JP4699754B2 - 抗igf−i受容体抗体 - Google Patents
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Description
r Res., 54, 2803-2807;Steller, M.A.ら, 1996, Cancer Res., 56, 1761-1765)。これらの腫瘍および腫瘍細胞系統のいくつかはまた、高レベルのIGF-IまたはIGF-IIを発現して、自己分泌またパラ分泌の方法でそれら自身の増殖を刺激することができる(Quinn, K. A.ら, 1996, J. Biol. Chem., 271, 11477-11483)。
IGF-I受容体mRNAに対するアンチセンスを発現する腫瘍細胞は、生物拡散室内の動物に注射すると大量のアポトーシスを起こす。この観察によれば、腫瘍細胞はIGF-I受容体の阻害によりアポトーシスに対する感受性が正常細胞より高くなるという仮説に基づいて、IGF-I受容体は魅力的な治療標的であることを示す(Resnicoff, M.ら, 1995, Cancer Res., 55, 2463-2469;Baserga, R., 1995, Cancer Res., 55, 249-252)。
それぞれ配列番号1〜3:
SYWMH (配列番号1)、
EINPSNGRTNYNEKFKR (配列番号2)、
GRPDYYGSSKWYFDV (配列番号3)により表されるアミノ酸配列を有するCDRを含む重鎖を有しかつ
それぞれ配列番号4〜6:
RSSQSIVHSNVNTYLE (配列番号4)、
KVSNRFS (配列番号5)、
FQGSHVPPT (配列番号6)により表されるアミノ酸配列を有するCDRを含む軽鎖を有する上記抗体または抗体フラグメントが提供される。
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNEKFKRKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGAGTTVTVSS(配列番号7)
により表されるアミノ酸配列と少なくとも90%配列同一性を共有するアミノ酸配列を持つ重鎖を有する抗体が提供される。
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR(配列番号8)
により表されるアミノ酸配列と少なくとも90%配列同一性を共有するアミノ酸配列を持つ軽鎖を有する抗体が提供される。
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR(配列番号9);
DVLMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR(配列番号10);
DVLMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR(配列番号11);または
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR(配列番号12)
のうちの1つに対応するアミノ酸配列を持つヒト化されたまたは再表面形成された軽鎖可変域を有する抗体が提供される。
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS(配列番号13)
に対応するアミノ酸配列を持つヒト化されたまたは再表面形成された重鎖可変域を有する抗体が提供される。
この最初の実施例においては、本発明のマウス抗体の完全な1次アミノ酸構造およびcDNA配列を、その結合特性および組換え型におけるその発現方法とともに開示する。従って、本発明の抗体とその調製法の全てのかつ完全な開示が提供され、免疫学分野の業者であれば、過剰な実験をすることなく、上記抗体を調製することができよう。
Y1251F突然変異をもつヒトIGF-I受容体を発現する細胞系統は高い数(1細胞当たり〜107)のIGF-I受容体を発現するので、この細胞系統を免疫感作に用いた。IGF-I受容体の細胞質ドメインにおけるY1251F突然変異は、トランスフォーメーションおよび抗アポトーシスシグナル伝達の損失をもたらしたが、IGF-I結合およびIGF-I刺激による分裂促進シグナル伝達に影響を与えなかった(O'Connor, R.ら, 1997, Mol. Cell. Biol., 17, 427-435;Miura, M.ら, 1995, J. Biol. Chem., 270, 22639-22644)。突然変異は他の点で抗体作製に影響を与えなかった、何故なら、この実施例の抗体は、Y1251Fと野生型受容体の両方に対して同等であるIGF-I受容体の細胞外ドメインと結合するからである。
精製EM164抗体の特異的結合を、蛍光活性化細胞選別(フローサイトメトリー)(FACS)によりIGF-I受容体を過剰発現する細胞を用いておよびヒトインスリン受容体を過剰発現する細胞を用いて実証した(図1)。100μL冷FACSバッファー(1mg/mL BSAを含むダルベッコ(Dulbecco's)MEM培地)中のEM164抗体(50-100nM)のインキュベーションを、IGF-I受容体を過剰発現する細胞を用いておよびインスリン受容体を過剰発現する細胞を用いて(2x105細胞/mL)、丸底96ウエルプレート中で1時間実施した。細胞を遠心分離によりペレット化し、冷FACSバッファーを用いて静かに指ではじくことにより洗浄し、次いでヤギ抗マウスIgG抗体-FITCコンジュゲート(100μL;10μg/mL FACSバッファー)とともに氷上で1時間インキュベートした。細胞をペレット化し、洗浄し、そしてPBS中の1%ホルムアルデヒド溶液120μLに再懸濁した。プレートをFACS Caliburリーダー(BD Biosciences)を用いて分析した。
