JP6738841B2 - 脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 - Google Patents
脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6738841B2 JP6738841B2 JP2018016012A JP2018016012A JP6738841B2 JP 6738841 B2 JP6738841 B2 JP 6738841B2 JP 2018016012 A JP2018016012 A JP 2018016012A JP 2018016012 A JP2018016012 A JP 2018016012A JP 6738841 B2 JP6738841 B2 JP 6738841B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bdnf
- antisense
- oligonucleotide
- seq
- polynucleotide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1136—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against growth factors, growth regulators, cytokines, lymphokines or hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3521—Methyl
Description
本出願は、2012年3月15日に出願の、米国仮特許出願第61/611,225号、および2012年3月23日に出願の、米国仮特許出願第61/614,664号の利益を主張し、その両方は、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記載するためのものあり、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数形も同様に含むことが意図される。さらに、用語「含むこと(including)」、「含む(includes)」「有すること(having)」、「有する(has)」、「とともに(with)」、またはその変形が、詳細な記載及び/又は請求項のいずれかで使用される程度まで、そのような用語は、用語「含む(comprising)」に類似した方法で含まれるように意図される。
そのようなアナログは、結合性、例えば、二重または三重の安定性、特異性などを増強するように設計された合成ヌクレオチドを含む。
標的:1つの実施形態では、標的は、限定することなく、脳由来神経栄養因子(BDNF)により関係する、センス及び/又はアンチセンスの非コード化の及び/又はコード化する配列を含む、BDNFの核酸配列を含む。共に「Treatment of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Related Diseases by Inhibition of Natural Antisense Transcript to BDNF」という発明の名称である、およびそれら全体が引用によって本明細書に組み込まれた、PCT公開番号WO2010/093904および米国特許出願公開番号2011/0319475は、それらの中で詳述されるようなオリゴヌクレオチドを使用する調節のための標的としてBDNFを開示している。
プレmRNA変異体のスプライシングが生じない場合、プレmRNA変異体は、mRNA変異体と同一である。
第5,118,802号;第5,138,045号;第5,414,077号;第5,486,603号;第5,512,439号;第5,578,718号;第5,608,046号;第4,587,044号;第4,605,735号;第4,667,025号;第4,762,779号;第4,789,737号;第4,824,941号;第4,835,263号;第4,876,335号;第4,904,582号;第4,958,013号;第5,082,830号;第5,112,963号;第5,214,136号;第5,082,830号;第5,112,963号;第5,214,136号;第5,245,022号;第5,254,469号;第5,258,506号;第5,262,536号;第5,272,250号;第5,292,873号;第5,317,098号;第5,371,241号、第5,391,723号;第5,416,203号、第5,451,463号;第5,510,475号;第5,512,667号;第5,514,785号;第5,565,552号;第5,567,810号;第5,574,142号;第5,585,481号;第5,587,371号;第5,595,726号;第5,597,696号;第5,599,923号;第5,599,928号、及び第5,688,941号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。
外因性の核酸の宿主細胞又は生物体への移動は、細胞又は生物体における核酸の存在を直接検知することにより、評価され得る。そのような検知は、当該技術分野で周知の様々な方法によって達成され得る。例えば、外因性の核酸の存在は、サザンブロット、又は、核酸に関連したヌクレオチド配列を明確に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検知され得る。外因性の核酸の発現も、遺伝子発現解析を含む従来の方法を使用して測定され得る。例えば、外因性の核酸からもたらされたmRNAは、ノーザンブロット及び逆転写PCR(RT−PCR)を使用して、検知され且つ定量化され得る。
本発明の化合物は、診断、治療学、及び予防法のために、及びキットの研究試薬及び構成要素として利用され得る。更に、アンチセンスオリゴヌクレオチド(精巧な特異性により遺伝子発現を阻害することができる)は、特定の遺伝子の機能を解明するために、又は生物学的経路の様々な部材の機能間を区別するために、当業者によって大抵は使用される。
本発明のオリゴヌクレオチドの別の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、又は細胞の取り込みを増強する1以上の部分又は接合体をオリゴヌクレオチドに化学的に連結する工程を含む。これらの部分又は接合体は、一級又は二級のヒドロキシル基などの官能基に共有結合される共役基(conjugate group)を含み得る。本発明の共役基は、インターカレータ、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬物動態学的特性を増強する基、及びオリゴマーの薬物速度論的特性を増強する基を含む。典型的な共役基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及び色素を含む。薬物動態学的特性を増強する基は、本発明の文脈において、取り込みを向上させ、劣化に対する抵抗性を増強し、及び/又は標的核酸による配列特異性のハイブリダイゼーションを強化する基を含む。薬物速度論的特性を増強する基は、本発明の文脈において、本発明の化合物の取り込み、分配、代謝、又は排出を向上させる基を含む。代表的な共役基は、引用により本明細書に組み込まれる、1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196、及び米国特許第6,287,860号に開示される。共役基は、限定されないが、脂質部分(コレステロール部分、コール酸、チオエーテル(例えば、ヘキシル−5−トリチルチオール)、チオコレステロール、脂肪族鎖(例えば、ドデカンジオール又はウンデシルの残基)、リン脂質(例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール又はトリエチルアンモニウム 1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−Hホスホネート)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖など)、又はアダマンタン酢酸、パルミチル部分、又はオクタデシルアミン或いはヘキシルアミノ−カルボニル− オキシコレステリン部分を含む。本発明のオリゴヌクレオチドも、活性薬物物質(例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)−(+)−プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5−トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロサイアザイド、ジアゼピン、インドメタシン(indomethicin)、バルビツール酸塩、セファロスポリン、サルファ薬、糖尿病用薬、抗菌薬、又は抗生物質に共役され得る。
本発明の化合物はまた、取り込み、分配、及び/又は吸収を助けるために、他の分子、分子構造、又は化合物の混合物(例えば、リポソーム、受容体に標的とされた分子、経口、直腸、局所、又は他の製剤)と混合され、閉じ込められ、共役され、又は他に関連付けられ得る。そのような取り込み、分配、及び/又は吸収を助ける製剤の調製を教示する代表的な米国特許は、限定されないが、米国特許第5,108,921号;第5,354,844号;第5,416,016号;第5,459,127号;第5,521,291号;第5,543,165号;第5,547,932号;第5,583,020号;第5,591,721号;第4,426,330号;第4,534,899号;第5,013,556号;第5,108,921号;第5,213,804号;第5,227,170号;第5,264,221号;第5,356,633号;第5,395,619号;第5,416,016号;第5,417,978号;第5,462,854号;第5,469,854号;第5,512,295号;第5,527,528号;第5,534,259号;第5,543,152号;第5,556,948号;第5,580,575号;及び第5,595,756号を含み、その各々は引用によって本明細書に組み込まれる。
治療用組成物の製剤及びそれらの後の投与(投薬)は、当業者の能力内にあると考えられる。投薬は、処置される病状の重症度及び反応性に依存し、処置の経過は、数日から数か月まで、又は、治癒される或いは病状の減少が達成されるまで続く。最適な投薬スケジュールは、患者の身体における薬物蓄積の測定から計算され得る。当業者は、最適な投与量、投薬方法、及び反復率を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対効力に依存して異なり、インビトロ及びインビボで動物モデルに効果的であると見出されるEC50に基づいて、一般的に評価され得る。一般に、投与量は体重1kg当たり0.01μgから10mgまであり、毎日、毎週、毎月、又は毎年に1回以上を、或いは2乃至20年ごとに一度与えられ得る。当業者は、体液又は組織中の薬物の測定された滞留時間及び濃度に基づく投薬に関する反復率を容易に推定することができる。処置が成功した後、病状の再発を予防するために維持療法を患者に受けさせることが望ましい場合があり、ここで、オリゴヌクレオチドは。体重1kg当たり0.01μg乃至10mgの維持量で、毎日1回以上乃至2−20年ごとに1回投与され得る。
上記に示すように、用語「〜に特異的なオリゴヌクレオチド」又は「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的とされた遺伝子の一部を備えた安定した複合体を形成することが可能な、又は(ii)標的とされた遺伝子のmRNAの転写の一部を備えた安定した二重鎖を形成することが可能な配列を有する、オリゴヌクレオチドを指す。
多くのDNAベースのアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計して試験し、AntagoNATと名付け、非コーディングBdnf−AS及び他のアンチセンス転写物を標的とする。2−O’−メチルRNA又はLNAで修飾したヌクレオチドを加えた/差し引いた、十分なホスホロチオエート修飾を伴う、又はそれが無い、長さ12乃至20ヌクレオチドに及ぶ、様々なAntagoNATが設計した。最高の効果を、各々の末端(XXXnnnnnnnnnnXXX)で3つのLNAで修飾したヌクレオチドを伴う16−ヌクレオチドホスホロチオエートgapmerにより、Bdnf mRNAのレベルについて観察した。ヒトBDNFセンス−アンチセンス転写物間の相互作用の遮断のために、LNA及び2−O’−メチルRNA分子の両方を含む14−ヌクレオチドのmixmerを使用した。これら2−O’−メチルRNAで修飾したオリゴヌクレオチドは単にRNAを遮断すると示唆されるが、標的とされたRNAの辺縁のダウンレギュレーションを、この実験で観察した(図11)。これらの研究に使用される他のすべてのsiRNA、プライマー、及びプローブと同様に、様々なAntagoNATの配列を、表1に記載する。
実施例2で使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを全て、実施例1に記載されるように設計した。製造業者(IDT Inc. of Coralville, IA)に、設計したホスホチオエート結合オリゴヌクレオチドを製造するよう指示し、表1に示される設計したホスホチオエートアナログを提供した。ヌクレオチド間のアスタリスクの指標は、ホスホチオエート結合の存在を示す。ホスホラミダイトモノマー(保護基で保護された全ての活性基(例えば、糖上のトリチル基、A及びC上のベンゾイル、並びにG上のN−2−イソブチリルを備えた、標準のヌクレオチド)を使用して、5ミクロンの制御した細孔ガラスビーズ(CPG)などの固形支持体上で、任意の適切な最先端技術の方法(例えばIDTによって使用される方法)を使用して、実施例2における実験に必要なオリゴヌクレオチドを合成することができる。保護基は、オリゴヌクレオチド合成中に不要な反応を予防する。保護基を、合成プロセスの終わりに除去する。初期のヌクレオチドは3’炭素を介して固形支持体に連結し、合成は3’乃至5’の方向に進行する。成長しているオリゴヌクレオチド連結に対する新しい塩基の付加は、4つの工程で行われる:1)トリクロロ酢酸を使用して、固定されたヌクレオチドの5’酸素から保護基を除去する;2)テトラゾールを使用して、固定され且つ次の配列の(next−in−sequence)ヌクレオチドを共に結合する;反応は、テトラゾリルホスホラミダイト中間体を介して進行する;3)未反応の遊離ヌクレオチド及び反応副産物を洗い流し、未反応の固定されたオリゴヌクレオチドをキャッピングし(capped)、次回の合成におけるそれらの関与を防ぐ;無水酢酸及びN−メチルイミダゾールを使用して、遊離5’ヒドロキシルをアセチル化することにより、キャッピングを達成する;4)ヌクレオチド間の結合を安定させるために、リン酸ジエステル結合がもたらされる場合、ヨウ素と水を使用してリンを酸化し、又はホスホチオエート結合が所望される場合、或いはBeaucage試薬(3H−1,2−ベンゾジチオール−3−オン−1,1−ジオキシド)を使用してリンを酸化する。2つの酸化剤を交替することによって、キメラの骨格を構築することができる。上述の4工程のサイクルを、配列中の全てのヌクレオチドのために繰り返す。完全な配列を合成する場合、オリゴヌクレオチドを固形支持体から開裂し、高温で水酸化アンモニウムを使用して脱保護する。保護基を脱塩により押し流し、残りのオリゴヌクレオチドを凍結乾燥する。
1.ATCC(cat# CRL−1573)からのHek293細胞は、37℃及び5%のCO2で、MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024)+10%FBS+ペニシリン+ストレプトマイシン中で成長した。実験の1日前に、5×105/ウェルの密度で細胞を6ウェルのプレートに再度蒔き、37℃及び5%のCO2でインキュベートした。
2.実験当日、6ウェルのプレートにおける培地を、新鮮なMEM/EBSS+10% FBSに変更した。
3.BDNF−AntagoNAT(BDNF−ASのオリゴヌクレオチドアンチセンス)を全て、20uMの濃度およびBDNF−AS siRNAに希釈した(10uMでのBDNF−ASの相補的なsiRNA;両方のオリゴヌクレオチド化合物をIDTによって製造する。1つのウェルに投薬するために、この溶液の2μlを、20分間室温で、400μlのOpti−MEM培地(Gibco cat#31985−070)及び4μlのLipofectamine 2000(Invitrogen cat# 11668019)でインキュベートし、HepG2細胞を伴う6ウェルのプレートに滴下で加えた。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに2μlの水を含む同様の混合物を、偽のトランスフェクトした対照に使用した。
4.37℃及び5%のCO2でのインキュベーションの3−18時間後、培地を、新鮮なMEM/EBSS+10%のFBS+ペニシリン+ストレプトマイシンに変更した。
5.48時間後、アンチセンスオリゴヌクレオチドの追加を行った。その後、培地を除去し、製造業者の指示に従い、Promega(cat# Z3105)のSV Total RNA Isolation System又はQiagen(cat# 74181)のRNeasy Total RNA Isolation kitを使用して、RNAを細胞から抽出した。
