JP4101053B2 - プロリン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害作用を示し、糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患等の治療又は予防に有用なプロリン誘導体又はその塩に関する。
技術背景
DPP−IVはN末端から2番目にプロリン(アラニン、ヒドロキシプロリンでもよい)を有するアミノ酸配列を認識し、ジペプチドXaa−Proを産生するセリンプロテアーゼである(Xaaは任意のアミノ酸、ProはL−プロリンを示す)。DPP−IVは、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸管上皮及び胎盤に存在することが知られている。
哺乳動物におけるDPP−IVの生理学的役割は完全には解明されていないが、神経ペプチドの分解〔ヘイマン(Heymann)等、FEBSレターズ(FEBS Letters)第91巻、360−364頁(1978)〕、T細胞の活性化〔ショーン(Schon)等、バイオメディカ・バイオキミカ・アクタ(Biomedica Biochimica Acta)第44巻、K9−K15頁(1985)〕、転移性腫瘍細胞の内皮への接着〔ジョンソン(Johnson)等、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(Journal of Cell Biology)、第121巻、1423−1432頁(1993)〕、HIVウイルスのリンパ球への侵入〔カレバウト(Callebaut)等、サイエンス(Science)第262巻、2045−2050頁(1993)〕等の広範囲にわたる生体機能に関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド(GLP−1)を不活性化する酵素としてのDPP−IVの役割が注目されている〔デアコン(Deacon)等、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism)、第80巻、952−957頁(1995)〕。
GLP−1は生体内においては数分で代謝されることが知られている。その中でも特にDPP−IVによる代謝は重要であり、GLP−1を速やかに切断して不活性型GLP−1を産生する〔デアコン(Deacon)等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(American Journal of Physiology)、第271巻、E458−E464頁(1996)〕。加えて、この不活性型GLP−1がGLP−1レセプターに対し拮抗作用することから、GLP−1の生理的作用がさらに減弱化すると考えられている〔ヌーゼン(Knudsen)等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)、第318巻、429−435頁(1996)〕。したがって、DPP−IV阻害によりGLP−1の分解を抑制する方法はGLP−1作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、DPP−IV阻害薬はインスリン非依存型糖尿病(2型糖尿病)患者にとって、遷延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正するための優れた治療方法になり得るものと期待されている。
DPP−IV阻害薬に関する特許出願には以下のようなものがある。
特表平9−509921号公報には(S)−2−シアノ−1−L−プロリンピロリジン誘導体が開示されている。これにおいて開示された化合物のL−プロリン部分に相当するL−α−アミノ酸は疎水性側鎖を有する事を特徴とする。
また、WO99/61431公報には天然アミノ酸とチアゾリジン又はピロリジンからなる化合物がDPP−IV阻害作用を示すことが記載されている。
発明の開示
現在までに多くのDPP−IV阻害薬が報告されているが〔オウガスチンス(Augustyns)等、カレント・メディシナル・ケミストリー(Current Medicinal Chemistry)、第6巻、311−327頁(1999)〕、いずれの化合物も、阻害活性、生体内における安定性及び安全性が十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。したがって、DPP−IV阻害作用による治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記の点に鑑み新規DPP−IV阻害薬の開発を目的とし鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、プロリンのγ位に置換基を導入した誘導体が強力なDPP−IV阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性を高めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の化合物に関する。
(1)一般式(I)
〔式中、Xは−NR1R2(R1、R2は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、また、このヘテロサイクルはスピロ環でもよい。)、−NR3COR4(R3、R4は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)、−NR5CONR6R7または−NR5CH2CH2NR6R7(R5、R6、R7は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はR6、R7は互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。)、−NR8SO2R9(R8、R9は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)、−OR10又は−OCOR11(R10、R11は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)を示し、
YはCH2、CH−OH、S、S=O又はSO2を示し、
Zは水素原子又はシアノを示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で示されるL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(2)一般式(I)のXが下式
〔式中、
は単結合又は二重結合を示し、
R12はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NR14R15、−OR16、−COR17、−CO2R18、−CONR19R20又は−SO2R21(R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20及びR21は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はR14とR15、R19とR20はそれぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。)を示し、
R13は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
mは1又は2を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、i)Aが炭素原子を示す場合、Aは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。また、ii)Aが窒素原子を示す場合、
は単結合を示す。
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基である前記(1)に記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(3)一般式(I)のXが下式
〔式中、R22は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
R23、R24は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR25R26、−NHSO2R27、−OR28、−COOR29、−CONHSO2R30、−SO2OR31、−SO2R32又は−CONR33R34(R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33及びR34は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はR25とR26、R33とR34はそれぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。)を示し、
a、b、c、d、e、f、gは全て炭素原子であるか、又は、いずれか1つ又は2つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
nは0、1、2又は3を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、Aが炭素原子を示す場合、Aは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で示される前記(1)又は(2)のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(4)一般式(I)においてXの結合している不斉炭素がS配置で表され、Xが式(VI)又は(VII)の基であり、R23、R24がそれぞれ同一又は異なってニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、Yが硫黄原子であり、Zが水素原子である前記(1)から(3)のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(5)一般式(I)においてXが水酸基、置換基を有していてもよいフェニルアミノ、置換基を有していてもよい2−ピリジルアミノ、置換基を有していてもよい3−ピリダジニルアミノ、置換基を有していてもよい2−ピリミジニルアミノであり、Xが結合している不斉炭素がS配置で表される前記(1)に記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
(6)一般式(I−a)
〔式中、Xは−NR1R2(R1、R2は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく、またこのヘテロサイクルはスピロ環でもよい。)、−NR3COR4(R3、R4は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)、−NR5CONR6R7または−NR5CH2CH2NR6R7(R5、R6、R7は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又はR6、R7は互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよく、1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。)、又は−NR8SO2R9(R8、R9は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)を示し、YはCH2、CH−OH、S、S=O又はSO2を示し、Zは水素原子又はシアノを示し、R35は−COR41(R41は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)又は−COOR42(R42はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕
で表される化合物。
(7)一般式(I−b)
〔式中、Zは水素原子又はシアノを示し、R35は−COR41(R41は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)又は−COOR42(R42はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示す。)を示す。なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物。
さらに本発明は、以下の医薬用組成物に関する。
(8)前記(1)〜(5)のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
(9)前記(1)〜(5)のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするDPP−IV阻害薬。
(10)前記(1)〜(5)のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするDPP−IVが関与する疾患の治療剤。
(11)前記疾患が糖尿病、肥満、HIV感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患によるものである前記(10)に記載の治療剤。
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
アルキルとは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
アシルは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサノイル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、好ましくは炭素数3〜7で、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数1〜3で直鎖状又は分岐鎖状のシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、3−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。
アリールとしては、好ましくはフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で8〜10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの(例えばインデニル)等が挙げられる。
アリールアルキルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数1〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、3−(2−ナフチル)プロピル等が挙げられる。
アリールアルケニルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルケニル部は、好ましくは炭素数2〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばスチリル等が挙げられる。
ヘテロアリールとは、好ましくは炭素及び1〜4個のヘテロ原子(酸素、硫黄又は窒素)を有する5〜6員環基、又はそれから誘導される8〜10個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、若しくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なN−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,1,3−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数1〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば2−ピロリルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、2−(2−ピリジル)エチル、2−(3−ピリジル)エチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(2−ピロリル)プロピル、4−イミダゾリルメチル等が挙げられる。
ヘテロサイクルとは、炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子(酸素又は硫黄)を有していてもよく、飽和または不飽和であってもよい、単環の4〜7員環基またはスピロ環である10〜11員環基であり、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、3−アザスピロ[5,5]ウンデシル、1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デシル等が挙げられる。
さらに、上記ヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環(例えば、ベンゼン環またはピリジン環等)が縮合していてもよくその具体的な例としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、フタルイミド、インドリル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
ハロアルキルとしては、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
なお、上記置換基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルは、以下に示す1または2個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
これらの置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピペリジニル、2−モルホリノエチル、3−ピコリル、アリールアルキル、−COORa、−CH2COORa、−OCH2COORa、−CONRbRc、−CH2CQNRbRc(Qは=O又は=Sを示す。)、−OCH2CONRbRc、−COO(CH2)2NReRf、−SO2T1、−CONRdSO2T1、−NReRf、−NRgCHO、−NRgCOT2、−NRgCOOT2、−NRgCONRiRj、−NRkSO2T3、−SO2NRlRm、−SO2NRnCOT4、メチレンジオキシ、エチレンオキシ等が挙げられる。
これらの置換基は、さらに置換基を有していてもよく、例えば、置換基を有するフェニル、2−ピリジル、4−ピペリジニルとしては、4−シアノフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、5−シアノ−2−ピリジル、1−エトキシカルボニル−4−ピペリジニル等が挙げられる。
ここで、上記置換基の置換基において、ハロゲン、アルキル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられる。
アルコキシは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。アルキルチオは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ等が挙げられる。アシルオキシは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
また、Ra〜Rnは、水素、アルキル(前述と同様)、アリールアルキル(前述と同様)を示す。なお、−NRbRc、−NReRf、−NRiRj、−NRlRnにおけるRbとRc、ReとRf、RiとRj、RlとRnは、それぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく(前述と同様であり、これは上述の置換基により置換されていてもよい。)、さらに−NReRfは=Oを有するヘテロアリール(例えば2−ピロリジノン−1−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−2−オン−3−イル、2−ベンズオキサゾリノン−3−イル、フタルイミド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等)を示すこともできる。T1〜T4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、これは上述の置換基により置換されていてもよい。
化合物(I)においてXが結合している不斉炭素により、化合物(I)は光学活性体又はジアステレオマー混合物として存在することができるが、当該ジアステレオマー混合物は公知の手法により各光学活性体に分離することができる。
化合物(I)は多形(polymorphism)を示すことができ、また、一より多くの互変異性体として存在することができる。
したがって、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
化合物(I)の医薬上許容される塩としては、無機酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩)、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩)、アミノ酸との塩(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩)等が挙げられる。
本発明のL−プロリン誘導体は、以下の方法により製造することができる。
スキーム1に、一般式(I)においてXが−OR10、または、−OCOR11である化合物の製造方法を示す。
スキーム1
〔式中、R35はアミノ酸の保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz))を示し、R36は水酸基の保護基(例えば、tert−ブチルジメチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル)を示し、A’はR10又はCOR11を示す。他の各記号は前記と同義である。〕
一般式(VIII)で示される化合物のZがシアノの場合には文献記載の手法〔アシュワース(Ashworth)等、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Bioorganic & Medicainal Chemistry Letters)、第6巻、1163−1166頁(1996)〕であるか、又はこれらの文献に基づいて慣用の手法により調製できる。また、一般式(IX’)で示される化合物〔以下化合物(IX’)と記す〕は、ヒドロキシプロリン誘導体の水酸基を常法によりシリル化して調製できる。
工程a:化合物(VIII)と化合物(IX)を反応させてアミド化合物(XI)を、又は化合物(VIII)と化合物(IX’)を反応させてアミド化合物(X)を得る工程である。
化合物(IX)又は(IX’)のカルボン酸を活性化する縮合剤として、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)又はその塩酸塩、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキシキノリン(EEDQ)、カルボジイミダゾール(CDI)、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはN−ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、又は3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBT)、又は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の添加剤を組み合わせて用いる。
当該反応は通常不活性溶媒中で行われ、用いられる不活性溶媒は非プロトン性のものならばいかなるものでもよく、好適なものとして、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。また、当該縮合は、通常−30〜80℃の温度で行われ、好ましくは−10〜25℃で行われる。
工程b:化合物(X)を脱保護させて化合物(XI’)を得る工程である。
この反応はテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド等を用いて行うことができ、この際、酢酸等の酸を用いて反応液を緩衝するのが好ましく、通常−30〜70℃の温度下で、10分〜24時間で行われる。
工程c:化合物(XI)を反応させて化合物(XII)を、又は化合物(XI’)を反応させて化合物(XII’)を得る工程である。
化合物(XI)又は(XI’)の水酸基を通常の方法でアシル化することにより、A’がCOR11である一般式(XII)又は(XII’)の化合物をそれぞれ得ることができる。このR11がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである化合物(XII)又は(XII’)の合成法としては、酸ハライドのような活性化カルボン酸誘導体を使用する方法、カルボン酸とカップリング剤を使用する方法等が挙げられる。
また、化合物(XI)又は(XI’)の水酸基をアルコラートに変換し、それに続きハロゲン化アルキル等に求核置換反応させることにより、A’がR10である一般式(XII)又は(XII’)の化合物をそれぞれ得ることができる。反応は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、アルキルハライド等を用いてテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、通常−80〜60℃の温度で行われ、好ましくは−50〜25℃で行われる。
工程d:化合物(XI)を反応させて化合物(XII’)を、又は化合物(XI’)を反応させて化合物(XII)を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、R11COOH又は水酸基を有するアリール、ヘテロアリール類等を用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、通常−30〜110℃の温度で行われ、好ましくは0〜25℃の温度で行われる。
また、化合物(XI)又は(XI’)の水酸基をスルホニル化反応させた後、カルボン酸塩を反応させることにより、A’がCOR11である一般式(XII’)又は(XII)の化合物をそれぞれ得ることができる。スルホニル化反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いて、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等の不活性溶媒中で、通常−30〜60℃で10分から24時間で行われる。続くカルボン酸塩との反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、R11COOHを用いて、アセトン、ヘキサメチルホスホルアミド等の不活性溶媒中、通常0〜120℃で10分から24時間で行われる。
工程e:化合物(XII)を脱保護させて化合物(XIII)を得る工程、又は化合物(XII’)を脱保護させて化合物(XIII’)を得る工程である。
この反応において、保護基がBoc基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、クロロホルム等の溶媒中、塩化水素又は、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、通常−30〜60℃で10分〜24時間反応させて脱保護できる。
スキーム2に、一般式(I)においてXが−NR1R2である化合物の製造方法を示す。
スキーム2
〔式中、OSO2R37は脱離基(例えば、トシレート(OTs)、メシレート(OMs)、トリフレート(OTf))を示し、Halはハロゲンを示し、R38、R39は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。他の各記号は前記と同義である。〕
工程f:化合物(XI)の水酸基をスルホニル化反応させて化合物(XIV)を得る工程である。
この反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いて、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等の不活性溶媒中、通常−30〜60℃の温度下で、10分〜24時間で行われる。
工程g:化合物(XIV)をアジド化反応させて化合物(XV)を得る工程である。
反応は金属アジ化物、例えばアジ化ナトリウムを用いて、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常0〜120℃の温度で30分から24時間で行われる。
工程h:化合物(XI)から直接、化合物(XV)を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、アジ化水素、DPPA、アジ化亜鉛ビスピリジン錯塩等を用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、通常−30〜100℃の反応温度で行われる。
工程i:化合物(XV)を還元して化合物(XVI)を得る工程である。
この反応としてパラジウム、白金、ニッケル等を用いた接触還元、金属水素化物による還元、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン、あるいは遷移金属を用いる還元等が挙げられる。
工程j:化合物(XVI)と化合物(XVII)又は(XVII’)を反応させて化合物(XIX)を得る工程である。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、0℃〜溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは0〜80℃で行われる。
工程k:化合物(XVI)と化合物(XVIII)を反応させた後に還元して化合物(XIX)を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢酸、p−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよく、通常0〜100℃の温度下で、10分〜20時間で行われる。
工程j又はkは必要に応じて繰り返すことにより、R1とR2が同一又は異なる化合物(XIX)を得ることができる。
工程l:化合物(XI)から直接、化合物(XIX)を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、イミノジカーボネート類、スルホンアミド類、酸性度が高いN−H水素を有している含窒素化合物等を用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で行われる。
工程m:化合物(XI)を酸化して(XX)を得る工程である。
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体及びジメチルスルホキシドを使用する方法がある。有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法;オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び3級アミンを使用する方法;無水酢酸及びジメチルスルホキシドを使用する方法;ジクロロ酢酸を触媒として、EDC及びジメチルスルホキシドを使用する方法;ジクロロメタン中、酸化クロミウム(XI)ピリジン錯体を使用する方法;TEMPOフリーラジカルを触媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等がある。
工程n:化合物(XX)と化合物(XXI)を反応させた後に還元して化合物(XIX)を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢酸、p−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いてもよく、通常0〜100℃温度下で、10分〜20時間で行われる。
化合物(XXI)は、公知の方法で合成することができる。
工程oはスキーム1の工程eと同様である。
スキーム3に、一般式(I)においてXが−NR3COR4である化合物の製造方法を示す。
スキーム3
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物(XXIII)はスキーム2で得られた化合物(XVI)と同一又は化合物(XIX)のR1、R2の一方が水素原子の化合物である。
工程p:化合物(XXIII)を反応させアミド化合物(XXIV)を得る工程である。
反応はR4COClを用いるかR4CO2Hをチオニルクロリド、チオニルブロミド等を用いて酸ハライドにするか、ピバロイルクロリド、クロロギ酸イソブチル等を用いて混合酸無水物とし、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の三級塩基の存在下、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等の不活性溶媒中、通常0〜120℃で10分から10時間で行われる。
また、R4CO2Hとの反応は、工程aで示した縮合剤を用いることもでき、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、通常−30〜80℃の温度で行われ、好ましくは−10〜25℃で行われる。
工程qはスキーム1の工程eと同様である。
スキーム4に、一般式(I)においてXが−NR5CONR6R7である化合物の製造方法を示す。
スキーム4
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物(XXVI)はスキーム2で得られた化合物(XVI)と同一又は化合物(XIX)のR1、R2の一方が水素原子の化合物である。
工程r:化合物(XXVI)を反応させウレア化合物(XXVII)を得る工程である。
反応はR6−NCO等のイソシアナートを用い、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で通常−20〜80℃の温度で行われ、好ましくは0〜25℃で行われる。
また、例えばカルボジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン(トリクロロメチルクロロホルメート)又はトリホスゲン〔ビス(トリクロロメチル)カーボネート〕等をR6R7NHで表されるアミンと、トリエチルアミン等の三級塩基とともに使用する方法もある。
工程sはスキーム1の工程eと同様である。
スキーム5に、一般式(I)においてXが−NR8SO2R9である化合物の製造方法を示す。
スキーム5
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
化合物(XXIX)はスキーム2で得られた化合物(XVI)と同一又は化合物(XIX)のR1、R2の一方が水素原子の化合物である。
工程t:化合物(XXIX)を反応させスルホンアミド化合物(XXX)を得る工程である。
反応はR9−SO2Cl等のスルホニルクロリドを用い、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下、水、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で通常−20〜80℃の温度で行われる。
又は、化合物(XXIX)とスルフリルクロリドをトリエチルアミン等の三級塩基の存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で反応させてスルファミルクロリドを得、そこにアリール化合物を塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で反応させる方法もある。
工程uはスキーム1の工程eと同様である。
スキーム6に、化合物(XXII)の別の製造方法を示す。本製造法は、R1、R2が共に水素原子ではない化合物の場合に有用である。
スキーム6
〔式中、R40はメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程vはスキーム2で示した化合物(XI)から化合物(XIX)の変換方法と同様である。
工程w:化合物(XXXIII)のエステル保護されたカルボキシル基を脱保護させて化合物(XXXIV)を得る工程である。
反応は通常の脱保護反応が使用できるが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ条件下で加水分解するか、あるいはR40がベンジル場合は、白金、パラジウム等の存在下、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、接触的水素添加等を行うことにより脱保護することができる。
工程x:化合物(VIII)と化合物(XXXIV)を反応させてアミド化合物(XIX)を得る工程である。
反応は工程aで示した縮合剤を用いることができ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、通常−30〜80℃の温度で行われ、好ましくは−10〜25℃で行われる。
スキーム3に一般式(XXIV)で示した化合物、スキーム4に一般式(XXVII)で示した化合物、又はスキーム5に一般式(XXX)で示した化合物もスキーム6で示したような経路を用いて製造することができる。
なお、スキーム2では一般式(XI)で示される化合物、又はスキーム6では一般式(XXXII)で示される化合物を原料として、NR1R2が結合している不斉炭素がS配置で表される化合物(XXII)の製造方法を示した。
上記の他、化合物(XI’)
〔式中の各記号は前記と同義である。〕又は化合物(XXXII’)
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
を原料として上記と同様の方法により、NR1R2が結合している不斉炭素がR配置で表される化合物(XXII’)も製造できる。
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
また、各一般式でZがシアノを示す場合、各中間体までの一般式のZをカルバモイル基として製造し、公知の方法により脱水させてシアノ基に変換ができる。
この反応は、脱水剤として五酸化ニリン、オキシ塩化リン−イミダゾール、トリフルオロ酢酸無水物、p−トルエンスルホニルクロリド−ピリジン等を用いてジクロロメタン、ピリジン等の不活性溶媒中で行われる。
このようにして製造される本発明の一般式(I)のL−プロリン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、当該一般式(I)のL−プロリン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
本発明の一般式(I)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物(例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等)に対して、優れたDPP−IVの阻害作用を有する。
したがって、本発明化合物(I)又はその薬理学的に許容される塩は、DPP−IVの阻害薬として有用であり、GLP−1が関与していると考えられる疾患(例えば、糖尿病、肥満等)等の予防・治療をはじめとするDPP−IVに起因する各種疾患等の予防・治療に有用である。
また、本発明化合物(I)は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗高脂血症剤又は降圧剤等と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて糖尿病治療薬としては、インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤あるいはビグアナイド剤等が挙げられる。糖尿病性合併症治療薬としては、アルドース還元酵素阻害剤が挙げられる。抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物等が挙げられる。降圧剤としては、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはアンジオテンシンII拮抗剤等が挙げられる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組合せ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物(I)及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には化合物(I)又はその薬理学的に許容される塩を有効量配合する。
当該化合物(I)又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、0.01〜1000mg/kg体重/日、好ましくは0.05〜500mg/kg体重/日を、一日1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、1H−NMRは特に明記しない限り300MHzで測定した。1H−NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブレット オブ ダブレッツ)、td(トリプレット オブ ダブレッツ)、brs(ブロードシングレット)等と表した。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。
また抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを使用した。
参考例1
(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジンの合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−cis−4−ヒドロキシプロリン23.1gとイミダゾール30.0gをDMF300mLに溶解し、これにtert−ブチルジメチルシリルクロリド33.3gを加えた。室温で16時間攪拌した後、氷冷下で水(300mL)を徐々に加えた。10%クエン酸水溶液で反応液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で3回、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりN−tert−ブトキシカルボニル−L−cis−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシプロリン27.4gを白色固体として得た。
(2)上記化合物27.4g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩10.4gのDMF250mLに溶解し、トリエチルアミン10.9mL、HOBT14.3g、及びEDCの塩酸塩18.0gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン25.3gを微黄色油状物として得た。
(3)上記化合物25.3gをテトラヒドロフラン300mLに溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリドの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液60mLを滴下し、室温下3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物20.6gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25−1.45(9H,m),1.50−1.64(1H,m),1.95−2.30(4H,m),2.98−3.13(1H,m),3.30−3.67(4H,m),4.13−4.26(1H,m),4.30−4.42(1H,m),4.77−4.88(1H,m),5.16(1H,d,J=6.5Hz).
参考例2
(S)−1−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジンの合成
N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン68.4g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩39.2gをDMF350mLに溶解し、トリエチルアミン41.4mL、HOBT49.9g、及びEDCの塩酸塩62.5gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出する結晶を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣と先に得られた結晶を合わせ、酢酸エチルで洗浄して表題化合物60.7gを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.30−1.45(9H,m),1.54−2.38(5H,m),3.30−3.93(5H,m),4.49−4.89(3H,m).
参考例3
(S)−1−((2S,4S)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジンの合成
(1)(S)−1−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン(参考例2の表題化合物)60.7g及びトリエチルアミン30.1mLをDMF300mLに溶解し、これに氷冷下でメタンスルホニルクロリド16mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にエタノールを加え(S)−1−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−メタンスルホニルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン64.1gを白色固体として得た。
(2)上記化合物64.1g及びアジ化ナトリウム11.8gをDMF250mLに溶解し、85℃で5時間攪拌した。反応液を水に加え、析出する結晶を濾取することにより(S)−1−((2S,4S)−4−アジド−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン50.1gを白色固体として得た。
(3)上記化合物50.1gをエタノール500mLに溶解し、5%パラジウム/硫酸バリウム5.9gの存在下、1気圧の水素下にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取して表題化合物45.5gを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.23−1.52(10H,m),1.60−2.47(8H,m),2.86−3.00(1H,m),3.43−3.65(3H,m),4.25−4.40(1H,m),4.75−5.02(1H,m).
参考例4
(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノピロリジン−2−カルボン酸の合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−cis−4−ヒドロキシプロリン24.5g及びトリエチルアミン15.4mLをジクロロメタン500mLに溶解し、これに氷冷下でメタンスルホニルクロリド8.1mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をDMF250mLに溶解し、アジ化ナトリウム7.15gを加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4R)−4−アジド−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル18.4gを油状物として得た。
(2)上記化合物18.3gをメタノール200mLに溶解し、5%パラジウム/炭素5.9gの存在下、1気圧の水素下にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、(2S,4R)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル16.6gを油状物として得た。
(3)上記化合物3.32g、トリエチルアミン1.4mLをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、2−クロロ−5−シアノピリジン1.0gを加えて80℃にて4時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジルアミノ)ピロリジン−2−カルボン酸メチル1.2gを白色固体として得た。
(4)上記化合物0.94gをメタノール30mLに溶解し1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.0mLを加えて室温下15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物0.75gをアモルファスとして得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.33−1.57(9H,m)、2.14−2.68(2H,m),3.27−3.55(1H,m),3.82−4.00(1H,m),4.33−4.57(2H,m),6.23(1H,brs),6.50(1H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,2.1Hz)8.33(1H,d,J=2.1Hz).
参考例5
(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸の合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン20.7g及びトリエチルアミン15.4mLをジクロロメタン400mLに溶解し、これに氷冷下でp−トルエンスルホン酸クロリド16.8gを加えた。室温で15時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(p−トルエンスルホニルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸メチル11.7gを得た。
(2)上記化合物11.7gをDMF100mLに溶解し、アジ化ナトリウム1.95gを加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4S)−4−アジド−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル7.99gを油状物として得た。
(3)上記化合物7.99gをメタノール150mLに溶解し、10%パラジウム/炭素2gの存在下、1気圧の水素下にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、(2S,4S)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル7.23gを油状物として得た。
(4)上記化合物2.4g、トリエチルアミン1.4mLをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、2−クロロベンズオキサゾール0.82mLを加えて60℃にて3時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル1.49gをアモルファスとして得た。
(5)上記化合物1.49gをメタノール50mLに溶解し1mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.0mLを加えて15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水で抽出した。抽出液を酢酸エチルで洗浄後、5%クエン酸水溶液を加えることにより表題化合物1.39gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.28−1.50(9H,m),1.93−2.08(1H,m),2.53−2.75(1H,m),3.18−3.30(1H,m),3.77−4.33(2H,m),6.97−7.40(4H,m),8.06−8.16(1H,m),12.63(1H,brs).
参考例6
(2S,4R)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸の合成
(1)(2S,4R)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル[参考例4(2)の生成物]3.32g、トリエチルアミン1.4mLをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、2−クロロベンズオキサゾール0.86mLを加えて室温にて48時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4R)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル1.48gを白色固体として得た。
(2)上記化合物1.31gをメタノール30mLに溶解し1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.4mLを加えて室温下15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物1.11gを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.32−1.68(9H,m),2.20−2.80(2H,m),3.37−3.62(1H,m),3.88−4.10(1H,m),4.37−4.68(2H,m),7.01−7.43(4H,m).
参考例7
(2S,4S)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸の合成
(1)(2S,4S)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル[参考例5(3)の生成物]2.4g、トリエチルアミン2.0mLをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、ベンゾイルクロリド1.1mLを加えて1時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4S)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル1.63gを白色固体して得た。
(2)上記化合物1.5gをメタノール50mLに溶解し1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4.7mLを加えて15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物1.1gをアモルファスとして得た。
参考例8
(2S,4R)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸の合成
(1)参考例4(2)の生成物3.32g、トリエチルアミン1.4mLをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、ベンゾイルクロリド0.87mLを加えて1時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4R)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸メチル2.4gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物2.4gをメタノール80mLに溶解し1mol/L水酸化ナトリウム水溶液8.2mLを加えて15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより、表題化合物1.9gを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.33−1.55(9H,m),2.12−2.75(2H,m),3.31−3.60(1H,m),3.84−4.00(1H,m),4.30−4.81(2H,m),6.16−6.55(4H,m),7.38−7.80(5H,m).
参考例9
3−[(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジンの合成
N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン69.4g及びチアゾリジン29.4gをDMF300mLに溶解し、HOBT50.5g、及びEDCの塩酸塩63.3gを順次加え、室温下18時間攪拌した。反応液を濃縮後、濃縮物に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、表題化合物56.3gを無色透明油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.41−1.45(9H,m),1.95−2.34(2H,m)2.62−3.25(2H,m),3.40−3.98(4H,m),4.40−4.90(4H,m).
参考例10
3−((2S,4S)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)3−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン(参考例9の表題化合物)56.3g及びトリエチルアミン28.5mLをジクロロメタン1.0lに溶解し、これに氷冷下でメタンスルホニルクロリド15.1mLを加えた。氷冷下1時間攪拌した後、反応液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、3−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−メタンスルホニルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン70.5gを油状物として得た。
(2)上記化合物70.5g及びアジ化ナトリウム13.3gをDMF500mLに溶解し、80℃で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して3−((2S,4S)−4−アジド−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン39.5gを白色固体として得た。
(3)上記化合物26.7gをエタノール270mLに溶解し、10%パラジウム炭素触媒13.4gの存在下、1気圧の水素下にて18時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して表題化合物24.5gを黒色固体として得た。1H−NMR(CDCl3)δ1.40−1.45(9H,m),1.70−1.83(1H,m),2.07(2H,brs),2.32−2.56(1H,m),2.90−3.19(2H,m),3.25−3.58(2H,m),3.60−4.14(3H,m),4.31−4.80(3H,m).
参考例11
3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−cis−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシプロリン[参考例1(1)の生成物]5.55g及びチアゾリジン1.4mLのDMF55mLに溶解し、トリエチルアミン2.24mL、HOBT2.96g及びEDCの塩酸塩3.70gを順次加え、室温下13時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン3.41gを白色固体として得た。
(2)上記化合物3.36gをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフロリドの1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液9mLを滴下し、室温下18時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物2.44gを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25−1.45(9H,m),1.52−1.70(1H,m),2.35−2.50(1H,m),2.95−3.20(3H,m),3.50−3.80(3H,m),4.10−4.25(1H,m),4.37−4.78(3H,m),5.18(1H,brs).
