JP5746388B2 - フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 - Google Patents

フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、JAKキナーゼを含むプロテインキナーゼの阻害薬であるフェニルアミノピリミジン化合物に関する。特に、該化合物は、JAK2キナーゼに対して選択的である。キナーゼ阻害薬は、臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;ならびに血管性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療で使用できる。
JAKは、シグナル伝達性転写因子(Signal Transduction and Activators of Transcription)またはSTATと呼ばれる一群のタンパク質をリン酸化するキナーゼである。リン酸化されると、STATは、二量化して核内に移動し、数ある中でも、組織増殖につながる遺伝子の発現を活性化する。
いくつかの重要な組織型の増殖および終止機能の双方のサイトカイン依存性調節においてプロテインチロシンキナーゼのJAKファミリーによって果される主要な役割は、JAKキナーゼを阻害することができる薬剤が、これらの酵素に依存する疾患状態の予防および化学療法治療で有用であることを示している。現在知られている4種の各JAKファミリーメンバーの強力で特異的な阻害薬は、免疫性および炎症性疾患をもたらすサイトカインの作用を阻害する手段となる。
骨髄増殖性障害(MPD)には、数ある中でも、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、および全身性肥満細胞疾患(SMCD)が含まれる。JAK2は、その特異的突然変異(JAK2V617F)が、真性赤血球増加症(PV)患者の99%に、本態性血小板血症(ET)および特発性骨髄線維症(MF)患者の50%に見出されている、JAKファミリーメンバーのキナーゼである。この突然変異は、JAK2を活性化すると考えられ、JAK2阻害薬がこれらのタイプの疾患を治療するのに有用であるとの主張に重要性を与える。
喘息は、局所性および全身性アレルギー性炎症および可逆的気道閉塞によって特徴付けられる複合障害である。喘息の症状、特に息切れは、気道閉塞の結果であり、死亡は、ほとんど常に、窒息のためである。気道過敏症(AHR)、および杯細胞による粘液分泌過多は、喘息患者における気道閉塞の主要な原因の2つである。興味深いことに、喘息の動物実験モデルでの最近の研究は、喘息の病理における鍵となるプレーヤーとしてのIL-13の重要性を強調している。特異的IL-13遮断薬を使用することによって、IL-13が、IL-4と独立に作用し、IgEを誘導しないで(すなわち、非アトピー型の様式で)、すべてのアレルギー性喘息の表現型を誘導する能力を有し得ることが立証されている。このおよびその他のモデルは、常在性B細胞によるIgEの産生または好酸球の存在に依存しない、喘息の病態生理を誘発する重要な第二階層の機序を指摘している。IL-13によるAHRの直接誘導は、新規療法による介入のための優れた標的である可能性のある重要な方法を代表する。肺に対するJAK2阻害薬の考えられる効果は、局所放出性IL-13の介在するIgE産生の抑制、したがって脂肪細胞および好酸球によるヒスタミン放出の低下をもたらす。IL-13不在のこのおよびその他の結果は、肺へJAK2阻害薬を投与することによって喘息の現象の多くを軽減できることを示している。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、正常な呼吸を妨害する可能性のある肺疾患の広範な群を指す用語である。最近の臨床ガイドラインは、COPDを、完全には可逆的でない気流制限によって特徴付けられる疾患状態と定義している。気流制限は、通常、進行性であり、かつ有害な粒子および気体、特にタバコの喫煙および汚染に対する肺の異常な炎症性応答と関連している。いくつかの研究は、IL-13産生の増加とCOPDとの間の関連を指摘しており、JAK2阻害薬の使用による喘息症状の潜在的軽減が、COPDにおいても達成できるという主張に対する支持を与えている。COPD患者は、咳、息切れ、痰の過剰産生を含む多様な症状を有する。COPDには、慢性気管支炎および肺気腫を含むいくつかの臨床上の呼吸器症候群が含まれる。
慢性気管支炎は、粘液産生の増加およびその他の変化を引き起こす、気管支の長期持続性炎症である。患者の症状は、咳および喀痰である。慢性気管支炎は、より頻繁でかつ重症の呼吸器感染症、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および能力障害に至る場合がある。
肺気腫は、肺胞および/または最小気管支の末端を襲う慢性肺疾患である。肺は、その弾性を失い、その結果、肺のこの領域が拡張する。これらの拡張した領域は、古い空気を閉じ込め、古い空気を効果的に新鮮な空気で交換しない。このことが、呼吸困難をもたらし、血液に送達される酸素の不足を生じさせる可能性がある。肺気腫を有する患者の顕著な症状は、息切れである。
さらに、悪性腫瘍、中でも、肺、乳房、結腸、卵巣、前立腺および肝臓の癌、ならびにホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および肝細胞癌におけるSTAT活性化の証拠が存在する。Tel、BcrおよびPCM1に対するJAK2融合を含む染色体転座が、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性好酸球性白血病(CEL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、および急性リンパ球性白血病(ALL)を含むいくつかの造血性悪性腫瘍において記述されている。このことは、JAK阻害薬による、多発性骨髄腫を含む癌;前立腺、乳房および肺の癌;ホジキンリンパ腫;CML;AML;CEL;MDS;ALL;B細胞慢性リンパ球性白血病;転移性黒色腫;神経膠腫;および肝細胞腫などの過剰増殖性障害の治療が指摘されることを示唆する。
上記に加え、JAK2の強力な阻害薬は、高血圧、肥大、心虚血、心不全(収縮期心不全および拡張期心不全を含む)、片頭痛および関連する脳血管性障害、脳卒中、レイノー現象、POEMS症候群、プリンツメタル型狭心症、血管炎(高安動脈炎およびウェゲナー肉芽腫症など)、末梢動脈疾患、心疾患、および肺動脈高血圧などの血管性疾患でも有用であろう。
肺動脈高血圧(PAH)は、肺動脈圧および肺血管抵抗の上昇をもたらすが、正常またはほんのわずかに上昇した左側充満圧を有する、肺細動脈を襲う肺血管疾患である。PAHは、肺脈管構造を襲う一群の疾患によって引き起こされる。PAHは、全身性硬化症(強皮症)などの膠原病性血管障害、未修正の先天性心疾患、肝疾患、門脈圧亢進症、HIV感染症、C型肝炎、特定の毒素、脾像摘出、遺伝性出血性毛細血管拡張症、および原発性遺伝子異常によって引き起こされるか、あるいはそれらと関連している場合がある。特に、骨形成タンパク質2型受容体(TGF-b受容体)の突然変異が、家族性原発性肺高血圧(PPH)の原因として確認されている。PPHの症例の6%が家族性で、残りが「孤発性」であると推定される。PPHの発生頻度は、100万人の集団につきほぼ1症例であると推定される。PAHの第2の原因は、はるかに多い発生頻度を有する。PAHの病理学的特徴は、小前毛細血管肺細動脈における閉塞性内皮細胞増殖および血管平滑筋細胞肥大からなる肺の網状病変である。PAHは、高い死亡率を伴う進行性疾患である。PAHを有する患者は、右心室(RV)不全を発症する可能性がある。RV不全の程度は、結果を予言する。最近、JAK/STAT経路は、PAHの病態生理学で指摘されている。JAK類は、シグナル伝達性転写因子またはSTATと呼ばれる一群のタンパク質をリン酸化するキナーゼである。リン酸化されると、STATは、二量化して核内に移動し、内皮細胞および平滑筋細胞の増殖につながり、かつ心筋細胞の肥大を引き起こす遺伝子の発現を活性化する。JAKの3種の異なるアイソフォーム:JAK1、JAK2、およびJAK3が存在する。JAK類に対する高度の相同性を有するもう1つのタンパク質は、Tyk2と称される。新たなデータの集まりは、JAK2にとっての基質であるSTAT3のリン酸化は、PAHの動物モデルで増加することを示している。ラットのモノクロタリンモデルにおいて、分裂促進転写因子STAT3のリン酸化が増加した。この同じ研究において、モノクロタリンで処理された肺動脈内皮細胞(PAEC)は、STAT3の過剰活性化を起こした。分裂促進性の薬剤またはタンパク質は、細胞増殖を誘導する、または細胞増殖の誘導に寄与する薬剤またはタンパク質である。したがって、JAK2阻害の1つの効果は、内皮細胞、または平滑筋細胞などのその他の細胞の増殖を低下させることである。JAK2阻害薬の考えられる効果は、内皮細胞、または肺細動脈管腔を閉塞するその他の細胞の増殖を低下させることである。細胞の閉塞性増殖を低下させることによって、JAK2阻害薬は、PAHの効果的な治療薬である可能性がある。
さらに、ウイルス性疾患および代謝性疾患を治療するためのJAKキナーゼ阻害薬の使用が示されている。
JAKファミリーの他のメンバーは、本質的にすべての組織によって発現されるが、JAK3の発現は、造血組織に限定されていると思われる。このことは、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-15のための受容体を介する、JAK3と、これらの多重鎖受容体に共通なガンマ鎖との非共有性会合によるシグナル伝達におけるその必須の役割と一致している。X連鎖性重症複合型免疫不全(XSCID)を有する男性は、インターロイキン-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、およびIL-15の受容体の共有必須構成要素をコードする共通のサイトカイン受容体ガンマ鎖(ガンマc)遺伝子中に欠損を有する。変異したまたは激しく低下したレベルのJAK3タンパク質を有する患者が確認されているXSCID症候群は、免疫抑制が、JAK3経路を介するシグナル伝達を遮断することに由来するに相違ないことを示唆している。マウスでの遺伝子欠損実験は、JAK3が、BおよびTリンパ球の成熟で決定的な役割を演じるのみならず、JAK3は、T組織の機能を維持するのに恒常的に要求されることを示唆した。IL-2およびIL-4受容体の下流シグナル伝達事象におけるJAK3の関与に関する生化学的証拠を一緒にして考えると、これらのヒトおよびマウスでの突然変異研究は、JAK3の阻害を介する免疫活性の調節が、移植拒絶および自己免疫疾患などのT組織およびB組織の増殖性障害の治療で有用であることを証明する可能性があることを示唆している。逆に、JAK3の望まれていない阻害は、薬物で治療されている個体の免疫状態に対して破壊的効果を有する可能性がある。
ある領域の疾患状態を標的とする各種タイプのプロテインキナーゼの阻害は、明らかに有益であるが、今までのところ、注目のプロテインキナーゼに対して選択的であり、かつ高い経口での生物学的利用能などの良好な「薬物様」特性を有する化合物の識別は、困難な目標であることが立証されている。さらに、キナーゼ阻害薬の開発における阻害または選択性の予測可能性は、標的とされる酵素間の同程度の配列類似性にもかかわらずかなり低いことが十分に確認されている。
臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療で使用するための、治療上適切なJAK2阻害薬を開発する上での挑戦には、良好な薬らしさをも有する適切な特異性を備えた化合物を設計することが含まれる。
Miyaura,N.およびSuzukiの論文、Chem Rev.1995年、95巻、2457頁 Stille,J.K.の論文、Angew.Chem.、Int.Ed.Engl.、1986年、25巻、508頁 Kumada,M.;Tamao,K.;Sumitani,K.の論文、Org.Synth.1988年、Coll.Vol.6、407頁 Negishi,E.の論文、J.Organomet.Chem.2002年、653巻、34頁 Hartwig,J.F.の論文、Angew.Chem.Int.Ed.1998年、37巻、2046頁 Greene,T.、Wuts,P.(1999)「Protective Groups in Organic Synthesis」Wiley-Interscience;第3版 J.Marchの著作「Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure」第4版、352〜357頁、John Wiley & Sons、New York、1992年 Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」第21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins 医師用卓上参考書(Physician Desk Reference)(PDR) Gust,RおよびSchuster,D.P.の論文、Experimental Lung Research、27巻、1〜12頁、2001年
したがって、JAKファミリーのキナーゼを特異的に阻害する化合物、特に、他のJAKキナーゼ、特にJAK2に比較してJAKキナーゼの1種を優先的に阻害できる化合物を設計および/または同定する必要性が継続的に存在する。ある領域の疾患を治療するためのこのような化合物に対する必要性が存在する。
第1の態様では、式I
の化合物、またはそのエナンチオマー、そのプロドラッグ、もしくはその薬学上許容される塩が提供され、式中、
QおよびZは、NおよびCR1から独立に選択され;
nは、1、2または3であり;
R1は、水素、ハロゲン、R2、OR2、OH、R4、OR4、CN、CF3、(CH2)nN(R2)2、NO2、R2R4、SO2R4、NR2SO2R3、COR4、NR2COR3、CO2H、CO2R2、NR2COR4、R2CN、R2CN、R2OH、R2OR3およびOR5R4から独立に選択されるか、または2つのR1置換基が、それらが結合している炭素と一緒になって、5または6員の不飽和ヘテロシクリルを形成し;
R2は、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、または置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンであり、ここで、2個までの炭素原子は、CO、NRY、CONRY、S、SO2またはOで置き換えられていてもよく;
R3は、R2、C2〜4アルケニル、または置換もしくは非置換のアリールであり;
R4は、NH2、NHR2、N(R1)2、置換または非置換のモルホリノ、置換または非置換のチオモルホリノ、置換または非置換のチオモルホリノ-1-オキシド、置換または非置換のチオモルホリノ-1,1-ジオキシド、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、および置換または非置換のテトラヒドロピラニルであり;
R5は、置換または非置換のC1〜4アルキレンであり;
R6〜R10は、H、RXCN、ハロゲン、置換または非置換のC1〜4アルキル、OR1、CO2R1、N(R1)2、NO2、CON(R1)2、SO2N(RY)2、N(SO2R1)2、置換または非置換のピペラジニル、N(RY)SO2R2、およびCF3から独立に選択され;
RXは、存在しないか、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキレンであり、ここで、2個までの炭素原子は、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、S、SO2またはOで置き換えられていてもよく;
RYは、H、または置換もしくは非置換のC1〜4アルキルであり;
R11は、H、ハロゲン、置換または非置換のC1〜4アルキル、OR2、CO2R2、CN、CON(R1)2、およびCF3から選択される。
第2の態様では、上で定義した式Iの化合物の調製方法であって、式IIの化合物
(式中、Y、R11およびnは、前に定義した通りであり、Xは脱離基である)を式IIIおよびIVの化合物
(式中、n、Z、R1およびR6〜R10は、前に定義した通りであり、Mは、Bであるか、またはSn、ZnまたはMgなどの金属である)とカップリングする段階を含む調製方法が提供される。
式Iの化合物は、キナーゼ阻害薬、好ましくはJAK阻害薬、より好ましくはJAK2阻害薬である。これらの化合物は、臓器移植を含む免疫性および炎症性の疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などの、キナーゼ関連疾患の治療で有用である。
第3の態様では、前に定義した式Iの化合物を含む、医薬またはその代謝産物が提供される。
また、式Iの化合物の医薬またはその代謝産物としての使用が提供される。
さらに、医薬またはその代謝産物として使用するための、前に定義した式Iの化合物が提供される。
第4の態様では、前に定義した式Iの化合物を含むキナーゼ阻害薬が提供される。
また、前に定義した式Iの化合物のキナーゼ阻害薬としての使用が提供される。
さらに、キナーゼ阻害薬として使用するための前に定義した式Iの化合物が提供される。
第5の態様では、医薬またはその代謝産物、好ましくはキナーゼ阻害薬、より好ましくはJAKキナーゼ阻害薬、最も好ましくは選択的JAK2阻害薬として使用するための、前に定義した式Iの化合物が提供される。
また、式Iの化合物は、薬学上許容される担体と一緒にした医薬組成物の形態で投与できる。
第6の態様では、前に定義した式Iの化合物および薬学上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、また、1種または複数のさらなる治療薬を含む。
式Iの化合物は、薬物溶出性ステントなどのインプラント内に含めることまたはインプラントに結合することができる。例えば、化合物を肺動脈高血圧(PAH)の治療に使用する場合には、該化合物を、肺動脈ステント内に含めることまたはステントに結合することができ、化合物は、局所的に作用するか、あるいはステントから肺循環中に放出されることがあり、そこで、化合物は、肺脈管構造中でその治療活性を発揮する。
第7の態様では、前に定義した式Iの化合物を含むインプラントが提供される。
第8の態様では、臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療方法が提供され、この方法は、それを必要とする対象に、有効な量の、前に定義した式Iの化合物または医薬組成物を投与する段階を含む。
