KR20240011873A - 분산성 조성물 - Google Patents

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하르샤드 파탄카르
니콜라스 마르타 펠릭스 고이바에르츠
라잔 고팔 라잔 랑가
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얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 릴피비린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 포함하는 분산성 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 HIV 감염의 치료에 유용하며, 이의 분산 특성은 조성물을 특히 소아과 또는 노인 집단 사이에서 유용하게 만든다.

Description

분산성 조성물 {DISPERSIBLE COMPOSITIONS}
본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 제제, 특히 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 대한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 분산성, 또는 붕해성 정제, 이의 제조 방법뿐만 아니라 HIV 감염의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 그러한 신규한 조성물은 소아과 집단에 특히 적합하다. 이것은 또한 노인 집단에 적합할 수 있다.
활성 성분은 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(릴피비린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 다음 화학식으로 나타내는 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴이다:
[화학식 E]
상기 활성 성분을 함유하는 제품 EDURANT™는 이미, 예를 들어 US 및 EU에서 시판 승인을 받았다.
본 발명의 유용성은 약제 및 다중약제 내성 HIV 균주, 특히 약제 및 다중약제 내성 HIV-1 균주를 포함하는 HIV 감염에 대한 활성을 나타내는 활성 성분으로부터 생겨나며, 보다 구체적으로 활성 성분은 HIV 균주, 특히 하나 이상의 당분야에 알려진 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제에 대한 내성을 획득한 HIV-1 균주에 대한 활성을 나타낸다. 당분야에 알려진 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제는 본 발명의 활성 성분이 아닌 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 특히 상업적 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다.
4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴의 HIV 복제 억제 활성은 WO 03/16306에 기술되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본원에 참조로 포함되는 WO2006/024668은, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 염화수소산을 포함하는 약제 제형물을 개시한다.
본 발명은 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 이의 염화수소산 염의 소아과 또는 노인 제형물의 개발을 개시한다. 소아과 또는 노인 집단에서는 정제와 같은 고체 조성물을 삼키기 어려울 수 있고, 분산성 조성물, 특히 분산성 정제를 갖는 것이 요망될 수 있으며, 이는 추가적인 난제를 제공할 수 있다. 특히 이것은 적합하게 빠른 분산 시간을 갖는 그러한 정제를 고안하는 관점에서 난제이다.
이제 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 이의 염화수소산 염을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공된다. 이것은 본원에서 "본 발명의 (분산성) 정제"로 칭해질 수 있다.
"분산성"은 적절한 매질, 예를 들어 수성 매질(예를 들어 물) 또는 투여에 적합한 다른 매질 또는 비히클(예를 들어 우유, 주스(예를 들어 오렌지 주스) 또는 심지어 반고체 유사 비히클, 예컨대 요구르트, 사과 소스)에서 붕해되는 조성물(예를 들어 정제)을 의미한다. 보다 구체적으로, 조성물, 예를 들어 정제는 살짝 휘저어서 (특히 균일하게 및/또는 신속하게) 분산되는 적은 부피의 매질(예를 들어 50 ㎖ 이하의 분산 매질, 예를 들어 물)에서 단시간에, 특히 수 분, 특히 1.5분 이하, 또는 1분 이하, 또는 1분 미만, 예컨대 55초 또는 50초 또는 45초 또는 40초 또는 35초 또는 30초 이하 내의 시간 프레임으로 붕해된다. 바람직하게는, 적합한 붕해 매질에서의 붕해는 마실 수 있는 액체, 예를 들어 마실 수 있는 현탁액, 또는 마실 수 있는/먹을 수 있는 반-고체를 생성한다.
하나의 구현예에서, 그러한 분산물은 710 ㎛의 공칭 메시 구경(nominal mesh aperture)을 갖는 체 스크린을 통과할 수 있다.
분산이 더 적은 부피의 유체에서 일어나는 경우, 예를 들어 100 ㎎의 조성물은 소량의 물, 예를 들어 1 ㎖ 내지 5 ㎖만큼 적은 물에 분산될 수 있고, 생성 혼합물은 분산액으로 기술되지만, 연성 매스로도 기술될 수 있다. 그러한 연성 매스에 있어서, 이것은 (이것과 혼합되는 적은 부피의 물을 고려하면) 상기 언급된 체 스크린을 통과할 수 없지만, 그럼에도 불구하고 투여에 적합할 수 있으며, 즉, 상기 연성 매스는 스푼에 의해 적합하게 투여될 수 있다.
"분산된"은 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 분산 매질, 예를 들어 물에서 매질, 예를 들어 물을 통해 퍼지는(또는 분산되는) 물리적으로 더 작은 입자로 신속하게 붕해됨을 의미한다. 조성물이 균일하게 분산되는 경우, 이는 대략 동일한 양의 조성물(예를 들어 정제 조성물) 입자(중량 기준)를 함유하는 임의의 동등한 분량의 매질, 예를 들어 물을 생성하며, 이는 ±25%, 바람직하게는 ±15%, 특히 ±10%의 편차(w/v%) 내(또는 이보다 더 작은 편차 내, 예를 들어 ±5% 내)를 의미한다. 따라서, 100 ㎎의 정제 조성물이 50 ㎖의 물에 분산된다면, 25 ㎖의 각각의 분량의 물(분할될 때)은 약 50 ㎎의 정제 조성물 중량을 함유해야 하지만, 가능한 편차는 ±25%(즉 ±12.5 ㎎), 바람직하게는, ±15%(즉 ±7.5 ㎎), 특히 ±10%(즉 ± 5 ㎎)이며, 가장 바람직하게는 편차는 ±5%(즉 ±2.5 ㎎)일 것이다. 따라서, 정제 조성물은 이것이 배치되는 분산 매질, 예를 들어 물에 걸쳐(필요한 분산 시간 후; 상기 참고) 물리적으로 균일하거나 균질하게 분산되거나 분할된다. 일부 약하거나 부드러운 교반 또는 약하거나 부드러운 휘저음이 분산 매질, 예를 들어 물에서 분산성 조성물, 예를 들어 분산성 정제의 균일한 분산을 수득하기 위해 적용될 수 있음이 이해되어야 한다.
분산된 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 710 ㎛ 체를 통과할 수 있다고 나타내는 경우, 이것은 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 소정 품질 역치/요건, 예를 들어 영국 약전 및 유럽 약전의 최신판(또는 미래의 개정판)에서의 것을 충족시키기 위한 것이다. 이러한 특성은 수성 매질 중 실제 분산물에 중요하기 때문에, 분산물(예를 들어 물 중)이 제조될 필요는 없지만 분산성 정제가 대안적인 방식으로 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 분산성 정제는 (그대로 또는 상기에 기술된 바와 같이 정제 조성물을 소량의/적은 부피의 물과 혼합함으로써 연성 매스를 형성하여) 소정 식품과 혼합될 수 있다.
치료적 용도에 있어서, 릴피비린의 염은 그 짝이온이 약학적으로 허용 가능한 것이다.