参考例12
3−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
参考例9の表題化合物55.4g及びトリエチルアミン46mLをジクロロメタン350mLに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体52.4gのジメチルスルホキシド150mL溶液を加えて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物30.3gを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),2.45−2.57(1H,m),2.70−2.93(1H,m),2.97−3.22(2H,m),3.66−3.78(0.6H,m),3.80−4.10(3H,m),4.28−4.38(0.4H,m),4.45−5.08(3H,m).
参考例13
(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリル)ピロリジン−2−カルボン酸の合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン ベンジルエステル20.3g及びトリエチルアミン17.6mLをジクロロメタン120mLに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体25.1gのジメチルスルホキシド60mL溶液を加えて5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸ベンジル9.76gを油状物として得た。
(2)上記化合物2.50g、インドリン1.05mL及び酢酸0.45mLを1,2−ジクロロエタン40mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.32gを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリニル)ピロリジン−2−カルボン酸ベンジル2.59gを油状物として得た。
(3)上記化合物2.53gをアセトン50mLに溶解し、二酸化マンガン7.51gを加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリル)ピロリジン−2−カルボン酸ベンジル2.43gを油状物として得た。
(4)上記化合物2.42gをメタノール50mLに溶解し、10%パラジウム/炭素0.25gの存在下、1気圧の水素下にて20時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物1.91gを淡緑色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s),2.37−3.00(2H,m),3.60−3.85(1H,m),4.05−4.25(1H,m),4.40−4.60(1H,m),4.95−5.10(1H,m),6.54(1H,s),7.13(1H,t,J=7.7Hz),7.18−7.28(2H,m),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=7.7Hz).
参考例14
1−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジンの合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン46.25g及びピロリジン18mLをDMF200mLに溶解し、HOBT45.5g及びEDCの塩酸塩46.0gを順次加え、室温下13時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、1−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン59.3gを油状物として得た。
(2)上記化合物59.3g及びトリエチルアミン41mLをジクロロメタン350mLに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体46.5gのジメチルスルホキシド100mL溶液を加えて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物11.9gを白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),1.80−2.08(4H,m),2.42−2.53(1H,m),2.68−2.88(1H,m),3.35−3.58(3H,m),3.62−4.13(3H,m),4.85(0.4H,d,J=9.0Hz),4.99(0.6H,d,J=8.7Hz).
参考例15
3−((2S,4R)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例11の表題化合物13.6gをジクロロメタン250mLに溶解し、トリエチルアミン7mLを加えた。反応液に氷冷下メタンスルホニルクロリド3.64mLを加え、1時間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を分け取り、溶媒を減圧下で留去した。残渣をDMF200mLに溶解し、アジ化ナトリウム3.25gを加え、85℃で3時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−((2S,4R)−4−アジド−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン9.9gを得た。
(2)上記化合物9.9gをエタノール150mLに溶解し、10%パラジウム/炭素10gの存在下、1気圧の水素下室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより表題化合物10.1gを黒色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.30(4.5H,s),1.38(4.5H,s),1.42−1.52(1H,m),2.05(2H,brs),2.33−2.45(1H,m),2.92−3.88(7H,m),4.37−4.72(3H,m).
実施例1
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン(参考例1の表題化合物)544mgをジクロロメタン18mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.8mLを加え、室温下18時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣にエタノール及びジエチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取して表題化合物350mgを粉末状白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−2.85(6H,m),3.10−3.30(2H,m),3.44−3.70(2H,m),4.30−4.60(2H,m),4.78−5.09(1H,m),5.35−5.50(1H,m),9.18(2H,brs).
実施例2
(S)−2−シアノ−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・塩酸塩の合成
参考例2の表題化合物309mgを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン2mLに溶解し、室温下18時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製することにより表題化合物36mgを粉末状白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.44(6H,m),3.05−3.72(4H,m),4.41−4.60(2H,m),4.78−5.16(1H,m),5.55−5.70(1H,m).
実施例3
(S)−1−((2S,4S)−4−アミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン・2塩酸塩の合成
(S)−1−((2S,4S)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン(参考例3の表題化合物)308mgを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン1.25mLに溶解し、室温下27時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、テトラヒドロフランを加えて析出した固体を濾取して表題化合物214mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.35(5H,m),2.80−2.93(1H,m),3.27−3.68(4H,m),3.83−3.98(1H,m),4.52−4.64(1H,m),4.84(1H,d,J=4.5,7.8Hz),8.81(3H,brs).
実施例4
(S)−1−((2S,4S)−4−アニリノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例2の表題化合物6.18g及びトリエチルアミン8.4mLをジメチルスルホキシド15mLに溶解し、これにピリジン三酸化硫黄錯体9.54gを加えた。室温で1時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン6.0gを油状物として得た。
(2)上記化合物1.5g、アニリン0.43mLをメタノール25mLに溶解し、モレキュラーシーブス3A1.5gの存在下、室温にて6時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.315g及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S,4S)−4−アニリノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン0.74gをアモルファスとして得た。
(3)上記化合物0.82gをジクロロメタン21mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.1mLを加え、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物0.246gをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.52−2.33(5H,m),2.87−3.22(2H,m),3.75−5.13(8H,m),6.50−6.67(3H,m),7.03−7.20(2H,m),8.91(1H,brs),9.88(1H,brs).
実施例5
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−ニトロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、4−フルオロニトロベンゼン0.53mLをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン1.14gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物1.13gを酢酸エチル3.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル3.4mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.67gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−2.37(6H,m),2.90−3.10(1H,m),3.27−3.97(3H,m),4.37−4.70(2H,m),4.80−5.20(1H,m),6.90−7.34(2H,m),7.88−8.03(2H,m),9.09(1H,brs),10.98(1H,brs).
実施例6
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、4−フルオロベンゾニトリル606mgをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、100℃にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン340mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物420mgを酢酸エチル1.2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.2mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取して表題化合物289mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.80(1H,m),1.97−2.33(4H,m),2.90−3.24(2H,m),3.64−3.96(3H,m),4.20−4.63(2H,m),4.80−5.13(1H,m),6.70(2H,d,J=8.7Hz),7.53(2H,d,J=8.7Hz),9.00(1H,brs),10.50(1H,brs).
実施例7
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(2−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、2−フルオロベンゾニトリル0.54mLをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、100℃にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン177mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物115mgを酢酸エチル0.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.35mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物46mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−2.36(6H,m),2.93−3.74(3H,m),4.28−4.66(2H,m),4.81−5.15(1H,m),6.33(1H,d,J=8.1Hz),6.77(1H,dd,J=8.4,8.1Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),7.39−7.60(2H,m).
実施例8
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、3,4−ジフルオロニトロベンゼン0.55mLをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.95gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.95gを酢酸エチル3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.65mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.63gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−2.37(6H,m),2.90−3.10(1H,m),3.27−3.97(3H,m),4.37−4.70(2H,m),4.80−5.20(1H,m),6.90−7.34(2H,m),7.88−8.03(2H,m),9.09(1H,brs),10.98(1H,brs).
実施例9
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、3,4−ジフルオロベンゾニトリル700mgをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン920mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物920mgを酢酸エチル2.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.2mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取して表題化合物756mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67−2.35(6H,m),2.88−3.06(1H,m),3.22−3.73(3H,m),4.27−4.64(2H,m),4.86−5.13(1H,m),6.73(1H,d,J=6.3Hz),7.82−7.92(1H,m),7.51(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.61(1H,dd,J=12.0,1.5Hz),8.98(1H,brs),10.75(1H,brs).
実施例10
(S)−1−[(2S,4S)−4−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、3−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル1000mgをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン904mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物900mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.8mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物501mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−2.34(4H,m),2.93−3.07(1H,3m),3.42−3.65(3H,m),4.33−4.61(2H,m),4.82−5.10(1H,m),6.56(1H,d,J=8.7Hz),6.94(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.12(1H,d,J=1.8Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),8.96(1H,brs),10.02(1H,brs).
実施例11
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(3,4−ジシアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、3−フルオロフタロニトリル0.73gをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3,4−ジシアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン1.05gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物1.04gを酢酸エチル5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル3.0mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.794gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.79(1H,m),1.95−2.35(3H,m),2.90−3.28(2H,m),3.53−3.71(2H,m),4.23−4.64(2H,m),4.80−5.13(1H,m),7.01(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=6.3Hz),7.78(1H,d,J=9.0Hz),9.06(1H,brs),10.62(1H,brs).
実施例12
(S)−1−[(2S,4S)−4−(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル0.78gをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.94gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.93gを酢酸エチル3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.6mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.73gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.58−1.80(1H,m),1.96−2.37(3H,m),2.92−3.22(2H,3m),3.53−3.67(2H,m),4.22−4.60(2H,m),4.80−5.10(1H,m),6.67(1H,dd,J=8.7,2.4HZ),6.84(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,d,J=6.9Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),9.02(1H,brs),9.97(1H,brs).
実施例13
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL、3,4,5−トリフルオロベンゾニトリル0.79gをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、80℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン1.08gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物1.08gを酢酸エチル3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.4mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.706gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−2.33(6H,m),2.77−2.92(1H,m),3.20−3.70(3H,m),4.42−5.09(3H,m),6.38(1H,d,J=8.4Hz),7.51−7.70(2H,3m),8.97(1H,brs),10.73(1H,brs).
実施例14
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(3−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.86g、ジイソプロピルエチルアミン3.14mL及び2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン1.09gをN−メチル−2−ピロリドン36mLに溶解し、120℃にて8時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.099gを得た。
(2)上記化合物99mgをジクロロメタン2.2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.2mLを加え、室温下18時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、HPLCで精製して表題化合物3.2mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−2.40(5H,m),2.80−2.98(1H,m),3.30−3.65(4H,m),4.40−4.78(1H,m),4.80−4.89(1H,m),4.90−5.10(1H,m),6.58(1H,d,J=7.8Hz),6.73−6.89(1H,m),7.86(1H,d,J=6.6Hz),8.33(1H,d,J=3.9Hz),8.84(1H,brs),9.56(1H,brs).
実施例15
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物928mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2−クロロ−3−ニトロピリジン476mgをN−メチル−2−ピロリドン18mLに溶解し、80℃にて3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ニトロ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン851mgを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物851mgをジクロロメタン20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.0mLを加え、室温下18時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、黄色粉末677mgを得た。本粉末257mgをHPLCで精製して表題化合物152mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.89−2.37(5H,m),2.86−3.04(1H,m),3.38−3.65(4H,m),4.49−4.70(1H,m),4.79−4.90(1H,m),5.00−5.22(1H,m),6.88(1H,dd,J=8.4,4.8Hz),8.38−8.60(3H,m),9.03(1H,brs),9.73(1H,brs).
実施例16
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(3−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.86g、ジイソプロピルエチルアミン3.14mL、2−クロロ−3−シアノピリジン0.831gをN−メチル−2−ピロリドン36mLに溶解し、100℃にて9時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.487gを得た。
(2)上記化合物0.464gを酢酸エチル1.13mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.41mLを加え、室温下3時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.370gを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−2.31(5H,m),2.81−2.98(1H,m),3.20−3.36(1H,m),3.40−3.69(3H,m),4.45−4.67(1H,m),4.75−5.11(1H,m),6.78(1H,dd,J=7.5,4.8Hz),7.35(1H,d,J=7.5Hz),7.99(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),8.33(1H,dd,J=5.1,1.8Hz),8.88(1H,brs),10.50(1H,brs).
実施例17
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物928mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2−クロロ−4−シアノピリジン416mgをN−メチル−2−ピロリドン18mLに溶解し、120℃にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン134mgを得た。
(2)上記化合物134mgをジクロロメタン3.3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mLを加え、室温下18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、淡褐色粉末64mgを得た。本粉末64mgをHPLCで精製して表題化合物8mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.64−1.86(1H,m),1.86−2.37(4H,m),2.80−3.00(1H,m),3.06−3.28(1H,m),3.42−3.69(3H,m),4.42−4.70(2H,m),4.75−5.10(1H,m),6.89(1H,s),6.93(1H,d,J=5.2Hz),7.44(1H,d,J=6.2Hz),8.23(1H,d,J=4.7Hz),8.96(1H,brs),9.81(1H,brs).
実施例18
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg、トリエチルアミン0.42mL及び2−クロロ−5−シアノピリジン210mgをDMF10mLに溶解し、90℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン310mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物310mgをテトラヒドロフラン3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2mLを加え、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物150mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−2.33(2.81−3.23(2H,m),4.00−5.15(6H,m),6.61(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,d,J=6.0Hz),8.46(1H,s),8.98(1H,brs),9.91(1H,brs).
実施例19
(S)−1−[(2S,4R)−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノピロリジン−2−カルボン酸(参考例4の表題化合物)0.73g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩0.29gをDMF10mLに溶解し、トリエチルアミン0.62mL、HOBT0.34g、及びEDCの塩酸塩0.42gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.58gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.57gを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン4mLに溶解し、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物0.181gをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.93−2.68(6H,m),3.13−3.70(4H,m),4.58−5.10(3H,m),6.61(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.98(1H,brs),8.48(1H,d,J=1.8Hz),8.87(1H,brs),9.78(1H,brs).
実施例20
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ジイソプロピルエチルアミン1.7mL及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン0.54gをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、120℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.40gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.40gをジクロロメタン9mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.9mLを加え、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物0.163gをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−2.32(5H,m),2.85−3.26(2H,m),4.38−5.12(8H,m),6.65(1H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,d,J=6.3Hz),7.72(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.35(1H,s),8.96(1H,brs),9.80(1H,brs).
実施例21
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(5−ニトロ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.462g、トリエチルアミン0.42mL及び2−クロロ−5−ニトロピリジン0.24gをDMF6mLに溶解し、100℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−ニトロ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.50gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.50gをテトラヒドロフラン3mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン3mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.445gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−2.37(5H,m),2.80−3.26(2H,m),3.47−3.76(3H,m),4.50−5.15(3H,m),6.67(1H,d,J=9.3Hz),8.18(1H,dd,J=9.3,3.0Hz),8.58(1H,s),8.90−9.12(2H,m),10.65(1H,brs).
実施例22
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(3,5−ジニトロ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.928g、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL、2−クロロ−3,5−ジニトロピリジン0.611gをN−メチル−2−ピロリドン18mLに溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3,5−ジニトロ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン1.21gを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物1.18gをジクロロメタン25mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mLを加え、室温下18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した黄色粉末を濾取することにより表題化合物1.12gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−2.33(5H,m),2.84−3.08(1H,m),3.32−3.68(4H,m),4.49−4.70(1H,m),4.76−4.90(1H,m),5.11−5.37(1H,m),9.01(1H,s),9.04(1H,brs),9.25(1H,brs),9.28(1H,s),9.84(1H,brs).
実施例23
(S)−1−[(2S,4S)−4−(6−クロロ−3−ピリダジニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物928mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2,6−ジクロロピリダジン447mgをN−メチル−2−ピロリドン18mLに溶解し、120℃にて5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(6−クロロ−3−ピリダジニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン58mgを得た。
(2)上記化合物57mgを酢酸エチル1.0mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.2mLを加え、室温下4時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物31mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.69−2.35(5H,m),2.88−3.01(1H,m),3.09−3.29(1H,m),3.50−3.70(3H,m),4.50−4.72(2H,m),4.76−5.15(1H,m),7.00(1H,d,J=9.3Hz),7.48(1H,d,J=9.3Hz),7.71(1H,brs),9.00(1H,brs),10.31(1H,brs).
実施例24
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(2−ピリミジニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.85g、ジイソプロピルエチルアミン3.14mL及び2−クロロピリミジン0.687gをN−メチル−2−ピロリドン30mLに溶解し、100℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−ピリミジニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.950gを淡褐色粉末として得た。
(2)上記化合物0.833gを酢酸エチル2.16mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.69mLを加え、室温下18時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.626gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−2.35(5H,m),2.80−2.95(1H,m),3.10−3.30(1H,m),3.42−3.90(3H,m),4.49−4.73(2H,m),4.80−5.14(1H,m),6.74(1H,t,J=5.1Hz),7.67(1H,brs),8.38(2H,d,J=5.1Hz),8.89(1H,brs),10.37(1H,brs).
実施例25
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.85g、ジイソプロピルエチルアミン3.14mL及び2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン1.10gをN−メチル−2−ピロリドン30mLに溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメチル−2−ピリミジニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン2.44gを得た。
(2)上記化合物2.27gを酢酸エチル4.99mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル6.24mLを加え、室温下4時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.94gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−2.35(5H,m),2.78−2.99(1H,m),3.10−3.30(1H,m),3.36−3.88(3H,m),4.47−4.72(2H,m),4.79−5.13(1H,m),7.11(1H,d,J=5.1Hz),8.20(1H,brs),8.69(1H,d,J=4.2Hz),8.94(1H,brs),10.73(1H,brs).
実施例26
(S)−1−[(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸(参考例5の表題化合物)1.04g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩0.40gをDMF5mLに溶解し、トリエチルアミン0.84mL、HOBT0.51g及びEDCの塩酸塩0.63gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.86gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.86gを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン6mLに溶解し、室温下15時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物0.828gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−2.36(5H,m),2.87−3.50(2H,m),4.20−5.15(3H,m),7.00−7.49(4H,m),8.24−8.38(1H,m),8.97(1H,brs),10.26(1H,brs).
実施例27
(S)−1−[(2S,4R)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)(2S,4R)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸(参考例6の表題化合物)1.0g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩0.38gをDMF10mLに溶解し、トリエチルアミン0.81mL、HOBT0.49g及びEDCの塩酸塩0.61gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4R)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.91gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.91gを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン6mLに溶解し、室温下15時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物0.841gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.93−2.73(6H,m),3.30−3.94(4H,m),4.36−5.18(3H,m),6.96−7.50(4H,m),8.42−9.05(2H,m),10.17(1H,brs).
実施例28
(S)−1−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.54g及び4−クロロベンズアルデヒド0.703gをメタノール15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.315g及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−クロロフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン1.67gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.643gを酢酸エチル1.9mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.9mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.62gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.37(5H,m),2.90−3.05(1H,m),3.52−3.73(4H,m),3.86−4.04(1H,m),4.24(2H,s),4.48−4.54(1H,m),4.80−5.17(1H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),9.07(1H,brs),10.20(2H,brs),10.72(1H,brs).
実施例29
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−ニトロフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.54g及び4−ニトロベンズアルデヒド6.801gをメタノール15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.315g及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン1.15gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物1.15gを酢酸エチル3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル3.3mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.975gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.96−2.37(5H,m),2.93−3.07(1H,m),3.66−3.75(3H,m),3.93−4.10(1H,m),4.40(2H,s),4.50−4.67(1H,m),4.80−5.17(1H,m),7.92(2H,d,J=8.7Hz),8.31(2H,d,J=8.7Hz),9.10(1H,brs),10.10−11.30(2H,m).
実施例30
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−フェノキシフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g及び4−フェノキシベンズアルデヒド0.594gをメタノール15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.189g及び酢酸0.2mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−フェノキシフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン0.99gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.99gを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.5mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.95gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.95−2.38(5H,m),2.90−3.16(1H,m),3.40−3.70(4H,m),3.89−4.03(1H,m),4.21(2H,s),4.50−4.67(1H,m),4.80−5.17(1H,m),6.94−7.22(5H,m),7.34−7.48(2H,m),7.64(2H,d,J=8.4Hz),9.10(1H,brs),10.17(2H,brs),10.90(1H,brs).
実施例31
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg及び4−シアノベンズアルデヒド589mgをメタノール15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム283mg及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン940mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物940mgを酢酸エチル3.0mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.8mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物655mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.94−2.37(6H,m),2.89−3.09(1H,m),3.27−3.80(3H,m),3.90−4.10(1H,m),4.23−4.44(2H,s),4.53−4.69(1H,m),4.80−5.20(1H,m),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.94(2H,d,J=8.4Hz),9.18(1H,brs),10.60(2H,brs).
実施例32
(S)−1−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−2−シアノピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン[実施例31(1)の生成物]1.04g及び37%ホルムアルデヒド液0.7mLをアセトニトリル15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.240g及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−2−シアノピロリジン0.71gをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.70gを酢酸エチル2.0mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.0mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.548gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.42(5H,m),2.59(3H,s),2.88−3.18(1H,m),3.50−5.20(9H,m),7.89(2H,d,J=8.1Hz),7.97(2H,d,J=8.1Hz),9.26(1H,brs),10.96(1H,brs),12.42(1H,brs).
実施例33
(S)−2−シアノ−1−{(2S,4S)−4−[N,N−ビス(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、4−シアノベンジルブロミド1.27g及びジイソプロピルエチルアミン1.6mLをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N,N−ビス(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−2−シアノピロリジン1.11gを白色固体として得た。
(2)上記化合物0.95gを酢酸エチル2.2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.2mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.85gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−2.37(5H,m),2.62−2.79(1H,m),3.06−3.43(2H,m),3.53−4.50(8H,m),4.80−5.14(1H,m),7.55(4H,d,J=8.1Hz),7.79(4H,d,J=8.1Hz),8.90(1H,brs),10.10(1H,brs).
実施例34
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(3−ピリジルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・3トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物928mg及びニコチンアルデヒド321mgをメタノール16mLに溶解し、室温にて30分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム189mg及び酢酸数滴を加えて、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ピリジルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン591mgを得た。
(2)上記化合物557mgをジクロロメタン14mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.4mLを加え、室温下18時間放置した。反応溶媒を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物704mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−2.40(5H,m),2.91−3.14(1H,m),3.29−3.73(5H,m),4.31(2H,s),4.52−4.70(1H,m),4.78−5.15(1H,m),7.58(1H,dd,J=7.8,5.0Hz),8.02(1H,d,J=7.9Hz),8.68(1H,dd,J=4.9,1.4Hz),8.75(1H,d,J=1.7Hz).
実施例35
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−フェネチルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg及びフェニルアセトアルデヒド0.18mLをメタノール15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム94mg及び酢酸0.1mLを加えて、15時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フェネチルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン300mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物300mgをジクロロメタン7.3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.73mLを加え、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物150mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.38(5H,m),2.83−3.08(3H,m),3.15−3.74(4H,m),3.75−5.18(5H,m),7.17−7.40(5H,m).
実施例36
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−シクロヘキシルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg及びシクロヘキサノン0.34mLをメタノール15mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム200mg及び酢酸0.4mLを加えて、15時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−シクロヘキシルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン440mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物430mgを酢酸エチル1.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.4mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物338mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.01−1.47(5H,m),1.54−2.38(10H,m),2.88−3.07(2H,m),3.38−3.70(4H,m),3.95−4.13(1H,m),4.40−4.61(1H,m),4.80−5.14(1H,m),9.68(1H,brs),9.89(1H,brs).
実施例37
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−ジエチルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg及びアセトアルデヒド90%水溶液1.7mLをメタノール15mLに溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム440mg及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ジエチルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン720mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物720mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.5mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物713mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.20−1.30(6H,m),1.94−2.36(1H,m)、2.87−3.38(6H,m),3.52−4.18(8H,m),4.45−4.64(1H,m),4.82−4.90(1H,m),9.38(1H,brs),11.30(1H,brs),11.82(1H,brs).
実施例38
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(1−ピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物924mg及び50%グルタルアルデヒド水溶液0.8mLをメタノール15mLに溶解し、室温にて3時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム630mg及び酢酸0.4mLを加えて、1時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−ピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン480mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物470mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.6mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物485mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30−1.50(1H,m),1.61−1.90(5H,m),1.99−2.32(3H,m),2.83−3.09(2H,m),3.31−3.80(8H,m),3.90−4.07(1H,m),4.40−4.62(1H,m),4,80−5.20(1H,m),9.27(1H,brs),11.10(1H,brs),11.64(1H,brs).
実施例39
(S)−2−シアノ−1−{(2S,4S)−4−[N,N−ビス(エトキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物0.924g、ブロモ酢酸エチル0.73mL及びジイソプロピルエチルアミン1.6mLをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N,N−ビス(エトキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−2−シアノピロリジン0.95gを白色固体として得た。
(2)上記化合物0.80gを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2mLを加え、室温下15時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.65gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.19(6H,t,J=7.2Hz),1.57−1.74(1H,m),1.93−2.34(4H,m),2.96−3.42(2H,m),3.75−4.50(12H,m),4.78−5.12(1H,m),8.80(1H,brs),10.19(1H,brs).
実施例40
(S)−1−((2S,4S)−4−ベンゾイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)(2S,4S)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸(参考例7の表題化合物)1.1g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩0.44gをDMF10mLに溶解し、トリエチルアミン0.98mL、HOBT0.54g及びEDCの塩酸塩0.67gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトで精製することにより(S)−1−((2S,4R)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン1.0gを白色固体として得た。
(2)上記化合物0.91gをテトラヒドロフラン3mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン6mLを加え、室温下15時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物541mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−2.36(5H,m),2.75−2.93((1H,m),3.21−3.80(4H,m),4.51−5.13(3H,m),7.40−7.90(2H,m),8.52−9.00(2H,m),10.06(1H,brs).
実施例41
(S)−1−((2S,4R)−4−ベンゾイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)(2S,4R)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸(参考例8の表題化合物)1.6g及び(S)−2−シアノピロリジンの塩酸塩0.63gをDMF10mLに溶解し、トリエチルアミン1.32mL、HOBT0.79g及びEDCの塩酸塩0.99gを順次加え、室温下15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S,4R)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン1.2gを白色固体として得た。
(2)上記化合物0.97gを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン6mLに溶解し、室温下15時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物0.814gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.96−2.65(6H,m),3.23−3.71(4H,m),4.42−5.15(3H,m),7.51−7.97(5H,m),8.67−9.03(2H,m),9.92(1H,brs).
実施例42
(S)−1−[(2S,4S)−4−(4−クロロベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg及びトリエチルアミン0.42mLをジクロロメタン30mLに溶解し、氷冷下4−クロロベンゾイルクロリド0.19mLを加え、室温下24時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−クロロベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン617mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物610mgをテトラヒドロフラン4mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン3.4mLを加え、室温下24時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物をHPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物340mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.87−2.34(5H,m),2.78−2.93(1H,m),3.20−3.75(4H,m),4.54−4.72(2H,m),4.85(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.5Hz),8.70(1H,d,J=6.8Hz),8.88(1H,brs),9.74(1H,brs).
実施例43
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg,4−トリフルオロメチル安息香酸285mg及びトリエチルアミン0.42mLをDMF30mLに溶解し、氷冷下HOBT241mg及びEDCの塩酸塩302mgを順次加え、室温下22時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン640mgを無色油状物として得た。
(2)上記化合物640mgをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン3.3mLを加え、室温下24時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物をHPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物163mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.92−2.37(5H,m),2.82−2.96(1H,m),3.24−3.65(4H,m),4.67−4.76(2H,m),4.89(1H,dd,J=7.8,4.7),7.90(2H,d,J=8.2Hz),8.06(2H,d,J=8.2Hz),8.90(1H,d,J=6.7Hz),9.0−10.0(2H,m).
実施例44
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−シアノベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg,4−シアノ安息香酸221mg及びトリエチルアミン0.42mLをDMF30mLに溶解し、氷冷下HOBT241mg及びEDCの塩酸塩302mgを順次加え、室温下21時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン548mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物548mgをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン3.1mLを加え、室温下5日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物をHPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物177mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.93−2.36(5H,m),2.80−2.96(1H,m),3.26−3.68(4H,m),4.58−4.76(2H,m),4.88(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),8.00(4H,s),8.93(1H,d,J=6.6Hz),9.0−10.0(2H,m).
実施例45
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−ニコチノイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg及びトリエチルアミン0.63mLをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、ニコチン酸クロリドの塩酸塩285mgを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ニコチノイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン190mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物180mgをジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mLを加え、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物96mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.86−2.36(5H,m),2.80−2.97(1H,m),3.24−3.68(4H,m),4.49−5.13(3H,m),7.58(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),8.24(1H,d,J=7.8Hz),8.76(1H,d,J=4.8Hz),8.87(1H,d,J=6.6Hz),9.03(1H,s),9.93(1H,brs).
実施例46
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−イソニコチノイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物462mg及びトリエチルアミン0.63mLをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、イソニコチン酸クロリドの塩酸塩285mgを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−イソニコチノイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン670mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物650mgをジクロロメタン16mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.6mLを加え、室温下15時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化合物412mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.87−2.36(5H,m),2.79−2.96(1H,m),3.20−3.68(4H,m),4.48−5.15(3H,m),7.80(2H,d,J=6.0Hz),8.70−9.13(4H,m),9.93(1H,brs).
実施例47
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−グリシルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物464mg及びN−メチルモルホリン0.16mLをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、−20℃でクロロギ酸イソブチル0.19mLを加え、30分間攪拌した後、−20℃でN−tert−ブトキシカルボニルグリシン463mg及びトリエチルアミン0.21mLのDMF3mL溶液を加え、さらに室温にて20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(N−tert−ブトキシカルボニルグリシル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン680mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物360mgを1,4−ジオキサン1mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン4mLを加え、室温下4時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物262mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.7−2.3(5H,m),2.78(1H,m),3.5(2H,m),4.26−4.60(2H,m),4.84(1H,dd,J=7.9,4.6Hz),8.24(3H,brs),8.7−9.1(2H,m),10.71(1H,brs).
実施例48
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(エトキシオキサリル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物464mg及びトリエチルアミン0.63mLをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、氷冷下クロログリオキシル酸エチル0.18mLを加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(エトキシオキサリル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン615mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物492mgをアセトニトリル10mLに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸2mLを加え、室温下28時間放置した。溶媒を減圧下で留去し、HPLCで精製し、凍結乾燥することにより表題化杏物168mgをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),1.82−2.35(5H,m),2.82(1H,m),3.26(1H,dd,J=11.5,7.1Hz),3.45(1H,dd,J=11.5,7.1Hz),3.5(2H,m),4.24(2H,q,J=7.1Hz),4.43−4.62(2H,m),4.85(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),8.89(1H,brs),9.18(1H,d,J=7.8Hz),9.78(1H,brs).
実施例49
(S)−2−シアノ−1−[(2S,4S)−4−(4−ピリジル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例2の表題化合物464mg、4−ヒドロキシピリジン144mg及びトリフェニルホスフィン393mgをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、ジアゾジカルボン酸ジエチルの40%トルエン溶液0.71mLを加え、9日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をHPLCで精製し、凍結乾燥することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ピリジル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン178mgをアモルファスとして得た。
(2)上記化合物173mgを酢酸エチル1.0mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.6mLを加え、室温下5時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物159mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−2.42(5H,m),2.87−3.03(1H,m),3.2−3.8(4H,m),4.66−4.87(2H,m),5.53−5.67(m,1H),7.52(1H,d,J=7.2Hz),8.78(1H,d,J=7.2Hz),8.81(1H,d,J=7.2Hz),8.96(1H,brs),10.86(1H,brs).