また、臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのキナーゼ関連疾患を治療するための医薬の製造における、前に定義した通りの式Iの化合物または医薬組成物の使用が提供される。
さらに、臓器移植を含む免疫および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療における、前に定義した通りの式Iの化合物または医薬組成物の使用が提供される。
さらに、臓器移植を含む免疫および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療で使用するための、前に定義した通りの式Iの化合物または医薬組成物が提供される。
第9の態様では、組織を前に定義した式Iの化合物と接触させる段階を含む、組織中のキナーゼを阻害する方法が提供される。
選択されたJAKキナーゼのアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。示した配列は、j2h=JAK2(配列番号1)、j1h=JAK1(配列番号2)、j3h=JAK3(配列番号3)、およびtyk2=TYK2(配列番号4)である。配列は、位置1がJAK2配列(Genbank配列NP_004963から取得)のアミノ酸833で始まり、C末端アミノ酸で終わる番号が付けられる。示した配列は、C末端キナーゼドメインに対応する。 0.25、0.5、1もしくは2μMの化合物3、またはDMSO/STAT5pyで処理した細胞に対する未処理赤白血球細胞(HEL 92.1.7)におけるSTAT5リン酸化のフローサイトメトリー解析を示す図である。処理後、細胞を、マウスモノクローナル抗-STAT5(Y694)PE抗体で染色し、蛍光活性化細胞分取(FACS)を使用して解析した。ヒストグラムは、イソタイプ対照に比較した場合のメディアン蛍光の倍率変化に合わせて濃淡を付ける(イソタイプ対照(Isocont)レーンは白抜き)。 BaF3細胞におけるIL-3誘導性STAT5リン酸化に対する化合物3の効果を示す図である。BaF3細胞を、ビヒクルのみと、増加する濃度の化合物3と、または陽性対照化合物と一緒にインキュベートした。ウェスタンブロットを、STAT5のリン酸に特異的な抗体で処理し、フィルムに5分間(上部ブロット)および1分間(中間ブロット)曝露した。底部ブロットは、リン酸化状態に関係なくすべてのSTATタンパク質を示す。これらのブロットは、化合物3の濃度増加に伴う、IL-3で刺激されたBaF3細胞におけるSTAT5リン酸化の低下を明瞭に示している。 HEL細胞におけるSTAT5リン酸化に対する化合物3の効果を示す図である。HEL細胞を、ビヒクルのみと、増加する濃度の化合物3と、または陽性対照化合物と一緒にインキュベートした。ウェスタンブロットを、STAT5のリン酸に特異的な抗体で処理し、フィルムに5分間(上部ブロット)および1分間(中間ブロット)曝露した。底部ブロットは、リン酸化状態に無関係にすべてのSTATタンパク質を示す。これらのブロットは、化合物3の濃度増加に伴う、HEL細胞におけるSTAT5リン酸化の低下を明瞭に示している。 マウス血漿中の成長ホルモンで刺激されたインスリン様増殖因子-1(IGF-1)濃度に対する化合物3を用いる治療の効果を示す図である。 ヌードマウスにおけるBa/F3 TelJAK2細胞の皮下腫瘍モデルにおける経口で投与された化合物3の効力を示す図である。 JAK2 V617F陽性ETを有する患者の骨髄からの赤血球細胞における、CD71の発現(x軸)に対してプロットされたSTAT5リン酸化(y軸)を示す点プロット、およびpYSTAT5に対する化合物3の効果を示す図である。この場合、陰性対照(A)は、エリスロポエチン(陽性対照)での刺激後に有意に増加する(B)、ほんの少量のpYSTAT5染色を示す。化合物3の添加は、(C)に示すようにpYSTAT5阻害の用量依存性増加を引き起こした。これは、左パネル中で陽性対照の測定されたpYSTAT5活性のパーセント阻害として、および右パネル中で全赤血球集団中の蛍光強度の絶対的な移行として示される。
本発明は、キナーゼ、特に、JAK2などのJAKキナーゼを阻害し、臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのキナーゼ関連疾患の治療で有用である式Iの化合物に関する。
(化合物)
本発明は、式I
の化合物、またはそのエナンチオマー、そのプロドラッグ、もしくはその薬学上許容される塩に関するものであり、式中
QおよびZは、NおよびCR1から独立に選択され;
nは、1、2または3であり;
R1は、水素、ハロゲン、R2、OR2、OH、R4、OR4、CN、CF3、(CH2)nN(R2)2、NO2、R2R4、SO2R4、NR2SO2R3、COR4、NR2COR3、CO2H、CO2R2、NR2COR4、R2CN、R2CN、R2OH、R2OR3およびOR5R4から独立に選択されるか、または2つのR1置換基が、それらが結合している炭素と一緒になって、5または6員の不飽和ヘテロシクリルを形成し;
R2は、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、または置換もしくは非置換のC1〜4アルキレンであり、ここで、2個までの炭素原子は、CO、NRY、CONRY、S、SO2またはOで置き換えられていてもよく;
R3は、R2、C2〜4アルケニル、または置換もしくは非置換のアリールであり;
R4は、NH2、NHR2、N(R1)2、置換または非置換のモルホリノ、置換または非置換のチオモルホリノ、置換または非置換のチオモルホリノ-1-オキシド、置換または非置換のチオモルホリノ-1,1-ジオキシド、置換または非置換のピペラジニル、置換または非置換のピペリジニル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピロリジニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、および置換または非置換のテトラヒドロピラニルであり;
R5は、置換または非置換のC1〜4アルキレンであり;
R6〜R10は、H、RXCN、ハロゲン、置換または非置換のC1〜4アルキル、OR1、CO2R1、N(R1)2、NO2、CON(R1)2、SO2N(RY)2、N(SO2R1)2、置換または非置換のピペラジニル、N(RY)SO2R2、およびCF3から独立に選択され;
RXは、存在しないか、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキレンであり、ここで、2個までの炭素原子は、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、S、SO2またはOで置き換えられていてもよく;
RYは、H、または置換もしくは非置換のC1〜4アルキルであり;かつ
R11は、H、ハロゲン、置換または非置換のC1〜4アルキル、OR2、CO2R2、CN、CON(R1)2、およびCF3から選択される。
一実施形態において、式Iの化合物は、式Ia
を有するか、またはそのエナンチオマー、そのプロドラッグ、もしくはその薬学上許容される塩であり、式中、
QおよびZは、NおよびCR1から独立に選択され;
R1は、水素、ハロゲン、R2、OR2、OH、R4、CN、CF3、NO2、R2R4、SO2R4、NR2SO2R3、COR4、CO2H、CO2R2、NR2COR3、NR2COR4、R2CN、R2OH、R2OR3およびOR5R3から独立に選択されるか、または2つのR1置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Nを含有する5または6員の不飽和ヘテロシクリルを形成し;
R2は、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルキレンであり;
R3は、R2、C2〜4アルケニル、またはアリールであり;
R4は、NH2、NHR2、N(R2)2、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、4-カルボニルメチルピペラジニル、4-メチルピペラジニル、3-もしくは4-ヒドロキシピペリジニル、4-ヒドロキシメチルピペリジニル、4-ピロリジニルピペリジニル、4もしくは5-メチルオキサゾリル、4-ヒドロキシピリジニル、3-ヒドロキシピロリル、3-ヒドロキシピロリジニル、ピリジニルピラゾリル、またはイミダゾリルであり;
R5は、C2〜4アルキレンであり;
R6〜R9は、H、RXCN、ハロゲン、置換または非置換のC1〜4アルキル、置換または非置換のアリール、OR1、CO2R1、N(R1)2、NO2、CON(R1)2、およびCON(R1)2から独立に選択され;
RXは、置換または非置換のC1〜4アルキレンであり、ここで、2個までの炭素原子は、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2またはOで置き換えられていてもよく;
RYは、H、または置換もしくは非置換のC1〜4アルキルであり;かつ
R11は、H、ハロゲン、置換または非置換のC1〜4アルキル、OR2、CO2R2、CN、CON(R1)2、およびCF3から選択される。
好ましくは、QはNであり、かつZはCR1である。
好ましくは、R1は、水素、モルホリニル、CH2モルホリニル、C1〜4アルコキシ、チオモルホリニル、3-ヒドロキシピロリジニル、ヨード、フルオロ、OH、4-ヒドロキシピペリジニル、4-ヒドロキシメチルピペリジニル、N-メチルピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジニル、カルボニル4-ピロリジニルピペリジニル、オキシ-4-ピペリジニル、4-カルボニルメチルピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-NHSO2CH3-ピペリジニル、4-オキシピペリジニル、イミダゾリルCON(R1)2、CF3、またはR2OR3である。
好ましくは、R6は、Hまたはメチルである。
好ましくは、R7は、H、メチル、メトキシ、クロロなどのハロゲン、またはヒドロキシである。
好ましくは、R8は、H;CONHCN、CH2NHCOCN、CN、CONHC(CH3)2CN、NCNSO2CH3、SO2NHCH2CNもしくはN(SO2CH3)CH2CNなどのRXCN;OH;CO2CH2CH3;CON(R1)2;N(R1)2;またはCO2R1である。
好ましくは、R9は、H;CONHCN、CH2NHCOCNもしくはCH2NHCNなどのRXCN;メトキシ;ハロゲン;OCF3;またはCF3である。
好ましくは、R11は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜4アルキル、OR2、CO2R2、CNまたはCF3、より好ましくはH、メチル、メトキシ、Cl、Br、FまたはCO2R2、最も好ましくはHまたはメチルである。
好ましい実施形態において、式IまたはIaの化合物は、式Ib
を有するか、またはそのエナンチオマー、そのプロドラッグ、もしくはその薬学上許容される塩であり、式中、
Zは、NおよびCHから独立に選択され;
R1は、水素、ハロゲン、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、イミダゾリル、置換もしくは非置換のピロリジニル、およびC1〜4アルキレンから独立に選択され、ここで、炭素原子は、NRYおよび/またはモルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、置換もしくは非置換のピペリジニル、置換もしくは非置換のピペラジニル、イミダゾリル、または置換もしくは非置換のピロリジニルで置換されたOで置き換えられていてもよく;
R2は、置換または非置換のC1〜4アルキルであり;
RYは、H、または置換もしくは非置換のC1〜4アルキルであり;
R8は、RXCNであり;
RXは、置換または非置換のC1〜4アルキレンであり、ここで、2個までの炭素原子は、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2またはOで置き換えられていてもよく;
R11は、HまたはC1〜4アルキルである。
式Iの化合物の例には、限定はされないが、次のものが含まれる:
用語「C1〜6アルキル」および「C1〜4アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが含まれる。
用語「C1〜6アルキレン」および「C1〜4アルキレン」は、「C1〜6アルキル」および「C1〜4アルキル」の二価相当体である。
用語「C2〜4アルケニル」は、該当するなら立体化学がEまたはZの少なくとも1つの二重結合および2〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。例には、ビニル、1-プロペニル、1-および2-ブテニル、および2-メチル-2-プロペニルが含まれる。
用語「アリール」は、芳香族炭化水素の単核、多核、複合または縮合残基を指す。例には、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、およびフェナントレニルが含まれる。
用語「Nを含有する5または6員の不飽和ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の窒素を含む不飽和の環状炭化水素基を指す。
適切なN含有複素環基には、
1〜4個の窒素原子を含む不飽和の5〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル;
1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5または6員へテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリル;および
1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5または6員へテロ単環式基、例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリル
が含まれる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
用語「置換の」は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロC1〜6アルキル、ハロC3〜6シクロアルキル、ハロC2〜6アルケニル、ハロC2〜6アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ハロC2〜6アルケニルオキシ、ハロC2〜6アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC1〜6アルキル、ニトロC2〜6アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、C2〜6アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノアシル、C1〜6アルキルアシル、C2〜6アルケニルアシル、C2〜6アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、C1〜6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、C2〜6アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される1つまたは複数の基で置換されている基を指す。好ましい置換基は、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、C1〜6アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、C1〜6アルキルスルフェニル、アリールスルホニル、およびシアノからなる群から選択される。
本発明の化合物は、また、薬学上許容される塩として調製できるが、薬学上許容されない塩も、これらの塩は、薬学上許容される塩を調製する際の中間体として有用であるので、本発明の範囲に包含されることを認識されたい。薬学上許容される塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの薬学上許容されるカチオンの塩;塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの薬学上許容される無機酸の酸付加塩;または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸およびオロト酸などの薬学上許容される有機酸の塩が含まれる。アミン基の塩は、また、アミノの窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を所持する第4級アンモニウム塩を含むことができる。
塩は、通常の手段、例えば、化合物の遊離塩基形を1当量以上の適切な酸と、その塩が溶けない溶媒または媒質中で、または真空または凍結乾燥で除去される水などの溶媒中で反応させることによって、あるいは現存する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することによって形成できる。
化合物がキラル中心をもつ場合、該化合物は、精製されたエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体の任意比率の混合物として使用できる。しかし、混合物は、少なくとも70%、80%、90%、95%、97.5%または99%の好ましい異性体を含むことが好ましく、好ましい異性体は、所望されるレベルの効力および選択性を与える。
本発明は、また、式Iの化合物のプロドラッグを包含する。本発明は、また、本発明化合物の薬物またはプロドラッグを投与する段階を含む、JAKなどのプロテインキナーゼを阻害することによって治療できる障害の治療方法を包含する。例えば、遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変えることができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2つまたはそれ以上(例えば、2つ、3つまたは4つ)のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、ペプチド結合を介して共有結合で本発明化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基へ連結されている化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般には三文字記号で示される20種の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルブリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、また、プロドラッグの側鎖のカルボニル炭素を介して本発明化合物の上記置換基に共有結合で結合されたカルボン酸エステル、カルバミン酸エステル、アミドおよびアルキルエステルである化合物が含まれる。プロドラッグには、また、リン-酸素の結合を介して式Iの化合物の遊離ヒドロキシルへ連結された、化合物のリン酸誘導体(酸、酸の塩、またはエステルなど)が含まれる。プロドラッグとしては、また、式Iの適切な窒素および硫黄原子のN-オキシドおよびS-オキシドを挙げることができる。
