JP6605643B2 - 抗デングウイルス抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法119(e)の下、2012年8月7日に出願された米国仮出願第61/680,385号および2013年3月13日に出願された米国仮出願第61/780,209号(これら各々の内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、National Institutes of Healthによって付与された助成金番号R37 GM057073の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本明細書は、配列表(「Sequence Listing.txt」という名称の.txtファイルとして2013年7月25日に電子的に提出された)について言及する。この.txtファイルは、2013年7月22日に作成され、12.6kbのサイズである。この配列表の全内容が、参照により本明細書中に援用される。
デングウイルス(DV)は、Falviviridae科のウイルスのメンバーであり、Aedes属のいくつかの種の蚊、主にAedes aegyptiによって人に伝染する。世界中で36億人を超える人々が、DVに感染するリスクがあり、世界中で毎年、2億例を超えるDV感染が発生すると推定されている(McBrideら、2000 Microbes & Infection 2:1041−1050,Guzmanら、2010 Nature Rev.Microbiol.8:S7−16)。デング熱は、ヒトにおいて最も医学的に重要なアルボウイルス疾患である。デング熱の疾患症例の発生数、地理的範囲(geographical outreach)および重症度の著しい増加のせいで、DVは重要なヒト病原体になっている。残念なことに、現在、有効な治療レジメンは利用可能でない;最も有効な現在の予防策は、蚊の防除にある。
本発明は、DV感染の処置および/または予防のための方法および組成物を提供する。とりわけ、本発明は、4つすべてのDV血清型を中和する抗体剤を提供する。いくつかの実施形態において、提供される抗体剤は、参照抗体4E11の改変体であり;いくつかのそのような実施形態において、提供される抗体剤は、4E11のアミノ酸配列と高い全体的な配列同一性を示すアミノ酸配列またはその関連するフラグメントを有するが、4E11と比べて特定の配列バリエーションを含み、4E11で観察される中和と比べて、少なくとも1つのDV血清型の中和の有意な改善を示す。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
デングウイルスに特異的な抗体剤であって、ここで、前記抗体剤は、デングウイルス血清型D1、D2、D3およびD4の各々に結合し、それらを中和する、抗体剤。
(項目2)
前記抗体剤が、配列番号17(EDIII−DV1)、配列番号18(EDIII−DV2)、配列番号19(EDIII−DV3)、配列番号20(EDIII−DV4)またはそれらの組み合わせの中のアミノ酸配列であるかまたはそれを含むエピトープに結合する、項目1に記載の抗体剤。
(項目3)
前記抗体剤が、デングウイルスのエンベロープ糖タンパク質のA鎖領域内のエピトープに結合する、項目1に記載の抗体剤。
(項目4)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの305、306、307、308、309、310、311、312、323、325、327、329、360、361、362、363、364、385、387、388、389、390、391位およびそれらの組み合わせからなる群より選択される位置の残基に対応する1つ以上の残基を含む、項目2に記載の抗体剤。
(項目5)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの305、310、311、323、327、329位およびそれらの組み合わせからなる群より選択される位置の残基に対応する1つ以上の残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目6)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの305位の残基に対応する残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目7)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの310位の残基に対応する残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目8)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの311位の残基に対応する残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目9)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの323位の残基に対応する残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目10)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの327位の残基に対応する残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目11)