実施例50
(S)−1−[(2S,4S)−4−(4−アミノベンゾイル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物619mg及びトリエチルアミン0.84mLをジクロロメタン10mLに溶解し、4−ニトロベンゾイルクロリド557mg及び4−ジメチルアミノピリジン24mgを加え、室温下14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより(S)−1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロベンゾイル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン800mgを淡褐色結晶として得た。
(2)上記化合物600mgを酢酸エチル15mLに溶解し、10%パラジウム/炭素123mgの存在下、1気圧の水素下にて3時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより(S)−1−[(2S,4S)−4−(4−アミノベンゾイル)オキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−2−シアノピロリジン96mgを白色結晶として得た。
(3)上記化合物518mgを酢酸エチル1.2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.5mLを加え、室温下15時間放置した。析出した淡褐色固体を濾取することにより表題化合物378mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.38(5H,m),2.76−2.88(1H,m),3.40−3.70(4H,m),4.63−4.76(1H,m),4.88(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),5.42−5.50(m,1H),6.71(1H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,d,J=8.7Hz),8.88(1H,brs),10.84(1H,brs).
実施例51
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−ニコチノイルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物619mg及びトリエチルアミン0.84mLをジクロロメタン10mLに溶解し、ニコチン酸クロリドの塩酸塩534mg及び4−ジメチルアミノピリジン23mgを加え、室温下15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ニコチノイルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン731mgを淡黄色結晶として得た。
(2)上記化合物414mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.25mLを加え、室温下18時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物524mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.45(5H,m),2.81−2.96(1H,m),3.45−3.85(4H,m),4.67−4.78(1H,m),4.86(1H,dd,J=7.9,5.0Hz),5.60−5.67(m,1H),7.65(1H,dd,J=8.0,5.1Hz),8.40−8.47(1H,m),8.88(1H,dd,J=5.0,1.6Hz),9.02(1H,brs),9.17(1H,d,J=1.8Hz),10.94(1H,brs).
実施例52
(S)−2−シアノ−1−((2S,4S)−4−イソニコチノイルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物752mg及びトリエチルアミン0.84mLをジクロロメタン10mLに溶解し、イソニコチン酸クロリドの塩酸塩712mg及び4−ジメチルアミノピリジン40mgを加え、室温下22時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより(S)−1−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−イソニコチノイルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−2−シアノピロリジン576mgを白色結晶として得た。
(2)上記化合物414mgを酢酸エチル1.0mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.25mLを加え、室温下18時間放置した。析出した白色固体を濾取することにより表題化合物458mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.47(5H,m),2.79−2.92(1H,m),3.5−3.8(4H,m),4.68−4.81(1H,m),4.87(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),5.60−5.67(m,1H),7.97(2H,d,J=6.0Hz),8.83(2H,d,J=6.0Hz),8.97(1H,brs),10.98(1H,brs).
実施例53
3−((2S,4S)−4−アミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
3−((2S,4S)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン(参考例10の表題化合物)400mgを酢酸エチル3.0mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル3.75mLを加え、室温下3時間放置した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール100mLに溶解し、活性炭0.4gを加えた。活性炭を濾過で除き、濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物28.8mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.06(1H,m),2.71−2.93(1H,m),2.99−3.20(2H,m),3.40−3.98(5H,m),4.37−4.78(3H,m),8.86(5H,brs).
実施例54
3−[(2S,4S)−4−(4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物1810mg、ジイソプロピルエチルアミン3.14mL及び4−フルオロベンゾニトリル727mgをN−メチル−2−ピロリドン18mLに溶解し、100℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン170mgを淡褐色油状物として得た。
(2)上記化合物170mgを酢酸エチル0.42mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.53mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物69.3mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.64−1.80(1H,m),2.84−3.20(4H,m),3.45−3.96(3H,m),4.15−4.34(1H,m),4.39−4.78(3H,m),6.70(2H,d,J=8.8Hz),6.85−7.01(1H,m),7.52(1H,d,J=8.7Hz),9.45(2H,brs).
実施例55
3−[(2S,4S)−4−(4−ニトロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び4−フルオロニトロベンゼン423mgをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、80℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン919mgを黄色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物795mgを酢酸エチル3.8mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.4mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物647mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.87(1H,m),2.88−3.30(4H,m),3.48−3.98(3H,m),4.24−4.80(4H,m),6.72(2H,d,J=9.3Hz),7.40−7.56(1H,m),8.04(2H,d,J=7.5Hz),9.51(2H,brs).
実施例56
3−[(2S,4S)−4−(4−メタンスルホニルフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び4−フルオロフェニルメチルスルホン523mgをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、100℃にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−メタンスルホニルフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン27mgを得た。
(2)上記化合物27mgを酢酸エチル0.2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.1mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物19.4mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.82(1H,m),2.89−3.23(7H,m),3.49−3.98(3H,m),4.18−4.78(4H,m),6.74(2H,d,J=9.0Hz),6.80−6.92(1H,m),6.63(2H,d,J=9.0Hz),9.30(2H,brs).
実施例57
3−[(2S,4S)−4−(2−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物1810mg、ジイソプロピルエチルアミン3.14mL及び2−フルオロベンゾニトリル727mgをN−メチル−2−ピロリドン18mLに溶解し、80℃にて32時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン88mgを得た。
(2)上記化合物88mgを酢酸エチル0.4mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.3mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物25mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.95(1H,m),2.85−3.16(3H,m),3.30−3.92(4H,m),4.27−4.79(4H,m),6.15−6.27(1H,m),6.77(1H,t,J=7.5Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.38−7.59(2H,m),8.90(1H,brs),10.80(1H,brs).
実施例58
3−[(2S,4S)−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2−クロロ−5−シアノピリジン416mgをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、80℃にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン807mgを白色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物711mgを酢酸エチル1.76mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.20mLを加え、室温下18時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物709mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.94(1H,m),2.78−2.94(1H,m),2.97−3.26(3H,m),3.40−3.77(3H,m),4.40−4.80(4H,m),6.64(1H,d,J=9.0Hz),7.77(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.08(1H,brs).8.46(1H,d,J=1.8Hz),8.86(1H,brs),10.37(1H,brs).
実施例59
3−[(2S,4S)−4−(3,4−ジシアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物0.904g、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び4−フルオロフタロニトリル0.438gをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、80℃にて4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3,4−ジシアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.08gを白色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.924gを酢酸エチル2.16mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.70mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.782gを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.84(1H,m),2.90−3.27(4H,m),3.49−3.95(3H,m),4.20−4.40(1H,m),4.40−5.79(3H,m),7.00(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.22(1H,s),7.52−7.67(1H,m),7.76(1H,d,J=9.0Hz).
実施例60
3−[(2S,4S)−4−(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物0.904g、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル0.467gをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、80℃にて8時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン0.630gを無色透明油状物として得た。
(2)上記化合物0.630gを酢酸エチル2.88mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.80mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.465gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.81(1H,m),2.84−2.99(1H,m),2.99−3.22(3H,m),3.48−3.95(3H,m),4.16−4.37(1H,m),4.39−4.78(3H,m),6.68(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.30−7.45(1H,m),7.60(1H,d,J=8.7Hz),9.60(2H,brs).
実施例61
3−[(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2−クロロベンズオキサゾール461mgをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−4−(2−ベンズオキサゾリル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン975mgを白色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物862mgを酢酸エチル4.1mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.6mLを加え、室温下8時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物656mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.94−2.13(1H,m),2.85−2.99(1H,m),3.00−3.20(2H,m),3.31−4.00(4H,m),4.40−4.82(4H,m),7.07(1H,td,J=7.8,1.2Hz),7.18(1H,td,J=7.8,1.2Hz),7.33(1H,d,J=7.2Hz),7.42(1H,d,J=7.5Hz),8.61(1H,brs),8.89(1Hbrs),10.59(1H,brs).
実施例62
3−((2S,4S)−4−ベンジルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg及びベンズアルデヒド318mgをメタノール16mLに溶解し、室温にて30分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム189mg及び酢酸数滴を加えて、6時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−4−ベンジルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン742mgを無色透明油状物として得た。
(2)上記化合物742mgを酢酸エチル3.8mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.4mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物540mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.32(1H,m),2.86−3.20(3H,m),3.49−4.03(5H,m),4.21(2H,s),4.39−4.80(3H,m),7.31−7.52(3H,m),7.52−7.72(2H,m),10.17(4H,brs).
実施例63
3−[(2S,4S)−4−(4−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg及び4−シアノベンズアルデヒド393mgをメタノール16mLに溶解し、室温にて30分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム189mg及び酢酸数滴を加えて、18時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン389mgを無色透明油状物として得た。
(2)上記化合物389mgを酢酸エチル0.9mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.2mLを加え、室温下18時間放置した。析出した固体を濾取することにより表題化合物286mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.06−2.34(1H,m),2.85−3.01(1H,m),3.01−3.20(2H,m),3.50−4.06(5H,m),4.30(2H,s),4.41−4.79(3H,m),7.80(2H,d,J=8.1Hz),7.95(2H,d,J=8.4Hz),9.05(1H,brs),10.30(3H,brs).
実施例64
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例63(1)の生成物]1.35g及び37%ホルムアルデヒド液0.788mLをアセトニトリル20mLに溶解し、室温にて30分間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.305g及び酢酸数滴を加えて、1時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.953gを白色のアモルファスとして得た。
(2)上記化合物0.818gを酢酸エチル3.8mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.4mLを加え、室温下5時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.683gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.48(1H,m),2.57(3H,s),2.80−3.20(3H,m),3.57−4.17(5H,m),4.20−4.85(5H,m),7.88(2H,d,J=7.8Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),9.12(1H,brs),10.95(1H,brs),12.50(1H,brs).
実施例65
3−[(2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−ヒドロキシプロリン5.67gをジメチルスルホキシド70mLに溶解し、室温にてtert−ブトキシカリウム6.88gをゆっくり加え、1.5時間攪拌した。この溶液に4−クロロ−7−メトキシ−2−フェニルキノリン7.28gをゆっくり加え、17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄した。水層を1mol/L塩酸でpH4とし、析出物を濾取することにより(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)オキシ−2−ピロリジン−2−カルボン酸8.00gを白色固体として得た。
(2)上記化合物546mgを用い、参考例9と同様の手法により3−[(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン568mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物554mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物521mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.40−2.50(1H,m),2.96−3.12(3H,m),3.68−3.97(4H,m),3.99(3H,s),4.48−4.94(3H,m),4.98(1H,brs),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.69−7.70(4H,m),7.91(1H,brs),8.26(2H,d,J=7.4Hz),8.57(1H,brs),9.10(1H,brs),11.00(1H,brs).
実施例66
3−((2S,4S)−4−ベンゾイルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例11の表題化合物643mg及び塩化ベンゾイル0.44mLを用い、実施例50(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−4−ベンゾイルオキシ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン515mgを油状物として得た。
(2)上記化合物413mgを酢酸エチル4mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.3mLを加え、室温下14時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物315mgを油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.93(1H,m),2.45−2.57(1H,m),2.87(1H,dd,J=12.8,4.2Hz),2.99(1H,t,J=6.3Hz),3.08(1H,t,J=6.3Hz),3.19(1H,d,J=12.8Hz),3.57−3.77(1.5H,m),3.83−3.98(1.5H,m),4.42(0.5H,d,J=9.5Hz),4.48−4.58(1H,m),4.72(0.5H,d,J=9.5Hz),5.28−5.36(1H,m),7.52(2H,t,J=7.4Hz),7.65(1H,t,J=7.4Hz),7.93(2H,d,J=7.4Hz).
実施例67
3−[(2S,4S)−4−(4−シアノベンゾイル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例11の表題化合物445mg及び4−シアノベンゾイルクロリド371mgを用い、実施例50(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノベンゾイル)オキシ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン519mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物386mgを用い、実施例66(2)と同様の手法により表題化合物280mgを淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.88−1.97(1H,m),2.46−2.58(1H,m),2.88(1H,dd,J=12.9,4.0Hz),2.99(1H,t,J=6.3Hz),3.09(1H,t,J=6.3Hz),3.23(1H,d,J=12.9Hz),3.57−3.76(1.5H,m),3.84−3.99(1.5H,m),4.42(0.5H,d,J=9.5Hz),4.48−4.57(1H,m),4.72(0.5H,d,J=9.5Hz),5.33−5.38(1H,m),8.01(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz).
実施例68
3−((2S,4S)−4−アニリノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物501mg、アニリン0.20mL及び酢酸0.10mLをメタノール10mLに溶解し、室温にて1.5時間攪拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム145mgを加えて2時間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより3−((2S,4S)−4−アニリノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン156mgを白色結晶として得た。
(2)上記化合物142mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.5mLを加え、室温下12時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物89mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.64−1.78(1H,m),2.84−2.97(1H,m),3.00−3.19(3H,m),3.43−3.55(1H,m),3.60−4.20(5H,m),4.41−4.76(3H,m),6.56−6.67(3H,m),7.13(2H,t,J=7.2Hz),8.79(1H,brs),10.29(1H,brs).
実施例69
3−[(2S,4S)−4−(4−アミノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
実施例55の表題化合物200mgをエタノール10mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン0.28mL及び10%パラジウム/炭素100mgを加え、1気圧の水素下室温にて18時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた個体をエタノールで洗浄して表題化合物13mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.58−1.80(1H,m),2.83−3.00(1H,m),3.00−3.20(3H,m),3.60−3.90(3H,m),4.08−4.25(1H,m),4.39−4.79(3H,m),6.67(2H,d,J=8.7Hz),7.15(2H,d,J=8.7Hz),8.81(1H,brs),10.00(3H,brs),10.25(1H,brs).
実施例70
3−[(2S,4S)−4−(p−アニシジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg、p−アニシジン222mg及び酢酸0.09mLを1,2−ジクロロエタン8mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム636mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−4−(p−アニシジノ)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン515mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物448mgを酢酸エチル10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.4mLを加え、室温下13時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物223mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.90(1H,m),2.77−2.89(1H,m),3.00−3.14(3H,m),3.20−4。20(1H,m),3.60−4.20(6H,m),4.40−4.72(3H,m),6.87(4H,s),8.84(1H,brs),10.33(1H,brs).
実施例71
3−[(2S,4S)−4−(4−クロロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及びp−クロロアニリン230mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−クロロフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン415mgを油状物として得た。
(2)上記化合物412mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物297mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.63−1.78(1H,m),2.84−2.97(1H,m),3.00−3.17(3H,m),3.5−3.92(3H,m),4.07−4.18(1H,m),4.40−4.73(3H,m),6.62(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),8.86(1H,brs),10.23(1H,brs).
実施例72
3−[(2S,4S)−4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル467mgをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、80℃にて8時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−クロロ−4−シアノフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン460mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物395mgを酢酸エチル1.8mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.13mLを加え、室温下4時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物177mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.99(1H,m),2.82−3.17(3H,m),3.25−3.94(4H,m),4.36−4.54(2H,m),4.54−4.80(2H,m),6.42(1H,d,J=7.8Hz),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.82(d,J=1.8Hz).
実施例73
3−[(2S,4S)−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び3−クロロ−4−メトキシアニリン284mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン569mgを油状物として得た。
(2)上記化合物561mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物429mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.76(1H,m),2.82−2.95(1H,m),3.00−3.18(3H,m),3.5−3.92(6H,m),4.07−4.18(1H,m),4.40−4.73(3H,m),6.61(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.75(1H,d,J=2.7Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),8.80(1H,brs),10.15(1H,brs).
実施例74
3−[(2S,4S)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び3,4−メチレンジオキシアニリン249mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン553mgを淡赤褐色固体として得た。
(2)上記化合物549mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物457mgを淡赤褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.85(1H,m),2.820−2.93(1H,m),3.00−3.28(3H,m),3.45−3.57(1H,m),3.60−3.95(2H,m),4.08−4.20(1H,m),4.42−4.75(3H,m),5.92(2H,s),6.25−6.32(1H,m),6.53(1H,s),6.76−6.83(1H,m),8.89(1H,brs),10.36(1H,brs).
実施例75
3−[(2S,4S)−4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg、ジイソプロピルエチルアミン1.57mL及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン545mgをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、80℃にて18時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン143mgを得た。
(2)上記化合物143mgを酢酸エチル0.64mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.32mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物65mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.93(1H,m),2.80−2.98(1H,m),3.00−3.28(3H,m),3.34−3.99(3H,m),4.40−4.80(4H,m),6.68(1H,d,J=9.0Hz),7.74(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),7.83(1H,brs),8.35(1H,d,J=1.2Hz),8.91(1H,brs),10.22(1H,brs).
実施例76
3−[(2S,4S)−4−(6−シアノ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン5gをクロロホルム150mLに溶解し、m−クロロ過安息香酸14.3gを加え、60℃にて30時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン 1−オキシド0.64gを得た。
(2)上記化合物610mgをアセトニトリル5mLに溶解し、トリエチルアミン0.861mL及びトリメチルシリルシアニド1.16mLを加え、4時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより6−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボニトリル401mgを赤色油状物として得た。
(3)上記化合物381mg、参考例10の表題化合物556mg及びジイソプロピルエチルアミン0.96mLをN−メチル−2−ピロリドン6mLに溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(6−シアノ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン509mgを無色透明油状物として得た。
(4)上記化合物481mgを酢酸エチル2.04mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.02mLを加え、室温下8時間攪拌した。反応溶媒を減圧下で留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物272mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.95(1H,m),2.77−2.98(1H,m),2.99−3.27(3H,m),3.48−3.99(3H,m),4.40−4.80(4H,m),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.40(1H,t,J=6.0Hz),9.55(1H,brs).
実施例77
3−[(2S,4S)−4−(5,6−ジシアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)2−クロロピリジン−5−カルボニトリル7.01gをアセトニトリル70mLに溶解し、過酸化水素尿素10gを加えた。氷冷下、反応液にトリフルオロ酢酸無水物を滴下し、室温にて18時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2−クロロ−5−シアノピリジン 1−オキシド0.779gを白色固体として得た。
(2)上記化合物779mgを用い、実施例76(2)と同様の手法により6−クロロ−2,3−ジシアノピリジン198mgを褐色固体として得た。
(3)上記化合物196mg及び参考例10の表題化合物361mgを用い、実施例76(3)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5,6−ジシアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン338mgを白色固体として得た。(4)上記化合物338mgを酢酸エチル1.58mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.79mLを加え、室温下6時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物178mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.98(1H,m),2.80−3.00(1H,m),3.00−3.24(3H,m),3.49−4.00(3H,m),4.39−4.90(3H,m),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.97(1H,d,J=8.7Hz),8.70(1H,brs),9.55(2H,brs).
実施例78
3−[(2S,4S)−4−(3−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物3.62g及び3−シアノベンズアルデヒド1.57gを用い、実施例63(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン2.01gを得た。
(2)上記化合物313mgを酢酸エチル1.50mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.94mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物217mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.09−2.30(1H,m),2.87−3.01(1H,m),3.07(1H,t,J=6.3Hz),3.15(1H,t,J=6.0Hz),3.50−4.05(5H,m),4.27(2H,s),4.40−4.78(3H,m),7.67(1H,t,J=7.8Hz),7.84−8.00(2H,m),8.10(1H,s),10.28(3H,brs).
実施例79
3−[(2S,4S)−4−(4−トリフルオロメチルフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物1.81g及び4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド1.05gを用い、実施例63(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメチルフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.69gを得た。
(2)上記化合物488mgを酢酸エチル2.12mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.33mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物375mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.32(1H,m),2.86−3.00(1H,m),2.50(1H,t,J=1.8Hz),2.51(1H,t,J=1.8Hz),3.50−4.02(5H,m),4.32(2H,s),4.41−4.80(3H,m),7.78−7.92(4H,m),10.35(3H,brs).
実施例80
3−{(2S,4S)−4−[ビス(4−シアノフェニルメチル)]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物0.904g、4−シアノベンジルブロミド1.29g及びジイソプロピルエチルアミン1.57mLをN−メチル−2−ピロリドン9mLに溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[ビス(4−シアノフェニルメチル)]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.27gを得た。
(2)上記化合物1.13gを酢酸エチル4.24mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.65mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物444mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−1.94(1H,m),2.57−2.79(1H,m),3.00−3.95(11H,m),4.39−4.75(3H,m),7.55(4H,d,J=8.1Hz),7.79(4H,d,J=8.1Hz),8.78(1H,brs),10.19(1H,brs).
実施例81
3−[(2S,4S)−4−(4−イミダゾリルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物904mg及び4−イミダゾールカルボキシアルデヒド288mgを用い、実施例63(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−イミダゾリルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン221mgを得た。
(2)上記化合物221mgを酢酸エチル1.16mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.72mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより表題化合物7.7mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.04−2.26(1H,m),2.88−4.10(8H,m),4.25−4.80(5H,m),7.82(1H,s),9.07(1H,s).
実施例82
3−{(2S,4S)−4−[N−ベンジル−N−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例58(1)の生成物]305mgをDMF10mLに溶解し、氷冷下にてtert−ブトキシカリウム93mgを加えて10分攪拌した後、ベンジルブロミド94μlを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液に10%クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−4−[N−ベンジル−N−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン202mgを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物196mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.5mLを加え、室温下17時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物112mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.91−1.99(1H,m),2.69−2.76(1H,m),3.00−3.11(2H,m),3.28−3.34(1H,m),3.41−3.48(1H,m),3.58−3.90(2H,m),4.41−4.47(1H,m),4.58−4.81(4H,m),5.43−5.48(1H,m),6.65(1H,d,J=9.0Hz)7.17−7.38(5H,m),7.88(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),8.54(1H,d,J=2.1Hz),8.84(1H,brs),10.21(1H,brs).
実施例83
3−[(2S,4S)−4−(1−インドリル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例13の表題化合物950mg及びチアゾリジン0.27mLをDMF20mLに溶解し、HOBT666mg及びEDCの塩酸塩666mgを順次加え、室温下4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン978mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物665mgを用い、実施例68(2)と同様の手法により表題化合物486mgを赤色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.14−2.28(1H,m),2.98−3.18(4H,m),3.4−3.97(3H,m),4.43−4.87(3H,m),5.38−5.55(1H,m),6.55(1H,d,J=3.3Hz),7.07(1H,t,J=7.1Hz),7.20(1H,d,J=7.1Hz),7.48−7.63(3H,m),9.25(1H,brs),10.45(1H,brs).
実施例84
3−[(2S,4S)−4−(1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物601mg及びインドリン0.27mLを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン460mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物436mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物373mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.97(1H,m),2.62−2.77(1H,m),2.88(2H,t,J=8.2Hz),3.04(1H,t,J=7.0Hz),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.20−3.95(6H,m),4.40−4.78(4H,m),6.55−6.68(2H,m),6.98−7.09(2H,m),8.84(1H,brs),10.31(1H,brs).
実施例85
1−[(2S,4S)−4−(1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例14の表題化合物565mg及びインドリン0.27mLを用い、実施例70(1)と同様の手法により1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン653mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物648mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物491mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.97(5H,m),2.60−2.72(1H,m),2.88(2H,t,J=8.2Hz),3.218−3.60(8H,m),4.40−4.55(2H,m),6.56−6.67(2H,m),6.98−7.09(2H,m),8.75(1H,brs),10.41(1H,brs).
実施例86
3−[(2S,4S)−4−(5−ニトロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び5−ニトロインドリン295mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−ニトロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン153mgを油状物として得た。
(2)上記化合物153mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物116mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.92−2.06(1H,m),2.67−2.80(1H,m),3.00−3.17(4H,m),3.27−3.94(6H,m),4.42−4.78(4H,m),6.62(1H,d,J=8.9Hz),7.87(1H,d,J=2.3Hz),8.04(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),9.1(1H,brs),10.2(1H,brs).
実施例87
3−[(2S,4S)−4−(6−ニトロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び6−ニトロインドリン296mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(6−ニトロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン188mgを油状物として得た。
(2)上記化合物188mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物80mgを赤褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.84−2.00(1H,m),2.64−2.77(1H,m),3.00−3.17(4H,m),3.22−3.92(6H,m),4.41−4.77(4H,m),7.22−7.32(2H,m),7.51(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),8.94(1H,brs),10.12(1H,brs).
実施例88
3−[(2S,4S)−4−(5−メトキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物751mg及び5−メトキシインドリン410mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−メトキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1010mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物326mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物262mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.95(1H,m),2.62−2.75(1H,m),2.86(2H,t,J=7.9Hz),3.04(1H,t,J=7.0Hz),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.17−3.52(4H,m),3.65(3H,s),3.66−4.08(6H,m),4.28−4.77(4H,m),6.54(1H,d,J=8.5Hz),6.63(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.75(1H,d,J=2.4Hz),8.83(1H,brs),10.40(1H,brs).
実施例89
3−[(2S,4S)−4−(5−ヒドロキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物872mg及び5−ヒドロキシインドリン390mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−ヒドロキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン538mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物163mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物101mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.00(1H,m),2.63−2.78(1H,m),2.88(2H,t,J=7.7Hz),3.04(1H,t,J=6.6Hz),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.24−3.95(6H,m),4.27−4.76(4H,m),6.51−6.68(3H,m),8.96(1H,brs),10.43(1H,brs).
実施例90
3−[(2S,4S)−4−(5−アセトキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−ヒドロキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例89(1)の生成物]174mg及び塩化アセチル50μLを用い、実施例50(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−4−(5−アセトキシ−1−インドリニル)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン136mgを油状物として得た。
(2)上記化合物136mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物77mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.96(1H,m),2.20(3H,s),2.63−2.77(1H,m),2.89(2H,t,J=8.1Hz),3.05(1H,t,J=6.8Hz),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.18−3.53(4H,m),3.61−3.93(2H,m)4.36−4.77(4H,m),6.56(1H,d,J=8.4Hz),6.76(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),6.83(1H,d,J=2.3Hz),8.91(1H,brs),10.19(1H,brs).
実施例91
3−[(2S,4S)−4−(5−ベンゾイルオキシ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例89(1)の生成物199mg及び塩化ベンゾイル83μLを用い、実施例50(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−4−(5−ベンゾイルオキシ−1−インドリニル)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン173mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物173mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物116mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.84−1.98(1H,m),2.66−2.78(1H,m),2.93(2H,t,J=8.3Hz),3.05(1H,t,J=6.7Hz),3.13(1H,t,J=6.2Hz),3.23−3.56(4H,m),3.6−3.95(2H,m)4.42−4.78(4H,m),6.62(1H,d,J=8.4Hz),6.93(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),6.99(1H,d,J=2.2Hz),7.60(2H,t,J=7.5Hz),7.74(1H,t,J=7.5Hz),8.10(2H,d,J=7.5Hz),8.93(1H,brs),10.37(1H,brs).
実施例92
3−[(2S,4S)−4−(5−フルオロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成。
(1)参考例12の表題化合物496mg及び5−フルオロインドリン200mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−フルオロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン492mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物487mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物357mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.95(1H,m),2.62−2.75(1H,m),2.88(2H,t,J=8.2Hz),3.04(1H,t,J=7.0Hz),3.11(1H,t,J=6.2Hz),3.18−3.52(4H,m),3.60−3.94(2H,m)4.35−4.78(4H,m),6.55(1H,dd,J=8.8,4.3Hz),6.85(1H,td,J=8.8,2.6Hz),6.94(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),8.90(1H,brs),10.44(1H,brs).
実施例93
3−[(2S,4S)−4−(5−クロロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物665mg及び5−クロロインドリン340mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−クロロ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン393mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物389mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物242mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−1.95(1H,m),2.62−2.74(1H,m),2.90(2H,t,J=8.3Hz),3.04(1H,t,J=7.1Hz),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.18−3.52(4H,m)3.60−3.94(2H,m),4.38−4.77(4H,m),6.57(1H,d,J=8.3Hz),7.03−7.11(2H,m),8.86(1H,brs),10.38(1H,brs).
実施例94
3−[(2S,4S)−4−(5−ブロモ−1−インドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物0.901g及び5−ブロモインドリン0.713gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−4−(5−ブロモ−1−インドリニル)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.31gを白色固体として得た。
(2)上記化合物340mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物251mgを淡赤色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.82−1.96(1H,m),2.62−2.74(1H,m),2.91(2H,t,J=8.3Hz),3.04(1H,t,J=7.0Hz),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.18−3.54(4H,m)3.62−3.93(2H,m),4.37−4.77(4H,m),6.53(1H,d,J=8.1Hz),7.15−7.24(2H,m),8.91(1H,brs),10.27(1H,brs).
実施例95
3−[(2S,4S)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリン0.23mLを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン100mgを油状物として得た。
(2)上記化合物100mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物60mgを淡赤褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.97(3H,m),2.59−2.73(3H,m),3.02−3.5(6H,m),3.62−3.94(2H,m)4.42−4.86(4H,m),6.57(1H,d,J=7.2Hz),6.80(1H,d,J=8.3Hz),6.92(1H,d,J=7.2Hz),6.97−7.07(1H,m),8.84(1H,brs),10.04(1H,brs).
実施例96
3−[(2S,4S)−4−(2−イソインドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物1.49gをDMF50mLに溶解し、炭酸カリウム2.04g及びα,α’−ジブロモ−o−キシレン1.37gを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−イソインドリニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.26gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物910mgを用い、実施例1と同様の手法により表題化合物730mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.05−2.14(1H,m),2.88−2.96(1H,m),3.05−3.17(2H,m),3.42−4.02(5H,m),4.44−4.75(7H,m),7.31−7.37(4H,m).
実施例97
3−[(2S,4S)−4−(N−メチルアニリノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及びN−メチルアニリン0.22mLを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(N−メチルアニリノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン274mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物216mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物149mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.98(1H,m),2.56−2.69(1H,m),2.82(3H,s),3.05(1H,t,J=6.9Hz),3.11(1H,t,J=6.2Hz),3.20−3.32(1H,m)3.36−3.50(1,m),3.62−4.0(4H,m)4.43−4.82(4H,m),6.85(1H,t,J=7.5Hz),7.02(1H,d,J=7.5Hz),7.27(1H,t,J=7.5Hz),8.89(1H,brs),10.44(1H,brs).
実施例98
3−{(2S,4S)−4−[N−(5−シアノ−2−ピリジル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)実施例58(1)の生成物313mg及びヨウ化メチル53μLを用い、実施例82(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(5−シアノ−2−ピリジル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン200mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物198mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物165mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.91−1.99(1H,m),2.62−2.70(1H,m),2.98(3H,s),3.00−3.13(2H,m),3.30−3.34(2H,m),3.65−3.93(2H,m),4.45−4.77(3H,m),5.51−5.57(1H,m),6.84(1H,d,J=9.0Hz),7.94(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.52(1H,d,J=2.4Hz),8.93(1H,brs),10.22(1H,brs).
