JP4637480B2 - アンギオポエチン−2特異的結合剤 - Google Patents
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Description
本明細書の開示に従って使用されているように、特記しない限り以下の用語は次の意味を有すると理解されたい。
本明細書中、用語「特異的結合剤」は、本明細書に記載したAng−2の認識及び結合に対して特異性を有する分子を指す。好適な特異的結合剤には、抗体及びその誘導体、ポリペプチド及び小分子が含まれるが、これらに限定されない。好適な特異的結合剤は当業界で公知の方法を用いて作成され得る。本発明のAng−2ポリペプチド特異的結合剤の1例はAng−2ポリペプチドの特定部分に結合し得、好ましくはAng−2ポリペプチドの活性または機能を調節し得る。
本発明の更なる態様で、Ang−2抗体のアミノ酸配列可変領域、例えば本明細書に記載されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域または本明細書に記載されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むポリペプチドをN末端またはC末端でヒトIgGのFc領域の1つ以上に融合させてもよい。Ang−2特異的抗体のFbのような治療用タンパク質と一緒に構築した場合、Fcドメインはより長い半減期を与え得るかまたはFc受容体結合、プロテインA結合、補体固定及び多分胎盤トランスファーのような機能を導入し得る(Caponら,Nature,337:525−531(1989))。
本発明の特異的結合剤の変異体には挿入、欠失及び/または置換変異体が含まれる。本発明の1態様では、1つ以上のアミノ酸残基が特異的結合剤アミノ酸配列に付加されている挿入変異体が提供される。挿入はタンパク質の片方もしくは両方の末端に位置してもよく、或いは特異的結合剤アミノ酸配列の内部領域内に位置していてもよい。片方もしくは両方の末端に追加残基を有する挿入変異体の例には、融合タンパク質及びアミノ酸タグまたは標識を含むタンパク質が含まれる。挿入変異体には、1つ以上のアミノ酸残基が特異的結合剤アミノ酸配列に付加されている特異的結合剤ポリペプチドまたはその断片が含まれる。
アルゴリズム:Needlemanら,J.Mol.Biol.,48:443−453(1970)、
比較マトリックス:上掲のHenikoffら(1992)のBLOSUM 62、
ギャップペナルティー:12、
ギャップ長ペナルティー:4、
類似性の閾値:0
が含まれる。
アルゴリズム:上掲のNeedlemanら(1970)、
比較マトリックス:マッチ=+10,ミスマッチ=0、
ギャップペナルティー:50、
ギャップ長ペナルティー:3
が含まれる。
1)疎水性:Met,Ala,Val,Leu,Ile、
2)中性親水性:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln、
3)酸性:Asp,Glu、
4)塩基性:His,Lys,Arg、
5)鎖方位に影響を与える残基:Gly,Pro、及び
6)芳香族:Trp,Tyr,Phe。
本発明は特異的結合剤ポリペプチドの誘導体も提供する。この誘導体にはアミノ酸残基の挿入、欠失または置換以外の修飾を有する特異的結合剤ポリポプチドが含まれる。好ましくは、修飾は共有結合性であり、例えばポリマー、脂質、他の有機及び無機部分との化学的結合を含む。本発明の誘導体は特異的結合剤ポリペプチドの循環半減期を延長させるように作成され得、またはポリペプチドの所望細胞、組織または有機物へのターゲッティング能力を改善するように設計され得る。
Ang−2特異的抗体の固有特性、例えば前記抗体のその標的に対するアフィニティーを操作するために特定の戦略を使用することができる。前記戦略には、前記抗体をコードするポリヌクレオチド分子を部位特異的またはランダム突然変異誘発して抗体変異体を作成した後、所望の変化、例えば向上または低下したアフィニティーを示す抗体変異体を回収するように設計されたスクリーニングステップの使用が含まれる。
更に、安定化構造またはより少ない生分解性を与えるペプチドの非ペプチド特異的結合剤アナログも包含される。特異的結合剤ペプチド擬態アナログは特定の抑制性ペプチドをベースとし、1つ以上の残基を非ペプチド部分で置換することにより作成され得る。好ましくは、非ペプチド部分により、ペプチドはその本来の構造を保持することができ、またはAng−2を認識し且つAng−2に結合する能力を維持する好ましい(例えば、生活性)構造を安定化することができる。1つの態様では、生じたアナログ/擬態はAng−2に対して高い結合アフィニティーを示す。特異的結合剤ペプチドから非ペプチド擬態アナログの作成方法の1例はNachmanら,Regul.Pept.,57:359−370(1995)に記載されている。所望により、本発明の特異的結合剤ペプチドは例えばグリコシル化、アミド化、カルボキシル化またはリン酸化により、または本発明のペプチドの酸付加塩、アミド、エステル(特にC末端エステル)及びN−アシル誘導体を生成することにより修飾され得る。また、特異的結合剤ペプチドはペプチド誘導体を生成するように他の物質部分との共有結合もしくは非共有結合複合体を形成することによっても修飾され得る。共有結合複合体は、特異的結合剤ペプチドを含むアミノ酸の側鎖上、またはN−またはC末端の官能基に化学物質部分を連結させることにより作成され得る。
タンパク質である本発明の特異的結合剤は、慣用技術に従って溶液中または固体支持体上での化学合成により作成され得る。現在のところ、固相合成は約85〜100アミノ酸長に限定されている。しかしながら、化学合成法は完全長ポリペプチドを作成するように一連の小ペプチドを化学的にライゲートするためにしばしば使用され得る。各種の自動合成装置が市販されており、公知のプロトコルに従って使用され得る。例えば、いずれも援用により本明細書に含まれるとするStewart及びYoung,「固相ペプチド合成(Solid Phase Peptide Synthesis)」,第2版,Pierce Chemical Co.(1984)年発行;Tamら,J.Am.Chem.Soc.,105:6442(1983);Merrifield,Science,232:341−347(1986);Barany及びMerrifield,「ペプチド(The Peptides)」,p.1−284.Gross及びMeienhofer編,ニューヨークに所在のAcademic Press発行;Baranyら,Int.J.Peptide Proteins Res.,30:705−709(1987);及び米国特許第5,424,398号明細書を参照されたい。
場合により、上記した手順を用いて作成される特異的結合剤を適切な三次構造に“リフォールディング”及び酸化して、生物学的に活性とすべくジスルフィド結合を生ずる必要があることがある。リフォールディングは当業界で公知の複数の手順を用いて実施され得る。前記方法の例には、可溶化したポリペプチド剤をカオトロピック試薬の存在下でpHを通常7以上に曝すことが含まれる。カオトロピック剤の選択は封入体の可溶化のために使用される選択と同様であるが、カオトロピック剤は通常低濃度で使用される。カオトロピック剤の例はグアニジンである。多くの場合、リフォールディング/酸化溶液は、システイン架橋を形成するためにジスルフィド(dusykfide)シャッフリングさせ得る特定のレドックスポテンシャルを生ずるように特定比で還元剤及びその酸化形態をも含む。通常使用されている幾つかのレドックスカップルには、システイン/シスタミン、グルタチオン/ジチオビスGSH、塩化第二銅、ジチオトレイトールDTT/ジチアンDTT、及び2−メルカプトエタノール(bME)/ジチオ−bMEが含まれる。多くの場合、リフォールディングの効率を高めるために共溶媒を使用してもよい。慣用されている共溶媒には、グリセロール、各種分子量のポリエチレングリコール及びアルギニンが含まれる。
免疫学的結合アッセイは通常、アナライト標的抗原に特異的に結合し、しばしばその抗原を固定化するために捕捉剤を使用している。前記捕捉剤はアナライトに特異的に結合する物質である。本発明の1実施態様では、捕捉剤はAng−2に特異的に結合する抗体またはその断片である。免疫学的結合アッセイは当業界で公知である(Asai編,「細胞生物学における方法(Methods in Cell Biology)」,第37巻,「細胞生物学における抗体(Antibodies in Cell Biology)」,ニューヨークに所在のAcademic Press,Inc.(1993)年発行参照)。
免疫学的結合アッセイは非競合タイプであり得る。このアッセイでは捕捉されたアナライトの量を直接測定する。例えば、1つの好ましい“サンドイッチ”アッセイでは、捕捉剤(抗体)が固定化されている固体基質に対して前記捕捉剤を直接結合させ得る。固定化した抗体は試験サンプル中に存在する抗原を捕捉(結合)する。その後、こうして固定化されたタンパク質は標識剤、例えば標識を有する第2抗体に結合する。別の好ましい“サンドイッチ”アッセイでは、第2抗体が標識を有していないが、第2抗体を誘導した種の抗体に対して特異的な標識抗体により結合し得る。第2抗体は検出可能部分(例えば、ビオチン)で修飾されていてもよく、前記検出可能部分に対してストレプトアビジンのような第3標識分子が特異的に結合し得る(援用により本明細書に含まれるとするHarlow及びLane,「抗体,実験マニュアル(Antibodies, A Laboratory Manual)」,第14章,ニューヨーク州に所在のCold Spring Harbor Laboratory(1988年)発行参照)。
免疫学的結合アッセイは競合タイプであってもよい。サンプル中に存在するアナライトの量は、サンプル中に存在するアナライトにより捕捉剤から置換されたか競合除去された添加アナライトの量を測定することにより間接的に測定される。1つの好ましい競合結合アッセイでは、既知量の(通常、標識されている)アナライトをサンプルに添加し、そのサンプルを抗体(捕捉剤)と接触させる。抗体に結合した標識アナライトの量はサンプル中に存在するアナライトの濃度に逆比例する(上掲のHarlow及びLane,「抗体,実験マニュアル(Antibodies, A Laboratory Manual)」,第14章,p.579−583参照)。
競合アッセイは、当業者が本発明の特異的結合剤により認識されるタンパク質または酵素複合体が所望タンパク質であるが交差反応する分子でないことを調べたり、または抗体が抗原に対して特異的であり、非関連抗原に結合しないかを調べることができるように交差反応性測定のために使用され得る。このタイプのアッセイでは、抗原を固体支持体に固定し得、固定化タンパク質に対する特異的結合剤の結合と競合するであろう未知のタンパク質混合物をアッセイに添加する。競合分子も抗原に関連しない1つ以上の抗原に結合する。特異的結合剤抗体の固定化抗原に対する結合と競合するタンパク質の能力を固体支持体に固定化した同一タンパク質による結合と比較して、タンパク質ミックスの交差反応性を調べる。
本発明はまた、サンプル中のAng−2の存在を検出または定量するためのウェスタンブロット法を提供する。この方法は通常サンプルタンパク質を分子量に基づくゲル電気泳動により分離し、そのタンパク質を適当な固体支持体、例えばニトロセルロースフィルター、ナイロンフィルターまたは誘導体化ナイロンフィルターに移すことを含む。前記サンプルをAng−2に特異的に結合する抗体またはその断片とインキュベートし、生じた複合体を検出する。前記抗体は直接標識され得るか、または抗体に特異的に結合する標識抗体を用いてその後検出され得る。
本発明の抗体またはその断片は、Ang−2またはサブユニットの発現により特徴づけられる症状または疾患の診断のため、或いはAng−2誘導物質またはその断片、Ang−2活性のアゴニストまたは阻害剤で治療される患者をモニターするためのアッセイにおいて有用である。Ang−2に対する診断アッセイには、ヒト体液、細胞または組織の抽出物中のAng−2を検出するための標識及び特異的結合剤を用いる方法が含まれる。本発明の特異的結合剤は場合により修飾を加えて使用され得る。好ましい診断アッセイでは、特異的結合剤を例えば標識またはレポーター分子を結合することにより標識される。広範囲の標識及びレポーター分子が公知であり、このうちの幾つかは本明細書に記載されている。特に、本発明はヒト疾患の診断のために有用である。
本発明はヒト疾患及び病的状態を治療するのに有用なAng−2に結合する特異的結合剤を提供する。Ang−2結合活性または他の細胞活性を調節する特異的結合剤は治療効果を高めたり可能性ある副作用を抑えるために他の治療薬と一緒に使用され得る。
Ang−2特異的結合剤の医薬組成物も本発明の範囲内である。抗体を含む医薬組成物は、例えば2001年1月9日にLamら付与された米国特許第6,171,586号明細書に詳記されている。前記組成物は治療または予防有効量の本明細書に記載されている特異的結合剤(例えば、抗体)、またはその断片、変異体、誘導体または融合物を医薬的に許容され得る物質と共に含む。好ましい実施態様では、医薬組成物はAng−2の少なくとも1つの生物学的活性を部分的または完全に調節するアンタゴニスト特異的結合剤を医薬的に許容され得る物質と共に含む。典型的には、特異的結合剤は動物に投与するために十分に精製されている。
本発明の特異的結合剤は、Ang−2病状の治療において他の治療法と組み合わせて使用され得る。前記した他の治療法の例には放射線治療、化学治療剤及び他の成長因子が含まれる。
免疫療法は、通常癌細胞を標的とし、破壊するために免疫エフェクター細胞及び分子の使用に基づいている。免疫エフェクターは、例えば標的細胞の表面上のあるマーカーを認識する本発明の抗体であり得る。前記抗体は単独で治療のエフェクターとして使用し得、または実際細胞を殺すために他の細胞を強化し得る。前記抗体を薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)にコンジュゲートさせてもよく、よって単に標的剤として使用し得る。
Ang−2発現を正常組織及び病的組織においてin situハイブリダイションを用いて試験した。ヒト(Genbank受託番号AF004327,ヌクレオチド1274−1726)及びマウス(Genbank受託番号AF004326,ヌクレオチド1135−1588)Ang−2配列の断片を、ヒトまたはマウス胎仔肺cDNAから逆転写酵素−PCRにより増幅し、pGEM−Tプラスミドにクローン化し、配列決定により確認した。33P標識アンチセンスRNAプローブを直線化プラスミド鋳型から33P−UTP及びRNAポリメラーゼを用いて転写した。ホルムアルデヒド固定し、パラフィンに包埋させた組織のブロックを5μmで切片化し、帯電スライド上に収集した。in situハイブリダイションの前に、組織を0.2M HClで透過化し、プロテイナーゼKで消化し、トリエタノールアミン及び無水酢酸を用いてアセチル化した。切片をラジオ標識プローブと55℃で一晩ハイブリダイズした後、RNase消化し、約0.1×SSC中55℃で高ストリンジェント洗浄した。スライドをコダックNTB2エマルションに浸し、4℃で2〜3分間暴露し、展開し、対比染色した。切片を暗野及び標準照明で試験して、組織形態及びハイブリダイゼーションシグナルを同時に評価した。
完全長のHisタグ付きマウスAng−2 cDNAは、マウス15日令胚cDNAライブラリー(Marathon−Ready−cDNA:カタログ番号7459−1,Clonetech,Inc.)から完全長ヒトAng−2に対するPCRプライマーを用いてPCR(Clontech Advantage PCRキット;カタログ番号K1905−01)により得た。PCR産物をCMVプロモーター発現ベクターにライゲートし、生じたプラスミドをFuGENE6トランスフェクション試薬(Roche;カタログ番号1814443)を用いてHT1080ヒト線維肉腫細胞(ATCCから入手)にトランスフェクトした。安定なクローンをG418選択により単離した。抗−HisタグELISA及びウェスタンブロッティングを用いてmAng−2−his発現クローンをスクリーニングした。
Ang−2及び関連ファミリーメンバーへの直接抗体結合及びAng−2:Tie2相互作用に対する抗体の効果を評価するために分子アッセイ(アフィニティーELISA、中和ELISA及びBIAcore)が開発された。以下、これらのインビボ及び細胞ベースアッセイについて説明する。
候補抗−Ang−2抗体を最初にスクリーニングするために、精製ヒトAng−2(R and D Systems,Inc.:カタログ番号623−AN、Ang−2は2つの切断型の混合物として提供されている)またはマウスAng−2ポリペプチド(上記したように作成)を使用した。確証的結合アッセイのために、ヒトAng−2を完全長ヒトAng−2 DNAをトランスフェクトしたヒト293T細胞のならし培地から得、約50μg/mlのウシ血清アルルブミン(BSA)を含有する無血清DMEMにおいて培養した。
ヒトAng−2ポリペプチドを結合した微量測定プレートをアフィニティーELISAに関して上記したように作成した。候補抗−Ang−2抗体を、約1% BSA及び約1nM Tie2(Tie2部分が分子の可溶性細胞外部分のみを含むTie2−Fc分子として提供されている;R and D Systems,Inc.:カタログ番号313−TI)を含有するPBSの溶液中でアフィニティーELISAに関して上記した連続希釈法で作成した。約100μlの抗体/Tie2溶液を各ウェルに添加した後、プレートを室温において一晩インキュベートし、次いで約0.1% ツイーン20含有PBSで5回洗浄した。洗浄後、約100μl/ウェルの抗−Tie2抗体(Pharmingen Inc.;カタログ番号557039)を約1μg/mlの最終濃度まで添加し、プレートを室温において約1時間インキュベートした。次いで、約100μl/ウェルのヤギ抗−マウス−IgG−HRP(Pierce Chemical CO.;カタログ番号31432)を約1% BSA含有PBSで1:10000希釈して添加した。プレートを室温において約1時間インキュベートした後、約0.1%ツイーン20含有PBSで5回洗浄した。次いで、約100μl/ウェルの(上記した)TMB基質を添加し、発色させた。次いで、約370nmで吸光度を分光光度計を用いて測定した。
各候補Ang−2抗体のアフィニティー分析をランニング緩衝液としてPBS及び0.005% P20界面活性剤(ニュージャージー州ピスカタウェーに所在のBIAcore,Inc.)を用い、BIAcore(商標)2000(Biacore,Inc.)を用いて実施した。組換えプロテインG(マサチューセッツ州ニーダムに所在のRepligen)をアミンカップリングキット(Biacore,Inc.)を製造業者の示唆プロトコルに従って用いて第1級アミン基を介して研究グレードのCM5センサーチップ(Biacore,Inc.)に固定化した。
完全ヒトAng−2抗体を、ヒトAng−2ポリペプチド(R and D Systems Inc.,カタログ番号623−AN)に対してTarget QuestファージディスプレーFabライブラリー(Target Quest,Inc.)を以下のプロトコルに従ってパニングすることにより作成した。
プロティンG精製した家兎抗−Ang−2ポリクローナル抗体の薬物動態をマウスで試験した。24匹のマウスをポリクローナル抗−Ang−2家兎抗体(1mg/マウス)で処置した。処置したマウス4匹を抗体を注射してから1時間、6時間、1日、3日、7日及び14日後の各時点で殺した。
完全長(アミノ酸1〜495)、N末端(アミノ酸1〜254)及びC末端(アミノ酸255〜495)ヒトAng−2(hAng−2)タンパク質をC末端6xHisタグを有するCMVドライブ哺乳動物発現ベクターにクローン化した。生じた3つの構築物及びベクターコントロールを一過的に293T細胞に発現させた。次いで、トランスフェクトした細胞からならし培地を集め、前記培地におけるAng−2の発現レベルを抗−6xhis ELISA及びウェスタンブロッティングにより推定した。
Claims (9)
- 重鎖可変領域と軽鎖可変領域からなる単離抗体であって、前記重鎖可変領域が3以下のアミノ酸置換をしてもよい配列番号11のアミノ酸配列からなり、前記軽鎖可変領域が2以下のアミノ酸置換をしてもよい配列番号12のアミノ酸配列からなり、アンギオポエチン−1(Ang−1)及びアンギオポエチン−2(Ang−2)に特異的に結合する前記抗体。
- モノクローナル抗体である請求項1に記載の単離抗体。
- 完全ヒト抗体である請求項1または2に記載の単離抗体。
- 請求項3に記載の単離抗体と医薬的に許容可能な製剤化剤からなる医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の抗体をコードする核酸分子。
- 請求項5の核酸分子を含むベクター。
- 請求項6に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の抗体のコンジュゲート。
- a)少なくとも1つの請求項5に記載の核酸分子で宿主細胞をトランスフォームし、
b)前記宿主細胞内で前記核酸分子を発現させ、
c)前記抗体を単離する
ことからなる抗体の製造方法であって、前記宿主細胞が非ヒト細胞である前記製造方法。
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