본원에 언급된 바와 같이 약학적으로 허용 가능한 부가 염은 릴피비린이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 무독성 산 부가 염 형태를 포함하려는 것이다. 후자는 화학적으로 가능한 경우, 염기 형태를 적절한 산, 예컨대 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 역으로, 염 형태는 알칼리로의 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 바람직한 염은 릴피비린의 염화수소산 염이다.
이제 본 발명의 분산성 조성물(예를 들어 정제)을 더 상세하게 설명할 것이다. 이는 분산성(또는 붕해) 특성을 허용하는 특성을 갖는다.
따라서 본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(릴피비린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제(과립 분획)를 추가로 포함한다.
따라서, 본 발명의 분산성 조성물은 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(릴피비린) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 과립외 분획(과립 분획(과립) 옆의/곁의 조성물 분획을 추가로 포함하는 과립 분획(과립)을 포함한다.
활성 성분을 과립 형태의 본 발명의 조성물에 혼입함으로써, 조성물의 제조 가능성이 개선된다. 일 측면에서, 활성 성분을 과립 형태가 아니라 그대로 포함하는 배합물에 비해 최종 조성물 배합물의 점착성이 더 적다는 점에서 이 배합물의 압축성 및/또는 유동성이 개선된다. 과립은 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 과립은 건식 또는 습식 제립 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 습식 제립 방법이 사용된다. 바람직하게는 결합제가 사용된다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 결합제를 포함한다.
그러한 결합제는 중합체, 예를 들어 유기 중합체일 수 있다.
본 발명의 조성물(예를 들어 정제)에서 사용되는 유기 중합체는 생리적으로 허용 가능한, 바람직하게는 수용성, 합성, 반합성 또는 비합성 유기 중합체 중 임의의 것일 수 있다.
따라서 예를 들어 중합체는 천연 중합체, 예컨대 다당류 또는 폴리펩티드 또는 이의 유도체, 또는 합성 중합체, 예컨대 폴리알킬렌 옥시드(예를 들어 PEG), 폴리아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다. 혼합 중합체, 예를 들어 블록 공중합체 및 글리코펩티드도 물론 사용될 수 있다.
중합체는 편리하게는 20℃에서 2% 수용액으로 있을 때 1 내지 15,000 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는다. 예를 들어, 수용성 중합체는 다음을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:
- 메틸셀룰로스와 같은 알킬셀룰로스,
- 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시부틸셀룰로스와 같은 히드록시알킬셀룰로스,
- 히드록시에틸 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 히드록시알킬 알킬셀룰로스,
- 카복시메틸셀룰로스와 같은 카복시알킬셀룰로스,
- 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속염,
- 카복시메틸에틸셀룰로스와 같은 카복시알킬알킬셀룰로스,
- 카복시알킬셀룰로스 에스테르,
- 전분,
- 소듐 카복시메틸아밀로펙틴과 같은 펙틴,
- 키토산과 같은 키틴 유도체,
- 헤파린 및 헤파리노이드,
- 알긴산, 이의 알칼리 금속염 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 아가-아가, 검 아라빅(gum arabic), 구아검 및 잔탄 검과 같은 다당류,
- 폴리아크릴산 및 이의 염,
- 폴리메타크릴산 및 이의 염, 메타크릴레이트 공중합체,
- 폴리비닐알코올,
- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체,
- 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드와 같은 폴리알킬렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예를 들어 폴록사머 및 폴록사민.
본 발명의 조성물을 위해 약학적으로 허용 가능하고 적절한 물리화학적 특성을 갖는 나열되지 않은 중합체도 본 발명에 따른 조성물의 제조에 마찬가지로 적합하다.
바람직하게는 유기 중합체는 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 셀룰로스 에테르, 예를 들어 PVP K29-32, PVP K90, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸 메틸셀룰로스, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.
상기 HPMC는 이것이 수용성이 되게 하기에 충분한 히드록시프로필 및 메톡시 기를 포함한다. 메톡시 치환도가 약 0.8 내지 약 2.5이고 히드록시프로필 몰 치환이 약 0.05 내지 약 3.0인 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로스 분자의 무수글루코스 단위 당 존재하는 메틸 에테르 기의 평균 수를 나타낸다. 히드록시프로필 몰 치환은 셀룰로스 분자의 각 무수글루코스 단위와 반응한 프로필렌 옥시드의 평균 몰수를 나타낸다. 바람직한 HPMC는 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s 또는 하이프로멜로스 2910 5 mPa.s, 특히 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이프로멜로스에 대한 미국 채택 명칭이다(문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435] 참고). 네 자리 수 "2910"에서, 처음 두 자리는 메톡실 기의 대략적인 퍼센트를 나타내며 세번째 및 네번째 자리는 히드록시프로필 기의 대략적인 퍼센트 조성을 나타내고; 15 mPa.s 또는 5 mPa.s는 20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타내는 값이다.
바람직하게는 본 발명의 조성물에서 사용되는 중합체는 PVP K30(포비돈 K30)이다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제를 포함한다.
습윤제는 활성 성분의 생체적합성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 결합제 및 습윤제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 붕해제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제 및 붕해제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 결합제 및 붕해제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 결합제, 습윤제 및 붕해제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 희석제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 결합제 및 희석제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제 및 희석제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립(과립 분획)은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 붕해제 및 희석제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제, 붕해제 및 희석제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제, 붕해제 및 결합제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제, 희석제 및 결합제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 분산성 조성물의 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 습윤제, 붕해제, 희석제 및 결합제를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 희석제, 특히 불용성 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 붕해제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 희석제, 특히 불용성 희석제, 및 붕해제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 습윤제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 희석제, 특히 불용성 희석제, 및 습윤제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 습윤제 및 붕해제를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 희석제, 특히 불용성 희석제, 붕해제 및 습윤제를 추가로 포함한다.
과립외 분획의 습윤제는 조성물의 균일한 습윤을 보장할 수 있고 붕해/분산성을 가속화할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 과립외 분획에 존재하는 희석제(따라서 활성 성분을 포함하는 과립에 존재하지 않음)가 불용성 희석제인 것이 바람직하다. 불용성 희석제(예를 들어 미정질 셀룰로스, 예컨대 규화 미정질 셀룰로스)의 존재는 분산 매질의 물을 신속히 흡수하는 능력을 제공함으로써 본 발명의 조성물의 분산성/붕해 특성이 유리할 수 있다, 즉 이는 유리하게는 개선된 분산성/붕해 특성을 일으키는 위킹(wicking) 작용을 제공할 수 있다. 위킹 작용은 더 빠른 분산을 초래할 수 있으며 가용화 공정을 우회할 수 있고(예를 들어, 액체는 모세관 작용을 통하여 경로 내로 당겨지거나 "위킹되어" 들어가고 미립자간 결합을 파열시켜서 정제/조성물이 파괴되게 할 수 있음), 이는 유리할 수 있다. 또한, 불용성 희석제는 심지어 긴 시기(예를 들어 6시간) 후 용이하게 재현탁될 수 있으며, 이것은 본 발명의 조성물이 과립/입자를 재분산시키기 위한 현탁제를 필요로 하지 않는다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물에서의 습윤제에 있어서, 약학 조성물에서 사용하기에 적합한 생리학적으로 관용 가능한 습윤제 중 임의의 것이 사용될 수 있다.