6.200−400ngの抽出されたRNAを、ランダム六量体、dNTP、MgCl2、及び適切なバッファーの2.5mMの混合物を使用して行なわれた逆転写反応物に加えた。この逆転写反応物からのcDNA(20−40ng)を使用し、ABI Taqman Gene Expression Mix(cat#4369510)及び300nMのフォワードプライマー及びリバースプライマー、並びに15μlの最終的な反応体積における200nMのプローブを使用する、リアルタイムPCRによる遺伝子発現を監視した。FileBuilderのソフトウェア(Applied Biosystem)を使用して、プライマー/プローブを設計した。プライマーは、センス−アンチセンスの対に特異的な鎖であり、プローブは、ゲノムDNA増幅の可能性をなくすためにエキソン境界を包含した。ヒトBDNFのためのABIアッセイは、Applied Biosystems Inc., Foster City CAによる、Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assay: Hs00542425_s1 (BDNF)であった。以下のPCRサイクルを使用した:2分間50℃、10分間95℃、GeneAmp 7900 Machine (Applied Biosystems)を使用する40のサイクル(15秒間95℃及び1分間60℃)。処置したサンプルと偽のトランスフェクトしたサンプルとの間の18S−標準化dCt値における差に基づいて、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置後の遺伝子発現における倍率変化を計算した。
7.BDNF−ASのためのオリゴの検知:
ABIアッセイ ID Hs00417345_ml
コンテキスト配列GCACACCTGGAGATACTCTATTATA (SEQ ID NOS:65)
8.BDNFのためのオリゴの検知:
ABIアッセイID Hs00542425_sl
CCTGCAGAATGGCCTGGAATTACAA(SEQ ID NOS:66)
BDNF−ASのためのオリゴの検知:
ABIアッセイID Hs00417345_ml
コンテキスト配列GCACACCTGGAGATACTCTATTATA(SEQ ID NOS:65)
BDNFのためのオリゴの検知:
ABIアッセイID Hs00542425_sl
CCTGCAGAATGGCCTGGAATTACAA(SEQ ID NOS:66)
9.結果は、サイクル閾(Ct)値に基づく。ddCtとして実験遺伝子と参照遺伝子(18S RNA)に関するCt値の間の計算された差を、キャリブレータサンプルに対する各RNAの割合として図示した。
結果:BDNF−AS転写の重複しない領域を標的とする異なるsiRNAを備えたHEK293T細胞を含む、様々なヒト及びマウスの細胞株の形質移入は、48時間で、BDNF転写(図1a及び図6)の2−6倍のアップレギュレーションを示す。BDNFのアップレギュレーションは、内在性の対照の選択と関係しなかった(図5a−b)。アップレギュレーションは、他のBDNFの近隣の遺伝子の調整に影響しなかった(図9)。
伴う方法は、siRNAによるHek293細胞の処置と同じであるが、今回、オリゴの追加0〜96時間後に細胞を採取する。結果:BDNF−ASの最適なダウンレギュレーションに対して同時に48時間でのsiRNAによる、BDNF及びBDNF−AS発現の時間的経過は、BDNFの最適なアップレギュレーションを示す(図1b)。
伴う方法は、siRNAによるHek293細胞の処置と同じであるが、今回、細胞をAntagoNATで処置する。
結果:BDNF−AS転写物は、BDNF mRNAに対して十分な相補性を有する、225のヌクレオチドが重複する領域を含む。RNA−RNAの相互作用は、そのアンチセンス転写物によるBDNFの不一致な調整の原因であり得る。BDNF mRNAに対するBDNF−ASの調節性の役割を決定するために、LNA及び2’OMe RNAの修飾物の両方を含むgapmer(AntagoNAT)を利用し、センス及びアンチセンスの転写物の間の相互作用を遮断した。hBDNF−AatagoNATをタイリングする(tiling)ことにより、重複領域をカバーした。hBDNF−AntagoNATの使用がBDNF mRNAをアップレギュレートすることが分かった。BDNF−AS転写物の僅かなダウンレギュレーションを観察し、それは、遮断オリゴ(blocking oligo)を含む2’OMe−RNAに対して予期されなかった。16のhBDNF−AntagoNATを試験して、BDNF−ASの重複領域の前半の遮断が、BDNF mRNAのアップレギュレーションにより大きな効果があることが分かった。特に、hBDNF−AntagoNAT1及びhBDNFAntagoNAT4は、BDNF mRNAの有意なアップレギュレーションを引き起こした。合成のsiRNAと異なり、アンチセンスオリゴヌクレオチドは単鎖であり、長さがより短くなる場合がある;それ故、非特異性の(オフターゲット)結合効果を弱める。単鎖のロックド核酸(LNA)修飾オリゴヌクレオチドは一般に、未修飾のsiRNAと比較して、インビボでより効果的である(図7)。
伴う方法は、BDNF及びBDNF−ASの量を定量化するための、異なるhBDNF−AntagoNATによるHek293細胞の処置と同じであるが、今回、細胞はN2a細胞である。更に、以下のPCRサイクルを使用した:2分間50℃、10分間95℃、GeneAmp 7900 Machine(Applied Biosystems)を使用する50のサイクル(15秒間95℃及び1分間60℃)。
伴う方法は、BDNF mRNAの量を定量化するための、異なるsiRNAによるHek293細胞の処置と同じであるが、siRNAの追加の48時間後に行なわれる工程5を除く。その後、培地を除去し、細胞を分裂させ、BDNFタンパク質のレベルを、ELISA(図1c)及びウェスタンブロット(図1d)によって定量化した。
伴う方法は、工程3を除く、BDNF mRNAの量を定量化するための、異なるsiRNAによるHek293細胞の処置と同じであり、ここで、同じ量のOpti−MEM培地(Gibco cat#31985−070)を使用して、BDNF mRNAの量を定量化するための異なるsiRNAによるHek293細胞の処置と同じ相対的な量のLipofectamine 2000(Invitrogen cat# 11668019)を使用して最終の11の異なる濃度が細胞(300nMから5pMまで及ぶ1:3の連続希釈)に適用されるように、全てのmBDNF−AntagoNAT9は異なる濃度に希釈された。これを室温で20分間行い、HepG2細胞を伴う6ウェルのプレートの1つのウェルに滴下で加えた。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水を含む同様の混合物を、偽のトランスフェクトした対照に使用した。結果:図1eにおいて示されるように、BDNF−ASがmBDNF−AntagoNAT9によって標的とされる場合、BDNFの用量依存性のアップレギュレーションが存在する。
ニューロスフェアにおけるマウスの海馬の神経幹細胞の解剖:神経細胞の幹細胞を、マウスの子の海馬、P0−P1から分離した。海馬を、単離細胞へ機械的に分離し、短い回転によって収集し、グルタミン、抗生物質、B27溶液、及び0.001mMの濃度のEGFとFGFの両方を含む、DMEMとF12の混合物において成長させた。3−4日後、流動するニューロスフェアが生じた。100,000の細胞を、ポリ−L−リジン(PLL)でコーティングされた24ウェルのプレートに蒔いた。ニューロスフェア細胞のPLL上への平板培養によって分化プロセスを始める。平板培養後3日目に、成長因子を培地から除去し、細胞を更に4日間(平板培養後7日)、成長させた。この時点まで、細胞培養は、星状細胞、ニューロン、乏突起膠細胞、及び成熟した脳組織に更に類似させるそれらの前駆細胞から成る神経系細胞系統の混合物を有していた。Bdnf及びBdnf−ASの発現を、培養物を蒔いて3及び7日後と同様に、流動するニューロスフェア中で測定した。平板培養の3又は7日後に、Bdnf−AS転写を標的とする50nMのsiRNA又は20nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドの何れかを使用して、ノックダウン実験を行なった。神経幹細胞も、80μlの全容積で免疫細胞化学チャンバ(1つのウェル当たり18,000の細胞)に蒔かれる。その後、マウスの主要細胞に対するBdnf−ASノックダウンの機能効果を評価するために、同じプロトコルを使用して、ニューロスフェアをトランスフェクトした。48−72時間後、細胞を20分間パラホルムアルデヒド(4%)で固定し、1X PBSで数回洗浄した。FBSによる遮断後、ニューロスフェアを一晩、1:2000の濃度で、主要な抗体(モノクローナルのウサギβチューブリンIII、TUJ1)によりインキュベートした。固定した細胞を、二次抗体でインキュベートし、Alexafluor 568(1:5000の濃度で、ヤギ抗ウサギIgG、2mg/ml)で標識化した。核をヘキスト染色により染色した。免疫蛍光抗原検出顕微鏡検査によって画像を得た。
用語「AntagoNAT」は、センス−アンチセンスの相互作用を阻害する単鎖オリゴヌクレオチド分子を説明するために、本明細書で使用される(異なる修飾物と共に、補足の方法を参照)。単鎖gapmerを設計し、オリゴヌクレオチド、長さが14ヌクレオチド、2’O−メチルRNA及び/又はロックド核酸(LNA)修飾を伴う。この方策を使用し、我々は、ヒトBDNF−ASとBDNF転写物の間の重複領域全体にタイリングし(tiled)、BDNF mRNAをアップレギュレートすることができる様々な効果的なAntagoNATを識別した。重複領域の第1部分を標的とするhBDNF−AntagoNAT1及びhBDNF−AntagoNAT4は、最大の反応をもたらした。データは、BDNFアンチセンスRNAの遮断が、単鎖のAntagoNATによって、BDNF mRNAの増加を引き起こすのに十分であることを示唆する。
神経細胞の成長及び成体の神経新生16−17に対するBdnfの促進作用を示す、多くの以前の報告と一致して、Bdnf−AS転写のノックダウンによる内在性のBdnfレベルにおける増加は、神経細胞数の増加、及び、ニューロスフェア中に蒔いて3及び7日後に神経突起伸長及び成熟を、結果としてもたらしたことが分かった(図5a−d)。これらデータは、アンチセンスRNAの阻害のために、内在性のBdnfのアップレギュレーションが、神経細胞の前駆細胞において神経分化を誘発し、初期の神経細胞において成熟した表現型を引き起こし得ることを示唆する。
マウス研究:10匹の8週齢のオスのC57BL/6マウスをインビボ実験に使用した。4週間、1.5mg/kg/dの投与量でBdnf−AS(mBdnf−AntagoNAT9)又は対照のオリゴヌクレオチド(ヒト又はマウスに存在しない不活性配列)に対して配向される合成のアンチセンスオリゴヌクレオチドの持続注入(0.11マイクロリットル/h)を送達した、浸透圧ミニポンプが皮下に注入された背側の第三脳室において、マウスを慢性の留置用カニューレで調製した。細管を浸透圧ミニポンプの出口ポートに接続し、留置用カニューレを皮下に通して、結果、処置を脳に直接送達した。注入の5日後、動物はすべて、連続して5日間、BrdU(80mg/kg)の腹腔内(IP)注入を毎日受けた。手術の28日後に、動物を屠殺し、3つの組織を、定量的RNA測定用の各マウスの脳から切除した(海馬、前頭皮質、及び小脳)。
C57BL/6マウスへのmBdnf−AntagoNAT9の脳室内(ICV)送達用の浸透圧ミニポンプを利用した。その後、mBdnf−AntagoNAT9を選択し、それは、インビトロでBdnf mRNAを増加する、その高度な効果に基づき、他の活性なAntagoNAT上で、マウスBdnf−ASの非重複領域を標的としている。連続的なAntagoNAT注入の28日後、Bdnf mRNAのレベルは、不活性の対照オリゴヌクレオチドによって変更しないレベルと比較して、mBdnf−AntagoNAT9で処置したマウスの第三脳室に隣接している前脳領域にわたって、増加された(図3a、b)。Bdnf及びBdnf−ASの転写物は、視床下部(第三脳室に直に隣接していない構造)において不変であった(図3c)。更に、Bdnf−ASのAntagoNATを媒介とした遮断が、Bdnfタンパク質レベルを結果として増加させたことが分かった(図3d、e)。これらの結果は、上記のインビトロのデータに相当し、Bdnf−ASの遮断がインビボでのBdnf mRNA及びタンパク質の発現の増加を結果としてもたらすことを示す。
RNA抽出及びマウス脳サンプルのRT−PCR:28日後にマウスを屠殺し、脳を切除した。各マウスからの1つの半脳(hemibrain)を、組織学的研究のために4%のホルムアルデヒド中で一晩固定した。別の半脳を、RNA定量的測度のために、海馬、前頭皮質、及び小脳から切除した。製造業者のプロトコルに従って、Trizolの試薬(Invitrogen, 15596−026)における均質化後に、RNAを抽出した。水相を分離し、Qiagen RNeasyカラム(QIAGEN、74106)にサンプルを通す前に70%のエタノールの等量を加え、それらRNAサンプルを、DNA汚染物の除去のために、オンカラムDNAse処置に曝した。400ngの各サンプルを、第1鎖のcDNA合成に使用し、RT−PCR測定を行った。パーセンタイル変化を、各グラフにおいて、対照マウスと比較した個々の組織についてRNAレベルでプロットした。
5日間、研究の第1週に、BrdUをmBdnf−AntagoNAT9で処置したマウスに注入した。連続的なAntagoNAT注入の28日後、脳組織の組織学的検査を行い、ニューロンの増殖を定量化し、Ki67及びBrdUマーカーをそれぞれ使用して生存させた。mBdnf−AntagoNAT9で処置したマウスにおいて、対照の処置したマウスと比較して、増加をKi67陽性(増殖)細胞において観察した(図4a、b)。Ki67陽性細胞の数を定量化し、細胞増殖の有意な増加を、対照のオリゴヌクレオチドと比較したmBdnf−AntagoNAT9で処置したマウスにおいて見出した(図4c)。mBdnf−AntagoNAT9で処置したマウスにおいて、対照オリゴヌクレオチドで処置したマウスと比較して、BrdU取り込み(生存細胞)において有意な増加が存在した(図4d)。対照とmBdnf−AntagoNAT9で処置したマウスとの間の海馬体積における差は存在しなかった(図4e)。これら結果は、Bdnf−ASがインビボでBdnfレベルを調整することを実証する。
Claims (18)
- 生物系において脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートするための医薬製剤の製造における少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記使用は、
前記生物系を前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが10乃至30ヌクレオチドであり、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記BDNFポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの225ヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも90%の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、および、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:16、17、19、20、23、24、27、29および30のいずれか1つの配列を有する、使用。 - インビトロまたはインビボでの患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートするための医薬製剤の製造における少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記使用は、
前記患者の細胞または組織を前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させる工程を含み、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが10乃至30ヌクレオチドであり、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記BDNFポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの225ヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも90%の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、および、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:16、17、19、20、23、24、27、29および30のいずれか1つの配列を有する、使用。 - 患者において脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートするための医薬製剤の製造における少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用であって、前記使用は、
前記患者に前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含み、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが10乃至30ヌクレオチドであり、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、前記BDNFポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの225ヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも90%の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、および、前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:16、17、19、20、23、24、27、29および30のいずれか1つの配列を有する、使用。 - 前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾された糖部分、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間連結、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチド、およびこれらの組み合わせから選択される1つ以上の修飾を含む、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1つ以上の修飾は、2’−O−メトキシエチル修飾された糖部分、2’−メトキシ修飾された糖部分、2’−O−アルキル修飾された糖部分、二環式糖部分、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾された糖部分を含む、請求項4に記載の使用。
