JP6129152B2 - ヒト化抗cxcr5抗体、その誘導体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
こされる、ヒトを含む哺乳動物の疾患を予防又は治療する方法における、それらの使用も開示されている。このような疾患は、自己免疫欠損及び関節リウマチ(RA)などの炎症によって引き起こされる又は特徴付けられる疾患を含み、ここでCXCR5がアップレギュレーションされる。
未処理のCXCR5前駆体は、42KDの分子量を有する372アミノ酸長である。
CXCR5は、B細胞遊走及び特定の解剖学的コンパートメント内の局在化の役割を果たしている。ノックアウトマウスは、末梢リンパ節を欠き、パイエル板をほとんど有さず、そしてB細胞レベルは低下している。
本発明の別の実施態様は、相補性決定領域(CDR)が得られた親分子のCXCR5結合能力を保持する、1つ又はそれ以上のCDR領域、又はCDR由来領域を含む結合分子を得るための、抗体のCDR配列を含む。
関心ある抗体は、Bリンパ球などのCXCR5+細胞に結合するCXCL13、又は他
のリガンドを抑制する抗体であり得る。
本発明の別の実施態様は、CXCR5機能及び代謝に関連する疾患及び障害の治療用の薬剤又は組成物の製造のための、抗体の使用である。
本発明の別の実施態様は、非定型又は異常CXCR5の生物学及び機能に関連する障害の治療における、これらの抗体の使用である。
更なる特徴及び利点は本明細書に記載されており、そして以下の詳細な説明から明白で
ある。
関心あるCXCR5関連方法及び生産物の作製と使用を教示する前に、幾つかの用語及び語句の以下の非限定的定義を、技術者をガイドするために提供する。
CR5の不適当な代謝及び活性によって特徴付けられ又は引き起こされる、疾病、障害、疾患、病態、異常などである。
を欠く抗体様分子の両方を含む。本発明の抗体は、いずれのクラス(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAなど)、又はサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG2a、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2など)でもあり得る(「タイプ」及び「クラス」、並びに「サブタイプ」及び「サブクラス」は、本明細書中では同じように使用される)。1つの集団の人工的に操作されていないメンバーから得られる、即ち天然又は野生型抗体及び免疫グロブリンは、2つの同一の軽(L)鎖と2つの同一の重(H)鎖から成る、通常約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各重鎖は、1つの末端に多くの定常ドメインに続く可変ドメイン(VH)を有する。各軽鎖は、1つの
末端(VL)に可変ドメインを、そして他の末端に定常ドメインを有する。「人工的に操
作されていない」とは、異種抗原結合分子を含む又は発現するように処理されていないことを意味する。野生型は、抗原結合分子のアミノ酸を変えるために、変異誘発、組み換え法の使用などの操作の方式によって得られる対立遺伝子若しくは多型、又は変異体若しくは誘導体に比べて、1つの集団に見出される最も優勢な対立遺伝子若しくは種、又は操作されていない動物から得られる抗体を意味することができる。
又は「抗CXCR5抗体のアナログ」は、リガンドに結合し、又はシグナル伝達を開始する受容体の能力を抑制し若しくは実質的に低下させることができるものである。本明細書において使用される機能的フラグメントは、一般的に「抗体フラグメント」と同義語であり、そして抗体に関しては、リガンドに結合し、又はシグナル伝達を開始する受容体の能力を抑制し若しくは実質的に低下させることができる、Fv、Fab、F(ab′)2な
どのフラグメントを意味し得る。「Fv」フラグメントは、非共有結合において1つの重鎖及び1つの軽鎖可変ドメインの二量体から成る(VH−VL二量体)。その立体配置では、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用して、インタクト抗体中のようにVH−VL二量体の表面上で標的結合部位を決定する。総括すると、6つのCDRはインタクト抗体に標的結合特異性を賦与する。しかしながら、単一可変ドメイン(又は標的に対して特異的
な3つのCDRだけを含むFvの半分)でも標的を認識し結合する能力を有することができる。
変ドメイン(VH)を含むことができる。同じ鎖上の2つの可変ドメイン間で対になれな
いほど短いリンカーを用いることにより、二重特異性抗体ドメインは別の鎖の結合ドメインと対にさせられ、2つの抗原結合部位を作出する。
ンジシステインにおけるジスルフィド結合の切断により生成し得る。抗体の更なる酵素的及び化学的処理により、関心ある他の機能的フラグメントを得ることができる。
スの抗体のFRに移植し得る。
ブリンから由来する配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はそのフラグメント(Fv、Fab、Fab′、F(ab′)2又は抗体の他の標的結合部分配列)
である。一般に、ヒト化抗体は、1つ及び通常は2つの可変ドメインの実質的にすべてを含むと考えられ、そこでは、すべての又は実質的にすべてのCDR領域は、非ヒト免疫グロブリンのドメインに対応し、そしてすべての又は実質的にすべてのFR領域は、ヒト免疫グロブリン鋳型配列のドメインである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも1部分、一般的には選択された免疫グロブリン鋳型部分をも含む。一般に、目標はヒトにおいて最小限の免疫原性をもつ抗体分子を有することである。このように、1つ又はそれ以上のCDR中の1つ又はそれ以上のアミノ酸が、CXCR5又はCXCL13へ1つ又はそれ以上のCDRの特異的結合機能を実質的に最小化することなしに、ヒト宿主に対して低い免疫原性のものにも変化し得ることは起こり得る。或いは、FRは非ヒトであり得るが、最も免疫原性の高いそれらのアミノ酸はより低い免疫原性のアミノ酸に置き換えられる。それにもかかわらず、上記のようなCDR移植はヒト化抗体を得る唯一の方法ではない。例えば、フレームワーク残基が、CDRループの3次元構造及びそのリガンドに対する抗体の全体の親和性を決定する役割を有することは稀ではないことから、CDR領域だけを修飾することは不十分であると考えられる。従って、いずれのヒト抗体も常に必要とは限らない。それで、ヒト化は、例えば、ごく数少ない残基、特に抗体分子上に露出し分子内に埋もれておらず、そしてそれ故に宿主免疫系に容易に近づけない残基の単なる置換によっても達成し得る。当該方法は、本明細書に示すように抗体分子上の「移動性」又は「柔軟性」残基に関するものであって、その目標は、エピトープ又は決定基に対する抗体の特異性を含むことなしに得られた分子の免疫原性を、減少又は減弱させることである。例えば、Studnicka et al., Prot Eng 7(6)805-814, 1994; Mol Imm 44:1986-1988, 2007; Sims et al., J Immunol 151:2296 (1993); Chothia et al., J Mol Biol 196:901 (1987); Carter et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:4285 (1992); Presta et al., J Immunol 151:2623 (1993)、国際公開第2006/042333号及び米国
特許第5869619号を参照されたい。
カプセル化後にプロセシングされ、そこで抗原はプロテアーゼによりMHCクラスIIタンパク質に結合するペプチドフラグメントへ分解される。対照的に、CD8+T細胞は、
一般的に細胞内から発現するウイルス性又は自己抗原、免疫プロテアソームによるサイトゾル中の短ペプチドに切断されるタンパク質を認識する。切断後、ペプチドは、抗原プロセシング(TAP)に関連した輸送体によりHLAI抗原上へ負荷するために、小胞体中へ輸送される。CD4+T(ヘルパー)細胞エピトープは、タンパク質抗原に対するT細
胞依存性免疫反応を推進するのに重要である。
は、タンパク質全体、タンパク質の一部又は単一アミノ酸残基が互いに著しく異なる立体配座のアンサンブルをもたらす能力である。タンパク質柔軟性についての情報は、タンパク質のX線結晶学実験(例えば、Kundu et al. 2002, Biophys J 83:723-732を参照され
たい)、核磁気共鳴実験(例えば、Freedberg et al., J Am Chem Soc 1998, 120(31):7916-7923を参照されたい) を実施することにより、又は分子動力学(MD)シミュレーションを実行することにより得ることができる。タンパク質のMDシミュレーションはコンピュータで実施され、互に原子の物理的相互作用を計算することにより、経時的にすべてのタンパク質原子の運動を明らかにすることを可能にする。MDシミュレーションの出力は、シミュレーションの期間にわたる検討タンパク質のトラジェクトリー(trajectory)である。トラジェクトリーは、タンパク質立体配座のアンサンブルであり、シミュレーションの期間にわたって、例えば1ピコ秒(ps)毎に定期的にサンプリングされるスナップショットとも呼ばれる。タンパク質のアミノ酸残基の柔軟性を定量できるのは、スナップショットのアンサンブルを解析することによってである。このように、柔軟性残基とは、その中にその残基が存在するポリペプチドとの関連で異なる立体配座のアンサンブルを承認する残基である。MD法は当技術分野で公知であり、例えば、Brooks et al. 「タンパク質:動力学、構造及び熱力学の理論的展望」"Proteins: A Theoretical Perspective of Dynamics, Structure and Thermodynamics" (Wiley, New York, 1988)を参照されたい
。幾つかのソフトウェアは、Amber (Case et al. (2005) J Comp Chem 26:1668-1688), Charmm (Brooks et al. (1983) J Comp Chem 4:187-217; 及びMacKerell et al. (1998) 「計算機化学事典」"The Encyclopedia of Computational Chemistry" vol. 1:271-177, Schleyer et al., eds. Chichester: John Wiley & Sons)又はImpact (Rizzo et al. J Am Chem Soc; 2000; 122(51):12898-12900を参照されたい)などのMDシミュレーションを可能にする。
データが着実に増加している。柔軟性残基は、タンパク質−タンパク質パートナーの結合に関与している(Structure (2006) 14, 683-693)。
ジェクトリーを有する生殖細胞系構造の対応する残基に変換される。
場合、別のセットのヒト配列が遡及され置換される。
ト)などの非ヒト型に対して定義される;(3)齧歯類抗体表面露出アミノ酸残基のセッ
トに最も密接に一致する、1セットの重鎖及び軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基が同定される;そして(4)工程(2)で定義される重鎖及び軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基のセットは、結合特異性を保持する齧歯類などのヒト化型を誘導するために、齧歯類抗体のCDRのいずれの残基の5Åのいずれの原子内にあるそれらのアミノ酸残基を除いて、工程(3)において定義される重鎖及び軽鎖可変領域フレームワーク表面露出アミノ酸残基で置換される。
号;及び米国特許第5530101号及び同第5585089号)、表面張り又は再表面
化(欧州特許公開公報第0592106号;欧州特許公開公報第0519596号;Padlan, 1991, Molec Imm 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Prot Eng 7(6):805-814;及び Roguska et al., 1994, PNAS 91:969-973)及び鎖シャッフリング(米国特許第
5565332号)を含む種々の他の技術によってヒト化し得る。ヒト抗体は、齧歯類などのトランスジェニック動物を用い、キメラ細胞などを用いるファージ・ディスプレー法を含むが、これに限定されない当技術分野で公知の種々の方法によって作製し得るが、米国特許第4444887号、同第4716111号、同第5545806号及び同第5814318号;及び国際公開第98/46645号、国際公開第98/50433号、国際公開第98/24893号、国際公開第98/16654号、国際公開第96/34096号、国際公開第96/33735号及び国際公開第91/10741号を参照されたい。
A検索法によって決定され、別のアミノ酸配列に対し少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%又はそれ以上の配列相同性を有する配列、より好ましくは少なくとも約95%、96%、97%、98%又は99%の配列相同性を有する配列と定義される。
同第481567号、及び同第4816397号を参照されたい。
48-557による総説を参照されたい)を含み、各々は抗原結合又はエピトープ結合能を有する。抗体の一本鎖Fvフラグメント(scFv)、VH及びVLドメインは、柔軟性ペプチドによって結合される。一般的には、リンカーは約15アミノ酸である。リンカーが非常に小さい、例えば、5アミノ酸の場合、二価のscFv二量体である二重特性抗体が形成される。リンカーが3アミノ酸残基未満に減少する場合、それぞれ三重特異性抗体(triabodies)、及び四重特異性抗体(tetrabodies)と呼ばれる三量体及び四量体構造が形成
される。抗体の最小結合単位は単一CDRで、一般的に十分な特異的認識及び結合能力を有する重鎖のCDR2又は3であり得るが、しかし本明細書に示される方法を実施して決定できるCDRのいずれの組み合わせであってもよい。当該フラグメントは、分子認識単位又はmruと呼ばれる。幾つかのこのようなmruは短リンカーペプチドと互いに結合することができ、その結果、単一mruよりも高い活性の人工結合タンパク質を形成する。
Mol Biol 196:901-917 (1987));及び/又はVL−VH界面に関与する(欧州特許第239400号)例を含む。特定の実施態様では、1つ又はそれ以上の当該フレームワーク領域残基の修飾は、同種抗原に対する抗体の結合親和性の強化をもたらす。例えば、約1から約5のフレームワーク残基が、本発明の本実施態様において変化し得る。時として、これは、超可変領域残基が全然変化しない場合でも、前臨床試験に使用するために好適な抗
体変異体を生産するのに十分と考えられる。しかしながら、通常は、1つ又はそれ以上の超可変領域変化を含むことができる。定常領域も、所望の又は更に望ましいエフェクタ特性を得るために変化し得る。
(1)疎水性:メチオニン(M又はmet)、アラニン(A又はala)、バリン(V又はval)、ロイシン(L又はleu)及びイソロイシン(I又はile);
(2)中性、親水性:システイン(C又はcys)、セリン(S又はser)、トレオニン(T又はthr)、アスパラギン(N又はasn)及びグルタミン(Q又はgln);
(3)酸性:アスパラギン酸(D又はasp)グルタミン酸(E又はglu);
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:グリシン(G又はgly)及びプロリン(P又はpro)、並びに
(6)芳香族性:トリプトファン(W又はtrp)、チロシン(Y又はtyr)及びフェニルアラニン(F又はphe)。
存的置換は、1群内で1つのアミノ酸の交換を別なものとすることを伴ってもよい。
et al., Biochemistry 30(45):10832-10838(1991))を用いる親和性成熟の使用を含む。バクテリオファージ・コート・タンパク質融合(Smith, Science 228:1315 (1985); Scott & Smith, Science 249:386 (1990); Cwirla et al. Proc Natl Acad Sci USA 8:309 (1990); Devlin et al. Science 249:404 (1990); Wells & Lowman, Curr Opin Struct Biol 2:597 (1992); 及び米国特許第5223409号 )は、それらをコードするバクテリ
オファージ粒子の遺伝子型に対して、ディスプレーされたタンパク質又はペプチドの表現型を結合するのに有用なことは公知である。抗体のFabドメインも、ファージ上にディスプレーされている(McCafferty et al., Nature 348: 552 (1990); Barbas et al. Proc Natl Acad Sci USA 88:7978 (1991); 及び Garrard et al. Biotechnol 9:1373 (1991))。
号)を通して、 例えば、 抗体のCDR領域を巡ることによって (Barbas et al., Proc Natl Acad Sci USA 91:3809 (1994); 及びYang et al., J Mol Biol 254:392 (1995))達成されている。
のライブラリーは、その各々が特定のタンパク質変異体をコードするDNAを含有する、
バクテリオファージ粒子上に構築できる。固定化抗原を使用したアフィニティ精製のサイクル後、個々のバクテリオファージ・クローンが分離され、そしてディスプレーされたタンパク質のアミノ酸配列がDNAから推定される。
対応のアミン)と反応させ、カルボキシメチル又はカルボキシアミドメチル誘導体を得る