습윤제는 양쪽성 화합물이며, 이것은 극성, 친수성 모이어티뿐만 아니라, 비극성, 소수성 모이어티를 포함함이 당분야에 잘 알려져 있다.
"친수성" 또는 "소수성"이라는 용어는 상대적인 용어이다.
습윤제의 상대적인 친수성 또는 소수성은 그의 친수성-친유성 균형 값(hydrophilic-lipophilic balance value; "HLB" 값)으로 표현될 수 있다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 습윤제는 "소수성" 습윤제인 것으로 분류되며, 반면에 더 높은 HLB 값을 갖는 습윤제는 "친수성" 습윤제인 것으로 분류된다. 경험으로 보건대, 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 습윤제는 일반적으로 친수성 습윤제인 것으로 간주되며; 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 습윤제는 일반적으로 소수성 습윤제인 것으로 간주된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 친수성 습윤제를 포함한다. 습윤제의 HLB 값은 단지 습윤제의 친수성/소수성을 나타내기 위한 대강의 지침임이 인정되어야 한다. 특정 습윤제의 HLB 값은 HLB 값을 결정하는 데 사용되는 방법에 따라 달라질 수 있으며; 그의 상업적 공급처에 따라 달라질 수 있으며; 배치마다 가변적이다. 당업자라면 본 발명의 약학 조성물에서 사용하기에 적합한 친수성 습윤제를 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명의 습윤제는 음이온성, 양이온성, 쯔비터이온성 또는 비이온성 습윤제일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 또한 본 발명의 습윤제는 2가지 이상의 습윤제의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 습윤제는 아래에 열거되어 있다. 상기 습윤제 목록은 단지 예시적이고 대표적인 것으로서, 총망라하는 것은 아님이 강조되어야 한다. 이와 같이 본 발명은 아래에 열거된 습윤제에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물에서, 습윤제들의 혼합물도 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 습윤제는 다음을 포함한다:
a) PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 등과 라우르산, 올레산, 스테아르산, 리시노산 등의 에스테르를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르, 예를 들어 PEG-6 라우레이트 또는 스테아레이트, PEG-7 올레에이트 또는 라우레이트, PEG-8 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-9 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-10 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-12 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트 또는 리시놀레에이트, PEG-15 스테아레이트 또는 올레에이트, PEG-20 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-25 스테아레이트, PEG-32 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-45 스테아레이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-55 스테아레이트, PEG-100 올레에이트 또는 스테아레이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-600 올레에이트; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 시트롤(Cithrol), 알곤(Algon), 케스코(Kessco), 라우리닥(Lauridac), 마페그(Mapeg), 크레모포르(Cremophor), 에멀간테(Emulgante), 니콜(Nikkol), 미리지(Myrj), 크로데트(Crodet), 알부놀(Albunol), 락토멀(Lactomul)로 알려져 있음)
b) PEG-8, 10, 12, 20, 32, 400 등과 라우르산, 스테아르산, 팜산, 올레산 등의 디에스테르를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르, 예를 들어 PEG-8로 디라우레이트 또는 디스테아레이트, PEG-10 디팔미테이트, PEG-12 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레에이트, PEG-20 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레에이트, PEG-32 디라우레이트 또는 디스테아레이트 또는 디올레에이트, PEG-400 디올레에이트 또는 디스테아레이트; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 마페그, 폴리알소(Polyalso), 케스코, 시트롤로 알려져 있음)
c) 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노- 및 디에스테르 혼합물, 예를 들어 PEG 4-150 모노 및 디라우레이트, PEG 4-150 모노 및 디올레에이트, PEG 4-150 모노 및 디스테아레이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 케스코로 알려져 있음)
d) 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-20 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 스테아레이트 또는 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트 또는 글리세릴 올레에이트, PEG-15 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 타가트(Tagat), 글리세록스(Glycerox) L, 캡멀(Capmul)로 알려져 있음),
e) 천연 및/또는 수소화 오일 또는 지용성 비타민, 예컨대 피마자유, 수소화 피마자유, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 식용 식물유, 예를 들어 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 야자핵유, 행인유, 아몬드유 등과 알코올 또는 폴리알코올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 펜타에리트리톨 등의 에스테르를 포함하는 알코올-오일 에스테르교환반응 산물, 예컨대 PEG-20 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-23 피마자유, PEG-25 수소화 피마자유 또는 트리올레에이트, PEG-35 피마자유, PEG-30 피마자유 또는 수소화 피마자유, PEG-38 피마자유, PEG-40 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 야자핵유, PEG-45 수소화 피마자유, PEG-50 피마자유 또는 수소화 피마자유, PEG-56 피마자유, PEG-60 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드, PEG-80 수소화 피마자유, PEG-100 피마자유 또는 수소화 피마자유, PEG-200 피마자유, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세리드, PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 라우로일 마크로골-32 글리세리드, 스테아로일 마크로골 글리세리드, 토코페릴 PEG-1000 숙시네이트(TPGS); (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 에말렉스(Emalex), 크레모포르, 에멀간테, 유멀긴(Eumulgin), 니콜, 톤레이(Thornley), 시멀솔(Simulsol), 세렉스(Cerex), 크로볼(Crovol), 라브라솔(Labrasol), 소프티겐(Softigen), 겔루시르(Gelucire), 비타민 E TPGS로 알려져 있음),
f) 지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 포함하는 폴리글리세릴화(polyglycerized) 지방산, 예를 들어 폴리글리세릴-10 라우레이트 또는 올레에이트 또는 스테아레이트, 폴리글리세릴-10 모노 및 디올레에이트, 폴리글리세릴 폴리리시놀레에이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 니콜 데카글린(Decaglyn), 카프롤(Caprol) 또는 폴리멀스(Polymuls)로 알려져 있음)
g) 스테롤의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 포함하는 스테롤 유도체, 예컨대 PEG-24 콜레스테롤 에테르, PEG-30 콜레스타놀, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 솔룰란(Solulan)™ 또는 니콜 BPSH로 알려져 있음)