前記エピトープが、配列番号17〜20のうちのいずれか1つの329位の残基に対応する残基を含む、項目4に記載の抗体剤。
(項目12)
前記対応する残基が、セリン、リジンおよびトレオニンからなる群より選択される、項目6に記載の抗体剤。
(項目13)
前記対応する残基が、リジンである、項目7に記載の抗体剤。
(項目14)
前記対応する残基が、リジンである、項目8に記載の抗体剤。
(項目15)
前記対応する残基が、アルギニン、リジンおよびグルタミンからなる群より選択される、項目9に記載の抗体剤。
(項目16)
前記対応する残基が、リジンおよびグルタミン酸からなる群より選択される、項目10に記載の抗体剤。
(項目17)
前記対応する残基が、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸およびトレオニンからなる群より選択される、項目11に記載の抗体剤。
(項目18)
その重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域が、抗体4E11の参照CDRと少なくとも80%の配列同一性を共有する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むが、前記CDR内の少なくとも1つのアミノ残基の置換によって異なり、前記抗体剤が、4つすべてのDV血清型を強力に中和する、項目1に記載の抗体剤。
(項目19)
前記抗体剤が、抗体4E11の参照CDRと同一であるかまたはそのような参照CDR内に1〜5個のアミノ酸置換を含むという点において、そのような参照CDRと実質的に同一である少なくとも1つのCDRを含む、項目18に記載の抗体剤。
(項目20)
前記参照CDRが、
4E11の重鎖(配列番号1)の残基27〜33に見られるもの;
4E11の重鎖(配列番号1)の残基53〜58に見られるもの;
4E11の重鎖(配列番号1)の残基100〜106に見られるもの;
4E11の軽鎖(配列番号2)の残基24〜38に見られるもの;
4E11の軽鎖(配列番号2)の残基54〜60に見られるもの;
4E11の軽鎖(配列番号2)の残基93〜101に見られるもの;および
それらの組み合わせ
からなる群より選択される、項目19に記載の抗体剤。
(項目21)
前記抗体剤が、下記:
参照CDR:GFNIKDT(配列番号7)、DPANGD(配列番号8)、GWEGFAY(配列番号9)、RASENVDRYGNSFMH(配列番号14)、RASNLES(配列番号15)および/またはQRSNEVPWT(配列番号16)
に示される参照CDRと同一であるかまたはそのような参照CDR内に1〜5個のアミノ酸置換を含むという点において、そのような参照CDRと実質的に同一である少なくとも1つのCDRを含む、項目19に記載の抗体剤。
(項目22)
前記参照CDRが、重鎖CDRである、項目19に記載の抗体剤。
(項目23)
前記参照CDRが、軽鎖CDRである、項目19に記載の抗体剤。
(項目24)
前記抗体剤が、重鎖参照CDRと実質的に同一である少なくとも1つの重鎖CDRを含み、かつ軽鎖参照CDRと同一である少なくとも1つの軽鎖CDRも含む、項目19に記載の抗体剤。
(項目25)
前記抗体剤におけるCDRの各々が、前記参照CDRのうちの1つと実質的に同一である、項目19に記載の抗体剤。
(項目26)
その重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域が、抗体4E11の参照CDRと少なくとも95%の配列同一性を共有する少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むが、前記CDR内の少なくとも1つのアミノ酸残基の置換によって異なり、前記抗体剤が、4つすべてのDV血清型を強力に中和する、項目1に記載の抗体剤。
(項目27)
前記抗体剤が、抗体4E11の参照CDRと同一であるかまたはそのような参照CDR内に1〜5個のアミノ酸置換を含むという点において、そのような参照CDRと実質的に同一である少なくとも1つのCDRを含む、項目26に記載の抗体剤。
(項目28)
前記参照CDRが、
4E11の重鎖(配列番号1)の残基27〜33に見られるもの;
4E11の重鎖(配列番号1)の残基53〜58に見られるもの;
4E11の重鎖(配列番号1)の残基100〜106に見られるもの;
4E11の軽鎖(配列番号2)の残基24〜38に見られるもの;
4E11の軽鎖(配列番号2)の残基54〜60に見られるもの;
4E11の軽鎖(配列番号2)の残基93〜101に見られるもの;および
それらの組み合わせ
からなる群より選択される、項目27に記載の抗体剤。
(項目29)
前記抗体剤が、下記:
参照CDR:GFNIKDT(配列番号7)、DPANGD(配列番号8)、GWEGFAY(配列番号9)、RASENVDRYGNSFMH(配列番号14)、RASNLES(配列番号15)および/またはQRSNEVPWT(配列番号16)
に示される参照CDRと同一であるかまたはそのような参照CDR内に1〜5個のアミノ酸置換を含むという点において、そのような参照CDRと実質的に同一である少なくとも1つのCDRを含む、項目27に記載の抗体剤。