IGF-Iのヒト乳癌MCF-7細胞との結合はEM164抗体により阻害された(図3)。MCF-7細胞を5μg/mL EM164抗体とともにまたはEM164抗体なしで2時間、無血清培地においてインキュベートし、次いで50ng/mLビオチン化IGF-Iとともに20分間、37℃にてインキュベートした。次いで細胞を2回、無血清培地を用いて洗浄して非結合ビオチン-IGF-Iを除去し、次いで1%NP-40およびプロテアーゼ阻害剤を含有する50mM HEPES、pH 7.4中に溶解した。Immulon-2HB ELISAプレートをマウスモノクローナル抗IGF-I受容体β鎖抗体を用いてコーティングし、これを用いてライセートからIGF-I受容体および結合したビオチン-IGF-Iを捕獲した。コーティングされた抗体のIGF-I受容体β鎖細胞質C末端ドメインとの結合は、ビオチン-IGF-IのIGF-I受容体細胞外ドメインとの結合を妨げなかった。ウエルを洗浄し、ストレプトアビジン-西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲートとともにインキュベートし、再び洗浄し、次いでABTS/H2O2基質を用いて検出した。5μg/mL EM164抗体によるMCF-7細胞に対するIGF-I結合の阻害は本質的に定量的であって、ビオチン-IGF-Iを欠く対照を用いて得たELISAバックグラウンドのそれとほとんど同等であった。
乳癌MCF-7細胞および骨肉腫SaOS-2細胞のEM164抗体による処理は細胞内IGF-I受容体シグナル伝達をほとんど完全に阻害した。これをIGF-I受容体自己リン酸化の阻害によりおよびその下流のエフェクター、例えばインスリン受容体基質-1(IRS-1)、AktおよびErk1/2(図4〜6)のリン酸化の阻害により示す。
複数のヒト腫瘍細胞系統を、無血清条件でIGF-Iに対するそれらの増殖および生存応答について試験した。これらの細胞系統をIGF-I、IGF-II、または血清の存在のもとでEM164抗体を用いて処理し、それらの増殖および生存応答をMTTアッセイを用いて2〜4日後に測定した。ほぼ1500細胞を96ウエルプレートで通常培地にまいて、翌日、それを無血清培地(トランスフェリンおよびBSAを補充した無血清RPMI培地、またはDufourny, B.ら, 1997, J. Biol. Chem., 272, 31163-31171が規定したフェノールレッドを含まない培地のいずれか)と置換えた。無血清培地における増殖の1日後に、細胞を約75μLの10μg/mL抗体とともに30分間〜3時間インキュベートし、次いで25μLのIGF-I(またはIGF-IIまたは血清)溶液を加えて、10ng/mL IGF-I、または20ng/mL IGF-II、または0.04〜10%血清の最終濃度を得た。複数の実験において、細胞を最初IGF-Iを用いて15分間刺激した後にEM164抗体を加えるか、またはIGF-IとEM164抗体の両方を一緒に加えた。次いで細胞をさらに2〜3日増殖させた。次いでMTT(3-(4,5)-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)のPBS中の5mg/mL溶液、25μLを加え、細胞をインキュベーターに戻して2〜3時間置いた。次いで培地を除去して、100μL DMSOと置き換え、混合し、そしてプレートの吸収を545nmにて測定した。複数のヒト腫瘍細胞系統はIGF-IまたはIGF-IIまたは血清を加えると増殖および生存の応答を示し、その応答はEM164抗体により有意に阻害され、抗体をIGF-Iの前に加えたか、またはIGF-Iを抗体の前に加えたか、またはIGF-Iと抗体の両方を一緒に加えたかどうかとは無関係であった(表1)。
EM164抗体のタキソールとの併用投与は、非小細胞肺癌Calu6細胞の増殖および生存に対してタキソール単独より有意に阻害性があった。同様に、EM164抗体のカンプトセシンとの併用は、大腸癌HT29細胞の増殖および生存に対してカンプトセシン単独より有意に阻害性があった。EM164抗体単独では有機の化学毒性薬と同じような毒性は期待されないので、EM164抗体の主に細胞分裂停止効果と化学毒性薬の細胞傷害効果の間の相乗作用は、臨床環境における併用癌治療法に非常に効果的でありうる。
ヒト非小細胞肺癌Calu-6異種移植片を免疫不全マウス中に、1x107 Calu-6細胞の皮下注射により確立した。図10に示すように、確立された100mm3 Calu-6異種移植片を含有するこれらのマウスを、1処理グループ当たり5匹のマウスを用いて、EM164抗体単独(0.8mg/マウスの6注射、静脈内、毎週2回)またはタキソール単独(タキソールの5注射、腹腔内、毎週2回;15mg/kg)、またはタキソールとEM164抗体処理の併用、またはPBS単独(200μL/マウス、6注射、毎週2回、静脈)によって処理した。腫瘍の増殖は、EM164抗体処理により、PBS対照と比較して有意に遅くなった。EM164抗体は、マウスの体重測定に基づいて毒性が観察されなかった。タキソール単独処理は14日まで有効であったが、その後腫瘍は増殖を回復し始めた。しかしタキソールとEM164抗体の併用により処理したグループでは、タキソール単独で治療したグループと比較して腫瘍の増殖が有意に遅くなった。
EM164ハイブリドーマ細胞から得た全RNAを精製した。逆転写酵素反応を、4〜5μg全RNAおよびオリゴdTもしくは無作為ヘキサマープライマーのいずれかを用いて実施した。
HindKL - tatagagctcaagcttggatggtgggaagatggatacagttggtgc(配列番号14)、
および3’重鎖プライマー:
Bgl2IgG1 - ggaagatctatagacagatgggggtgtcgttttggc(配列番号15)
を使用した。
:EcoPolyC - TATATCTAGAATTCCCCCCCCCCCCCCCCC(配列番号16)