実施例99
3−{(2S,4S)−4−[N−(3−シアノフェニルメチル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−シアノフェニルメチル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例78(1)の生成物]313mgを用い、実施例64(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(3−シアノフェニルメチル)−N−メチルアミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン598mgを油状物として得た。
(2)上記化合物571mgを酢酸エチル2.65mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.66mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物377mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.42(1H,m),2.57(3H,brs),2.80−3.20(3H,m),3.55−4.10(5H,m),4.20−4.85(5H,m),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.88−8.05(2H,m),8.14(1H,brs),9.12(1H,brs),10.70(1H,brs).
実施例100
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(2−プロピル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物833mg及びアセトンを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(2−プロピル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン818mを得た。
(2)上記化合物792mgを酢酸エチル3.47mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.16mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物637mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.90−1.60(6H,m),1.95−2.45(1H,m),2.65−3.20(3H,m),3.40−4.90(11H,m),7.50−8.30(4H,m).
実施例101
3−{(2S,4S)−4−[N−ブチル−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物833mg及びn−ブチルアルデヒド216mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−ブチル−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン837mgを得た。
(2)上記化合物830mgを酢酸エチル3.51mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.20mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物607mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.80(3H,t,J=7.2Hz),1.18(2H,quint,J=6.9Hz),1.30−1.90(2H,m),2.10−2.50(1H,m),2.60−3.24(5H,m),3.54−4.87(9H,m),7.60−8.20(4H,m).
実施例102
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物1.67gをN−メチル−2−ピロリドン12mLに溶解し、2−ブロモエタノール1.42mL及びジイソプルピルエチルアミン2.09mLを加え、80℃にて2日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.480gを得た。
(2)上記化合物480mgを酢酸エチル2.08mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.04mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物351mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−1.97(1H,m),2.02−2.33(2H,m),2.70−4.80(14H,m),7.60−8.00(4H,m),9.00(1H,brs),10.50(1H,brs).
実施例103
3−{(2S,4S)−4−[N−(カルボキシメチル)−N−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)実施例58(1)の生成物461mg及びブロモ酢酸tert−ブチル202μLを用い、実施例82(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−N−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン344mgを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物340mgを用い、実施例1と同様の手法により合成し、HPLCにて精製することにより表題化合物118mgを白色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.93−1.98(1H,m),2.66−2.69(1H,m),3.04−3.12(2H,m),3.27−3.31(1H,m),3.40−3.45(1H,m),3.62−3.87(2H,m),4.32(2H,s),4.44−4.71(3H,m),5.23(1H,m),6.81(1H,d,J=7.3Hz),7.95(1H,dd,J=7.3,2.3Hz),8.51(1H,d,J=2.3Hz).
実施例104
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物0.833gをN−メチル−2−ピロリドン6mLに溶解し、ブロモ酢酸エチル0.333mL及びジイソプロピルエチルアミン1.05mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.01gを油状物として得た。
(2)上記化合物976mgを酢酸エチル3.88mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.43mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物630mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.18−(3H,t,J=7.1Hz),1.67−1.90(1H,m),2.56−2.75(1H,m),2.94−3.22(3H,m),3.25−4.00(8H,m),4.07(2H,q,J=7.1Hz),4.34−4.78(3H,m),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.80(1H,brs),10.40(1H,brs).
実施例105
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(イソプロポキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物0.833g及びブロモ酢酸イソプロピル0.259mLを用い、実施例104(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(イソプロポキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.967gを油状物として得た。
(2)上記化合物966mgを酢酸エチル3.74mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.87mLを加え、室温にて8時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物641mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.18(6H,d,J=6.0Hz),1.65−1.84(1H,m),2.55−2.74(1H,m),2.95−3.16(3H,m),3.22−3.47(3H,m),3.50−3.98(5H,m),4.39−4.80(3H,m),4.91(1H,quint,J=6.3Hz),7.53(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),8.70(1H,brs)10.25(1H,brs).
実施例106
3−{(2S,4S)−4−[N−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ}−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物0.833g及びブロモ酢酸ベンジル0.317mLを用い、実施例104(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[N−(ベンジルオキシカルボニルメチル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.992gを油状物として得た。
(2)上記化合物992mgを酢酸エチル3.51mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.76mLを加え、室温にて8時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物680mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67−1.85(1H,m),2.53−2.71(1H,m),2.94−3.20(3H,m),3.20−4.00(8H,m),4.37−4.80(3H,m),5.11(2H,s),7.29−7.45(5H,m),7.50(2H,d,J=8.1Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz),8.75(1H,brs),10.15(1H,brs).
実施例107
3−{(2S,4S)−4−[N−(カルボキシメチル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物0.833g及びブロモ酢酸tert−ブチル0.443mLを用い、実施例104(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.990gを得た。
(2)上記化合物881mgを酢酸エチル3.06mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル6.91mLを加え、室温にて3日間攪拌した。析出した固体をHPLCで精製することにより表題化合物141mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.84(1H,m),2.57−2.74(1H,m),2.96−3.19(3H,m),3.22−4.00(8H,m),4.37−4.72(3H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz),8.77(1H,brs),9.63(1H,brs).
実施例108
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−カルバモイルフェニルメチル)−N−(カルボキシメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例107(2)のHPLC精製時に表題化合物41mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67−1.90(1H,m),2.56−2.79(1H,m),2.90−4.20(11H,m),4.36−4.74(3H,m),7.34(1H,brs),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,brs),8.80(1H,brs),9.60(1H,brs).
実施例109
3−{(2S,4S)−4−[N−(カルバモイルメチル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物0.833g及び2−ブロモアセタミド0.276mLを用い、実施例104(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(カルバモイルメチル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.599gを得た。
(2)上記化合物599mgを酢酸エチル2.53mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.27mLを加え、室温にて6時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物416mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.99(1H,m),2.62−2.83(1H,m),2.90−4.10(11H,m),4.25−4.80(3H,m),7.22(1H,brs),7.44(1H,brs),7.64(2H,d,J=8.1Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),8.82(1H,brs),10.35(1H,brs).
実施例110
3−((2S,4S)−4−ベンゾイルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例10の表題化合物499mg及びベンゾイルクロリド202μLを用い、参考例7と同様の手法により3−((2S,4S)−4−ベンゾイルアミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン652mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物648mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物250mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.76−1.81(1H,m),2.33−2.39(1H,m),2.91−3.09(5H,m),3.63−3.95(3H,m),4.34−4.70(3H,m),7.44−7.53(3H,m),7.80−7.82(2H,m),8.38(1H,brs).
実施例111
3−[(2S,4S)−4−(4−シアノベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物543mg及び4−シアノベンゾイルクロリド313mgを用い、参考例7と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン804mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物798mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物513mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.01−2.06(1H,m),2.81−2.86(1H,m),3.03−3.14(2H,m),3.36−3.50(2H,m),3.65−3.94(2H,m),4.45−4.75(4H,m),7.98−8.06(4H,m),8.86(1H,brs),9.07−9.12(1H,m),10.49(1H,brs).
実施例112
3−[(2S,4S)−4−(5−クロロ−2−ニトロベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物495mg及び5−クロロ−2−ニトロ安息香酸300mgを用い、参考例9と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−クロロ−2−ニトロベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン340mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物338mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物272mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.88−1.99(1H,m),2.79−2.88(1H,m),3.04−3.15(2H,m),3.26−3.36(1H,m),3.47−3.94(3H,m),4.44−4.75(4H,m),7.80−7.84(2H,m),8.11−8.14(1H,m),9.09−9.12(1H,m),9.50(2H,brs).
実施例113
3−[(2S,4S)−4−(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物440mg及び2,4−ジクロロ安息香酸254mgを用い、参考例9と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン356mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物356mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物211mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.86−1.99(1H,m),2.79−2.88(1H,m),3.04−3.14(2H,m),3.26−3.31(1H,m),3.47−3.95(3H,m),4.43−4.75(4H,m),7.50−7.56(2H,m),7.71(1H,s),8.84−8.88(1H,m),9.70(2H,brs).
実施例114
3−{(2S,4S)−4−[(3−ニトロフェニル)アセチル]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物370mg及び3−ニトロフェニル酢酸201mgを用い、参考例9と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[(3−ニトロフェニル)アセチル]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン516mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物515mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物427mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.86−1.93(1H,m),2.74−2.78(1H,m),3.04−3.14(3H,m),3.40−3.44(1H,m),3.63(2H,s),3.63−3.89(2H,m),4.36−4.70(4H,m),7.60−7.63(1H,m),7.72(1H,d,J=7.7Hz),8.12(1H,d,J=8.2Hz),8.15(1H,s),8.65−8.68(1H,m).
実施例115
3−[(2S,4S)−4−(trans−3−トリフルオロメチルシンナモイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10化合物338mg及び3−トリフルオロメチル桂皮酸クロリド201μLを用い、参考例7と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(trans−3−トリフルオロメチルシンナモイル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン274mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物270mgを用い、実施例5(2)と同様の手法により表題化合物230mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.78−1.88(1H,m),2.79−2.87(1H,m),3.04−3.22(3H,m),3.46−3.52(1H,m),3.64−3.94(2H,m),4.46−4.75(4H,m),6.76(1H,d,J=15.9Hz),7.57(1H,d,J=15.9Hz),7.64−7.76(2H,m),7.89−8.03(2H,m),8.70−8.75(1H,m),9.60(2H,brs).
実施例116
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノベンゾイル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)実施例63(1)の生成物0.833gをジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン0.418mL及び4−シアノベンゾイルクロリド0.331gを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノベンゾイル)−N−(4−シアノフェニルメチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.956gを得た。
(2)上記化合物514mgを酢酸エチル1.88mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.18mLを加え、室温にて18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物320gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−2.39(1H,m),2.45−2.82(1H,m),2.90−3.25(2H,m),3.30−3.95(4H,m),4.25−5.00(6H,m),7.30−8.20(8H,m).
実施例117
3−{(2S,4S)−4−[N−アセチル−N−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)実施例58(1)の生成物340mg及びアセチルクロリド72μLを用い、実施例82(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[N−アセチル−N−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン188mgを得た。
(2)上記化合物186mgを用い、実施例82(2)と同様の手法により表題化合物121mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.90−1.95(1H,m),1.91(3H,s),2.75−2.80(1H,m),3.03−3.11(2H,m),3.40−3.44(1H,m),3.50−3.54(1H,m),3.59−3.63(1H,m),3.71−3.85(1H,m),4.39−4.44(1H,m),4.56−4.69(2H,m),5.04−5.08(1H,m),7.75(1H,d,J=8.3Hz),8.50(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),9.01(1H,d,J=2.1Hz).
実施例118
3−((2S,4S)−4−フタルイミド−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物1.23gをトルエン20mLに懸濁させ、無水フタル酸632mg及びトリエチルアミン60μLを加え、5時間加熱還流した。反応液に10%クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フタルイミド−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.21gを白色固体として得た。
(2)上記化合物362mgをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを加え、室温下20時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物374mgを淡黄色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.38−2.44(1H,m),2.80−2.84(1H,m),3.07−3.13(2H,m),3.50−3.54(1H,m),3.60−3.89(3H,m),4.46−4.50(1H,m),4.62−4.78(2H,m),4.97−5.00(1H,m),7.86−7.90(4H,m),8.74(1H,brs),9.90(1H,brs).
実施例119
3−[(2S,4S)−4−(4−ニトロフタルイミド)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物2.31g及び4−ニトロ無水フタル酸1.16gを用い、実施例118(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフタルイミド)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.42gを白色固体として得た。
(2)上記化合物355mgを用い、実施例118(2)と同様の手法により表題化合物298mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.40−2.45(1H,m),2.82−2.88(1H,m),3.06−3.14(2H,m),3.52−3.56(1H,m),3.62−3.89(3H,m),4.47−4.50(1H,m),4.62−4.78(2H,m),5.01−5.07(1H,m),8.15(1H,d,J=8.2Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz),8.65(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),9.24(2H,brs).
実施例120
3−[(2S,4S)−4−(3−フェニルウレイド)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物401mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、室温にてフェニルイソシアネート167mgを加えて18時間攪拌した。反応液に10%クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−フェニルウレイド)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン560mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物532mgをトリフルオロ酢酸2mLに溶解し、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物363mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.75−1.80(1H,m),2.75−2.80(1H,m),3.04−3.20(3H,m),3.43−3.47(1H,m),3.68−3.89(2H,m),4.40−4.71(4H,m),6.72−6.75(1H,m),6.91(1H,t,J=7.4Hz),7.21−7.24(2H,m),7.39(2H,d,J=7.8Hz),8.85(1H,brs),8.89−8.90(1H,m),9.60(1H,brs).
実施例121
3−{(2S,4S)−4−[3−(4−シアノフェニル)ウレイド]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例10の表題化合物640mg及び4−シアノフェニルイソシアネート321mgを用い、実施例120(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[3−(4−シアノフェニル)ウレイド]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン992mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物978mgをクロロホルム5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸3mLに溶解し、室温にて8時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより表題化合物140mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.68(1H,m),2.22−2.32(1H,m),2.67−2.72(1H,m),2.91−3.11(4H,m),3.65−3.93(3H,m),4.13−4.16(1H,m),4.43−4.72(2H,m),6.47(1H,d,J=7.2Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.65(2H,d,J=8.7Hz),9.11(1H,s).
実施例122
3−((2S,4S)−4−フェニルスルホニルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物543mgをジクロロメタン10mLに溶解し、室温にて4−メチルモルホリン240μL及びベンゼンスルホニルクロリド240μLを加え、17時間攪拌した。反応液に10%クエン酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−フェニルスルホニルアミノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン644mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物634mgを酢酸エチル4mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.8mLを加え、室温下67時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物437mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.68−1.74(1H,m),2.50−2.58(1H,m),3.00−3.08(3H,m),3.17−3.20(1H,m),3.53−3.87(3H,m),4.38−4.63(3H,m),7.62−7.71(3H,m),7.84−7.85(2H,m),8.24−8.27(1H,m),9.50(2H,brs).
実施例123
3−[(2S,4S)−4−(4−シアノフェニルスルホニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)参考例10の表題化合物1.09g及び4−シアノベンゼンスルホニルクロリ0.780gを用い、実施例122(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニルスルホニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.67gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物798mgを用い、実施例122(2)と同様の手法により表題化合物544mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.68−1.75(1H,m),2.53−2.59(1H,m),3.02−3.09(3H,m),3.23−3.28(1H,m),3.54−3.90(3H,m),4.40−4.64(3H,m),8.01(2H,d,J=8.4Hz),8.13(2H,d,J=8.4Hz),8.62−8.65(1H,m),9.93(2H,brs).
実施例124
3−{(2S,4S)−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(4−シアノフェニルスルホニル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−シアノフェニルスルホニル)アミノ−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例123(1)の生成物]856mgをDMF20mLに溶解し、室温にて炭酸カリウム380mg及び4−シアノベンジルブロミド400mgを加え、4時間攪拌した。反応液に10%クエン酸を加え、析出物を濾取することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[N−(4−シアノフェニルメチル)−N−(4−シアノフェニルスルホニル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン900mgを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物900mgを用い、実施例122(2)と同様の手法により表題化合物800mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.54−1.60(1H,m),2.45−2.50(1H,m),2.79(1H,dd,J=8.7,1.6Hz),3.00−3.20(3H,m),3.55−3.58(1H,m),3.68−3.82(1H,m),4.34−4.63(3H,m),4.65(2H,s),4.87−4.93(1H,m),7.51(2H,d,J=8.2Hz),7.86(2H,d,J=8.2Hz),8.11(2H,d,J=8.4Hz),8.16(2H,d,J=8.4Hz),8.85(1H,brs),9.91(1H,brs).
実施例125
3−[(2S,4S)−4−(1−ピロリジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物1.00g及びピロリジン0.274gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−ピロリジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン0.793gを白色固体として得た。
(2)上記化合物791mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物626mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−2.15(6H,m),2.16−2.28(2H,m),2.95−3.25(3H,m),3.50−3.95(3H,m),4.02−4.15(2H,m),4.45−4.75(4H,m).
実施例126
3−((2S,4S)−4−モルホリノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物1.00g及びモルホリン0.319gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−モルホリノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン0.687gを白色固体として得た。
(2)上記化合物985mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物746mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.35(2H,m),2.90−3.50(7H,m),3.70−4.20(5H,m),4.46−4.83(6H,m),9.30(1H,brs).
実施例127
3−((2S,4S)−4−ピペリジノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物1.00g及びピペリジン0.318gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン0.908gを白色固体として得た。
(2)上記化合物906mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物705mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.90(6H,m),2.18−2.34(2H,m),2.85−3.20(4H,m),3.30−3.50(2H,m),3.55−4.05(2H,m),4.50−4.82(6H,m).
実施例128
3−[(2S,4S)−4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物988mg及び4−ヒドロキシピペリジン867mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン408mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物408mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物250mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.82(2H,m),δ1.84−2.05(2H,m),2.12−2.33(2H,m),2.85−3.55(6H,m),3.59−4.10(6H,m),4.45−4.78(3H,m).
実施例129
3−[(2S,4S)−4−(3−アザスピロ[5.5]ウンデシ−3−イル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物340mg及び3−アザスピロ[5.5]ウンデセン210mg及び酢酸0.066mLを1,2−ジクロロエタン10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム485mgを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液をに加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより3−[(2S,4S)−4−(3−アザスピロ[5.5]ウンデシ−3−イル)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン141mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物140mgをメタノール3mL及びクロロホルム3mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン1mLを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をHPLCで精製することにより表題化合物52mgを白色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.39−1.75(14H,m),2.08−2.14(1H,m),2.96−3.30(8H,m),3.64−3.89(3H,m),4.05−4.10(1H,m),4.44−4.69(3H,m),9.84(2H,brs).
実施例130
3−[(2S,4S)−4−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物1.00g及び4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン0.81gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.64gを白色固粉末として得た。
(2)上記化合物1.64gを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物0.900gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−2.16(6H,m),2.80−3.30(5H,m),3.40−3.95(6H,m),4.45−4.80(5H,m),6.75−6.85(1H,m),6.90−7.05(2H,m),7.21−7.30(2H,m).
実施例131
3−[(2S,4S)−4−(4−フェニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物461mg及び4−フェニルピペリジン300mgを用い、実施例129(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−フェニルピペリジ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン118mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物116mgを用い、実施例129(2)と同様の手法により表題化合物78mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.98−2.06(4H,m),2.22−2.33(1H,m),2.84−2.90(1H,m),3.00−3.20(5H,m),3.53−4.04(7H,m),4.47−4.74(3H,m),7.23−7.38(5H,m).
実施例132
3−[(2S,4S)−4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−フェニル−1−ピリジル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物236mg及び1,2,3,6−テトラヒドロ−4−フェニル−1−ピリジン150mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−フェニル−1−ピリジル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン227mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物225mgをジクロロメタン4mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸1mLを加え、16時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物158mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.27−2.32(1H,m),2.83(2H,brs),3.03−3.16(4H,m),3.68−4.15(8H,m),4.48−4.75(3H,m),6.19(1H,s),7.32−7.41(3H,m),7.49−7.51(2H,m).
実施例133
3−{(2S,4S)−4−[4−(p−トリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物504mg及び4−(p−トリル)ピペリジン353mg及び酢酸0.096mLを1,2−ジクロロエタン10mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム710mgを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(p−トリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン115mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物114mgをメタノール3mL及びクロロホルム3mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン1mLを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物84mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.06(4H,m),2.25−2.35(1H,m),2.27(3H,s),2.78−2.85(1H,m),3.00−3.17(5H,m),3.50−4.05(7H,m),4.47−4.74(3H,m),7.10−7.17(4H,m).
実施例134
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,4−キシリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−(3,4−キシリル)ピペリジン312mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,4−キシリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン618mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物613mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物374mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.86−2.15(4H,m),2.18(3H,s),2.20(3H,s),2.22−2.37(1H,m),2.68−2.74(1H,m),2.93−3.25(5H,m),3.42−4.07(7H,m),4.44−4.77(3H,m),6.88−7.04(2H,m),7.09(1H,d,J=7.8Hz),10.1(1H,brs),11.91(1H,brs).
実施例135
3−{(2S,4S)−4−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物487mg及び4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペリジン430mgを用い、実施例133(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン82mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物82mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物61mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.99−2.08(4H,m),2.25−2.35(1H,m),2.78−3.17(6H,m),3.53−4.06(7H,m),3.72(3H,s),3.75(3H,s),4.47−4.75(3H,m),6.74(1H,d,J=8.1Hz),6.83(1H,s),6.91(1H,d,J=8.1Hz).
実施例136
3−{(2S,4S)−4−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)ピペリジン335mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン494mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物489mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物330mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.84−2.14(4H,m),2.21−2.37(1H,m),2.72−2.86(1H,m),2.96−3.26(7H,m),3.47−4.07(7H,m),4.44−4.77(5H,m),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.94(1H,d,J=8.1Hz),7.09(1H,s),9.9(1H,brs),11.89(1H,brs).
実施例137
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物505mg及び4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピペリジン414mgを用い、実施例133(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン105mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物105mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物61mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.97−2.04(4H,m),2.25−2.35(1H,m),2.78−2.82(1H,m),3.00−3.17(5H,m),3.50−4.03(7H,m),4.47−4.76(3H,m),5.98(2H,s),6.70(1H,d,J=8.1Hz),6.82(1H,s),6.87(1H,d,J=8.1Hz).
実施例138
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジン326mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン603mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物597mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物441mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.90−2.16(4H,m),2.23(3H,s),2.25−2.38(1H,m),2.77−2.92(1H,m),2.96−3.26(5H,m),3.48−4.07(7H,m),4.46−4.78(3H,m),7.04−7.19(3H,m),10.5(1H,brs),11.94(1H,brs).
実施例139
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物480mg及び4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン442mgを用い、実施例133(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン820mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物820mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物654mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.99−2.10(4H,m),2.25−2.35(1H,m),2.89−3.20(6H,m),3.53−4.06(7H,m),4.47−4.77(3H,m),7.26(1H,d,J=8.1Hz),7.50(1H,d,J=3.3Hz),7.61(1H,dd,J=8.1,3.3Hz).
実施例140
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物503mg及び4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン530mgを用い、実施例133(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン189mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物189mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物116mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.07−2.12(4H,m),2.25−2.35(1H,m),3.00−3.17(6H,m),3.59−4.10(7H,m),4.47−4.76(3H,m),7.57−7.74(3H,m).
実施例141
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−ナフチル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物601mg及び4−(1−ナフチル)ピペリジン630mgを用い、実施例133(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−ナフチル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン130mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物129mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物72mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.99−2.35(5H,m),3.05−3.41(5H,m),3.63−4.06(8H,m),4.49−4.75(3H,m),7.38−7.39(1H,m),7.45−7.61(3H,m),7.83−7.84(1H,m),7.95−7.97(1H,m),8.21−8.23(1H,m).
実施例142
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ナフチル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−(2−ナフチル)ピペリジン349mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ナフチル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン721mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物616mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物206mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.03−2.40(5H,m),2.97−3.35(6H,m),3.54−4.15(7H,m),4.47−4.80(3H,m),7.40−7.57(3H,m),7.73(1H,s),7.86−7.97(3H,m),10.1(1H,brs),11.95(1H,brs).
実施例143
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンゾ[b]チエニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−(2−ベンゾ[b]チエニル)ピペリジン330mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ベンゾ[b]チエニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン531mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物447mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物258mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.03−2.40(5H,m),2.96−4.10(13H,m),4.46−4.77(3H,m),7.23−7.42(3H,m),7.78(1H,d,J=7.2Hz),7.92(1H,d,J=7.5Hz),10.3(1H,brs),11.95(1H,brs).
実施例144
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−インドリニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン2.50g、インドリン1.50g及び酢酸0.73mLを1,2−ジクロロエタン75mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.32gを加えて室温にて12時間攪拌した。反応液を氷水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後,溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−インドリニル)ピペリジン2.82gを得た。
(2)上記化合物2.82gをメタノール20mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン20mLを加えて室温にて12時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え,クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して4−(1−インドリニル)ピペリジン0.60gを得た。
(3)上記化合物470mg及び参考例12の表題化合物700mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−インドリニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン449mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物448mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物350mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.30(5H,m),2.85−3.25(9H,m),3.50−4.02(8H,m),4.52−4.81(3H,m),6.51−6.60(2H,m),6.98−7.05(2H,m).
実施例145
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−インドリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物604mg及び4−(1−インドリル)ピペリジン403mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−インドリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン868mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物868mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物642mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.05−2.60(6H,m),2.99−3.18(4H,m),3.55−4.20(6H,m),4.30−4.90(5H,m),6.50(1H,d,J=3.0Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,3.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.1,3.0Hz),7.35(1H,d,J=3.0Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz)9.30(1H,brs),10.00(1H,brs).
実施例146
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−ブロモ−1−インドリニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン2.81g及び5−ブロモ−1−インドリン3.00gを用い、実施例144(1)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−ブロモ−1−インドリニル)ピペリジン3.34gを得た。
(2)上記化合物3.34gを用い、144(2)と同様の手法により4−(5−ブロモ−1−インドリニル)ピペリジン1.79gを得た。
(3)上記化合物1.12g及び参考例12の表題化合物1.20gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(5−ブロモ−1−インドリニル)ピペリジノ]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.27gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物1.27gを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物0.850gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.98(2H,m),2.01−2.20(2H,m),2.21−2.35(2H,m),2.85−3.30(9H,m),3.11−3.45(2H,m),3.55−4.10(5H,m),4.55−4.85(3H,m),6.49(1H,d,J=8.4Hz),7.13(1H,d,J=1.8Hz),7.15(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),9.25(1H,brs).
実施例147
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−(2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジン358mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−オキソ−1−ベンズイミダゾリニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン752mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物635mgを1.5mol/L塩酸−メタノール5mLに溶解し、室温にて36時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール10mLを加え、析出物を濾取することにより表題化合物352mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.83−1.98(2H,m),2.20−2.37(1H,m),2.72−2.93(2H,m),2.96−3.45(5H,m),3.52−4.10(7H,m),4.46−4.77(4H,m),7.00(3H,brs),7.58(1H,brs),10.97(1H,brs),12.23(1H,brs).
実施例148
3−[(2S,4S)−4−(4−アニリノピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン2.50g及びアニリン1.24gを用い、実施例144(1)と同様の手法により4−アニリノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン2.35gを得た。
(2)上記化合物2.34gを用い、144(2)と同様の手法により4−アニリノピペリジン0.88gを得た。
(3)上記化合物320mg及び参考例12の表題化合物500mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−4−(4−アニリノピペリジノ)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン679mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物678mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物469mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.98−2.45(6H,m),2.90−3.25(6H,m),3.30−4.25(5H,m),4.50−4.85(4H,m),6.95−7.50(5H,m),9.22(1H,brs).
実施例149
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ニトロフェニル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン3.00g、4−フルオロニトロベンゼン2.54g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン8.82gのをN−メチル−2−ピロリドン30mLに溶解し、80℃にて18時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−ニトロフェニル)アミノピペリジン2.55gを白色固体として得た。
(2)上記化合物1.00gを用い、144(2)と同様の手法により4−(4−ニトロフェニル)アミノピペリジン0.563gを得た。
(3)上記化合物562mg及び参考例12の表題化合物761mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロフェニル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン780mgを黄色固体として得た。
(4)上記化合物778mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物575mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−2.01(2H,m),2.05−2.24(2H,m),2.25−2.45(2H,m),3.00−3.21(5H,m),3.50−4.20(7H,m),4.48−4.85(3H,m),6.72(2H,d,J=9.3Hz),8.00(2H,d,J=9.3Hz),9.21(1H,brs).
実施例150
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン2.50g及び4−トリフルオロメチルアニリン2.12gを用い、実施例144(1)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノピペリジン2.23gを得た。
(2)上記化合物2.23gを用い、144(2)と同様の手法により4−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノピペリジン1.36gを得た。
(3)上記化合物447mg及び参考例12の表題化合物500mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン775mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物774mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物514mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.95(2H,m),2.05−2.30(2H,m),2.25−2.55(2H,m),2.95−3.30(6H,m),3.40−4.15(5H,m),4.50−4.80(4H,m),6.72(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),9.21(1H,brs).
実施例151
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−クロロフェニル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン3.00g及び4−クロロアニリン1.92gを用い、実施例144(1)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−クロロフェニル)アミノピペリジン2.77gを得た。
(2)上記化合物2.76gを用い、144(2)と同様の手法により4−(4−クロロフェニル)アミノピペリジン1.07gを得た。
(3)上記化合物725mg及び参考例12の表題化合物500mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−クロロフェニル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン553mgを油状物として得た。
(4)上記化合物550mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物416mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.65−1.99(2H,m),2.05−2.35(3H,m),2.95−3.25(5H,m),3.26−4.15(8H,m),4.48−4.82(3H,m),6.58−6.85(2H,m),7.08−7.20(2H,m),9.22(1H,brs).
実施例152
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物254mg及び4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノピペリジン155mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)アミノピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン225mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物224mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物219mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.99(2H,m),2.02−2.20(2H,m),2.21−2.45(2H,m),2.98−3.23(5H,m),3.75−4.20(7H,m),4.55−4.86(3H,m),6.55−6.62(1H,m),7.72(1H,d,J=9.0Hz),8.42(1H,s),9.22(1H,brs).
実施例153
3−{(2S,4S)−4−[4−(N−メチルアニリノ)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−4−(4−アニリノピペリジノ)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例148(3)の生成物]1.18gを1、2−ジクロロエタン75mlに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.32g、酢酸0.73ml及び37%ホルムアルデヒド液5.0mLを加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(N−メチルアニリノ)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリニン967mgを得た。
(2)上記化合物965mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物618mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.35(6H,m),2.78−3.28(9H,m),3.40−4.15(6H,m),4.48−4.85(3H,m),7.20−7.75(5H,m),9.22(1H,brs),9.22(1H,brs).
実施例154
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物593mgをメタノール10mLに溶解し、室温にて4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン500mg、酢酸113μL及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム124mgを加え、21時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン428mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物427mgにギ酸10mLを加え、室温にて21時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をHPLC精製することにより表題化合物78mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−1.85(2H,m),2.05−2.19(3H,m),3.00−4.06(12H,m),4.45−4.71(3H,m),5.60(1H,brs),7.42−7.50(4H,m).
