JP6882172B2 - 神経変性疾患の治療に有用なtdp−43結合性ポリペプチド - Google Patents
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Description
E6_VH1 CDR1、E6_VH7 CDR1、C10_VH3 CDR1及びC10_VH4 CDR1から選択されるCDR;
E6_VH1 CDR2、E6_VH7 CDR2、C10_VH3 CDR2及びC10_VH4 CDR2から選択されるCDR;並びに/又は、
E6_VH1 CDR3、E6_VH7 CDR3、C10_VH3 CDR3及びC10_VH4 CDR3から選択されるCDR
のうちの1つ、2つ又は3つを含む、抗原結合性構築物を提供する。
1.E6_Vκ9 CDRl及びC10_Vκ3 CDR1から選択されるCDR;
2.E6_Vκ9 CDR2及びC10_Vκ3 CDR2から選択されるCDR;並びに/又は、
3.E6_Vκ9 CDR3若しくはC10_Vκ3 CDR3から選択されるCDR
のうちの1つ、2つ又は3つを含む、可変軽鎖領域VLをさらに含み、並びに、抗原結合性構築物はこれらのVL CDRと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一であるCDRを含む。いくつかの実施形態において、抗原結合性構築物は、E6_Vκ9若しくはC10_Vκ3のVLを含み、又は、E6_Vκ9若しくはC10_Vκ3のVLと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%同一であるVLを有している抗原結合性構築物を含む。
[0042]本明細書で使用する場合、「TDP43」という用語は、43kDaの転写活性化応答性DNA結合タンパク質又は43kDAのTAR−DNA結合タンパク質を意味し、天然の形態を含むTPD−43のすべてのタイプ及び形態、並びに、例えばTDP−43のリン酸化形態を含むTDP−43の別のコンフォーマー、TDP−43の凝集体、TDP−43のユビキチン関連凝集体及び天然TDP−43と比べて1つ又は複数の変異を有するTDP−43変異体、及び病原形態を意味するために使用される。TDP−43はまた、TDP−43ポリペプチドの断片も含む。TDP−43は、N末端ドメイン、2つのRNA認識モチーフ、及びタンパク質相互作用の媒介に重要であると思われるグリシン高含有のC末端ドメインを含有するDNA/RNA結合タンパク質である。ヒトTDP−43のアミノ酸配列は、当技術分野において公知である;例えば、以下を参照されたい、Strausberg et al.、TARDBPタンパク質(ホモサピエンス)GenBank Pubmed:ヒトTDP43のアミノ酸配列は、その全体を参照により本明細書に組み入れる、AAH71657バージョンGL47939520に示されている。天然ヒトTDP−43のアミノ酸配列は、下記及び表A(配列番号29)に示したとおりである。RRM1ドメインは、アミノ酸101〜176に対応する。
[0043]本明細書で使用する場合、「NFkB p65」又は「NFKB」という用語は、核因子カッパBを意味し、「NF−kB p65」又は「p65」は、NFkB p65のp65サブユニット又は鎖を意味するように本明細書において同義的に使用される。p65ポリペプチド並びにポリヌクレオチドは当技術分野において公知である。例えば、NCBI M62399.1を参照されたい。ヒトNF−κΒ p65に関するアミノ酸配列を以下に示す。また本明細書におけるp65への言及は、p65の断片も包含されている。
[0044]「TDP−43タンパク質障害」という用語は神経系疾患、特に神経変性疾患に関係し、TDP−43異常、特に異常な又はミスフォールドされたTDP−43ポリペプチドの蓄積及び/又は凝集との関連によって結び付けて考えられる障害の異種の群として知られている。TDPタンパク質障害としては、限定するものではないが、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、前頭側頭脳葉変性症(FTLD)、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、レーヴィ体型認知症、ハンチントン病、又はレーヴィ小体疾患が挙げられる。異常なTDP−43蓄積は、神経損傷、脳損傷、脳虚血(脳卒中)によって誘発され得る。
[0047]本明細書には、TDP−43(43kDaのTAR DNA結合タンパク質)に結合する抗原結合性構築物、例えば、TDP−43に特異的に結合することができる抗体の断片、誘導体及び変異体を含む抗体などを記載している。「TDP−43に特異的に結合する」、「TDP−43に/に対して特異的な抗体」及び「抗TDP−43抗体」及び「TDP−43抗体」とは、詳細には、一般的には、総体的には、TDP−43、又はミスフォールドされた若しくはオリゴマー化された、若しくは凝集した若しくは翻訳後に修飾されたTDP−43、又はTDP−43の変異体に対する抗体を意味する。一実施形態によれば、本明細書に記載の抗体(抗原結合性抗体断片及び誘導体を含む)は、TDP−43のRRM−1ドメインに特異的に結合する。一実施形態において、TDP−43特異的抗原結合性構築物は、本明細書に記載の抗体の免疫学的結合特性を有する抗体(その抗原結合性断片又は誘導体を含む)である。いくつかの実施形態において、本抗原結合性構築物は、TPD−43のNF−KB p65への結合をブロックする。