- 前記1つ以上の修飾は、ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスノチオエート、ホスホルアミデート、カルバメート、炭酸塩、ホスホトリエステル、アセタミダート、カルボキシメチルエステル、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間連結を含む、請求項4に記載の使用。
- 前記1つ以上の修飾は、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、アラビノ‐核酸(FANA)、アナログ、誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを含む、請求項4に記載の使用。
- 前記天然アンチセンスポリヌクレオチドは、SEQ ID NO:3の1乃至1279、SEQ ID NO:4の1乃至1478、SEQ ID NO:5の1乃至1437、SEQ ID NO:6の1乃至2322、SEQ ID NO:7の1乃至2036、SEQ ID NO:8の1乃至2364、SEQ ID NO:10の1乃至906、およびSEQ ID NO:11の1乃至992のヌクレオチドからなる群から選択される配列から本質的になる配列を有する、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:16、19、および23の1つの配列を含む、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の使用。
- 神経細胞の生存、神経細胞の増殖、またはその両方はアップレギュレートされる、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の使用。
- BDNFポリヌクレオチドの発現は、海馬、前頭皮質、またはその両方においてアップレギュレートされる、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の使用。
- 少なくとも1つの修飾を含む、長さが12乃至30ヌクレオチドの合成の修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも1つの修飾は、少なくとも1つの修飾された糖部分、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチド間連結、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチド、およびこれらの組み合わせから選択され、前記オリゴヌクレオチドは、BDNFポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドにハイブリダイズするアンチセンス化合物であり、正常対照と比較して、インビボまたはインビトロでの脳由来神経栄養因子(BDNF)遺伝子の発現をアップレギュレートし、前記オリゴヌクレオチドは、BDNFポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの225ヌクレオチドの重複領域において、前記天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して少なくとも90%の相補性があり、特異的にハイブリダイズし、および、前記オリゴヌクレオチドはSEQ ID NO:16、17、19、20、23、24、27、29および30のいずれか1つの配列を有する、オリゴヌクレオチド。
- 前記天然アンチセンスポリヌクレオチドは、SEQ ID NO:3の1乃至1279、SEQ ID NO:4の1乃至1478、SEQ ID NO:5の1乃至1437、SEQ ID NO:6の1乃至2322、SEQ ID NO:7の1乃至2036、SEQ ID NO:8の1乃至2364、SEQ ID NO:10の1乃至906、およびSEQ ID NO:11の1乃至992のヌクレオチドからなる群から選択される配列から本質的になる配列を有する、請求項12に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項12または13に記載の少なくとも1つの修飾オリゴヌクレオチドを含む、インビボまたはインビトロでの患者の細胞または組織において脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートするための組成物。
- 請求項13または14に記載の少なくとも1つの修飾オリゴヌクレオチドを含む、生物系において脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートするための組成物。
- 請求項13または14に記載の少なくとも1つの修飾オリゴヌクレオチドを含む、患者において脳由来神経栄養因子(BDNF)ポリヌクレオチドの発現に関係する疾患を処置するための組成物。
- 神経細胞の生存、神経細胞の増殖、またはその両方はアップレギュレートされる、請求項12または13に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項15乃至17のいずれか1項に記載の組成物。
- BDNFポリヌクレオチドの発現は、海馬、前頭皮質、またはその両方においてアップレギュレートされる、請求項12または13に記載のオリゴヌクレオチドまたは請求項15乃至17のいずれか1項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261611225P | 2012-03-15 | 2012-03-15 | |
US61/611,225 | 2012-03-15 | ||
US201261614664P | 2012-03-23 | 2012-03-23 | |
US61/614,664 | 2012-03-23 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500527A Division JP2015511494A (ja) | 2012-03-15 | 2013-03-12 | 脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018110582A JP2018110582A (ja) | 2018-07-19 |
JP2018110582A5 JP2018110582A5 (ja) | 2018-08-30 |
JP6738841B2 true JP6738841B2 (ja) | 2020-08-12 |
Family
ID=47998530
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500527A Pending JP2015511494A (ja) | 2012-03-15 | 2013-03-12 | 脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 |
JP2018016012A Active JP6738841B2 (ja) | 2012-03-15 | 2018-01-31 | 脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500527A Pending JP2015511494A (ja) | 2012-03-15 | 2013-03-12 | 脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150031750A1 (ja) |
EP (1) | EP2825648B1 (ja) |
JP (2) | JP2015511494A (ja) |
KR (1) | KR20140136488A (ja) |
CN (2) | CN110438125A (ja) |
CA (1) | CA2867262C (ja) |
DK (1) | DK2825648T3 (ja) |
ES (1) | ES2694592T3 (ja) |
HK (1) | HK1210211A1 (ja) |
HU (1) | HUE040179T2 (ja) |
PL (1) | PL2825648T3 (ja) |
PT (1) | PT2825648T (ja) |
RU (1) | RU2661104C2 (ja) |
TR (1) | TR201815503T4 (ja) |
WO (1) | WO2013138374A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11584932B2 (en) | 2016-11-01 | 2023-02-21 | The Research Foundation For The State University Of New York | 5-halouracil-modified microRNAs and their use in the treatment of cancer |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1976567B1 (en) | 2005-12-28 | 2020-05-13 | The Scripps Research Institute | Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets |
EP2638163B1 (en) | 2010-11-12 | 2017-05-17 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding rnas |
US9920317B2 (en) | 2010-11-12 | 2018-03-20 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding RNAs |
KR20140136488A (ko) * | 2012-03-15 | 2014-11-28 | 큐알엔에이, 인크. | 뇌 유래 신경영양 인자(bdnf)에 대한 천연 안티센스 전사체의 저해에 의한 뇌 유래 신경영양 인자(bdnf)관련 질환의 치료 |
WO2013173601A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating bdnf expression |
CN104583402A (zh) | 2012-05-16 | 2015-04-29 | Rana医疗有限公司 | 用于调节mecp2表达的组合物和方法 |
SG11201407483YA (en) | 2012-05-16 | 2014-12-30 | Rana Therapeutics Inc | Compositions and methods for modulating smn gene family expression |
CA2873766A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics Inc. | Compositions and methods for modulating atp2a2 expression |
US10837014B2 (en) | 2012-05-16 | 2020-11-17 | Translate Bio Ma, Inc. | Compositions and methods for modulating SMN gene family expression |
WO2013173645A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating utrn expression |
CN104583399A (zh) | 2012-05-16 | 2015-04-29 | Rana医疗有限公司 | 用于调节血红蛋白基因家族表达的组合物和方法 |
EP3212824A4 (en) | 2014-10-30 | 2018-08-08 | The General Hospital Corporation | Methods for modulating atrx-dependent gene repression |
WO2016149455A2 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | The General Hospital Corporation | The rna interactome of polycomb repressive complex 1 (prc1) |
CN106466479A (zh) * | 2015-08-18 | 2017-03-01 | 周意 | 脑源性神经营养因子前体蛋白用作治疗情感障碍的靶点 |
WO2017037091A1 (en) * | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Nestec S.A. | Methods and compositions using bifidobacterium longum to modulate emotional reactivity and treat or prevent sub-clinical mood disturbances |
GB201705484D0 (en) * | 2017-04-05 | 2017-05-17 | Quethera Ltd | Genetic construct |
CN110184338B (zh) * | 2019-05-31 | 2023-04-07 | 南方医科大学第三附属医院(广东省骨科研究院) | 脑脊液外泌体miRNA在MMD诊断和治疗中的应用 |
CN113201534A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-08-03 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 一种长非编码rna bdnf-as及其作为标志物和治疗靶点的应用 |
CN112359107B (zh) * | 2020-11-15 | 2021-09-14 | 安徽中医药大学第一附属医院(安徽省中医院) | Linc02085基因的应用及其检测方法 |
WO2023140658A1 (ko) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | 고려대학교 산학협력단 | 뇌유래신경성장인자를 이용한 패혈증 진단, 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (383)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US4426330A (en) | 1981-07-20 | 1984-01-17 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US4534899A (en) | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
JPS5927900A (ja) | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
FR2540122B1 (fr) | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
US4605735A (en) | 1983-02-14 | 1986-08-12 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oligonucleotide derivatives |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
NZ207394A (en) | 1983-03-08 | 1987-03-06 | Commw Serum Lab Commission | Detecting or determining sequence of amino acids |
US4824941A (en) | 1983-03-10 | 1989-04-25 | Julian Gordon | Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems |
US4587044A (en) | 1983-09-01 | 1986-05-06 | The Johns Hopkins University | Linkage of proteins to nucleic acids |
US5118802A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5258506A (en) | 1984-10-16 | 1993-11-02 | Chiron Corporation | Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains |
US5430136A (en) | 1984-10-16 | 1995-07-04 | Chiron Corporation | Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