ことができる。システイニル残基は、また、例えば、ブロモトリフルオロアセトン、α−ブロモ−β−(5−イミドゾイル)プロピオン酸、クロロアセチルホスフェート、N−アルキルマレイミド、3−ニトロ−2−ピリジルジスルフィド、メチル2−ピリジルジスルフィド、p−クロロメルクリベンゾアート、2−クロロメルクラ−4−ニトロフェノール又はクロロ−7−ニトロベンゾ−2−オキサ−1,3−ジアゾールとの反応により誘導体化し得る。
で0.1Mカコジル酸ナトリムにおいて好適に実施される。
される。チロシル残基はラジオイムノアッセイで使用する標識タンパク質を製造するために、125I又は131Iを用いてヨード化することができる。
)システインなどの遊離スルフヒドリル基;(d)セリン、トレオニン又はヒドロキシプロリンなどの遊離ヒドロキシル基;(e)フェニルアラニン、チロシン又はトリプトファンなどの芳香族残基;又は(f)グルタミンのアミド基。当該方法は、国際公開公報第87/05330号及びAplin & Wriston, CRC Crit Rev Biochem, pp. 259-306 (1981)に
記載されている。
Enzymol 138:350(1987)に記載のように、いずれかの種々のエンドグリコシダーゼ及びエキソグリコシダーゼによって達成し得る。
995, J Mol Biol 254:392-403; Rader et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95:8910-8915; 及びVaughan et al., 1998, Nature Biotechnology 16, 535-539)。
et al., 1996, Chap. 16, pp. 277-291, 「ペプチド及び蛋白質のファージ・ディスプレー」(phage Display of Peptides and Proteins), eds. Kay et al., Academic Press)。一次抗体の核酸配列を変える方法は、改良された親和性の抗体をもたらすことができる(Gram et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:3576-3580; Boder et al., 2000, Proc
Natl Acad Sci USA 97:10701-10705; Davies & Riechmann, 1996, Immunotech 2:169-179; Thompson et al., 1996, J Mol Biol 256:77-88; Short et al., 2002, J Biol Chem 277:16365-16370; 及びFurukawa et al., 2001, J Biol Chem 276:27622-27628)。
連してCXCR5を含む複合体;CXCR5に結合する合成又は天然配列ペプチドなどに結合するアゴニストは、本発明の範囲内に含まれる。アゴニストは、一般的に、例えば、信号を伝えるためにCXCR5を直接活性化する実体である。
種々の菌株を含む。代表的な真核生物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣又はヒト起源の細胞などの哺乳動物細胞である。導入された核酸配列は、宿主細胞と同じ種又は宿主細胞からの異なる種であってよく、又は幾つかの異種及び幾つかの同種核酸を含むハイブリッド核酸配列であってよい。形質転換は、ウイルス由来要素による形質導入又は感染によっても起こり得る。
様では、状況により、固相は分析プレートのウェルを含むことができる;別の場合では精製カラムで使用し得る(例えば、アフィニティクロマトグラフィーカラム)。このように、固相は、紙、ビーズ、プラスチック、チップなどであってよく、ニトロセルロース、アガロース、ポリスチレン、シリコーンなど種々の材料から作られ、そして種々の立体配置を取り得る。
来の細胞(例えば、B細胞、B細胞系又は癌細胞系)、又はCXCR5を発現させ、そしてできれば過剰発現させるための組み換え技術による形質転換(又はトランスフェクト)細胞を、関心ある抗体を作製する免疫原として使用してもよい。同様に、CXCR5又はCXCR5のEC領域に対応する合成ペプチド若しくは短縮ポリペプチドを担持する膜標品が、当技術分野で知られているように使用し得る。
誘発を含むが、これに限定されない(例えば、 Kunkel, Proc Natl Acad Sci USA 82:488
(1985)を参照されたい)。
体分子の発現のために使用される。例えば、CHO細胞などの哺乳動物細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーター要素を担持するベクターと併せて、抗体の有効な発現系である(Foecking et al., Gene 45:101 (1986); and Cockett et al., Bio/Technology 8:2 (1990))。植物及び植物細胞培養、昆虫細胞なども、当技術
分野で公知の関心あるタンパク質を作製するのに使用してもよい。
, Cell 11:223 (1977))、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ
(Szybalska et al., Proc Natl Acad Sci USA 48:202 (1992)), メチオニンスルホキシ
ミドの存在下でのグルタミン酸シンターゼ選択(Adv Drug Del Rev 58, 671, 2006 及びLonza Group Ltd.のウェブサイト又は文献参照) 、及びアデニンホスホリボシルトランス
フェラーゼ (Lowy et al., Cell 22:817 (1980)) 遺伝子を含み、それぞれtk、hgp
rt又はaprt細胞において使用し得るが、これらに限定されない。同様に、代謝拮抗物質耐性が以下の遺伝子選択の基礎として使用し得る:メトトトレキサートに対する耐性を賦与するdhfr(Wigler et al., Proc Natl Acad Sci USA 77:357 (1980); O'Hare et al., Proc Natl Acad Sci USA 78:1527 (1981)); ミコフェノール酸に耐性を賦与する
gpt(Mulligan et al., Proc Natl Acad Sci USA 78:2072 (1981));アミノグリコシド、G−418に耐性を賦与するneo(Wu et al., Biotherapy 3:87 (1991));及びハイ
グロマイシンに耐性を賦与するhygro(Santerre et al., Gene 30:147 (1984))。組み換えDNA工学の技術分野において公知の方法を、所望の組み換えクローンを選択するために定常的に応用してもよく、そして当該方法は、例えば、 Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1993); Kriegler, 「遺
伝子導入及び発現、実験室マニュアル」(Gene Transfer and Expression, A Laboratory
Manual), Stockton Press (1990); Dracopoli et al., eds., 「ヒト遺伝学における最近のプロトコール」(Current Protocols in Human Genetics), John Wiley & Sons (1994);及びColberre-Garapin et al., J Mol Biol 150:1 (1981)に記載されている。
:実験室マニュアル」( Antibodies: A Laboratory Manual), Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. (1988)及びHammerling et al., 「モノクローナル抗体及びT細胞ハイブリドーマ」(Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas), Elsevier (1981)に記載のようなハイブリドーマ技術、組み換えDNA法を使用して、例えば、トランスフェクトーマを作製及び使用して、又は当業者に公知の他の方法を使用して調製してもよい。モノクローナル抗体の生産に用いられる方法の他の例は、ヒトB細胞ハイブリドーマ
技術(Kosbor et al., Immunology Today 4:72 (1983); and Cole et al., Proc Natl Acad Sci USA 80:2026 (1983))、及びEBVハイブリドーマ技術(Cole et al., 「モノクローナル抗体及びがん治療」(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy), pp. 77-96, Alan R. Liss (1985)を含むが、これらに限定されない。このような抗体はIgG、
IgM、IgE、IgA及びIgDを含むいずれの免疫グロブリンクラス、及びそのいずれのサブクラスであってもよい。本発明のmAbを生産するハイブリドーマは、インビトロ又はインビボで培養することができる。
Diego, Calif.から入手可能なMOPC−21及びMPC−11マウス腫瘍由来などのマウス骨髄腫系細胞、及びthe American Type Culture Collection, Manassas, VA.から入
手可能なSP2/0、FO又はX63−Ag8−653細胞である。
クローナル抗体産生技術及びその応用」(Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications), Marcel Dekker, Inc, pp. 51-63 (1987))。マウス骨髄腫細胞系N
SOも使用してよい(European Collection of Cell Cultures, Salisbury, Wilshire, UK)。
体」(Monoclonal Antibodies), ed., Kennett et al., Plenum Press, pp. 19 33. (1980)を参照されたい。免疫グロブリンを発現するトランスジェニックマウス、及びヒトBリンパ球を移植した重症複合免疫不全(SCID)マウスも使用することができる。
結合特異性は、免疫沈降法により又はラジオイムノアッセイ(RIA)、蛍光活性化細胞選別装置(FACS)又は固相酵素免疫検定法(ELISA)などのインビトロ結合分析によって測定することができる。当該技術は当技術分野及び当業者に公知である。CXCR5に対するモノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、スキャッチャード解析によって測定できる(Munson et al., Anal Biochem 107:220 (1980))。
方法と応用の手引書」(PCR Protocols. A Guide to Methods and Applications), Academic (1990), and Sanger et al., Proc Natl Acad Sci 74:5463 (1977))。ハイブリド
ーマ細胞は、当該DNAの起源としての機能を果たす。単離されると、DNAは発現ベクター中に入れることができ、次いでそれは、組み換え宿主細胞においてモノクローナル抗体の合成を達成するために、他の形では免疫グロブリンタンパク質を産生しない、E. coli 細胞、 NS0細胞、COS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又は骨
髄腫細胞などの宿主細胞中へトランスフェクトされる。DNAは、また、例えば、相同マウス配列の代わりにヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインに対してコード配列を置換することによって(米国特許第4816567号; 及びMorrison et al., Proc Natl Acad Sci USA 81:6851 (1984))、又は非免疫グロブリンポリペプチドに対するコード配列の全部又は一
部を、免疫グロブリンコード配列に共有結合で結合させることによって修飾し得る。当該非免疫グロブリンポリペプチドは、本発明の抗体の定常ドメインに置き換えられ、又はキメラ二価抗体を創製するために、本発明抗体の1つのCXCR5結合部位の可変領域に置き換えることができる。
ラグメントは、パパイン(Fabフラグメント産生のため)又はペプシン(F(ab′)2フラグメント産生のため)などの酵素を用いて、免疫グロブリン分子の蛋白質分解的切
断によって産生してもよい。F(ab′)2フラグメントは、可変領域、軽鎖可変領域及
び重鎖の定常領域CH1ドメインを含む。しかしながら、それらのフラグメントは、組み換え宿主細胞により直接産生し得る。例えば、抗体フラグメントは抗体ファージライブラリーから単離し得る。或いは、F(ab′)2−SHフラグメントは、E. coliから直接的に回収され、そしてF(ab′)2フラグメントを形成するために化学的に結合し得る (Carter et al., Bio/Technology 10:163 (1992))。別のアプローチによれば、F(ab′)2フラグメントは組み換え宿主細胞培養から直接単離し得る。抗体フラグメントの産生のための他の技術は、当業者には明らかである。他の実施態様では、最適な抗体は単一鎖Fvフラグメント(Fν)である(国際公開第93/16185号)。
/09967号; 及び米国特許第5225539号 ; 同第5530101号及び同第5
585089号)、表面張り又は再表面化 (欧州特許公開公報第592106号;欧州特
許公開公報第519596号;Padlan, Molecular Immunology 28:489 (1991); Studnicka et al., 「タンパク質工学」(Protein Engineering) 7:805 (1994); 及びRoguska et al., Proc Natl Acad Sci USA 91:969 (1994))、及び鎖シャッフリング(米国特許第55
56332号)を含む当技術分野で公知の種々の技術を用いてヒト化し得る。
Science 239:1534 (1988))に従って実施し得る。従って、当該「ヒト化」抗体はキメラ
抗体であり(米国特許第4816567号)、その場合実質的にインタクトヒト可変ドメイン未満のものが、非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている。実際にヒト化抗体は、幾つかのCDR残基及び可能な幾つかのFR残基が、齧歯類抗体中の類似部位から置換される、ヒト抗体である。1つ又はそれ以上の重鎖ドメインを含むことができる重鎖定常領域、及びヒンジ領域は、特定のエフェクター機能など所望の効果を得るために、いずれのクラス又はサブクラスからであってもよい。
により、そして特定位置における異常なフレームワーク残基を特定する配列比較により同定されるが、例えば、米国特許第5585089号;及びRiechmann et al., Nature 332:323 (1988)を参照されたい。
用可能である(Cole et al.,「モノクローナル抗体及び癌治療」(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy), Alan R. Liss (1985); and Boerner et al., J Immunol 147:86 (1991))。
Sci USA 90:2551 (1993); Jakobovitis et al., Nature 362:255 (1993); Bruggermann et al., Year in Immunol 7:33 (1993); 及びDuchosal et al., Nature 355:258 (1992))を参照されたい。
に当該抗体を産生するプロトコールの検討に対しては、例えば、国際公開公報第98/24893号;国際公開公報第92/01047号;国際公開公報第96/34096号;及び国際公開公報第96/33735号;欧州特許公開公報第0598877号;及び米国特許第5413923号;同第5625126号;同第5633425号;同第5569825号;同第5661016号;同第5545806号;同第5814318号;同第5885793号;同第5916771号;及び同第5939598号を参照されたい。加えて、Amgen (Fremont, CA), Genpharm (San Jose, CA) 及びMedarex, Inc. (Princeton, NJ)などの企業は、上記に類似した技術を用いて、CXCR5に対するヒト抗体を
提供することが可能である。
れる抗体を分離する手順を記載している。簡潔にいうと、細胞ペーストを酢酸ナトリウム(pH3.5)及びEDTAに曝露する。細胞残屑は遠心分離により除去し得る。抗体変
異体が培地中に分泌される場合、当該発現系からの上清は、一般的に先ず市販のタンパク
質濃縮フィルター、例えば、Amicon 又は Millipore Pellicon 限外濾過ユニットを用い
て濃縮される。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が蛋白質分解を阻害するために含まれてもよく、そして抗体が偶発的不純物の増殖を抑制するために含まれてもよい。
逆相HPLC、シリカによるクロマトグラフィー、(ポリアスパラギン酸カラムなど)アニオン又はカチオン交換樹脂によるヘパリンアガロースクロマトグラフィーでのクロマトグラフィー、クロマト分画、SDS−PAGE及び硫酸アンモニウム沈殿など、タンパク質精製のための他の技術も、回収する抗体又は変異体により利用可能である。
〜4.5のpHで、溶離緩衝液を用いて、好ましくは低塩濃度(例えば、約0〜0.25M塩から)で実施される低pH疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけてもよい。
ば、CXCR5に結合し、そして多量体化及び/又はリガンドの結合を競合的に阻害する抗体は、CXCR5及び結合ドメインを「模倣」し、そしてその結果としてCXCR5及び/又はそのリガンドに結合し中和する抗イディオタイプを生成させるために使用し得る。当該中和抗体又は当該抗イディオタイプのFabフラグメントは、治療計画において、例えば、CXCL13を中和するために使用し得る。