を用いる一方、縮重5'末端PCRプライマーは、軽鎖に対して:
Sac1MK - GGGAGCTCGAYATTGTGMTSACMCARWCTMCA(配列番号17)、
および重鎖に対して:
EcoR1MH1 - CTTCCGGAATTCSARGTNMAGCTGSAGSAGTC(配列番号18)と
EcoR1MH2 - CTTCCGGAATTCSARGTNMAGCTGSAGSAGTCWGG(配列番号19)
の等しい混合物であった。
軽および重鎖の一対の配列を単一の哺乳類動物発現ベクター中にクローニングした(図16)。ヒト可変配列用のPCRプライマーにより、pBluescriptIIクローニングベクター中にヒトシグナル配列との結合を可能にする制限酵素切断部位を作製しておく一方、可変配列を哺乳類動物発現プラスミド中に、EcoRIとBsiWIまたはHindIIIとApaI部位を軽鎖または重鎖用にそれぞれ用いてクローニングした(図16)。軽鎖可変配列をインフレームでヒトIgK定常域にクローニングし、そして重鎖可変配列をヒトIgγ1定常域配列中にクローニングした。最終発現プラスミドにおいて、ヒトCMVプロモーターは軽および重鎖両方のcDNA配列の発現を駆動した。組換えマウスEM164抗体の発現と精製は当技術分野で周知の方法によって進めた。
治療または診断薬として適当なヒト化バージョンを提供するためのEM164抗体の再表面形成は、全般的に米国特許第5,639,641号に開示された原理と方法に従い、次の通り進めた。
解析された構造をもつ1セットの抗体に対する可変域残基の溶媒アクセシビリティを用いてマウス抗IGF-I受容体抗体(EM164)可変域の表面残基を予測した。1セットの127種のユニークな抗体構造ファイル(表2)に対するアミノ酸溶媒アクセシビリティを、MCソフトウエアパッケージ(Pedersenら, 1994, J. Mol. Biol., 235, 959-973)を用いて計算した。127種の構造のセットから10種の最も類似した軽鎖および重鎖アミノ酸配列を配列アラインメントにより決定した。それぞれの可変域残基に対する平均溶媒アクセシビリティを計算し、そして30%を超える平均アクセシビリティをもつ位置を表面残基とみなした。25%〜35%の平均アクセシビリティをもつ位置をさらに、2つの同一フランキング残基をもつ構造だけに対して個々の残基アクセシビリティを計算することにより試験した。
マウスEM164の分子モデルを、Oxford Molecular社ソフトウエアパッケージAbMを用いて作製した。抗体フレームワークは、最も類似したアミノ酸配列をもつ抗体に対する構造ファイルから、すなわち軽鎖に対して2jelからおよび重鎖に対して1nqbから構築した。非正準CDRは、非重複の解析された構造を含有するC-α構造データベースを検索することにより構築した。CDRの5Å以内にある残基を決定した。
マウスEM164の表面位置を、Kabatデータベースにおけるヒト抗体配列の対応する位置と比較した(Johnson, G.およびWu, T. T. (2001) Nucleic Acids Research, 29: 205-206)。抗体データベース管理ソフトウエアSR(Searle 1998)を用いて、天然の重および軽鎖ヒト抗体対からの抗体表面残基を抽出してアラインメントを実施した。CDRの5Å以内にある位置を特に配慮し、最も同一の表面残基をもつヒト抗体表面を選んで、マウス抗IGF-I受容体抗体表面残基と置換えた。
マウスEM164cDNAクローン(上記)上でPCR突然変異誘発を実施して、再表面形成されたヒトEM164(本明細書ではhuEM164と呼ぶ)を構築した。プライマーセットは、全ての試験したhuEM164のバージョンに8個のアミノ酸変化が要求されるように設計し、そしてさらなるプライマーは、代わりに2つの5Å残基変化を作るように設計した(表3)。PCR反応を、次のプログラムを用いて実施した:1)94℃1分間、2)94℃15秒間、3)55℃1分間、4)72℃2分間、5)ステップ2)に戻るサイクリング29回、6)72℃4分間の最終伸長による完了。PCR産物をその対応する制限酵素によって消化し、それらを上記のようにpBluescriptクローニングベクター中にクローニングした。クローンを配列決定して所望のアミノ酸変化を確認した。
Pedersenら(J. Mol. Biol., 235, 959-973, 1994)およびRoguskaら(タンパク質 Eng., 9, 895-904, 1996)が記載した抗体再表面形成技術は、マウス抗体可変配列の表面残基を予想することから始める。表面残基は、その全表面積の少なくとも30%が水分子にアクセス可能であるアミノ酸として定義される。
AbMソフトウエアパッケージを用いて作製した上記分子モデルを分析して、どのEM164表面残基がCDRの5Å以内にあるかを確認した。マウスEM164抗体を再表面形成するために、CDR外側の全ての表面残基をヒトの対応残基に変えなければならないが、CDRの5Å以内の残基は抗原特異性にも寄与しうるので、特別な注意を払って処理した。従って、これらの後者残基を同定してヒト化プロセスの間を通して注意深く配慮しなければならない。再表面形成に用いるCDR定義は重鎖CDR2に対するAbM定義と残る5つのCDRに対するKabat定義を組合わせる(図14)。表6はEM164モデルの軽または重鎖配列両方のいずれかのCDR残基の5Å以内にあった残基を示す。
EM164を再表面形成するためのヒト抗体表面候補を、Kabat抗体配列データベース内で、規定した残基だけの抗体データベースに対する位置のサーチングを提供するSRソフトウエアを利用して同定した。自然対合を保存するために、軽および重鎖両方の表面残基を一緒に比較した。Kabatデータベースからの最も相同的なヒト表面を配列同一性の格付け順に整列した。トップ5の表面を表7に与える。ついでこれらの表面を比較して、CDRの5Å以内で必要となる変更が最小であるのはどれかを同定した。白血病B細胞抗体、CLL 1.69は最少数の表面残基変化(全部で10)を必要とし、そのうち2つだけがCDRの5Å以内にあった。