実施例155
3−{(2S,4S)−4−[4−エトキシカルボニル−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び4−エトキシカルボニル−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン414mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−エトキシカルボニル−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン742mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物321mgをエタノール4mLに溶解し、4.6mol/L塩酸−エタノール1mLを加え、室温にて18時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物218mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14(3H,t,J=6.8Hz),2.05−2.28(2H,m),2.58−2.67(2H,m),2.83−3.16(5H,m),3.5−4.15(10H,m),4.42−4.73(3H,m),7.24(2H,t,J=8.8Hz),7.34(2H,brs),9.1(1H,brs),10.35(1H,brs),11.95(1H,brs).
実施例156
3−{(2S,4S)−4−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン7.88gをN−メチル−2−ピロリジン50mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン9.58mL及び4−フルオロニトロベンゼン7.06gを順次加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取してN−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリドン エチレンケタール10.6gを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物9.25gをアセトン100mLに懸濁させ、p−トルエンスルホン酸一水和物7.32g及び塩酸20mLを順次加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取して[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミン6.48gを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物6.17g及び参考例10の表題化合物4.22gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン7.26gを得た。
(4)上記化合物524mgを酢酸エチル2.07mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.04mLを加え、室温にて18時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物406mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.53−1.79(2H,m),2.02−2.25(3H,m),2.88−3.01(5H,m),3.35−3.96(5H,m),3.96−4.28(3H,m),4.39−4.78(3H,m),7.08(2H,d,J=9.6Hz),8.07(2H,d,J=9.3Hz).
実施例157
3−{(2S,4S)−4−{N−メチル−N−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例156(3)の生成物]1.01gを用い、実施例64(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{N−メチル−N−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.04gを得た。
(2)上記化合物1.04gをメタノール4mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン2mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた個体をエタノールで洗浄して、表題化合物0.555gを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−1.90(2H,m),1.95−2.40(3H,m),2.68(3H,s),2.80−3.25(5H,m),3.25−3.98(5H,m),4.02−4.37(3H,m),4.40−4.75(3H,m),7.09(2H,d,J=9.6Hz),8.07(2H,d,J=9.3Hz).
実施例158
3−{(2S,4S)−4−{N−(4−シアノフェニルメチル)−N−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例156(3)の生成物1.01gをN−メチル−2−ピロリドン6mLに溶解し、4−シアノベンジルブロミド0.392g及びジソプロピルエチルアミン1.05mLを加え、80℃で8時間加熱攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{N−(4−シアノフェニルメチル)−N−[1−(4−ニトロフェニル)−4−ピペリジニル]アミノ}−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.685gを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物1.04gを酢酸エチル4.41mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.20mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後,クロロホルムに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.309mLを加え、析出物を濾取することにより表題化合物0.249gを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.34−2.35(5H,m),2.45−3.20(7H,m),3.20−4.25(8H,m),4.35−4.80(3H,m),7.01(2H,d,J=9.6Hz),7.50−7.90(4H,m),8.03(2H,d,J=9.3Hz),8.87(1H,brs),10.24(1H,brs).
実施例159
3−[(2S,4S)−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
参考例12の表題化合物450mg、1−メチルピペラジン0.20mL及び酢酸0.09mLを1,2−ジクロロエタン8mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム636mgを加え、室温にて30時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン526mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物522mgをメタノール25mLに溶解し、1.5mol/L塩酸−メタノール25mLを加え、室温下38時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物355mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.88−2.03(1H,m),2.79(3H,s),2.80−2.94(1H,m),2.98−3.93(15H,m),4.43−4.77(3H,m),9.10(1H,brs),10.78(1H,brs),11.5(1H,brs).
実施例160
3−[(2S,4S)−4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び1−フェニルピペラジン0.27mLを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン566mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物442mgを1.5mol/L塩酸−メタノール10mLに溶解し、室温下20時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物418mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.35(1H,q,J=11.2Hz),2.94−3.95(15H,m),4.03−4.18(1H,m),4.44−4.77(3H,m),6.89(1H,t,J=7.3Hz),7.03(2H,d,J=8.0Hz),7.28(2H,dd,J=8.0,7.3Hz),9.23(1H,brs),10.94(1H,brs).
実施例161
1−[(2S,4S)−4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例14の表題化合物565mg及び1−フェニルピペラジン0.37mLを用い、実施例70(1)と同様の手法により1−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]ピロリジン832mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物700mgをメタノール50mL及びクロロホルム50mLに溶解し、1.5mol/L塩酸−メタノール50mLを加え、室温下5日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノールを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物632mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.98(4H,m),2.29(1H,q,J=11.6Hz),2.93−4.18(16H,m),4.45−4.57(1H,m),6.89(1H,t,J=8.0Hz),7.03(2H,d,J=8.0Hz),7.28(2H,t,J=8.0Hz),9.13(1H,brs),10.89(1H,brs).
実施例162
3−[(2S,4S)−4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物437mg及び1−ベンジルピペラジン303mg及び酢酸0.085mLを1,2−ジクロロエタン6mLに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム650mgを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−4−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン556mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物546mgをメタノール16mLに溶解し、4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン8mLを加え、室温にて15時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物412mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79−1.89(1H,m),2.76−2.84(1H,m),2.90−3.90(15H,m),4.35(2H,s),4.45−4.73(3H,m),7.45−7.47(3H,m),7.62−7.65(2H,m),8.99(1H,brs),10.45(1H,brs).
実施例163
3−{(2S,4S)−4−[4−(ジフェニルメチル)−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物402mg及び1−ジフェニルメチルピペラジン405mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(ジフェニルメチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン470mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物470mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物449mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.94−2.01(1H,m),2.79−2.85(1H,m),3.03−3.92(15H,m),4.43−4.73(3H,m),4.48(1H,brs),7.30−7.44(6H,m),7.88(4H,brs),9.09(1H,brs),10.50(1H,brs).
実施例164
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物485mg及び1−(4−シアノフェニル)ピペラジン335mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−シアノフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン492mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物492mgにギ酸8mLを加え、室温にて2日間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、4mol/L塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物78mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.20−2.27(1H,m),2.95−3.16(3H,m),3.10−4.05(13H,m),4.47−4.74(3H,m),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz),9.13(1H,brs),10.61(1H,brs).
実施例165
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物411mg及び1−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン378mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン700mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物700mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物553mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.25−2.36(1H,m),3.00−4.10(16H,m),4.47−4.77(3H,m),7.17(1H,d,J=7.8Hz),7.26−7.33(2H,m),7.48(1H,t,J=7.8Hz),9.25(1H,brs),10.82(1H,brs)
実施例166
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成(1)参考例12の表題化合物513mg及び1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン394mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン536mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物530mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物567mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28−2.39(1H,m),3.00−3.17(3H,m),3.68−4.12(13H,m),3.71(3H,s),4.47−4.77(3H,m),6.89(2H,d,J=9.0Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),9.22(1H,brs),11.00(1H,brs).
実施例167
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物515mg及び1−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン366mgを用い実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン260mgを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物259mgをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸3mLを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。このものに4mol/L塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物15mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.18−2.28(1H,m),2.97−4.00(16H,m),4.46−4.75(3H,m),6.73(2H,d,J=8.7Hz),6.96−6.99(2H,m),9.18(1H,brs),10.51(1H,brs).
実施例168
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)ピペラジン12.9gをDMF100mLに溶解し、2−フルオロニトロベンゼン7.06gのDMF30mL溶液を滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去して1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン7.7gを赤色油状物として得た。
(2)上記化合物414mgと参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン690mgを赤色油状物として得た。
(3)上記化合物690mgを用いて実施例161(2)と同様の手法により表題化合物433mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.19−2.40(1H,m),2.90−4.24(16H,m),4.44−4.80(3H,m),7.27(1H,t,J=7.5Hz),7.41(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,t,J=7.2Hz),7.92(1H,d,J=8.1Hz).
実施例169
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物465mg及び1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン385mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン688mgを黄色粉末として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.79−1.99(1H,m),2.38−2.52(1H,m),2.52−2.74(4H,m),2.75−3.22(3H,m),3.25−3.50(5H,m),3.60−4.20(3H,m),4.36−4.82(3H,m),6.82(2H,d,J=9.4Hz),8.12(2H,d,J=9.4Hz)。
(2)上記化合物560mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物511mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.23−2.32(1H,m),2.95−3.17(3H,m),3.57−4.04(13H,m),4.47−4.76(3H,m),7.15(2H,d,J=9.3Hz),8.12(2H,d,J=9.3Hz),9.19(1H,brs),10.68(1H,brs);[α]D 24−35(c1.0,H2O).
実施例170
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物409mg及び1−(4−フルオロフェニル)ピペラジン300mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン404mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物402mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物371mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28−2.39(1H,m),3.00−4.10(16H,m),4.47−4.76(3H,m),7.02−7.14(4H,m),9.20(1H,brs),10.79(1H,brs).
実施例171
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物430mg及び1−(2−クロロフェニル)ピペラジン338mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン687mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物687mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物531mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28−2.38(1H,m),2.97−4.15(16H,m),4.47−4.77(3H,m),7.12(1H,td,J=4.8,1.5Hz),7.21(1H,dd,J=4.8,1.5Hz),7.35(1H,td,J=8.1,1.5Hz),7.46(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),9.30(1H,brs),10.15(1H,brs).
実施例172
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物476mg及び1−(3−クロロフェニル)ピペラジン374mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン495mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物494mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物426mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.32(1H,m),2.97−4.06(16H,m),4.47−4.76(3H,m),6.88(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),6.98(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.27(1H,t,J=8.1Hz),9.24(2H,brs).
実施例173
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物473mg及び1−(4−クロロフェニル)ピペラジン372mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン564mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物554mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物533mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.25−2.35(1H,m),2.98−3.94(15H,m),4.04−4.10(1H,m),4.45−4.75(3H,m),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.30(2H,d,J=9.0Hz),9.19(1H,brs),10.63(1H,brs)
実施例174
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物332mg及び1−(4−ブロモフェニル)ピペラジン300mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン390mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物388mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物341mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.18−2.27(1H,m),2.95−4.06(16H,m),4.47−4.74(3H,m),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.40(2H,d,J=8.8Hz),9.15(1H,brs),10.50(1H,brs).
実施例175
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,4−ジシアノフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物561mg及び1−(3,4−ジシアノフェニル)ピペラジン475mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,4−ジシアノフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン945mgを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物935mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物508mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.18−2.28(1H,m),2.93−3.90(16H,m),4.46−4.75(3H,m),7.41(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.72(1H,d,J=2.7Hz),7.90(1H,d,J=9.0Hz),9.19(1H,brs),10.63(1H,brs).
実施例176
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物540mg及び1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン500mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン540mg、を白色固体として得た。
(2)上記化合物540mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物503mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.32(1H,m),2.97−4.06(16H,m),4.47−4.76(3H,m),7.03(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),7.27(1H,d,J=2.7Hz),7.46(1H,d,J=9.0Hz),9.20(1H,brs),10.70(1H,brs).
実施例177
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物481mg及び1−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン444mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン523mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物520mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物442mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.30(1H,m),2.97−4.06(16H,m),4.47−4.75(3H,m),6.97(1H,s),7.07(2H,s),9.20(1H,brs),10.60(1H,brs).
実施例178
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ニトロ−1−ナフチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物400mg及び1−(4−ニトロ−1−ナフチル)ピペラジン414mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロ−1−ナフチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン600mgを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物596mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物449mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.29−2.39(1H,m),3.00−3.18(3H,m),3.57−4.17(13H,m),4.48−4.78(3H,m),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,t,J=7.8Hz),7.83(1H,t,J=7.8Hz),8.27(1H,d,J=8.4Hz),8.36(1H,d,J=8.4Hz),8.52(1H,d,J=8.7Hz),9.20(1H,brs),10.60(1H,brs).
実施例179
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物426mg及び1−(2−ピリジル)ピペラジン0.26mLを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン375mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物374mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物466mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.26−2.37(1H,m),3.00−3.16(3H,m),3.43−4.06(13H,m),4.47−4.78(3H,m),6.98(1H,t,J=6.0Hz),7.35(1H,d,J=9.0Hz),7.96(1H,td,J=9.0,1.5Hz),8.13(1H,dd,J=6.0,1.5Hz),9.23(1H,brs),10.98(1H,brs).
実施例180
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物601mg及び1−(4−ピリジル)ピペラジン326mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン366mgを得た。
(2)上記化合物366mgを用い、実施例161(2)と同様の手法により表題化合物133mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.03−2.30(1H,m),2.79−4.30(16H,m),4.40−4.80(3H,m),7.32(2H,d,J=7.5Hz),8.34(2H,d,J=7.2Hz),9.15(1H,brs),10.80(1H,brs),14.00(1H,brs).
実施例181
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物494mg及び1−(4−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン371mgを用い、実施例154(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン431mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物424mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物194mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.32−2.39(1H,m),3.00−3.16(3H,m),3.25−4.07(13H,m),4.48−4.75(3H,m),7.10(1H,dd,J=5.1,0.8HZ),7.50(1H,d,J=0.8Hz),8.36(1H,d,J=5.1Hz),9.22(1H,brs),10.91(1H,brs).
実施例182
1−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}ピロリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例14の表題化合物527mg及び1−(4−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン422mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により1−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}ピロリジン502mgを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物491mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物134mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.83−1.96(4H,m),2.25−2.30(1H,m),2.98−3.02(1H,m),3.20−3.56(10H,m),3.70−3.72(2H,m),4.04−4.08(1H,m),4.30−4.54(2H,m),4.50−4.54(1H,m),7.10(1H,dd,J=5.1,0.8Hz),7.50(1H,d,J=0.8Hz),8.36(1H,d,J=5.1Hz),9.12(1H,brs),10.73(1H,brs).
実施例183
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物740mg及び1−(5−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン516mgを用い、実施例154(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン772mgを白色粉末として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.86−1.98(1H,m),2.45−2.60(5H,m),2.83−3.25(3H,m),3.31−3.39(1H,m),3.60−3.79(5H,m),3.81−3.99(2H,m),4.40−4.85(3H,m),6.58(1H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),8.40(1H,d,J=2.1Hz)。
(2)上記化合物744mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物202mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28−2.39(1H,m),2.97−3.16(3H,m),3.35−4.10(13H,m),4.47−4.76(3H,m),7.11(1H,d,J=9.3Hz),7.98(1H,dd,J=9.3,2.1Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz),9.25(1H,brs),10.91(1H,brs);[α]D 23−32(c1.0,H2O).
実施例184
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)ピペラジン12.9gをN−メチル−2−ピロリドン130mLに懸濁させ、2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン9.08gのN−メチル−2−ピロリドン30mL溶液を滴下し、室温にて18時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去して1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)ピペラジン11.5gを白色固体として得た。
(2)上記化合物462mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン379mgを油状物として得た。
(3)上記化合物368mgを用い、実施例161(2)と同様の手法により表題化合物276mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.48(1H,m),2.87−5.00(19H,m),7.14(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),8.49(1H,d,J=0.6Hz).
実施例185
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−ニトロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−クロロ−5−ニトロピリジン7.93gを用い、実施例184(1)と同様の手法により1−(5−ニトロ−2−ピリジル)ピペラジン9.3gを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物416mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−ニトロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン754mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物693mgを用い、実施例161(2)と同様の手法により表題化合物475mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.34(1H,m),2.75−4.10(16H,m),4.40−4.80(3H,m),7.09(1H,d,J=9.6Hz),8.32(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),9.01(1H,d,J=3.0Hz),9.18(1H,brs),10.50(1H,brs).
実施例186
1−{(2S,4S)−4−[4−(5−ニトロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}ピロリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−(5−ニトロ−2−ピリジル)ピペラジン[実施例185(1)の生成物]625mg及び参考例14の表題化合物565mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により1−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−ニトロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}ピロリジン632mgを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物522mgをメタノール10mL及びクロロホルム2.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル5mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールで洗浄して表題化合物395mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−2.04(4H,m),2.09−2.36(1H,m),2.86−3.07(1H,m),3.20−5.00(14H,m),7.11(1H,d,J=9.6Hz),8.33(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),9.02(1H,d,J=2.7Hz),9.11(1H,brs),10.80(1H,brs).
実施例187
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物340mg及び1−(5−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン268mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン421mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物418mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物262mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.26−2.31(1H,m),2.97−4.40(16H,m),4.47−4.73(3H,m),7.03(1H,d,J=9.1Hz),7.71(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),8.18(1H,d,J=2.5Hz),9.18(1H,brs),10.57(1H,brs).
実施例188
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物488mg及び1−(2−キノリル)ピペラジン416mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン724mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物720mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物560mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.30(1H,m),2.96−3.17(3H,m),3.64−4.40(13H,m),4.47−4.76(3H,m),7.50(1H,t,J=7.5Hz),7.60(1H,d,J=9.6Hz),7.77(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,d,J=7.5Hz),8.15−8.20(1H,m),8.44(1H,d,J=9.6Hz),9.21(1H,brs),10.68(1H,brs).
実施例189
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン13.2gを140℃で加熱融解させ、4−クロロキノリン2.5gを加え、140℃で30分間攪拌した。反応液を氷水に加え、クロロホルムで抽出して1−(4−キノリル)ピペラジン3.45gを淡黄色油状物として得た。
(2)上記化合物469mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン995mgを得た。
(3)上記化合物995mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物392mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.16−2.40(1H,m),2.70−4.30(16H,m),4.40−4.80(3H,m),7.37(1H,d,J=6.9Hz),7.77(1H,t,J=8.1Hz),8.04(1H,t,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.7Hz),8.85(1H,d,J=6.9Hz).
実施例190
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物606mg及び1−(1−イソキノリル)ピペラジンン692mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン216mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物215mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物99mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.25−2.30(1H,m),3.00−3.17(3H,m),3.59−3.95(12H,m),4.13−4.18(1H,m),4.49−4.77(3H,m),7.59(1H,d,J=6.1Hz),7.71−7.74(1H,m),7.86−7.89(1H,m),8.02(1H,d,J=8.2Hz),8.08(1H,d,J=6.1Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),9.25(1H,brs),10.89(1H,brs).
実施例191
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物0.655g及び1−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン0.735gを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.23gを淡黄色粉末として得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ1.33(4.5H,s),1.41(4.5H,s),1.55−1.64(1H,m),2.60−2.78(5H,m),2.90−3.15(4H,m),3.33−3.38(4H,m),3.67−3.85(3H,m),4.04−4.69(3H,m),7.25(1H,s),7.70(1H,t,J=8.1Hz),7.81−7.87(1H,m),8.07(2H,d,J=8.4Hz)。
(2)上記化合物1.23gを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物1.06gを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28−2.38(1H,m),3.00−3.18(3H,m),3.48−4.15(13H,m),4.48−4.78(3H,m),7.39(1H,s),7.75(1H,t,J=7.5Hz),7.89(1H,t,J=7.5Hz),8.11−8.16(2H,m),9.23(1H,brs),10.68(1H,brs);[α]D 24−32(c1.0,H2O).
実施例192
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)2−クロロベンズオキサゾール7.68g及びピペラジン12.9gを用い、実施例168(1)と同様の手法により1−(2−ベンズオキサゾリル)ピペラジン2.4gを白色固体として得た。
(2)上記化合物610mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンズオキサゾリル)−1−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン526mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物416mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物286mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.42(1H,m),2.89−3.20(3H,m),3.25−4.35(13H,m),4.40−4.80(3H,m),7.10(1H,td,J=7.5,1.2Hz),7.22(1H,td,J=7.8,1.2Hz),7.37(1H,dd,J=7.8,0.6Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),9.25(1H,brs),11.00(1H,brs).
実施例193
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成(1)2−クロロベンゾチアゾール8.48g及びピペラジン43.1gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン10.9gを得た。
(2)上記化合物482mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン798mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物606mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物591mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.44(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.35−4.30(13H,m),4.42−4.82(3H,m),7.16(1H,t,J=7.2Hz),7.35(1H,t,J=7.2Hz),7.55(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.5Hz),9.25(1H,brs),10.90(1H,brs).
実施例194
3−{(2S,4S)−4−[4−(ベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)5−クロロベンゾフラザン0.500g及びピペラジン2.79gを用いて、実施例189(1)と同様の手法により1−(ベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−5−イル)ピペラジン0.433gを得た。
(2)上記化合物433mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(ベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−5−イル)−1−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン500mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物438mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物409mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.40(1H,m),2.80−4.30(16H,m),4.40−4.80(3H,m),7.02(1H,s),7.72(1H,dd,J=9.9,1.5Hz),7.94(1H,d,J=9.9Hz).
実施例195
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ニトロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物454mg及び1−(4−ニトロベンゾイル)ピペラジン426mgを用い、実施例162(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン500mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物496mgを用い、実施例162(2)と同様の手法により表題化合物242mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.15−2.22(1H,m),2.90−2.94(1H,m),3.07−3.93(15H,m),4.46−4.73(3H,m),7.75(2H,d,J=8.6Hz),8.32(2H,d,J=8.6Hz),9.15(1H,brs),10.63(1H,brs).
実施例196
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ニトロフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)ホモピペラジン15.0gをN−メチル−2−ピロリジン50mLに溶解し、4−フルオロニトロベンゼン7.06gを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷水に加え、析出物を濾取してN−(4−ニトロフェニル)−1,4−ジアゼパン10.9gを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物443mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロフェニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン429mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物398mgを用い、実施例161(2)と同様の手法により表題化合物118mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−2.60(3H,m),2.70−4.20(12H,m),4.38−4.78(3H,m),6.89(2H,d,J=9.3Hz),8.09(2H,d,J=9.3Hz).
実施例197
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリン5.00g及びホモピペラジン20.7gを用い、実施例196(1)と同様の手法で60℃にて反応することによりN−(2−トリフルオロメチル4−キノリル)−1,4−ジアゼパン6.11gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物0.83g及び参考例12の表題化合物0.703gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.35gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.35gを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物1.21gを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.19−2.49(3H,m),2.96−3.19(3H,m),3.30−4.28(13H,m),4.48−4.76(3H,m),7.17(1H,s),7.67(1H,t,J=7.6Hz),7.83(1H,t,J=7.6Hz),8.05−8.10(2H,m),9.14(1H,brs),10.91(1H,brs),12.51(1H,brs)
実施例198
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ピペラジンエタノール147mg及び参考例12の表題化合物307mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン354mgを油状物として得た。
(2)上記化合物350mgを用い、実施例132(2)と同様の手法により脱保護した。溶媒を減圧下で留去後、残渣を酢酸エチル5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.0mLを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物158mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.91(1H,m),2.78−3.93(20H,m),4.46−4.74(3H,m),8.97(1H,brs),10.80(1H,brs),11.97(1H,brs).
実施例199
3−[(2S,4S)−4−(4−ピバロイル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)N−ベンジルオキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン25.0gを用い、参考例9及び参考例12と同様の手法により3−((2S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン10.9gを白色結晶として得た。
(2)上記化合物4.05g及び1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン2.48gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン4.64gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物4.04gを実施例132(2)と同様の手法により脱保護した。溶媒を減圧下で留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン3.10gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物405mg及びトリエチルアミン170μLをクロロホルム4mLに溶解し、室温にてピバロイルクロリド126μLを加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−ピバロイル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン430mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物423mgをトリフルオロ酢酸に溶解し、チオアニソール0.6mLを加え、室温にて21時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、HPLCにて精製した。このものを4mol/L塩酸−酢酸エチルにて塩酸塩とすることにより表題化合物95mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.20(9H,s),2.12−2.33(1H,m),2.85−4.05(16H,m),4.48−4.73(3H,m),9.08(1H,brs),10.73(1H,brs).
実施例200
3−[(2S,4S)−4−(4−メトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例199(3)の生成物]405mg及びクロロ炭酸メチル79μLを用い、実施例199(4)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−メトキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン413mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物407mgを用い、実施例199(5)と同様の手法により表題化合物43mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.13−2.43(1H,m),2.85−4.05(16H,m),3.63(3H,s),4.47−4.74(3H,m),9.08(1H,brs),10.73(1H,brs).
実施例201
3−[(2S,4S)−4−(4−イソブチロキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例199(3)の生成物405mg及びクロロ炭酸イソブチル133μLを用い、実施例199(4)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−イソブチロキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン421mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物416mgを用い、実施例199(5)と同様の手法により表題化合物59mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.90(6H,d,J=6.8Hz),1.81−1.97(1H,m),2.19−2.39(1H,m),2.90−4.20(16H,m),3.83(2H,d,J=6.5Hz),4.47−4.74(3H,m),9.12(1H,brs),11.07(1H,brs).
実施例202
3−[(2S,4S)−4−(4−ベンジルオキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキカルボニルピペラジン217mg及び参考例12の表題化合物307mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−4−(4−ベンジルオキシカルボニル−1−ピペラジニル)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン500mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物490mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物399mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.10−2.30(1H,m),1.70−4.20(16H,m),4.46−4.73(3H,m),5.11(2H,s),7.31−7.42(5H,m),9.06(1H,brs),10.67(1H,brs),12.50(1H,brs).
実施例203
3−[(2S,4S)−4−(4−シクロヘキシルアミノカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例199(3)の生成物405mg及びシクロヘキシルイソシアネート127μLを用い、実施例199(4)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−シクロヘキシルアミノカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン296mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物296mgを用い、実施例199(5)と同様の手法により表題化合物85mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.00−1.29(5H,m),1.53−1.80(5H,m),2.12−2.32(1H,m),2.80−4.20(17H,m),4.47−4.73(3H,m),6.48(1H,brs),9.09(1H,brs),10.65(1H,brs),12.18(1H,brs).
実施例204
3−{(2S,4S)−4−[4−(2,6−ジメチルフェニル)アミノカルボニル−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例199(3)の生成物405mg及び2,6−ジメチルフェニルイソシアネート142μLを用い、実施例199(4)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[4−(2,6−ジメチルフェニル)アミノカルボニル−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン517mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物503mgを用い、実施例199(5)と同様の手法により表題化合物166mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.15(6H,s),2.09−2.29(1H,m),2.85−4.20(16H,m),4.48−4.73(3H,m),7.04(3H,m),8.16(1H,s),9.07(1H,brs),10.61(1H,brs).
実施例205
3−{(2S,4S)−4−[4−(8−キノリンスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン2.22g及びトリエチルアミン2.0mLをジクロロメタン100mLに溶解し、8−キノリンスルホニルクロリド2.71gを加え、室温にて14時間攪拌した。反応液に10%クエン酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(8−キノリンスルホニル)ピペラジン0.73gを白色固体として得た。
(2)上記化合物0.725g及び参考例12の表題化合物0.714gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(8−キノリンスルホニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.34gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.34gを用い、実施例133(2)と同様な手法により表題化合物0.56gを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.01−2.21(1H,m),2.80−3.95(16H,m),4.43−4.72(3H,m),7.74(1H,dd,J=8.3,4.2Hz),7.79(1H,t,J=7.9Hz),8.35−8.40(2H,m),8.58(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),9.00(1H,brs),9.06(1H,dd,J=4.2,1.7Hz),10.60(1H,brs).
実施例206
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−エトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・4塩酸塩の合成
(1)1−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)ピペラジン1.47g及び参考例12の表題化合物1.30gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.68gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物1.68gをジクロロメタン30mLに溶解し、室温にてピペリジン1.5mLを加えて4時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン206mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物202mg及び1−エトキシカルボニル−4−ピペリドン90μLを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−エトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン168mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物168mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物113mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.53−1.65(2H,m),1.81−1.95(1H,m),2.01−2.21(2H,m),2.70−4.20(21H,m),4.04(2H,q,J=7.1Hz),4.47−4.73(3H,m),8.89(1H,brs),10.39(1H,brs),11.46(1H,brs).
実施例207
3−{(2S,4R)−4−[4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−((2S,4R)−4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン(参考例15の表題化合物)1gをN−メチル−2−ピロリドン20mLに溶解し、N,N−ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4−ニトロアニリン1.27g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.73mLを加え、80℃で24時間加熱攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンを得た。
(2)このものをメタノール20mL及びクロロホルム10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル10mLを加え、2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基161mgを得た。このものをエタノール5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.21mLを加え、溶媒を減圧下で留去することにより表題化合物128mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.46(1H,m),2.75−2.99(1H,m),3.00−3.20(2H,m),3.20−4.30(13H,m),4.40−5.07(3H,m),7.16(2H,d,J=9.3Hz),8.12(2H,d,J=9.3Hz).
実施例208
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物450mg及び1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン414mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン772mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物766mgをメタノール5mLに溶解し、1.1mol/L塩酸−メタノール14mLを加え、室温下4日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物680mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.27−2.40(1H,m),2.96−4.16(16H,m),4.46−4.77(3H,m),7.18(2H,d,J=8.8),7.58(2H,d,J=8.8),9.22(1H,brs),10.73(1H,brs).
実施例209
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン125gを150℃で加熱融解し、2−クロロ−3−シアノピリジン20.0gを加え、110℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(3−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン24.2gを褐色固体として得た。
(2)上記化合物0.621g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.42gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.83−1.97(1H,m),2.40−2.51(1H,m),2.53−2.72(4H,m),2.82−3.22(3H,m),3.33(1H,t,J=9.9Hz),3.35−4.14(7H,m),4.38−4.79(3H,m),6.76(1H,dd,J=7.6,4.7Hz),7.77(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),8.34(1H,dd,J=4.7,1.7Hz)。
(3)上記化合物1.42gを酢酸エチル7.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル7.5mLを加え、室温下12時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.00gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.26−2.40(1H,m),2.93−3.18(3H,m),3.2−4.8(16H,m),7.09(1H,dd,J=7.7,4.8),8.19(1H,dd,J=7.7,1.9),8.49(1H,dd,J=4.8,1.9),9.16(1H,brs),11.02(1H,brs),12.7(1H,brs).
実施例210
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン20.0gを140℃で加熱融解し、2,3−ジクロロピリジン3.42gを加え、120℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(3−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン4.68gを茶褐色油状物として得た。
(2)上記化合物0.712g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.41gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.84−1.99(1H,m),2.40−2.51(1H,m),2.53−2.73(4H,m),2.79−3.18(3H,m),3.28−3.45(5H,m),3.58−4.12(3H,m),4.38−4.78(3H,m),6.84(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.58(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),8.18(1H,dd,J=4.7,1.5Hz)。
(3)上記化合物1.40gをエタノール4mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール4mLを加え、室温下14時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.14gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.30−2.43(1H,m),2.95−3.18(3H,m),3.2−4.2(13H,m),4.45−4.80(3H,m),7.12(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.89(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),8.28(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),9.16(1H,brs),10.96(1H,brs),12.55(1H,brs).