US4828979A (en) | 1984-11-08 | 1989-05-09 | Life Technologies, Inc. | Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection |
US4754065A (en) | 1984-12-18 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4762779A (en) | 1985-06-13 | 1988-08-09 | Amgen Inc. | Compositions and methods for functionalizing nucleic acids |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5317098A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Hiroaki Shizuya | Non-radioisotope tagging of fragments |
JPS638396A (ja) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体 |
EP0260032B1 (en) | 1986-09-08 | 1994-01-26 | Ajinomoto Co., Inc. | Compounds for the cleavage at a specific position of RNA, oligomers employed for the formation of said compounds, and starting materials for the synthesis of said oligomers |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
ATE113059T1 (de) | 1987-06-24 | 1994-11-15 | Florey Howard Inst | Nukleosid-derivate. |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
US5525465A (en) | 1987-10-28 | 1996-06-11 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same |
DE3738460A1 (de) | 1987-11-12 | 1989-05-24 | Max Planck Gesellschaft | Modifizierte oligonukleotide |
US4866042A (en) | 1987-11-18 | 1989-09-12 | Neuwelt Edward A | Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier |
EP0348458B1 (en) | 1987-11-30 | 1997-04-09 | University Of Iowa Research Foundation | Dna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes |
US5403711A (en) | 1987-11-30 | 1995-04-04 | University Of Iowa Research Foundation | Nucleic acid hybridization and amplification method for detection of specific sequences in which a complementary labeled nucleic acid probe is cleaved |
US5288512A (en) | 1987-12-15 | 1994-02-22 | The Procter & Gamble Company | Reduced calorie fats made from triglycerides containing medium and long chain fatty acids |
US5082830A (en) | 1988-02-26 | 1992-01-21 | Enzo Biochem, Inc. | End labeled nucleotide probe |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
NL8800756A (nl) | 1988-03-25 | 1989-10-16 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Genetisch gemanipuleerde plantecellen en planten, alsmede daarvoor bruikbaar recombinant dna. |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5109124A (en) | 1988-06-01 | 1992-04-28 | Biogen, Inc. | Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
US5262536A (en) | 1988-09-15 | 1993-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides |
US5512439A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-30 | Dynal As | Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof |
US5599923A (en) | 1989-03-06 | 1997-02-04 | Board Of Regents, University Of Tx | Texaphyrin metal complexes having improved functionalization |
US5457183A (en) | 1989-03-06 | 1995-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxylated texaphyrins |
US5354844A (en) | 1989-03-16 | 1994-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Protein-polycation conjugates |
US6294520B1 (en) | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5391723A (en) | 1989-05-31 | 1995-02-21 | Neorx Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US5256775A (en) | 1989-06-05 | 1993-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Exonuclease-resistant oligonucleotides |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5227170A (en) | 1989-06-22 | 1993-07-13 | Vestar, Inc. | Encapsulation process |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
US5180820A (en) * | 1989-08-30 | 1993-01-19 | Barde Yves Alain | Brain-derived neurotrophic factor |
US5254469A (en) | 1989-09-12 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
US5527528A (en) | 1989-10-20 | 1996-06-18 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Solid-tumor treatment method |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
ATE269870T1 (de) | 1989-10-24 | 2004-07-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | 2'-modifizierte oligonukleotide |
US5292873A (en) | 1989-11-29 | 1994-03-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5469854A (en) | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US5486603A (en) | 1990-01-08 | 1996-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide having enhanced binding affinity |
US5578718A (en) | 1990-01-11 | 1996-11-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Thiol-derivatized nucleosides |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5852188A (en) | 1990-01-11 | 1998-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5587470A (en) | 1990-01-11 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 3-deazapurines |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5623065A (en) | 1990-08-13 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped 2' modified oligonucleotides |
US5220007A (en) | 1990-02-15 | 1993-06-15 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of RNA and production of encoded polypeptides |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
WO1991013080A1 (en) | 1990-02-20 | 1991-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers |
US5214136A (en) | 1990-02-20 | 1993-05-25 | Gilead Sciences, Inc. | Anthraquinone-derivatives oligonucleotides |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
DK0455905T3 (da) | 1990-05-11 | 1998-12-07 | Microprobe Corp | Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider |
IE66205B1 (en) | 1990-06-14 | 1995-12-13 | Paul A Bartlett | Polypeptide analogs |
US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5688941A (en) | 1990-07-27 | 1997-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
EP0544824B1 (en) | 1990-07-27 | 1997-06-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
PT98562B (pt) | 1990-08-03 | 1999-01-29 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de composicoes que compreendem sequencias de nucleo-sidos com cerca de 6 a cerca de 200 bases resistentes a nucleases |
US5245022A (en) | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5512667A (en) | 1990-08-28 | 1996-04-30 | Reed; Michael W. | Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
WO1992005186A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | Gilead Sciences | Modified internucleoside linkages |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
ATE198598T1 (de) | 1990-11-08 | 2001-01-15 | Hybridon Inc | Verbindung von mehrfachreportergruppen auf synthetischen oligonukleotiden |
JP3150340B2 (ja) | 1990-11-13 | 2001-03-26 | イムネクス コーポレイション | 二機能選択可能融合遺伝子 |
JP3220180B2 (ja) | 1991-05-23 | 2001-10-22 | 三菱化学株式会社 | 薬剤含有タンパク質結合リポソーム |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
AU2322392A (en) * | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method and assay system for neurotrophin activity |
US5371241A (en) | 1991-07-19 | 1994-12-06 | Pharmacia P-L Biochemicals Inc. | Fluorescein labelled phosphoramidites |
US6307040B1 (en) | 1992-03-05 | 2001-10-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
US5474796A (en) | 1991-09-04 | 1995-12-12 | Protogene Laboratories, Inc. | Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface |
NZ244306A (en) | 1991-09-30 | 1995-07-26 | Boehringer Ingelheim Int | Composition for introducing nucleic acid complexes into eucaryotic cells, complex containing nucleic acid and endosomolytic agent, peptide with endosomolytic domain and nucleic acid binding domain and preparation |
US5521291A (en) | 1991-09-30 | 1996-05-28 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Conjugates for introducing nucleic acid into higher eucaryotic cells |
DE59208572D1 (de) | 1991-10-17 | 1997-07-10 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5605662A (en) | 1993-11-01 | 1997-02-25 | Nanogen, Inc. | Active programmable electronic devices for molecular biological analysis and diagnostics |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5700922A (en) | 1991-12-24 | 1997-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules |
US5565552A (en) | 1992-01-21 | 1996-10-15 | Pharmacyclics, Inc. | Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis |
US5595726A (en) | 1992-01-21 | 1997-01-21 | Pharmacyclics, Inc. | Chromophore probe for detection of nucleic acid |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
US5272250A (en) | 1992-07-10 | 1993-12-21 | Spielvogel Bernard F | Boronated phosphoramidate compounds |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
ATE404683T1 (de) | 1992-09-25 | 2008-08-15 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus vektoren für die übertragung fremder gene in zellen des zentralen nervensystems, insbesondere im gehirn |
US6710174B2 (en) | 2001-09-13 | 2004-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-1 expression |
AU674891B2 (en) | 1992-10-15 | 1997-01-16 | Toray Industries, Inc. | Process for producing major histocompatibility antigen class II protein and material having the same immobilized thereon |
US5583020A (en) | 1992-11-24 | 1996-12-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
JP3351476B2 (ja) | 1993-01-22 | 2002-11-25 | 三菱化学株式会社 | リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
US5395619A (en) | 1993-03-03 | 1995-03-07 | Liposome Technology, Inc. | Lipid-polymer conjugates and liposomes |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
WO1994022864A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Sterling Winthrop Inc. | Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them |
HU9501974D0 (en) | 1993-03-31 | 1995-09-28 | Sterling Winthrop Inc | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US5462854A (en) | 1993-04-19 | 1995-10-31 | Beckman Instruments, Inc. | Inverse linkage oligonucleotides for chemical and enzymatic processes |
ES2290951T3 (es) | 1993-05-11 | 2008-02-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Oligonucleotidos antisentido que combaten el corte y empalme aberrante y metodos de uso de los mismos. |
EP0804590A1 (en) | 1993-05-21 | 1997-11-05 | Targeted Genetics Corporation | Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene |
US5534259A (en) | 1993-07-08 | 1996-07-09 | Liposome Technology, Inc. | Polymer compound and coated particle composition |
US5417978A (en) | 1993-07-29 | 1995-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use |
CA2170869C (en) | 1993-09-03 | 1999-09-14 | Phillip Dan Cook | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5491084A (en) | 1993-09-10 | 1996-02-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Uses of green-fluorescent protein |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
JPH09506253A (ja) | 1993-11-30 | 1997-06-24 | マクギル・ユニヴァーシティ | Dnaメチルトランスフェラーゼの阻害 |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
PT733059E (pt) | 1993-12-09 | 2001-03-30 | Univ Jefferson | Compostos e metodos para mutacoes dirigidas ao local em celulas eucarioticas |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5593853A (en) | 1994-02-09 | 1997-01-14 | Martek Corporation | Generation and screening of synthetic drug libraries |
AU1925195A (en) | 1994-02-22 | 1995-09-04 | Dana-Farber Cancer Institute | Nucleic acid delivery system, method of synthesis and uses thereof |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US6015880A (en) | 1994-03-16 | 2000-01-18 | California Institute Of Technology | Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5525735A (en) | 1994-06-22 | 1996-06-11 | Affymax Technologies Nv | Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds |
US5549974A (en) | 1994-06-23 | 1996-08-27 | Affymax Technologies Nv | Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof |
US5597696A (en) | 1994-07-18 | 1997-01-28 | Becton Dickinson And Company | Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5580731A (en) | 1994-08-25 | 1996-12-03 | Chiron Corporation | N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith |
US6645943B1 (en) | 1994-10-25 | 2003-11-11 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5591721A (en) | 1994-10-25 | 1997-01-07 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
US5512295A (en) | 1994-11-10 | 1996-04-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synthetic liposomes for enhanced uptake and delivery |
FR2727867B1 (fr) | 1994-12-13 | 1997-01-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Transfert de genes dans les motoneurones medullaires au moyen de vecteurs adenoviraux |
DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
IT1275862B1 (it) | 1995-03-03 | 1997-10-24 | Consiglio Nazionale Ricerche | Trascritto antisenso associato ad alcuni tipi di cellule tumorali ed oligodeossinucleotidi sintetici utili nella diagnosi e nel trattamento |
US5543165A (en) | 1995-06-06 | 1996-08-06 | Hill; Julie B. | Process of making a soluble tea product with champagne-like properties |
US5569588A (en) | 1995-08-09 | 1996-10-29 | The Regents Of The University Of California | Methods for drug screening |
US5652356A (en) | 1995-08-17 | 1997-07-29 | Hybridon, Inc. | Inverted chimeric and hybrid oligonucleotides |
AU725262B2 (en) | 1996-02-14 | 2000-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar-modified gapped oligonucleotides |
DE69724241T2 (de) | 1996-03-14 | 2004-06-09 | Genentech, Inc., South San Francisco | Gdnf-rezeptor und dessen verwendung |
BR9708701A (pt) | 1996-04-17 | 2000-01-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Inibidores anti-sense de expressão do fator de crescimento endotelial vascular. |
JPH10212241A (ja) | 1996-05-27 | 1998-08-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Bdnfを安定に含有する製剤 |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US7008776B1 (en) | 1996-12-06 | 2006-03-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for effecting the levels of high density lipoprotein (HDL) cholesterol and apolipoprotein AI very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol and low density lipoprotein (LDL) cholesterol |
US7235653B2 (en) | 1996-12-31 | 2007-06-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6221586B1 (en) * | 1997-04-09 | 2001-04-24 | California Institute Of Technology | Electrochemical sensor using intercalative, redox-active moieties |
JP4236812B2 (ja) | 1997-09-12 | 2009-03-11 | エクシコン エ/エス | オリゴヌクレオチド類似体 |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US7285288B1 (en) | 1997-10-03 | 2007-10-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides |
US6034883A (en) | 1998-01-29 | 2000-03-07 | Tinney; Charles E. | Solid state director for beams |
US6175409B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-01-16 | Symyx Technologies, Inc. | Flow-injection analysis and variable-flow light-scattering methods and apparatus for characterizing polymers |
US20040186071A1 (en) | 1998-04-13 | 2004-09-23 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of CD40 expression |
US7321828B2 (en) | 1998-04-13 | 2008-01-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | System of components for preparing oligonucleotides |
US6221587B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-04-24 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Identification of molecular interaction sites in RNA for novel drug discovery |
US6833361B2 (en) | 1998-05-26 | 2004-12-21 | Ribapharm, Inc. | Nucleosides having bicyclic sugar moiety |
NZ507913A (en) | 1998-05-26 | 2003-02-28 | Icn Pharmaceuticals | Novel nucleosides having bicyclic sugar moiety |
US20030139359A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-07-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of phospholipid scramblase 3 expression |
US6242589B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages |
US6867294B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-03-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages |
US6214986B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of bcl-x expression |
US6376541B1 (en) | 1998-11-06 | 2002-04-23 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Upregulation of endogenous prostaglandins to lower intraocular pressure |
ES2498745T3 (es) | 1999-01-27 | 2014-09-25 | Coda Therapeutics, Inc. | Formulaciones que comprenden nucleótidos antisentido para conexinas |
ES2234563T5 (es) | 1999-02-12 | 2018-01-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Nuevos análogos de nucleósidos y oligonucleótidos |