EM164(表7)の表面残基変化を上記のPCR突然変異誘発技術を利用して作った。CLL 1.69に対する表面残基のうちの8残基はCDRの5Å以内になかったので、これらの残基はヒト化EM164の全てのバージョンにおいてマウスからヒトに変更した(表8および表9)。CDRの5Å以内にあった2つの軽鎖表面残基(Kabat位置3および45)はヒトに変更するかまたはマウスに保持した。まとめると、これらのオプションにより、4種のEM164ヒト化バージョンが構築された(図22および23)。
ヒト化EM164抗体バージョン1.0-1.3の親和性をマウスEM164抗体の親和性と、上記ビオチン化全長ヒトIGF-I受容体またはmyc-エピトープ標識末端切断IGF-I受容体α鎖を用いる競合アッセイを通して比較した。ヒト化EM164抗体サンプルを、ヒト胚性腎293T細胞における適当な発現ベクターの一過性トランスフェクションにより得て、抗体濃度を精製ヒト化抗体標準を用いるELISAにより決定した。ELISA結合競合を測定するために、ヒト化抗体サンプルと様々な濃度のマウスEM164抗体の混合物を、間接的に捕獲したビオチン化全長IGF-I受容体またはmycエピトープ標識末端切断IGF-I受容体α鎖とともにインキュベートした。平衡後に、結合したヒト化抗体をヤギ抗ヒトFab'2抗体-西洋わさびペルオキシダーゼコンジュゲートを用いて検出した。([結合したマウスAb]/[結合したヒト化Ab])対([マウスAb]/[ヒト化Ab])のプロットは、理論的に(Kdヒト化Ab/KdマウスAb)の勾配をもつ直線を生じるので、これを用いてヒト化とマウス抗体の相対親和性を決定した。
抗IGF-I受容体抗体EM164とそのヒト化変異体のアミノ酸および核酸配列を利用して、改良されたかつまた本発明の範囲内にある他の抗体を開発した。そのような改良された特性としては、IGF-I受容体に対する親和性の増加が挙げられる。複数の研究は、1以上のアミノ酸変化を抗体の配列の様々な位置に導入することのその特性、例えば結合および発現レベルに与える効果を、一次抗体配列の知識に基づいて、調査している(Yang, W.P.ら, 1995, J. Mol. Biol., 254, 392-403;Rader, C.ら, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 8910-8915;Vaughan, T.J.ら, 1998, Nature Biotechnology, 16, 535-539)。
マウス抗IGF-I受容体抗体を、ヒト化抗体を発現するために利用したプラスミド(上記)と類似の哺乳類動物発現プラスミドからも発現した。軽鎖κおよび重鎖γ-1配列を含むマウス定常域を有する発現プラスミドは公知である(McLeanら, 2000, Mol Immunol., 37, 837-845)。これらのプラスミドを、いずれかの抗体可変域、例えばマウス抗IGF-I受容体抗体を単純な制限酵素消化とクローニングにより受容するように設計した。発現プラスミド中にこれらと適合しうる制限酵素切断部位を創出するために、抗IGF-1受容体抗体のさらなるPCRが通常必要であった。
マウスEM164抗体を作るハイブリドーマはATCC(American Type Culture Collection, PO Box 1549, Manassas, VA 20108)に、2002年6月14日ブダペスト条約の条項のもとで、受託番号PTA-4457として寄託した。
Claims (55)
- インスリン様増殖因子-I受容体(IGF-IR)と特異的に結合する抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントであって、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠き、少なくとも1つの重鎖可変域および少なくとも1つの軽鎖可変域を含むものであり、該重鎖可変域が配列番号1(CDR1)、配列番号2(CDR2)、配列番号3(CDR3)によりそれぞれ表される3つの連続的な相補性決定領域を含み、かつ該軽鎖可変域が配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)、配列番号6(CDR3)によりそれぞれ表される3つの連続的な相補性決定領域を含むものである、上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 再表面形成されている、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- ヒト化されている、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- インスリン様増殖因子-I受容体と特異的に結合する抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントであって、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠くものであり、血清およびインスリン様増殖因子-Iからなる群から選択される増殖刺激因子の存在のもとで癌細胞の増殖を80%より大きく阻害することができ、少なくとも1つの重鎖可変域および少なくとも1つの軽鎖可変域を含むものであり、該重鎖可変域が配列番号1(CDR1)、配列番号2(CDR2)、配列番号3(CDR3)によりそれぞれ表される3つの連続的な相補性決定領域を含み、かつ該軽鎖可変域が配