h) 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-10 소르비탄 라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트 또는 소르비탄 모노올레에이트 또는 소르비탄 트리올레에이트 또는 소르비탄 모노이소스테아레이트 또는 소르비탄 모노팔미에이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-4 소르비탄 모노라우레이트, PEG-5 소르비탄 모노올레에이트, PEG-6 소르비탄 모노올레에이트 또는 소르비탄 모노라우레이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트, PEG-30 소르비탄 테트라올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트 또는 소르비탄 테트라올레에이트, PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트, PEG-80 소르비탄 모노라우레이트, PEG 소르비톨 헥사올레에이트(아틀라스(Atlas) G-1086) 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 리포소르브(Liposorb), 트윈(Tween), 다콜(Dacol) MSS, 니콜, 에말렉스, 아틀라스로 알려져 있음)
i) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 예를 들어 PEG-10 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르, PEG-9 라우릴 에테르, PEG-23 라우릴 에테르(라우레트(laureth)-23), PEG-100 스테아릴 에테르 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 볼포(Volpo), 브리즈(Brij)로 알려져 있음)
j) 당 에스테르, 예를 들어 수크로스 디스테아레이트/모노스테아레이트, 수크로스 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트 또는 모노라우레이트 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 수크로 에스테르(Sucro ester), 크로데스타(Crodesta), 사카로스(Saccharose) 모노라우레이트로 알려져 있음)
k) 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 예를 들어 PEG-10-100 노닐 페놀(트리톤(Triton) X 시리즈) , PEG-15-100 오실 페놀 에테르(트리톤 N 시리즈) 등;
l) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(폴록사머), 예를 들어 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 288 등; (이 군에 속하는 습윤제는 예를 들어 신페로닉(Synperonic) PE, 플루로닉(Pluronic), 엠카릭스(Emkalyx), 루트롤(Lutrol)™, 수프로닉(Supronic), 모놀란(Monolan), 플루라케어(Pluracare), 플루로닥(Plurodac)으로 알려져 있음)
m) 양이온성, 음이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제를 포함하는 이온성 습윤제, 예컨대 지방산 염, 예를 들어 소듐 올레에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 사르코시네이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 스테이트, 소듐 리시놀레이트 등; 담즙염, 예를 들어 소듐 콜레이트, 소듐 타우로콜레이트, 소듐 글리코콜레이트 등; 인지질, 예를 들어 계란/대두 레시틴, 히드록실화 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 세린 등; 인산 에스테르, 예를 들어 디에탄올암모늄 폴리옥시에틸렌-10 올레일 에테르 포스페이트, 지방 알코올 또는 지방 알코올 에톡실레이트와 인산 또는 무수물의 에스테르화 산물; 카르복실레이트, 예를 들어 숙시닐화된 모노글리세리드, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아로일 프로필렌 글리콜 히드로겐 숙시네이트, 모노- 및 디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르, 지방산의 글리세릴-락토 에스테르, 지방산의 락틸 에스테르, 칼슘/소듐 스테아로일-2-락틸레이트, 칼슘/소듐 스테아로일 락틸레이트, 알기네이트 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 에테르 카르복실레이트 등; 설페이트 및 설포네이트, 예를 들어 에톡실화 알킬 설페이트, 알킬 벤젠 설페이트, 알파-올레핀 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트, 알킬 글리세릴 에테르 설포네이트, 옥틸 설포숙시네이트 디소듐, 디소듐 운데실렌아미도-MEA-술포숙시네이트 등; 양이온성 습윤제, 예를 들어 헥사데실 트리암모늄 브로마이드, 데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질디메틸암모늄 염, 디이소부틸 페녹시에톡시디메틸 벤질암모늄 염, 알킬피리디늄 염, 베타인(라우릴 베타인), 에톡실화 아민(폴리옥시에틸렌-15 코코넛 아민) 등.
적합한 습윤제의 상기 목록에서, 예를 들어, PEG-20 올레일 에테르 또는 세틸 에테르 또는 스테아릴 에테르와 같은 상이한 가능성이 열거될 때, 이는 PEG-20 올레일 에테르 및 PEG-20 세틸 에테르 및 PEG-20 스테아릴 에테르가 의도됨을 의미한다. 따라서 예를 들어 PEG-20 피마자유 또는 수소화 피마자유 또는 옥수수 글리세리드 또는 아몬드 글리세리드는 PEG-20 피마자유 및 PEG-20 수소화 피마자유 및 PEG-20 옥수수 글리세리드 및 PEG-20 아몬드 글리세리드로서 읽혀야 한다.
본 발명의 조성물에서 바람직한 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 또는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 군에 속하는 습윤제, 예컨대 Tween®, 예를 들어 Tween® 20, 60, 80으로 알려진 습윤제이다. 바람직하게는 활성 성분을 포함하는 과립에서의 습윤제는 Tween®, 예를 들어 Tween® 20이다. 바람직하게는 과립외 분획에서의 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트이다.
습윤제(또는 계면활성제)의 바람직한 양은 본원에 기술되어 있지만, 본 발명의 조성물에서 사용될 때 이것이 예를 들어 조성물에 존재하는 활성 성분의 양에 의존할 수 있음이 인정된다. 더 많은 양은 더 많은 습윤제를 필요로 할 수 있다.
본 발명의 조성물(예를 들어 정제 조성물)은 붕해제를 함유할 수 있음이 본원에 표시되어 있다. 가능한 붕해제는 전분, 이온 교환 수지, 예를 들어 앰버라이트(Amberlite), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 변형 셀룰로스, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐(예를 들어 Ac-di-Sol®), 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 소듐 도데실 설페이트, 변형 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알긴산, 알기네이트, 분말형 셀룰로스, 크로스포비돈(예컨대 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL)을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 붕해제를 포함한다. 고려될 수 있는 다른 붕해제는 L-HPC, 잔탄(Xanthan) 검, 겔란(Gellan) 검, 대두 다당류 등을 포함한다. 활성 성분을 포함하는 과립에 있어서 가장 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐(예를 들어 Ac-di-Sol®)이다. 과립외 분획에 있어서 가장 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐(예를 들어 Ac-di-Sol®)이다.
본 발명의 조성물(예를 들어 정제 조성물)은 활택제를 함유할 수 있음이 본원에 표시되어 있다. 희석제가 이미 특정된 것이 아니라면, 그러한 희석제는 전분, 분말형 셀룰로스, 미정질 셀룰로스(예컨대 규화 미정질 셀룰로스), 인산칼슘류 (예를 들어 제이인산칼슘, 제이인산칼슘 2수화물, 제삼인산칼슘), 탄산칼슘, 황산칼슘 등(또는 이의 조합, 즉, 동시가공된(co-processed) 불용성 부형제; 왁스-유사 수소화 오일을 포함하는 것으로 간주될 수 있는 기타의 것 등)일 수 있다. 과립외 분획의 가장 바람직한 희석제는 불용성 희석제, 예컨대 미정질 셀룰로스(예를 들어 규화 미정질 셀룰로스)이며 그 이유는 이것이 유리한 고유 특성을 갖는 조성물을 생성하기 때문임이 이해된다(상기 참고). 바람직한 미정질 셀룰로스는 미정질 셀룰로스 PH112(avicel® PH 112)이다. 과립외 분획은 더 가용성이 높을 수 있는, 제2 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 당 및 폴리올이 고려될 수 있으며, 예를 들어 하기 희석제가 고려될 수 있다: 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프룩토스, 카올린, 락티톨, 무수 락토스, 락토스 1수화물, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 수크로스, 압축성 당, 가루 설탕, Microcelac®으로 구매 가능한, 락토스 1수화물과 미정질 셀룰로스의 분무-건조 혼합물(75:25), Prosolv®로 구매 가능한 미정질 셀룰로스와 콜로이드성 이산화규소의 동시 가공된 분무-건조 혼합물(98:2). 바람직하게는 과립외 분획은 제2 희석제를 함유한다. 바람직하게는 상기 제2 희석제는 만니톨, 특히 만니톨 SD 200이다. 이는 본 발명의 조성물의 구감을 증가시킨다. 바람직하게는 과립은 희석제를 포함한다.