CA2850318A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | The University Of British Columbia | Trpm-2 antisense therapy |
US20040137423A1 (en) | 1999-03-15 | 2004-07-15 | Hayden Michael R. | Compositions and methods for modulating HDL cholesterol and triglyceride levels |
DE1100895T1 (de) | 1999-03-15 | 2001-09-06 | Univ British Columbia | Abc1 polypeptide und verfahren und reagenzien zur modulation des cholesterolgehalts |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
WO2000056916A2 (en) | 1999-03-18 | 2000-09-28 | Exiqon A/S | Detection of mutations in genes by specific lna primers |
US6639059B1 (en) | 1999-03-24 | 2003-10-28 | Exiqon A/S | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides |
US6734291B2 (en) | 1999-03-24 | 2004-05-11 | Exiqon A/S | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides |
KR100887164B1 (ko) | 1999-03-26 | 2009-03-10 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | Lipg 폴리펩타이드의 활성을 증가시키고 초저밀도 지단백질(vldl) 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질(ldl) 콜레스테롤의 수준을 저하시키는 조성물 및 이를 위해 유용한 화합물을 동정하는 방법 |
CA2365907C (en) | 1999-04-08 | 2010-08-17 | Chiron Corporation | Enhancement of the immune response for vaccine and gene therapy applications |
US5998148A (en) | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
AU4657500A (en) | 1999-04-21 | 2000-11-02 | Pangene Corporation | Locked nucleic acid hybrids and methods of use |
CA2372085C (en) | 1999-05-04 | 2009-10-27 | Exiqon A/S | L-ribo-lna analogues |
US20030233670A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-12-18 | Edgerton Michael D. | Gene sequences and uses thereof in plants |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
DE19925073C2 (de) | 1999-06-01 | 2001-07-19 | Stefan Weiss | Nucleinsäuremoleküle mit spezifischer Erkennung von nativem PrP·S··c·, Herstellung und Verwendung |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
CA2383871A1 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Genset S.A. | A novel bap28 gene and protein |
US20040006031A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of HMG-CoA reductase expression |
EP1218411A4 (en) | 1999-09-20 | 2004-09-01 | Millennium Pharm Inc | SECRETED PROTEINS AND THEIR USES |
US6617442B1 (en) | 1999-09-30 | 2003-09-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof |
WO2001025488A2 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Quark Biotech, Inc. | Method for enrichment of natural antisense messenger rna |
US6986988B2 (en) | 1999-10-06 | 2006-01-17 | Quark Biotech, Inc. | Method for enrichment of natural antisense messenger RNA |
WO2001051630A1 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Baylor University | Antisense compositions and methods |
ATE336492T1 (de) | 2000-01-14 | 2006-09-15 | Us Gov Health & Human Serv | Methonocarbacycloalkylanaloga von nucleosiden |
US6303374B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-10-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of caspase 3 expression |
US20020055479A1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-09 | Cowsert Lex M. | Antisense modulation of PTP1B expression |
US6287860B1 (en) | 2000-01-20 | 2001-09-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of MEKK2 expression |
JP2001247459A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Oakland Uniservices Ltd | 癌の組み合わせ療法 |
CA2404780A1 (en) | 2000-03-27 | 2001-10-04 | University Of Delaware | Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides |
US6936467B2 (en) | 2000-03-27 | 2005-08-30 | University Of Delaware | Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides |
US7402434B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-07-22 | Newman Stuart A | Splice choice antagonists as therapeutic agents |
US6713276B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-03-30 | Scios, Inc. | Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2 |
JP2004530420A (ja) | 2000-06-29 | 2004-10-07 | ファーマ パシフィック プロプライエタリー リミテッド | インターフェロン−α誘導性遺伝子 |
JP2004505047A (ja) | 2000-07-28 | 2004-02-19 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | 複合治療による癌治療 |
US7053199B2 (en) | 2000-08-29 | 2006-05-30 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
US20050209179A1 (en) | 2000-08-30 | 2005-09-22 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering nucleic acid (siNA) |
US20030190635A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-10-09 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated treatment of Alzheimer's disease using short interfering RNA |
HUP0301805A3 (en) | 2000-09-02 | 2005-12-28 | Gruenenthal Gmbh | Antisense oligonucleotides against vanilloid receptor 1 |
US6444464B1 (en) | 2000-09-08 | 2002-09-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of E2F transcription factor 2 expression |
WO2002024717A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of flip-c expression |
EP1325121A2 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-09 | Institut de Cardiologie de Montreal | Antisense oligonucleotide directed toward mammalian vegf receptor genes and uses thereof |
WO2002047466A2 (en) | 2000-10-27 | 2002-06-20 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Beta-secretase transgenic organisms, anti-beta-secretase antibodies, and methods of use thereof |
US20030228618A1 (en) | 2000-11-24 | 2003-12-11 | Erez Levanon | Methods and systems for identifying naturally occurring antisense transcripts and methods, kits and arrays utilizing same |
BRPI0115814B8 (pt) | 2000-12-01 | 2021-05-25 | Europaeisches Laboratorium Fuer Molekularbiologie Embl | moléculas de rna de filamento duplo, seu método de preparação e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
US20050222029A1 (en) | 2001-01-04 | 2005-10-06 | Myriad Genetics, Incorporated | Compositions and methods for treating diseases |
US7423142B2 (en) | 2001-01-09 | 2008-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
US20020147165A1 (en) | 2001-02-22 | 2002-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
CA2437898A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Pharma Pacific Pty. Ltd | Interferon-alpha induced gene |
WO2002085308A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders |
AUPR497101A0 (en) | 2001-05-14 | 2001-06-07 | Queensland University Of Technology | Polynucleotides and polypeptides linked to cancer and/or tumorigenesi |
IL143379A (en) | 2001-05-24 | 2013-11-28 | Yissum Res Dev Co | Oligonucleotide against human ache isoform r and its uses |
US7053195B1 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-30 | Syngenta Participatious Ag | Locked nucleic acid containing heteropolymers and related methods |
US20050019915A1 (en) | 2001-06-21 | 2005-01-27 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression |
BR0211111A (pt) | 2001-07-12 | 2004-06-22 | Univ Massachusetts | Molécula de ácido nucleico isolada, vetor, célula hospedeira, transgene, precursor de rna engenheirado, animal transgênico não humano, e, método de induzir a interferência de ácido ribonucleico de um gene alvo em uma célula |
US7153954B2 (en) | 2001-07-12 | 2006-12-26 | Santaris Pharma A/S | Method for preparation of LNA phosphoramidites |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US20030096772A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Crooke Rosanne M. | Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression |
US7259150B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein (a) expression |
EP1446412B1 (en) | 2001-09-04 | 2012-03-07 | Exiqon A/S | Novel lna compositions and uses thereof |
US6936589B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-08-30 | Albert T. Naito | Parenteral delivery systems |
US20040214766A1 (en) | 2001-10-01 | 2004-10-28 | Kari Alitalo | VEGF-C or VEGF-D materials and methods for treatment of neuropathologies |
AU2002333434B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-12-13 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Coffee plant with reduced alpha-D-galactosidase activity |
US7125982B1 (en) | 2001-12-05 | 2006-10-24 | Frayne Consultants | Microbial production of nuclease resistant DNA, RNA, and oligo mixtures |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