(製法)
一般式Iの化合物は、一般には、ジクロロピリミジンから調製される。
製法の第1段階は、典型的には、2,4-ジクロロピリミジンと適切に官能化されたカップリングパートナーとの間のクロスカップリング反応から始まる。別法として、ジクロロピリミジンをジヨードピリミジンに転換し、次いで、それを適切に官能化されたカップリングパートナーとカップリングさせることができる。典型的なカップリングパートナーは、有機ボロン酸またはエステル(Suzukiカップリング:例えば、Miyaura,N.およびSuzukiの論文、Chem Rev.1995年、95巻、2457頁参照)、有機スタンナン(Stilleカップリング:例えば、Stille,J.K.の論文、Angew.Chem.、Int.Ed.Engl.、1986年、25巻、508頁参照)、グリニャール試薬(Kumadaカップリング:Kumada,M.;Tamao,K.;Sumitani,K.の論文、Org.Synth.1988年、Coll.Vol.6、407頁)、または有機亜鉛種(Negishiカップリング:Negishi,E.の論文、J.Organomet.Chem.2002年、653巻、34頁)である。Suzukiカップリングは、好ましいカップリング方法であり、典型的には、水を添加したまたは添加しない、DME、THF、DMF、エタノール、プロパノール、トルエン、アセトニトリル、または1,4-ジオキサンなどの溶媒中で、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウムなどの塩基の存在下で実施される。反応は、高められた温度で実施することができ、採用されるパラジウム触媒は、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、[PdCl2(dppf)]、Pd2(dba)3/P(t-Bu)3から選択できる。
製法の第2段階は、上記誘導物の、適切に置換されたアニリンとの求核芳香族置換反応を含む。求核芳香族置換は、典型的には、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジオキサン、THF、DMF、トルエン、またはキシレンなどの溶媒中で、アニリンを最初の反応から得られるモノハロ複素環中間体に添加することによって実施される。該反応は、典型的には、HClまたはp-トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、あるいはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような非求核性塩基、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムのような無機塩基などの塩基の存在下で、高められた温度で実施される。
別法として、アニリン置換基は、遷移金属で触媒されるアミノ化反応により導入できる。このような変換のための典型的な触媒には、Pd(OAc)2/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3/BINAP、およびPd(OAc)2/BINAPが含まれる。これらの反応は、典型的には、トルエンまたはジオキサンなどの溶媒中で、炭酸セシウムまたはナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下に、室温から還流までの範囲の温度で実施される。(例えば、Hartwig,J.F.の論文、Angew.Chem.Int.Ed.1998年、37巻、2046頁参照)。
これらの化合物を合成する最初の段階で採用されるアニリンは、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法を使用して調製される。
いずれかの反応段階により形成された生成物を、当業者に周知の技術を利用してさらに誘導することができる。別法として、ハロ置換基の置換に先立って、モノハロ中間体の誘導体化に着手することもできる。当業者は、上記合成に関して記載した反応の順序は、いくつかの状況下で変更できること、および上記反応のいくつかの事例では、妥当な収率および効率で進行させるために、特定の官能基を誘導体化する(すなわち保護する)必要性がある場合もあることを認識するであろう。保護官能基の種類は、当業者に周知であり、例えば、Greeneの著作(Greene,T.、Wuts,P.(1999)「Protective Groups in Organic Synthesis」Wiley-Interscience;第3版)中に記載されている。
本発明の製法で使用される中間体である式IIの化合物中の脱離基は、参照により本明細書に組み込まれる、J.Marchの著作「Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure」4th Edition、pp352〜357、John Wiley & Sons、New York、1992中に開示されているような任意の適切な既知のタイプでよい。好ましくは、脱離基は、ハロゲン、より好ましくは塩素またはヨウ素である。
(JAK阻害)
式Iの化合物は、プロテインキナーゼ、特にJAKキナーゼに対する活性を有し、最も特定的にはJAK2に対して活性である。JAK2阻害薬は、JAK2の活性を選択的に阻害する任意の化合物である。JAK2の1つの活性は、STATタンパク質をリン酸化することである。したがって、JAK2阻害薬の効果の一例が、1種または複数のSTATタンパク質のリン酸化を低下させることである。該阻害薬は、JAK2のリン酸化形態またはJAK2の非リン酸化形態を阻害できる。
本発明は、また、JAKキナーゼ阻害薬などのキナーゼ阻害薬、特にJAK2阻害薬の使用を提供する。
(医薬組成物)
本発明は、式Iの化合物の少なくとも1種および薬学上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。担体は、「薬学上許容される」ものでなければならず、「薬学上許容される」とは、それが、該組成物中の他の成分と適合性があり、かつ対象に対して有害でないことを意味する。本発明の組成物は、後記のような他の治療薬を含むことができ、例えば、医薬製剤の技術分野で周知であるような技術に従って、従来の固体もしくは液体のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望される投与方式に適切なタイプの医薬添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤など)を採用することによって製剤することができる(例えば、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」第21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkinsを参照されたい)。
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態などでの経口で;舌下で;頬腔内で;皮下、静脈、筋肉内、皮膚内(経皮)、または大槽内注射または点滴技術などの非経口で(例えば、無菌の注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液として);吸入スプレーまたは吹き込みなどによる経鼻で;クリームまたは軟膏の形態などでの局所で;溶液または懸濁液の形態での眼内で;ペッサリー、タンポンまたはクリームの形態での経膣で;あるいは坐剤の形態などでの経直腸で;非毒性の薬学上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤の形で投与できる。化合物は、例えば、即時放出または長期放出に適した形態で投与できる。即時放出または長期放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、または特に長期放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを使用することによって達成できる。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の任意の方法で調製できる。これらの方法は、一般に、式Iの化合物を、1種または複数の補助的成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。一般に、医薬組成物は、式Iの化合物を、液体担体または微細に粉砕された固体担体、あるいはその双方と均一かつ完全に一緒にすること、次いで、必要なら、生成物を所望の形状に成形することによって調製される。医薬組成物中には、活性のある目的化合物を、疾患の過程または状態に対して所望の効果を生み出すのに十分な量で含める。本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む生成物、および指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含すると解釈される。
式Iの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳液、硬質または軟質のカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルのような、経口での使用に適した形態でよい。経口での使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で周知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、例えば、薬学上安定でかつ口に合う調合物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤などの1種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、式Iの化合物を、錠剤を製造するのに適した非毒性の薬学上許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化および崩壊剤;例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤;ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤でよい。錠剤は、非被覆でもよいし、あるいは、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたって持続される作用を提供するために、周知の技術により被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を採用できる。それらの錠剤を被覆して、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成することもできる。
経口で使用するための製剤は、また、式Iの化合物を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは式Iの化合物を水または油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン;またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン;またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール;またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ソルビトールポリオキシエチレン;またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ソルビタンポリオキシエチレンでよい。水性懸濁液は、また、1種または複数の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル;1種または複数の着色剤;1種または複数の風味剤;および蔗糖またはサッカリンなどの1種または複数の甘味剤を含有ことができる。
油性懸濁液は、式Iの化合物を、植物油(例えば、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油)中に、あるいは流動パラフィンなどのミネラル油中に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前述のような甘味剤、および風味剤を添加して、口に合う経口調合物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、式Iの化合物を、分散または湿潤剤、懸濁剤、および1種または複数の保存剤との混合物として提供する。適切な分散または湿潤剤、および懸濁剤は、前に既述したものによって例示される。付加的賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳液の形態でもよい。油相は、植物油(例えば、オリーブ油またはピーナツ油)、またはミネラル油(例えば、流動パラフィン)、あるいはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム(例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム)、天然に存在するホスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステルまたは部分エステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ソルビタンポリオキシエチレン)でよい。乳液は、甘味剤および風味剤を含有することもできる。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖を用いて製剤できる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、風味剤および着色剤を含有することもできる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態でよい。この懸濁液は、前に挙げた適切な分散もしくは湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当技術分野で周知の方法に従って製剤できる。無菌の注射可能な調合物は、また、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でよい。採用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張液がある。さらに、無菌の不揮発性オイルが、溶媒または懸濁媒体として通常的に採用される。この目的のためには、合成のモノ-またはジグリセリドを含めた任意の刺激の少ない不揮発性オイルを採用できる。さらに、注射可能な製剤の調製では、オレイン酸などの脂肪酸も使用できる。
鼻腔内投与を含む気道投与の場合、活性化合物は、気道投与のために当技術分野で採用される任意の方法および製剤によって投与することができる。
したがって、一般に、活性化合物は、溶液または懸濁液の形態で、あるいは乾燥粉末として投与できる。
溶液および懸濁液は、一般に、水性で、例えば、水単独(例えば、無菌の、または発熱物質を含まない水)、または水と生理学的に許容される補助溶媒(例えば、エタノール、プロピレングリコール、またはPEG400などのポリエチレングリコール)とから調製される。
このような溶液または懸濁液は、その他の賦形剤、例えば、保存剤(塩化ベンザルコニウムなど)、ポリソルベートなどの可溶化剤/界面活性剤(例えば、Tween80、Span80、塩化ベンザルコニウム)、緩衝剤、張性調節剤(例えば、塩化ナトリウム)、吸収増強剤、および粘度増強剤をさらに含有することができる。懸濁液は、懸濁剤(例えば、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)をさらに含有することができる。
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、点滴器、ピペットまたは噴霧器を用いて鼻腔に直接的に適用される。製剤は、単回投与または複数回投与の形態で提供できる。後者の場合、定量投与の手段を準備するのか望ましい。点滴器またはピペットの場合、これは、対象に、適切な所定容積の溶液または懸濁液を投与することによって達成できる。噴霧器の場合、これは、例えば、定量霧化噴霧ポンプを使用して達成できる。
気道への投与は、また、化合物をクロロフルオロカーボン(CFC)(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン)、二酸化炭素、またはその他の適切な気体などの適切な噴射剤と一緒に加圧容器中に準備したエーロゾル製剤を使用して達成できる。エーロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有することもできる。活性化合物の投与量は、計量バルブを準備することによって調節できる。
別法として、活性化合物は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体(ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)およびポリビニルピロリジン(PVP)などの適切な粉末基剤と該化合物との粉末混合物の形態で提供できる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、それから吸入器を使用して粉末を投与できる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、またはブリスターパック中の単位投与量の形態で提供できる。
鼻腔内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤において、活性化合物は、一般に、例えば5μ以下程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で周知の手段、例えばミクロ化によって達成できる。