바람직하게는 상기 희석제는 당이다. 바람직하게는 상기 당은 락토스, 즉 락토스 1수화물이다.
본 발명의 일 측면에서, E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 특히 염화수소산 염 형태의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 활성 성분으로서 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 상기 활성 성분은 과립의 형태로 분산성 조성물에 존재하고, 상기 과립은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 조성물은 과립 옆에, 과립외 분획에, 제1 희석제, 특히 불용성 희석제, 및 제2 희석제, 특히 당 또는 폴리올을 추가로 포함한다. 일 측면에서, 제1 희석제는 미정질 셀룰로스이다. 일 측면에서, 제2 희석제는 당이다. 일 측면에서, 제1 희석제는 미정질 셀룰로스이며 제2 희석제는 만니톨이다. 일 측면에서, 제1 희석제 및 제2 희석제의 중량 비는 1:1이다. 일 측면에서, 미정질 셀룰로스 및 만니톨의 중량 비는 1:1이다. 과립외 분획에서의 제1 및 제2 희석제, 특히 제1 불용성 희석제 및 제2의 용해도가 더 높은 희석제, 특히 미정질 셀룰로스 및 당, 특히 미정질 셀룰로스 및 만니톨의 조합, 특히 1:1 중량비의 조합은 함량 균일성을 개선하는 것으로 확인되었다. 함량 균일성은 투여량 형태, 특히 정제에 대해 약전에서 처방되는 평가이며, 여기서 활성 성분의 용량 및 비는 25 ㎎ 미만 또는 25% 미만이다.
본 발명의 조성물(예를 들어 정제 조성물)은 활택제를 함유할 수 있음이 본원에 표시되어 있다. 그러한 활택제는 약학적으로 허용 가능한 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 라우릴 설페이트일 수 있다. 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물(예를 들어 정제 조성물)은 글리단트를 함유함이 본원에 표시되어 있다. 가능한 글리단트는 활석, 콜로이드성 이산화규소, 전분, 스테아르산마그네슘을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 글리단트를 포함한다. 일 측면에서, 본 발명의 조성물은 글리단트를 함유하지 않는다.
본원에 기술되는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를 들어, 가소제, 풍미제, 감미제, 착색제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 조성물은 여기서 언급된 가소제 또는 또 다른 그러한 선택적 부형제를 함유하지 않는다.
본 발명의 조성물은 우수한 구감 및 우수한(신속한) 붕해를 특징으로 한다.
본 발명의 일 측면에서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 중량% 내지 50 중량%, 1 중량% 내지 30 중량%, 1 중량% 내지 20 중량%, 1 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%, 2 중량% 내지 5 중량%, 2 중량% 내지 3 중량%의 활성 성분을 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 2.75　㎎의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 HCl에 대응하는, 2.5 ㎎ 염기 당량의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 5.5 ㎎의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴 HCl에 대응하는 5 ㎎ 염기 당량의 E-4-[[4-[[4-(2-시아노에테닐)-2,6-디메틸페닐]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴을 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 조성물의 전체 중량을 기준으로
1 중량% 내지 50 중량%(예를 들어 1 중량% 내지 10 중량% 또는 2 중량% 내지 5 중량%)의 활성 성분
35 중량% 내지 95 중량%(예를 들어 70 중량% 내지 95 중량%)의 희석제
0.1 중량% 내지 10 중량%(예를 들어 2 중량% 내지 5 중량%)의 붕해제
0 중량% 내지 5 중량%(예를 들어 0 중량% 내지 3.5 중량%)의 글리단트
0.01 중량% 내지 5 중량%(예를 들어 0.01 중량% 내지 1.5 중량%)의 습윤제
0 중량% 내지 10 중량%(예를 들어 0.1 중량% 내지 2 중량%)의 결합제
0 중량% 내지 5 중량%(예를 들어 1 중량% 내지 3 중량%)의 활택제를 포함하는(예를 들어 이로 구성되는) 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 조성물의 전체 중량을 기준으로 35 중량% 내지 70 중량%(예를 들어 35 중량% 내지 50 중량%)의 불용성 희석제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 예를 들어 규화 미정질 셀룰로스를 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서 조성물의 전체 중량을 기준으로 35 중량% 내지 70 중량%(예를 들어 35 중량% 내지 50 중량%)의 당 희석제, 예를 들어 만니톨을 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 중량% 내지 10 중량%(예를 들어 2 중량% 내지 5 중량%)의 붕해제, 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐을 포함하는 분산성 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다.
또 다른 측면에서, 조성물의 상이한 부분, 구체적으로 과립 및 과립외 분획이 조성물의 전체 중량을 기준으로 하기 성분을 포함하는 조성물(예를 들어 정제 조성물)이 제공된다:
과립 분획
1 중량% 내지 50 중량%(예를 들어 2 중량% 내지 5 중량%)의 활성 성분
1 중량% 내지 8 중량%(예를 들어 5 중량% 내지 8 중량%)의 희석제
0.01 중량% 내지 2.5 중량%(예를 들어 0.01 중량% 내지 1.5 중량%)의 습윤제
0 중량% 내지 10 중량%(예를 들어 0.1 중량% 내지 2 중량%)의 결합제
0.1 중량% 내지 5 중량%(예를 들어 0.1 중량% 내지 2 중량%)의 붕해제
과립외 분획
35 중량% 내지 87 중량%(예를 들어 70 중량% 내지 87 중량%)의 희석제
1 중량% 내지 5 중량%(예를 들어 2 중량% 내지 5 중량%)의 붕해제
0.01 중량% 내지 2.5 중량%(예를 들어 0.1 중량% 내지 1.5 중량%)의 습윤제
0 중량% 내지 5 중량%(예를 들어 1 중량% 내지 3 중량%)의 활택제.
본원에 기술된 조성물(예를 들어 정제 조성물)의 맥락에서, 조성물의 측면들은 과립 분획 및 과립외 분획을 포함하는 것으로 기술될 수 있다. 그러한 조성물의 분획들은 궁극적으로 서로 혼화된다. 그러나, (예를 들어 그러한 조성물의 제조 방법과 관련하여) 이러한 분획들의 차이가 생성된 조성물에 있어서 특유한 특성으로 이어짐이 인정될 것이다.
과립 분획은 조성물(예를 들어 정제)의 전체 중량의 50 중량% 이하를 차지할 수 있으며, 바람직하게는 조성물(또는 정제)의 5 중량% 내지 20 중량%(예를 들어 5 중량% 내지 10 중량%)를 차지한다. 과립외 분획은 조성물(예를 들어 정제)의 전체 중량의 95 중량% 이하를 차지할 수 있으며, 바람직하게는 조성물(또는 정제)의 50 중량% 내지 95 중량%(예를 들어 70 중량% 내지 95 중량%)를 차지한다.
본원에 기술된 본 발명의 조성물은 과립 및 과립외 분획의 혼합물 또는 배합물일 수 있으며, 적합한 압축 기술을 거친 후, 정제와 같은 (단위) 투여량 형태를 취할 수 있다.
본원에 기술된 발명, 특히 상술된 분산성 조성물의 측면에서, 전체 조성물 중량, 예를 들어 전체 정제 중량은 약 100 ㎎일 수 있다. 존재하는 활성 성분은 1 내지 25 ㎎, 예컨대 1 ㎎ 내지 5 ㎎, 예컨대 약 2.5 ㎎ 염기 당량(2.75 ㎎의 대응하는 HCl 염) 또는 예를 들어 약 5 ㎎ 염기 당량(5.5 ㎎의 대응하는 HCl 염)의 범위일 수 있다. 상기 방식으로, 분산성이고, 의도되는 집단, 예를 들어 소아과 집단, 예를 들어 0세 내지 12세 범위의 어린이에 대한 투여량 유연성을 제공하는 소아과(또는 노인) 제형물이 제공될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 조성물(예를 들어 정제 조성물)의 제조 방법에 관한 것이며, 따라서 다음이 제공된다:
- 본 발명의 조성물(예를 들어 정제)의 제조 방법(예를 들어 본원에 기술된 바와 같음)
- (예를 들어 이하에 기술된 바와 같은) 본 발명의 방법에 의해 수득 가능한 산물(예를 들어 본 발명의 조성물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 분산성 정제)
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 상이한 분획, 과립 분획 및 과립외 분획을 포함한다.
따라서, 다음 단계를 포함하는 본 발명의 조성물의 제조 방법이 제공된다:
(a) 본원에서 언급된 과립 분획 성분을 사용하여, 바람직하게는 본원에서 언급된 결합제를 함유하는 결합제 용액(예를 들어 수중)을 사용하여 과립 분획을 수득하는 단계;
(b) 본원에서 언급된 과립외 분획 성분을 사용하여 과립외 분획을 수득하는 단계,
및 상기 분획들을 사용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 단계.
보다 구체적으로, 과립 분획(본원에서 정의됨)은 관련 성분을 혼합하거나 배합하여(건식 제립, 롤러 압축), 또는 바람직하게는 본원에서 언급되는 적합한 결합체를 사용하는 습식 제립에 의해 제조될 수 있다. 건식 및 습식 제립 기술은 당업자에게 알려져 있다. 수득되는 과립은 건조되고/되거나 사이징(체질)될 수 있다.
이어서 과립이 과립외 분획 성분(본원에서 정의됨)과 배합되거나 공동 체질되고 배합된다. 과립외 층이 활택제를 또한 포함할 경우, 그러한 배합에는 또한 내재적으로 활택이 관여된다.
예를 들어 상기에 나타낸 바와 같이 과립 및 과립외 분획의 혼합을 포함하여 본 발명의 조성물이 일단 제조되었으면, 그러한 조성물은 선택적으로, 그리고 바람직하게는 정제 형태로 전환될 수 있다. 본 발명의 방법의 바람직한 측면에서, 그렇게 제조된 조성물은 바람직하게는 정제 형태로 압축되어 본 발명의 분산성 정제의 제조를 허용한다. 그러한 정제는 임의의 적합한 용량일 수 있지만, 각각의 단위는 1 내지 25 ㎎의 활성 성분(염 성분을 고려하지 않는, 염기 당량)을 함유할 수 있다. 단위는 바람직하게는 2 내지 5 ㎎의 릴피비린 염기 당량, 바람직하게는 2.5 ㎎ 릴피비린 염기 당량, 즉 2.75 ㎎의 릴피비린 HCl 또는 5 ㎎ 릴피비린 염기 당량, 즉 5.5 ㎎의 릴피비린 HCl을 함유한다.
타정 공정 자체는 다르게는 표준적이며, 통상적인 정제 프레스를 사용하여 요망되는 성분 배합물 또는 혼합물로부터 적절한 형상으로 정제를 형성함으로서 쉽게 실시된다. 정제의 경도는 분산성 정제에 적절하다.
본 발명의 정제는 맛을 개선하고 연하의 용이함 및/또는 우아한 외관을 제공하기 위하여 추가로 필름-코팅될 수 있다. 많은 적합한 중합체성 필름-코팅 물질이 당분야에 알려져 있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC, 특히 HPMC 2910 5 mPa.s이다. 히드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적합한 필름-형성 중합체도 본원에서 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체 외에, 필름 코트는 가소제(예를 들어 프로필렌 글리콜) 및 선택적으로 안료(예를 들어 이산화티탄)를 추가로 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁물은 접착 방지제로서 활석을 또한 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 속방성 정제에서, 필름 코트는 적으며, 중량 측면에서 전체 정제 중량의 약 3%(w/w) 미만을 차지한다. 본 발명의 일 구현예에서(예를 들어 바람직한 구현예에서), 본 발명의 정제는 필름-코팅되지 않는다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 유용성은 HIV에 대한 활성을 나타냄이 알려져 있는 활성 성분, 및 이의 염으로부터 생긴다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 본 발명에 따른 조성물(예를 들어 정제)이 제공되며, 이는 HIV 감염의 치료 또는 HIV 감염의 치료에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물(예를 들어 정제) 또는 HIV 감염의 치료를 위한 본 발명에 따른 조성물(예를 들어 정제)에 적합하다.
추가로, 본 발명은 또한 HIV 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 이하에서 기술되는 본 발명의 조성물(예를 들어 정제)의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 분산성 조성물(예를 들어 정제)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는, 특히 HIV 감염으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제, 예컨대 항-바이러스제, 항생제, 면역조절제 또는 바이러스, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 백신과 함께 사용될 수 있다. 이들은 또한 단독으로 또는 바이러스, 예를 들어 HIV 감염의 예방을 위한 다른 예방제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물 및 본 발명의 조성물의 조합물이 의약으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항-HIV 치료에서 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 조합 조제물로서 (a) 본 발명의 조성물 및 (b) 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약제들이 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 단일 조제물로서 본 발명의 조성물에서 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에서 기술되고 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 제제를 추가로 포함하는 분산성 조성물에 관한 것이다.
상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 알려진 항레트로바이러스 화합물, 예컨대 수라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스페르민, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카르네트-소듐(3소듐 포스포노 포르메이트); 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(2',3'-디데옥시이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(2'-3'-디데옥시-3'-티아시티딘, 3TC), 스타부딘(2',3'-디데히드로-3'-데옥시티미딘, d4T), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 엠트리시타빈((-)FTC), 라세미체 FTC 등; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀(11-시클로프로필-5,11-디히드로-4-메틸-6H-디피리도-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 에파비렌즈, 델라비르딘, TMC-120, TMC-125 등; TIBO(테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-유형 화합물, 예를 들어 (S)-8-클로로-4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드) 유형 화합물, 예를 들어 α-[(2-니트로페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드 등; 트랜스-활성화 단백질의 억제제, 예컨대 TAT-억제제, 예를 들어 RO-5-3335, 또는 REV 억제제 등; 프로테아제 억제제, 예를 들어 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC-114, BMS-232632, VX-175 등; 융합 억제제, 예를 들어 T-20, T-1249 등; CXCR4 수용체 길항제, 예를 들어 AMD-3100 등; 바이러스 인테그라제의 억제제, 예를 들어 돌루테그라비르 또는 카보테그라비르; 뉴클레오티드-유사 역전사효소 억제제, 예를 들어 테노포비르, 테노포비르 디포스페이트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라펜아미드 (헤미)푸마레이트(TAF) 등; 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예를 들어 히드록시우레아 등; CCR5 길항제, 예를 들어 안크리비록, 아플라비록 히드로클로라이드, 비크리비록일 수 있다.
릴피비린을 바이러스 생활 주기에서 상이한 이벤트를 표적으로 하는 다른 항-바이러스 제제와 함께 투여함으로써, 이들 화합물의 치료 효과가 증강될 수 있다. 위에서 기술되는 조합 치료법은 조합물의 각 성분이 HIV 복제의 상이한 부위에 작용하므로, HIV 복제의 억제에서 상승적 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조합의 사용은 제제가 단독치료법으로서 투여되는 경우에 비해 요망되는 치료 또는 예방 효과를 위해 요구될 주어진 통상적인 항-레트로바이러스 제제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이러한 조합물은 제제의 항-바이러스 활성을 간섭하지 않으면서, 통상적인 단일 항-레트로바이러스 치료법의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이러한 조합물은 임의의 연관된 독성을 최소화하면서, 단일 제제 치료법에 대한 내성의 가능성을 감소시킨다. 이러한 조합물은 또한 연관된 독성을 증가시키지 않고 통상적인 제제의 유효성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 HIV 감염과 연관된 감염 및 질병 또는 질병의 증상, 예컨대 AIDS 및 ARC, 예를 들어 치매를 방지하거나 해결하기 위해 면역조절제, 예를 들어 레바미솔, 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, 인터페론 알파, 인터류킨 2, 메티오닌 엔케팔린, 디에틸디티오카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 등; 항생제, 예를 들어 펜타미딘 이세티오레이트 등; 콜린성 제제, 예를 들어 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민 등; NMDA 채널 차단제, 예를 들어 메만틴과 함께 투여될 수 있다.
수치 값과 관련하여 본원에서 사용되는 "약"이라는 용어는 수치 값의 맥락에서 그 일반적인 의미를 가지는 것으로 의도된다. 필요한 경우, "약"이라는 단어는 수치 값 ±10%, 또는 ±5%, 또는 ±2%, 또는 ±1%로 대체될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 이의 전체가 참조로 포함된다.
의혹을 배제하기 위해, 본원에서 정의되는 각각의 일반적인 또는 구체적인 우선사항, 구현예, 측면 및 예는 가능한 경우 본원에서 정의되는 임의의 다른 일반적인 또는 구체적인 우선사항, 구현예, 측면 및 예와 조합될 수 있고, 모든 이러한 구현예가 본 출원에 포함됨이 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도된다.
실험 파트
활성 성분, 릴피비린 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 03/16306, WO2004/016581 및 WO2006/024668에 기술된 절차에 따라 제조할 수 있다.
1) 본 발명의 분산성 조성물의 제조
릴피비린 HCl 2.75 ㎎
락토스 1수화물
크로스카르멜로스 소듐
폴리비닐피롤리돈(예를 들어 포비돈(Povidon) K30)
폴리소르베이트 20
정제수(가공 동안 제거됨)
합계: 8.73 ㎎
만니톨
미정질 셀룰로스
소듐 라우릴 설페이트
크로스카르멜로스 소듐
소듐 스테아릴 푸마레이트
합계: 100 ㎎
릴피비린 HCl 과립을 습식 제립에 의해 제조하였다. 락토스 1수화물 200 메쉬의 첫 번째 ½ 부분을 적합한 용기에 충전하였다. 릴피비린 HCl을 적합한 용기에 충전하였다. 크로스카르멜로스 소듐을 적합한 용기에 충전하였다. 락토스 1수화물 200 메쉬의 두 번째 ½ 부분을 적합한 용기에 충전하였다. 혼합물을 배합하였다. 정제수 및 포비돈을 적합한 용기에 충전하여 결합제 용액을 제조하였다. 폴리소르베이트 20을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 유동층 제립기(Glatt WSG 200)에서 제립을 수행하였다. 분말 배합물을 제립기에서 진공 하에 충전하였다. 결합제 용액을 혼합물 상에 분무하였다. 건조된 물질을 제립기로부터 배출시키고, 제분하고, 적합한 용기에 충전하였다(단계 1). 과립은 31.48%의 릴피비린 HCl을 함유한다.
릴피비린 함유 과립을 적합한 체를 사용하여 만니톨, 미정질 셀룰로스, 코르스카르멜로스 소듐 및 소듐 라우릴 설페이트와 함께 체질하고, 함께 체질된 배합물을 적합한 배합기를 사용하여 배합하였다(단계 2). 소듐 스테아릴 푸마레이트를 체질하고, 단계 2의 배합물에 첨가하고, 배합물을 적합한 배합기를 사용하여 활택처리하였다(단계 3).
단계 3의 배합물을 적합한 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축하였다. 생성 정제를 적합한 용기(예를 들어 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병, 예를 들어 어린이 보호 폴리프로필렌 마개 및 건조제(예를 들어 HDPE 파우치 내 실리카 겔 2 g)를 포함하는 병에 패킹하였다.
2) 활성 성분의 확인 및 정량적 결정
상이한 조건 하에 보관된, 1)에 기술된 조성물의 활성 성분 검정(w/w%)을 평가하기 위해, 하기 조건을 사용하였다:
HPLC 작동 조건:
컬럼: Zorbax Extend C18, 100 ㎜ 길이 × 4.6 ㎜ i.d., 3.5 ㎛ 입자 크기
컬럼 온도: 45℃
유속: 1 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
검출: 280 nm의 UV
이동상: A: 수중 10 mM 아세트산암모늄 완충액
B: 아세토니트릴
용출 모드: 구배:
시간(분) A(부피%) B(부피%)
0 95 5
30 40 60
31 40 60
32 95 5
37 95 5
분석 시간: 37분
상대 체류 시간(분): 릴피비린 HCl에 대해 1.0.
검정(w/w%) 및 전체 분해 산물(w/w%)에 대한 결과(연구 ID 151187: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 40 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c : 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
검정(w/w%) 및 전체 분해 산물(w/w%)에 대한 결과(연구 ID 151188: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 75 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c : 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
3) 용해 평가
1)에 기술된 조성물의 용해 거동을 평가하기 위해, 하기 조건을 사용하였다:
장치: 패들 장치(USP 유형 2);
용해 배지: 0.01 M HCl 중 0.025%(w/v) 폴리소르베이트 20(Tween® 20)
부피: 900 ㎖
온도: 37℃;
회전 속도: 75 rpm;
샘플링 시간: 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분.
릴피비린 HCl을 HPLC에 의해 측정하였음:
HPLC 작동 조건:
컬럼: X-terra, RP18, 50 ㎜ × 4.6 ㎜ id, 3.5 ㎛ 입자 크기 또는 균등물
컬럼 온도: 승온 또는 실온, 또는 35 ± 3℃
유속: 1.2 ㎖/분
주입 부피: 50 ㎕
검출: 280 nm의 UV
이동상: A: 10 mM 아세트산암모늄 pH 4.0
B: 아세토니트릴
용출 모드: 동용매(이동상 A:이동상 B)(45:55)
분석 시간: 2.5분a
체류 시간(가이드): 릴피비린 HCl에 대해 대략 1.7분
45분째의 용해(%)에 대한 결과(45분째에 적어도 80%의 a% 용해가 임상 평가에 대해 허용 가능한 것으로 간주됨)(연구 ID 151187: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 40 cc HDPE 병 중 65개 정제).
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c : 정제를 원래 용기에 패킹된 광 ICH에 노출시켰음
45분째의 용해(%)에 대한 결과(연구 ID 151188: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 75 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c : 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
4) 외관
산물의 외관을 평가하고(시각) 흰색 내지 회백색 원형 정제를 적절한 것으로 간주하였다.
5) 붕해 시간
산물을 Ph. Eur. <2.9.1>에 따라 붕해에 대해 평가하였다.
붕해 시간(분)에 대한 결과(연구 ID 151187: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 40 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c: 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
붕해 시간(분)에 대한 결과(연구 ID 151188: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 75 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c: 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
6) 분산의 정밀도
분산의 정밀도를 Ph. eur. <2.9.1>에 따라 평가하였다. 허용 가능한 기준은 710 ㎛의 체를 통과하는 것이었다.
상기 표에 표시된 바와 같이 보관된 산물은 분산 평가의 정밀도를 준수하였다.
7) 물 함량
물 함량을 USP <291> 방법 I/EP <2.5.12>에 따라 칼 피셔(Karl fisher)법에 의해 결정하였다.
물 함량(w/w%)에 대한 결과(연구 ID 151187: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 40 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c : 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
물 함량(w/w%)에 대한 결과(연구 ID 151188: 2 g 건조제; 어린이 보호 폴리프로필렌 마개를 포함하는 75 cc HDPE 병 중 65개 정제)
a : 통합 근 UV 에너지 200 W.h/㎡ 이상, 전체 조도 1200 klux.hr 이상
b : 정제를 페트리 디쉬에서 광 ICH에 직접 노출시켰음
c : 정제를 원래 용기에 패킹되어 광 ICH에 노출시켰음
8) 함량 균일성
함량 균일성을 Ph. Eur. <2.9.40> 또는 USP <905>에 따라 결정하였다. 투여량 균일성에 대한 요건을 충족하였다(첫 번째 10개 투여랑 단위의 허용성 값이 L1 이하(L1: 15.0 이하).
1)에 기술된 조성물을 18~55세의 건강한 HIV-음성 성인에서의 I상, 공개 라벨, 무작위화(윌리암스(Williams) 디자인에 따름), 4방식 크로스 오버 시험에서 연구하였다(연구 TMC278IFD1008; NCT02561936). 연구의 첫 번째 파트에서는, 수중 분산된 분산성 정제(2.5 ㎎ 릴피비린 염기 당량의 10개 정제)를 표준 아침식사 후 섭취하고(처리 C), 표준 아침식사 후 섭취된 Edurant® 참조 정제(처리 A)와 비교하였다. 연구의 두 번째 파트에서는, 수중 분산된 분산성 정제(2.5 ㎎ 릴피비린 염기 당량의 10개 정제)를 표준 아침식사 후 또는 공복 조건에서 섭취하거나, 오렌지 주스에 분산시켜(산성 음료) 표준 아침식사 후 섭취하거나, 수중 분산시켜 요거트와 함께 섭취하였다.
릴피비린 혈장 농도를 결정하기 위한 투여 후 168시간에 걸쳐 정맥혈 샘플을 수집하였다. 정량 하한이 1.0 ng/㎖인, 검증된 액체 크로마토그래피-질량 분광측정(LC-MS/MS) 방법을 사용하여, 혈장 중 릴피비린의 생체분석을 수행하였다.
쓰기, 달기, 및 풍미뿐만 아니라 4-포인트 척도를 사용하는 전반적 허용성, 그리고 또한 5-포인트 시각 즐거움 척도를 사용하는 전반적 맛을 등급화하는 맛 설문지를 사용하여 맛좋음 정도(palatability)을 평가하였다.
분산성 정제의 투여는 식후 및 공복 조건 모두에서, 일반적으로 안전하고 잘 관용되었다. 표준화된 아침식사 후 25 ㎎ Edurant® 참조 정제를 이용한 것보다 릴피비린 노출이 더 높았다(처리 C + 처리 A).
공복 조건에서 섭취된 분산성 정제의 생체이용률은 표준 아침식사와 함께 섭취된 경우보다 낮았다. 요거트와만 섭취되는 경우, 생체이용률은 일반 칼로리, 일반 지방 아침식사와 함께 섭취된 경우에 비해 더 낮았다. 수중에서에 비해 오렌지 주스에서의 정제 분산이 생체이용률을 증가시켰다. 전반적으로 정제는 우수한 생체이용률, 허용 가능한 맛좋음 정도를 나타내었고, 잘 관용되었다.

Claims (8)

  1. 조성물의 전체 중량을 기준으로 한 중량으로 하기 성분들을 포함하는, 과립 및 과립외 분획을 갖는 분산성 정제로서,
    상기 정제가 정제의 전체 중량을 기준으로 한 중량으로 35% 내지 70%의 불용성 희석제를 포함하는 것인, 정제:
    과립 분획:
    2.75 mg의 릴피비린 HCl 염
    5 내지 8%의 락토스 일수화물인 희석제
    0.01 내지 1.5%의 폴리소르베이트 20인 습윤제
    0 내지 2%의 폴리비닐피롤리돈인 결합제
    0.1 내지 2%의 크로스카르멜로스 소듐인 붕해제
    과립 분획의 전체 중량 합계: 8.73 mg
    과립외 분획:
    70 내지 87%의 미정질 셀룰로스 및 만니톨인 희석제
    2 내지 5%의 크로스카르멜로스 소듐인 붕해제
    0.1 내지 1.5%의 소듐 라우릴 설페이트인 습윤제
    1 내지 3%의 소듐 스테아릴 푸마레이트인 윤활제
    조성물의 전체 중량 합계: 100 ㎎.
  2. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 포비돈(Povidon) K30인 것인 정제.
  3. 제1항에 있어서, HIV 감염의 치료에서 사용하기 위한 정제.
  4. 제1항에 있어서, 소아 및/또는 노인 집단에서 사용하기 위한 정제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물이 물, 우유, 오렌지 주스, 요구르트 또는 사과 소스로 투여되는 것인, 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 화합물과 함께 사용하기 위한 정제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 정제 및 HIV 감염의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 항레트로바이러스 화합물을 포함하는 정제.
  8. (a) 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 정의된 결합제를 함유하는 결합제 용액을 사용하는 것에 의해 제1항 또는 제2항에 정의된 과립 분획 성분을 사용하여 과립 분획을 수득하는 단계;
    (b) 제1항 또는 제2항에 정의된 과립외 분획 성분을 사용하여 과립외 분획을 수득하는 단계, 및
    상기 분획들을 사용하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는,
    제1항 또는 제2항에 따른 정제의 제조 방법.
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