軽鎖のランダム組み合わせに因り、ハイブリドーマ(クアドローマ)は10の異なる抗体分子の可能な混合物を産生するが、そのうちのただ1つが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、通常親和性クロマトグラフィー工程によって達成される。同様の手順は、 国際公開第93/08829号及びTraunecker et al., EMBO J 10:3655 (1991)
に開示されている。二重特異性抗体を作製する他の方法は、例えば、Kufer et al., Tren
ds Biotech 22:238-244, 2004において提供されている。
は、インフルエンザ・ヘマグルチニン・タンパク質(Wilson et al., Cell 37:767 (1984))由来のエピトープに相当する「HA」タグ及び「フラッグ」タグを含むが、これに限
定されない。
てフラグメント及び一本鎖抗体も低免疫原性である。
ァージライブラリーを用いてそれぞれマウス及びヒト抗体の単離を記載している。以下の刊行物は、鎖シャッフリング(Marks et al., Bio/Technology 10:779 (1992))、並びに
非常に大きなファージ・ライブラリー(Waterhouse et al., Nucl Acids Res 21:2265 (1993))を構築する方策としてのコンビナトリアル感染、及びインビボ組み換えによる高
親和性(nM範囲)ヒト抗体の産生について記載している。このように、それらの技術は、モノクローナル抗体の単離のための伝統的モノクローナル抗体ハイブリドーマ技術に対する実行可能な代替法となる。
能を試験することにより評価し得る。特定の抗体又はそのホモログが、ヒトCXCR5へ結合するかどうかを究明するのに用いられる好適なCXCR5+細胞は、細胞表面又はB
細胞上で完全長ヒトCXCR5をコードし、そしてCXCR5を発現するDNAで形質転換した哺乳動物組織培養細胞である。
と同じ種の免疫グロブリンに特異的な蛍光標識二次抗体で細胞を染色することにより検出することができる。蛍光活性化細胞選別装置(「FACS」)は、いずれの結合も検出しそして定量化するのに使用できるが、一般的には、Shapiro, Practical Flow Cytometry,
Alan R. Liss, Inc., New York, N.Y. (1985)を参照されたい。
リガンドが細胞への抗体又はホモログの結合をブロックする程度を定量化することにより
決めることができる。CXCR5+細胞への抗体ホモログの結合は、試験中の抗体ホモロ
グが由来するのと同じ種の、免疫グロブリンに特異的な蛍光標識二次抗体を用いて、FACS解析により定量化し得る。或いは、競合分析は、当技術分野で公知の標識又は抗体を用いて設定することができる。
どうかを明らかにするために、抗体又はホモログの正常な免疫機能を有する哺乳動物への投与後24時間以内に、哺乳動物から単離した循環CXCR5+細胞数が定量化され、そ
して不適切な特異性のイソタイプ整合抗体又はホモログが本発明の抗体又はホモログの代わりに投与された、前投与数又は対照哺乳動物数と比較される。CXCR5抗体若しくはその機能部分又は誘導体を投薬した動物中のCXCR5+細胞数の定量化は、例えば、抗
CXCR5抗体、並びにT細胞及びB細胞に特異的な標識抗体を結合する蛍光標識抗体で得られた細胞を染色し、続いてFACS解析をすることにより達成し得る。
、約10-9Mから約10-11M、又は約10-8Mから10-10Mの平衡解離定数又はKDを
有するものなどの、関心ある抗体における高結合親和性は有利であり得る。本発明は、競合的結合を測定するための当技術分野で公知のいずれかの方法により、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイにより測定して、本発明のエピトープに対する抗体の結合を競合的に阻害する抗体を与えることもできる。好ましい実施態様では、抗体は、少なくとも95%、少なくとも90%、少なくとも85%、少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、少なくとも60%、又は少なくとも50%だけエピトープへの結合を競合的に阻害する。
本明細書で使用する用語「細胞結合剤」は、細胞表面上の分子を特異的に認識し、そして結合する薬剤を指す。それ故、細胞結合剤は、CD抗原、ウイルス抗原などの病原体抗原、分化抗原、癌抗原、細胞特異的抗原、組織特異的抗原、Ig又はIg様分子などであってよい。
ー機能が作用することを可能にし、及び/又は複合体が十分な時間細胞により内在化できるように、十分な期間標的細胞と接触していることができる。
びNisonoff et al., Arch. Biochem. Biophys. 89: 230 244 (1960))。
好適なメイタンシノール・アナログの例は、修飾芳香環を有するもの及び他の位置に修飾を有するものを含む。当該好適メイタンシノイドは、米国特許第4424219号;同第4256746号;同第4294757号;同第4307016号;同第4313946号;同第4315929号;同第4331598号;同第4361650号;同第4362663号;同第4364866号;同第4450254号;同第4322348号;同第4371533号;同第6333410号;同第5475092号;同第5585499号;及び同第5846545号に開示されている。
H)を用いた脱塩素化によって製造される);及び(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−脱塩素(米国特許第4294757号)(塩化アシルを用いたアシル化によって製造される)を含む。
て製造される);(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国
特許第4331598号);(3)C−14−ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル(CH2OH又はCH2OAc)(米国特許第4450254号)(Nocardiaから製造される);(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4364866号)(Streptomycesによるメイタンシノールの変換によって製造される);(5)C−15−メトキシ(米国特許第4313946号及び同第4315929号)(Trewia nudifloraから単
離される);(6)C−18−N−デメチル(米国特許第4362663号及び同第43
22348号) (Streptomycesによるメイタンシノールの脱メチル化によって製造される);そして(7)4,5−デオキシ(米国特許第4371533号)(メイタンシノール
の三塩化チタン/LAH還元よって製造される)を含む。
換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;又はタ
バコモザイクウイルス、TMV)に感染した、又は組み換えプラスミド発現ベクター(例
えば、Tiプラスミド)で形質転換した植物細胞系;又は哺乳動物細胞(例えば、メタロチオネインプロモーター)のゲノム由来又は哺乳動物ウイルス(例えば、アデノウイルス後期プロモーター;又はワクシニアウイルス7.5Kプロモーター)由来のプロモーターを含む組み換え発現構築物を持っている哺乳動物細胞系(例えば、COS、CHO、BHK、293又は3T3細胞)などの微生物を含むが、しかしそれらに限定されない。
pRSET(Invitrogen, Carlsbad, CA) シリーズのベクター(Studier, J Mol Biol 219:37 (1991);及び Schoepfer, Gene 124:83 (1993))など市販のプラスミド由来のものを含む。組み換え原核宿主細胞発現ベクターに一般的に用いられるプロモーター配列は、T7(Rosenberg et al., Gene 56:125 (1987))、β−ラクタマーゼ(ペニシリナーゼ)、ラクトースプロモーター系 (Chang et al., Nature 275:615 (1978);及び Goeddel et
al., Nature 281:544 (1979))、トリプトファン(trp)プロモーター系(Goeddel et
al., Nucl Acids Res 8:4057 (1980))、及びtacプロモーター(Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory (1990))を含む。
。酵母発現で用いられる他の好適なベクター及びプロモーターは、Fleer et al., Gene 107:285 (1991)に更に記載されている。酵母及び酵母形質転換プロトコールの他のプロモーター及びベクターは当技術分野で周知である。酵母形質転換プロトコールは周知である。1つの当該プロトコールは、Hinnen et al., Proc Natl Acad Sci 75:1929 (1978)に
よって記載されており、それは選択培地中でTrp+形質転換細胞を選択する。
物細胞の例は、植物及び昆虫細胞(Luckow et al., Bio/Technology 6:47 (1988); Miller et al., Genetic Engineering, Setlow et al., eds., vol. 8, pp. 277-9, Plenum Publishing (1986);及びMaeda et al., Nature 315:592 (1985))を含む。例えば、バキュ
ロウイルス系は、異種タンパク質の産生に使用し得る。昆虫系では、Autographa californica 核多核体病ウイルス(AcNPV)は、外来遺伝子を発現するベクターとして使用
し得る。ウイルスは、Spodoptera frugiperda 細胞中で増殖する。抗体コード配列は、AcNPVプロモーターの制御下にクローニングされ得る(例えば、ポリヘドリン遺伝子)。同定されている他の宿主は、Aedes, Drosophila melanogaster及びBombyx moriを含む
。トランスフェクションのための多様なウイルス株は、公に入手可能な、例えば、AcNPVのL−1変異体及びBombyx mori NPVのBm-5株である。更に、ワタ、トウモロコシ、
ジャガイモ、ダイズ、ペチュニア、トマト、及びタバコの植物細胞培養も、当技術分野で公知のように宿主として利用してもよい。
れたい。有用な哺乳動物宿主細胞系の例は、サル腎臓;ヒト胚腎臓系;子ハムスター腎細胞;チャイニーズハムスター卵巣細胞/−DHFR(CHO, Urlaub et al., Proc Natl Acad Sci USA 77:4216 (1980));マウスセルトリ細胞;ヒト頚部癌細胞(例えば、HeLa);イ
ヌ腎細胞;ヒト肺細胞;ヒト肝細胞;マウス乳腺腫瘍;及びNS0細胞である。
したオリゴヌクレオチド(例えばKutmeier et al., Bio/Techniques 17:242 (1994)に記載) から組み立てられ、そして次に、例えば、PCRにより連結オリゴヌクレオチドを増幅させてもよい。
る抗体を生成するため、例えば、アミノ酸置換、欠失及び/又は挿入を作出するために操作することができる。
抗体及びそのエピトープ結合フラグメントを更に提供する。幾つかの実施態様では、標識は、放射性標識、蛍光体、発色団、造影剤又は金属イオンである。
当該標識抗体又はそのエピトープ結合フラグメントが、癌、関節炎、自己免疫疾患又は他のCXCR5疾患を有することが疑われる対象者に投与される、診断の方法も提供され、そして対象者の体内の標識の分布が測定され又はモニタリングされる。
る最新のプロトコール」(Current Protocols in Immunology, vol. 12), Coligen et al., ed., Wiley-Interscience, New York (1991)に記載の技術を用いてラジオアイソト
ープで標識され、そして放射能はシンチレーション計数を用いて測定し得る);(b)希土類キレート(ユーロピウムキレート)、フルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリスリン及びテキサスレッドなどの蛍光標識、蛍光標識は、上記の「免疫学における最新のプロトコール」(Current Protocols in
Immunology)に開示の技術を用いて抗体に結合することができ、例えばそこでは蛍光は
蛍光光度計を用いて定量化できる;(c)種々の酵素基質標識が利用可能であり(米国特許第4275149号が概説を提示している)、酵素は、一般的に種々の技術を用いて測定し得る発色基質の化学変化を触媒し、例えば酵素は、分光光度法で測定し得る基質中の色変化を触媒することができ、又は酵素は基質の蛍光又は化学発光を変化させることができる。例えば、照度計を用いて蛍光の変化を定量化する技術は公知であり、又は標識は蛍光アクセプターにエネルギー供与する。酵素標識の例は、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4737456号)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカリドオキシダーゼ(例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環オキシダーゼ(ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼなど)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどを含む。抗体への酵素結合技術は、O'Sullivan et al., Meth Enz, ed. Langone & Van Vunakis, Academic Press, New York, 73 (1981)に記載されている。
第4275149号及び同第4318980号を参照されたい。
本発明の抗体は、競合結合アッセイ、直接及び間接サンドイッチアッセイ、及び免疫沈降アッセイなどいずれの公知のアッセイ方法において用いることができる。Zola, 「モノクローナル抗体:技術の手引き」(Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques) (CRC Press, Inc. 1987)。
免疫組織化学のためには、細胞又は組織サンプルは新しいか若しくは凍結され、又はパラフィン包埋されてもよく、そして、例えば、ホルマリンなどの防腐剤で固定し得る。
衝液又は溶解緩衝液)などの他の添加剤が含まれてもよい。種々の試薬の相対量は、使用者自由度、スペースの節約、試薬節約などをもたらす試薬溶液の濃縮物で提供するために変動し得る。試薬は、賦形剤を含む通常は凍結され、乾燥粉末として供給されるが、これは溶解に際して適切な濃度を有する試薬溶液を与える。
染性疾患及び癌の治療におけるリポソーム」(Liposomes in the Therapy of Infectious
Disease and Cancer); Lopez Berestein et al., eds., p. 353-365 (1989); 及びLopez-Berestein, ibid., p. 317-327を参照されたい)、及び化合物を発現することができる組み換え細胞;受容体仲介エンドサイトーシス(例えば、Wu et al., J Biol Chem 262:4429 (1987)を参照されたい);レトロウイルス又は他のベクターなどの一部として核酸の構築を含み、本発明の抗体を投与するのに使用できる。
ッグ・デリバリー・システムで、又はマクロエマルジョンで取り込まれる(entrapped)
。その様な技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, A. Osal, Ed. (1980) に開示されている。
Sefton, CRC Crit Ref Biomed Eng 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 及びSaudek et al., N Engl J Med 321:574 (1989)を参照)。別の実施態様においては、高分子物質を用いることができる(「制御放出の医学的応用」(Medical Applications of Controlled Release), Langer et al., eds., CRC Press (1974); 「制御され
たバイオアベイラビリティー、薬物製品設計及び性能」(Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance), Smolen et al., eds., Wiley (1984); Ranger et al., J Macromol Sci Rev Macromol Chem 23:61 (1983)を参照、また、Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann Neurol 25:351 (1989); 及び Howard
et al., J Neurosurg 71:105 (1989)も参照)。更に別の実施態様において、制御放出シ
ステムは、治療標的の近傍に置くことが可能である。
る。抗体が組み換え技術で生産される場合、実質的に培地を含まないのが好ましく、即ち、培地は、タンパク質製剤の体積の約20%、10%、5%、2.5%又は1%未満を表
す。抗体が化学合成で製造される場合、それには実質的に化学的前駆体、又はその他の化学物質及び試薬を含まないのが好ましく、即ち関心ある抗体は、タンパク質の合成に関与した化学前駆体又はその他の化学物質から分離される。従って、そのような抗体の製剤は、約30%、20%、10%、5%又は1%(乾燥質量%)未満の化学前駆体又は関心ある抗体以外の化合物を有する。本発明の好ましい実施態様においては、抗体は単離され、又は精製される。
含むサンプルを意味する。