(項目30)
前記参照CDRが、重鎖CDRである、項目27に記載の抗体剤。
(項目31)
前記参照CDRが、軽鎖CDRである、項目27に記載の抗体剤。
(項目32)
前記抗体剤が、重鎖参照CDRと実質的に同一である少なくとも1つの重鎖CDRを含み、かつ軽鎖参照CDRと同一である少なくとも1つの軽鎖CDRも含む、項目27に記載の抗体剤。
(項目33)
前記抗体剤におけるCDRの各々が、前記参照CDRのうちの1つと実質的に同一である、項目27に記載の抗体剤。
(項目34)
前記重鎖可変領域CDRが、55位にアミノ酸残基の置換を有する、項目18または26のいずれか1項に記載の抗体剤。
(項目35)
55位における代わりのアミノ酸残基が、グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる群より選択される、項目34に記載の抗体剤。
(項目36)
55位における代わりのアミノ酸残基が、グルタミン酸である、項目34に記載の抗体剤。
(項目37)
前記軽鎖可変領域CDRが、31、57、59、60位およびそれらの組み合わせからなる群より選択される位置にアミノ酸残基の置換を有する、項目18または26のいずれか1項に記載の抗体剤。
(項目38)
前記軽鎖可変領域CDRが、31位にアミノ酸残基の置換を有する、項目37に記載の抗体剤。
(項目39)
31位における代わりのアミノ酸残基が、リジンである、項目38に記載の抗体剤。
(項目40)
前記軽鎖可変領域CDRが、57位にアミノ酸残基の置換を有する、項目37に記載の抗体剤。
(項目41)
57位における代わりのアミノ酸残基が、グルタミン酸およびセリンからなる群より選択される、項目40に記載の抗体剤。
(項目42)
57位における代わりのアミノ酸残基が、グルタミン酸である、項目40に記載の抗体剤。
(項目43)
前記軽鎖可変領域CDRが、59位にアミノ酸残基の置換を有する、項目37に記載の抗体剤。
(項目44)
59位における代わりのアミノ酸残基が、グルタミンおよびアスパラギンからなる群より選択される、項目43に記載の抗体剤。
(項目45)
59位における代わりのアミノ酸残基が、グルタミンである、項目43に記載の抗体剤。
(項目46)
前記軽鎖可変領域CDRが、60位にアミノ酸残基の置換を有する、項目37に記載の抗体剤。
(項目47)
60位における代わりのアミノ酸残基が、トリプトファン、チロシンおよびアルギニンからなる群より選択される、項目46に記載の抗体剤。
(項目48)
60位における代わりのアミノ酸残基が、トリプトファンである、項目46に記載の抗体剤。
(項目49)
IgGである、項目1に記載の抗体剤。
(項目50)
モノクローナル抗体である、項目1に記載の抗体剤。
(項目51)
前記抗体剤が、マウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、精製された抗体、単離された抗体、キメラ抗体、ポリクローナル抗体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の抗体剤。
(項目52)
前記抗体剤が、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fdフラグメント、Fd’フラグメント、Fvフラグメント、dAbフラグメント、scFvフラグメント、単離されたCDR領域、dsFvダイアボディ、一本鎖抗体およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の抗体剤。
(項目53)
項目1に記載の抗体剤を発現する細胞株。
(項目54)
項目1に記載の1つ以上の抗体剤;および
薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤
を含む、薬学的組成物。
(項目55)
少なくとも1つのさらなる抗ウイルス剤をさらに含む、項目54に記載の薬学的組成物。
(項目56)
項目1に記載の抗体剤を投与する工程を含む、処置を必要とする被験体を処置する方法。
(項目57)
項目1に記載の少なくとも1つの抗体剤;
前記少なくとも1つの抗体またはフラグメントを被験体に投与するための注射器、針またはアプリケーター;および
使用のための指示書
を備える、キット。
(項目58)
薬学的組成物を製造する方法であって、前記方法は、
項目1に記載の抗体剤を提供する工程;および
前記抗体剤を少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤とともに製剤化する工程
を含み、その結果、薬学的組成物が生成される、方法。
(項目59)
前記薬学的組成物が、液体組成物である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記薬学的組成物が、非経口投与用に製剤化される、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記薬学的組成物が、静脈内投与用に製剤化される、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記薬学的組成物が、小児への静脈内投与用に製剤化される、項目61に記載の方法。
(項目63)
抗体剤であって、その重鎖が、配列番号21の中のアミノ酸配列であるかまたはそれを含み、かつその軽鎖が、配列番号22の中のアミノ酸配列であるかまたはそれを含む、抗体剤。