所望なら、活性化合物の持続放出を提供するように構成された製剤を採用できる。
活性化合物は、経口吸入により、「Diskhaler」(Glaxo Group Ltdの商標)または定量投与エーロゾル吸入器を介する自由流動粉末として投与できる。
本発明の化合物は、また、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与できる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸中で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料が、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で周知であるような適切な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧剤として提供できる。
局所で使用する場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが採用される。(この適用を目的とする場合、局所適用は、口内洗浄剤および含嗽剤を含有するものとする)。
眼へ適用する場合、活性化合物は、適切な無菌の水性または非水性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態でよい。添加物、例えば、緩衝液、殺菌および殺真菌剤(酢酸または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム、またはクロロヘキシジンなど)を含む保存剤、およびヒプロメロースなどの増粘剤も含めることができる。
本発明の化合物は、また、リポソームの形態で投与できる。当技術分野で周知のように、リポソームは、一般に、リン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和された液晶によって形成される。リポソームを形成する能力を有する任意の非毒性の生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の双方のリン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成するための方法は、当技術分野で周知である。
この部類の化合物の効力は、薬物溶出性ステントに応用できる。これらの化合物を用いる薬物溶出性ステントの潜在的応用分野には、肺動脈狭窄症、肺静脈狭窄症、および冠動脈狭窄症が含まれる。薬物溶出性ステントは、また、伏在静脈移植片または動脈移植片または導管に使用できる。この部類の化合物を放出する薬物溶出性ステントは、また、腸管動脈、大腿動脈または膝窩動脈などの大動脈または末梢動脈の狭窄を治療するのに応用できる。その分野で周知の各種方法のいずれかによって、化合物を薬物溶出性ステントに結合できる。このような方法の例には、ポリマー、ホスホリルコリン、およびセラミックが含まれる。また、化合物を生体吸収性ステント中に含浸することができる。
活性化合物は、また、獣医組成物の形態で使用するために提供することができ、該組成物は、例えば、当技術分野で通常の方法によって調製できる。このような獣医組成物の例には、
(a)経口投与、外面塗布用に構成された組成物、例えば、水薬(例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液);錠剤または丸薬;飼料と混合するための粉末、顆粒またはペレット;舌に塗布するためのペースト;
(b)例えば、無菌の溶液または懸濁液のような、例えば、皮下、筋肉内または静脈内注射による、あるいは(適切なら)乳頭を介して懸濁液または溶液を乳房中に導入する乳房内注射による非経口投与用に構成された組成物;
(c)例えば、皮膚に塗布されるクリーム、軟膏または噴霧剤のような、局所適用用に構成された組成物;または
(d)例えば、ペッサリー、クリームまたは泡剤のような、直腸または膣内用に構成された組成物、が含まれる。
本発明の医薬組成物および方法は、さらに、前述の病理学的状態の治療で通常適用される、治療活性のある本明細書中に示すようなその他の化合物を含むことができる。併用療法で使用するのに適した薬剤の選択は、当業者が通常の薬学的原理に従って行うことができる。治療薬の併用は、相乗的に作用して、前述の各種障害の治療または予防をもたらすことができる。この手段を使用して、より少ない投与量の各薬剤を用いて治療効力を達成し、かくして、有害な副作用の可能性を低減することができる。
他の治療薬の例には、次のもの:エンドセリン受容体拮抗薬(例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、シタクスセンタン)、PDE-V阻害薬(例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、アムロジピン、フェロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、メントール)、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト、一酸化窒素、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン(例えば、シクロスポリンA)、CTLA4-Ig、ICAM-3などの抗体、抗-IL-2受容体(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、CD40および/またはgp39(すなわちCD154)に特異的な抗体などのCD40とgp39の間の相互作用を遮断する薬剤、CD40およびgp39(CD401gおよびCD8gp39)から構成される融合タンパク質、核移行阻害薬などの、デオキシスペルグアリン(DSG)などのNF-κB機能の阻害薬、HMG CoAレダクターゼ阻害薬などのコレステロール生合成阻害薬(ロバスタチンおよびシンバスタチン)、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリンなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンなどのステロイド、金化合物、サルブタモールなどのβ-作用薬、サルメテロールなどのLABA、モンテルカストなどのリューコトリエン拮抗薬、メトトレキサート、FK506(タクロリムス、プログラフ)、マイコフェノレートモフェチールなどの抗増殖薬、アザチオプリン、VP-16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファランおよびシクロホスファミドなどの組織障害性薬物、メトトレキサートなどの代謝拮抗薬、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害薬、シスプラチンなどのDNAアルキル化薬、ソラフェニブなどのキナーゼ阻害薬、パクリタキセルなどの微小管毒素、テニダップなどのTNF-α阻害薬、抗-TNF抗体または溶性TNF受容体、ヒドロキシ尿素、およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはこれらの誘導体が含まれる。
その他の治療薬を、本発明の化合物と組み合わせて採用する場合、それらの治療薬は、例えば、医師用卓上参考書(Physician Desk Reference)(PDR)中に記載されているような、またはそうでなければ当業者によって決定されるような量で使用できる。
(治療方法)
式Iの化合物は、臓器移植を含む免疫性および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝性疾患;および血管性疾患などのJAKキナーゼ関連疾患を含む、キナーゼ関連疾患の治療で使用できる。
一般に、用語「治療」は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得るために、対象、組織または組織に影響を及ぼすことを意味し、(a)疾患に罹患し易い可能性があるが、まだ該疾患を有するとは診断されていない対象において該疾患が発生するのを予防すること;(b)疾患を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること;または(c)疾患の影響を軽減または改善すること、すなわち疾患の影響の退行を引き起こすことが含まれる。
用語「対象」は、式Iの化合物での治療を必要とする疾患を有する任意の動物を指す。
ヒトなどの霊長類に加えて、その他の各種哺乳動物を、本発明の化合物、組成物および方法を使用して治療できる。例えば、限定はされないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、またはその他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯目またはネズミ科の種を含む哺乳動物を治療できる。しかし、本発明は、トリ科の種(例えば、ヒヨコ)などのその他の種でも実施できる。
用語「投与すること」は、治療を必要とする対象に本発明の化合物を提供することを意味すると解されたい。
用語「キナーゼ関連疾患」は、異常なキナーゼ活性、特にJAK活性に直接または間接的に由来する、あるいはそれらの活性によって悪化する、かつ/またはこれらのキナーゼ酵素の1種または複数の阻害によって軽減される障害または障害群を指す。
好ましい実施形態において、キナーゼの関連する疾患状態には、JAKキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2の1種または複数が関連する。特に好ましい実施形態において、疾患にはJAK2キナーゼが関連する。このような疾患には、限定はされないが、下表に挙げるものが含まれる。
用語「免疫性および炎症性疾患」は、例えば、限定はされないが、リウマチ様関節炎、多発性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腐食性大腸炎、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、尋常性ざ瘡、皮膚炎、蕁麻疹、多発性硬化症、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患(ルーゲーリック病)、パジェット病、敗血症、結膜炎、neranlカタル、慢性関節リウマチ、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多発性筋炎、皮膚筋炎(DM)、結節性多発動脈炎(PN)、混合結合組織障害(MCTD)、シェーグレン症候群、クルーゾン症候群、軟骨形成不全症、全身性エリテマトーデス、硬皮症、血管炎、致死性骨異形成症、インスリン抵抗性、I型糖尿病および糖尿病に由来する合併症、ならびに代謝性症候群を含む、免疫性、炎症性または自己免疫性の疾患を指す。
用語「過剰増殖性疾患」には、組織増殖性疾患状態などの癌および骨髄増殖性疾患状態、例えば、限定はされないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性肺癌(扁平上皮組織、未分化小組織、未分化大組織、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮組織癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫;尿生殖器管:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽組織腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮組織癌、移行組織癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質組織癌、線維腫、線維腺腫、腺種様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝組織腫(肝組織癌)、胆管癌、肝芽組織腫、血管肉腫、肝組織腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網組織肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨組織腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽組織腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨組織腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状組織腫、髄芽組織腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫[松果体腫]、多形神経膠芽組織腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽組織腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頚部(子宮頚部癌、前癌性子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜-包膜組織腫瘍、セルト・ライディッヒ組織腫、未分化胚組織腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮組織癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明組織癌、扁平上皮組織癌、ブドウ状肉腫[胎児性横紋筋肉腫])、卵管(癌);血液系:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形
成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底組織癌、扁平上皮組織癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;副腎:神経芽組織腫;および骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)とも呼ばれる特発性髄様化生(AMM)、慢性骨髄性白血病(CML)、全身性肥満細胞症(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、および全身性肥満細胞疾患(SMCD)が含まれる。
用語「血管性疾患」は、限定はされないが、心血管疾患、高血圧、肥大、高コレステロール血症、高脂血症、血栓性障害、脳卒中、レイノー現象、POEMS症候群、狭心症、虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、心筋梗塞、心臓、腎臓、肝臓および脳の虚血性疾患、ならびに肺動脈高血圧などの疾患を指す。
JAK2選択的阻害薬が好適である疾患には、自己免疫性疾患などの免疫性および炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、リウマチ様関節炎、クローン病、乾癬、クルーゾン症候群、軟骨形成不全、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合結合組織病、血管炎、致死性骨異形成症および糖尿病;癌などの過剰増殖性障害、例えば、前立腺癌、大腸癌、乳癌、肝組織腫などの肝癌、肺癌、神経膠腫などの頭頚部癌、転移性黒色腫などの皮膚癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および真性赤血球増加症(PV)などの骨髄増殖性疾患、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症(IMF)とも呼ばれる原因不明の骨髄化生(AMM)および慢性骨髄性白血病(CML);ならびに高血圧などの血管性疾患、肥大、脳卒中、レイノー現象、POEMS症候群、狭心症、虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症および肺動脈高血圧が含まれる。
(投与量)
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医学者が求める、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する式IおよびIIの化合物の量を指す。
キナーゼの阻害を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与量レベルは、一般に、1日につき患者の体重1kg当たり約0.01mg〜500mgであり、単回または複数回投与で投与できる。好ましくは、投与量レベルは、1日につき、約0.1mg/kg〜約250mg/kg、より好ましくは約0.5mg/kg〜約100mg/kgである。適切な投与量レベルは、1日につき、約0.01mg/kg〜250mg/kg、約0.05mg/kg〜100mg/kg、または約0.1mg/kg〜50mg/kgでよい。この範囲内で、投与量は、1日につき、0.05mg/kg〜0.5mg/kg、0.5mg/kg〜5mg/kg、または5mg/kg〜50mg/kgでよい。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、1.0mg〜1000mgの活性成分、詳細には、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。投与量は、治療すべき患者に対する投与量を、治療効果および/または症状によって調節して、例えば、これらの範囲のいずれかの範囲内の任意の用量に選択できる。化合物は、好ましくは、1日1〜4回、好ましくは1日に1回または2回の投与計画で投与される。
任意の個々の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変えることができ、採用される具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の方式および時刻、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重症度、および当人が受けている療法を含む様々な要因によって決まることを理解されたい。
本発明をより明瞭に理解できるように、本発明の本質を例示するために、以下の非制限的実施例を提供する。
(実施例)
(化合物の合成)
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって、および選択した化合物に関する以下に示す合成および実験手順中に記載のように調製できる。
(定義)
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DCM ジクロロメタン
NMP 1-メチル-2-ピロリジノン
n-PrOH n-プロパノール
ACN アセトニトリル
EDC・HCl 1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBT N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
TEA トリエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
p-TsOH p-トルエンスルホン酸
HATU o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
(実施例1-化合物3の合成)
4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸(23.11g、119mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(16.90g、113mmol)、トルエン(230mL)および炭酸ナトリウム水溶液(2M、56mL)の混合物を激しく撹拌し、懸濁液中に窒素を15分間吹き込んだ。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](2.61g、2.26mmol)を添加した。窒素をさらに10分間吹き込み、混合物を100℃まで加熱し、次いで75℃で一夜加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、2つの有機抽出液を合わせた。有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮し、得られた固体をメタノール(100mL)と共に磨り潰し、濾過した。固体をメタノール(2×30mL)で洗浄し、風乾した。この材料をアセトニトリル(150mL)およびジクロロメタン(200mL)に溶解し、MP.TMT Pd除去用樹脂(Agronaut部品番号800471)(7.5g)と共に2日間撹拌した。溶液を濾過し、固体をジクロロメタン(2×100mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、類白色固体としてエチル4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ベンゾエートを得た(17.73g、60%)。ジクロロメタンでさらに洗浄すると、さらに1.38gおよび0.5gの生成物が得られた。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 8.89 (1H, d, J=5.0Hz); 8.32 (2H, d, J=8.7Hz); 8.22 (1H, d, J=5.5Hz); 8.12 (2H, d, J=8.7Hz); 4.35 (2H, q, J=7.1Hz); 1.34 (3H, t, J=7.1Hz); LC-ESI-MS (方法B): rt 7.3分; m/z 263.0/265.0 [M+H]+。
エチル4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ベンゾエート(26.15g、99.7mmol)と4-モルホリノアニリン(23.10g、129.6mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(250mL)中に懸濁した。p-トルエンスルホン酸一水和物(17.07g、89.73mmol)を添加した。混合物を還流下で40時間加熱し、外界温度まで冷却し、濃縮し、次いで、残留物を酢酸エチルと1:1の飽和重炭酸ナトリウム/水との間(全部で1L)に分配した。有機相を水(2×100mL)で洗浄し、濃縮した。水相をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。この後処理中に沈殿した材料は、濾過して捕集して取っておいた。液状有機抽出液を合わせ、濃縮し、メタノール(200mL)と共に磨り潰し、濾過してさらなる黄色固体を得た。固体を合わせ、メタノール(500mL)に懸濁し、一夜放置したままにし、次いで超音波を当て、濾過した。固体をメタノール(2×50mL)で洗浄、乾燥してエチル4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾエートを得た(35.39g、88%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.49 (1H, s); 8.54 (1H, d, J=5.0Hz); 8.27 (2H, d, J=8.7Hz); 8.10 (2H, d, J=8.7Hz)、7.66 (2H, d, J=9.1Hz); 7.38 (1H, d, J=5.0Hz); 6.93 (2H, d, J=8.7Hz); 4.35 (2H, q, J=6.9Hz)、3.73 (4H, m); 3.04 (4H, m); 1.34 (3H, t, J=6.9Hz); LC-ESI-MS (方法B): rt 7.5分; m/z 404.1 [M+H]+。
エチル4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾエート(35.39g、87.6mmol)の3:1メタノール/テトラヒドロフラン(350mL)溶液を、水(90mL)中の水酸化リチウム(4.41g、183.9mmol)と処理した。混合物を、還流下で2時間加熱し、冷却し、濃縮し、塩酸(2M、92.5mL、185mmol)で酸性化した。暗色沈殿を、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。該固体を、乳鉢および乳棒で粉砕して粉末とし、メタノール(500mL)と共に磨り潰し、次いで再度濾過して、泥状固体として4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸を得た。この材料を、エーテルで洗浄し、一夜風乾し、乳鉢および乳棒で粉砕して粉末とした。質量回収量(34.49g)を基準にして収率は定量的であると思われた。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.47 (1H, s); 8.53 (1H, d, J=5.2Hz); 8.24 (2H, d, J=8.5Hz); 8.08 (2H, d, J=8.8Hz)、7.66 (2H, d, J=9.1Hz); 7.37 (1H, d, J=5.2Hz); 6.93 (2H, d, J=9.1Hz); 3.73 (4H, m); 3.04 (4H, m)。LC-ESI-MS (方法C): rt 7.3分; m/z 377.1 [M+H]+。
4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸(理論上32.59g、86.6mmol)のDMF(400mL)懸濁液に、トリエチルアミン(72.4mL、519.6mmol、6当量)を添加した。混合物に超音波を当て溶解を確実にした。アミノアセトニトリル塩酸塩(16.02g、173.2mmol)、続いてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(無水、14.04g、103.8mmol)および1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(19.92g、103.8mmol)を添加した。懸濁液を一夜激しく撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、5%重炭酸ナトリウム(400mL)および水(300mL)で希釈すると、黄色固体が生じた。これを破砕して濾過した。固体を、100mLの水で数回洗浄し、熱メタノール/ジクロロメタン(500mL、1:1)と共に磨り潰し、ほぼ300mLの容積まで濃縮し、冷却して濾過した。固体を、冷メタノール(3×100mL)、エーテル(200mL)およびヘキサン(200mL)で洗浄し、その後、乾燥して、化合物3を得た(31.69g、88%)。融点238〜243℃。微量元素分析:C23H26N6O10S2に対して、計算値C 66.65;H 5.35;N 20.28%、実測値C 66.52;H 5.41;N 20.21。13C NMR (75.5MHz, d6-DMSO) δ 166.04、162.34、160.26、159.14、146.14、139.87、134.44、132.73、127.80、126.84、120.29、117.49、115.50、107.51、66.06、49.16、27.68。
(実施例2-化合物47の合成)
2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(244mg、1.5mmol)と2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル(210mg、1.0mmol)とのトルエン(3mL)溶液に、n-プロパノール(1mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(2M、1.5μL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](116mg、0.1mmol)を添加した。反応物を、110℃で40時間加熱し、次いで、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機画分を水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮した。溶離液として30〜60%酢酸エチル/石油スピリットを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、クリーム色の固体として4-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-2-メトキシ安息香酸メチルを得た(165mg、56%)。LC-ESI-MS (方法B): rt 6.2分; m/z 293.3/295.3 [M+H]+。
4-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-2-メトキシ安息香酸メチル(165mg、0.56mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、4-モルホリノアニリン(96mg、0.54mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(97mg、0.51mmol)を添加した。反応物を、還流下で40時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水層を酢酸エチルで2回さらに抽出し、合わせた有機画分を、5%クエン酸水、水、食塩水で2回洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。メタノールと共に磨り潰すと、黄色固体として4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-2-メトキシ安息香酸メチルが得られた(77mg、32%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.36 (s, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.76 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.62 (d, J=9.0Hz, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.27 (d, J=8.1Hz, 1H)、6.88 (d, J=9.0Hz, 2H)、3.89 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、3.72 (m, 4H)、3.01 (m, 4H)、2.12 (s, 3H); LC-ESI-MS (方法B): rt 6.7分; m/z 435.3 [M+H]+。
4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-2-メトキシ安息香酸メチル(70mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5M、5mL)を添加した。反応物を、還流下で一夜加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿した黄色固体を濾過して捕集し、水で洗浄して化合物40のナトリウム塩を定量的収率で得た。4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-2-メトキシ安息香酸(化合物40)のナトリウム塩(0.16mmol)を、酢酸エチル中に懸濁することおよび5%クエン酸水に分配することによって酸性化した。酢酸エチルでさらに抽出し、続いて溶媒を蒸発させ、次いでジクロロメタン(3mL)中に懸濁された遊離の酸を得た。この溶液に、トリエチルアミン(111μL、0.8mmol)、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(58mg、0.3mmol)、アミノアセトニトリル塩酸塩(61mg、0.4mmol)、および触媒量のN,N-ジメチルアミノピリジンを添加した。溶解を促進するためにN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を添加し、反応物を64時間撹拌した。TLC分析で反応が不完全なら、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(76mg、0.2mmol)を添加し、反応物をさらに24時間撹拌した後、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水層をジクロロメタンでさらに2回抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。溶離液として0〜3%メタノール/酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、緑/黄色固体として化合物47を得た(13.2mg、18%)。
(実施例3-化合物90の合成)
4-カルボキシフェニルボロン酸(5.0g、30mmol)のDMF(5mL)+ジクロロメタン(200mL)懸濁液に、0℃でオキサリルクロリド(5.9mL、66mmol)を滴加した。ガスの放出が遅くなったら、氷浴を取り外し、反応物を30分で室温に戻した。次いで、反応物を40℃で3時間加熱すると、その時間までにすべての固体が溶解した。ジクロロメタンを留去し、DMF溶液を0℃まで冷却した。次いで、アミノアセトニトリル塩酸塩(3.05g、33mmol)のDMF(80mL)+DIPEA(13mL、75mmol)溶液を滴加した。滴加が完結した後、氷浴を取り外し、溶液を室温で16時間撹拌したままにした。次いで、大部分のDMFを真空で除去し、反応物を酢酸エチルと2M塩酸水との間に分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機画分を、乾燥(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮してワックス状淡黄色固体として4-(シアノメチルカルバモイル)フェニルボロン酸を得た(5.34g、87%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO): 9.18 (br. t, J=5.1Hz, 1H)、7.8〜7.9 (m, 4H)、4.31 (d, J=5.4Hz, 2H); LC-ESI-MS (方法B): rt 0.9分; m/z 203.3 [M-H]-。
2,4-ジクロロピリミジン(3.2g、0.22mmol)と4-(シアノメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(3.0g、15mmol)とのトルエン(146mL)溶液に、n-プロパノール(44mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(2M、22mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](850mg、0.7mmol)を添加した。反応物を、90℃で24時間加熱し、次いで、酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機画分を、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過、濃縮した。溶離液として30〜70%酢酸エチル/石油スピリットを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色ワックス状固体として4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドを得た(1.35g、33%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.40 (t, J=5.4Hz, 1H)、8.88 (d, J=5.2Hz, 1H)、8.32 (d, J=8.7Hz, 2H)、8.23 (d, J=5.1Hz, 1H)、8.05 (d, J=8.7Hz, 2H)、4.36 (d, J=5.4Hz, 2H); LC-ESI-MS (方法B): rt 5.3分; m/z 273.2/275.2 [M+H]+。
シュレンクフラスコを、真空下に熱線銃で2分間乾燥し、次いで、室温で窒素を用いて常圧に戻した。絶え間なく窒素を流しながら、フラスコ中に、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(9mg、0.01mmol)、(2-ビフェニリル)ジ-tert-ブチルホスフィン(5.7mg、0.02mmol)、リン酸カリウム(56mg、0.27mmol)、4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド(52mg、0.19mmol)および4-[(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)メチル]アニリン(40mg、0.17mmol)を添加し、一緒に混合した。フラスコを、密閉し、高真空下で排気し、次いで窒素で常圧に戻した。この操作を2回繰り返した。ゴム製隔膜を通して1,2-ジメトキシエタン(1.9mL)を添加した。フラスコを密閉し、激しい撹拌を開始した。次いで、混合物を、液体窒素で凍結し、高真空下で脱気し、次いで窒素で常圧に戻した(この操作を2回繰り返した)。次いで、密閉したフラスコを100℃まで一夜加熱した。少量のトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウムおよび(2-ビフェニリル)ジ-tert-ブチルホスフィンを添加し、混合物を、凍結し、高真空下で脱気し、窒素で常圧に戻した後、100℃でさらに16時間加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を、焼結漏斗を通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、酢酸エチルを添加した。得られた混合物を、次いで、クエン酸(2%)溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。該粗生成物を、石油スピリット/酢酸エチル(1/4)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して残留物を得た。該残留物をメタノールと共に磨り潰し、化合物90を得た(5.5mg、7%)。
(実施例4-化合物73の合成)
丸底フラスコに、4-メタンスルホニルアミノフェニルボロン酸(4.30g、20mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(5.97g、40mmol、2当量)、トルエン(75mL)、n-プロパノール(25mL)、および炭酸ナトリウム水溶液(2M、18mL、1.8当量)を仕込んだ。反応混合物を排気し、窒素で常圧に戻すことを3回繰り返した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)触媒(1.02g、4.4モル%)を添加した。反応混合物を排気し窒素で常圧に戻すことを再び3回繰り返した後、窒素雰囲気下に100℃で66時間加熱した。反応混合物を、冷却し、室温で数時間撹拌すると、その間に、反応混合物から生成物が沈殿した。微細な黄色固体を、真空濾過で捕集し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥した(3.45g、収率61%)。1H NMRおよびLC MSのデータにより、これが所望のN-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミドであることを確認した。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 10.26 (1H, brs); 8.75 (1H, d, J=5.5Hz); 8.17 (2H, d, J=9.1Hz); 8.05 (1H, d, J=5.5Hz); 7.35 (2H, d, J=8.7Hz); 3.10 (3H, s)。LC-ESI-MS (方法B): rt 5.5分; m/z 284.2/286.1 [M+H]+。
N-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(750mg、2.64mmol)および炭酸カリウム(730mg、2当量)を丸底フラスコに入れ、アセトン(50mL)に懸濁した。混合物を数分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル(368μL、2当量)を添加した。反応混合物を、室温で48時間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、次いで乾燥(硫酸ナトリウム)した。有機相を真空で濃縮して、淡黄褐色固体としてN-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェニル)-N-(シアノメチル)メタンスルホンアミドを得た(762mg、収率89%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 8.86 (1H, d, J=5.0Hz); 8.28 (2H, d, J=8.7Hz); 8.18 (1H, d, J=5.5Hz); 7.66 (2H, d, J=8.7Hz); 4.97 (2H, s); 3.22 (3H, s)。LC-ESI-MS (方法B): rt 5.9分; m/z 323.2/325.2 [M+H]+。
N-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェニル)-N-(シアノメチル)メタンスルホンアミド(171mg、0.53mmol)、5-アミノ-2-モルホリノ安息香酸(142mg、1.2当量)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(98mg、0.98当量)を、1,4-ジオキサン(8mL)に懸濁し、100℃で一夜加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(80mL)に溶解し、水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物を繰り返しメタノール(5mL次いで3mL)と共に磨り潰し、クリーム色固体として5-(4-(4-(N-(シアノメチル)メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-モルホリノ安息香酸を得た(101mg、37%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 17.23 (1H, s) CO2H; 9.99 (1H, s); 8.74 (1H, d, J=2.7Hz); 8.62 (1H, d, J=5.0Hz); 8.33 (2H, d, J=8.7Hz); 8.01 (1H, dd, J=2.8, J=8.7Hz); 7.69 (1H, d, J=9.1Hz); 7.63 (2H, d, J=8.7Hz); 7.52 (1H, d, J=9.1Hz); 4.97 (2H, s); 3.81 (4H, m); 3.21 (3H, s); 3.06 (4H, m)。LC-ESI-MS (方法C): rt 5.4分; m/z 509.3 [M+H]+。
5-(4-(4-(N-(シアノメチル)メチルスルホンアミド)フェニル)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-モルホリノ安息香酸(50mg、0.098mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(41mg、1.1当量)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解し、超音波を5分間当てた。トリエチルアミン(41mL、3当量)およびN,N-ジメチルエチレンジアミン(21mL、2当量)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、重炭酸塩溶液(20mL)、水(20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機相を、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空で濃縮して、黄色固体として化合物73を得た(48mg、収率86%)。
(実施例5-化合物65の合成)
-5℃に保持した、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(300mg、1.3mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、冷えた57%ヨウ化水素酸水(5mL)を添加した。生じた溶液を-5℃で2時間撹拌した。固体の炭酸ナトリウムを、溶液がpH7となるまで少量ずつ添加し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することによって混合物を脱色した。すべての固体が溶解するまで水を添加し、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、次いで、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して、白色固体として粗5-ブロモ-2,4-ジヨードピリミジンを得た(410mg)。この材料を、さらなる精製なしで次の段階に使用した。LC-ESI-MS (方法B): rt 6.8分; m/z 410.9/412.9 [M+H]+。
1,4-ジオキサン(10mL)中の4-(シアノメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(実施例3参照)(185mg、0.9mmol)と5-ブロモ-2,4-ジヨードピリミジン(410mg、1.0mmol)との混合物に、2M炭酸カリウム水溶液(100μL)を添加した。生じた混合物を窒素下で5分間撹拌し、次いで、窒素雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を添加した。混合物を80℃で一夜加熱した。冷やした反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出液を、水、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮して褐色固体として粗生成物を得た。粗材料を、50%酢酸エチル/石油スピリットで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4-(5-ブロモ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドを得た(200mg、2段階で35%)。LC-ESI-MS (方法B): rt 6.2分; m/z 443.0/445.0 [M+H]+。
1,4-ジオキサン(3mL)中に4-(5-ブロモ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミド(45mg、0.1mmol)および4-モルホリノアニリン(27mg、0.15mmol)を含む丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン(26mg、0.2mmol)を添加した。フラスコに還流コンデンサーを取り付け、反応混合物を還流下で一夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色固体として粗生成物を得た。粗材料を、50%酢酸エチル/石油スピリット、次いで80%酢酸エチル/石油スピリットで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として化合物65を得た(12mg、24%)。
(実施例6-化合物3からの塩の形成)
化合物3(10.0g)をメタノール(1L)に懸濁した。撹拌された溶液に濃硫酸(10.52g、90%w/w)を滴加した。澄明褐色溶液が生じ、そして固体塊が生じた。溶液を速やかに濾過し、次いで、3時間撹拌を継続した(数分以内に第2沈殿が生じた)。この時間後、淡黄色沈殿を濾過により捕集し、メタノール(10mL)で洗浄し、次いで、真空下で一夜乾燥して、淡黄色固体として4-(4-(4-(4-(シアノメチルカルバモイル)フェニル)ピリミジン-1-イウム-2-イルアミノ)フェニル)モルホリン-4-イウム硫酸水素塩を得た(10.20g、69%)。融点205℃。微量元素分析: C23H26N6O10S2に対して計算値C 45.24;H 4.29;N 13.76;S 10.50%、実測値C 45.18;H 4.36;N 13.84;S 10.24。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.85 (br. s, 1H)、9.34 (t, J=5.4Hz, 1H)、8.59 (d, J=5.2Hz, 1H)、8.27 (d, J=8.5Hz, 2H)、8.03 (d, J=8.5Hz, 2H)、7.83 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.50 (d, J=5.2Hz, 1H)、7.34 (br. s, 2H)、4.36 (d, J=5.4Hz, 2H)、3.89 (br. s, 4H)、3.37 (br. s, 4H); 13C NMR (75.5MHz, d6-DMSO) δ 166.07、163.36、159.20、158.48、140.19、139.34、136.45、134.89、128.00、127.22、121.13、119.89、117.59、109.05、64.02、54.04、27.82。LC-ESI-MS (方法D): rt 10.0分; m/z 415.1 [M+H]+。
化合物3(0.25g)をメタノール(25mL)中に懸濁した。撹拌された溶液にメタンスルホン酸(0.255g)を滴加すると、澄明な褐色溶液が生じた。該溶液を3時間撹拌したままにした後、容積を9mLまで減らした。生じた沈殿物を、捕集し、真空下で8時間乾燥して、淡黄色固体として4-(4-(4-(4-(シアノメチルカルバモイル)フェニル)ピリミジン-1-イウム-2-イルアミノ)フェニル)モルホリン-4-イウムメタンスルホン酸塩を得た(0.22g)。融点208℃。1H. NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 9.83 (br. s, 1H)、9.35 (t, J=5.3Hz, 1H)、8.59 (d, J=5.1Hz, 1H)、8.28 (d, J=8.5Hz, 2H)、8.04 (d, J=8.5Hz, 2H)、7.83 (d, J=9.0Hz, 2H)、7.50 (d, J=5.5Hz, 1H)、7.31 (d, J=9.0Hz, 2H)、4.36 (d, J=5.5Hz, 2H)、3.88 (m, 4H)、3.35 (br. s, 4H)、2.36 (s, 6H); LC-ESI-MS (方法D): rt 10.2分; m/z 415.3 [M+H]+。
化合物3(0.50g)をメタノール(45mL)に懸濁した。撹拌された溶液に、新たに調製した塩酸/メタノール溶液(2.6mL、HCl濃度40mg/mL)を滴加すると、澄明な褐色溶液が生じた。該溶液を2時間撹拌したままにし、次いで、生じた沈殿を、捕集し、メタノール(5mL)で洗浄し、真空下で8時間乾燥して、淡黄色固体として4-(4-(4-(4-(シアノメチルカルバモイル)フェニル)ピリミジン-1-イウム-2-イルアミノ)フェニル)モルホリン-4-イウムクロリドを得た(0.30g)。融点210℃。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 9.92 (br. s, 1H)、9.42 (t, J=5.3, 1H)、8.62 (d, J=4.8, 1H)、8.29 (d, J=8.1, 2H)、8.06 (d, J=8.1, 2H)、7.89 (d, J=9.0, 2H)、7.53 (br. s, 3H)、4.36 (d, J=5.4, 2H)、3.82 (br. s, 4H)、3.43 (br. s, 4H)
LC-ESI-MS (方法D): rt 10.3分; m/z 415.3 [M+H]+。
(実施例7-化合物79の合成)
50mLの2口丸底フラスコに磁気撹拌バーおよび滴下ロートを取り付けた。NaBH4のテトラヒドロフラン懸濁液(100mg、2.4mmol/10mL)、続いて5-アミノ-2-モルホリノベンゼンカルボン酸(222mg、1.0mmol)を一度に添加した。還流コンデンサーを取り付け、反応混合物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。反応混合物に、ヨウ素のテトラヒドロフラン溶液(250mg、1.0mmol/15mL)滴加した。ヨウ素の添加を完結し、ガスの発生が止まった後、反応混合物を、還流下で6時間加熱し、室温で一夜撹拌したままにした。メタノールを、混合物が澄明になるまで徐々に添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、20%KOH(30mL)に溶解し、4時間撹拌し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、灰白色固体として5-アミノ-2-モルホリノベンジルアルコールを得た(150mg、収率72%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J=8.7Hz, 1H)、6.59 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H)、6.49 (d, J=2.7Hz, 1H)、5.51 (br s, 1H)、4.71 (s, 2H)、3.84 (t, J=5.1Hz, 4H)、3.60 (br s, 2H)、2.91 (t, J=5.1Hz, 4H)。LC-ESI-MS (方法B): rt 2.31分; m/z 209.2 [M+H]+。
NaHの冷テトラヒドロフラン懸濁液(80mg/20mL)に、5-アミノ-2-モルホリノベンジルアルコール(400mg、2mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで、塩化アリル(150mg、2mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(37mg、5モル%)を添加した。生じた混合物を、室温で2時間、次いで60℃で一夜撹拌した。室温まで冷却した後、水(200μL)を添加し、混合物を10分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を、10%塩化アンモニウム水溶液および食塩水で逐次的に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物を、50%酢酸エチル/石油スピリットで精製して、明橙色オイルとして3-((アリルオキシ)メチル)-4-モルホリノベンゼンアミンを得た(250mg、収率50%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.82 (d, J=2.7Hz, 1H)、6.61 (dd, J=8.2, 2.7Hz, 1H)、6.10〜5.90 (m, 1H)、5.34〜5.28 (m, 1H)、5.23 (dd, J=10.5, 1.9Hz, 1H)、4.57 (s, 2H)、4.07〜4.05 (m, 2H)、3.80 (t, J=4.8Hz, 4H)、3.55 (br s, 2H)、2.83 (t, J=4.6Hz, 4H)。LC-ESI-MS (方法B) rt 5.91分; m/z 249.3 [M+H]+。
3-((アリルオキシ)メチル)-4-モルホリノベンゼンアミンを、化合物3および化合物47の合成について記載した方法と類似の方法を使用して、p-トルエンスルホン酸の存在下で4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N-(シアノメチル)ベンズアミドと反応させることによって化合物79に転換した。
(化合物の分析)
1Hおよび13C NMRのデータは、Brucker AV-300 AVANCE NMR分光計を用いて得られた。
(LC-EI-MSおよびEI-MS)
(全般的パラメーター)
LC-EI-MSおよびEI-MSのデータは、Waters Millenium32ソフトウェア・バージョン4.0の制御下で操作する、以下に概略を示す設定値のWaters 2996ホトダイオードアレイ検出器および統合型TMD電子衝撃質量分光計に連結されたWaters 2795 Alliance HPLCを用いて得られた。
(質量分光計のパラメーター)
ほぼ0.36L/分のヘリウム流量;集積モードを走査に設定;1スペクトル/秒のサンプリング速度;ソース温度200℃;ネブライザー温度80℃;膨張領域温度75℃;所望により質量範囲m/z100〜550、m/z100〜650またはm/z100〜700。
(HPLCのパラメーター)
LC-MSのパラメーターは、後に概略を示す方法のそれぞれについて記載する通りとした。EI-MSのサンプルは、カラムなしで0.25mL/分の溶媒流量で注入され分析される。
方法A1(LC-EI-MS)
溶媒グラジエント:
流速:0.25mL/分
カラム:次のものの1つ
・Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
・XTerra MS C18、3.0×100mm、3.5μ
・XBridge C18、3.0×100mm、3.5μ
方法A2(LC-EI-MS)
溶媒グラジエント
流速:0.25mL/分
カラム:次のものの1つ
・Alltima HP C18、2.1×150mm、5μ
・XTerra MS C18、3.0×100mm、3.5μ
・XBridge C18、3.0×100mm、3.5μ
(LC-ESI-MS)
(全般的パラメーター)
LC-ESI-MSのデータは、Masslynxソフトウェア・バージョン4.1を備え、以下に概略を示す設定値の、Waters 2996ホトダイオードアレイ検出器およびエレクトロスプレーのイオン化条件下で操作するWaters ZQ質量分光計に連結されたWaters 2695Xe HPLCを用いて得られた。
(質量分光計のパラメーター)
質量範囲: m/z100〜650
走査時間: 0.5
中間走査遅れ: 0.1
脱溶媒ガス: 500L/hN2
コーンガス: 100L/hN2
脱溶媒温度: 400℃
ソース温度: 120℃
コーン電圧: ESI正のモードで+30v
ESI負のモードで-45v
(HPLCパラメーター)
下に概略を示す次の条件集合の1つとした。
方法B
溶媒グラジエント
流速:0.25mL/分
カラム:XTerra MS C18、2.1×50mm、3.5μ
方法C
溶媒グラジエント
流速:0.25mL/分
カラム:XTerra MS C18、2.1×50mm、3.5μ
方法D
溶媒グラジエント
流速:0.25mL/分
カラム:XTerra MS C18、3.0×100mm、3.5μ
(実施例8-酵素スクリーニング)
(化合物の希釈)
スクリーニングを目的とする場合には、使用前に、化合物(100%DMSO中の)を37度で少なくとも20分間温めた。まず、アッセイ緩衝液で20μMの原液(DMSOの最終濃度は0.3%であった)を製造した。次いで、該原液を、384ウェルのOptiplate(Packard)中で希釈した(化合物の最終濃度は5μMであった)。
(JAKチロシンキナーゼ領域の産生)
次の手順を使用してJAKキナーゼ領域を産生した。
JAK2
ヒトJAK2のキナーゼ領域は、次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を利用してU937mRNAから増幅した:
SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3'[配列番号7]
jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3'[配列番号8]。
JAK2のPCR産物を、目的ベクターpDest20 (Gibco)中にクローニングした。次いで、JAK2プラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、Sf9昆虫組織へのトランスフェクションを介して組換えバキュロウイルスを調製した。
JAK3
ヒトJAK3のキナーゼ領域は、次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を利用してU937mRNAから増幅した:
XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3'[配列番号9]
J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3'[配列番号10]
JAK3のPCR産物を、目的発現ベクターpDest20(Gibco)中にクローニングした。次いで、JAK3プラスミドをコンピテントDH10Bac組織(Gibco)中に導入して形質転換し、Sf9昆虫組織のトランスフェクションを介して組換えバキュロウイルスを調製した。
(キナーゼ領域の大規模産生)
各JAKファミリーメンバーからのバキュロウイルス調製物を、SF-900II血清不含培地(Invitrogen)中でほぼ2×106細胞/mLの細胞密度まで増殖した1リットルのSf9(Spodoptera frugiperda)細胞(Invitrogen)に感染させた。細胞を、20:1の細胞培養物対ウイルス原液比でウイルスに感染させた。感染48時間後に、細胞を回収し、溶解した。GSTタグを付けたJAKキナーゼドメインを、GSHアガロースカラム(Scientifix)でのアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
(アッセイプロトコール)
キナーゼのアッセイは、384ウェルのOptiplate(Packard)中でAlphascreenプロテインチロシンキナーゼP100検出キットを使用して実施した。化合物を、ホスホチロシンアッセイ用緩衝液(10mM HEPES、pH7.5、100mM MgCl2、25mM NaCl、200mMバナジン酸ナトリウム、および0.1%Tween20)の存在下に親和性で精製したPTK領域と20分間プレインキュベートした。次いで、化合物を基質と共に80または625umATPの存在下で60または90分間インキュベートした。使用する基質は、ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2[配列番号13]の配列を有する基質-1(最終濃度111μM)、またはビオチン-EQEDEPEGDYFEWLEPEの配列を有する基質-2(最終濃度133μM)とした。Alphascreenホスホチロシン受容体ビーズ、続いて停止緩衝液中1/100の濃度のストレプトアビジン供与体ビーズを、各ウェルに減光の下で添加し、2〜3時間インキュベートした。Alphascreenプレートを、Packard Fusion Alpha装置で読み取った。
選択された化合物に関する酵素アッセイの結果および構造データを下表2に示すが、+++は<100nMであり、++は<500nMであり、+は<1μMである。
(実施例9-組織スクリーニング)
(化合物の希釈)
スクリーニングを目的として、化合物を、96ウェルプレート中で20μMの濃度に希釈した。アッセイを実施する前に、プレートを37℃で30分間温めた。
(TEL:JAK2組織系の確立)
TELのヌクレオチドl-487を包含するコード領域を、オリゴヌクレオチド5TEL(5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3')[配列番号14]および3TEL(5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3')[配列番号15]、ならびに鋳型としてのU937mRNAを使用するPCRによって増幅した。5TELプライマー中にはBamH1制限部位を組み込み、3TELプライマー中にはSal1制限部位を組み込んだ。JAK2のキナーゼ領域を包含する領域(ヌクレオチド2994〜3914;JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'[配列番号16];JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3')[配列番号17]、およびJAK3(ヌクレオチド2520〜3469;JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3')[配列番号18]を、TaqDNAポリメラーゼ(Gibco/BRL)および鋳型としてのU937mRNAを使用するPCRによって作出した。JAK2およびJAK3の順方向プライマー中にはSal1制限部位を組み込み、JAK2の逆方向プライマーにはNot1部位を組み込み、JAK3の逆方向プライマーにはXba1部位を付加した。
TEL/JAK2融合プラスミドpTELJAK2を得るために、TEL/JAK2融合物を、TELのPCR産物のBamH1/Sal1制限酵素での消化、JAK2のPCR産物のSal1/Not1制限酵素での消化、それに続く連結、および連結産生物の、BamH1-Not1制限酵素での消化によって調製される哺乳動物発現ベクターpTRE2(Clontech)中へのサブクローニングによって作出した。
TEL/JAK3融合プラスミドpTELJAK3を得るために、TEL/JAK3融合物を、JAK3 Sal1/Not1で開裂されたキナーゼ領域のPCR産物のBamH1/Sal1制限消化TEL産生物での連結、それに続く連結産生物の、BamH1/Not1で消化されたpTRE2中への連結によって調製した。
pTET-offプラスミドを保持する増殖因子依存性骨髄単核組織系、BaF3(Clontech)をpTELJAK2またはpTELJAK3のどちらかで形質転換し、形質転換組織を増殖因子非依存性組織増殖について選択した。BaF3野生型組織を、10%FCS、10%WEHI 3Bで調整された培地を含むDMEM中で培養した。BaF3 TELJAK組織(BafT_J2またはBafT_J2)をDMEM10%Tet-System Approved FBS(WEHI3Bで調整された培地を含まない)中で培養した。
(組織アッセイは次のように実施した)
培養物から組織を収集することによって、組織懸濁液を調製した。(この試験で使用される組織は、高い生存能を有する後期対数増殖期にあった)。組織を、前述のような適切な増殖培地で、1.1×最終濃度(組織系に応じて50,000組織/mL〜200,000組織/mL)に希釈した。
平底96ウェルプレートに供試化合物を添加した(10μL、10×最終濃度)。次いで、組織懸濁液(ウェル当たり90μL)を添加し、プレートを5%CO2下に37℃で48〜72時間インキュベートした。各ウェルに10μLのアラマーブルーを添加し、プレートをインキュベーター中にさらに4〜6時間戻した。次いで、プレートを544nmで読み取った。
(結果)
結果を表2に示すが、+++は<1μMであり、++は<5μMであり、+は<20μMである。
(実施例10-蛍光活性化セルソーター(FACS))
(STAT5リン酸化のマルチパラメーター細胞内フローサイトメトリー解析)
ヒト赤白血球病細胞系、HEL 92.1.7(ATCC、TIB-180)を、1mMのピルビン酸ナトリウムで補足された10%FCS含有RPMI 1640中で増殖させた。蛍光体-STAT5を測定するために、HEL細胞を、RPMI 1640+1%FCS中、37℃で18時間増殖させ、アッセイ点毎に2×105個の細胞を、DMSO/試験化合物に37℃で2時間曝露した。細胞を、1300rpmで3分間遠心分離し、パラホルムアルデヒド(最終濃度2%)中、37℃で15分間固定した。遠心分離後、細胞を、90%メタノール中、4℃で30分間透過処理した。PBS-2%FCS中での3回の洗浄に続いて、BD PharMingen社のフィコエリトリン複合化マウス免疫グロブリンイソタイプ対照(カタログ番号551436)およびSTAT5(Y694)に対するフィコエリトリン複合化マウスIgG1抗体(カタログ番号612567)を使用して次のように染色を実施した。
染色は、室温の暗所において1時間で進行し、続いてPBS-2%FCSで3回洗浄した。次に、細胞を、FACS解析のため800μLのPBS-FCS中に再懸濁した。フローサイトメトリーは、3カラーおよび側方散乱能を備えたBeckman Cell Lab Quanta SC装置を使用して実施した。データ解析は、CXP解析ソフトウェア(バージョン2.2)を用いて実施した。メディアン蛍光強度(MFI)を使用して、特定の阻害薬化合物で細胞を処理することから生じる倍率変化を測定し、リン酸化部位特異的抗体蛍光チャネル(FL2)に関するMFI刺激/MFI非刺激比として計算した。
図2に示す結果は、STAT5のリン酸化に対する、化合物3で処理することによる用量依存性効果を明瞭に示している。
(実施例11-ウェスタンブロット)
(実験1)
(方法論)
ネズミのBリンパ球前駆細胞系BaF3を、10%FCS含有RPMI 1640培地中に常法通り維持した。実験当日に、細胞をPBS中で2回洗浄し、0.1%FCS含有RPMI 1640培地中に再懸濁した。血清欠乏の2時間後に、細胞を、所望濃度の化合物3、対照化合物、またはビヒクル(DMSO)単独とさらに2時間処理した。次いで、細胞に、マウスのIL-3を5ng/mLの最終濃度で15分間の間に添加した。次いで、細胞を、氷上に置き、氷冷PBS中で2回洗浄した。洗浄した細胞ペレットを、液体窒素中で急速凍結し、-80℃で貯蔵した。
細胞ペレットを氷上でRIPA緩衝液に溶解し、溶解液を遠心分離(20,000×g、4℃、5分)で澄明化した。溶解液のタンパク質濃度をブラッドフォード法で測定し、SDS-PAGEにより等量のタンパク質(60μg/レーン)を分離した。次いで、タンパク質をPVDFに転写し、チロシン694の位置でリン酸化されたSTAT5を特異的に認識する抗体を使用してウェスタンブロッティングを実施した。次いで、膜を剥がし、すべてのSTAT5タンパク質を認識する抗体を用いて再探測した。
図3に示した結果は、STAT5のリン酸化に対する、化合物3で処理することによる用量依存性効果を明瞭に示している。
(実験2)
(方法論)
ヒトの赤白血球病細胞系HEL 92.1.7を、10%FCS含有RPMI 1640培地中に常法通り維持した。実験前日に、細胞をPBS中で2回洗浄し、1%FCS含有RPMI 1640培地中に再懸濁し、一夜培養した。
翌日、細胞を、所望濃度の化合物3、対照化合物、またはビヒクル(DMSO)単独と2時間処理した。次いで、細胞を氷上に置き、氷冷PBS中で2回洗浄した。洗浄した細胞ペレットを、液体窒素中で急速凍結し、-80℃で貯蔵した。
細胞ペレットを氷上でRIPA緩衝液に溶解し、溶解液を遠心分離(20,000×g、4℃、5分)で澄明化した。溶解液のタンパク質濃度をブラッドフォード法で測定し、SDS-PAGEにより等量のタンパク質(60μg/レーン)を分離した。次いで、タンパク質をPVDFに転写し、チロシン694の位置でリン酸化されたSTAT5を特異的に認識する抗体を使用してウェスタンブロッティングを実施した。次いで、膜を剥がし、すべてのSTAT5タンパク質を認識する抗体を用いて再探測した。
図4に示した結果は、化合物3で処理すると、STAT5のリン酸化が減少することを示している。
(実施例12-JAK2依存性生理機能および腫瘍細胞の成長に対する化合物3の効力)
(マウス血漿中の成長ホルモン-賦活化されたインスリン様成長因子-1濃度に対する化合物3の効果)
時刻0での成長ホルモン(+GH、30μg/マウス)または生理食塩水(対照)の皮下投与に先立つ、8時間および30分の経口経管栄養による化合物3(50mg/kg)、またはビヒクル単独(対照、+GH)の投与後の雌性C3/Hマウス(n=6/群)における、循環IGF-1濃度(平均±s.e.m.)。GH投与の6時間後に血液検体を捕集し、マウスのIGF-1についてELISAを使用して血漿中IGF-1濃度を測定した(R & D Systems)。異なる肩付き文字は、一元ANOVAおよび事後ボンフェローニ検定によって検知される群間の有意差(P<0.05)を意味する。
図5に示した結果は、化合物3で処理した後の、血漿中IGF-1濃度の顕著な低下を示している。
(ヌードマウスのBa/F3 TelJAK2細胞の皮下腫瘍モデルにおける経口で投与された化合物3の効力)
Balb/Cnu/nuマウスに、マウスのBa/F3 TelJAK2細胞(2.5×106個/マウス)を皮下接種し、化合物3(20mg/kg、10mg/kg、または5mg/kg)、あるいはビヒクル単独(5%N-メチルピロリドン、0.1M Captisol(登録商標))を経口経管栄養で1日2回、またはタキソール(登録商標)(5mg/kg静脈内、週3回、n=15マウス/群)を投与する。腫瘍(6mm3の平均腫瘍容積)を触知できたら、腫瘍細胞接種の11日目後に投与を開始した。腫瘍の寸法を週に2回測定した。14日目の投与で、平均のパーセントT/C値は、化合物3に関して、1日に2回の20mg/kgで39%、1日に2回の10mg/kgで25%、1日に5mg/kgで82%であった。投与後14日目の腫瘍容積をt-検定(マン・ホイットニーの順位和検定)で比較すると、1日2回20mg/kgおよび1日2回10mg/kgの化合物3、ならびにタキソールで処理された群では、ビヒクル対照で処理された群および5mg/kgの化合物3で処理された群(これらは、互いに差がない)に比較して、腫瘍容積がより小さいことが見出された(p<0.05)。より厳しい統計的検定(クラスカル・ウォリスの一元ANOVA)、それに続く対照群に対するダンの事後多重比較により、ビヒクル対照で処理された群と、化合物3で処理された群(1日2回の10または20mg/kg)またはタキソールで処理された群との間の有意差(p<0.05)が確認された。結果を図6に示す。
結果は、化合物3が、JAK2酵素をインビトロで、および増殖および生存に対して本質的に活性であるJAK2に依存性であるBaf3Tel JAK2細胞のインビトロでの成長を阻害することを示している。腫瘍のようにインビボで成長しているBaf3Tel JAK2細胞は、また、化合物3によって容量依存的方式で阻害される。さらに、結果は、化合物3が、成長ホルモンで(したがってJAK2依存的に)促進されるIGF-1合成およびマウス肝臓からのインビボでの分泌を阻害することを立証している。
(実施例13-化合物のさらなる評価)
化合物は、JAK2V617F-陽性骨髄増殖性疾患(MPD)のネズミモデルでも試験することができる。
(JAK2V617F-陽性MPDの確立)
5-フルオロウラシルで治療された雄性Balb/cマウスからの骨髄を、JAK2-V617F-GFPレトロウイルスで感染し、致死的に照射された雌性受容者中に眼窩後で注射することができる。21日目から、マウスを、毎日の検査および毎週2回のGFP-陽性組織についての血球数+FACSによって観察できる。ヘマトクリットの上昇は、28日目ごろに、白血球数の上昇は40日目ごろに起こり得ると予想される。
(化合物での治療)
早期介入群:治療は、経口経管栄養により与えられる化合物または担体を用い、21日目に開始する(各群12尾のマウス)。マウスを、毎日の検査および毎週2回のGFP-陽性組織についての血球数+FACSによって観察できる。60日目に最終薬物投与の8〜12時間後にマウスを屠殺する。瀕死のマウス、または白血球数が200,000/nLを超えるもしくは体重減少>20%のマウスは、より早期に屠殺できる。
後期介入群:3匹のマウスからなる群を、29、36、43、50および57日目に屠殺し、骨髄および脾臓をレティキュリン線維症について分析できる。治療は、3/3マウスに線維症が記録されると直ぐに経口経管栄養で与えられる化合物または担体を用いて開始できる。マウスを、毎日の検査および毎週2回のGFP-陽性組織についての血球数+FACSによって観察できる。療法30日目に最終薬剤投与の8〜12時間後にマウスを屠殺できる。瀕死のマウス、または白血球数が200,000/nLを超えるもしくは体重減少>20%のマウスは、より早期に屠殺できる。マウスには剖検を行うことができる。
(組織および生存率の分析)
肝臓および脾臓の重量を測定できる。骨髄、肝臓および脾臓からの組織切片を、HE染色によって分析できる。骨髄および脾臓は、レティキュリン線維症を評価するために銀で染色することもできる。脾臓および骨髄組織は、GFPについてのFACS、組織系譜マーカー、JAK2およびSTAT5のリン酸化によって分析できる。血液は、心穿刺によって収集され、血漿は、分離され、薬物濃度測定のため凍結され得る。群間の生存率は、カプラン-マイヤー法を用いて比較できる。
(ヒト造血組織のコロニー形成アッセイにおけるJAK2阻害薬の活性評価)
JAK2V617F突然変異を伴う、および伴わないMPD(主として骨髄線維症)患者(それぞれN=10)および5人の正常対照(市販供給業者)からの末梢血液単核組織を、密度勾配遠心分離法(Ficoll)によって単離できる。前駆組織を富化するための市販キットを使用してCD34+組織を選択できる。CD34+組織を、ウシ胎児血清およびサイトカイン(+/-EPO)で補足されたメチルセルロースに三つ組で播種できる。プレートを2週間インキュベートした後、赤血球および骨髄のコロニー形成を、倒立顕微鏡下で評価できる。
(癌)
腫瘍の開始、進行および転移に対する化合物の効果は、インビボの動物効力モデルと関連させて評価できる。モデルは、ヒト腫瘍細胞系に由来する、または好ましくは原発性もしくは転移性ヒト腫瘍に由来する、免疫不全マウス中のヒト腫瘍異種移植片モデルでよい。その他のモデルは、正位部位で成長したヒト腫瘍異種移植片、播種性疾患モデル、および遺伝子導入もしくは標識化腫瘍モデルでよい。モデルには、原発性腫瘍の外科的切除および転移性疾患の評価も含めることができる。
モデルは、標的化分子薬物が発現されることを確実にするように選択できる。JAK/STAT経路の調節解除を示す腫瘍の例には、白血病、リンパ腫を含む、前立腺癌、乳癌、結腸癌、骨髄腫、卵巣腫瘍、黒色腫、肺癌、神経膠腫、腎細胞腫瘍が含まれる。
これらのモデルにおいて、効力は、腫瘍型(固形、白血病または転移性)に応じた様々な結果によって評価することができ、腫瘍発生、腫瘍成長速度、腫瘍量、腫瘍成長の遅延、腫瘍細胞の死滅、転移の発生率、腫瘍の画像化、および標識化細胞または試薬を含む各種方法による侵襲/転移、生存期間、血管新生、組織病理学の評価を含めることができる。インビボの動物効力モデルは、また、他薬物との併用における化合物の相加または相乗効果を判定するのに使用できる。
喘息はヒト種に限定されるが、このヒト疾患の特定の態様を調べるために動物モデルが使用されることが多い。気管支生検および喘息患者から取り出した気管支肺胞洗浄(BAL)液は、増大した数の活性化したT組織、B組織、好酸球およびマスト組織を含むことがわかっている。多くの喘息患者は、1種または複数の吸入アレルゲンに対して、感作され、かつ該アレルゲンに特異的な免疫グロブリンE(IgE)抗体を有する。アトピーは、喘息の主要原因であると考えられる。アトピー性の個体において、アレルゲンの吸入は、優先的にT-ヘルパー2組織(Th2)の応答を誘導する。大部分の現行モデルにおいて、マウスは、多くの場合、アルムなどのTh2に傾斜したアジュバントと一緒の卵白アルブミン(OVA)の腹膜内(ip)注射によって感作される。喘息のための古典的なマウスモデルにおいて、C57/BL6マウスは、1mgのアルム上に吸収された10μgのOVAの腹膜内注射によって0日目に活発に感作される。14〜21日目に、マウスは、エーロゾル化されたOVAに毎日30分間にわたって曝露される。22日目に、気道炎症が現われる。これらのマウスから取り出されたBAL液は、単核組織および好酸球の混合組織浸潤物からなる細気管支周囲空間の増加を立証する。OVAに特異的なIgE抗体は、感作された動物の血清中で存在を明らかにすることができる。単核組織集団は、サイトカインIL-4およびIL-5を分泌するTh2フェノタイプの組織から主として構成される。IL-4は、B組織をIgE合成にスイッチするイソタイプを促進し、IL-5は、好酸球の産生、成熟および活性化に影響を及ぼす。
(PAH)
式Iの化合物は、Gust,RおよびSchuster,D.P.の論文、Experimental Lung Research、27巻、1〜12頁、2001年に記載のように、肺高血圧のイヌモデルで試験できる。それらの化合物は、モノクロタリン誘導肺高血圧のウサギモデルでも試験できる。式Iの化合物は、肺動脈高血圧を有するヒトでも試験できる。式Iの化合物の効果は、肺動脈高血圧を有するヒトにおいて、その心肺血行動態に対する急性効果を測定することによって試験できる。化合物の右心室圧、肺動脈圧、肺血管抵抗、および心拍出量に対する化合物の効果を判定できる。6分歩行時間および最大酸素消費量に対する化合物の効果を、PAHを有するヒトで判定できる。生活の質(質問表で測定されるような)、入院、および生存率に対する化合物の効果を、PAHを有するヒトで判定できる。ヒトにおいて、PAHは、遺伝子異常(すなわち、原発性または家族性PAH)または強皮症、未修正の先天性心疾患、混合膠原病性血管障害、C型肝炎またはその他の肝疾患、HIV感染、あるいは遺伝性出血性毛細血管拡張症などの二次的原因によって引き起こされる可能性がある。化合物の効果は、ヒトの内皮組織、線維芽組織および/または平滑筋組織系に対して試験することもでき:例えば、ヒト肺動脈平滑筋組織系におけるSTAT3のリン酸化に対するIC50を測定できる。他の種、すなわちラットからの組織系も調べることができる。ヒト血管からの、または他の種、すなわちラットからの血管からの事前収縮血管輪に対する化合物の効果を調べることができる。例えば、フェニレフリン、エンドセリン、セロトニン、バソプレシン、アンジオテンシンII、またはKCLで前収縮されたラットの肺動脈輪を研究して、血管弛緩に関する化合物の用量-反応を決定できる。他の血管収縮薬も調べることができる。
低酸素誘導性肺血管収縮に対する化合物の効果も調べることができる。低酸素誘導性肺高血圧のモデルには、低酸素(すなわち、5%酸素)に曝露されたFawn-Hoodedラットなどのラットの研究を含めることができる。低酸素誘導肺高血圧のもう1つのモデルには、高海抜チャンバー中に維持されたウシ胎児を含めることができる。
化合物の効果は、肺高血圧のトランスジェニックモデル、すなわち、IL6で治療されたBMPR2ノックアウトマウス、カベオリンIノックアウトマウス、または血管作動性腸管ペプチドノックアウトマウスで調べることができる。
PAHのヒトおよび動物モデルの双方で起こる組織病理学的変化に対する化合物の効果を測定することができる。例えば、化合物は、病気にかかった肺の肺細動脈における網状病変の程度を低下させることができる。網状病変は、増殖し、肺の細動脈内腔を様々な程度に閉塞する内皮組織、平滑筋組織、および線維芽組織からなる。
(実施例14-JAK2V617F陽性患者に由来する細胞中での化合物3の生体外分析)
JAK2小分子阻害薬の活性を評価するために、下流タンパク質STAT5のリン酸化状態を測定することによってJAK-STAT経路の活性を定量するアッセイ法が開発されている。リガンドが結合した後、造血性サイトカイン受容体は、会合したJAK2タンパク質を活性化する配座変化を受ける。活性化されたJAK2は、次いで、受容体の細胞内部分をリン酸化し、細胞内シグナル伝達タンパク質を補給するための結合部位を形成する。STAT5は、活性化されたサイトカイン受容体複合体に補給される1つのタンパク質であり、その複合体で、STAT5は、リン酸化され、次いで核内に移行し、細胞の成長および分化を介在する一組の遺伝子の発現を調節する。
細胞内フローサイトメトリーは、系統特異的造血器表面マーカーに対するゲートの開閉によって、特定細胞集団中の、チロシンがリン酸化されたSTAT5(pYSTAT5)を測定するのに使用できる。これは、突然変異を含むクローンのみが、骨髄内で様々な画分のすべての造血細胞を形成するので、JAK2 V617F陽性骨髄増殖性疾患にとって特に重要である。この研究の試験では、その細胞系統がPVで過形成性であるので、赤血球細胞が選択されている。
(方法)
骨髄は、JAK2 V617F陽性骨髄増殖性疾患を有する患者の回腸クレストから捕集した。フローサイトメトリーアッセイは、生検処置の当日に新鮮な骨髄検体で実施した。骨髄単核細胞を密度勾配遠心分離によって捕集し、次いで、0.75〜1.0×106個の細胞を、各種濃度の化合物3と共に、インディケーター不含RPMI中、37℃で1時間インキュベートした。細胞を、エリスロポエチンで10分間最大限に刺激し、次いで、培養培地に4%ホルムアルデヒドを直接添加して固定した。次いで細胞を、冷メタノールで透過処理し、次いで、最適濃度の蛍光標識化抗体を添加した。細胞表面タンパク質の発現(CD45lo、CD71hi集団)をベースにしたpYSTAT5の測定には、赤血球細胞を選択した。
(結果)
化合物3を、赤血球細胞集団中、3μM〜0.0041μMの様々な濃度で試験した。最初の骨髄標本は、3μM〜0.037μMの阻害薬濃度範囲で試験した。次の2つの患者標本は、1μM〜0.0041μMの濃度範囲で試験した。
阻害薬のない非刺激骨髄検体(図7A-陰性対照)は、ゲートを通った全赤血球集団の6〜32%の様々な量のベースラインpYSTAT5リン酸化を示した。エリスロポエチン(EPO)刺激は、試験したすべての標本において赤血球細胞でpYSTAT5活性を増加させた。刺激によるpYSTAT5のこの増加は、最も高いCD71発現を伴う細胞部分集合中で最も明白であり(図7B)、赤血球集団内のより未熟な細胞の活性化と矛盾しなかった。
すべての患者の検体が、阻害薬の投与量増加に伴って、STAT5のリン酸化の用量依存性低下を示した。フローサイトメトリー実験の結果を、2つの異なるフォーマットで示す(図7C)。pYSTAT5陽性集団は、点プロットグラフ右上象限中の細胞のパーセンテージとして定量化される(図7AおよびB)。これらのグラフにおけるpYSTAT5陽性事象に関する閾値は、イソタイプ対照抗体での染色を基準とし、実験間で一致していた。全赤血球集団の部分集合のみが、EPO刺激で陽性となり、これは、陽性対照検体中で最大であった。阻害薬の投与量が増加するにつれ、pYSTAT5陽性事象の数が低下し、これは、図7Cの左パネルで陽性対照におけるpYSTAT5陽性事象に比較したpYSTAT5陽性事象のパーセンテージとして示される。これは、個別患者の各標本内での相対的測定である。
説明の第2のフォーマットは、図7Cの右パネルに示される。この測定は、pYSTAT5チャネルの平均蛍光強度を表し、EPOで刺激された赤血球細胞、およびそうでない赤血球細胞の双方を含む。これは、蛍光の絶対値測定であり、試験された3個体間のこれらの値間に変動性が存在した。阻害薬の濃度が減少するにつれて、全赤血球集団の平均蛍光は、陽性対照の値に向かって移動した。
本明細書中で言及されるすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中に含まれる文献、行為、材料、デバイス、物品などに関するいずれの考察も、単に、本発明に関する背景を提供することを目的とする。これらの事項のいずれかまたはすべては、先行技術基盤の一部を形成するか、あるいは、本出願の各特許請求項の優先日前に、オーストラリアまたはその他の場所に存在したものとして、本発明に関連する分野の共通的で一般的な知識であることを承認するものと解されるべきでない。
当業者は、具体的な実施形態に示したような本発明に対して、広範に記載された通りの本発明の精神または範囲から逸脱しないで、数多くの変更および/または修正をなし得ることを認識されたい。本発明の実施形態は、したがって、すべての点で、限定ではなく例示と考えられるべきである。
添付の特許請求の範囲、および前述の本発明の説明において、言語または必須の含意を表現するために、文脈が別のものを必要とする場合を除き、単語「含む(comprise)」または「含む(comprises)」または「含んでいる(comprising)」などの変形は、包括的な意味で、すなわち言明した特徴の存在を指定するが、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在または付加を排除しないように使用される。

Claims (23)

  1. 以下の構造：
    を有する、N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドまたはその薬学上許容される塩である化合物。
  2. N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドの塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. N-(シアノメチル)-4-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。
  4. N-(シアノメチル)-4-(2-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミドまたはその薬学上許容される塩である化合物。
  5. 請求項１または２に記載の化合物および薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
  6. 請求項１または２に記載の化合物を含むインプラント。
  7. 請求項４に記載の化合物および薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 請求項４に記載の化合物を含むインプラント。
  9. ヤーヌスキナーゼ(JAK)関連疾患の治療のための、請求項５に記載の医薬組成物であって、前記疾患が骨髄増殖性障害である、医薬組成物。
  10. 骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、および全身性肥満細胞疾患(SMCD)からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 骨髄増殖性障害が真性赤血球増加症(PV)である、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 骨髄増殖性障害が原発性骨髄線維症である、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 骨髄増殖性障害が本態性血小板血症(ET)である、請求項９に記載の医薬組成物。
  14. 錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態で提供される、請求項５に記載の医薬組成物。
  15. 50から400mgの量で前記化合物または薬学上の塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  16. 100、150、200または300mgの量で前記化合物または薬学上の塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  17. ヤーヌスキナーゼ(JAK)関連疾患の治療のための、請求項７に記載の医薬組成物であって、前記疾患が骨髄増殖性障害である、医薬組成物。
  18. 骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症(PV)、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症(ET)、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症(SM)、慢性好中球性白血病(CNL)、骨髄異形成症候群(MDS)、および全身性肥満細胞疾患(SMCD)からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 骨髄増殖性障害が真性赤血球増加症(PV)である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 骨髄増殖性障害が原発性骨髄線維症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. 骨髄増殖性障害が本態性血小板血症(ET)である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. 細胞を請求項１に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞中のJAKをin vitroで阻害する方法。
  23. 細胞を請求項４に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞中のJAKをin vitroで阻害する方法。
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