有するその他の単一ピークを含まないサンプルを意味する。本明細書で用いられるrCGEは、抗体又は抗体型又はそれから誘導される分子中におけるジスルフィド結合を還元するのに十分な還元条件下での、キャピラリーゲル電気泳動法を意味する。
硫酸ナトリウムポリアクリルアミドのゲル電気泳動法(SDS−PAGE)及びHPSECを含むがこれらに限定されない、当業者に公知の方法によって、凝集、分解又は断片化の程度で、標準サンプルと比較して評価することができる。
量の湿潤剤又は乳化剤又はpH緩衝剤を含んでもよい。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、デポー剤などの形態をとることができる。組成物は、坐剤として、トリグリセリドなどの従来の結合剤及び担体を用いて製剤化することができる。経口製剤は、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの医薬グレードの標準的な担体を含む。好適な担体の例としては、“Remington's Pharmaceutical Sciences,”Martinに記載されている。その様な組成物は、有効量の抗体を、好ましくは精製形態で、患者に適切な投与形態を提供するために、好適な量の担体と一緒に含む。当技術分野で公知の通り、製剤はその投与様式に適するよう構築される。
/体積)の範囲内の量を加えることができる。本発明において使用するための好適な保存剤としては、フェノール、ベンジルアルコール、m−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンザルコニウム(benzyaconium)ハライド(例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド)、メキサメトニウムクロリド、メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レソルシノール、シクロヘキサノール及び3−ペンタノールが挙げられる。
〜5質量%存在してもよい。
、イノシトールなどのシクリトールを含む有機糖類又は糖アルコール類;ポリエチレングリコール;アミノ酸ポリマー;尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセリン、α−モノチオグリコール及びチオ硫酸ナトリウムなどの硫黄含有還元剤;低分子量ポリペプチド(即ち、<10残基);ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;糖類:キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースなどの単糖類;ラクトース、マルトース及びスクロースなどの二糖類;ラフィノースなどの三糖類;デキストランなどの多糖類などが挙げられる。安定剤は、0.1〜10,000(活性タンパク質の部分当りの質量比)の範囲内で存在する。
する。
前、1時間、2時間又は約3時間など少なくとも数時間安定性を示す。
有機化合物及び/又は有機金属(ganometallic)化合物を含む)、分子量が5,000g
/モル以下である有機又は無機化合物、分子量が1,000g/モルである有機又は無機
化合物、分子量が500g/モル以下である有機又は無機化合物、及びそれらの化合物の塩、エステル及び薬学的に許容される形態が挙げられるが、それらに限定されない。
ン合成阻害剤を含む、疾患修飾性抗リウマチ薬などの小分子と共に投与することができるが、それに限定されない。
又は細胞毒性薬は、細胞にとって有害な任意の薬剤を含む。その例として、パクリタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン(anthracindione)、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール並びにプロマイシン及びそのアナログ又はホモログが含まれる。治療薬としては、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシル及びダカルバジン)、アルキル化薬(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BSNU)及びロムスチン(CCNU)、シク
ロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、及びシス−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アント
ラサイクリン(例えば、ダウノルビシン、ダウノマイシン及びドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアントラマイシン(AMC))、及び抗マイトジェン薬(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン)が含まれるが、これらに限定されない。
ル抗体」(Monoclonal Antibodies For Cancer Detection and Therapy), Baldwin et al., eds., p. 303-16, Academic Press (1985);及びThorpe, et al., Immunol Rev 62:119 (1982)を参照されたい。或いは、抗体は、二機能性抗体などの抗体ヘテロ接合体を形
成させるために二次抗体に結合することができ、例えば米国特許第4676980号を参照されたい。
Int Immunol, 6:1567 (1994))、VEGF(国際公開第99/23105号);血栓薬;抗血管新生薬、例えば、アンギオスタチン又はエンドスタチン;又は、例えばリンホカイン、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−6(IL−6)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)又は他の増殖因子などの生物学的応答調節薬を含むことができる。
−S結合形成であることが発見されれば、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾し、酸性溶液から凍結乾燥し、含水率を調節し、適切な添加剤を使用し、アミノ酸置換及び特異的重合体マトリックス組成物を開発することにより達成し得る。
と整合性を保つ形で製剤化され、投薬されそして投与され得る。これに関連した検討の要因としては、治療されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床病態、障害の原因、薬剤のデリバリー部位、投与方法、投与計画、及び医師に公知の他の要因が含まれる。投与すべき抗体又は変異体の「治療的有効量」は、このような考察によって決定され、そしてCXCR5疾患、病態又は障害を予防し、軽減し又は治療するために必要な最小量であり得る。
してもよい。
メントでは30KDカットオフ、及びFabフラグメントでは10KDカットオフ)の半透膜を用いて、そして場合により、同じ膜を用いて濃縮抗体分画を製剤緩衝液中に透析濾過して、約15mg/ml、約20mg/ml、約30mg/ml、約40mg/ml、約50mg/ml、約60mg/ml、約70mg/ml、約80mg/ml、約90mg/ml、約100mg/ml、約200mg/ml、約250mg/ml、約300mg/mlの最終濃度まで精製抗体の分画を濃縮することを含む。
どの安定な液体製剤をも包含する。このように、関心ある抗体は、対象(subject)、好
ましくはヒトにおいて、3日より大きい、7日より大きい、10日より大きい、15日より大きい、25日より大きい、30日より大きい、35日より大きい、40日より大きい、45日より大きい、2か月より大きい、3か月より大きい、4か月より大きい、5か月より大きい半減期を有する。
(1993); Wu et al., Biotherapy 3:87 (1991); Tolstoshev, Ann Rev Pharmacol Toxicol 32:573 (1993); Mulligan, Science 260:926 (1993); Morgan et al., Ann Rev Biochem 62:191 (1993);及びMay, TIBTECH 11:155 (1993)を参照されたい。
望の部位で相同組み換えを促進する領域によって隣接するように核酸分子が使用され、その結果抗体コード化核酸の染色体内発現をもたらす(Koller, et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:8932 (1989); Zijlstra et al., Nature 342:435 (1989))。格別な実施態様では、発現抗体分子は一本鎖抗体である;或いは、核酸配列は抗体の重鎖及び軽鎖の両方、又はそのフラグメントをコードする配列を含む。組み込みのための別法は、特異的核酸配列、ジンクフィンガーなどを認識する特定の転写因子を用いることを含む。
力を有する両親媒性化合物を含む合成組成物などの非ウイルスベクターを用いて(この場合、一般にはこのように膜と結合する疎水性部分を含み、脂質又は細胞表面受容体又はトランスフェクション剤、リポソームへのカプセル化、マイクロパーティクル、又はマイクロカプセルでコーティングする)、核に侵入することが知られているペプチドへの連結のベクターを投与することにより、受容体仲介エンドサイトーシス(例えば、 Wu et al., J Biol Chem 262:4429 (1987)参照)(受容体を特異的に発現する標的細胞型に使用し得る)を受けるリガンドへの連結のベクターを投与することなどにより、達成し得る。別の実施態様では、リガンドがエンドソームを破壊する融合性ウイルスペプチドを含む核酸−リガンド複合体を形成することができ、核酸がリソソーム分解を回避することを可能にする。更に別の実施態様では、核酸は、特異的受容体をターゲッティングすることにより、インビボで細胞特異的取り込み及び発現の標的にし得る(例えば、国際公開第92/06180号;国際公開第92/22635号;国際公開第92/20316号;国際公開第93/14188号及び国際公開第93/20221号を参照されたい)。
へ遺伝子を導入するアデノウイルスベクターの使用を実証した。遺伝子治療におけるアデノウイルスの使用の他の例は、Rosenfeld et al., Science 252:431 (1991); Rosenfeld et al., Cell 68:143 (1992); Mastrangeli et al., J Clin Invest 91:225 (1993); 国
際公開公報第94/12649号;及びWang et al., Gene Therapy 2:775 (1995)に見出
すことができる。
;及び同第6642051号)。
et al., Meth Enzymol 217:599 (1993); Cohen et al., Meth Enzymol 217:618 (1993);
and Cline Pharm Ther 29:69 (1985)を参照されたい) 、そしてレシピエント細胞の必要な発達及び生理機能が破壊されないことを条件として、本発明に従って使用してもよい。本技術は、核酸が細胞により発現し、遺伝性でそして細胞後代により発現するように、細胞への核酸の安定導入を導く筈である。
R5疾患又はその1つ若しくはそれ以上の症状の治療、予防及び改善の方法を提供する。対象は、好ましくは非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)及び霊長類(例えば、カニクイザルなどのサル、及びヒト)である。好ましい態様では、対象はヒトである。
、又は重症筋無力症(Sims et al., J Imm 167:1935-1944, 2001; Saito et al., J Neuroimm 55:336-342, 2005; 及びTackenberg et al., Eur J Imm 37:849 863, 2007)などの
CXCR5の高発現に関連している。それ故、関心ある抗体は、高レベル又は高活性のCXCL13又はCXCR5リガンドの作用を最小化するために使用される。高レベルのB細胞、高レベルのCXCR又は高レベルのCXCL13、又は他のCXCR5リガンドによって特徴付けられる自己免疫疾患では、関心ある抗体の細胞活性阻害量が本明細書で教示したように投与される。
大腸炎では、CXCR5はGALTの形成及び機能の役割を有する(Carlsen et al., Gut, 2002, 51(3)364-367)。腸粘膜固有層内へのB細胞のCXCR5仲介遊走及び浸潤
、及び一般的な粘膜浸潤(Mazzucchelli et al., J Clin Invest, 1999, 104(10)R49-R54)、及び異所性胚中心を含む潰瘍性大腸炎病巣におけるその発現は、関心ある抗体によって阻害される。
減少させることができ、そして関節におけるB細胞の浸潤及び相互作用を抑制することができる。従って、治療は、関節炎と診断された患者に関心ある抗体のB細胞レベル低減量を投与することを含むことができる。該抗体は罹患した関節に局所的に投与し得る。
移植に存在していた (DiCarlo et al., 上記を参照);そしてCXCL13は乾癬性関節
炎に存在していた(Canete et al., 上記を参照)。CXCL13及び/又はCXCR5の存在は、正常結節に見られるようにB細胞及びT細胞領域での異所性リンパ濾胞の発生に関連している。アロ抗原のB細胞抗原提示も、急性心臓同種移植モデルに関連していた(Noorchashm et al., J Imm 177:7715-7722, 2006)。
免疫原の作成
抗CXCR5モノクローナル抗体を、DNAを全長コード化したヒトCXCR5で形質転換したCHO細胞に産生させ、細胞表面(「r−CXCR5−CHO細胞」)に発現させることは可能である。CXCR5シーケンスは、細胞の形質転換に用いられる。
CXCR5のオープン・リーディング・フレームは、pCDNA3.1neo#DESTなどの発現ベクター中に置かれ、その後、300−19細胞へトランスフェクションされる(免疫原)。
イント完全アジュバントなどのアジュバント:100μlと混合される)。抗原の注射は、任意の種々の公知方法を用いて、例えばELISA又はFACSにより、例えばFACSにより単離することができる例えばCXCR5+細胞、及び陽性の対照群として例えば
市販のMAB190(R & D Systems社)を用いて、血清中にCXCR5抗体の高力価が検出さ
れるまで2週毎に繰り返された。
を、EDTA(5mM)を補足したリン酸緩衝化(Ca/Mgフリー)生理食塩水(CMF−PBS)で置換し、そしてその緩衝液中で細胞を採取することにより、細胞を注射用として調製した。採取した細胞を、500×gで、約5分間遠心分離にかけペレット化し、1回CMF−PBS中でペレットを再懸濁して洗浄し、そして前と同様に遠心分離し、計数し、CMF−PBS中で細胞ペレットを再懸濁することにより、注射用として適切な体積(5×106細胞/0.2ml)になるように調整した。
2G8(2G8はラット抗マウスCXCR5抗体であり、その他の購入した抗体は、抗ヒトCXCR5抗体である)(BD)、及び2Cl(Abnova社)、並びに当業者に公知の方法を行って作成したhCXCR5へ導く種々のポリクローナル抗体など、市販のCXCR5抗体を用いて、FACS分析により、モニターした。
ード配列の始めの135個の塩基対を含むリーダーペプチド配列に対応する、オリゴヌクレオチドを作成した。オリゴヌクレオチドは、ゆらぎコーディング位置において、GC含量をより低下させるため幾つかの変更を有した。全てのヌクレオチド配列変化はサイレント、即ちアミノ酸配列の変化は発生しなかった。オリゴヌクレオチドを一緒にアニールした後、遺伝子操作したリーダーペプチドのコーディング配列を、PCR−SOE(Ho et al., Gene 77:51 (1989);及びHorton et al., BioTechniques 8:528 (1990))によりコーディング配列の残りの部分に連結した。
て約24〜48時間成長させた。
形質転換又はトランスフェクションした細胞は、CXCR5発現したプラスミドを有ししない細胞が抗生物質選択により排除されるまで約2週間培養した。安定細胞株の細胞は溶解することができ、タンパク質を得、そしてそれをウエスタン・ブロット(Western blot )分析にかけた。
を培養皿から採取し、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で1回洗浄し、そして脱イオン水中再懸濁し、2倍の体積のタンパク質サンプルローディング緩衝液と混合し(BioRad、Hercules、CA)、次いで約100℃で10分間加熱した。膜タンパク質を、2倍の体積のタンパク質サンプルローディング緩衝液と混合し、100℃で10分間加熱した調整培地を用いて、分析した。サンプルは、4〜12%グラジェントSDS−PAGEを用いて分離した。タンパク質を移す前、PBST(0.05%TWEEN−20(登録商標)を有
するPBS)中の5%無脂肪のドライミルクで、少なくとも1時間ブロックして、タンパク質をゲルからニトロセルロース膜(BioRad、Hercules、CA)に移した。
抗CXCR5−mABSの作成
約4〜6週齢のA/J又はBALB/cJマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)を、CXCR5トランスフェクション細胞又はECペプチドで免疫した。1群のマウスを、0日目、KLH結合ペプチドとアジュバント(CFA)を1:1で混合したエマルジョンで腹腔内で抗原刺激し、20日目、IFC(不完全フロイントアジュバント)と共にそのペプチドで、及び/又はアジュバントなしのPBS中の細胞で、腹腔内で追加免疫し、そして最後に44日目、IFC中混合したKLH−ペプチド及び/又は助剤なしのPBS中の細胞で、静脈内で追加免疫した。別の群のマウスは、0日目、腹腔内で抗原刺激し、15、39、53及び67日目、腹腔内で追加免疫し、そして最後に、81日目、静脈内で追加免疫した(全ての注射は、助剤なしのPBS中の細胞で)。両群のマウスに対して、各注射は、約200μlの体積中、約3×106〜2×107 の細胞を含んでいた。代替