(項目64)
配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群より選択される配列を有する少なくとも1つのCDRを有する抗体剤。
本発明が、より簡単に理解されるために、まず、ある特定の用語を下記に定義する;当業者は、下記に定義されるようなおよび/または本明細書中の他の箇所で使用されるようなこれらの用語の使用および範囲を認識し、理解するだろう。
DV命名法が、代表的に、DVの遺伝子型を表すローマ数字(例えば、「I」、「II」、「III」、「IV」など)およびDVのサブタイプを表す小文字(例えば、「a」、「b」など)を利用することは、当業者に周知である。この命名法の規則は、当該分野において広く受け入れられているが、当業者は、この命名法の規則が、必ずしも、刊行物、発表、会話などにおいて厳密に従われていないことを認識する。したがって、当業者であれば、例えば、「DV Ia」、「DV遺伝子型Ia」および「DVサブタイプIa」が当業者によって交換可能に使用され得ること、ならびにこの3つすべての用語がDV遺伝子型Iのサブタイプaのことを指すと意図されていることが、暗に意味されていることを認識するだろう。
本発明は、特定の構造的特色および/または機能的特色を有する有用な抗DV抗体剤、ならびにそのような抗体剤に関する組成物および方法を提供する。
DV感染は、類似の血清学的タイプであるが抗原的に異なる4つのウイルス(DV1〜4)が原因である。DVは、フラビウイルス科のフラビウイルス属に属するプラス鎖一本鎖RNAウイルスである。そのビリオンは、リポ多糖エンベロープを有する直径40〜50nmの球状粒子を構成する。そのRNAゲノムは、およそ11kb長であり、5’タイプI末端を含むが、3’ポリAテイルを欠く。そのゲノムの構成は、以下のエレメントを含む:5’非コード領域(NCR)、構造タンパク質をコードする領域(キャプシド(C)、プレ膜/膜(prM/M)、エンベロープ(E))および非構造タンパク質をコードする領域(NS1−NS2A−NS2B−NS3−NS4A−NS4B−NS5)ならびに3’NCR。
抗体は、その高い生化学的特異性および確立された安全記録に部分的に起因して、有効なクラスの抗ウイルス治療薬であると判明した。さらに、抗体は、デングウイルスを含む急速な大流行を示す感染症にとって特に必要とされる適用である、人において予防的に使用することを可能にする長い血清半減期(約21日間)を有する。
提供される抗体剤は、その抗体剤の特色および/または活性を改善するような方法で操作、生成および/または精製され得ることが、認識されるだろう。例えば、提供される抗体剤の改善された特色としては、とりわけ、高い安定性、改善された結合親和性および/またはアビディティー、高い結合特異性、増大された生成、凝集の減少、非特異的結合の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
DV抗体は、wt 4E11抗体である。
いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、抗体またはそのフラグメントであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、モノクローナル抗体またはそのフラグメントであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、ポリクローナル抗体またはそのフラグメントであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、DV抗体剤は、それが、天然に生成される抗体で生じているような、必要に応じてジスルフィド結合によって会合される2本の重鎖および2本の軽鎖を含むという点において、「完全長」抗体であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、DV抗体剤は、完全長抗体に見られる配列の全部ではないが一部を含むという点において、完全長抗体のフラグメントであるかまたはそれを含む。例えば、いくつかの実施形態において、DV抗体剤は、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、dsFvダイアボディおよびFdフラグメントを含むがこれらに限定されない抗体フラグメントであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、IgG、IgM、IgA、IgD、IgEからなる群より選択される抗体クラスのメンバーである抗体またはそのフラグメントであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、化学合成によって生成された抗体であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、細胞によって産生された抗体であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、組換え細胞培養系を用いて生成された抗体であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、ヒト定常および/または可変領域ドメインを有する、例えば、マウス、ラット、ウマ、ブタまたは他の種由来のキメラ抗体であるかまたはそれを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、抗体部分が、結合体化される部分とともに抗体またはその機能的部分を含むかまたはそれらからなる、結合体であるかまたはそれを含む。いくつかの特定の実施形態において、本明細書中に記載されるようなDV抗体剤は、治療剤または検出剤などの1つ以上の活性な作用物質または「ペイロード(payload)」と会合された状態で提供および/または利用される。そのようないくつかの実施形態において、DV抗体剤と活性な作用物質および/またはペイロードとの会合は、DV抗体結合体が提供されるように少なくとも1つの共有結合性の相互作用を含む。