E6_VH1 CDR1、E6_VH7 CDR1、C10_VH3 CDR1及びC10_VH4 CDR1から選択されるCDR;
E6_VH1 CDR2、E6_VH7 CDR2、C10_VH3 CDR2及びC10_VH4 CDR2から選択されるCDR;並びに/又は、
E6_VH1 CDR3、E6_VH7 CDR3、C10_VH3 CDR3及びC10_VH4 CDR3から選択されるCDR
のうちの1つ、2つ又は3つを含む、抗原結合性構築物が記載されている。
E6_Vκ9 CDR1及びC10_Vκ3 CDR1から選択されるCDR;
E6_Vκ9 CDR2及びC10_Vκ3 CDR2から選択されるCDR;並びに/又は、
E6_Vκ9 CDR3若しくはC10_Vκ3 CDR3から選択されるCDR
のうちの1つ、2つ又は3つを含む、可変軽鎖領域VLをさらに含み、並びに、抗原結合性構築物はこれらのVL CDRと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、若しくは99%同一であるCDRを含む。いくつかの実施形態において、抗原結合性構築物は、E6_Vκ9若しくはC10_Vκ3のVLを含み、又は、E6_Vκ9若しくはC10_Vκ3のVLと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%同一であるVLを有している抗原結合性構築物を含む。
(a)E6_VH1のCDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びCDR3(配列番号9)並びにE6_Vκ9のCDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びCDR3(配列番号9);
(b)E6_VH7のCDR1(配列番号10)、CDR2(配列番号11)及びCDR3(配列番号12)並びにE6_Vκ9のCDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びCDR3(配列番号9);
(c)C10_VH3のCDR1(配列番号16)、CDR2(配列番号17)及びCDR3(配列番号18)、並びにCDR1(配列番号22)、CDR2(配列番号23及びC10_Vκ3のCDR3(配列番号24);
(d)C10_VH4のCDR1(配列番号19)、CDR2(配列番号20)及びCDR3(配列番号21)並びにCDR1(配列番号22)、CDR2(配列番号23及びC10_Vκ3のCDR3(配列番号24)
から選択される6つのCDRを含む。
i)Hek293細胞における細胞内TDP−43ポリペプチドの細胞内NF−κΒ p65ポリペプチドとの相互作用を10%以上低減し;
ii)LPSに応答するBV−2細胞のNF−κΒの活性化を10%以上低減し;
iii)Neuro2A細胞の核TDP−43のレベルを低減し;
iv)TNFαに応答するHek293細胞のTDP−43のリジンアセチル化を10%以上低減し;又は、
v)エタクリン酸共にインキュベートしたHek293細胞のTDP−43の不溶性を低減する、
構築物を提供する。
[0084]本明細書に記載の抗原結合性構築物は、少なくとも1つのTDP−43結合ポリペプチドを含む。また、本明細書に記載のTDP−43結合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも記載されている。
[00112]本明細書に記載の抗原結合性構築物を含む医薬組成物もまた本明細書で提供される。こうした組成物は、構築物及び医薬的に許容される担体を含む。
[00116]また、抗TDP−43抗原結合性構築物を産生する方法も本明細書に記載されている。特定の実施形態において、本抗原結合性構築物は、細胞、例えば、酵母、細菌などの微生物、又はヒト若しくは動物の細胞株における発現によって組換え分子として産生される。実施形態において、抗TDP−43抗原結合性構築物は、細胞から分泌される。
[00122]本明細書に記載の抗原結合性構築物をコードするポリヌクレオチドを含有すベクター、宿主細胞、並びに合成技術及び組換え技術による抗原結合性構築物タンパク質の産生を提供する。ベクターは、例えば、ファージ、プラスミド、ウイルス、又はレトロウイルスベクターであってもよい。レトロウイルスベクターは、複製コンピテント又は複製欠損であってもよい。後者の場合、ウイルス増殖は、一般に、相補的宿主細胞においてのみ生じ得る。
[00130]また、本明細書に記載のベクター構築物を含有する宿主細胞、さらには、当技術分野で公知の技術を用いて1つ又は複数の異種制御領域(例えば、プロモーター及び/又はエンハンサー)と作動的に連結しているヌクレオチド配列を含有する宿主細胞を提供する。宿主細胞は、哺乳動物細胞(例えば、ヒト由来細胞)などの高等真核細胞、又は酵母細胞などの低級真核細胞であってもよく、又は宿主細胞は、原核細胞、例えば、細菌細胞であり得る。挿入遺伝子配列の発現をモジュレートするか、又は所望の特定の様式で遺伝子産物を修飾及びプロセシングする宿主株を選択することができる。特定のプロモーターからの発現は、特定の誘導物質の存在下で上昇させることができる。したがって、遺伝子操作されたポリペプチドの発現を調節することができる。さらに、異なる宿主細胞は、タンパク質の翻訳及び翻訳後プロセシング及び修飾(例えば、リン酸化、切断)に関する特徴及び特異的メカニズムを有する。適切な細胞株を選択することで、発現される外来タンパク質の所望の修飾及びプロセシング確実にすることができる。
[00135]本明細書に記載の抗原結合性構築物タンパク質は、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばタンパク質Aなどとのアフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性電荷相互作用クロマトグラフィー、及びレクチンクロマトグラフィーなどを含む周知の方法によって、組換え細胞培養物から回収及び精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)を精製に用いるのが最も好ましい。
[00138]さらに、本明細書に記載の抗原結合性構築物タンパク質は、当技術分野で公知の技術を使用して化学的に合成することができる(例えば、Creighton,1983,Proteins:Structures and Molecular Principles,W.H.Freeman & Co.,N.Y and Hunkapiller et al.,Nature,310:105−111(1984)を参照されたい)。例えば、ポリペプチド断片に対応するポリペプチドは、ペプチド合成装置を用いることにより合成することができる。さらに、所望により、非古典的アミノ酸又は化学的アミノ酸類似体をポリペプチド配列への置換又は付加として導入することができる。非古典的アミノ酸としては、限定するものではないが、一般的なアミノ酸のD−異性体、2,4−ジアミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、4−アミノ酪酸、Abu、2−アミノ酪酸、g−Abu、e−Ahx、6−アミノヘキサン酸、Aib、2−アミノイソ酪酸、3−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、t−ブチルグリシン、t−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン、フルオロ−アミノ酸、設計アミノ酸、例えばβ−メチルアミノ酸、Cα−メチルアミノ酸、Nα−メチルアミノ酸、及び一般のアミノ酸類縁体が挙げられる。さらに、アミノ酸はD(右旋性)又はL(左旋性)であり得る。
[00142]いくつかの実施形態において、抗原結合性構築物は、酵母細胞において産生される。酵母は、通常のいずれかの方法、例えばエレクトロポレーションで所望のタンパク質のコード配列で形質転換される。エレクトロポレーションによって酵母を形質転換する方法は、Becker & Guarente(1990)Methods Enzymol.194,182に開示されている。
[00152]特定の実施形態において、本明細書に記載の抗原結合性構築物は翻訳中又は翻訳後に差異的に修飾されている。いくつかの実施形態において、その修飾は、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、公知の保護基/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解切断、及び抗体分子若しくは抗原結合性構築物又は他の細胞リガンドへの結合のうちの少なくとも1つである。いくつかの実施形態において、抗原結合性構築物は、限定するものではないが、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼ、NaBH4による特異的化学切断;アセチル化、ホルミル化、酸化、還元;及びツニカマイシン存在下における代謝合成を含む、公知の技術によって化学的に修飾することができる。
[00157]特定の実施形態において、TDP−43タンパク質障害を特徴とする疾患又は障害を治療する方法であって、こうした治療、予防又は改善が望まれる対象に、本明細書に記載のTDP−43抗原結合性構築物を、疾患又は障害を治療、予防又は改善するのに有効な量で投与することを含む、方法が提供される。
[00169]いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗原結合性構築物をコードする核酸は、適切な核酸発現ベクターの一部として核酸を構築し、核酸を細胞内に導入するように投与することによって、例えば、レトロウイルスベクターを使用することによって(米国特許第4,980,286号を参照されたい)、又は直接注入によって、又は微粒子衝撃の使用によって(例えば、遺伝子銃;Biolistic、Dupont)、又は脂質若しくは細胞表面受容体若しくはトランスフェクション剤によるコーティングによって、又は核内に入ることが知られているホメオボックス様ペプチドに連結して投与することによって(例えば、Joliot et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:1864−1868(1991)を参照)、インビボにおいて投与し、そのコードされたタンパク質の発現を促進することができる。或いは、核酸を細胞内に導入し、相同組換えによって、発現のために宿主細胞DNA内に組み込むことができる。
[00175]本明細書に記載のTDP−43抗原結合性構築物は、TDP−43タンパク質障害の任意のインビボモデル又はインビトロモデルを用いて特徴付けすることができる。TDP−43抗原結合性構築物が、TDP−43タンパク質障害に関するマウスモデル、例えば、Swamp et al.Brain 134:2610−2626(2011)に記載されているTDP−43タンパク質障害に関する動物モデルの1つにおいて特徴付けすることができることは、当業者には理解されよう。Swarup et al.2011には、TDPタンパク質障害の3つのトランスジェニックマウスモデル:野生型、G348C及びA315Tが記載されている。これらのトランスジェニックマウスは、運動及び認知障害を示す(Barnes迷路試験、受動回避試験及び加速回転棒試験によるステップによって測定した場合)。さらに、マウスは、細胞質TDP−43陽性ユビキチン含有封入体、中間フィラメント異常、軸索障害及び神経炎症を示す。さらなる動物モデルは、Wegorzewska et al,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.106(2009),18809−14;Gurney et al,Science 264(1994),1 772−75;Shan et al,Neuropharmacol.Letters 458(2009),70−74;Wils et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.106(2010),3858−63;Duchen and Strich,J.Neurol.Neurosurg,Psychiatry 31(1968),535−42;Dennis and Citron,Neuroscience 185(2009),745−50;Swamp et al,Brain 134(2011),2610−2626;Sgaz et al,J Clin invest.121(2):726−38(2011);Caccamo et al.Am J Pathol.180(l):293−302(2012),Cannon et al,Acta Neuropathol.123(6):807−23(2012),Custer et al,Hum Moi Genet.19(9):1741−55(2010):及びTatom et al,oL Ther.17(2009),607−613に記載されている。これらの動物モデルを用いて、本明細書に記載のTDP−43抗原結合性構築物を評価することができる。
[00179]また本明細書には、1つ又は複数の抗TDP−43抗原結合性構築物を含むキットも記載されている。キットの個別の成分は別々の容器に包装され、こうした容器に付随して、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知であってもよく、通知は製造、使用又は販売の政府機関による承認を示している。キットは、任意選択的に、抗原結合性構築物の使用方法又は投与計画を概説する説明書又は指示書を含むことができる。
[00183]TDP−43抗原結合性構築物は、TDP−43タンパク質障害、特に筋萎縮性側索硬化症及び/又は前頭側頭葉変性症の診断に使用することができる。本明細書は、神経変性疾患を発症しやすい対象若しくは発症が疑われる対象、又は神経変性疾患に罹患している対象の診断及び/又はモニタリングにおけるTDP−43抗原結合性構築物の使用を提供する。TDP−43抗原結合性構築物はまた、TDPタンパク質障害に罹患している対象に投与される治療の有効性をモニターする場合にも使用することができる。
[00190]以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の例である。これらの実施例は、単なる例示の目的で提供しており、本発明の範囲を決して限定するものではない。使用されている数値(例えば、量、温度など)に関しては、正確性を保つように努めたが、いくらかの実験誤差及び偏差は、言うまでもなく許容されたい。本発明の実施は、特に明記しない限り、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の従来の方法を当業者の範囲内で使用する。こうした技術は、文献に十分に説明されている。例えば、T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W.H.Freeman and Company,1993);A.L.Lehninger,Biochemistry(Worth Publishers,Inc.,current addition);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd Edition,1989);Methods In Enzymology(S.Colowick and N.Kaplan eds.,Academic Press,Inc.);Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990);Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.(Plenum Press)Vols A and B(1992)を参照されたい。
[00192]TDP−43のRRM1ドメインをコードする組換えタンパク質に対する一連の例示的モノクローナル抗体を生成した。抗原として使用したTDP−43断片は、以下のようにして生成及び精製した。RRM1をコードするEcoRI−Not1 428bp hTDP43 cDNA断片をPCR増幅させ、pGEX−6P−1ベクター(GE Healthcare)にクローニングした。この組換えプラスミドを使用し、hTDP43の全部のRRM1ドメインをコードする136aaタンパク質を発現させるために大腸菌宿主BL21を形質転換した。続いて、15.68kDaの組換えタンパク質をグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合システム(GE Healthcare)を用いて精製した。
[00195]BSA 0.8μg/ml又はヒト組換えTDP−43の0.8μg/mlから0.0125μg/mlの連続希釈液をPBSで調製し、ELISAマイクロプレート(条件当たり6ウェル)に加え、一晩インキュベートした。ヒト組換えp65−His−Tag(Enzo Life Sciences)を0.2μg/mlの濃度で調製し、すべてのウェルに加え、2時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液中で2時間インキュベートした後、抗His−Tag−HRP(1:10.000)(Abeam)を希釈溶液中で調製し、プレートに加え、2時間インキュベートした。基質溶液を添加し、吸光度を450nmで記録した。結果を図2に示す。値は平均±semとして表している。
[00197]ヒト組換えTDP−43を0.2ug/mlの濃度で調製し、ELISAマイクロプレートに加え、一晩インキュベートした。p65−His−Tag(0.4ug/ml)を、PBS、BSA(0.4ug/ml)、抗TDP−43ポリクローナル抗体(Proteintech)(0.4ug/ml IgG)又は抗RRM1−TDP−43モノクローナル抗体(Fcドメインを有するFab/Fabフォーマットを除いたC10、G8又はE6モノクローナル)(0.4ug/ml IgG)と1:1で混合し、0.2ug/mlのp65及び0.2ug/mlの干渉抗体の最終濃度にさせた。混合溶液をプレートに加え(条件当たり8ウェル)、2時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液中で2時間インキュベートした後、抗His−Tag−HRP(1:10.000)を希釈溶液中で調製し、プレートに加え、2時間インキュベートする。基質溶液を添加し、吸光度を450nmで記録する。結果を図3に示すが、モノクローナル抗体C10、G8及びE6の3つのすべてが、TDP−43とNF−κB p65との相互作用を、ポリクローナル抗TDP抗体よりもはるかに著しく阻害することを示す。値は、平均±semとして表している。
[00199]mRNAを実施例1の適切なハイブリドーマ細胞株から単離し、CMVプロモーターの制御下で、scFv抗体をコードするcDNAを誘導した。PCRプライマーの混合物を使用することによって、重鎖(VH)及び軽鎖(Vk)の可変領域を第1鎖cDNAとは別に増幅し、pBZUT7(Patel et al.Mol Then,22(3),498−510 2014に開示されている)ベクターにクローニングし、配列決定した。VHドメイン及びVkドメインを構築し、相互に連結して完全長scFv遺伝子を得た。scFv遺伝子は、標準的な可撓性20アミノ酸リンカー(Gly4Ser)3と一緒にVH−リンカー−Vkフォーマットに構築され、次いで、Mycタグ付きPsw1 scFVD1.3 Tag1発現ベクター(Patel et al.op.cit.)の上流にサブクローニングし、scFv−TDP−43を生成した。次いで、例示的なクローンを配列決定した。生成されたscFvは、効率的に分泌させるマウス免疫グロブリン(Ig)κ−分泌シグナルと検出を容易にするためのヒトc−mycエピトープを含有していた。これらの構築物の概略図を図4に示す。
[00201]Hek293細胞を、Igκドメイン、Myc−tag、及びE6クローンから得られた2つのVH及びVkの組合せ、すなわち、VH1Vk9、VH1Vk11、VH7Vk9及びVH7Vk11を含有するpScFv9発現プラスミドで一時的にトランスフェクトした。構築物の概略図を図4Aに示す。細胞を4μgのプラスミドで48時間トランスフェクションし、次いで回収した。細胞質画分及び核画分を取得し、12%ゲルに加えた。ウサギポリクローナル抗myc抗体(Abeam)を使用し、細胞内のScFv抗体を検出した。トランスフェクションされた細胞の培地を回収し、5000rpmで、15分間4℃で遠心分離してデブリを除去し、−20℃で一晩沈殿させた。ペレットをローディングバッファーに再懸濁し、12%ゲルにロードした。scFv抗体は、マウスモノクローナル抗myc抗体(Santa Cruz)で膜をブロッティングすることにより検出した。結果から、E6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9 scFv抗体がHek293細胞の細胞質及び核の両方に局在していたことが明らかである(図5)。またscFv抗体は培地中にも分泌された(図5)。
[00203]RRM1ドメインを含有する様々な濃度のTDP−43 1−206アミノ酸断片をドットブロットにより膜上にロードした。膜は、E6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9をコードする核酸を含有するpScFv9発現プラスミドでトランスフェクトしたHek293細胞からの培地で一晩インキュベートした。mycシグナルは、抗myc HRP抗体インキュベーションを使用して検出した。図6に示した結果は、E6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9 scFv抗体がTDP−43を特異的に認識できることを示している。
[00205]抗体供給源としてE6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9発現細胞からの馴化培地を使用し、実施例2に記載のようにしてELISAアッセイを実施した。空のpScFv9細胞又は無関係な挿入物(D1.3)でトランスフェクトしたHEK293細胞からの培地を対照として使用した。結果からは、E6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9は両方とも、NF−κB p65とのTDP−43相互作用をブロックし得ることが明らかである(図7)。0.4ug/ml濃度の二価Fab/Fabフォーマット抗体E6は、NF−κB p65とのTDP−43相互作用をさらに著しく阻害し、TDP−43ポリクローナル抗体は、阻害はしたが、モノクローナルよりも程度は低かった。
[00207]細胞溶解物は、E6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9発現HEK293細胞から調製した。溶解物をポリクローナル抗TDP43に曝露し、細胞TDP−43を免疫沈降させた。免疫沈降物はPAGEを用いて分離させた。結果を図8に示すが、scFv抗体E6_VHlVk9及びE6_VH7Vk9(myc tagによって検出)はTDP−43と共免疫沈降したことが明らかである。これは、抗原結合性構築物E6_VH1Vk9及びE6_VH7Vk9が細胞内TDP−43に結合したことを実証している。
[00209]細胞溶解物は、TNFαで4時間処理したE6_VHlVk9発現HEK293細胞から調製した。溶解物をポリクローナル抗TDP43抗体に曝露し、細胞TDP−43を免疫沈降させた。免疫沈降物はPAGEを用いて分離させた。図9は、免疫沈降物を検出するためp65に対する抗体を用いたイムノブロットを示す。結果からは、VH1Vk9がHEK293細胞で発現された場合に、NF−κB p65のレベルの低下が存在したことが明らかである。このことは、VH1Vk9が、TPD−43の細胞内のNF−κB p65への結合に干渉したことを示している。
[00211]細胞株は、ルシフェラーゼレポーター4kBwtルシフェラーゼプラスミドの安定的挿入とその後のハイグマイシンによる選択によるBV−2ミクログリア細胞の安定的なトランスフェクションにより以前に調製されている(Swamp,2011 J.Exp.Med.op cit)。scFv抗TDP−43抗体をコードする発現プラスミドベクターを、これらのBV−2培養細胞にトランスフェクトし、48時間一時的に発現させた。最後の4時間の間、細胞をPBS(対照)又は500ng/mlのLPSのいずれかに曝露した。細胞をGlo緩衝液(Promega)で溶解させ、50μlの溶解物を96ウェルプレートに複製してロードした。アッセイの手順(Bright−Gloルシフェラーゼアッセイ、Promega)に従い、ルシフェラーゼ基質を添加した。ルミネッセンスのRLU(相対光単位)を、自動プレートリーダーを用いて測定し、タンパク質定量(Biorad)によって測定した場合、ウェル中に存在する総タンパク質(μg)に対して標準化した。
[00214]Neuro2A細胞は、実施例5のようにして、E6_VH1Vk9、E6_Vh7Vk9又は空ベクターで一時的にトランスフェクトした。48時間後、核抽出物を細胞から取得し、核TDP−43の量をポンソー染色により定量した。結果を図11に示す。E6_VHlVk9、E6_Vh7Vk9は両方とも、核TDP−43の量を有意に低減した。ALSにおいては、TDP−43 mRNA及びタンパク質のレベルのアップレギュレーションが存在する(Swarup et al.J Exp med 2011)。この結果は、抗TDP−43 scFv抗体が、ALSにおけるTDP−43のアップレギュレーションを弱化することによって保護をもたらし得ることを示唆している。
[00216]以下のプロトコルを用いて、E6由来一本鎖抗体を含有するpscAAVベクターを産生した。まず、未分泌一本鎖抗体(−IgK)を生成するため、VH配列の前にXbaI制限部位を導入し、myc配列の末端にNotIを導入するPCRにより、pScFv9_E6VHlVk9及びpScFv9_E6VHVk9から773bpの断片を取得した。XbaI及びNotI制限酵素によるscAAV−CMV−EGFP(McCarty et al.Gene Ther.8:1248−1254,2001に記載)の消化によって、EGFP配列をE6VH1Vk9(−IgK)及びE6VH7Vk9(−IgK)で置き換えることができた。続いて、IgK配列は、HindIII及びPstIの制限酵素を使用しpscFv9プラスミドにより得た。HindIII制限部位を含有するXbaI/PstI断片は、VH配列の前のpscAAV_E6VHlVk9_NS及びE6VH7Vk9_NSプラスミドの対応する制限部位に挿入した。最後に、pscAAVプラスミドをHindIII及びPstIで消化し、IgK配列を挿入し、分泌シグナルを有するpscAAV_E6VHlVk9及びE6VH7Vk9を得た。分泌された一本鎖抗体は、標準の方法(Rabinowitz et al.J Virol.,76:791−801(2002))によって取得した。簡単に説明すると、pscFv9−E6VH1Vk9及びE6VH7Vk9中にScFv発現カセットを包含する断片を、HindIII及びEcoRVを使用して切り出し、プラスミドBluescript SK(−)(Stratagene,Canada)にクローニングした。次いで、GFPコード配列を置き換え、AAV組換えウイルスの産生で使用するpscAAV_E6VH1Vk9及びpscAAV_E6VH7Vk9プラスミドを作製している、XhoI/NotIで消化したscAAV−CMV−EGFPプラスミド(McCarty et al.Gene Ther.,2011)に、それをSalI/NotI断片として再クローニングした。配列決定により、正しい挿入がプラスミド内で確認された。
[00218]Hek293細胞を、72時間、2μgのDNA及び5μlのLipofectamine 2000試薬(Invitrogen)を含むOptimem中で、E6_V1及びE6_V7 scFv抗体、空プラスミド又は抗D1.3 scFv抗体でトランスフェクションし、50μMのエタクリン酸(EA)で一晩処理してTDP−43凝集物を誘導するか、又は対照としての同量のDMSO希釈剤で一晩処理した。RIPA(放射性免疫沈降アッセイ緩衝液)不溶性画分が得られた。代表的なウエスタンブロットを図12Aに示し、TDP−43の代表的なドットブロット分析を図12Bに示す。これらの結果からは、E6_V1及びE6_V7 scFv抗体の両方が、EA処理後に検出した不溶性TDP−43の量を低減したことが明らかである(n=3/条件)。*、p<0.05、対空。
[00221]Hek293細胞を、48時間、2μgのDNA及び5μlのLipofectamine 2000試薬(Invitrogen)を含むOptimem中で、E6 ScFv抗体V1及びV7、空プラスミド又は抗D1.3 scFv抗体でトランスフェクションし、50ng/mlのTNFアルファで4時間処理した。リジンアセチル化タンパク質を、300μgの全タンパク質溶解物中で抗アセチル−リジン抗体(Millipore)を使用して一晩免疫沈降させ、リジンアセチル化TDP−43の存在をTDP−43のウエスタンブロッティングによって検出した(図13)。この結果からは、E6 scFv抗体がリジンアセチル化からTDP−43を保護したことが明らかである。空のトランスフェクションベクター(EMT)は保護されておらず、トランスフェクションされた対照抗体D1.3も保護されてなかった。リジンアセチル化は、TDP−43の機能及び凝集を制御する新しい翻訳後修飾として提案されており、TDP−43アセチル化がRNA結合を低下させ、ALS及びFTLD−TDPにおける病理学的介在物にほとんど類似している不溶性の高リン酸化TDP−43種の蓄積を促進するという証拠がある(Cohen T.J.,Hwang A.W.,Restrepo C.R.,et al.Nat Com 2014)。
Claims (18)
- 3つのVH相補性決定領域(CDR)を含む少なくとも1つの重鎖可変領域VHを含む、TAR−DNA結合タンパク質43kDa(TDP−43)に特異的に結合する抗原結合性構築物であって、
(a)E6_VH1のCDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びCDR3(配列番号9)、並びにE6_Vκ9のCDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号14)及びCDR3(配列番号15);及び
(b)E6_VH7のCDR1(配列番号10)、CDR2(配列番号11)及びCDR3(配列番号12)、並びにE6_Vκ9のCDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号14)及びCDR3(配列番号15);
からなる群より選択される3つのVH CDR及び3つのVL CDRを含む、
抗原結合性構築物。 - (a)E6_VH1又はE6_VH7のVH;あるいは