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)、配列番号6(CDR3)によりそれぞれ表される3つの連続的な相補性決定領域を含むものである、上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記癌細胞がヒト癌細胞である、請求項4に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントが配列番号7により表されるアミノ酸配列と少なくとも90%配列同一性を有する重鎖可変域を含み、IGF-IRに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記重鎖可変域が配列番号7により表される上記アミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有し、該抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントがIGF-IRに特異的に結合する、請求項6に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記重鎖可変域が配列番号7により表されるアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントが配列番号8により表されるアミノ酸配列と少なくとも90%配列同一性を有する軽鎖可変域を含み、IGF-IRに特異的に結合する、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記軽鎖可変域が配列番号8により表される上記アミノ酸配列と少なくとも95%配列同一性を有し、該抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントがIGF-IRに特異的に結合する、請求項9に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記軽鎖可変域が配列番号8により表されるアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12からなる群から選択される配列を有する軽鎖可変域を含む、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 配列番号13により表される配列を有する重鎖可変域を含む、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 軽鎖および重鎖を含む、IGF-IRに特異的に結合する抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントであって、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠くものであり、該重鎖は、配列番号1(CDR1)、配列番号54(CDR2)および配列番号3(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域を含み、該軽鎖は、配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)および配列番号6(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域を含む、上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 少なくとも1つの重鎖可変域および少なくとも1つの軽鎖可変域を含む、IGF-IRに特異的に結合する抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントであって、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠くものであり、該重鎖可変域は、配列番号1(CDR1)、配列番号54(CDR2)および配列番号3(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域を含み、該軽鎖可変域は、配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)および配列番号6(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域を含む、上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 該重鎖可変域は、配列番号1(CDR1)、配列番号54(CDR2)および配列番号3(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの重鎖相補性決定領域を含み、該軽鎖可変域は、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項14または15に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 該重鎖可変域は、配列番号1(CDR1)、配列番号54(CDR2)および配列番号3(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域を含み、該軽鎖可変域は、配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)および配列番号6(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの相補性決定領域を含み、該重鎖可変域は配列番号7のアミノ酸配列を含む、請求項14または15に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 細胞傷害薬に連結された、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを含むコンジュゲート。
- 上記細胞傷害薬がメイタンシノイド、低分子薬剤、プロドラッグ、タキソイド、CC-1065およびCC-1065類似体からなる群から選択される、請求項19に記載のコンジュゲート。
- 請求項19または20に記載のコンジュゲートおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントが標識されている、請求項18または請求項21に記載の組成物を含む診断試薬。
- 上記標識が放射標識、蛍光体、発色体、イメージング剤および金属イオンからなる群から選択される、請求項22に記載の診断試薬。
- IGF-IRを発現する癌細胞の増殖をex vivoにおいて阻害する方法であって、採取された上記細胞を請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントと接触させることを含む上記方法。
- IGF-IRを発現する癌細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントの使用。
- IGF-IRを発現する癌患者を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントの有効量を含む上記医薬組成物。
- さらに治療薬を含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 上記治療薬が細胞傷害薬である、請求項27に記載の医薬組成物。
- IGF-IRを発現する癌患者を治療するための医薬組成物であって、請求項19または20に記載のコンジュゲートの有効量を含む上記医薬組成物。
- 上記癌が乳癌、大腸癌、卵巣癌、骨肉腫、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、滑膜癌および膵癌からなる群から選択される癌である、請求項26〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌の疑いがある被験者を診断するための医薬組成物であって、請求項22または23に記載の診断試薬を含む上記医薬組成物。
- 上記癌が乳癌、大腸癌、卵巣癌、骨肉腫、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、滑膜癌および膵癌からなる群から選択される癌である、請求項31に記載の医薬組成物。
- インスリン様増殖因子-I受容体と特異的に結合し、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠く、改良された抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントのスクリーニング方法であって、
(a)配列番号1(CDR1)、配列番号2(CDR2)および配列番号3(CDR3)によりそれぞれ表される3つの連続的な相補性決定領域を含む重鎖可変域配列、配列番号4(CDR1)、配列番号5(CDR2)および配列番号6(CDR3)によりそれぞれ表される3つの連続的な相補性決定領域を含む軽鎖可変域配列、配列番号7により表される重鎖可変域配列、ならびに、配列番号8により表される軽鎖可変域配列からなる群から選択される少なくとも1つの配列を含む抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントをコードするDNAを提供するステップ;
(b)上記DNA中に少なくとも1つのヌクレオチド突然変異、欠失または挿入を導入して、上記DNAによりコードされる上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントのアミノ酸配列を変えるステップ;
(c)上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを発現するステップ;
(d)上記発現された抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを上記改良についてスクリーニングしてそれにより上記改良された抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを調製するステップ、
を含む、上記スクリーニング方法。 - 上記改良がIGF-I受容体との親和性の増加である、請求項33に記載の方法。
- 上記少なくとも1つのヌクレオチド突然変異、欠失または挿入を、オリゴヌクレオチドが媒介する位置指定突然変異誘発、カセット変異誘発、誤りがちなPCR、DNAシャッフリング、または大腸菌(E. coli)の突然変異体株の使用からなる群から選択される方法により行うことを特徴とする、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントの軽鎖または重鎖可変域をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項36のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項37のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを発現することができる発現ベクターである、請求項38に記載のベクター。
- 上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを発現することができる発現ベクターである、請求項39に記載のベクター。