抗体および/もしくはその特徴的な部分を含む提供される抗体剤またはそれらをコードする核酸が、任意の利用可能な手段によって作製され得る。抗体(例えば、モノクローナル抗体および/またはポリクローナル抗体)を作製するための方法は、当該分野で周知である。ウサギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモットまたはヤギを含む広範囲の動物種が抗血清の生成のために使用され得ることが認識されるだろう。動物の選択は、当業者に公知であり得るように、操作の容易さ、コストまたは血清の所望量によって決定され得る。抗体剤が、目的の免疫グロブリン重鎖および軽鎖配列についてトランスジェニックである哺乳動物または植物の作出ならびにそれらからの回収可能な形態での抗体の産生を通じて、遺伝子組換え的にも作製され得ることが認識されるだろう。哺乳動物におけるトランスジェニックでの生成に関連して、抗体は、ヤギ、ウシまたは他の哺乳動物の乳汁中に産生され得、そこから回収され得る。例えば、米国特許第5,827,690号、同第5,756,687号、同第5,750,172号および同第5,741,957号を参照のこと。
ある特定の実施形態において、本発明は、抗体剤をコードする核酸を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、抗体剤をコードする核酸に相補的な核酸を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、DVエピトープもしくはDV作用物質を模倣するおよび/またはDVに対して強い抗体応答を誘導する1つ以上の作用物質を同定するおよび/または特徴付けるために使用され得る抗体剤を提供する。
本発明は、DV抗体剤を試験するため、特徴付けるため、および/または同定するための種々の系を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるDV抗体剤は、他のDV結合剤(例えば、抗体、ポリペプチド、小分子など)を同定するためおよび/または特徴付けるために使用される。
本発明は、1つ以上の提供される抗体剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも1つの抗体および少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤を提供する。そのような薬学的組成物は、必要に応じて、1つ以上のさらなる治療的に活性な物質を含み得、かつ/またはそれらと組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、医薬において有用である。いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、DV感染またはDV感染に関連するかもしくは相関する負の副次的影響(negative ramification)の処置または予防における予防薬(すなわち、ワクチン)として有用である。いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、治療的な適用、例えば、DV感染に罹患しているかまたは感受性である個体において有用である。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ヒトへの投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、本発明は、DV感染に罹患しているまたは感受性である被験体の受動免疫法(すなわち、被験体に抗体を投与する免疫化)において使用するためおよび/または受動免疫法を調べるためのワクチン組成物を提供する。いくつかの実施形態において、受動免疫法は、抗体が、妊娠中に母体から胎児に移動するときに生じる。いくつかの実施形態において、受動免疫法は、個体に直接(例えば、注射によって、経口的に、経鼻的になど)抗体剤を投与することを含む。
本発明に係るDV抗体剤および/またはその薬学的組成物は、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。「〜と併用して」は、作用物質が、同時に投与されなければならないことおよび/または一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意味すると意図されていないが、これらの送達方法は、本発明の範囲内である。組成物は、1つ以上の他の所望の治療薬または医学的手技と同時に、それらの前に、またはそれらの後に、投与され得る。併用して利用される治療的に活性な作用物質が、単一の組成物として一緒に投与され得るか、または異なる組成物として別々に投与され得ることが認識されるであろう。通常、各作用物質は、その作用物質に対して決定された用量および/または時間スケジュールで投与され得る。
