JP2020521752A - グロボhに対するヒト化抗体および癌治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
特に定義されない限り、本明細書で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上特に必要とされない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれる。一般に、記載されている細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチドの化学およびハイブリダイゼーションに関連して使用される命名法は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されている。
本発明の実施形態は、抗グロボH抗体ならびに癌の診断および治療におけるそれらの使用に関する。本発明の実施は、細胞生物学、細胞培養、抗体技術、および遺伝子工学の従来の技術を含む技術を使用し、これらは当技術分野の通常の技術の範囲内である。
最初に、抗グロボHのハイブリドーマ(例えばマウスGBHハイブリドーマ)を生成した。そのようなハイブリドーマは、モノクローナル抗体の作製のための標準的なプロトコルで生成され得る。次いで、例えばTRIzol(登録商標)試薬を使用して、ハイブリドーマの全RNAを単離した。次に、例えば一本鎖cDNA合成キット(Superscript III)とオリゴ(dT20)プライマーまたはIg−3’定常領域プライマーを使用して、cDNAを全RNAから合成した。
抗体作製のために、単離したクローンを任意の適切な細胞で発現させ得る。一例として、F293細胞(Life technology)に抗グロボH mAb発現プラスミドをトランスフェクトし、7日間培養した。プロテインAアフィニティカラム(GE)を使用して抗グロボH抗体を培地から精製した。タンパク質濃度は、当技術分野で公知の手順を使用して、または製造者の指示に従って、Bio−Radタンパク質アッセイキットで測定し、12%SDS−PAGEで分析し得る。
抗体親和性は、ELISAまたはBiacoreなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法で評価し得る。例えば、炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5)で希釈したグロボH−NH2(Oligotech)を96ウェルプレートに4℃で一晩被覆した。ブロッキング(例えばBSAを用いて)後、2倍連続希釈した抗グロボH抗体をウェルに添加し、37℃で2時間インキュベートした。結合後、ヤギ抗ヒトIgG−HRP(1:15000)を添加し、37℃で1時間インキュベートした。次に、3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質を使用して発色させ、1N H2SO4の添加によって反応を停止させた。抗原抗体結合の程度は、プレートを読み取ることによって、すなわちELISAリーダ(BioRad Model680)を使用して450〜655nmでの吸光度を測定することによって決定した。GraphPad Prism 5ソフトウェアなどの適切なソフトウェアを使用してデータを分析し得る。
本発明の実施形態は、抗グロボH抗体のヒト化に関する。図2は、キメラ抗体およびヒト化抗体の概略図を示す。キメラ抗体は、異なる供給源(例えば異なる種)からの可変領域と定常領域を有するものである。例えば、上記の手順からクローニングしたマウス抗グロボH抗体の可変領域をヒト抗体の定常領域に移植して、キメラ抗体を生成し得る。
マウスからの上記のクローニングした可変領域のフレームワーク領域と最も高い相同性を有するヒト免疫グロブリンからのフレームワークをIMGTデータベースから選択した。相同性比較に基づき、VH3サブグループの重鎖のフレームワークおよびVk1サブグループの軽鎖のフレームワークを、それぞれ、ヒト化抗グロボH mAb(GBH)のために選択した。
6つの完全なマウスCDR配列を有するヒトフレームワーク(VLκサブグループIおよびVHサブグループIII)をPCRによって構築し、次いで抗体発現ベクターにサブクローニングした。当技術分野で公知の任意の適切なベクターを使用し得る。これによってハイブリッド可変領域(VHおよびVL)が生成される。
フレームワークへのCDRの移植は、異なる供給源からの可変ドメイン(VHおよびVL)をもたらす。そのような異種ドメインは、最適な配列を有さない場合がある。したがって、抗体の親和性は最良でない場合がある。結合親和性を改善するために、一部のアミノ酸を他の種に復帰突然変異させ得る。
フレームワーク領域における上記の復帰突然変異に加えて、CDR配列を最適化することによって抗体親和性をさらに改善し得る。グロボH抗原とGBH(Re2Re2)抗体のコンピュータモデリングおよびコンピュータドッキングに基づき、部位特異的突然変異誘発によって選択的CDR変異クローンを生成した。変異クローンの結合親和性は、ELISA、Biacore、またはForteBioなどの任意の適切な方法で分析し得る。
抗グロボH抗体の親和性を評価するために、グロボH−アミンを製造者の指示に従ってアミン反応性バイオセンサに固定化した。すべての測定は、ForteBio Octet Red96を使用して30°Cで実施した。親和性結合曲線の適合は、Octet Data Analysisソフトウェアが提供する所定のモデル(1:1結合)を使用して実施した。
抗体親和性は、ELISAまたはBiaCore(商標)を用いて評価し得る。BiaCore(商標)アッセイでは、製造者の指示に従って標準的なアミン化学を使用して、グロボH−アミンをBiacore(商標)CM5チップ(Biacore,Uppsala,Sweden)に固定化した。抗グロボH抗体の独立した連続希釈液をマイクロプレート上で調製した。各試料を、例えば2つのフローセル:1つは対照細胞および他の1つはグロボHを固定化した細胞に50μL/分の流量で、2.5分間注入した。注入の終了時に結合速度を測定した。各試料の後に、10mMグリシンpH 2.5/1.5(v/v=1)を30μL/分の流量で45秒間注入することによってチップを再生した。すべての実験は、Biacore T100機器を使用して25.0°Cの一定温度で、HBS−EP緩衝液(Biacore(商標))中で行った。親和性結合曲線の適合は、Biacore T100評価ソフトウェア2.0が提供する所定のモデル(1:1結合)を使用して実施した。