- ATCC(American Type Culture Collection)に受託番号PTA-4457として寄託されているハイブリドーマ細胞系統により産生されるマウス抗体EM164、またはインスリン様増殖因子-I受容体と特異的に結合するそのエピトープ結合抗体フラグメントであって、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠くことを特徴とする上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- ATCC(American Type Culture Collection)に受託番号PTA-4457として寄託されているハイブリドーマ細胞系統により産生されるEM164から誘導されたヒト化または再表面形成した抗体、またはインスリン様増殖因子-I受容体と特異的に結合するそのエピトープ結合抗体フラグメントであって、上記受容体の拮抗薬でありかつ上記受容体に対する作動薬活性を欠くことを特徴とする上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記IGF-IRがヒトIGF-IRである、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- ATCC(American Type Culture Collection)に受託番号PTA-4457として寄託されているハイブリドーマ細胞系統EM164。
- IGF-IRを発現する癌細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、ex vivoにおいて、上記細胞を請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントと接触させることを含む上記方法。
- 癌細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、ex vivoにおいて、上記細胞を請求項42に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントと接触させることを含む上記方法。
- 癌細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、ex vivoにおいて、上記細胞を請求項43に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントと接触させることを含む上記方法。
- 抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントが、
a)IGF-IRを活性化することなくIGF-IRの細胞機能を阻害する特性;
b)血清の存在のもとで少なくとも80%だけ腫瘍細胞増殖を阻害する特性;
c)IGF-IRと0.3x10-9M以下のKDで結合する特性;
d)IGF-IのIGF-IRとの結合を阻害する特性;
e)IGF-Iが媒介するIGF-IRによる細胞シグナル伝達を阻害する特性;
f)IGF-Iが誘導するIGF-IRリン酸化を阻害する特性;
g)IGF-IおよびIGF-IIが媒介する細胞増殖と生存を阻害する特性;
h)アフリカミドリザルIGF-IRと結合するが、マウス、チャイニーズハムスターまたはヤギIGF-IRと結合しない特性;および
i)IRS-1、AktおよびErk1/2の活性化を阻害する特性
からなる群から選択される少なくとも1つの特性を有することを特徴とする、請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。 - 請求項49に記載の特性の全てを有する、請求項49に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。
- 上記抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントが
a)免疫グロブリン(Ig)G1-4、IgM、IgA1-2、IgDもしくはIgE分子であるかまたはそれらから誘導されるか;または
b)1本鎖抗体、1本鎖抗体フラグメント(scFv)、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、または少なくとも3つのCDRを含有するフラグメントである、
請求項1に記載の抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメント。 - 請求項38に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項39に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗IGF-IR抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを作る方法であって、請求項52に記載の宿主細胞を上記抗IGF-IR抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを発現するのに好適な条件のもとで培養するステップ、および上記抗IGF-IR抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを回収するステップを含む上記方法。
- 抗IGF-IR抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを作る方法であって、請求項53に記載の宿主細胞を上記抗IGF-IR抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを発現するのに好適な条件のもとで培養するステップ、および上記抗IGF-IR抗体またはそのエピトープ結合抗体フラグメントを回収するステップを含む上記方法。
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