本発明に係るDV抗体剤および本発明に係るその薬学的組成物は、任意の適切な経路およびレジメンに従って投与され得る。いくつかの実施形態において、経路またはレジメンは、正の治療的利益と相関したものである。いくつかの実施形態において、経路またはレジメンは、FDAおよび/またはEPによって承認されたものである。
いくつかの実施形態において、本発明に係るDV抗体剤は、予防的適用のために利用され得る。いくつかの実施形態において、予防的適用は、DV感染に感受性であるおよび/またはその症状を示している個体におけるDV感染および/または他の任意のDV関連状態を予防するため、その進行を阻害するためおよび/またはその発生を遅延させるための系および方法を含む。いくつかの実施形態において、予防的適用は、脳の感染を予防するため、その進行を阻害するためおよび/またはその発生を遅延させるための系および方法を含む。いくつかの実施形態において、予防的適用は、生命の維持にとって重要な臓器(例えば、肝臓)の機能障害を予防するため、その進行を阻害するためおよび/または遅延させるための系および方法を含む。
いくつかの実施形態において、本発明に係るDV抗体剤は、診断的適用のために使用される。例えば、DV抗体剤の結合プロファイルの多様性のおかげで、サブトラクティブ解析によって個々の血清型を同時に精査することができながら、汎用的(pan)DV抗体剤を提供するために複数のDV血清型を検出する診断アッセイが使用され得る。
本発明は、本発明に係る方法を好都合におよび/または効率的に行うための種々のキットを提供する。キットは、代表的には、本発明に係る1つ以上のDV抗体剤を備える。いくつかの実施形態において、キットは、異なる目的(例えば、診断、処置および/または予防)のために使用される種々のDV抗体剤のコレクションを備える。代表的には、キットは、使用者が被験体への複数回の投与を行うことおよび/または複数の実験を行うことを可能にするのに十分な量のDV抗体剤を備え得る。いくつかの実施形態において、キットは、購入者が指定した1つ以上のDV抗体剤とともに供給されるか、またはそのようなDV抗体剤を備える。
この実施例における研究は、タンパク質間の(例えば、抗原−抗体)相互作用をモデル化する重要な物理化学的特徴の開発および使用を例証する。この実施例における解析は、抗原−抗体相互作用に対する正確な天然様の構造と不正確な構造とを区別するのを助け、ゆえに、コンピュータによるドッキングモデルを使用してタンパク質間相互作用をモデル化する際に行われるように、ポーズをランク付けするためにエネルギー関数だけしか使用しないという限界を克服するのに有用である。さらに、この実施例において解析された9つの試験例の天然のポーズを同定できなかったことは、現行の探索アルゴリズムの限界および抗原−抗体複合体に対する親和性増大変異の設計に関連する問題を強調する。
この実施例における研究は、タンパク質間(例えば、抗原−抗体)相互作用に対する親和性増大変異を設計するためのスコアリングスキームの開発を示す。
この実施例における解析は、DVの4つすべての血清型の活性を強力に中和する改変体が生成されるように、DVのある特定の血清型だけに結合する抗DV抗体が操作によって改変され得ることを例証する。詳細には、この実施例における研究は、デングmAb 4E11における合理的に設計された変異が、DV血清型4(DV4)に対する親和性を増強し、かつDV血清型1〜3(DV1〜3)への結合に対して有意に悪影響を及ぼさないことを示す。
この実施例における実験は、抗体における特定の操作された部位特異的変異が、DV1〜3のEDIIIに対する結合親和性および/または結合能力を低下させることなく、または最小限の低下だけで、DV4のEDIIIに対する親和性および/または効力を高めることを解明する。この実施例における実験は、操作された抗体の結合特性も正確に定量され得ることも実証する。この研究における実験は、さらに、特定の成功した単一変異を組み合わせることによって設計された操作されたデング抗体が、その抗体の親和性を最大に増加させることを示す。さらに、この実施例における実験は、この研究において設計された操作された抗体が、DVの4つすべての血清型に対して強い阻害活性を示すだけでなく、インビボにおいて強力な抗ウイルス活性も有することを確かめる。
治療目的の抗体を発見するための従来のアプローチは、ファージディスプレイ法などの実験的方法に依存する。しかしながら、これらのアプローチは、費用がかかり、技術的に難しく、かつ時間もかかる。例えば、クレード1および2ウイルスを中和するインフルエンザFI6 mAbは、104,000個のB細胞をスクリーニングすることによって同定された。代替のストラテジーは、合理的な操作によって既存の抗体の特性を改変するものであり得る。本研究では、アブイニシオモデリングおよび抗体の再設計のためのコンピュータによる方法を提供した。試験運用において、(いくつかのデコイモデルから)X線構造を選び出す際のMLR予測法の感度は、ZRANKより優れていると見られた。さらに、AIF測定基準は、複数の系にわたって、公知の親和性増大変異を捉えることができることが示された。次いで、このフレームワークを、抗デング中和mAbに対するより広い特異性および親和性を操作するために適用した。本研究によって得られた結果は、(1)ほんの少しの研究しか、抗体の交差反応性を改善しようと試みていなかった;(2)これは、抗体再設計および親和性増大に対して経験的なアプローチを使用した最初の研究である;および(3)抗体−抗原複合体の結晶構造なしで、親和性増大変異を予測した(ブラインド予測としても知られる)ので、重要だった。本研究は、コンピュータによるアプローチの適用によって、抗体の親和性が約400倍超改善されたことを初めて示した(表10)。これらのコンピュータによる方法の単純さを考慮すれば、これらの方法は、抗体工学に広く使用され得るものであり、物理学に基づくエネルギーアプローチとは違って、開始構造の原子座標の正確な位置によって影響されない。