実施例211
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)6−クロロニコチン酸エチル1.12gをDMF30mLに溶解し、1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン1.24gと炭酸カリウム1.00gを加え、80℃にて18時間攪拌した。反応液に水100mLを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン10mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸5mLを加え、2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水50mLを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)ピペラジン1.17gを油状物として得た。
(2)上記化合物1.17g及び参考例12の表題化合物1.47gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.07gを白色固体として得た。
(3)上記化合物1.06gを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物1.06gを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.23−2.43(1H,m),2.92−4.90(19H,m),4.28(2H,q,J=7.1Hz),7.05(1H,d,J=9.1Hz),8.04(1H,dd,J=9.1,2.3Hz),8.69(1H,d,J=2.3Hz),9.13(1H,brs),10.91(1H,brs),12.58(1H,brs).
実施例212
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−カルボキシ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩[実施例211(2)の生成物]1.00gに6mol/L塩酸を加え、2時間還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をHPLCにて精製した。このものを4mol/L塩酸−1,4−ジオキサンにて塩酸塩とすることにより表題化合物158mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.21−2.41(1H,m),2.90−4.90(19H,m),7.04(1H,d,J=9.0Hz),8.03(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz),9.12(1H,brs),10.80(1H,brs),12.50(1H,brs).
実施例213
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−カルバモイル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)6−クロロニコチンアミド5.00g及びピペラジン27.6gを用い、実施例196(1)と同様の手法で100℃にて反応することにより1−(5−カルバモイル−2−ピリジル)ピペラジン0.41gを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物370mg及び参考例12の表題化合物450mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルバモイル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン350mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物347mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物332mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.81−2.01(1H,m),2.93−4.10(14H,m),4.28−4.75(5H,m),7.08(1H,d,J=9.0Hz),7.26(1H,brs),7.91(1H,brs),8.10(1H,dd,J=9.0,2.3Hz),8.66(1H,d,J=2.3Hz),9.12(1H,brs),10.87(1H,brs),12.51(1H,brs).
実施例214
3−{(2S,4R)−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例11の表題化合物1.74g及びトリエチルアミン1.0mLをジクロロメタン35mLに溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド0.49mLを滴下し、3時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−メタンスルホニルオキシ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.03gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物1.10g及び1−(5−シアノ−2−ピリジル)ピペラジン1.12gを1−メチル−2−ピロリドン20mLに溶解し、90℃にて12時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することにより3−{(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン170mgを得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),2.07−2.20(2H,m),2.45−2.65(4H,m),3.00−3.40(4H,m),3.57−3.79(5H,m),3.81−4.00(2H,m),4.45−4.83(3H,m),6.59(1H,d,J=9.3Hz),7.61(1H,dd,J=9.3,1.9Hz),8.40(1H,d,J=1.9Hz)。
(3)上記化合物150mgをテトラヒドロフラン40mLに懸濁させ、4mol/L塩酸−酢酸エチル40mLを加え、55℃で5時間攪拌した。放冷後、析出した固体を濾取することにより表題化合物130mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.26−2.45(1H,m),2.80−3.00(1H,m),3.01−3.27(3H,m),3.28−3.94(8H,m),3.95−4.15(3H,m),4.38−4.77(3H,m),4.84−5.01(1H,m),7.12(1H,d,J=9.3Hz),8.00(1H,dd,J=9.3,2.1Hz),8.58(1H,d,J=2.1Hz),9.22(1H,brs).
実施例215
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン40gを140℃で加熱融解し、2,3−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジン10gを加え、120℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)ピペラジン12.8gを褐色固体として得た。
(2)上記化合物0.956g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.64gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.83−1.98(1H,m),2.38−2.50(1H,m),2.52−2.70(4H,m),2.78−3.19(3H,m),3.33(1H,t,J=10.1Hz),3.47−4.13(7H,m),4.37−4.81(3H,m),7.75(1H,s),8.38(1H,s)。
(3)上記化合物1.64gをエタノール4mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール4mLを加え、室温下5日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.20gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.30−2.47(1H,m),2.92−4.2(16H,m),4.45−4.78(3H,m),8.31(1H,d,J=1.9Hz),8.63(1H,d,J=1.9Hz),9.15(1H,brs),10.77(1H,brs),12.6(1H,brs).
実施例216
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)5,6−ジクロロニコチン酸4.90gをエタノール40mLを溶解し、氷冷下塩化チオニル2.0mLを加え、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより5,6−ジクロロニコチン酸エチル4.85gを白色固体として得た。
(2)ピペラジン19.0gを140℃で加熱融解させ、上記化合物4.80gを加え、120℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(3−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)ピペラジン5.64gを茶褐色固体として得た。
(3)上記化合物5.12g及び参考例12の表題化合物4.75gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン7.53gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.83−1.98(1H,m),2.38−2.50(1H,m),2.53−2.73(4H,m),2.78−3.20(3H,m),3.33(1H,t,J=10.3Hz),3.45−4.13(7H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),4.32−4.78(3H,m),8.11(1H,d,J=1.8Hz),8.74(1H,d,J=1.8Hz)。
(4)上記化合物1.00gをジクロロエタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温下3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.25mLを加え、室温下1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.82gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.26−2.40(1H,m),2.93−3.18(3H,m),3.25−4.15(13H,m),4.32(2H,q,J=7.1Hz),4.4−4.78(3H,m),8.19(1H,d,J=2.0Hz),8.73(1H,d,J=2.0Hz),9.16(1H,brs),10.78(1H,brs),12.5(1H,brs).
実施例217
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−カルボキシ−3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−クロロ−5−エトキシカルボニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例216(3)の生成物]6.49gをエタノール30mLに溶解し、水酸化リチウム0.59gの水溶液30mLを加え、室温下19時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、濃縮液を酢酸エチルで洗浄し、1mol/L塩酸を加えた。析出した固体を濾取することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルボキシ−3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.64gを白色固体として得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ1.33(4.5H,s),1.41(4.5H,s),1.97−2.15(1H,m),2.77−2.87(1H,m),2.95−4.25(15H,m),4.40−4.76(3H,m),8.16(1H,d,J=2.0Hz),8.71(1H,d,J=2.0Hz),11.40(1H,brs)。
(2)上記化合物500mgを用い、実施例216(4)と同様の手法により表題化合物437mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.27−2.42(1H,m),2.94−3.18(3H,m),3.2−4.8(16H,m),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.71(1H,d,J=2.0Hz),9.16(1H,brs),10.95(1H,brs),12.60(1H,brs)
実施例218
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−カルバモイル−3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルボキシ−3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例217(1)の生成物]2.63gと塩化アンモニウム0.54gをDMF30mLに溶解し、N−メチルモルホリン1.1mL、HOBT1.53g及びEDCの塩酸塩1.15gを順次加え、室温下4時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルバモイル−3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.50gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.45(4.5H,s),1.84−1.98(1H,m),2.39−2.52(1H,m),2.53−2.73(4H,m),2.78−3.18(3H,m),3.34(1H,t,J=10.0Hz),3.45−4.13(7H,m),4.38−4.78(3H,m),5.87(1H,brs),6.17(1H,brs),8.07(1H,d,J=2.0Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz)。
(2)上記化合物683mgをエタノール2mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール2mLを加え、室温下22時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物616mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.26−2.42(1H,m),2.92−4.3(16H,m),4.46−4.78(3H,m),7.56(1H,brs),8.12(1H,brs),8.26(1H,s),8.73(1H,s),9.15(1H,brs),10.83(1H,brs),12.52(1H,brs).
実施例219
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−クロロ−5−シアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルバモイル−3−クロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例218(1)の生成物]1000mgとイミダゾール195mgをピリジン10mLに溶解し、氷冷下オキシ塩化リン0.35mLを加え、室温下13時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−クロロ−5−シアノ−2−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン628mgを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.45(4.5H,s),1.83−1.98(1H,m),2.38−2.70(5H,m),2.80−3.20(3H,m),3.33(1H,t,J=10.0Hz),3.53−4.13(7H,m),4.37−4.82(3H,m),7.73(1H,d,J=1.9Hz),8.37(1H,d,J=1.9Hz)。
(2)上記化合物622mgを酢酸エチル1.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.5mLを加え、室温下14時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。そのものを酢酸エチル6mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル0.9mLを加え、室温下1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物388mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.26(1H,m),2.90−4.2(16H,m),4.47−4.78(3H,m),8.41(1H,d,J=1.9Hz),8.69(1H,d,J=1.9Hz),9.13(1H,brs),10.81(1H,brs),12.57(1H,brs).
実施例220
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン24.0gを140℃で加熱融解し、2,3、5−トリクロロピリジン5.00gを加え、120℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)ピペラジン6.43gを褐色固体として得た。
(2)上記化合物0.832g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.35gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.82−1.98(1H,m),2.38−2.50(1H,m),2.53−2.73(4H,m),2.78−3.22(3H,m),3.28−3.44(5H,m),3.62−4.14(3H,m),4.38−4.80(3H,m),7.59(1H,d,J=2.2Hz),8.12(1H,d,J=2.2Hz)。
(3)上記化合物1.34gをエタノール3.5mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール3.5mLを加え、室温下15時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.10gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.38(1H,m),2.90−4.15(16H,m),4.46−4.78(3H,m),8.15(1H,d,J=2.3Hz),8.73(1H,d,J=2.3Hz),9.13(1H,brs),10.84(1H,brs),12.55(1H,brs).
実施例221
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)ピペラジン0.766g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.53gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.82−1.98(1H,m),2.40−2.52(1H,m),2.55−2.72(4H,m),2.83−3.21(3H,m),3.28−3.45(5H,m),3.62−4.14(3H,m),4.38−4.81(3H,m),8.33(2H,s)。
(2)上記化合物1.53gを酢酸エチル7.5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル7.5mLを加え、室温下13時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.64gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.27−2.43(1H,m),2.95−4.2(16H,m),4.45−4.78(3H,m),8.52(2H,s),9.14(1H,brs),10.97(1H,brs),12.6(1H,brs).
実施例222
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン5.02gをDMF90mLに溶解し、室温にてジケテン2.50mLを加え、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより1−アセトアセチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン6.26gを淡褐色粉末として得た。
(2)上記化合物6.24gをエタノール500mLに溶解し、室温にてフェニルヒドラジン2.27mLとメタンスルホン酸350μLを加え、14時間攪拌した。反応液にピリジン6mLを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン250mLに溶解し、室温にてオキシ塩化リン5.0mLを加え、20時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に希塩酸を加えてpHを3とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン935mgを油状物として得た。
(3)上記化合物935mgをジクロロメタン10mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸5mLを加えて1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水50mLを加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で留去することにより1−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン584mgを褐色粉末として得た。
(4)上記化合物584mg及び参考例12の表題化合物604mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン846mgを淡黄色粉末として得た。
(5)上記化合物844mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物751mgを白色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.17(3H,s),2.18−2.38(1H,m),2.90−4.10(16H,m),4.46−4.74(3H,m),5.93(1H,s),7.31(1H,m),7.47(2H,m),7.79(2H,m),9.09(1H,brs),10.91(1H,brs),12.40(1H,brs).
実施例223
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−tert−ブチル−3−メチル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−アセトアセチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン[実施例222(1)の生成物]3.92gをエタノール300mLに溶解し、室温にてtert−ブチルヒドラジン塩酸塩1.81gとモレキュラーシーブス3A10gを加え、15時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン200mLに溶解し、室温にてオキシ塩化リン3.0mLを加えて24時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に希塩酸を加えてpHを3とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−(1−tert−ブチル−3−メチル−5−ピラゾリル)ピペラジン886mgを油状物として得た。
(2)上記化合物880mgを用い、実施例222(3)と同様の手法により1−(3−メチル−1−tert−ブチル−5−ピラゾリル)ピペラジン607mgを淡黄色粉末として得た。
(3)上記化合物0.607g及び参考例12の表題化合物0.781gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−メチル−1−tert−ブチル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.17gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物1.17gを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物0.902gを白色固体として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.56(9H,s),2.09(3H,s),2.27−2.47(1H,m),2.90−4.20(16H,m),4.48−4.78(3H,m),6.00(1H,s),9.12(1H,brs),11.12(1H,brs),12.49(1H,brs).
実施例224
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−2−イミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン5.00gをアセトン50mLに溶解し、氷冷下イソチオシアン酸フェニル2.9mLを加え、室温下で1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより1−(アニリノカルボチオイル)−4−(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン5.08gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物5.07gをメタノール100mLとジクロロメタン20mLに溶解し、ヨウ化メチル1.4mLを加え、室温下で17時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−[(メチルチオ)フェニルイミノメチル]ピペラジン5.71gを微黄色油状物として得た。
(3)上記化合物3.00g及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール1.8mLをピリジン15mLに溶解し、100℃で2日間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を2mol/L塩酸30mLに溶解し、100℃で2時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−フェニル−2−イミダゾリル)ピペラジン1.16gを褐色油状物として得た。
(4)上記化合物1.16gをメタノール30mLに溶解し、10%パラジウム/炭素232mgの存在下、1気圧の水素下室温にて20時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより1−(1−フェニル−2−イミダゾリル)ピペラジン0.742gを白色固体として得た。
(5)上記化合物0.740g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−フェニル−2−イミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.30gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.39(4.5H,s),1.44(4.5H,s),1.75−1.92(1H,m),2.36−2.57(5H,m),2.74−2.89(1H,m),2.93−3.17(6H,m),3.25(1H,t,J=10.0Hz),3.60−4.08(3H,m),4.34−4.77(3H,m),6.83−6.88(2H,m),7.34(1H,t,J=7.1Hz),7.43−7.54(4H,m)。
(6)上記化合物1.30gをエタノール3mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール3mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.15gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.26(1H,m),2.83−4.05(16H,m),4.43−4.77(3H,m),7.48(1H,d,J=2.3Hz),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.54−7.72(5H,m),9.07(1H,brs),10.98(1H,brs).
実施例225
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メチル−1−フェニル−2−イミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロゾジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−[(メチルチオ)フェニルイミノメチル]ピペラジン[実施例224(2)の生成物]2.70g及びプロパルギルアミン2.3mLを1−ブタノール25mLに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物156mgを加え、20時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−メチル−1−フェニル−2−イミダゾリル)ピペラジン1.82gを褐色油状物として得た。
(2)上記化合物1.16gを用い、実施例224(4)と同様の手法により1−(5−メチル−1−フェニル−2−イミダゾリル)ピペラジン1.23gを褐色固体として得た。
(3)上記化合物0.800g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−メチル−1−フェニル−2−イミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.20gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.38(4.5H,s),1.43(4.5H,s),1.75−1.88(1H,m),1.99(3H,s),2.28−2.46(5H,m),2.68−2.83(1H,m),2.90−3.16(6H,m),3.22(1H,t,J=10.1Hz),3.57−4.07(3H,m),4.32−4.75(3H,m),6.57(1H,s),7.27−7.53(5H,m)。
(4)上記化合物1.19gをエタノール3mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール3mLを加え、室温下13時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.913gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.18(1H,m),2.79−3.93(16H,m),4.42−4.76(3H,m),7.23(1H,s),7.58−7.72(5H,m),9.02(1H,brs),10.86(1H,brs),14.01(1H,brs).
実施例226
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−フェニル−2−チアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)フェナシルブロマイド4gをアセトニトリル30mLに溶解し、イソチアン酸ナトリウム1.8gを攪拌下室温で加えた。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下で留去することにより2−イソシアナトアセトフェノン3.53gを白色結晶として得た。
(2)ピペラジン3.8gをエタノール40mLに溶解し、上記化合物3.53gの酢酸エチル10mL溶液を加え、70℃で1時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより4−フェニル−2−(1−ピペラジニル)チアゾール2.38gを黄色油状物として得た。
(3)上記化合物0.810g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−フェニル−2−チアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.59gを淡黄色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.84−1.98(1H,m),2.40−2.72(5H,m),2.80−3.18(3H,m),3.34(1H,t,J=9.9Hz),3.49−4.15(7H,m),4.38−4.80(3H,m),6.78(1H,s),7.26−7.46(13H,m),7.83(2H,d,J=7.1Hz)。
(4)上記化合物1.59gをエタノール6mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール6mLを加え、室温下12時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.41gを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.27−2.42(1H,m),2.95−3.18(3H,m),3.37−4.18(16H,m),4.47−4.78(3H,m),7.30(1H,t,J=7.3Hz),7.37−7.45(3H,s),7.87(2H,d,J=7.1Hz),9.17(1H,brs),10.93(1H,brs).
実施例227
3−((2S,4S)−4−{4−[4−(4−シアノフェニル)−2−チアゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−アセチルベンゾニトリル4.35gをクロロホルム40mLに溶解し、臭素1.7mLのクロロホルム10mL溶液を滴下し、室温で攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル40mLに溶解し、イソチアン酸ナトリウム2.4gを加え、室温で攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより4−(2−イソシアナトアセチル)ベンゾニトリル4.39gを黄色結晶として得た。
(2)上記化合物4.39g及びピペラジン4.15gをエタノール70mLに溶解し、80℃で1時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−[4−(4−シアノフェニル)−2−チアゾリル]ピペラジン1.83gを黄色固体として得た。
(3)上記化合物0.892g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[4−(4−シアノフェニル)−2−チアゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.40gを褐色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.83−1.98(1H,m),2.38−2.75(5H,m),2.82−3.22(3H,m),3.34(1H,t,J=9.9Hz),3.48−4.15(7H,m),4.38−4.81(3H,m),6.93(1H,s),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.34(2H,d,J=8.3Hz)。
(4)上記化合物1.39gを酢酸エチル3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル6mLを加え、室温下4日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物1.23gを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.24−2.38(1H,m),2.94−3.18(3H,m),3.35−4.14(16H,m),4.46−4.78(3H,m),7.73(1H,s),7.87(2H,d,J=8.5Hz),8.07(2H,d,J=8.5Hz),9.16(1H,brs),10.83(1H,brs).
実施例228
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)5−クロロ−1−フェニル−1H−テトラゾール2.10g及びピペラジン10.0gを用い、実施例196(1)と同様の手法で100℃にて反応することにより1−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペラジン2.67gを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物0.59g及び参考例12の表題化合物0.696gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.19gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.19gを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物0.863gを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.02−2.22(1H,m),2.80−3.95(16H,m),4.45−4.73(3H,m),7.57−7.73(5H,m),9.04(1H,brs),10.61(1H,brs).
実施例229
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン2.07gをジクロロメタン50mLに溶解し、室温にてシクロヘキシルイソシアネート1.20mLを加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をテトラヒドロフラン100mLに溶解し、オキシ塩化リン8.8mLを加え、18時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5mol/Lのトリアゾールのアセトニトリル溶液100mLを加え、室温にて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール100mLに溶解し、アジ化ナトリウム6.50gの水溶液20mLを加え、70℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペラジン390mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物388mgをエタノール10mLと酢酸エチル10mLに溶解し、10%パラジウム/炭素140mgの存在下、1気圧の水素下にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより1−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペラジン248mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物248mg及び参考例12の表題化合物290mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン502mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物502mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物302mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.20−1.34(1H,m),1.40−1.50(2H,m),1.64−1.88(5H,m),1.97−2.03(2H,m),2.12−2.32(1H,m),2.90−4.05(16H,m),4.25(1H,m),4.48−4.75(3H,m),9.10(1H,brs),10.67(1H,brs).
実施例230
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−クロロベンズイミダゾール0.500g及びピペラジン8.47gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン0.086gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物86mg及び参考例12の表題化合物128mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン203mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物203mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物94mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−2.16(1H,m),2.65−4.30(16H,m),4.40−4.80(3H,m),7.18−7.33(2H,m),7.36−7.51(2H,m),8.95(1H,brs),9.70(1H,brs),10.50(1H,brs),13.71(2H,brs).
実施例231
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−アミノ−3−ニトロベンゾニトリル25gをメタノール200mLとテトラヒドロフラン200mLに溶解し、10%パラジウム/炭素3.0gの存在下、1気圧の水素下にて20時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより3,4−ジアミノベンゾニトリル20gを茶褐色固体として得た。
(2)上記化合物2.60gをDMF20mLとピリジン2mLに溶解し、トリホスゲン2.12gのテトラヒドロフラン20mL溶液を氷冷下で滴下し、室温にて18時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取することにより2−ヒドロキシベンズイミダゾール−5−カルボニトリル896mgを紫色固体として得た。
(3)上記化合物894mgをオキシ塩化リン12mLに溶解し、3時間加熱還流した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより2−クロロベンズイミダゾール−5−カルボニトリル322mgを白色粉末として得た。
(4)実施例199(3)の生成物345mgをN−メチル−2−ピロリドン6mLに溶解し、上記化合物182mgとN,N−ジイソプロピルエチルアミン180μLを加え100℃にて17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCにて精製することにより3−{(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン250mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物200mgを用い、実施例199(5)と同様の手法により表題化合物50mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.89−2.09(1H,m),2.78−4.20(16H,m),4.47−4.82(3H,m),7.51(1H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz),7.81(1H,s),8.97(1H,brs),10.28(1H,brs).
実施例232
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3臭化水素塩の合成
(1)4−トリフルオロメチル−2−ニトロアニリン25.0gを用い、実施例231(1)と同様の手法により4−トリフルオロメチル−1,2−フェニレンジアミン21.3gを白色固体として得た。
(2)上記化合物10.2gを実施例231(2)と同様の手法を用い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシベンズイミダゾール3.28gを白色固体として得た。
(3)上記化合物3.27gを用い、実施例231(3)と同様の手法により2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズイミダゾール2.48gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物226mgと実施例199(3)の生成物345mgを用い、実施例231(4)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン192mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物190mgに30%臭化水素−酢酸溶液10mLを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノールで洗浄することにより表題化合物101mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.761.96(1H,m),2.75−4.80(16H,m),4.46−4.74(3H,m),7.60(2H,s),7.67(1H,s),8.96(1H,brs),9.59(1H,brs),13.02(1H,brs).
実施例233
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3臭化水素塩の合成
(1)4−フルオロ−2−ニトロアニリン25.0gを用い、実施例231(1)と同様の手法により4−フルオロ−1,2−フェニレンジアミン20.1gを茶褐色固体として得た。
(2)上記化合物10.0gを実施例231(2)と同様の手法を用い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズイミダゾール2.14gを褐色固体として得た。
(3)上記化合物2.13gを用い、実施例231(3)と同様の手法により2−クロロ−5−フルオロベンズイミダゾール1.44gを褐色固体として得た。
(4)上記化合物174mgと実施例199(3)の生成物345mgを用い、実施例231(4)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[4−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン66mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物66mgを用い、実施例232(5)と同様の手法により表題化合物20mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.77−1.97(1H,m),2.88−4.20(16H,m),4.46−4.76(3H,m),7.12−7.16(1H,m),7.32(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.44(1H,dd,J=8.7,4.5Hz),8.97(1H,brs),9.61(1H,brs),13.16(1H,brs).
実施例234
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3臭化水素塩の合成
(1)2−クロロベンズイミダゾール1.05gをDMF10mLに溶解し、N−クロロスクシンイミド1.01gを加え、60℃にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより2,5−ジクロロベンズイミダゾール0.480gを白色固体として得た。
(2)上記化合物191mgと実施例199(3)の生成物345mgを用い、実施例231(4)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−ベンジルオキシカルボニル−4−[4−(5−クロロ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン122mgを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物110mgを用い、実施例232(5)と同様の手法により表題化合物56mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.76−1.96(1H,m),2.70−4.87(16H,m),4.46−4.74(3H,m),7.32(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,d,J=1.7Hz),8.96(1H,brs),9.59(1H,brs),13.15(1H,brs).
実施例235
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−ニトロ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン9.12gを実施例231(2)と同様の手法を用い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより5−ニトロ−2−ヒドロキシキソベンズイミダゾール5.69gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物5.69gを用い、実施例231(3)と同様の手法により2−クロロ−5−ニトロベンズイミダゾール2.41gを黄色固体として得た。
(3)上記化合物1.00gおよびピペラジン4.70gを用い、実施例196(1)と同様の手法で100℃にて反応することにより1−(5−ニトロ−2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン0.16gを橙色固体として得た。
(4)上記化合物160mg及び参考例12の表題化合物162mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−ニトロ−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン172mgを黄色固体として得た。
(5)上記化合物172mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物138mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.08−2.24(1H,m),2.78−4.03(16H,m),4.48−4.75(3H,m),7.52(2H,d,J=8.6Hz),8.11(2H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz),9.06(1H,brs),10.59(1H,brs).
実施例236
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)水素化ナトリウム(60%含有)0.288gをDMF10mLに懸濁し、2−クロロベンズイミダゾール1gを加えた。室温にて30分間攪拌後、ヨウ化メチル0.61mLを加えた。室温で1時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下で濃縮することにより2−クロロ−1−メチルベンズイミダゾール0.928gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物0.928g及びピペラジン9.60gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(1−メチル2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン1.18gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物476mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン947mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物857mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物532mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.19−2.38(1H,m),2.89−3.20(3H,m),3.30−4.30(13H,m),3.79(3H,s),4.42−4.85(3H,m),7.34−7.47(2H,m),7.53−7.63(1H,m),7.64−7.76(1H,m),9.15(1H,brs),11.08(1H,brs).
実施例237
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−フルオロ−3−ニトロベンゾトリフロリド25gをエタノール50mLに溶解し、30%メチルアミン−エタノール溶液97.9gを氷冷下ゆっくり滴下し、室温にて40分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより4−メチルアミノ−3−ニトロベンゾトリフロリド25.5gを黄色結晶として得た。
(2)上記化合物25.3gを用い、実施例231(1)と同様の手法により4−トリフルオロメチル−N1−メチル−1,2−フェニレンジアミン21.9gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物21.9gを実施例231(2)と同様の手法で反応を行い、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより5−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−1−メチルベンズイミダゾール23.8gを白色固体として得た。
(4)上記化合物10.1gを用い、実施例231(3)と同様の手法により2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1−メチルベンズイミダゾール10.5gを白色固体として得た。
(5)上記化合物5.07g及びピペラジン18.6gを用い、実施例196(1)と同様の手法で100℃にて反応することにより1−(5−トリフルオロメチル−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン4.87gを白色固体として得た。
(6)上記化合物485mg及び参考例12の表題化合物518mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン978mgを白色粉末として得た。
(7)上記化合物978mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物483mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.23−2.43(1H,m),2.97−4.15(16H,m),3.76(3H,s),4.49−4.77(3H,m),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,s),9.14(1H,brs),10.94(1H,brs).
実施例238
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)2,5−ジフルオロニトロベンゼン25.4gを用い、実施例237(1)と同様の手法により5−フルオロ−2−(メチルアミノ)ニトロベンゼン27.2gを橙色固体として得た。
(2)上記化合物27.2gを用い、実施例231(1)と同様の手法により4−フルオロ−N1−メチル−1,2−フェニレンジアミン20.9gを橙色固体として得た。
(3)上記化合物18.1gを用い、実施例231(2)と同様の手法により5−フルオロ−2−ヒドロキシ−1−メチルベンズイミダゾール0.682gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物675mgを用い、実施例231(3)と同様の手法により2−クロロ−5−フルオロ−1−メチルベンズイミダゾール647mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物0.633g及びピペラジン3.2gを用い、実施例196(1)と同様の手法で100℃にて反応することにより1−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン0.77gを淡黄色固体として得た。
(6)上記化合物0.76g及び参考例12の表題化合物0.80gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.40gを白色粉末として得た。
(7)上記化合物1.40gを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物0.676gを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.20−2.40(1H,m),2.85−4.14(16H,m),3.76(3H,s),4.49−4.76(3H,m),7.23(1H,m),7.38(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.65(1H,dd,J=8.7,4.3Hz),9.13(1H,brs),11.03(1H,brs).
実施例239
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−アミノ−4−シアノフェノール6.71gをピリジン100mLに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム8.82gを加え、2時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水200mLに加え、さらに濃塩酸40mLを加え、析出した固体を濾取することにより5−シアノ−2−メスカプトベンズオキサゾール5.62gを灰色粉末として得た。
(2)上記化合物5g及びDMF2滴を塩化チオニル20mLに加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮することにより2−クロロ−5−シアノベンズオキサゾール5.06gを得た。
(3)ピペラジン4.29gをDMF40mLに溶解し、上記化合物2.96gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液に1mol/L塩酸を加え、水層を分け取り、水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより1−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペラジン0.933gを淡黄色粉末として得た。
(4)上記化合物502mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン428mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物424mgをクロロホルム10mLに溶解し、5mol/L塩酸−酢酸エチル5mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールで洗浄することにより表題化合物302mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.94−2.26(1H,m),2.80−3.00(1H,m),3.00−4.30(15H,m),4.45−4.78(3H,m),7.56(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.66(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,d,J=1.5Hz),9.05(1H,brs),10.43(1H,brs).
実施例240
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−ブロモ−5−ニトロアニリン10gをN−メチル−2−ピロリドン50mLに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム14.8gを加え、140℃で加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水300mL及び濃塩酸10mLを加え、析出した固体を濾取した。このものを1mol/L水酸化ナトリウム水溶液80mLに溶解し、クロロホルムで洗浄後、1mol/L塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより2−メルカプト−5−ニトロベンゾチアゾール8.43gを橙色粉末として得た。
(2)水素化ナトリウム(60%含有)1.05gをDMF50mLに懸濁させ、氷冷下で上記化合物8.43gを加えた。30分間攪拌後、氷冷下でヨウ化メチル2.72mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した(不溶物は濾過にて除去した)。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧下で濃縮することにより2−メチルチオ−5−ニトロベンゾチアゾール4.82gを淡褐色粉末として得た。
(3)上記化合物3.33gをエタノール70mLに溶解し、塩化すず(II)14.0gを加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した(不溶物は濾過にて除去した)。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下で濃縮することにより5−アミノ−2−メチルチオベンゾチアゾール2.54gを赤橙色固体として得た。
(4)上記化合物2.54gを水40mLに懸濁させ、濃塩酸3.75mLを加えた。そこに氷冷下で亜硝酸ナトリウム1.00gの水10mL溶液を滴下した。反応液を20分間攪拌後、5%炭酸カリウム水溶液20mLを氷冷下滴下した。この反応液を、別途調製したシアン化銅2.35gとシアン化カリウム3.44gの水40mL溶液中に氷冷下滴下した。氷冷下1時間攪拌後、50℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水50mLに加え、酢酸エチルで抽出した(不溶物は濾過にて除去した)。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより5−シアノ−2−メチルチオベンゾチアゾール1.96gを得た。
(5)上記化合物0.645g及びピペラジン8.08gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(5−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン0.601gを褐色固体として得た。
(6)上記化合物601mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン649mgを淡橙色粉末として得た。
(7)上記化合物649mgを用い、実施例239(5)と同様の手法により表題化合物500mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.04−2.28(1H,m),2.82−3.00(1H,m),3.00−4.30(15H,m),4.43−4.80(3H,m),7.53(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.93(1H,d,J=1.5Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz),9.08(1H,brs),10.51(1H,brs).
実施例241
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)水素化ナトリウム(60%含有)6.15gをDMF120mLに懸濁し、氷冷下2−メルカプト−6−ニトロベンゾチアゾール20gを加えた。発泡が終了した後、ヨウ化メチル26.4mLを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水800mLを加え、析出した固体を濾取することにより2−メチルチオ−6−ニトロベンゾチアゾール21.2gを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物10g及び塩化すず(II)41.9gを用い、実施例240(3)と同様の手法により6−アミノ−2−メチルチオベンゾチアゾール7.75gを白色固体として得た。
(3)上記化合物2.59g、亜硝酸ナトリウム1.00g、シアン化銅2.35g及びシアン化カリウム3.44gを用いて、実施例240(4)と同様の手法により6−シアノ−2−メルカプトベンゾチアゾール2.22gを褐色固体として得た。
(4)上記化合物2.04g及びピペラジン8.82gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン2.02mgを赤褐色固体として得た。
(5)上記化合物538mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン526mgを橙色粉末として得た。
(6)上記化合物526mgを用い、実施例239(5)と同様の手法により表題化合物394mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.30(1H,m),2.80−3.00(1H,m),3.00−4.30(15H,m),4.42−4.80(3H,m),7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.39(1H,d,J=1.5Hz),9.06(1H,brs),10.58(1H,brs).
実施例242
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−トロフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−アミノ−3−ブロモベンゾトリフロリド2.40gをN−メチル−2−ピロリドン10mLに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム3.52gを加え、160℃で3時間加熱攪拌した。反応液を水300mLに加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮することにより6−トリフルオロメチル−2−メルカプトベンゾチアゾール607mgを橙色粉末として得た。
(2)上記化合物607mg、水素化ナトリウム(60%含有)155mg及びヨウ化メチル241mLを用い、実施例236(1)と同様の手法により6−トリフルオロメチル−2−メチルチオベンゾチアゾール665mgを茶色固体として得た。
(3)上記化合物0.665g及びピペラジン11.5gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−トリフルオロメチルベンゾチアゾリル)ピペラジン0.56gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物560mg及び参考例12の表題化合物532mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−トリフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン477mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物477mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物403mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.05−2.33(1H,m),2.79−3.00(1H,m),3.00−3.29(2H,m),3.29−4.30(13H,m),4.45−4.80(3H,m),7.58−7.70(2H,m),8.34(1H,s),9.10(1H,brs),10.72(1H,brs).
実施例243
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)2−クロロ−6−メトキシベンゾチアゾール1g及びピペラジン8.63gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−メトキシベンゾチアゾリル)ピペラジン1.22gを淡褐色粉末として得た。
(5)上記化合物549mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン420mgを白色粉末として得た。
(6)上記化合物420mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物393mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.41(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.25−4.20(13H,m),3.77(3H,s),4.42−4.81(3H,m),6.96(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,d,J=2.6Hz).
実施例244
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−イソプロポキシ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−イソプロポキシアニリン24.2gを酢酸300mLに溶解し、臭素8.25mLと酢酸80mLの混合液を滴下した。室温にて2時間攪拌後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え,ジエチルエーテルで抽出した。抽出液をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2−ブロモ−4−イソプロポキシアニリン10.2gを黒褐色油状物として得た。
(2)上記化合物10.2gをN−メチル−2−ピロリドン50mLに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム14.2gを加え、140℃で6時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液50mLを加え、クロロホルムで洗浄後、濃塩酸30mLを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより6−イソプロポキシ−2−メルカプトベンゾチアゾール12.6gを黒褐色油状物として得た。
(3)上記化合物11.6g及びDMF2滴を塩化チオニル30mLに加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2−クロロ−6−イソプロポキシベンゾチアゾール9.37gを黒色油状物として得た。
(4)上記化合物9.37g及びピペラジン35.4gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−イソプロポキシ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン2.8gを黒色粉末として得た。
(5)上記化合物1.25g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−イソプロポキシ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.993gを淡褐色粉末として得た。
(6)上記化合物933mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物749mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.26(6H,d,J=6.0Hz),2.20−2.40(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.28−4.12(14H,m),4.39−4.80(3H,m),6.92(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.6Hz),9.18(1H,brs),10.90(1H,brs).
実施例245
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−ニトロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−メチルチオ−5−ニトロベンゾチアゾール[実施例240(2)の生成物]1.5g及びピペラジン11.4gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(5−ニトロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン1.55gを黄色粉末として得た。
(2)上記化合物581mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−ニトロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン507mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物507mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物243mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.22(1H,m),2.79−3.00(1H,m),3.00−4.30(15H,m),4.42−4.80(3H,m),7.98(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),8.13(1H,d,J=8.7Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz),9.05(1H,brs),10.40(1H,brs).
実施例246
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−ニトロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−クロロベンゾチアゾール10gに氷冷下濃硫酸50mLを加え、さらに氷冷下濃硝酸5mLを滴下した。氷冷下1時間攪拌し、反応液を氷水600mLに加え、析出した固体を濾取し、そのものをアセトンから再結晶することにより2−クロロ−6−ニトロベンゾチアゾール6.36gを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物6.36g及びピペラジン25.8gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−ニトロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン1.84gを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物581mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により、3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−ニトロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン664mgを黄色粉末として得た。
(4)上記化合物588mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物495mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.26(1H,m),2.83−3.00(1H,m),3.01−4.30(15H,m),4.43−4.80(3H,m),7.60(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.89(1H,d,J=2.4Hz),9.16(1H,brs),10.45(1H,brs).
実施例247
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−ブロモ−4−フルオロアニリン25g及びエチルキサントゲン酸カリウム42.2gを用い、実施例244(2)と同様の手法により6−フルオロ−2−メルカプトベンゾチアゾール1.01gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物1.01g、水素化ナトリウム(60%含有)0.24g、及びヨウ化メチル373mLを用い、実施例236(1)と同様の手法により6−フルオロ−2−メチルチオベンゾチアゾール0.928gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物0.928g及びピペラジン8.02gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン0.627gを淡黄色油状物として得た。
(4)上記化合物627mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン535mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物535mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物441mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.05−2.38(1H,m),2.82−4.30(16H,m),4.42−4.80(3H,m),7.17(1H,td,J=9.0,2.7Hz),7.52(1H,dd,J=9.0,4.8Hz),7.79(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),9.09(1H,brs),10.72(1H,brs).
実施例248
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール25g、水素化ナトリウム(60%含有)5.45g及びよヨウ化メチル8.49mLを用い、実施例241(1)と同様の手法により5−クロロ−2−メチルチオベンゾチアゾール26.7gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物10.8g及びピペラジン43.1gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン10.9gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物558mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン834mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物834mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物735mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.40(1H,m),2.89−3.20(3H,m),3.23−3.60(4H,m),3.60−4.85(12H,m),7.18(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.56(1H,d,J=2.1Hz),7.88(1H,d,J=8.4Hz),9.15(1H,brs),10.86(1H,brs).
実施例249
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)2,6−ジクロロベンゾチアゾール1g及びピペラジン8.44gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン1.24gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物558mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン740mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物647mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物603mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.42(1H,m),2.90−3.21(3H,m),3.30−4.20(13H,m),4.43−4.81(3H,m),7.36(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz),9.25(1H,brs),11.10(1H,brs).
実施例250
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)ピペラジン0.714g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.37gを淡黄色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.85−2.00(1H,m),2.42−2.55(1H,m),2.62−2.80(4H,m),2.83−3.22(3H,m),3.35(1H,t,J=10.1Hz),3.40−3.52(4H,m),3.63−4.14(6H,m),4.39−4.81(3H,m),7.01(1H,t,J=7.6Hz),7.23−7.38(2H,m),7.67(1H,d,J=8.2Hz)。
(2)上記化合物1.36gをエタノール3.5mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール3.5mLを加え、室温下15時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物0.985gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.30−2.42(1H,m),2.95−3.17(3H,m),3.2−4.2(16H,m),4.46−4.78(3H,m),7.02−7.08(1H,m),7.35−7.42(1H,m),7.51(1H,d,J=8.6Hz),7.81(1H,d,J=8.2Hz),9.17(1H,brs),10.86(1H,brs),12.40(1H,brs).
実施例251
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−(1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)ピペラジン0.918g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.23gを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.47(4.5H,s),1.88−2.04(1H,m),2.45−2.57(1H,m),2.66−3.18(7H,m),3.38(1H,t,J=9.9Hz),3.50−4.15(7H,m),4.39−4.80(3H,m),7.11(1H,t,J=7.5Hz),7.24−7.32(1H,m),7.40(1H,t,J=7.6Hz),7.49(2H,t,J=7.5Hz),7.66−7.78(4H,m)。
(2)上記化合物1.22gをエタノール3mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール6mLを加え、室温下14時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.823gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.30−2.46(1H,m),2.96−3.18(3H,m),3.3−4.2(13H,m),4.46−4.79(3H,m),7.17−7.25(1H,m),7.33(1H,t,J=7.4Hz),7.46−7.58(3H,m),7.74(2H,d,J=7.6Hz),7.81(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,d,J=8.2Hz),9.18(1H,brs),10.94(1H,brs),12.50(1H,brs).
実施例252
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−ベンズ[d]イソキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)塩酸ヒドロキシアンモニウム15gを10%水酸化ナトリウム水溶液220mLに溶解し、サリチル酸エチル24gの1,4−ジオキサン70mL溶液をゆっくり加え、室温にて5時間攪拌した。反応液をおよそ半分の量になるまで濃縮し、濃塩酸を加えて酸性とした。析出した固体を濾取し、メタノールから再結晶することによりサリチルヒドロキサム酸12gを白色結晶として得た。
(2)上記化合物12gをテトラヒドロフラン30mLに懸濁し、塩化チオニル13mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を1,4−ジオキサン30mLに溶解した。この溶液にトリエチルアミン33mLをゆっくり加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、トルエンで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより3−ヒドロキシベンズ[d]イソキサゾール3.7gを淡茶色粉末として得た。
(3)上記化合物2.0gにピリジン1.2mL及びオキシ塩化リン2.1mLを加え、125℃にて5時間攪拌した。反応液に氷を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−クロロベンズ[d]イソキサゾール1.7gを茶色固体として得た。
(4)上記化合物1.7g及びピペラジン7.6gを用い、実施例189(1)と同様の手法により4−(3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン0.944gを灰色粉末として得た。
(5)参考例12の表題化合物0.900gおよび上記化合物0.734gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(3−ベンズ[d]イソキサゾリル)−1−ピペラジニル]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.5gを白色固体として得た。
(6)上記化合物1.0gを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物0.978gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.19−2.35(1H,m),2.90−3.16(3H,m),3.25−3.55(4H,m),3.60−4.15(10H,m),4.47−4.75(4H,m),7.06−7.12(1H,m),7.18−7.23(1H,m),7.36(1H,d,J=7.5Hz),7.46(1H,d,J=7.8Hz),9.13(1H,brs),10.86(1H,brs)
実施例253
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)サリチル酸メチル149gを酢酸900mLに溶解し、臭素50mLを加え、室温にて21時間攪拌した。反応液を水10Lに加え、析出した固体を濾取し、メタノールから再結晶することにより5−ブロモサリチル酸メチル175gを白色結晶として得た。
(2)上記化合物30gを用い、実施例252(1)と同様の手法により5−ブロモサリチルヒドロキサム酸24gを白色結晶として得た。
(3)上記化合物10gを用い、実施例252(2)と同様の手法により5−ブロモ−3−ヒドロキシベンズ[d]イソキサゾール8.6gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物8.6gを用い、実施例252(3)と同様の手法により5−ブロモ−3−クロロベンズ[d]イソキサゾール7.4gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物7.4g及びピペラジン21gを用い、実施例189(1)と同様の手法により4−(5−ブロモ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン6.5gを灰色粉末として得た。
(6)上記化合物6.5gをテトラヒドロフラン100mL及び水酸化ナトリウム1.0gの水125mL溶液に溶解し、氷冷下でベンジルクロロホルメート3.9mLをゆっくり加え、室温にて2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−ブロモ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン8.3gを淡茶色粉末として得た。
(7)上記化合物3.0g及びシアン化亜鉛1.1gをDMF15mLに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.633gを加え、窒素雰囲気下85℃にて18時間攪拌した。反応液を2mol/Lアンモニア水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−シアノ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン2.1gを白色固体として得た。
(8)上記化合物1.5gをメタノール60mLに懸濁し、ギ酸アンモニウム1.8g及び5%パラジウム炭素0.230gを加え、0.5時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−(5−シアノ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジンを含む混合物1.1gを白色固体として得た。
(9)参考例12の表題化合物904mgおよび上記化合物681mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン778mgを白色固体として得た。
(10)上記化合物778mgを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物349mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.15−2.40(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.25−4.20(14H,m),4.47−4.77(4H,m),7.86(1H,d,J=8.7Hz),8.06(1H,dd,J=8.7,1.2Hz),8.81(1H,brs),9.11(1H,brs),10.65(1H,brs).
実施例254
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)5−メトキシサリチル酸41gをアセトニトリル500mLに溶解し、ヨウ化エチル20mL及びDBU38mLを加え、6時間過熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより5−メトキシサリチル酸エチルを含む混合物44gを褐色油状物として得た。
(2)上記化合物44gを用い、実施例252(1)と同様の手法により5−メトキシサリチルヒドロキサム酸33gを白色結晶として得た。
(3)上記化合物33gを用い、実施例252(2)と同様の手法により3−ヒドロキシ−5−メトキシベンズ[d]イソキサゾール5.9gを薄茶色粉末として得た。
(4)上記化合物5.9gを用い、実施例252(3)と同様の手法により3−クロロ−5−ヒドロキシベンズ[d]イソキサゾールを含む混合物4.2gを黒色油状物として得た。
(5)ピペラジン19gを140℃で加熱し溶解させ、上記表題化合物4.2gを加えた。140℃で1時間攪拌後、氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去して得た残渣を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸で抽出した。水層に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧留去することにより4−(5−メトキシ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン804mgを黒色固体として得た。
(6)参考例12の表題化合物0.900gおよび上記化合物0.804gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−メトキシ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.0gを白色アモルファス状物として得た。
(7)上記化合物1.0gを用い、実施例70(2)と同様の手法により表題化合物0.693gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.40(1H,m),2.90−3.19(3H,m),3.30−3.60(4H,m),3.65−4.15(13H,m),4.30−4.76(4H,m),6.65(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),6.97(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,d,J=8.7Hz),10.15(1H,brs),10.95(1H,brs).
実施例255
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−ベンズ[d]イソチアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・1.5シュウ酸塩の合成
(1)1−(3−ベンズ[d]イソチアゾリル)ピペラジン385mg及び参考例12の表題化合物500mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(3−ベンズ[d]イソチアゾリル)−1−ピペラジニル]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン716mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物709mgをメタノール10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル10mLを加え、室温下19時間攪拌した。析出した固体を濾取し、そのものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール10mLに溶解し、シュウ酸130mgを加えた。析出した固体を濾取することにより表題化合物150mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.81(1H,m),2.78−2.85(4H,m),2.89−3.24(4H,m),3.52−3.99(7H,m),4.43−4.74(4H,m),7.39−7.48(1H,m),7.53−7.60(1H,m),8.01−8.09(2H,m).
実施例256
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン5.51gをピリジン100mLに溶解し、エチルキサントゲン酸カリウム8.82gを加え、2時間加熱還流した。反応液を氷水400mLに加え、そこに濃塩酸40mLを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下で濃縮することにより1,3−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−チオール5.13gを淡褐色粉末として得た。
(2)上記化合物5g及びDMF2滴を塩化チオニル20mLに加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮することにより2−クロロ−1,3−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン5.08gを淡褐色粉末として得た。
(3)上記化合物3.09g及びピペラジン5.17gを用い、実施例239(3)と同様の手法により1−(2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)ピペラジン1.15gを柿色粉末として得た。
(4)上記化合物1.15g及び参考例12の表題化合物0.601gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.635gを白色固体として得た。
(5)上記化合物635mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物293mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.02−2.30(1H,m),2.83−3.00(1H,m),3.00−3.20(2H,m),3.20−3.48(4H,m),3.48−4.30(9H,m),4.40−4.80(3H,m),7.16(1H,dd,J=7.8,5.4Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.22(1H,d,J=5.4Hz),9.09(1H,brs),10.59(1H,brs)
実施例257
3−((2S,4S)−4−{4−[2−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエチル)−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)2−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メチルプロピオン酸エチル2.00g及びピペラジン19.7gを用い、実施例196(1)と同様の手法で100℃にて反応することにより1−[2−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエチル)−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル]ピペラジン2.37gを油状物として得た。
(2)上記化合物2.37g及び参考例12の表題化合物1.87gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[2−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエチル)−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン3.29gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物1.10gをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸5mLを加え、室温にて1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液1mLを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物1.05gを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.15(3H,t,J=7.1Hz),1.61(6H,s),2.16−2.36(1H,m),2.90−4.80(19H,m),4.10(2H,q,J=7.1Hz),7.64(1H,d,J=10Hz),8.10(1H,d,J=10Hz),8.22(1H,s),9.11(1H,brs),10.85(1H,brs).
実施例258
3−((2S,4S)−4−{4−[2−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[2−(1−エトキシカルボニル−1−メチルエチル)−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン[実施例257(2)の生成物]608mgをエタノール2mLに溶解し、水酸化リチウム一水和物85mgの水1mL溶液を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えてpHを6としクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮することにより3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[2−(1−カルボキシ−1−メチルエチル)−6−イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン580mgを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物579mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物477mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.59(6H,s),2.11−2.31(1H,m),2.82−4.20(16H,m),4.47−4.74(3H,m),7.64(1H,d,J=10Hz),8.09(1H,d,J=10Hz),8.22(1H,s),9.07(1H,brs),10.68(1H,brs),12.85(1H,brs).
実施例259
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−ヒドロキシ−2−メチルキノリン10gをオキシ塩化リン30mLに加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に氷冷下飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより4−クロロ−2−メチルキノリン11.2gを黒色油状物として得た。
(2)上記化合物5.33g及びピペラジン25.8gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−メチル−4−キノリル)ピペラジン4.19gを得た。
(3)上記化合物500mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−メチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.15gを淡黄色油状物として得た。
(4)上記化合物1.15gを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物0.863gを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.42(1H,m),2.81(3H,s),2.91−3.20(3H,m),3.30−4.26(13H,m),4.44−4.87(3H,m),7.35(1H,s),7.73(1H,t,J=7.6Hz),8.00(1H,t,J=7.6Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz),8.24(1H,d,J=8.4Hz)
実施例260
3−{(2S,4R)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリン5.04gにジエタノールアミン20mLを加え、80℃にて19時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより4−[N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−トリフルオロメチルキノリン3.40gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物1.77g及びトリエチルアミン2.63mLを酢酸エチル100mLに溶解し、メタンスルホニルクロリド1.28mLを氷冷下で加え、室温にて30分間攪拌した。析出した固体を濾去し、濾液を減圧下で濃縮することによりジメシレート体を油状物として得た。このものをN−メチル−2−ピロリドン100mLに溶解し、参考例15の表題化合物2.02g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン3.10mLを加え、100℃にて15時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより3−{(2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.248gを淡褐色粉末として得た。
(3)上記化合物246mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物101mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.40−2.50(1H,m),3.00−3.18(3H,m),3.59−3.95(12H,m),4.12−4.22(1H,m),4.47−5.03(3H,m),7.39(1H,s),7.75(1H,t,J=7.9Hz),7.88−7.91(1H,m),8.12−8.14(2H,m),9.30(1H,brs),10.75(1H,brs).
実施例261
3−{(2S,4S)−4−[4−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−クロロ−7−(トリフルオロメチル)キノリン2.5g及びピペラジン9.30gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン3.04gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物619mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(7−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン458mgを淡黄色油状物として得た。
(3)上記化合物458mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物282mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.47(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.30−4.30(13H,m),4.45−4.85(3H,m),7.46(1H,d,J=6.7Hz),7.98(1H,dd,J=9.0,1.5Hz),8.43(1H,d,J=8.9Hz),8.62(1H,s),8.96(1H,d,J=6.7Hz).
実施例262
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メトキシカルボニル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)キヌレイン酸25gをオキシ塩化リン100mLに加え、6時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を1,4−ジオキサン100mLに溶解し、氷冷下アンモニア水400mLに滴下した。水500mLを加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより4−クロロキノリン−2−カルボキサミド27.3gを黒紫色固体として得た。
(2)ピペラジン12.9gをN−メチル−2−ピロリドン170mLに懸濁させ、上記化合物10.3gを加え、80℃で加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を1mol/L塩酸150mLを加え、クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより1−(2−カルバモイル−4−キノリル)ピペラジン35.18gを淡黄色粉末として得た。
(3)上記化合物2.54g及び参考例12の表題化合物1.26gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−カルバモイル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.19gを得た。
(4)上記化合物2.19g及びイミダゾール0.551gをピリジン20mLに溶解し、反応液に氷冷下オキシ塩化リン1.51mLを滴下し、氷冷下1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−シアノ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン0.658gを赤橙色固体として得た。
(5)上記化合物992mgに5.6mol/L塩酸−メタノール30mLを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基670mgを淡黄色油状物として得た。このものをメタノール10mLに溶解し、5.6mol/L塩酸−メタノール0.79mLを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物615mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.56(1H,m),2.82−3.20(3H,m),3.40−4.30(13H,m),4.00(3H,s),4.41−4.82(3H,m),7.63(1H,s),7.75(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,t,J=7.8Hz),8.17(1H,d,J=7.8Hz),8.24(1H,d,J=7.8Hz),9.20(1H,brs),11.05(1H,brs).
実施例263
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−カルバモイル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−カルバモイル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例262(3)の生成物]1.05gを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物696mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.42(1H,m),2.89−3.20(3H,m),3.30−4.30(13H,m),4.44−4.83(3H,m),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.87(1H,s),7.95(1H,t,J=8.0Hz),8.17(1H,d,J=8.0Hz),8.24(1H,brs),8.28(1H,d,J=8.0Hz),8.86(1H,brs),9.18(1H,brs),10.89(1H,brs).
実施例264
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−エキシカルボニル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)エトキシメチレンマロン酸ジエチル115gをアニリン50gに滴下し、1時間加熱還流した。生成したエタノールを常圧で留去し、残留物を200℃に加熱したジフェニルエーテル750mL中に注ぎ、さらに220−250℃で2時間加熱攪拌した。再び生成したエタノールを常圧で留去し、反応液を室温に戻し、析出した固体を濾取してヘキサンで洗浄することにより4−ヒドロキシキノリン−3−カルボン酸エチル51.0gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物51.0gをオキシ塩化リン121mLに加え、60〜70℃で2時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を氷水1Lに加え、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液500mL及び炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮することにより4−クロロキノリン−3−カルボン酸エチル54.2gを淡褐色固体として得た。
(3)ピペラジン12.9gをDMF100mLに溶解し、上記化合物11.8gのDMF100mL溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を氷水500mLに加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮することにより1−(2−エトキシカルボニル−4−キノリル)ピペラジン7.92gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物3.42g及び参考例12の表題化合物2.70gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−エトキシカルボニル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン4.57gを淡黄色粉末として得た。
(5)上記化合物600mgをエタノール20mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール10mLを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基269mgを得た。これをエタノール5mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール0.42mLを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物253mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.41(3H,t,J=6.9Hz),2.22−2.46(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.30−4.30(13H,m),4.33−4.82(5H,m),7.80(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,t,J=7.8Hz),8.19(1H,d,J=7.8Hz),8.27(1H,d,J=7.8Hz),9.02(1H,s),9.15(1H,brs),10.88(1H,brs)
実施例265
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−シアノ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−シアノ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例262(4)の生成物]658mgをクロロホルム10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル5mLを加え、室温にて24時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物の遊離塩基435mgを得た。これをエタノール20mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール0.75mLを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物353mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.45(1H,m),2.90−3.20(3H,m),3.30−4.22(13H,m),4.43−4.80(3H,m),7.63(1H,s),7.75(1H,t,J=7.8Hz),7.89(1H,t,J=7.8z),8.01−8.19(2H,m),9.17(1H,brs),10.71(1H,brs)
実施例266
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−クロロ−2−フェニルキノリン2.50g及びピペラジン8.98gを用い、実施例268(1)と同様の手法により1−(2−フェニル−4−キノリル)ピペラジン2.72gを得た。
(2)上記化合物1.01g及び参考例12の表題化合物1.00gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−フェニル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.77gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.75gをメタノール10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル10mLを加え室温下14時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物0.970gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.45(1H,m),2.90−3.17(3H,m),3.28−4.00(13H,m),4.42−4.80(3H,m),7.57(1H,s),7.61−7.82(4H,m),7.95−8.08(1H,m),8.16−8.31(3H,m),8.50(1H,d,J=8.7Hz),9.15(1H,brs),11.06(1H,brs).
実施例267
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−アミノ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)臭素2.32mLを5%水酸化カリウム水溶液190mLに溶解し、4−クロロキノリン−2−カルボキサミド[実施例262(1)の生成物]9.80gのテトラヒドロフラン190mL溶液を滴下し、室温にて30分間攪拌し、続いて80℃で1時間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2−アミノ−4−クロロキノリン1.98gを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物1.98g及びピペラジン19.1gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−アミノ−4−キノリル)ピペラジン1.85gを淡褐色粉末として得た。
(3)上記化合物913mg及び参考例12の表題化合物901mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−アミノ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン465mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物465mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物439mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.42(1H,m),2.86−3.20(3H,m),3.30−4.30(13H,m),4.41−4.84(3H,s),6.52(1H,s),7.46(1H,t,J=8.1Hz),7.59−7.82(2H,m),7.91(1H,d,J=8.1Hz),8.33(2H,brs),9.14(1H,brs),10.85(1H,brs),13.79(1H,brs)
実施例268
3−{(2S,4S)−4−[4−(7−クロロ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン65.2gを120℃で加熱融解し、4,7−ジクロロキノリン15.0gを加え、120℃で2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより1−(7−クロロ−4−キノリル)ピペラジン7.72gを得た。
(2)上記化合物0.87g及び参考例12の表題化合物1.00gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(7−クロロ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.65gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.64gをメタノール10mLに懸濁し、4mol/L塩酸−酢酸エチル8.0mLを加え、室温下13時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物1.04gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.37(1H,m),2.84−4.00(16H,m),4.41−4.82(3H,m),7.36(1H,d,J=6.9Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,1.8Hz),8.22(1H,d,J=9.0Hz),8.27(1H,d,J=1.8Hz),8.85(1H,d,J=6.9Hz),9.18(1H,brs),10.82(1H,brs).
実施例269
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−メチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−メチルアニリン5.00gを75%リン酸20mLに溶解し、105℃にてトリフルオロアセト酢酸エチル8.60g滴下し、105℃で5.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水に加え、析出した固体を濾取することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−8−メチルキノリン1.84gを得た。
(2)上記化合物1.82gをオキシ塩化リン8.00mLに溶解し、70℃にて2.5時間攪拌えした。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより4−クロロ−2−トリフルオロメチル−8−メチルキノリン1.66gを得た。
(3)上記化合物1.65g及びピペラジン4.00gを用いて、実施例268(1)と同様の手法により1−(2−トリフルオロメチル−8−メチル−4−キノリル)ピペラジン1.57gを得た。
(4)上記化合物1.03g及び参考例12の表題化合物1.00gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−メチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.81gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物1.80gを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物1.30gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.45(1H,m),2.72(3H,s),2.90−3.20(3H,m),3.25−4.25(13H,m),4.44−4.82(3H,m),7.40(1H,s),7.63(1H,dd,J=8.3,6.9Hz),7.75(1H,d,J=6.9Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz),9.12(1H,brs),10.85(1H,brs),12.65(1H,brs).
実施例270
3−((2S,4S)−4−{4−[2,6−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−ヒドロキシ−2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン1.28gをオキシ塩化リン5.0mLに溶解し、室温下にて17時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムにて抽出し、減圧下で濃縮することにより4−クロロ−2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン1.17gを得た。
(2)上記化合物1.14g及びピペラジン3.29gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−[2,6−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]ピペラジン870mgを得た。
(3)上記化合物0.860g及び参考例12の表題化合物0.86gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[2,6−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.55gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.54gを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物860mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.11−2.46(1H,m),2.72−4.20(16H,m),4.35−4.89(3H,m),7.54(1H,s),8.14(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),8.33(1H,d,J=9.0Hz),8.38(1H,d,J=1.2Hz),9.24(1H,brs),10.88(1H,brs).
実施例271
3−((2S,4S)−4−{4−[2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−クロロ−2,8−ビス(トリフルオロメチル)キノリン0.500g及びピペラジン7.19gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−[2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]ピペラジン0.519gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物519mg及び参考例12の表題化合物406mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン631mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物547mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物362mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.11−2.45(1H,m),2.86−3.20(3H,m),3.30−4.30(13H,m),4.45−4.86(3H,m),7.52(1H,s),7.85(1H,t,J=8.4Hz),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,d,J=8.4Hz).
実施例272
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−メトキシアニリン5.00gを75%リン酸20mLに溶解し、110℃にてトリフルオロアセト酢酸エチル7.48gを滴下し、110℃で4時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン0.450gを得た。
(2)上記化合物450mgを用い、実施例270(1)と同様の手法により4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−メトキシキノリン410mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物0.410g及びピペラジン1.32gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン0.450gを得た。
(4)上記化合物450mg及び参考例12の表題化合物430mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン660mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物660mgを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物290mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.34−2.54(1H,m),2.93−3.21(3H,m),3.31−4.30(13H,m),3.97(3H,s),4.45−4.85(3H,m),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.38(1H,s),7.55(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.06(1H,d,J=9.3Hz),9.18(1H,brs),11.84(1H,brs),12.78(1H,brs).
実施例273
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−7−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−メトキシアニリン20.0g及びトリフルオロアセト酢酸エチル29.9gを用い、実施例269(1)と同様の手法により2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン860mgを得た。
(2)上記化合物850mgを用い、実施例269(2)と同様の手法により4−クロロ−2−トリフルオロメチル−7−メトキシキノリン820mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物0.820g及びピペラジン4.00gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−トリフルオロメチル−7−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン0.840gを得た。
(4)上記化合物0.830g及び参考例12の表題化合物0.800gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−7−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.25gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物1.24gを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物0.900gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.28−2.48(1H,m),2.95−3.20(3H,m),3.21−3.97(12H,m),3.95(3H,s),4.03−4.24(1H,m),4.44−4.83(3H,m),7.25(1H,s),7.36(1H,dd,J=9.9,2.6Hz),7.51(1H,d,J=2.6Hz),8.04(1H,d,J=9.9Hz),9.16(1H,brs),11.69(1H,brs).