CA2365811A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Institut De Cardiologie | A new gene therapy using antisense strategy to estrogen receptors (er .alpha. and/or er .beta.) to optimize vascular healing and cardioprotection after vascular injury |
KR20030056538A (ko) | 2001-12-28 | 2003-07-04 | 주식회사 웰진 | 리본형 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 형질전이성장 인자-β1의 효과적 저해제 개발 |
US20030191075A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-09 | Cook Phillip Dan | Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery |
AU2003212729A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-09-09 | Gunnar Norstedt | Vitamin d upregulated protein 1 (vdup-1) methods and uses thereof |
WO2003072741A2 (en) | 2002-02-26 | 2003-09-04 | Southern Illinois University | Therapeutic regulation of deoxyribonuclease-1-like-3 activity |
EP1483280B1 (en) | 2002-03-08 | 2012-10-24 | Glen Research Corporation | Fluorescent nitrogenous base and nucleosides incorporating same |
GB2386836B (en) | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
US7169916B2 (en) | 2002-04-01 | 2007-01-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chloral-free DCA in oligonucleotide synthesis |
US20050215504A1 (en) | 2002-04-02 | 2005-09-29 | Bennett C F | Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression |
HUE037352T2 (hu) | 2002-04-05 | 2018-08-28 | Roche Innovation Ct Copenhagen As | A HIF-1alfa expresszálódását módosító oligomer vegyületek |
US7569575B2 (en) | 2002-05-08 | 2009-08-04 | Santaris Pharma A/S | Synthesis of locked nucleic acid derivatives |
US6808906B2 (en) | 2002-05-08 | 2004-10-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Directionally cloned random cDNA expression vector libraries, compositions and methods of use |
US7199107B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of kinesin-like 1 expression |
US7148342B2 (en) | 2002-07-24 | 2006-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennyslvania | Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis |
US20040033480A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-19 | Wong Norman C.W. | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 |
AU2003270537B2 (en) | 2002-09-10 | 2008-03-20 | The Samuel Roberts Noble Foundation, Inc. | Methods and compositions for production of flavonoid and isoflavonoid nutraceuticals |
JP2006500070A (ja) | 2002-09-25 | 2006-01-05 | ファルマシア・コーポレーション | ファルネソイドx受容体発現のアンチセンス調節 |
EP2272958A1 (en) | 2002-09-26 | 2011-01-12 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of forkhead box O1A expression |
GB2394658A (en) | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
JP5449639B2 (ja) | 2002-11-01 | 2014-03-19 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | HIF−1アルファのsiRNA阻害に関する組成物及び方法 |
US20040152651A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-08-05 | Rana Tariq M. | Regulation of transcription elongation factors |
WO2004041889A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US8604183B2 (en) | 2002-11-05 | 2013-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation |
US20060009410A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-01-12 | Crooke Rosanne M | Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals |
EP2752488B1 (en) | 2002-11-18 | 2020-02-12 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense design |
US7144999B2 (en) | 2002-11-23 | 2006-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression |
US20050048641A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-03-03 | Medtronic, Inc. | System and method for delivering polynucleotides to the central nervous system |
EP1589988A2 (en) | 2002-12-20 | 2005-11-02 | Neuronicon ApS | Modulation of activity of neurotrophins |
US7713738B2 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
US7339051B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
WO2004108081A2 (en) | 2003-06-02 | 2004-12-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide synthesis with alternative solvents |
EP2241572A3 (en) | 2003-06-03 | 2011-04-06 | Eli Lilly And Company | Modulation of survivin expression |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
EP2256201A3 (en) | 2003-09-18 | 2012-07-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E expression |
EP1687410A4 (en) | 2003-10-07 | 2008-04-09 | Isis Pharmaceuticals Inc | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OPTIMIZED TO TARGET THE KIDNEY |
WO2005045034A2 (en) | 2003-10-23 | 2005-05-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED TREATMENT OF PARKINSON DISEASE USING SHORT INTERERING NUCLEIC ACID (siNA) |
JP4642775B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-03-02 | サンタリス ファーマ アー/エス | Bcl−2のモデュレーションのためのオリゴマー化合物 |
EP1716228A4 (en) | 2004-01-12 | 2009-06-17 | Univ Pennsylvania | A SYSTEM AND METHOD FOR HIGH-REGULATING BMP (BONE MORPHOGENETIC PROTEIN) GENE EXPRESSION IN BONE CELLS THROUGH THE APPLICATION OF FIELDS PRODUCED BY SPECIFIC AND SELECTIVE ELECTRICAL AND ELECTROMAGNETIC SIGNALS |
US7468431B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
GB0403041D0 (en) | 2004-02-11 | 2004-03-17 | Milner Anne J | Induction of apoptosis |
EP1566202A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-24 | Sahltech I Göteborg AB | Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
US7402574B2 (en) | 2004-03-12 | 2008-07-22 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense composition and method for treating cancer |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
WO2006085987A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | University Of Iowa Research Foundation | Rna interference in respiratory epitheial cells |
WO2006023880A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides |
EP1802350A4 (en) * | 2004-10-22 | 2009-02-18 | Univ Laval | MODULATION OF NEUROTROPHIC BRAIN DERIVED FACTOR (BDNF) FROM NEVERROGIA IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF PAIN |
CA2587173C (en) | 2004-11-09 | 2016-09-06 | Santaris Pharma A/S | Potent lna oligonucleotides for the inhibition of hif-1a expression |
US7220549B2 (en) | 2004-12-30 | 2007-05-22 | Helicos Biosciences Corporation | Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing |
WO2007002718A2 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Rnai modulation of hif-1 and theraputic uses thereof |
US20070213292A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-09-13 | The Rockefeller University | Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof |
EP1937312B1 (en) | 2005-08-30 | 2016-06-29 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing |
EP1941059A4 (en) | 2005-10-28 | 2010-11-03 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF THE HUNTINGTIN GENE |
RU2448974C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2012-04-27 | Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. | РНКи-ИНГИБИРОВАНИЕ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
WO2007056326A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of nav1.8 gene |
AU2006336624B2 (en) | 2005-11-17 | 2010-11-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal DNA |
WO2007102861A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-09-13 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof |
CN100356377C (zh) | 2005-12-20 | 2007-12-19 | 无锡永中科技有限公司 | 文档显示方法 |
US20070213274A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-09-13 | Oy Jurilab Ltd | Novel genes and markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) |
EP1976567B1 (en) | 2005-12-28 | 2020-05-13 | The Scripps Research Institute | Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets |
DK2314594T3 (da) | 2006-01-27 | 2014-10-27 | Isis Pharmaceuticals Inc | 6-modificerede bicykliske nukleinsyreanaloger |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
WO2007115168A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene |
CA3044969A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating gene expression |