(b)E6_VH1又はE6_VH7のVHに対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%同一であるVH
を含む、請求項1に記載の抗原結合性構築物。 - (a)E6_VH1のCDR1(配列番号7)、CDR2(配列番号8)及びCDR3(配列番号9)、並びにE6_Vκ9のCDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号14)及びCDR3(配列番号15)を含む、請求項1又は2に記載の抗原結合性構築物。
- E6_VH7のCDR1(配列番号10)、CDR2(配列番号11)及びCDR3(配列番号12)、並びにE6_Vκ9のCDR1(配列番号13)、CDR2(配列番号14)及びCDR3(配列番号15)を含む、請求項1又は2に記載の抗原結合性構築物。
- 抗原結合ポリペプチドを含み、前記抗原結合ポリペプチドが、
(a)E6_Vκ9のVLか;又は
(b)E6_Vκ9のVLに対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%若しくは99%同一であるVL;
及び/あるいは、
(c)E6_VH1若しくはE6_VH7のVH領域と、E6_Vκ9のVL領域と、
を含む、請求項3又は4に記載の抗原結合性構築物。 - i)E6_VH7のVH及びE6_Vκ9のVL;又は
ii)E6_VH1のVH及びE6_Vκ9のVL
を含む、請求項4又は5に記載の抗原結合性構築物。 - VHとVLとの間にペプチドリンカーを含み、任意選択的に、前記リンカーがアミノ酸配列SSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号47)を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
- E6_VH7Vκ9及びE6_VHlVκ9の少なくとも1つを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
- MGDNDIHFAFLSTGVHSQVQ(配列番号48)であってもよい分泌シグナルペプチドを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
- (a)scFvフォーマット、Fabフォーマット、単一ドメイン抗体フォーマット、若しくは(Fab’)2フォーマットを有する、請求項3〜9のいずれか一項;
(b)Fcドメインを有する、請求項1〜9のいずれか一項;及び/又は
(c)ヒト化されている、請求項1〜9のいずれか一項
に記載の抗原結合性構築物。 - Fcドメインを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
- ヒト化されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物と、医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、前頭側頭脳葉変性症(FTLD)、軽度認知障害(MCI)、レーヴィ小体疾患、脳損傷及び脳虚血から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、前頭側頭脳葉変性症(FTLD)、軽度認知障害(MCI)、レーヴィ小体疾患、脳損傷及び脳虚血から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物。
- 筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、前頭側頭脳葉変性症(FTLD)、軽度認知障害(MCI)、レーヴィ小体疾患、脳損傷及び脳虚血から選択される疾患又は障害を治療又は予防するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの抗原結合性構築物をコードする少なくとも1つの核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、抗原結合性構築物の発現に適した条件下で培養するステップと、前記構築物を精製するステップとを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物を製造する方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物の少なくとも1つをコードする少なくとも1つの核酸配列を含む、ポリヌクレオチド若しくは単離されたポリヌクレオチドのセット;1つ若しくは複数の前記ポリヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドのセットを含む、ベクター若しくはベクターのセット;前記ポリヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドのセットを含む単離細胞;又は請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗原結合性構築物と使用説明書とを含むキット。
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