抗グロボH抗体は、例えばFACSを用いて、細胞表面でグロボHを発現する細胞を検出するために、またはグロボHを発現する細胞を選別するために使用し得る。グロボHを発現する細胞、MCF7またはHCC1428を採取し、5%PBS/FBS緩衝液に再懸濁した。細胞(1x105)を抗グロボH抗体(10μg/ml)またはハーセプチン(10μg/ml、陰性対照)と共に4℃で1時間インキュベートし、次にヤギ抗ヒトIgG FITCコンジュゲート(1/1000)を用いて4℃で1時間染色した。各アッセイについて、2つの追加対照を調製した;1つは一次抗体なしおよび他の1つは全く抗体なしの対照であった。処理したすべての試料をFACSVerse(Becton Dickinson)で分析し、結果をFACSuiteソフトウェア(Becton Dickinson)によって処理した。
抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)は、抗体に基づく癌治療において重要な役割を果たす。本発明のヒト化抗グロボH抗体は、グロボHを発現する癌を治療するための有望な治療薬である。抗グロボH抗体のADCC活性を評価するために、精製ヒトNK細胞を抗体処理したヒト乳癌細胞(例えばHCC1428、MCF7、Capan−1、NCI−N87、A431、またはBT474細胞)と共に5:1のE/T比で3時間インキュベートした。ADCCアッセイのために、抗IL20抗体を陰性対照として使用し、ハーセプチン(Roche)を陽性対照として使用した。DELFIA EuTDA Cytotoxicity Reagents Kit(PerkinElmer)でTDA放出を用いて細胞死の割合を測定した。蛍光は、時間分解蛍光計(CLARIO、BGM)で測定した。
ADCCと同様に、補体依存性細胞傷害(CDC)は、抗体に基づく癌治療において重要な役割を果たす。CDCの誘導における本発明の抗グロボH抗体の能力を評価するために、以下の実験を実施した。これらの試験では、HCC1428、MCF7、BT474、Capan−1、またはNCI−N87細胞を含む抗体処理したヒト癌細胞に40%の正常ヒト血清(NHS)(v:v)を3時間添加した。抗IL20抗体とハーセプチンの両方をCDCアッセイの陰性対照として使用した。DELFIA EuTDA Cytotoxicity Reagents Kit(PerkinElmer)でTDA放出を用いて細胞死の割合を測定した。蛍光は、時間分解蛍光計(CLARIO、BGM)で測定した。
抗グロボH抗体によって誘導される細胞傷害がグロボH依存性であることを確認するために、グロボH競合を実施することができる。1μMの抗グロボH抗体を、様々な濃度の合成グロボHまたはルイスb四糖(Sigma)のいずれかと共に37℃で1時間プレインキュベートした。ルイスb四糖を陰性対照として使用した。40%のNHS(v:v)を抗グロボH抗体−グリカン混合物に添加し、次いでヒト乳癌細胞株MCF7と共に3時間インキュベートした。DELFIA EuTDA Cytotoxicity Reagents Kit(PerkinElmer)でTDA放出を用いて細胞死の割合を測定した。蛍光は、時間分解蛍光計(CLARIO、BGM)で測定した。
抗グロボHがグロボH発現細胞のADCCおよびCDCを誘導できるという事実は、これらの抗体が表面にグロボHを発現する癌を予防および/または治療するのに有用であることを示す。
Claims (8)
- HCDR1、HCDR2、およびHCDR3からなる3つの相補性決定領域を有する重鎖可変ドメイン、ならびにLCDR1、LCDR2、およびLCDR3からなる3つの相補性決定領域を有する軽鎖可変ドメインを含み、HCDR1の配列がGYISSDQILN(配列番号4)であり、HCDR2の配列がRIYPVTGVTQYXHKFVG(配列番号5、Xは任意のアミノ酸である)であり、HCDR3の配列がGETFDS(配列番号6)であり、LCDR1の配列がKSNQNLLX’SGNRRYZLV(配列番号7、X’はF、YまたはWであり、ZはC、G、SまたはTである)であり、LCDR2の配列がWASDRSF(配列番号8)であり、LCDR3の配列がQQHLDIPYT(配列番号9)である、
ヒト化抗グロボH抗体、またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号5のXがアスパラギンまたはグルタミンである、
請求項1に記載のヒト化抗グロボH抗体、またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号7のX’がトリプトファンである、
請求項1または2に記載のヒト化抗グロボH抗体、またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号7のZがトレオニンまたはセリンである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載のヒト化抗グロボH抗体、またはその抗原結合フラグメント。 - 前記重鎖可変ドメインが配列番号20の配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号22の配列を含む、
請求項1に記載のヒト化抗グロボH抗体、またはその抗原結合フラグメント。 - 前記重鎖可変ドメインが配列番号21の配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号23の配列を含む、
請求項1に記載のヒト化抗グロボH抗体、またはその抗原結合フラグメント。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、
癌を治療または予防するのに使用するための医薬組成物。 - 前記癌が、乳癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、肝臓癌、または前立腺癌である、
請求項7に記載の医薬組成物。
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