抗原−抗体界面におけるアミノ酸の接触の傾向を推定するための数学的モデル
簡潔には、抗原−抗体界面において、残基が、好ましい相互作用のエネルギー論を有する場合、その残基の対は、おそらく相互作用するか、または偶然、相互作用する。アミノ酸相互作用の傾向を、偶然によって期待される相互作用の数、すなわち期待度数(expected frequency)をコンピュータで計算し、この数で観察度数(observed frequency)を除算することによって、計算した。
EF(x,y)=Fエピトープ(x)Fパラトープ(y) 。
Protein Data Bankからの合計568個の抗原−抗体複合体を解析した。幾何学的な界面の特徴(平面性、埋もれた表面積など)の妥当な数え上げを確実にするために、抗原の長さが20アミノ酸未満の構造を排除した。さらに、多くの構造が、同じまたは類似の抗原を含んだことから(これにより、この研究は偏り得る)、多重表示されたタンパク質抗原から得られた因子に対してより大きい重みを与えた。データセットから冗長な構造を除去するために、相同な抗原(BLAST_ENREF_40 P値10e27によって定義される)を有しかつ50%のエピトープ残基を共有する構造を、同じ群の下に分類し、最も高い解像度を有する構造を代表として選択した。これにより、77個の非冗長抗原−抗体複合体構造が得られた。
4E11 Fvの構造モデルを、SIWW−MODEL相同性モデリングサーバーを使用して構築した。研究は、(1)標的と鋳型との間の配列類似性の程度が高かったとき、(2)CDRループL1、L2、L3、H1、H2の主鎖の立体配座が「正準の構造」に従うとき、および(3)重鎖CDR3(H3)が、異常に長くなかったとき、超可変CDRのモデリングの全体的な精度が適切であることを示した。
モデル化されたFvを、ZDOCKを使用して、選択されたDV1系統のEDIIIに対してドッキングさせた。DV1ウイルスに感染したマウスからmAb 4E11を最初に単離したので、DV1抗原を使用した。DV1抗原の構造を、鋳型として、DV1 EDIII(PDB:3IRC)の解かれた結晶構造を維持しているSWISS MODEL相同性モデリングサーバーを使用してモデル化した。ZDOCKは、ドッキングされたポーズをランク付けする脱溶媒和および静電気的エネルギーの用語(「ZRANK」)とともに形状相補性を使用する。ドッキングされたポーズが天然の複合体から有意に逸脱しないことを確実にするために、文献に見られるマッピングされたエピトープ残基およびパラトープ残基を結合界面に含めざるを得なかった。界面に含められた残基は、307K、389Lおよび391W(エピトープ;3IRCにおけるようなDV1のナンバリング)および101W、102E(パラトープ;配列位置に基づくナンバリング)だった。
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を、認識し得るか、またはただの通例のものにすぎない実験法を使用して確かめることができるだろう。本発明の範囲は、上記の明細書に限定されると意図されておらず、むしろ、添付の請求項に示されるとおりである。
Claims (4)
- デングウイルスを検出する方法であって、
サンプルをデングウイルスに特異的な抗体剤と接触させる工程と;
該サンプルに対する該抗体剤の結合を検出する工程と
を包含し、
ここで、該抗体剤は、各々が相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
該重鎖可変領域は、そのアミノ酸配列が配列番号23、配列番号24および配列番号25に示されるCDRを含み;
該軽鎖可変領域は、そのアミノ酸配列が配列番号26、配列番号27および配列番号28に示されるCDRを含む、
方法。 - 前記サンプルが、臨床サンプル、環境サンプルおよび研究サンプルからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液、血清/血漿、末梢血単核球/末梢血リンパ球(PBMC/PBL)、痰、尿、便、咽頭スワブ、皮膚病変スワブ、脳脊髄液、子宮頸部スミア、膿サンプル、食品マトリックス、ならびに、脳、脾臓および肝臓を含む身体の様々な部分由来の組織のうちの1つ以上であるか、または、これらを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプルが、土壌、水および微生物叢のうちの1つ以上であるか、または、これらを含む、請求項1に記載の方法。
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