として、ペプチド及び/又は細胞の免疫は、例えばFACS分析又はELISAで確認して、望ましい抗CXCR5の力価が得られるまで、2週間毎に1回の割で3〜6回行った
。
ル型チューブ(15ml)に移し、そして約2〜5分間かけて組織細片を落とした。脾細胞を含む上清を新鮮なコニカル型チューブ(15ml)に移し、そして融合するまでIMDMで更に3回洗浄した。マウスからの脾細胞はプールできる。
免疫脾臓細胞に対する融合のパートナーは、P3X63−AG8.653又はSP2/0(ATCC, Manassas, VA)、又はFO_Bリンパ芽球(ATCC, CRL-1646)などのヒポキサンチン/アミノプテリン/チミジン(HAT)−感受性、非分泌骨髄腫細胞株であり得る。融合の前に、リンパ球を、IMDM/10%FBS(37℃;7%CO2)中に保持し
、リンパ球が融合の日に対数的成長が起こる相に存在することを確実にした。代替の選択メカニズムは、典型的には融合の1日後に加えられるアザセリンを用いることに依存する。
びGetter(Somatic Cell Genet, 1977, 3(2)231-236)に説明されているプロトコールの
混成型である。融合の前に、プールした脾細胞を3回無血清IMDMで洗浄し、そして計数した。また、融合の直前に、対数相の骨髄腫細胞を、3回無血清IMDMで洗浄し、そして計数した。リンパ球は、無血清IMDM中、1×107細胞/mlに再懸濁した。各
々の融合のために、1〜1.5×108の脾細胞を、コニカル型ポリプロピレンチューブ(50ml)中、1〜3×107の骨髄腫細胞と混合し、そして細胞を1回無血清IMDM
で洗浄した。脾細胞の骨髄腫細胞に対する比率は5:1であった。チューブを500×gで10分間遠心分離にかけ、細胞をペレット化した。上清を吸引した後、ペレットをチューブの底を軽く叩いて、穏やかに再懸濁させた。次いで、チューブを37℃の水の入ったビーカー内に置いた。全てのその後の融合工程はそのビーカー内で行った。
その間チューブを穏やかに揺動させた。細胞をPEG中で約1分間インキュベートし、その後無血清IMDM(1ml)を各ペレットに30秒かけて滴下して添加し、次いで無血清IMDM(9ml)を各ペレット上に1分かけて加えた。両方のチューブを、500×gで、室温で10分間遠心分離にかけ、上清を吸引した。細胞ペレットを、100mlの濾過した完全なハイブリドーマ生産培地(10%FBS(SeraCare, Millford, MA)、0.2mMのL−グルタミン、1×非必須アミノ酸溶液、1mMのピルビン酸ナトリウム、
0.01%pen−strep溶液(Invitrogen)及び1×HTサプリメント(Invitrogen))を混合したIMDM(Cellgro)(500ml))に再懸濁した。
ュベーター内に維持した。2日目の後融合で、IMDM中の5.7μMのアザセリンを融
合細胞に、ウエル当たり100μlで加えることによって細胞を選択した。上清は、一次スクリーニングのために、典型的には後融合10〜14日目で、クローンを含むウエルから回収した。融合効率は75〜99%であった(スクリーニングされるクローンを発生し
た可能性のあるウエル960のうち720〜950)。
Dickinson, Mountain View, CA)により認識されるエピトープを破壊しないことを確認
することによりモニターした。
RIAにおいて、上清サンプルがバックグラウンドより約10倍標識化されていれば、クローンは、一次スクリーニングにおいて陽性であるとされる。陽性のクローンは、引き抜かれ(pulled)、増殖され(expanded)、冷凍保存される。
表面CXCR5のFACS分析で達成される。上清サンプルが、FACS分析において、バックグラウンドより約10倍標識されていれば、クローンは、一次スクリーニングにおいて陽性であるとされる。また、抗体が結合したCXCR5エピトープを局在化させるため、CXCR5抗体との競合分析が行われた。陽性のクローンは選択され、増殖され、冷凍して保存された。
抗CXCR5−mABSについての細胞ベースの結合アッセイ
抗CXCR5−mABSを特徴付けるために、細胞ベースの結合アッセイを用いた。例えば、上述したhCXCR5/HEK293などのCXCR5発現トランスフェクション細胞を用いることができる。全長ヒトCXCR5のオープン・リーディング・フレームは、ベクター、例えばpCDNA3.1neoDEST(Invitrogen, Carlsbad, CA)中にクローン化した。CXCR5のコーディング領域は、テンプレートとしてヒト脳及び肝臓RNA(Ambion, Inc., Austin, TX)を用いて、RT−PCRにより合成した。最終的なプラスミドコンストラクト、CXCR5/CDNA3.1neoは、全長CXCR5タンパク質を発現した。CXCR5を発現する安定細胞株は、標準的な及び市販のLipofectamine 2000キットを用いて、CXCR5/pCDNA3.1neoプラスミドコンストラクトのCHO又はHEK293細胞(ATCC No. CRL-1573)へのトランスフェクションによ
り作成した。トランスフェクション後、細胞を終夜DMEM中で培養し、次いでネオマイシン(200μg/ml)を含む培地に再播種し、そして12〜14日間培養した。単離した単一コロニーを採取し、十分なクローン細胞が増幅されるまで、個々のウエル内で成
長させた。ネオマイシンに耐性で、そして高レベルのCXCR5タンパク質を発現する安定なクローンは、ポリクローナル抗CXCR5抗体(R&D Systems, Minneapolis, MN)、又は特別に作成したポリクローナル抗体を用いたFACS分析により同定した。
ACS分析により、CXCR5を発現することを確認した。HS Sultan 細胞は、10%ウシ胎児血清、0.2mMのグルタミン、及び0.1%のpen/strep溶液(100μg/mlのペニシリンと10μ/mlのストレプトマイシン)を含むRPMI1640中で増殖させた。
細胞ベースの抗体結合は、また、CXCR5を発現するHEK293/CXCR5安定細胞株を用いたFACSで評価した。細胞をPBS中の抗CXCR5−mAbsと共にイ
ンキュベートした。3回の洗浄後、細胞を蛍光分子結合二次抗体(BD Sciences, Palo Alto, CA)と共にインキュベートした。
16D7、14C9、19H5、H28、54G6、G7、56H6及び79B7などの作成したCXCR5−mAbsは、ECドメインと結合し、細胞上のCXCR5に対するCXCL13の結合をブロックする。
BIACOREアフィニティ分析
ヒト及びマウス由来のCXCR5(アミノ酸1〜59)のN末端EC領域を、末端ビオチンタグを用いて合成し、そしてフォワードBiacoreアッセイに用いた。そのアッセイで
は、ペプチドをBiacoreチップ上に固定化し、次いでチップ上での抗体のペプチドとの相
互作用の動力学が測定される。合成ペプチドは、Biacoreチップ上に、約20応答ユニッ
ト(RU)毎に固定化された。mAb’sは、製造業者の推奨(GE Healthcare, Piscataway, NJ)に従って、動力学測定のためチップに暴露した。
Fc抗体によりBiacoreチップ上に捕え、その後、リバースアッセイフォーマットBiacoreアッセイに用いた。そのアッセイでは、タグのないヒトCXCR5のN末端ペプチド(アミノ酸1〜59個)とmAb’sとの相互作用の動力学が測定された。SAR113244のKDは、1.13±0.08-11Mと定量された。チップ表面上に固定化されたビオチン化ヒトペプチド及び検体としてSAR113244を用いたフォワード・アッセイで定量したKD値は、リバース・アッセイを用いて得られた値と符合した。
抗CXCR5−MABS結合活性のウェスタンブロット分析
変性条件下で抗CXCR5−mAbのCRCR5への結合活性、及びCXCR5及びヒト細胞株におけるその他のCXCR5関連のタンパク質の発現レベルを評価するために、ウェスタンブロットを行なった。また、タンパク質のサンプルは、M−PER哺乳類タンパク質抽出試薬キット(Pierce, Rockland, IL, Cat # 78501)を用い、製造業者の指示
書に従って、安定的にトランスフェクションした細胞から調製され、それに、等量の2×タンパク質のローディング緩衝液を加えた後、70℃で10分間加熱した。全てのサンプルは、4〜12%のグラジエントのSDS−PAGEゲル中の電気泳動法で分離した。タンパク質をゲルからPVDF膜へ移動させ、そして抗CXCR5−mAbsを、一次検出抗体としてウエスタンブロット膜に適用した。Alexa680結合二次抗体を検出用として用い、そして膜をOdyssey Infrared Imaging system(Licor, Lincoln, Nebraska)を用いて
、又は電気化学発光(ECL)を用いてスキャンした。ヒトCXCR5に対する陽性の対照抗体を、本明細書で教示したように作成した。
CXCR5のインターナリゼーションをモニタリングするためのFACSアッセイ
バフィーコート細胞を健常ボランティア(Gulf Coast Blood Center, Houston, TX)か
ら得る。ヒト末梢単核細胞(PBMC)を標準的なFicoll-Hypaqueグラジエント法により単離した。PBMCは、96ウエルプレート中、4℃で培養した(0.5×106細胞/ウエル)。各々のウエルは、モノクローナル抗体(10μg/ml)の存在下/不存在下で、10%FBSを補充したRAMI1640(0.2ml)を含有する。30分後、培地
を、10%FBSを補充し抗体を補充しない、新鮮な冷RPMI1640で置き換えた。細胞を37℃で、加湿した、5%CO2を含む組織培養チャンバーへ移した。モノクロー
ナル抗体処理細胞を37℃に移した後、直ちに、2時間後、又は24時間後、収穫した。細胞を1回PBSで洗浄し、そして1%のBSAを含む冷PBS(PBSB)中で30分間インキュベーターした。その後、細胞をPE結合抗ヒトCXCR5で染色した(BD Biosciences)。30分後、細胞を3回PBSBで洗浄し、そして1%のパラホルムアルデヒド溶液に終夜固定した。翌日、CXCR5の存在を、BD FACSCalibur(商標)システムフ
ロー血球計算器(BD Biosciences, San Jose, CA)で分析した。
FLIPRアッセイ
細胞内カルシウムの変化を、9,000細胞/ウエルをプレートに蒔き、終夜インキュ
ベートすることにより測定した。細胞は、ヒトCXCR5で安定的にトランスフェクションしたRBL−2H3系統であった。細胞を洗浄し、次いで、2.5mMのプロベニシド(probenicid)を含む2mMのfluo−4/AM(Molecular Probes)をローディングした。細胞をCXCR5−mABに暴露し、次いで、アッセイ緩衝液で洗浄した。細胞を10nMのCXCL13(R&D)に暴露した。細胞内のCa+2の変化を384BFLIPR装置(Molecular Devices)を用いて記録した。市販されている抗ヒトCXCR5−
mAbs、及びマウスIgG1及びIgG2bを対照として用いた。
1、16D7−HC1−LC2、16D7−HC2−LC1、16D7HC1LC3、16D7−HC3−LC4、16D7−HC3−LC5及び16D7−HC1−LC6などのmAb−16D7の数種のヒト化バージョンを構築し、そしてそれらの生物学的活性をカルシウム・フラックスで証明されるように試験した。
陰性対照のCA13は別として、ヒト化抗体は、安定的にCXCR5を発現するトランスフェクション細胞で、親16D7抗体のシグナル中和活性と同等のシグナル中和活性を示した。
走化性アッセイ
CXCR5+HS-Sultan細胞(ATCC CRL1484)を、トランスウエルプレート(Millipore
)の上段チャンバーへ、0.5×106細胞/ウエルの条件で、100nMのCXCL1
3(R&D)の存在下、又はCTX緩衝液(RPMI、フェノールレッドなしで、1%FB
S、0.5%BSA及び1nMのピルビン酸ナトリウムを含む)の存在下で加え、下段の
チャンバーへ遊走する細胞を評価した。2つのチャンバーを組み立て、そして2時間インキュベートした。比色試薬(Promega)を加え、そしてOD490で読み取りを行った後、下段のチャンバー内の細胞を計数した。
対照mAb−CA13は別として、全てのヒト化抗体は、16D7及び79B7、14C9、19H5、H28、54G6、G7、56H6のそれに匹敵するプロファイルで、走化性を中和した。R&D−MAB190は中間の活性を有し、一方H28及びAbnova抗体2C1は、リガンド誘導細胞遊走を完全には中和しなかった。
初代ヒトB細胞の反応性評価
ヒトPBMCを、全血から、Accuspinカラム(Sigma)を用いて単離した。次いで、P
BMCを、BD染色緩衝液(Becton Dickinson)に、2,000万細胞/mlで再懸濁した。マウス抗ヒトCXCR5モノクローナル抗体(1μg)をPMMC(50μl)に加え、そして4℃で20分間結合させた。細胞を2回BD染色緩衝液で洗浄した。二次抗体、ヤギ抗マウスIgG−PEF(ab′)(Beckman Coulter)(50μl)を1/100に希釈
して、PBMC抗体カクテルに加え、そして4℃で20分間結合させた。細胞を3回BD染色緩衝液で洗浄した。マウス抗ヒトCD20−FITC(BD製)及びCD4APC(BD製)をそれぞれ1/50希釈で含むカクテルを、細胞に加え、次いで4℃で20分間インキュベートし、B/T細胞の特異性を評価した。細胞を3回BD染色緩衝液で洗浄し、そしてBD染色緩衝液(250μl)に再懸濁し、そしてFACStar PlusでFACS分析にかけた。マウス抗ヒトCXCR5抗体(R&D;mAb190)を陽性対照として用いた。滴定曲線をヒト化抗体について作成し、そして平均蛍光強度(MFI)を濃度に対してプロットした。
実施例7のヒト化抗体のヒトPMBCへの結合を試験した。
抗体は、陰性対照CA13は別にして、ヒトB細胞に結合し、そして同一の滴定プロファイルを示した。陰性の対照群CA13は、バックグラウンド結合のみを示した。BDクローンRF8B2のヒトPBMCへの結合は不十分であった。
カニクイザルB細胞の反応性評価
カニクイザル(cyno)の全血は、Bioreclamation, Inc. (Hicksville, NY)から入手し
た。血液は遠心分離後BD細胞調製チューブ(CPT)で送られた。血漿層に含まれるcynoPBMCを、CPTチューブから50mlのチューブに移し、グラジェントゲル層を元のまま残した。チューブをPBS(5ml)で、すべての細胞を完全に抽出するまで洗浄し、そしてその洗浄物を新しい50mlのチューブに加えた。cynoPBMCは、1,200RPMで、4℃で10分間で遠心分離した。ペレットをBD染色緩衝液(1ml)に再懸濁した。1アッセイ当たり100万個の細胞を使用した。マウス抗ヒトCXCR5モノクローナル抗体(1μg)(精製した)をPBMC(50μl)に加え、そして4℃で20分間結合させた。細胞を2回BD染色緩衝液で洗浄した。二次抗体、ヤギ抗マウスIgG−PE−F(ab')(Beckman Coulter)(50μl)を1/100に希釈し、そして細胞に加え、4℃で20分間結合させた。細胞を3回BD染色緩衝液で洗浄した。マウス抗ヒトCD20FITC(BD製)及びCD4−APC(BD製)をそれぞれ1/20希釈で含むカクテルを細胞に加えて、4℃で20分間インキュベートし、B/T細胞の特異性を評価した。細胞を3回BD染色緩衝液で洗浄し、そしてBD染色緩衝液(250ml)に再懸濁し、FACStarPlusでFACS分析にかけた。市販のマウス抗ヒトCXCR5−mAb(R&D; MAB190)を陽性対照として用いた。
CD20及びCXCR5に対して陽性の細胞は、MAB190及び11D6で見出された。一方、16D7及びそのヒト化変異体、並びに、G7及びBD製 RF8B2及びAbnova製 2C1は、カニクイザルB細胞に対して結合しなかった。また、14C9、19H
5、H28、54G6、56H6及び79B7は、カニクイザルB細胞に対して結合した。
本発明のCXCR5抗体は、末梢血液細胞を研究するために使われた。B細胞がCXCR5を発現し、そして少なくとも1つの実験において、約10%の末梢T細胞がCXCR5を発現することが見出された。
抗CXCR5−mABSの配列
マウスモノクローナル抗体は、市販のアイソタイピングキットを用いて、アイソタイプを判別した(isotyped)。16D7及び他の抗CXCR5−mAbの可変配列を配列決定した。全RNAを約500万個の融合細胞から、Qiagen Qianeasy miniprepキットを用いて、キット手順書に従い単離した。第一ストランドcDNAをInvitrogen Superscript kit(Cat 11904-018)を用いて、キット手順書に従って合成した。
づいて増幅した。
1:CTTCCGGAATTCSARGTNMAGCTGSAGSAGTC (配列番号2);
2:CTTCCGGAATTCSARGTNMAGCTGSAGSAGTCWGG(配列番号3);
重鎖:右プライマー:
GGAGGATCCATAGACAGATGGGGGTGTCGTTTTGGC(配列番号4);
軽鎖:左プライマー;
GGAGCTCGAYATTGTGMTSACMCARWCTMCA(配列番号5);軽鎖:右プライマー;
TATAGAGCTCAAGCTTGGATGGTGGGAAGATGGATACAGTTGGTGC(配列番号6);
ここで、RはA又はGのいずれかであり;NはA、G、T又はCのいずれかであり;MはA又はCのいずれかであり;WはA又はTのいずれかであり;SはG又はCであり;そしてYはC又はTである。
いて、pCR4−TOPO(登録商標)中にクローン化した。そしてT3及びT7プライマーを用いて配列決定した。次いで、配列を遺伝子バンクデータベースでBLAST検索して
、全可変領域のクローニング用にリーダー配列を導き出した。データベースでのBLAST検
索結果を基にして、以下のプライマー(Chardes et al., FEBS Letters 452:386-394, 1999)を、Pfxポリメラーゼ(Invitrogen)を用いて選択した。
左プライマー;
CCAAGCTGTGTCCTRTCC(配列番号7);
右プライマー;
CGACAAGTCGACTAGCCCTTGACCAGGCATCC(配列番号8);
軽鎖;
左プライマー;
WTCTCTRGAGTCAGTGGG(配列番号9);
右プライマー;
CGACTAGTCGACTGGTGGGAAGATGGATACAG(配列番号10);
ング・キット (Cat 45-0245)を用いて、pCRBluntII(登録商標)-TOPO(登録商標)中にクロ
ーン化した。そしてT7プライマーを用いて配列決定した。
一度軽鎖及び重鎖の配列が決定すれば、核酸は、再コード化して(recoded)、例えば
ヒト宿主細胞での発現を最適化することができる。
トランスフェクトーマ(TRANSFECTOMAS)
NS0−eu細胞を、密度1×106細胞/mlになるように増殖した。細胞を指数増
殖期に保持し、培地をトランスフェクションの前日に変更した。トランスフェクションの当日、40×106の細胞を洗浄した。次いで、軽鎖DNAなどの線状化した核酸(10
μg)、及び例えば線状化した重鎖DNA(10μg)を、細胞懸濁液(全DNA体積を50μl未満にすべきである)に加え、そしてその培養物を氷上で15分間インキュベートした。DNA及び細胞混合物を冷却したキュベット(0.4cm)に移し、そして電気
的パルス(750V、25μF)を印加した。電気的パルスを印加した後、キュベットを直ちに氷上に置き、そして10〜15分間氷上に保持した。細胞を収集し、プレート上に置いた。細胞を5%CO2培養器内で12〜16日間、又はコロニーが出現するまでイン
キュベートした。細胞コロニーの上清、又は懸濁培地中の細胞成長をELIZAで試験した。陽性のトランスフェクトーマを、新鮮な培地でクローン化した。更に陽性のトランスフェクトーマをスクリーニングするため、滴定ELIZA又はバイアコール(Biacore)アッセイのいずれかを行った。増殖したトランスフェクトーマをシェーカーフラスコ内に保持し、そして抗体又はその誘導体を上清から収集した。
インビボ・アッセイ
コラーゲン誘発関節炎(CIA)は、確立したヒトRAモデルであるが、TNFαに対する抗体(Williams et al., PNAS 1992, 89:9784-9788)、及びCTLA−4及びTNFαの融合タンパク質に対する抗体(Webb et al., Eur J Immunol. 1996, 26:2320-2328; and Wooley et al., J Immunol. 1993, 151:6602-6607)の有効性を実証するために用い
られている。ラット抗マウスCXCR5モノクローナル抗体、クローン1038は、CIAモデルのマウスでその輪郭が示されるが、ここで、DBA/1Jマウスは免疫され、チキンコラーゲンタイプIIで追加免疫された。疾患の重症度(これは動物足の腫脹/炎症の測定によって視覚的に評点されるが)は週2回モニタリングし、研究終了時に集めた関節を、炎症、パンヌス、軟骨破壊及び骨侵食における変化について評価した。クローン1038を、予防の投与計画で投与した場合、アイソタイプで処理されたマウスと比較して、疾患の重症度と関節病理の双方を有意に低下させた(反復測定ANOVA、p<0.0
5)。
リガンド(20μg)(R&D)を腹腔内投与すると、huCXCR5受容体を発現するマ
ウス好中球は、huCXCL13グラジェントに応じて腹膜内空洞へ遊走した。huCX
CL13の腹腔内投与の80分後、腹膜内空洞の洗浄により細胞を回収し、フルオロサイトメトリー分析を用いて、huCXCL13の注入に反応して腹腔内空洞内に特異的に遊走した、腹膜洗浄サンプル(2ml)中のhuCXCL5発現好中球の数を定量した。好中球は、Ly6G、CD19及びCD11bなどの表現型マーカーで同定した。huCXCL13の注入の24時間前での、ヒト化抗hCXCR5、16D7−HC1LC3の2種類の異なった投与レベル(7.5μg又は15μg)での皮下投与は、好中球のアイソタイプ陰性の対照のレベルと比較して、統計学的に差のないレベルを本質的に示す2種のCXCR5抗体で処理されたサンプルと比較した場合、huCXCR5発現好中球の、huCXCL13に反応した腹膜内空洞への遊走を低下させるのに有効であることが示された。1.5μgでは、ヒト化CXCR5抗体は、試験したCXCR5抗体のより高い用量
と比較して、好中球遊走の阻害は低レベルであった。
再表面形成(resurfacing)
マウス16D7クローンの再表面形成は、Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91:969、及び米国特許第5639641号に記載の工程に従った。
16D7のVL及びVHの配列は、核酸データバンク(Nucleic Acids Research, 28:235-242 (2000))に対してBLAST検索を行い、又はインターネットを経由してタンパク
質データバンク(PDB)にアクセス可能であり、それは、3Dの生体高分子の座標を含み、そして16D7のアミノ酸配列に最も類似した10個の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列を検索した。PDBの同定コードは配列を同定するために用いた。
1MJU(J Mol Biol 332:423-435, 2003);
1AE6(Proteins 29:161-171, 1997);
1QYG(Pozharski et al., 「結合サイトの刻印:3種のコカイン類似体との複合体における抗コカイン抗体の構造研究」("Carving a Binding Site: Structural Study of
an Anti-Cocaine Antibody" in "Complex with Three Cocaine Analogs");
1UZG (J Virol 79:1223, 2005);
1UB5(Beuscher et al., 「青及び紫蛍光温度での青蛍光抗体19G2の構造及び
力学」("Structure and Dynamics of Blue Fluorescent Antibody 19G2 at Blue and Violet Fluorescent Temperatures");
1RUR(Proc Natl Acad Sci USA 110:2247-2252, 2004,;
1FPT (Nat Struct Biol 2:232-243, 1995);
1QFU(Nat Struct Biol 6:530-534, 1999);
1NAK(Virology 315:159-173 , 2003);及び
1CGS(J Mol Biol 236:247-274, 1994);(余分な配列は除去した)
であり、そして可変重鎖についての最も近い10個のホモログは、
1FNS(Nat Struct Biol 7:881-884, 2000);
1OAK(Nat Struct Biol 5:189194, 1998);
1VFB(Proc Natl Acad Sci 91:1089-1093, 1994);
1CIC(Nature 348:254-257, 1990);
1GIG(Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50:768-777, 1994);
1T4K(J Mol Biol 343:1269-1280, 2004);
1A7P(Marks et al.);
1FE8(J Biol Chem 276:9985-9991 2001);
1DL7(J Exp Med 191:2101-2112, 2000);及び
1YY8(Cancer Cell 7:301-311, 2005);
であった。軽鎖及び重鎖についての最も近いホモログは、それぞれ、1MJU及び1FNSであった。これら2つの配列は可変領域の相同性モデルを構築するために用いられ、そ
れは、続いて、CHARMM22力場を用いた、原子座標位置の共役勾配最少化法(J Comput Chem (1983) 4, 187; J Comput Chem (1986) 7, 591)により、MOEスイート(MOE suite)(Chemical Computing Group, Quebec, CA)で行われているように、エネルギ
ー最少化される。そのモデルは、CDR位置と、抗体分子のフレームワーク残基を位置づけるために用いた。個々の抗体可変領域についての10個の最も近いホモログの可変領域残基に対する溶媒のアクセッシビリティーを計算し、Excelの表計算ソフトにおいて、Scitegic手順で行われているように平均化した(Hill & Lewicki (2006) Statistics: Methods and Applications, Statsoft, Tulsa, OK)。30%を超える平均アクセッシビリティーを有する位置は、表面残基であると考えられた。25%〜30%の間の平均アクセッシビリティーを有する位置は、更に、CDRループへの近接に依存すると考えられた。
軽鎖(CDR部は下線を付した);
DIVMTQAAPSVAVTPRESVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGV YYCMQHLEYP YTFGGGTKLE IK(配列番号11);及び
重鎖(CDR部は下線を付した);
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQPPGKGLEWLGVIWGDGTTYYNSALKSRLSIRKDNSQSQVFL KMNSLQTDDTAMYYCARIVYWGQGTLVTVSA(配列番号12);
であった。
2004, 40:647-659)で編集された、ヒト遺伝子ライン抗体位配列のデータベースに対し
て為された。最も良好に合致したものは、軽鎖LC4から誘導されたX72482(タンパク質_id=CAA51150.1)であることが見出された。LC5及びLC6は、軽鎖における潜在的な問題残基に対処することが示唆されるVL4(VLは可変軽鎖を意
味する)の2つの変異体:Leu(LC5&LC6)に突然変異された1個の暴露されたメチオニン(M51)、及びアスパラギンN53がセリン残基に変わっている1つの可能性のある脱アミド化サイト(LC6)である。合計して、3つのバージョンが、親マウス16D7クローンに比較した場合、4〜6個の突然変異を含む可変軽鎖に対して提案された。対応する突然変異を以下の表1に示す。逐次及びKabatナンバリングで示される。
コアを示したが、等価の類似性スコアを示し、そして同一の表面残基を示した。その結果、重鎖について、10個の突然変異を有する単一の配列のみが保持された。異なった表面残基を有するより低いスコアリングを有する配列は、潜在的に溶解性をより低下させる極性の低い残基を有するので保持されなかった。
LC4:
DIVMTQsAlS VAVTPgESVS ISCRSSKSLL HSSGKTYLYW FLQRPGQSPQ LLIYRMSNLASGVPDRFSGS GSGTAFTLkI SRVEAEDVGV YYCMQHLEYP YTFGGGTKLE
IK(配列番号13);
LC5:
DIVMTQsAlS VAVTPgESVS ISCRSSKSLL HSSGKTYLYW FLQRPGQSPQ LLIYRlSNLASGVPDRFSGS GSGTAFTLkI SRVEAEDVGV YYCMQHLEYP YTFGGGTKLE
IK(配列番号14);
LC6:
DIVMTQsAlS VAVTPgESVS ISCRSSKSLLHSSGKTYLYW FLQRPGQSPQ LLIYRlSsnLASGVPDRFSGS GSG
TAFTLkI SRVEAEDVGV YYCMQHLEYPYTFGGGTKLE IK(配列番号15)。
HC3:
QVQLqESGPG LVAPSeSLSI TCTVSGFSLIDYGVNWIRQP PGKGLEWLGVIWGDGTTYYN psLKSRLSIs KDNSkSQVFL KMNSLtaaDT AMYYCARIVYWGQGTLVTVS s(配列番号16)。
NAR, 2002, 30(2), E9)。配列は、ヒト細胞における発現用としてコドンの最適化を行
った。VLは、IGKC(AAH93097)と融合した。VHは、IGHG4(AAH25985)と融合し、C−末端のLys(IGHG4ΔK)が欠けていた。配列は、二重鎖配列決定法により検証された。
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQSALSVAVTPGESVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号17);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGAGCGCCCTCAGCGTGGCCGTGACCCCCGGCGAGAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCATGAGCAACCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGAAGATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号18);
LC5:
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQSALSVAVTPGESVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRLSNLA
SGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号19);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGAGCGCCCTCAGCGTGGCCGTGACCCCCGGCGAGAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCCTGAGCAACCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGAAGATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号20);
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQSALSVAVTPGESVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRLSSLASGVPDRFSGSGSGTAFTLKISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号21);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGAGCGCCCTCAGCGTGGCCGTGACCCCCGGCGAGAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCCTGAGCAGCCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGAAGATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGG
GCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号22);
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQESGPGLVAPSESLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQPPGKGLEWLGVIWGDGTTYYNPSLKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLTAADTAMYYCARIVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号23);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCCAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCCGGCCTGGTGGCCCCCAGCGAGAGCCTGAGCATCACCTGCACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGATCGACTACGGCGTGAACTGGATCCGCCAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGCTGGGCGTGATCTGGGGCGACGGCACCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGCCTGAGCATCTCCAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCCTGAAGATGAACAGCCTGACCGCCGCCGACACCGCCATGTACTACTGCGCCCGCATCGTGTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCTTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCCACCGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTGACCGTGCCTTCCTCCTCCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGTCCAAGTACGGCCCTCCTTGCCCTTCCTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCTAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCTGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAGCAGTTCAATTCCACCTACCGGGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCTCCTAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCC
CTGTCCCTGTCTCTGGGCTGAAGCTT(配列番号24)。
ヒト化
16D7のVL及びVH配列をBLAST検索し、そして可変軽鎖の最も近いホモログは、1MH5、1MJJ及び1MJU(J Mol Biol 332:423-435, 2003)であって、等価の
類似性スコアを有した。1MJUは、1.22オングストロームの解像度で測定された高い正確さの結晶構造故にテンプレートとして保持された。重鎖の最も近いホモログは、1FNSであることが見出された(Nat Struct Biol 7:881-884, 2000)。構造、1MJU
及び1FNS、を用いて可変ドメインのホモロジーモデルを構築し、それは、続いて標準手順を用いてエネルギー最小化された。16D7の3D相同モデルの分子力学(MD)の計算は、続いて、一般化Bornインプリシット溶媒(generalized Born implicit solvent
)(Gallicchio & Levy, J Comput Chem 2004, 25:479-499を参照)中で、1.7ナノ秒
間行なった。
(Barth. Etal., J Comp Chem, 1995, 16:1192-1209を参照)、時間ステップはフェムト
秒(fs)であり、そしてVerlet積分アルゴリズムに基づくシミュレーションは、正準NVT(粒子の数、体積及び温度)集団(ensemble)で、298.15°Kの温度にて行なった。生成期間中、1,700のスナップショットが、1ps毎に1つ保存された。マウス抗体の1,700の立体配座は集合を構成し、それについて、最も柔軟性のある残基を同定するために以下の分析を行った。MOE分子モデリング環境(Molecular Operating Environment (MOE), Chemical Computing Group, Quebec, Canada)内において利用可能
である科学計算用ベクトル言語(Scientific Vector Language (SVL))を用いて、以下の分析をコード化した。第1に、各スナップショット、Nは、場合により、MDのモデリング及び計算中発生する全体の回転及び並進運動を制御するため、その前のスナップショットデータ、N−1に最適に重ね合わされた。重ね合わせは、2つのスナップショットからの対応する原子の全てのペア間の平均二乗距離の平方根(Root Mean Square Distance (RMSD))を最小化することにより得られた。重ね合わせの実行において、抗体骨格の重い原子のみが考慮された。同様の重ね合わせ方法を用いて、各々のスナップショットはメドイド(medoid)スナップショットに重ね合わせた。メドイド・スナップショットは、全ての立体配座の平均座標から最も近いデカルト(Cartesian)座標を備えた抗体の立体配座で
ある。
を有する。重い原子lの対合(pairwise association)について、アミノ酸、Asp、Leu、Val、Glu、Arg、Tyrについての側鎖の重い原子の対称性も考慮した。参照立体配座kは残基毎に変化し、そして検討した残基iのすべての立体配座の平均座標への最も近いユークリッド(Euclidesn)距離を有するメドイド立体配座kに相当する。
次いで、各々の残基iについて、1,700のRMSD値の分布が得られ、それはMD中
の残基iの座標変化を反映するものでった。検討した抗体の全ての残基の全てのRMSD
値を集合することにより、全てのRMSDのグローバル分布が得られ、全てのRMSDのグローバル分布は、次に、参照分布として使用された。残基iが高度に柔軟性があるならば、残基iの観察された平均RMSD、mi、が全ての残基mgに対するグローバル平均RMSDより有意に高いかどうかを決定するために、統計的検定を行った。サンプルが大きいので(例えば、クローン16D7の分析に対して1,700)、「観測されたmi値は、グローバルmg値より低い」という帰無仮説での片側z検定(one-tailed Z-test)(Dorofeev & Grant, 「現実のサンプル調査の統計学、非簡略化ランダムサンプル及び重み付けデータ」(“Statistics for real-life sample surveys. Non-simple-random samples and weighted data”)2006. Cambridge University Press)を用いて、統計的因子Ziを
、次式:
された標準偏差であり、そしてnはサンプルサイズであり、即ち、16D7クローンの分析についてはn=1700である;
に従って計算した。計算されたZiは、次に、有意水準99.9%レベルの対立仮説、即
ち、「観測値miはグローバルmgより高い」ことを評価するために、標準的な正規分布の累積確率と比較した。それは、Zi≧3.08に対応する。統計値Ziは、柔軟性スコアとして見ることができ、分子量又は抗体残基の重い原子の数とは相関しない(16D7抗CXCR5モデルのMDを分析する場合、r2=0.014及び0.0009である)。
タベース・ウェブサイトにおけるヒト抗体配列の対応する部分と比較した。
最も同一性の高い柔軟性残基を有するヒト抗体可変領域が、CDRの5.0オングストローム以内に入る位置に特別に配慮して、マウス16D7の抗体可変領域の柔軟性残基を置換するために選択された。得られたヒト化配列は、UniProtKB/SwissProtデータベース
において配列の同一性をBLAST検索し、合理的な仮定が為されていることの確信を得た。全ての配列は、多くのヒト抗体に対して高度に類似性を示した。更に、いずれの配列も、IEDBデータベースにリストアップされた公知のB細胞又はT細胞エピトープを含んでいなかった。
る。その配列は、ペプチドSEDSALYYCARD(配列番号27)と61%の配列同一性を示し、そのため潜在的なヒトT細胞エピトープとは思えない(J. Exp. Med., (1995), 181, 1540)。
軽鎖(CDR部は下線を付した):
DIVMTQAAPSVAVTPRESVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLE IK(配列番号28);そして
重鎖(CDR部は下線を付した):
QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQP PGKGLEWLGVIWGDGTTYYNSALKSRLSIRKDNSQSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARIVYWGQGTLVTVS A(配列番号29)。
を用いている。
LC1:
DIVMTQAAPSVAVTPgaSVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYW FLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGV YYCMQHLEYPYTFGGGTKLE IK(配列番号30);
LC2:
DIVMTQAAPSVAVTPgaSVS ISCRSSKSLLHSSGKTYLYW FLQRPGQSPQLLIYRlSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGV YYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIK(配列番号31);
LC3:
DIVMTQAAPSVAVTPgaSVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYW FLQRPGQSPQLLIYRlSsLASGVPDRFSGSGSGTAFTL
RISRVEAEDVGV YYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIK(配列番号32);
HC1:
QVQLKESGPGLVAPSeSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQP PGKGLEWLGVIWGDGTTYYNpsLKSRLSIsKDNSkSQVFLKvtSLtTDDT AMYYCARIVYWGQGTLVTVSA(配列番号33);
HC2:
eVQLKESGPGLVAPggSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQP PGKGLEWLGVIWGDGTTYYNapLKgRLSIsKDNSkSQVFLqMNSLkTDDT AMYYCARIVYWGQGTLVTVSs (配列番号34)
キメラLC配列
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQAAPSVAVTPRESVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号35);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGGCCGCCCCCAGCGTGGCCGTGACCCCCCGCGAGAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCATGAGCAACCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGCGCATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号36);
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQPPGKGLEWLGVIWGDGTTYYNSALKSRLSIRKDNSQSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCARIVYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQE
DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号37);
LC1:
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQAAPSVAVTPGASVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(
配列番号39);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGGCCGCCCCCAGCGTGGCCGTGACCCCCGGCGCCAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCATGAGCAACCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGCGCATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号40);
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQAAPSVAVTPGASVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRLSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号41);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGGCCGCCCCCAGCGTGGCCGTGACCCCCGGCGCCAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCCTGAGCAACCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGCGCATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号42);
MGWSCIILFLVATATGVHSDIVMTQAAPSVAVTPGASVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRLSSLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号43);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGACATCGTGATGACCCAGGCCGCCCCCAGCGTGGCCGTGACCCCCGGCGCCAGCGTGAGCATCAGCTGCCGCAGCAGCAAGAGCCTGCTGCACAGCAGCGGCAAGACCTACCTGTACTGGTTCCTGCAGCGCCCCGGCCAGAGCCCCCAGCTGCTGATCTACCGCCTGAGCAGCCTGGCCAGCGGCGTGCCCGACCGCTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGCCTTCACCCTGCGCATCAGCCGCGTGGAGGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCATGCAGCACCTGGAGTACCCCTACACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCTCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAGTCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCTGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGAAGCTT(配列番号44);
HC1:
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLKESGPGLVAPSESLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQPPGKGLEWLGVIWGDGTTYYNPSLKSRLSISKDNSKSQVFLKVTSLTTDDTAMYYCARIVYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号45);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCCAGGTGCAGCTGAAGGAGAGCGGCCCCGGCCTGGTGGCCCCCAGCGAGAGCCTGAGCATCACCTGCACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGATCGACTACGGCGTGAACTGGATCCGCCAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGCTGGGCGTGATCTGGGGCGACGGCACCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCCGCCTGAGCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCCTGAAGGTGACCAGCCTGACCACCGACGACACCGCCATGTACTACTGCGCCCGCAT
CGTGTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCGCCGCCAGCACCAAGGGCCCTTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCCACCGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTGACCGTGCCTTCCTCCTCCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGTCCAAGTACGGCCCTCCTTGCCCTTCCTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCTAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCTGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAGCAGTTCAATTCCACCTACCGGGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCTCCTAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGCTGAAGCTT(配列番号46);
MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLKESGPGLVAPGGSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQPPGKGLEWLGVIWGDGTTYYNAPLKGRLSISKDNSKSQVFLQMNSLKTDDTAMYYCARIVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(配列番号47);
GCTAGCACCATGGGCTGGAGCTGCATCATCCTGTTCCTGGTGGCCACCGCCACCGGCGTGCACAGCGAGGTGCAGCTGAAGGAGAGCGGCCCCGGCCTGGTGGCCCCCGGCGGCAGCCTGAGCATCACCTGCACCGTGAGCGGCTTCAGCCTGATCGACTACGGCGTGAACTGGATCCGCCAGCCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGCTGGGCGTGATCTGGGGCGACGGCACCACCTACTACAACGCCCCCCTGAAGGGCCGCCTGAGCATCAGCAAGGACAACAGCAAGAGCCAGGTGTTCCTGCAGATGAACAGCCTGAAGACCGACGACACCGCCATGTACTACTGCGCCCGCATCGTGTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCG
CCAGCACCAAGGGCCCTTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCCGAGTCCACCGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCTGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTGACCGTGCCTTCCTCCTCCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGCGGGTGGAGTCCAAGTACGGCCCTCCTTGCCCTTCCTGCCCTGCCCCTGAGTTCCTGGGCGGACCTAGCGTGTTCCTGTTCCCTCCTAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCTGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTCGGGAGGAGCAGTTCAATTCCACCTACCGGGTGGTGTCTGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCCTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAGGTGTACACCCTGCCTCCTAGCCAGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACCACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTGTACTCCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTTCCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGTCTCTGGGCTGAAGCTT (配列番号48)。
分子動力学トラジェクトリーに基づくヒト化
16D7のVL及びVH配列をタンパク質データベース(PDB)でBLAST検索し(Berman et al., Nucleic Acids Research, 2000, 28 :235-242)、そして可変軽鎖の最も近いホモログは、1MH5、1MJJ及び1MJU(J Mol Biol 332:423-435, 2003)であり、
等価の類似性スコアを有する。1MJUは、最大で1.22オングストロームの解像度で測定されている高い正確さの結晶構造故にテンプレートとして保持された。重鎖の最も近いホモログは、1FNSであることが見出された (Nat Struct Biol 7:881-884, 2000)。構造、1MJU及び1FNSは、続いて標準的手順を用いてエネルギー最小化された可変ドメインのホモロジーモデルを構築するために使用された。
において1.1ナノ秒(ns)間行なった。MDシミュレーションは500Kでのガウス
分布からの速度の初期化により開始し、その後200ピコ秒(ps)の平衡期間が続く。MDシミュレーション中、すべての結合をSHAKEアルゴリズム(Barth. et al., J Comp Chem, 1995, 16:1192-1209参照)を用いて拘束し、時間ステップは1フェムト秒(fs)
で、そしてVerlet積分アルゴリズムに基づいたシミュレーションを、基準NVT(粒子の数、体積及び温度)集合で500Kの温度にて行なった。このシミュレーションは、骨格原子に加えられる調和拘束(harmonic constraint)によって行なわれる。10の多様な
立体配座が、この最初のシミュレーションの最後の1ns間に100ps毎に1つ引き出される。
ット溶媒中で、2.3ns間300Kの温度で、10の分子動力学シミュレーションを行なうために10の多様な開始点として使用される。各MDシミュレーションは298.15
Kでのガウス分布からの速度の初期化により開始し、その後300psの平衡期間が続く。すべての結合をSHAKEアルゴリズム(Barth. et al., J Comp Chem, 1995, 16:1192-1209参照)を用いて拘束し、時間ステップは1fsで、そしてVerlet積分アルゴリズムに基
づいたシミュレーションを、正準NVT(粒子の数、体積及び温度)集合で298.15
Kの温度にて行なった。次いで、生成期間中、2,000のスナップショットが1fs毎に1つ保存された。MOE分子モデリング環境、(Molecular Operating Environment (MOE)、Chemical Computing Group, Quebec, Canada) 内で利用可能な、科学計算用ベクトル言語(Scientific Vector Language) (SVL)が以下の処理後プロトコールをコードす
るために使用された。
を備えた抗体の立体配座である。各10MDシミュレーションについて、最後の2,000の立体配座が、マウス抗体の各アミノ酸について、アミノ酸のメドイド立体配座に関する原子位置の偏差を定量化するために使用される。各抗体残基iについて、立体配座j及びメドイド参照立体配座kの重い原子間のRMSDを算出した。RMSDは次式:
を有する。重い原子lの対合について、アミノ酸、Asp、Leu、Val、Glu、Arg、Phe及びTyrの側鎖の重い原子の対称性も考慮した。参照立体配座kは残基毎に変化し、そして検討した残基iの全立体配座の平均座標への最も近いユークリッド距離を有するメドイド立体配座kに相当する。
柔軟性推定プロトコールを平均化したこの分子動力学を用いて、23アミノ酸は、CDR領域及びその直近隣接を除外してマウス16D7抗体の可変領域において柔軟性であると考えられた。
ことにより得られる。f(x)関数は、以下の式:
を用いて3つのデカルト座標軸に適用される。サンプリングはアミノ酸のすべての立体配座で繰り返され、そして得られた結果は三次元格子の全点で平均化される。親油サンプリングは、アミノ酸側鎖の親油性原子のみを考慮する。格子の1点での値は重み付けなしに同じガウス関数f(x)で計算される。結果として、比較されている2つの抗体の分子動力学シミュレーションからの、ピコ秒スナップショット立体配座の2つのアンサンブルは、同じ三次元格子によりサンプリングされる。抗体aと抗体b間の静電類似性(sim−elec)は、以下の式:
バーするPGKAPQLLIYRMSNL(配列番号52)であった。この配列はHLA−DRB1 0404*への結合を示すペプチドPGKAPKLLIYAASSL(配列
番号53)と73%の配列同一性を示すが、ヒトでの免疫原性は立証されていない (J Immunol (1995) 155, 5655)。
LC7:
DIVMTQAAPSVAVTPgqSVSISCRSSKSLLHSSGKTYLYWFLQhPGkaPQ LLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLtISgVqAEDVGVYYCMQHLEYP YTFGGGTKLEIK (配列番号55)
HC4:
QVQLqESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQP PGKGLEWLGVIWGDGTTYYNSALKSRLSIsKDtSkSQVFLKMNSLtTDDT AMYYCARIVYWGQGTLVTVSAAK (配列番号56)
HC5:
QVQLqESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLIDYGVNWIRQP PGKGLEWLGVIWGDGTTYYpSALKSRLSIsKDtSkSQV
FLKMNSLtTDDT AMYYCARIVYWGQGTLVTVSAAK (配列番号57)
薬物動態学
本研究は、適切な数の動物(例えば、1試験に4匹;単回投与で2匹及び反復投与で2匹、週5回投与)、2.0〜5.4kg体重及び2〜7歳の範囲の健常な専用飼育雄カニクイザルで行なわれた。動物は、2処置群に割り付けて、1群には対照IgG4抗体を投与し、1群にはヒト化16D7を投与した。各群のサルには、例えば、2〜3mL/kgの投与量で2.5〜10mg/kgを単回静脈内ボーラスで、又はi.v.で週5回投与した
。血液サンプルは、各用量投与後種々の時点で採取し、血漿にまで処理した。血漿サンプルは、ELISAを用いてIgG4及びCXCR5のmAbの総濃度を分析した。
比較研究
幾つかの本抗体を並列実験で市販の抗体と比較した。R & D Systemsから入手できるM
AB190は、マウスmAbである。RF82Bは、BDから入手できる抗ヒトCXCR5である。クローン2C1は、Abnovaから入手可能なGSTタグを有するマウスmAbである。本明細書に記載の種々のヒト化抗体は、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いてアイソタイプを判断した。例えば、本明細書に示されるものはκ軽鎖を有し、多くはIgG1であるが、一方で46C9、68D3、H28はIgG2aである。大部分の抗体は、
CXCR5のアミノ末端に結合し、そして幾つかの抗体は、互いに同じエピトープ又は領域に結合するために競合する。
一方、その抗体は一般的にカニクイザルの細胞に結合しなかったが、本発明の14C9、19H5、H28、54G6、56H6及び79B7は結合した。
16D7は市販抗体よりも少なくとも10倍高い親和性で、そして他の抗体よりも100倍かけ離れて優れていることが見出された。
スケールアップ
各モノクローナル抗体変異体は、懸濁培養によるHEK293 FS(商標)細胞で、293fectin(商標)(Invitrogen)を用いて複合体化された重鎖又は軽鎖をコードする、2つの発現プラスミドの一過性のトランスフェクションによって生産された。分泌タンパク質は、トランスフェクション後8日で採取し、遠心分離した。タンパク質は、25mMクエン酸、pH3、0.15MNaCl緩衝液でカラムから溶離後プロテインA(ProSepvA, Millipore)でのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。モノクローナル抗体はPBSで製剤化し、0.22μmで濾過した。タンパク質濃度は、280nmでの吸光度測定によ
り定量した。各バッチは、還元又は非還元下にSDS−PAGE(Nupage Bistris/ MES-SDS 10%) によって分析して、各サブユニット及び単量体の純度及び分子量を決定した。各タンパク質ロットも、ゲル濾過(Tricorn 10/300 GL Superdex 200)で分析して、単量体の均質性及び高分子量種の存在を測定した。
Claims (16)
- ヒトCXCR5の細胞外ドメインに特異的に結合する、単離した抗体またはそのフラグメントであって、
当該抗体またはそのフラグメントが、以下:
(a)(i)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLASからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および、(i)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
(b)(i)配列番号13、配列番号14または配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLAS、RLSNLAS、またはRLSSNLASからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および、(i)配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
(c)(i)配列番号17、配列番号19または配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLAS、RLSNLAS、またはRLSSLASからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変軽鎖(VL)、および、(i)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変重鎖(VH);
(d)(i)配列番号30、配列番号31または配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLA、RLSNLA、またはRLSSLAからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および、(i)配列番号33または配列番号34のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変重鎖;
(e)(i)配列番号35のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLAからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および、(i)配列番号37のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変重鎖;
(f)(i)配列番号39、配列番号41または配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLA、RLSNLA、またはRLSSLAからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および、(i)配列番号45または配列番号47のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変重鎖;または、
(g)(i)配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RMSNLAからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および、(i)配列番号56または配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変重鎖、
を含み、1x10 -9 〜1x10 -12 のK d を有する、
抗体またはそのフラグメント。 - ヒトCXCR5の細胞外ドメインに特異的に結合する、単離した抗体またはそのフラグメントであって、
当該抗体またはそのフラグメントが、(i)配列番号32のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列RSSKSLLHSSGKTYLYからなるCDR1、アミノ酸配列RLSSLAからなるCDR2、およびアミノ酸配列MQHLEYPYTからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変軽鎖、および、(i)配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、(ii)アミノ酸配列GFSLIDYGVNからなるCDR1、アミノ酸配列VIWGDGTTYからなるCDR2、およびアミノ酸配列IVYからなるCDR3を含むアミノ酸配列を含む可変重鎖を含み、1x10 -9 〜1x10 -12 のK d を有する、
抗体またはそのフラグメント。 - 抗体またはそのフラグメントが1またはそれ以上の定常領域をさらに含む、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 抗体またはそのフラグメントがCH1、CH2、CH3、CL又はその組み合わせをさらに含む、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 1またはそれ以上の定常領域がIgG抗体からのものである、請求項3に記載の抗体またはそのフラグメント。
- IgG抗体がIgG4抗体である、請求項5に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 抗体またはそのフラグメントが一本鎖Fv抗体である、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントおよび薬剤学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントをコードする単離された核酸分子。
- 請求項9に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項10に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
- CXCR5病を治療するための薬剤を製造するための、CXCR5に結合する、CXCR5アンタゴニストの使用であって、当該CXCR5アンタゴニストが請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントを含む、使用。
- CXCR5病が膵臓がん、結腸がん、膀胱がん、T細胞白血病、B細胞白血病、狼瘡、シェーグレン症候群、重症筋無力症、多発性硬化症、大腸炎、関節リューマチ、乾癬性関節炎、慢性炎症性疾患、または、拒絶を起こしている移植片である、請求項12に記載の使用。
- CXCR5病が関節リューマチである、請求項12に記載の使用。
- 請求項10に記載のベクターを適切な宿主細胞において発現させることを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメントを作製する方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体またはそのフラグメント、および、使用説明書を含むキット。
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