NZ572666A (en) | 2006-05-11 | 2010-11-26 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising double stranded rna and methods for inhibiting expression of the pcsk9 gene |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CA2651453C (en) | 2006-05-11 | 2014-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
EP1867338A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-19 | Université Libre De Bruxelles | Pharmaceutical composition comprising apolipoproteins for the treatment of human diseases |
WO2008066672A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-06-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Identification and use of small molecules to modulate transcription factor function and to treat transcription factor associated diseases |
WO2008057556A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Identification and use of small molecules to modulate ese-1 transcription factor function and to treat ese-1 transcription factor associated diseases |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
CA2675946A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Lionel Navarro | Methods and compositions for modulating the sirna and rna-directed-dna methylation pathways |
US20080234197A1 (en) | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Undurti N Das | Method(s) of stabilizing and potentiating the actions and administration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) |
US20100255117A1 (en) | 2007-04-06 | 2010-10-07 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for the treatment of cancer |
US20080293142A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-11-27 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Multiple shRNA Expression Vectors and Methods of Construction |
US20090214637A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-08-27 | Neurologix, Inc. | Novel Gene Therapy Approach For Treating The Metabolic Disorder Obesity |
US20090110661A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Neurologix, Inc. | Novel Gene Therapy Approach For Treating The Metabolic Disorder Obesity |
WO2009120978A2 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | The Ohio State University | Treatment of metabolic-related disorders using hypothalamic gene transfer of bdnf and compositions therfor |
WO2010002984A1 (en) | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Monsanto Technology, Llc | Recombinant dna constructs and methods for modulating expression of a target gene |
US8153606B2 (en) | 2008-10-03 | 2012-04-10 | Opko Curna, Llc | Treatment of apolipoprotein-A1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to apolipoprotein-A1 |
EP2177615A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-21 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases |
US20110274718A1 (en) | 2008-10-29 | 2011-11-10 | The Ohio State University | System for Modulating Expression of Hypothalmic Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) |
US8606289B2 (en) | 2008-11-10 | 2013-12-10 | Qualcomm Incorporated | Power headroom-sensitive scheduling |
JP2012509306A (ja) | 2008-11-22 | 2012-04-19 | ザ ユニバーシティ オブ ブリストル | VEGFxxxbの新規な使用 |
PT2396038E (pt) * | 2009-02-12 | 2016-02-19 | Curna Inc | Tratamento das doenças associadas com o factor neurotrófico derivado do cérebro (bdnf) por inibição do produto antisenso natural da transcrição para bdnf |
KR101138048B1 (ko) | 2009-11-06 | 2012-04-23 | 성균관대학교산학협력단 | Bdnf의 발현을 증가시키는 신규 펩타이드 및 이를 포함하는 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 예방 및 치료용 약학 조성물 |
WO2012068340A2 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Opko Curna Llc | Antagonat compositions and methods of use |
US9209196B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-12-08 | Sharp Kabushiki Kaisha | Memory circuit, method of driving the same, nonvolatile storage device using the same, and liquid crystal display device |
KR20140136488A (ko) * | 2012-03-15 | 2014-11-28 | 큐알엔에이, 인크. | 뇌 유래 신경영양 인자(bdnf)에 대한 천연 안티센스 전사체의 저해에 의한 뇌 유래 신경영양 인자(bdnf)관련 질환의 치료 |
-
2013
- 2013-03-12 KR KR1020147028058A patent/KR20140136488A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-12 TR TR2018/15503T patent/TR201815503T4/tr unknown
- 2013-03-12 WO PCT/US2013/030589 patent/WO2013138374A2/en active Application Filing
- 2013-03-12 CN CN201910388967.4A patent/CN110438125A/zh active Pending
- 2013-03-12 HU HUE13712635A patent/HUE040179T2/hu unknown
- 2013-03-12 EP EP13712635.5A patent/EP2825648B1/en active Active
- 2013-03-12 JP JP2015500527A patent/JP2015511494A/ja active Pending
- 2013-03-12 ES ES13712635.5T patent/ES2694592T3/es active Active
- 2013-03-12 CN CN201380024874.4A patent/CN104583405A/zh not_active Withdrawn
- 2013-03-12 PT PT13712635T patent/PT2825648T/pt unknown
- 2013-03-12 CA CA2867262A patent/CA2867262C/en active Active
- 2013-03-12 DK DK13712635.5T patent/DK2825648T3/en active
- 2013-03-12 US US14/384,659 patent/US20150031750A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-12 RU RU2014140112A patent/RU2661104C2/ru active
- 2013-03-12 PL PL13712635T patent/PL2825648T3/pl unknown
-
2015
- 2015-10-29 HK HK15110742.3A patent/HK1210211A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-04 US US15/398,630 patent/US10214745B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-31 JP JP2018016012A patent/JP6738841B2/ja active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11584932B2 (en) | 2016-11-01 | 2023-02-21 | The Research Foundation For The State University Of New York | 5-halouracil-modified microRNAs and their use in the treatment of cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK2825648T3 (en) | 2018-10-15 |
CA2867262C (en) | 2021-03-16 |
JP2018110582A (ja) | 2018-07-19 |
CN104583405A (zh) | 2015-04-29 |
US20150031750A1 (en) | 2015-01-29 |
EP2825648B1 (en) | 2018-09-05 |
ES2694592T3 (es) | 2018-12-21 |
EP2825648A2 (en) | 2015-01-21 |
HUE040179T2 (hu) | 2019-02-28 |
PT2825648T (pt) | 2018-11-09 |
US20170211071A1 (en) | 2017-07-27 |
KR20140136488A (ko) | 2014-11-28 |
JP2015511494A (ja) | 2015-04-20 |
WO2013138374A2 (en) | 2013-09-19 |
TR201815503T4 (tr) | 2018-11-21 |
RU2014140112A (ru) | 2016-05-10 |
US10214745B2 (en) | 2019-02-26 |
RU2661104C2 (ru) | 2018-07-11 |
WO2013138374A3 (en) | 2013-12-12 |
CA2867262A1 (en) | 2013-09-19 |
HK1210211A1 (en) | 2016-04-15 |
PL2825648T3 (pl) | 2019-01-31 |
CN110438125A (zh) | 2019-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6738841B2 (ja) | 脳由来神経栄養因子(bdnf)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるbdnf関連の疾患の処置 | |
JP6073133B2 (ja) | 腫瘍壊死因子受容体2(tnfr2)に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるtnfr2関連疾患の治療 | |
JP6328603B2 (ja) | 転写因子e3(tfe3)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるtfe3およびインスリン受容体基質2(irs2)関連疾患の処置 | |
EP2982755B1 (en) | Treatment of 'c terminus of hsp70-interacting protein' (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip | |
JP6031356B2 (ja) | Ucp2に対する天然アンチセンス転写産物の阻害による脱共役タンパク質2(ucp2)関連疾患の治療 | |
JP5964232B2 (ja) | ‘iqモチーフ含有gtpアーゼ活性化タンパク質’(iqgap)に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるiqgap関連疾患の治療 | |
JP5998131B2 (ja) | Discslargehomolog(dlg)dlg1への天然アンチセンス転写物の阻害によるdlg関連疾患の治療 | |
JP6083735B2 (ja) | インスリン受容体基質2(irs2)および転写因子3(tfe3)に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるインスリン受容体基質2(irs2)関連疾患の治療 | |
JP5982362B2 (ja) | Par4への天然アンチセンス転写物の阻害によるpar4関連疾患の治療 | |
EP2625274B1 (en) | Treatment of sialidase 4 (neu4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to neu4 | |
KR20180053419A (ko) | 무조(無調)의 동소체 1 (atoh1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 atoh1 관련된 질환의 치료 | |
TW201302781A (zh) | 藉由抑制共濟蛋白(frataxin,fxn)之天然反股轉錄本治療fxn相關疾病 | |
TWI734935B (zh) | 上調電壓門控鈉離子通道第I型α次單元(SCN1A)之表現及/或功能之反義寡核苷酸及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190410 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190716 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191219 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200526 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200629 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200720 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6738841 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |