JP4822707B2 - ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態、およびその製造、並びに該製造における重要な中間体の製造に関する。

特許文献１は、ＨＩＶ（ヒト免疫欠損ウイルス）抑制性質を有する置換されたジアミノピリミジン化合物およびそれらの製造を開示している。特許文献２は、［４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルおよび３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−プロペンニトリルの溶融物からの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの製造を開示している。
国際公開第９９／５０２５０号パンフレット 国際公開第０３／１６３０６号パンフレット

４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、新規な非常に有効なＨＩＶ、特にＨＩＶ−１、複製抑制化合物である。それらは野生型ヒト免疫欠損ウイルス並びにそれらの耐性突然変異体菌株の複製を抑制する高い能力を有する。

従って、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形は薬品として使用することができる。それらは突然変異体菌株、すなわち当該技術で既知である１種もしくは複数の薬品に耐性になり始めた菌株（薬品または複数薬品耐性ＨＩＶ菌株）、のＨＩＶ感染症の予防または処置を包含するＨＩＶ感染症の予防または処置において有用であり得、それらはＨＩＶに感染しているかもしくはウイルスの存在が酵素逆転トランスクリプターゼにより介在されるかもしくはそれに依存するウイルスに感染しているヒトを包含する温血動物の処置において、またはこれらの温血動物におけるそれらの感染症の予防のために有用であり得る。それ故、本発明はＨＩＶ感染症の予防または処置用薬品の製造のための４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の使用にも関する。本発明はまた、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症に罹っているヒトを包含する温血動物の処置方法、またはヒトを包含する温血動物がウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症に罹ることを予防する方法にも関する。該方法は、ヒトを包含する温血動物に対する有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態の投与、好ましくは経口投与を含んでなる。

本発明はまた、治療有効量の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態、および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなるウイルス感染症を処置するための組成物も提供する。

本発明の化合物またはそのいずれかの亜群は、投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適した組成物として、全身的投与薬品用に一般に使用される全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、有効量の活性化合物としての特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に望ましい調剤の形態により広範囲の形態をとり得る製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にする。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的、直腸、経皮的、または非経口的注射による投与に適した単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口的薬用量形態で組成物を製造する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどの如き普通の製薬学的媒体のいずれか、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般に少なくとも大部分に殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるためのような他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調剤に転化することを意図する固体形態調剤も包含される。経皮的投与に適した組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合の皮膚に対して有意な悪影響をもたらさないいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなることができる。該添加剤は皮膚に対する投与を促進させることができおよび／または所望する組成物の製造を助ける。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏として投与することができる。本発明の化合物は吸入または通気により、この方法による投与のために当該技術で使用される方法および調剤によって、投与することもできる。それ故、一般に本発明の化合物は肺に対して液剤、懸濁剤または乾燥粉剤の形態で投与することができる。経口的または経鼻的吸入または通気による液剤、懸濁剤または乾燥粉剤の分配のために開発されたいずれのシステムでも本化合物の投与に適する。

４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態のＨＩＶ複製抑制活性は下記の試験を用いて試験することができる。
抗−ＨＩＶ活性の測定
抗−ＨＩＶ剤のインビトロ評価のために、迅速感受性自動化検定工程を使用した。ＨＩＨＩＶ感染症に関して高度に感受性であり且つ許容性であることが予め示された（Ｋｏｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４−細胞系統であるＭＴ−４が標的細胞系統として作用した。ＨＩＶ−誘発細胞変性効果の抑制が終点として使用された。ＨＩＶ−および擬似−感染細胞の両者の生存力を分光光度法により３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のインシトゥ減少により評価した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ_５０、Ｍ）は擬似−感染対照試料の吸収を５０％減じた化合物の濃度として定義された。ｈＩＶ−感染細胞中で化合物により得られた保護百分率は下記の式：

により計算され、それによると（ＯＤ_Ｔ）_ＨＩＶはＨＩＶ−感染細胞中の試験化合物の指定濃度で測定された光学濃度であり、（ＯＤ_Ｃ）_ＨＩＶは対照未処置ＨＩＶ−感染細胞に関して測定された光学濃度であり、（ＯＤ_Ｃ）_ＭＯＣＫは対照未処置擬似−感染細胞に関して測定された光学濃度であり、全ての光学濃度値は５４０ｎｍにおいて測定された。上記式に従い５０％保護を達成する投与量が５０％抑制濃度（ＩＣ_５０、Ｍ）として定義された。ＣＣ_５０対ＩＣ_５０の比が選択指数（ＳＩ）として定義された。

化合物Ｘ、すなわち

に関して得られた結果は以下の通りである：
ＩＣ_５０＝１０^−９．４Ｍ；
ＣＣ_５０＝１０^−５Ｍ；
１０^−５Ｍ／１０^−９．４ＭのＳＩ＝２５．１１９。

化合物ＸをＨＩＶ−１の耐性突然変異体（単一および二重突然変異体）に対するその複製抑制活性に関しても試験した。得られた結果は、耐性菌株に対する化合物Ｘの高い活性を示した。

開発目的および市場販売のための本発明の化合物の経済的な供給を確実にするために、化合物の製造用の商業的に大規模に実施できる有効な合成方法が要求される。

本発明の目的は、高収率でそして商業的な大規模操作にとって経済的な利点を与える条件下で、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法を提供することである。

本発明は、従って、式（ＩＩ）

の中間体、その適切な酸付加塩または立体化学的異性体形態を、適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｗ_１は適当な脱離基を表す］
の中間体、その適切な酸付加塩またはＮ−オキシドと反応させることを含んでなる、
式（Ｉ）

の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法を提供する。

Ｗ_１により表わされる適した脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシレート、メチルスルホニルなどである。好ましくは、Ｗ_１はハロ、より特にクロロを表す。

上記反応で適した溶媒は例えばアセトニトリル；アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；１−メチル−２−ピロリジノン；１，４−ジオキサン；プロピレングリコールモノメチルエーテルである。好ましくは、溶媒はアセトニトリル；アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；プロピレングリコールモノメチルエーテルである。より好ましくは、溶媒は２−プロパノール、２−プロパノール中６Ｎ ＨＣｌまたはアセトニトリル、特にアセトニトリルである。

好ましくは、式（ＩＩ）の中間体は酸付加塩、特に塩酸付加塩として使用され、そして式（ＩＩＩ）の中間体は好ましくは遊離塩基として使用される。

上記反応から生じる生成物は簡便には塩基としてまたは酸付加塩として単離することができ、そしてさらに酸を用いる処理によりそれを酸付加塩に転化することができ、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化することができ、そして所望に応じて、生成物の立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することができる。反応媒体からの反応生成物の単離および必要な場合のさらなる精製は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーの如き当該技術で一般的に既知である方法に従い行うことができる。

本発明の別の面によると、式（ＩＶ）

［式中、Ｗ_２は適当な脱離基を表す］
の中間体、その適切な酸付加塩またはＮ−オキシドを、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、アクリロニトリルと反応させることを含んでなる、
式（Ｉ）

の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法が提供される。

Ｗ_２により表わされる適した脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシレート、メシレートなどである。好ましくは、Ｗ_２はハロ、より特にヨードまたはブロモである。

パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなど、または不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上パラジウム、金属酸化物上パラジウム、ゼオライト上パラジウムでありうる。

好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり且つ比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離（濾過）することができ、それにより最終生成物中のＰｄ痕跡の危険性を減ずる。Ｐｄ／Ｃの使用は、高価であり、有毒でありそして合成された生成物の汚染物質である配位子、例えばホスフィン配位子の必要性も回避する。

適した塩基は例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。

適した溶媒は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ_６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。

上記反応から生じる生成物を、所望に応じて、酸を用いる処理により酸付加塩に転化することができ、そして所望に応じて、生成物の立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することができる。反応媒体からの反応生成物の単離および必要な場合のさらなる精製は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーの如き当該技術で一般的に既知である方法に従い行うことができる。

或いは、式（Ｉ）の化合物は対応するアミド誘導体を脱水することにより製造することもできる。

従って、本発明は式（ＶＩ）

の中間体、その適切な酸付加塩または立体化学的異性体形態を、適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｗ_１は適当な脱離基を表す］
の中間体、その適切な酸付加塩またはＮ−オキシドと反応させ、
引き続きこのようにして得られる式（ＶＩＩ）

の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはＮ−オキシドを脱水することを含んでなる、
式（Ｉ）

の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法も提供する。

Ｗ_１により表わされる適した脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシレート、メチルスルホニルなどである。好ましくは、Ｗ_１はハロ、より特にクロロを表す。

上記反応で適した溶媒は例えばアセトニトリル；アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；１−メチル−２−ピロリジノン；１，４−ジオキサン；プロピレングリコールモノメチルエーテルである。好ましくは、溶媒はアセトニトリル；アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；プロピレングリコールモノメチルエーテルである。より好ましくは、溶媒は２−プロパノール、２−プロパノール中６Ｎ ＨＣｌまたはアセトニトリル、特にアセトニトリルである。

式（ＶＩＩ）の中間体から式（Ｉ）の化合物への転化、すなわち脱水段階は当業者に既知である方法、例えば、引用することにより本発明の内容となる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ． Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９，ｐ１９８３−１９８５に開示されているものに従い行うことができる。種々の適した試薬、例えばＳＯＣｌ_２、ＨＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＭｅＯ_２ＣＮＳＯ_２ＮＥｔ_３、ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ_２Ｏ_５、（Ｐｈ_３ＰＯ_３ＳＣＦ_３）Ｏ_３ＳＣＦ_３、ポリ燐酸エステル、（ＥｔＯ）_２ＰＯＰ（ＯＥｔ）_２、（ＥｔＯ）_３ＰＩ_２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ_３、ＰＰｈ_３、Ｐ（ＮＣｌ_２）_３、Ｐ（ＮＥｔ_２）_３、ＣＯＣｌ_２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、Ｃｌ_３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、Ｃｌ_３ＣＮ＝ＣＣｌ_２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＨＮ（ＳｉＭｅ_２）_３、Ｎ（ＳｉＭｅ_２）_４、メタンスルホニルクロリドなどが該文献に列挙されている。該刊行物に挙げられた全ての試薬は引用することにより本発明の内容となる。

上記反応から生じる生成物は簡便には塩基としてまたは酸付加塩として単離することができ、そしてさらに酸を用いる処理によりそれを酸付加塩に転化することができ、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化することができ、そして所望に応じて、生成物の立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することができる。反応媒体からの反応生成物の単離および必要な場合のさらなる精製は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーの如き当該技術で一般的に既知である方法に従い行うことができる。

さらに、本発明は式（ＩＶ）

［式中、Ｗ_２は適当な脱離基を表す］
の中間体、その適切な酸付加塩またはＮ−オキシドを、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、アクリルアミドと反応させ、
引き続きこのようにして得られる式（ＶＩＩ）

の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはＮ−オキシドを脱水することを含んでなる、
式（Ｉ）

の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法にも関する。

Ｗ_２により表わされる適した脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシレート、メシレートなどである。好ましくは、Ｗ_２はハロ、より特にヨードまたはブロモである。

パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなど、または不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上パラジウム、金属酸化物上パラジウム、ゼオライト上パラジウムでありうる。

好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり且つ比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離（濾過）することができ、それにより最終生成物中のＰｄ痕跡の危険性を減ずる。Ｐｄ／Ｃの使用は、高価であり、有毒でありそして合成された生成物の汚染物質である配位子、例えばホスフィン配位子の必要性も回避する。

適した塩基は例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。

適した溶媒は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ_６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。

式（ＶＩＩ）の中間体から式（Ｉ）の化合物への転化、すなわち脱水段階は当業者に既知である方法、例えば引用することにより本発明の内容となる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ． Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９，ｐ１９８３−１９８５に開示されているものに従い行うことができる。種々の適した試薬、例えばＳＯＣｌ_２、ＨＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＭｅＯ_２ＣＮＳＯ_２ＮＥｔ_３、ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ_２Ｏ_５、（Ｐｈ_３ＰＯ_３ＳＣＦ_３）Ｏ_３ＳＣＦ_３、ポリ燐酸エステル、（ＥｔＯ）_２ＰＯＰ（ＯＥｔ）_２、（ＥｔＯ）_３ＰＩ_２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ_３、ＰＰｈ_３、Ｐ（ＮＣｌ_２）_３、Ｐ（ＮＥｔ_２）_３、ＣＯＣｌ_２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、Ｃｌ_３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、Ｃｌ_３ＣＮ＝ＣＣｌ_２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＨＮ（ＳｉＭｅ_２）_３、Ｎ（ＳｉＭｅ_２）_４、メタンスルホニルクロリドなどが該文献に列挙されている。該刊行物に挙げられた全ての試薬は引用することにより本発明の内容となる。

上記反応から生じる生成物を、所望に応じて、酸を用いる処理により酸付加塩に転化することができ、そして所望に応じて、生成物の立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することができる。反応媒体からの反応生成物の単離および必要な場合のさらなる精製は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーの如き当該技術で一般的に既知である方法に従い行うことができる。

効率的な合成方法に達するためには、最後の反応段階、すなわち所望する生成物が製造される段階、だけを最適化することでは充分でなく、中間体の合成を最適化することも必要とする。

従って、本発明の別の面は式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体形態の合成における重要な中間体、すなわち式（ＩＩ）の中間体の製造方法の提供に関する。

それ故、本発明は式（Ｖ）

［式中、Ｗ_３は適当な脱離基を表す］
の中間体、その適切な酸付加塩また第四級アミンを、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、アクリロニトリルと反応させることを含んでなる、
式（ＩＩ）

の中間体、その適切な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法も提供する。

Ｗ_３により表わされる適した脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシレート、メシレートなどである。好ましくは、Ｗ_３はハロ、より特にヨードまたはブロモである。ヨードが最も好ましい。

パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなど、または不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上パラジウム、金属酸化物上パラジウム、ゼオライト上パラジウムでありうる。

好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり且つ比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離（濾過）することができ、それにより最終生成物中のＰｄ痕跡の危険性を減ずる。Ｐｄ／Ｃの使用は、高価であり、有毒でありそして合成された生成物の汚染物質である配位子、例えばホスフィン配位子の必要性も回避する。

適した塩基は例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。

適した溶媒は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ_６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。

上記反応から生じる生成物を、所望に応じて、酸を用いる処理により酸付加塩に転化することができ、そして所望に応じて、生成物の立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することができる。反応媒体からの反応生成物の単離および必要な場合のさらなる精製は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーの如き当該技術で一般的に既知である方法に従い行うことができる。

或いは、対応するアミド誘導体を脱水することにより式（ＩＩ）の化合物を製造することもできる。

従って、本発明は式（Ｖ）

［式中、Ｗ_３は適当な脱離基を表す］
の中間体、その適切な酸付加塩また第四級アミンを、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、アクリルアミドと反応させ、
引き続きこのようにして得られる式（ＶＩ）

の中間体、その適切な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態を脱水することを含んでなる、
式（ＩＩ）

の中間体、その適切な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法にも関する。

Ｗ_３により表わされる適した脱離基は例えばハロ、トリフラート、トシレート、メシレートなどである。好ましくは、Ｗ_３はハロ、より特にヨードまたはブロモである。

パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなど、または不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上パラジウム、金属酸化物上パラジウム、ゼオライト上パラジウムでありうる。

好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり且つ比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離（濾過）することができ、それにより最終生成物中のＰｄ痕跡の危険性を減ずる。Ｐｄ／Ｃの使用は、高価であり、有毒でありそして合成された生成物の汚染物質である配位子、例えばホスフィン配位子の必要性も回避する。

適した塩基は例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。

適した溶媒は例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ_６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。

式（ＶＩ）の中間体から式（ＩＩ）の中間体への転化、すなわち脱水段階は当業者に既知である方法、例えば引用することにより本発明の内容となる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ． Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９，ｐ１９８３−１９８５に開示されているものに従い行うことができる。種々の適した試薬、例えばＳＯＣｌ_２、ＨＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＭｅＯ_２ＣＮＳＯ_２ＮＥｔ_３、ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ_２Ｏ_５、（Ｐｈ_３ＰＯ_３ＳＣＦ_３）Ｏ_３ＳＣＦ_３、ポリ燐酸エステル、（ＥｔＯ）_２ＰＯＰ（ＯＥｔ）_２、（ＥｔＯ）_３ＰＩ_２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ_３、ＰＰｈ_３、Ｐ（ＮＣｌ_２）_３、Ｐ（ＮＥｔ_２）_３、ＣＯＣｌ_２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、Ｃｌ_３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、Ｃｌ_３ＣＮ＝ＣＣｌ_２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＨＮ（ＳｉＭｅ_２）_３、Ｎ（ＳｉＭｅ_２）_４、メタンスルホニルクロリドなどが該文献に列挙されている。該刊行物に挙げられた全ての試薬は引用することにより本発明の内容となる。

上記反応から生じる生成物を、所望に応じて、酸を用いる処理により酸付加塩に転化することができ、そして所望に応じて、生成物の立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することができる。反応媒体からの反応生成物の単離および必要な場合のさらなる精製は、例えば、抽出、結晶化、蒸留、粉砕およびクロマトグラフィーの如き当該技術で一般的に既知である方法に従い行うことができる。

以上または以下で使用される用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。

治療使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容可能であるものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩を、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製における使用を見出すこともできる。製薬学的に許容可能であるかまたはそうでなくても、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。

以上または以下で挙げられる製薬学的な許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は、塩基形態を例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；燐酸など：または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸の如き適当な酸で処理することにより簡単に得られうる。逆に、アルカリを用いる処理により塩形態を遊離塩基形態に転化することができる。

用語付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。

以上または以下で使用される用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルとの間の反応により式（Ｉ）の化合物が生成しうる第四級アンモニウム塩を定義する。良好な脱離基を有する他の試薬、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびｐ−トルエンスルホン酸アルキル、を使用することもできる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入することができる。

本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは複数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。

３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知である工程に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般的には、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−過酸化物を含んでなることができる。適した溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物並びにそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は１個もしくはそれ以上のキラル中心を含有しそして立体化学的異性体形態として存在しうることは認識されよう。

以上または以下で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物およびそのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的官能性誘導体が有しうる全ての可能な立体異性体形態を定義する。別の方法で記されるかまたは指示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー、並びに実質的に他の異性体を含まない、すなわち１０％より少ない、好ましくは５％より少ない、特に２％より少ないそして最も好ましくは１％より少ない他の異性体と会合した、式（Ｉ）の化合物およびそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物または第四級アミンの個々の異性体形態の各々を含有する。特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置またはシス−もしくはトランス−立体配置を有することができ、例えば、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物はＥ（逆（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））またはＺ（同一（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学性を二重結合に有することができる。式（Ｉ）の化合物が（Ｅ）として明示される場合には、これは化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に既知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。

以上または以下で使用される時には常に、用語「式（Ｉ）の化合物」はそのＮ−オキシド形態、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態も包含することを意味する。立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物に特に興味がもたれる。好ましい化合物は化合物Ｘである。

４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルのＺ−異性体は本発明の反応に従い製造することもできそして当該技術で既知である方法に従い単離することができる。従って、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｚ）も本発明により包括される。

以下の実施例により本発明を説明する。

実験の部
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
中間体（ＩＩ）の製造

ａ）１５９ｇの４−ヨード−２，６−ジメチル−ベンゼンアミンの６５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中溶液に６３．８ｇの酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。７ｇの湿った木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ １０％）および６４．４ｍｌのアクリロニトリルを加えた。反応混合物を１３０℃に加熱しそして一晩にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、０．５リットルのトルエンおよび０．５リットルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えた。反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過しそして残渣を０．５リットルのトルエンで洗浄した。水（６リットル）を混合物に加え、それを３０分間にわたり撹拌した。層を分離した。水層に、１リットルのトルエンを加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。層を再び分離した。分離された有機層を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１２３ｇの式（ＩＩ）の中間体。

４０℃の初期温度で３００℃の温度まで１０℃／分上昇させながらＨｅが流されているＣＰＳＩＬ８ＣＢ（２５ｍ×０．３２ｍｍ×０．５μｍ）上の中間体（ＩＩ）の保持時間は（Ｚ）異性体に関しては１７．５０分でありそして（Ｅ）異性体に関しては１８．７７分であった。
実施例Ａ２
式（ＩＩ）の中間体の塩酸塩（１：１）の製造

ａ）１２３ｇの式（ＩＩ）の中間体の６３０ｍｌのエタノール中混合物に１．２５リットルのジイソプロピルエーテルを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。混合物を６０℃に加熱しそして３０分間にわたり撹拌した。１２０ｍｌの塩酸の２−プロパノール中６Ｎ溶液を加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過しそして残渣を１００ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。生じた残渣を減圧下で５０℃において乾燥した。収量：１０３ｇ（７７％）の式（ＩＩ）の中間体の塩酸塩（１：１）。
ｂ）１．０１２ｋｇの湿った木炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ １０％）、９．３６１ｋｇの酢酸ナトリウムおよび３４．４１ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを反応器に入れそして窒素雰囲気下に置いた。混合物を撹拌しそして１４０℃に加熱した。２３．４９７ｋｇの４−ヨード−２，６−ジメチル−ベンゼンアミン、７．５６９ｋｇのアクリロニトリルおよび５４．９８ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを第二反応器に入れそして窒素雰囲気下に置いた。混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。第二反応器の溶液を１時間にわたり第一反応器に移しそして第一反応器の温度を１４０℃に保った。反応混合物を一晩にわたり１４０℃において撹拌しそして次に室温に放冷した。反応混合物を次に濾過し（１）そしてフィルターを９５．１リットルのトルエンで洗浄した（２）。このようにして得られた有機相、すなわち（１）＋（２）、に３８０．４リットルの水を加えそして混合物を激しく撹拌した。次に撹拌を停止しそして相を分離した（３）。水層を９５．１リットルのトルエンで１回洗浄しそして相を再び分離した（４）。一緒にした有機相、すなわち（３）＋（４）、を第二反応器に移しそして減圧下で蒸留した。１９０．２リットルのＥｔＯＨを加えそして混合物を室温において撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）の２−プロパノール中溶液（１８．１３リットル）を室温において加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、引き続き濾過した（^＊）。得られた固体を１４．７４リットルの２−プロパノールで洗浄し（^＊＊）そして減圧下で５０℃において乾燥した。収率：５０−６０％の式（ＩＩ）の中間体の塩酸塩（１：１）。濾液（^＊）および洗浄液（^＊＊）の蒸留、その後の室温における濾過により、追加の生成物（１０−１５％）が回収された。
実施例Ａ３
式（ＩＩＩ−ａ）により表示される、Ｗ_１がクロロを表す式（ＩＩＩ）の中間体の製造

式（ＩＩＩ−ａ）の中間体は、国際公開第９９／５０２５０号パンフレットに記載された工程に基づき製造された。

具体的には、４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．１２モル）のＰＯＣｌ_３（９０ｍｌ）中混合物を撹拌しそしてアルゴン下で２０分間にわたり還流した。反応混合物を７５０ｍｌの氷／水上にゆっくり注ぎ、そして固体を濾過により分離した。固体を５００ｍｌの水中に懸濁し、そして２０％ＮａＯＨ溶液を加えることにより懸濁液のｐＨを中性に調節した。固体を再び濾過により分離し、２００ｍｌの２−プロパノン中に懸濁し、そして１０００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を加熱した。室温に冷却した後に、水層を分離し、そして有機層を乾燥した。濾過による乾燥剤の除去中に、白色固体が濾液中に生成した。冷蔵庫内での濾液のさらなる冷却、その後の濾過で、２１．３８ｇ（７７．２％）の［４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル、すなわち式（ＩＩＩ−ａ）の中間体、を生じた。

０．５％のＮＨ_４Ａｃ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０で時間０および０／１００において１５分間にわたり溶離したハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）ＢＤＳ（１０ｃｍ×４ｍｍ×３μｍ）上の中間体（ＩＩＩ−ａ）の保持時間は８．３３分間であった。
実施例Ａ４
式（ＩＶ−ａ）により表示される、Ｗ_２がブロモを表す式（ＩＶ）の中間体の製造

４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（０．０１３モル）および中間体（ＩＩＩ−ａ）（０．０１３モル）の混合物を１５０℃において１時間にわたり撹拌した。混合物をＫ_２ＣＯ_３１０％水溶液中に注ぎそしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。収量：２．３ｇ（４５％）。母液層をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．２；１５−４０μｍ）。純粋画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．９０ｇ（１７％）。中間体（ＩＶ−ａ）の合計収量は３．２ｇ（６２％）であった。

０．５％のＮＨ_４Ａｃ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０で時間０および０／１００において１５分間にわたり溶離したハイパーシルＢＤＳ（１０ｃｍ×４ｍｍ×３μｍ）上の中間体（ＩＶ−ａ）の保持時間は１０．３１分間であった。

式（ＩＶ−ｂ）により表示される、Ｗ_２がヨードを表す中間体（ＩＶ）は同様な方法で製造できる。

０．５％のＮＨ_４Ａｃ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０で時間０および０／１００において１５分間にわたり溶離したハイパーシルＢＤＳ（１０ｃｍ×４ｍｍ×３μｍ）上の中間体（ＩＶ−ｂ）の保持時間は１０．５４分間であった。
実施例Ａ５
ａ）式（ＶＩ）（Ｅ）の中間体の製造

１０ｍｌの乾燥アセトニトリル中に、２．００ｇ（１０．０モル）の４−ブロモ−２．６−ジメチルアニリン、１．０７ｇ（１．５当量）のアクリルアミド、２２４ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＯＡｃ）_２、６０９ｍｇ（０．２当量）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンおよび１．５２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンを溶解した。混合物にＮ_２を２０分間にわたり流しそして一晩にわたり７０℃において撹拌した。混合物を１５０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し（飽和ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させそして残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、引き続き濾過した。収量：１．５１ｇ（７９．５％）の中間体（ＶＩ）（Ｅ）。
ｂ）式（ＩＩ）（Ｅ）の中間体の製造

ＰＯＣｌ_３（３ｍｌ）を０℃に冷却しそして５００ｍｇ（２．６３ミリモル）の中間体（ＶＩ）（Ｅ）を加えた。３０分後に、冷却浴を除去しそして混合物を一晩にわたり２０℃において撹拌した。混合物を激しく撹拌しながら１５０ｍｌのジイソプロピルエーテルに滴下した。沈殿を濾過しそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を１００ｍｌの酢酸エチル／１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に加えそして撹拌した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し（飽和ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させた。収量：３８０ｍｇ（８４％）の中間体（ＩＩ）（Ｅ）。
ｃ）式（ＶＩＩ）（Ｅ）の中間体の製造

１００ｍｌフラスコ中にＮ_２下で０．８ｇ（４．３３ミリモル；１当量）の中間体（ＶＩ）（Ｅ）、１ｇ（４．３３ミリモル：１当量）の中間体（ＩＩＩ−ａ）および１６ｍｌの２−プロパノールを加えた。この混合物に０．７２ｍｌの２−プロパノール中６Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を還流下で７２時間にわたり撹拌しそして次に冷却して、中間体（ＶＩＩ）（Ｅ）ＨＣｌを生成した。

中間体（ＶＩＩ）（Ｅ）ＨＣｌを当該技術で既知の方法（実施例Ｂ１も参照のこと）に従い遊離塩基に転化させうる。式（ＶＩＩ）（Ｅ）の中間体を以上の実施例Ａ５ｂに記載された方法に従い化合物Ｘに転化させうる。
実施例Ａ６
式（ＶＩＩ）（Ｅ）の中間体の製造

２．５３ｍｌのアセトニトリル、０．０５６ｇ（０．２５３ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）_２および０．１５４ｇ（０．５０６ミリモル）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンを１００ｍｌのフラスコ中に窒素下で入れ、そして混合物を１０分間にわたり撹拌した。混合物に１ｇ（２．５３ミリモル）の中間体（ＩＶ−ａ）、０．５１ｍｌの（３．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンおよび０．３６ｇ（５．０６ミリモル）のアクリルアミドを入れた。混合物を還流（８０℃）下で５日間にわたり加熱して、２８％の中間体（ＶＩＩ）（Ｅ）を生成した。

０．５％のＮＨ_４Ａｃ／ＣＨ_３ＣＮ ９０／１０で時間０および０／１００において１５分間にわたり溶離したハイパーシルＢＤＳ（１０ｃｍ×４ｍｍ×３μｍ）上の中間体（ＶＩＩ）（Ｅ）の保持時間は６．５９分間であった。

式（ＶＩＩ）（Ｅ）の中間体を以上の実施例Ａ５ｂに記載された方法に従い化合物Ｘに転化させうる。
Ｂ．４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物Ｘ）（融点２４５℃）の製造

実施例Ｂ１
ａ）９３．９ｇ（０．４５モル）の実施例Ａ２に従い製造された中間体（ＩＩ）の塩酸塩および１０９ｇ（０．４７２５モル）の中間体（ＩＩＩ−ａ）の１．８リットルのアセトニトリル中混合物を窒素雰囲気下で製造した。混合物を６９時間にわたり撹拌しそして還流し、次に５５℃に放冷した。混合物を濾過しそして残渣を２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、引き続き減圧下で５０℃において一晩にわたり乾燥した。１４４．６ｇ（０．３６６６モル）の得られた固体を１リットルのＫ_２ＣＯ_３１０％水溶液中に入れた。混合物を室温において撹拌し、引き続き濾過した。得られた残渣を水で２回洗浄し、引き続き５０℃において減圧下で乾燥した。残渣を６．５５リットルのイソプロパノール中に入れ、そして混合物を還流し、次に一晩にわたり撹拌しそして室温において濾過した。残渣を５０℃において減圧下で乾燥した。収量：１１３．２ｇ（６８．６％）の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物Ｘ）。
ｂ）９３．９ｇ（０．４５モル）の実施例Ａ２に従い製造された中間体（ＩＩ）の塩酸塩および１０３．８ｇ（０．４５モル）の中間体（ＩＩＩ−ａ）の０．９リットルのアセトニトリル中混合物を窒素雰囲気下で製造した。混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流し、次に５０℃に放冷した。Ｋ_２ＣＯ_３（１２４．４ｇ、０．９モル）のＨ_２Ｏ（０．４５リットル）中溶液を１５−２０分間の期間にわたり４０−５０℃において加え、引き続き１時間にわたり５０℃において撹拌した。沈殿を分離しそして０．０４５リットルのアセトニトリルで２回洗浄し、引き続き５０℃において減圧下で乾燥した。７３．３ｇの得られた固体および４００ｍｌのＥｔＯＨを混合しそして２時間にわたり還流し、次に室温に放冷した。沈殿を濾過しそして残渣を５０ｍｌのＥｔＯＨで洗浄した。得られた残渣を一晩にわたり５０℃において減圧下で乾燥した。収量：６５．７ｇ（８９．６％）の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物Ｘ）。
実施例Ｂ２
実施例Ａ４に従い製造された中間体（ＩＶ−ａ）（０．０００２１モル）、アクリロニトリル（ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＮ）（０．００２１３モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００００４３モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．００００４３モル）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．０００２１モル）のＣＨ_３ＣＮ（７ｍｌ）中混合物を密封容器中で１５０℃において一晩にわたり撹拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル ８０／２０；１５−４０μｍ）。画分１を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０４５ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ／Ｚ＝８０／２０）を生じた。固体をジエチルエーテルから結晶化させた。収量：０．０３５ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物Ｘ）（５５％）。
実施例Ｂ３
４．４１ｇ（１０ミリモル）の中間体（ＩＶ−ｂ）および１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを１００ｍｌフラスコ中に窒素下で入れた。この混合物に０．９８ｇの酢酸ナトリウム（１２ミリモル）、１０７ｍｇ（０．１ミリモルのＰｄ）の１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤）および１ｍｌ（１５ミリモル）のアクリロニトリルを加えた。混合物を１４０℃に加熱しそして反応の発生を液体クロマトグラフィーにより追跡した。反応が４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ／Ｚ＝８０／２０）を生じ、それを以上の実施例Ｂ２に記載された通りに処理して４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）を生じうる。

Claims (19)

1. 式（ＩＩ）
   

   

   の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形態を、溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｗ₁は脱離基を表す］
   の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩またはＮ−オキシドと反応させ、
   場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することを含んでなる、式（Ｉ）
   

   

   の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法。
2. 溶媒がアセトニトリルである請求項１に記載の方法。
3. 溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンである請求項１に記載の方法。
4. 式（ＩＩ）の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形態を式（ＩＩＩ）の中間体またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩と反応させる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 式（ＩＩ）の中間体またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩を式（ＩＩＩ）の中間体またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩と反応させ、場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、所望に応じて、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
6. 

   を
   

   

   と反応させ、
   引き続き反応混合物から（Ｅ）立体化学的異性体形態を分離し、、そして所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩の製造方法。
7. 

   の製薬学的に許容可能な酸付加塩を
   

   

   と反応させ、
   引き続き反応混合物から（Ｅ）立体化学的異性体形態を分離し、そして所望に応じて、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩の製造方法。
8. Ｗ₁がハロである請求項１〜７のいずれか1項に記載の方法。
9. Ｗ₁がクロロである請求項８に記載の方法。
10. 式（ＩＶ）
    

    

    ［式中、Ｗ₂は脱離基を表す］
    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩またはＮ−オキシドを、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、アクリロニトリルと反応させ、
    場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、所望に応じて、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することを含んでなる、式（Ｉ）
    

    

    の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法。
11. 式（ＶＩ）
    

    

    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形態を、溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）
    

    

    ［式中、Ｗ₁は脱離基を表す］
    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩またはＮ−オキシドと反応させ、
    引き続きこのようにして得られる式（ＶＩＩ）
    

    

    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはＮ−オキシドを脱水し、
    場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、所望に応じて、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することを含んでなる、式（Ｉ）
    

    

    の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法。
12. 式（ＩＶ）
    

    

    ［式中、Ｗ₂は脱離基を表す］
    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩またはＮ−オキシドを、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、アクリルアミドと反応させ、
    引き続きこのようにして得られる式（ＶＩＩ）
    

    

    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、立体化学的異性体形態またはＮ−オキシドを脱水し、
    場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、所望に応じて、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することを含んでなる、式（Ｉ）
    

    

    の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法。
13. 式（Ｖ）
    

    

    ［式中、Ｗ₃は脱離基を表す］
    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩また第四級アミンを、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、アクリロニトリルと反応させ、
    場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、所望に応じて、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することを含んでなる、式（ＩＩ）
    

    

    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法。
14. パラジウム触媒が不均一系パラジウム触媒である請求項１０に記載の方法。
15. 不均一系パラジウム触媒が木炭上パラジウムである請求項１４に記載の方法。
16. パラジウム触媒が不均一系パラジウム触媒である請求項１３に記載の方法。
17. 不均一系パラジウム触媒が木炭上パラジウムである請求項１６に記載の方法。
18. 式（Ｖ）
    

    

    ［式中、Ｗ₃は脱離基を表す］
    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩また第四級アミンを、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、アクリルアミドと反応させ、
    引き続きこのようにして得られる式（ＶＩ）
    

    

    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態を脱水し、
    場合により引き続き、所望に応じて、酸を用いる処理により遊離塩基を酸付加塩に転化し、或いは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして場合により引き続き、所望に応じて、得られる反応混合物が（Ｅ）および（Ｚ）立体化学的異性体形態の混合物である場合には、所望に応じて、反応混合物から（Ｅ）または（Ｚ）立体化学的異性体形態を分離し、そして場合により引き続き、所望に応じて、Ｎ−オキシド形態または第四級アミンを製造することを含んでなる、式（ＩＩ）
    

    

    の中間体、その製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態の製造方法。
19. 式（Ｉ）の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態が４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。