実施例274
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−メトキシアニリン10.0g及びトリフルオロアセト酢酸エチル14.5gを用い、実施例269(1)と同様の手法により2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−8−メトキシキノリン2.03gを得た。
(2)上記化合物2.00gを用い、実施例269(2)と同様の手法により4−クロロ−2−トリフルオロメチル−8−メトキシキノリン1.95gを白色粉末として得た。
上記化合物1.95g及びピペラジン8.00gを用い、実施例189(1)と同様の手法により1−(2−トリフルオロメチル−8−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン2.14gを得た。
(4)上記化合物1.60g及び参考例12の表題化合物1.01gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.01gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物1.01gを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物0.640gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.15−2.39(1H,m),2.80−3.19(3H,m),3.20−4.18(13H,m),3.99(3H,s),4.40−4.78(3H,m),7.29−7.33(1H,m),7.35(1H,s),7.60−7.69(2H,m),9.14(1H,brs),10.71(1H,brs),12.61(1H,brs).
実施例275
3−{(2S,4S)−4−[4−(8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−フルオロアニリン10.0g、トリフルオロアセト酢酸エチル16.6g及び濃塩酸0.1mLをベンゼン40mLに溶解し、Dean−Stark装置を備えた反応器にて7時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して75%リン酸40mLを加え、110℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムにて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより8−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチルキノリン1.77gを得た。
(2)上記化合物1.77gを用い、実施例269(2)と同様の手法により4−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチルキノリン1.70gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.45g、ピペラジン0.5g及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.751gをDMF25mLに溶解し、70℃にて6.5時間攪拌した。反応液を水に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより1−(8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン0.187gを得た。
(4)上記化合物186mg及び参考例12の表題化合物187mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン302mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物302mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物150mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.23−2.48(1H,m),2.91−3.20(3H,m),3.21−3.89(11H,m),3.90−3.99(1H,m),4.00−4.22(1H,m),4.45−4.85(3H,m),7.46(1H,s),7.65−7.78(2H,m),7.89−8.01(1H,m),9.16(1H,brs),11.02(1H,brs).
実施例276
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−クロロアニリン5.00gを75%リン酸20mLに溶解し、110℃にてトリフルオロアセト酢酸エチル8.60g滴下し、110℃で4時間、続いて130℃で7時間攪拌した。放冷後、水を加え、析出した固体を濾取することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン0.800gを得た。
(2)上記化合物800mg実施例270(1)と同様の手法により4,6−ジクロロ−2−トリフルオロメチルキノリン540mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物0.54g及びピペラジン1.50gを用いて、実施例189(1)と同様の手法により1−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン0.490gを得た。
(4)上記化合物480mg及び参考例12の表題化合物460mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン740mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物730mgを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物550mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.45−2.70(1H,m),2.80−4.06(14H,m),4.39−4.78(5H,m),7.42(1H,s),7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.08(1H,d,J=2.7Hz),8.14(1H,dd,J=9.0Hz,2.7Hz),9.10(1H,brs),10.08(1H,brs).
実施例277
3−{(2S,4S)−4−[4−(8−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−クロロアニリン20.0gを用い、実施例275(1)と同様の手法により8−クロロ−4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチルキノリン3.20gを得た。
(2)上記化合物3.17gを用い、実施例269(2)と同様の手法により4,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチルキノリン2.30gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物2.30gを用い、実施例275(3)と同様の手法により1−(8−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン0.950gを得た。
(4)上記化合物0.950g及び参考例12の表題化合物0.900gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(8−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.20gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物1.18gを用い、実施例268(3)と同様の手法により表題化合物0.790gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.22−2.53(1H,m),2.90−3.23(3H,m),3.24−3.89(11H,m),3.90−4.01(1H,m),4.07−4.22(1H,m),4.44−4.85(3H,m),7.49(1H,s),7.62−7.75(1H,m),7.99−8.18(2H,m),9.18(1H,brs),11.09(1H,brs).
実施例278
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノ−1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−ブロモ−1−ヒドロキシイソキノリン1.56gをN−メチル−2−ピロリジン25mLに溶解し、シアン化銅1.56gを加え、180℃で4時間加熱攪拌した。反応液を100℃まで放冷した後、シアン化ナトリウム31.25gの水溶液125mLに加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより4−シアノ−1−ヒドロキシイソキノリン0.62gを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物916mgをオキシ塩化リン10mLに溶解し、70℃で5時間加熱攪拌した。オキシ塩化リンを減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−クロロ−4−シアノイソキノリン704mgを白色固体として得た。
(3)ピペラジン4.6gを140℃で加熱融解し、上記化合物0.500gを加え、140℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(4−シアノ−1−イソキノリル)ピペラジン0.491gを茶褐色固体として得た。
(4)上記化合物252mg及び参考例12の表題化合物300mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−シアノ−1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン494mgを淡黄色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.87−2.02(1H,m),2.41−2.55(1H,m),2.61−2.80(4H,m),2.84−3.32(3H,m),3.35(1H,dt,J=2.7,10.0Hz),3.62−4.16(7H,m),4.40−4.82(3H,m),7.59(1H,t,J=8.1Hz),7.77(1H,t,J=8.1Hz),8.01(1H,d,J=8.1Hz),8.07(1H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,s)。
(5)上記化合物490mgをテトラヒドロフラン5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル2.5mLを加え、室温下14時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノールから再結晶することにより表題化合物202mgを淡褐色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.26−2.43(1H,m),2.93−4.20(16H,m),4.44−4.78(3H,m),7.74−7.82(1H,m),7.75−8.05(2H,m),8.22(1H,d,J=8.4Hz),8.69(1H,s),9.16(1H,brs),10.85(1H,brs),12.65(1H,brs).
実施例279
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−クロロ−1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−クロロ−1−ヒドロキシイソキノリン3.63gを用い、実施例278(2)と同様の手法により1,4−ジクロロイソキノリン3.95gを灰色固体として得た。
(2)ピペラジン12.6gを140℃で加熱融解し、上記化合物2.78gを加え、110℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(4−クロロ−1−イソキノリル)ピペラジン3.86gを茶褐色固体として得た。
(3)上記化合物446mg及び参考例12の表題化合物450mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−クロロ−1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン596mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物592mgを1.1mol/L塩酸−メタノール10mLに溶解し、室温下5日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、エタノール5mLを加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物318mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.32−2.46(1H,m),2.95−4.20(16H,m),4.43−4.78(3H,m),7.74−7.82(1H,m),7.90−7.97(1H,m),8.14(1H,d,J=8.0Hz),8.23(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,s),9.17(1H,brs),10.83(1H,brs),12.53(1H,brs).
実施例280
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ブロモ−1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ブロモ−1−ヒドロキシイソキノリン3.11gを用い、実施例278(2)と同様の手法により4−ブロモ−1−クロロイソキノリン3.00gを淡褐色固体として得た。
(2)ピペラジン6.94gを140℃で加熱融解し、上記化合物2.92gを加え、110℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮することにより1−(4−ブロモ−1−イソキノリル)ピペラジン2.52gを茶褐色固体として得た。
(3)上記化合物488mg及び参考例12の表題化合物450mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ブロモ−1−イソキノリル)−1−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン753mgを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物749mgを1.1mol/L塩酸−メタノール6mLに溶解し、室温下4日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物135mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.32−2.46(1H,m),2.97−3.19(3H,m),3.40−3.97(12H,m),4.06−4.20(1H,m),4.45−4.78(3H,m),7.73−7.80(1H,m),7.89−7.97(1H,m),8.08(1H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,s),9.17(1H,brs),10.94(1H,brs),12.60(1H,brs).
実施例281
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)4−ヒドロキシキナゾリン3.76g及びDMF2滴を塩化チオニル12mLに加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を140℃に加熱融解したピペラジン10gに少しずつ加えた。反応液に水及びクロロホルムを加え、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分け取り、そこに1mol/L塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより1−(4−キナゾリニル)ピペラジン1.86gを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物471mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン543mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物543mgを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物40mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.00−2.30(1H,m),2.80−3.00(1H,m),3.00−4.85(18H,m)7.66−7.81(1H,m),7.93−8.12(2H,m),8.24(1H,d,J=8.4Hz),8.95(1H,brs),9.09(1H,brs),10.84(1H,brs).
実施例282
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)2−アミノベンズアミド13.6gを1,4−ジオキサン50mLに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物16.8mLを氷冷下滴下した。反応液を室温にて1時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸50mLを加え、2時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチルキナゾリン11.9gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物5g及びDMF2滴を塩化チオニル30mLに加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をピペラジン6.03gのDMF60mL溶液に加えた。室温にて1時間攪拌後、60℃で30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水及びクロロホルムを加え、不溶物の濾去した。濾液の有機層を分け取り、1mol/L塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより1−(2−トリフルオロメチル−4−キナゾリニル)ピペラジン3.75gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物1.13g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.51gを黄色粉末として得た。
(4)上記化合物1.51gを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物の塩酸塩を得た。これに水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製することにより表題化合物450mgを黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.68−1.76(1H,m),2.34−2.49(1H,m),2.57−2.80(4H,m),2.91−3.23(5H,m),3.60−4.07(7H,m),4.42−4.74(2H,m),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.80(1H,t,J=7.8Hz),7.91(1H,dd,J=7.8,0.8Hz),8.01(1H,dd,J=7.8,0.8Hz).
実施例283
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ピペラジン3.22gをDMF30mLに溶解し、4−クロロ−2−フェニルキナゾリン3gを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水及びクロロホルムを加え、不溶物を濾去した、濾液の有機層を分け取り、1mol/L塩酸で抽出した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下で濃縮することにより1−(2−フェニル4−キナゾリニル)ピペラジン2.27gを白色固体として得た。
(2)上記化合物1.16g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−フェニル−4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.66gを白色粉末として得た。
(3)上記化合物1.66gを用い、実施例186(2)と同様の手法により表題化合物1.21gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.17−2.38(1H,m),2.85−3.18(3H,m),3.30−4.90(16H,m),7.56−7.80(4H,m),8.04(1H,t,J=8.2Hz),8.22(1H,d,J=8.2Hz),8.33(1H,d,J=8.2Hz),8.53(2H,d,J=8.4Hz),9.16(1H,brs).
実施例284
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−オキソ−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例12の表題化合物2.10g及び2−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール0.984を用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2,2−ジエトキシエチル)アミノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン3.57gを淡黄色油状物として得た。
(2)上記化合物3.56g及びN−ベンジルオキシカルボニルグリシン1.54gをDMF30mLに溶解し、HOBT1.39g及びEDCの塩酸塩1.61gを順次加え、室温下2日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−((2S,4S)−4−{N−[2−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル]−N−(2,2−ジエトキシエチル)アミノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1−tert−ブトキシカルボニル−1,3−チアゾリジン2.77gを淡褐色油状物として得た。
(3)上記化合物2.77g及びp−トルエンスルホン酸一水和物0.164gをトルエン100mLに溶解し、70℃で7時間加熱した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール50mLに溶解し、ギ酸アンモニウム1.44g及び10%パラジウム/炭素1.93gを加え、100℃で2日間加熱し、さらにギ酸アンモニウム1.44g及び10%パラジウム/炭素1.93gを加え、100℃で1日間加熱攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン0.237gを白色固体として得た。
(4)上記化合物237mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.32mLをN−メチル−2−ピロリドン5mLに溶解し、2−クロロ−5−シアノピリジン145mgを加え、80℃で4時間加熱した.反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−オキソ−1−ピペラジニル」−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン425mgを淡褐色油状物として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.42(4.5H,s),1.44(4.5H,s),1.93−2.10(1H,m),2.43−2.58(1H,m),2.94−3.22(2H,m),3.43−4.06(8H,m),4.24(2H,s),4.40−4.92(3H,m),5.20−5.38(1H,m),6.52(1H,d,J=8.9Hz),7.70(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),8.45(1H,d,J=2.1Hz)。
(5)上記化合物422mgを酢酸エチル1mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.2mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物217mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.86−1.96(1H,m),2.14−2.23(1H,m),2.60−2.75(1H,m),3.12(1H,t,J=6.2Hz),3.25−4.32(10H,m),4.47(1H,t,J=10.0Hz),4.55−4.77(2H,m),4.95−5.10(1H,m),7.93(1H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz),8.79(1H,brs),10.29(1H,brs).
実施例285
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)N−(5−シアノ−2−ピリジル)エチレンジアミン10.0g及びトリエチルアミン9.5mLをテトラヒドロフラン300mLに溶解し、氷冷下2−ブロモ酢酸エチル6.9mLを加え、室温下で21時間攪拌した。反応液に二炭酸ジ−tert−ブチル14.2mLを加え、さらに室温下で21時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりN−tert−ブトキシカルボニル−N‘−(5−シアノ−2−ピリジル)−N−(エトキシカルボニルメチル)エチレンジアミン17.3gを白色固体として得た。
(2)上記化合物17.3gを1,4−ジオキサン220mLを溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液75mLを加え、室温下で13時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化させることによりN−tert−ブトキシカルボニル−N−(カルボキシメチル)−N‘−(5−シアノ−2−ピリジル)エチレンジアミン11.7gを白色固体として得た。
(3)上記化合物3.20g及びトリエチルアミン2.8mLをテトラヒドロフラン60mLに溶解し、HOBT1.84g及びEDCの塩酸塩2.30gを順次加え、室温下6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮ことにより4−tert−ブトキシカルボニル−1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−オキソピペラジン2.34gを白色固体として得た。
(4)上記化合物2.34gをジクロロメタン50mLに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸25mLを加え、1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮ことにより1−(5−シアノ−2−ピリジル)−2−オキソピペラジン1.02gを白色固体として得た。
(5)上記化合物667mg及び参考例12の表題化合物901mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ピリジル)−3−オキソ−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン976mgを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.86−2.02(1H,m),2.42−2.55(1H,m),2.78−4.83(16H,m),7.91(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),8.37(1H,d,J=8.8Hz),8.68(1H,d,J=2.1Hz)。
(6)上記化合物972mgを酢酸エチル5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル5mLを加え、室温下17時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物789mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.95−2.10(1H,m),2.80−2.94(1H,m),3.02−3.45(5H,m),3.50−4.15(8H,m),4.4−4.8(3H,m),8.21(1H,d,J=8.9Hz),8.32(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.87−9.06(2H,m),10.61(1H,brs).
実施例286
3−[(2S,4S)−4−(4−メトキシカルボニルピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)イソニペコチン酸メチル0.466g及び参考例12の表題化合物0.89gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−メトキシカルボニルピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン1.19gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物166mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物132mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.88−2.13(4H,m),2.15−2.35(1H,m),2.56−2.76(1H,m),2.85−3.20(5H,m),3.43−4.00(7H,m),3.64(3H,s),4.47−4.73(3H,m),9.20(1H,brs),10.70(1H,brs),11.98(1H,brs).
実施例287
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−ニトロフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−(4−ニトロフェニル)ピペリジン625mg及び参考例12の表題化合物606mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−ニトロフェニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン387mgを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物387mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物240mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.95−2.38(5H,m),2.90−3.28(6H,m),3.51−4.08(7H,m),4.48−4.75(3H,m),7.54(2H,d,J=8.1Hz),8.22(2H,d,J=8.1Hz),9.20(1H,brs),10.60(1H,brs),12.07(1H,brs).
実施例288
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ピリミジニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−シアノピリジン50.0gをメタノール50mLに懸濁し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液4.14mLを加えた。室温にて15分間攪拌後、塩化アンモニウム25.7gを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液にアセトン200mLを加え、析出した固体を濾取することにより4−アミジノピリジン塩酸塩62.8gを白色固体として得た。
(2)上記化合物5.00g及び3−ジメチルアミノ−2−プロペナール3.18gをメタノール30mLに懸濁し、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液13.8mLを加え、12時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより4−(2−ピリミジニ)ピリジン3.45gを微黄色固体として得た。
(3)上記化合物3.14gをアセトニトリル50mLに溶解し、塩化ベンジル4.60mLを加え、16時間加熱還流した。反応液を10mL程度に濃縮し、ジエチルエーテル10mLを加え、析出した固体を濾取することにより1−ベンジル−4−(2−ピリミジニル)ピリジン塩酸塩5.61gを白色固体として得た。
(4)上記化合物5.50gをエタノール20mLに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム1.47gを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジル−4−(2−ピリミジニル)−1,2,3,6テトラヒドロピリジン4.10gを微黄色固体として得た。
(5)上記化合物4.10gをエタノール100mLに溶解し、10%パラジウム炭素1.10gの存在下、1気圧の水素下室温にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジル−4−(2−ピリミジニル)ピペリジン3.33gを無色透明油状物として得た。
(6)上記化合物3.33gをジクロロメタン25mLに溶解し、氷冷下クロロ炭酸−1−クロロエチル1.70mLのジクロロメタン5mL溶液を加え、30分間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール25mLに溶解し、1時間加熱還流した。反応液に28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液3.40mLを加え、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより4−(2−ピリミジニル)ピペリジン1.43gを褐色油状物として得た。
(7)上記化合物1.43g及び参考例12の表題化合物2.39gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ピリミジニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.30gを白色固体として得た。
(8)上記化合物895mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物227mgを微黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.05−2.46(5H,m),2.86−3.50(4H,m),3.52−4.07(7H,m),4.42−4.79(3H,m),7.42(1H,t,J=5.1Hz),8.82(2H,d,J=5.1Hz),9.11(1H,brs),11.01(1H,brs),12.03(1H,brs).
実施例289
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)イソニペコチン酸エチル51.5gをテトラヒドロフラン400mL及びピリジン40mLに溶解し、クロロ炭酸ベンジル58.7gのテトラヒドロフラン50mL溶液を氷冷下滴下した。氷冷下1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより1−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸エチル80.4gを油状物として得た。
(2)上記化合物42.8gをイソプロパノール300mLに溶解し、ヒドラジン一水和物43mLを加え、10時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジイソプロピルエーテル及び水で洗浄することにより1−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸ヒドラジド23.8gを白色固体として得た。
(3)上記化合物3.52gをテトラヒドロフラン50mL及びピリジン5mLに溶解し、氷冷下でプロピオニルクロリド1.21mLを加え、4時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。このものを1,2−ジメトキシエタン70mLに懸濁させ、オキシ塩化リン1.40mLを加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン2.29gを油状物として得た。
(4)上記化合物2.29gを用い,実施例232(5)と同様の手法により4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン臭化水素塩1.90gを白色固体として得た。
(5)上記化合物の遊離塩基400mg及び参考例12の表題化合物553mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン856mgを白色粉末として得た。
(6)上記化合物856mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物307mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.90−2.44(5H,m),2.84(2H,q,J=7.5Hz),2.89−4.20(13H,m),4.46−4.75(3H,m),10.10(2H,brs),12.15(1H,brs).
実施例290
3−((2S,4S)−4−{4−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−クロロベンゾイルクロリド1.40μLと1−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸ヒドラジド[実施例289(2)の生成物]3.00gを用い、実施例289(3)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン1.26gを白色固体として得た。
(2)上記化合物1.26gを用い、実施例232(5)と同様の手法により4−[5−(4−クロロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン臭化水素塩1.09gを白色固体として得た。
(3)上記化合物の遊離塩基556mg及び参考例12の表題化合物530mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−{4−クロロフェニル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン922mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物896mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物739mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.06−2.48(5H,m),2.90−4.15(13H,m),4.48−4.98(3H,m),7.69(2H,d,J=7.4Hz),8.01(2H,d,J=7.4Hz),9.14(1H,brs),10.92(1H,brs),12.25(1H,brs).
実施例291
3−((2S,4S)−4−{4−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)ニコチン酸クロリド1.40g及び実施例289(2)の生成物2.08gを用い、実施例289(3)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン0.48gを白色固体として得た。
(2)上記化合物477mgを用い、実施例232(5)と同様の手法により4−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン臭化水素塩435mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物の遊離塩基256mg及び参考例12の表題化合物320mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−{3−ピリジル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン425mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物425mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物430mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.18−2.45(5H,m),2.95−4.15(13H,m),4.48−4.77(3H,m),7.69(1H,dd,J=8.2,5.1Hz),8.40−8.47(1H,m),8.82−8.85(1H,m),9.12(1H,brs),9.18(1H,s),10.88(1H,brs),12.20(1H,brs).
実施例292
3−((2S,4S)−4−{4−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)イソニコチン酸クロリド1.36gと実施例289(2)の生成物2.02gを用い、実施例289(3)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン0.287gを白色固体として得た。
(2)上記化合物287mgを用い、実施例232(5)と同様の手法により4−[5−(4−ピリジル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン臭化水素塩211mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物の遊離塩基124mg及び参考例12の表題化合物157mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−{4−ピリジル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン269mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物を268mg用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物242mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.10−2.46(5H,m),2.92−4.08(13H,m),4.48−4.72(3H,m),7.97(2H,brs),8.85−8.87(2H,m),9.13(1H,brs),10.55(1H,brs),11.97(1H,brs).
実施例293
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−メトキシカルボニルピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン[実施例286(1)の生成物]1.01gをメタノール10mL及び水10mLに溶解し、氷冷下1mol/L水酸化ナトリウム3.54mLを加え、室温にて3時間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣に希塩酸を加えpHを7とし、析出した固体を濾取することにより3−[(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−カルボキシルピペリジノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン650mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物650mg、HOBT290mg及びEDCの塩酸塩362mgをDMF15mLに懸濁させ、ヒドラジン一水和物114μLを加え、室温にて18時間攪拌した。DMFを減圧下で留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン50mL及びピリジン5mLに溶解し、氷冷下トリホスゲン190mgを加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン104mgを白色固体として得た。
(3)上記化合物104mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物80mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.82−2.32(5H,m),2.80−4.10(13H,m),4.47−4.72(3H,m),9.10(1H,brs),10.41(1H,brs),11.86(1H,brs),12.21(1H,brs).
実施例294
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例289(2)の生成物7.46gをテトラヒドロフラン200mL及びピリジン20mLに懸濁させ、氷冷下トリホスゲン3.0gのテトラヒドロフラン20mL溶液を加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン5.92gを油状物として得た。
(2)上記化合物1.02gをDMF15mLに溶解し、炭酸カリウム0.700g及びヨウ化メチル320μLを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン0.900gを油状物として得た。
(3)上記化合物894mgを用い、実施例232(5)と同様の手法のより生成した臭化水素塩に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン352mgを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物352mg及び参考例12の表題化合物550mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン402mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物402mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物375mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.90−2.32(5H,m),2.85−4.05(13H,m),3.29(3H,s),4.47−4.72(3H,m),9.10(1H,brs),10.45(1H,brs),11.92(1H,brs).
実施例295
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−メトキシカルボニルメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン[実施例294(1)の生成物]1.84g及びブロモ酢酸メチル670μLを用い、実施例294(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(4−メトキシカルボニルメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン2.28gを油状物として得た。
(2)上記化合物2.26gを用い、実施例232(5)と同様の手法により生成した臭化水素塩に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより4−(4−メトキシカルボニルメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン1.20gを油状物として得た。
(3)上記化合物1.20g及び参考例12の表題化合物1.24gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−メトキシカルボニルメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.41gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物904mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物877mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.90−2.32(5H,m),2.90−4.10(13H,m),3.57(3H,s),4.47−4.74(3H,m),4.64(2H,s),9.10(1H,brs),10.73(1H,brs),12.20(1H,brs).
実施例296
3−((2S,4S)−4−{4−[4−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例294(1)の生成物930mg及び4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩685mgを用い、実施例294(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−[4−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン720mgを油状物として得た。
(2)上記化合物696mgを用い、実施例232(5)と同様の手法により生成した臭化水素塩に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより4−[4−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン328mgを油状物として得た。
(3)上記化合物318mg及び参考例12の表題化合物322mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[4−(2−モルホリノエチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン606mgを油状物として得た。
(4)上記化合物606mgを用い、実施例258(2)と同様の手法により表題化合物522mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.95−2.36(5H,m),2.90−4.15(25H,m),4.47−4.74(3H,m),9.10(1H,brs),10.64(1H,brs),11.54(1H,brs),11.83(1H,brs),12.02(1H,brs).
実施例297
3−((2S,4S)−4−{4−[5−オキソ−4−(3−ピコリル)−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例294(1)の生成物0.932g及び3−ピコリルクロリド塩酸塩0.605gを用い、実施例294(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−[5−オキソ−4−(3−ピコリル)−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン1.06gを油状物として得た。
(2)上記化合物1.01gを用い、実施例232(5)と同様の手法により生成した臭化水素塩に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧下で濃縮することにより4−[5−オキソ−4−(3−ピコリル)−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジン0.17gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物170mg及び参考例12の表題化合物187mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[5−オキソ−4−(3−ピコリル)−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン236mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物236mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物204mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.98−2.36(5H,m),2.93−4.05(13H,m),4.47−4.74(3H,m),5.08(2H,s),7.86−7.89(1H,m),8.30−8.32(1H,m),8.79(1H,d,J=5.1Hz),8.85(1H,s),9.10(1H,brs),10.90(1H,brs),12.22(1H,brs).
実施例298
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−tert−ブチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)イソニペコチン酸アミド19.4g及びトリエチルアミン42mLをジクロロメタン500mLに溶解し、氷冷下ベンジルオキシクロロカーボネート24mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−カルバモイルピペリジン33.3gを白色固体として得た。
(2)上記化合物33.3g及びイミダゾール17.3gをピリジン350mLに溶解し、氷冷下オキシ塩化リン47mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−シアノピペリジン20.6gを微黄色油状物として得た。
(3)上記化合物1.42gをN−メチル−2−ピロリドン60mLに溶解し、アジ化ナトリウム1.13g及びトリエチルアミン塩酸塩1.24gを加え、150℃にて6時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えてpHを1とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸でpHを1とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸6mLとtert−ブタノール0.900g及び濃硫酸0.16mLを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を2.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(2−tert−ブチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン140mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物140mgをエタノール10mLに溶解し、10%パラジウム/炭素100mgの存在下、1気圧の水素下室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより4−(2−tert−ブチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン85mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物85mg及び参考例12の表題化合物117mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−tert−ブチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン192mgを白色粉末として得た。
(6)上記化合物192mgを用い、実施例257(3)と同様の手法により表題化合物113mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.67(9H,s),1.95−2.30(5H,m),2.92−4.10(13H,m),4.40−4.73(3H,m).
実施例299
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−メトキシフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)イソニペコチン酸19.0gを水150mL及び1,4−ジオキサン300mLに溶解し、氷冷下1mol/L水酸化ナトリウム水溶液150mL及び二炭酸ジ−tert−ブチル35.3gを加え、室温にて3日間攪拌した。1,4−ジオキサンを減圧留去し、残渣に5%硫酸水素カリウムを加え、析出した固体を濾取することにより、1−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸33.0gを白色固体として得た。
(2)上記化合物2.63g、HOBT2.11g及びEDCの塩酸塩2.64gをDMF50mLに溶解し、p−アニシジン1.41gを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取することにより1−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸4−メトキシフェニルアミド2.84gを白色固体として得た。
(3)上記化合物1.06gをテトラヒドロフラン30mLに溶解し、トリメチルシリルアジド845μLとトリフェニルホスフィン1.66g及び40%アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液3.20gを加え、室温にて23時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−メトキシフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン0.514gを白色固体として得た。
(4)上記化合物514mgをジクロロメタン10mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸3mLを加え、5時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−[1−(4−メトキシフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン260mgを油状物として得た。
(5)上記化合物260mg及び参考例12の表題化合物295mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−メトキシフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン427mgを白色粉末として得た。
(6)上記化合物424mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物301mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.95−2.35(5H,m),2.87−3.95(13H,m),3.87(3H,s),4.46−4.73(3H,m),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.8Hz),9.10(1H,brs),10.70(1H,brs),12.02(1H,brs).
実施例300
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−3−ベンゾフラニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−(5−クロロ−3−ベンゾフラニル)ピペリジン380mg及び参考例12の表題化合物404mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−クロロ−3−ベンゾフラニル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン697mgを淡黄色粉末として得た。
(2)上記化合物697mgを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物182mgを褐色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.00−2.40(5H,m),2.90−4.14(13H,m),4.49−4.74(3H,m),7.35(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.94(1H,s),7.99(1H,s),9.22(1H,brs),10.71(1H,brs),12.11(1H,brs).
実施例301
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)エタノール160mLとクロロホルム180mLの混合溶液に、氷冷下塩化アセチル180mLを滴下した。30分間攪拌後、氷冷下1−ベンジルオキシカルボニル−4−シアノピペリジン[実施例298(2)の生成物]20.6gのクロロホルム180mL溶液を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(エトキシカルボンイミドイル)ピペリジン塩酸塩28.7gを白色固体として得た。
(2)上記化合物2.88g及び1,2−フェニレンジアミン1.19gをエタノール50mLに溶解し、4時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を0.2mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン2.61gを淡褐色固体として得た。
(3)上記化合物2.50gをメタノール50mLに溶解し、10%パラジウム/炭素500mgの存在下、1気圧の水素下室温にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン1.50gを淡褐色固体として得た。
(4)上記化合物332mg及び参考例12の表題化合物450mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン434mgを黄色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.36(4.5H,s),1.40(4.5H,s),1.75−2.32(7H,m),2.43−2.56(1H,m),2.75−4.15(10H,m),4.38−4.82(3H,m),7.17−7.25(2H,m),7.41(1H,brs),7.68(1H,brs),10.74(1H,brs)。
(5)上記化合物430mgをエタノール4mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール2.2mLを加え、室温下13時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物318mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.20−2.57(5H,m),2.95−4.07(13H,m),4.47−4.79(3H,m),7.48−7.57(2H,m),7.74−7.83(2H,m),9.14(1H,brs),10.91(1H,brs),12.18(1H,brs).
実施例302
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−(エトキシカルボンイミドイル)ピペリジン塩酸塩[実施例301(1)の生成物]2.87g及び3,4−ジアミノベンゾニトリル[実施例231(1)の生成物]1.46gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン2.11gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物2.11gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン1.44gを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物498mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン463mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物459mgに4mol/L塩酸−1,4−ジオキサン2.5mLを加え、室温下10日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物412mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.17−2.60(5H,m),2.95−4.10(13H,m),4.45−4.79(3H,m),5.7(1H,brs),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,s),9.13(1H,brs),10.97(1H,brs),12.14(1H,brs).
実施例303
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(2)実施例301(1)の生成物2.87g及び4−フルオロ−1,2−フェニレンジアミン[実施例233(1)の生成物]1.38gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン2.72gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物2.71gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン1.84gを茶褐色固体として得た。
(3)上記化合物488mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン505mgを淡褐色固体として得た。
(4)上記化合物501mgをエタノール5.5mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール3.7mLを加え、室温下3日間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物391mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.17−2.55(5H,m),2.93−4.10(13H,m),4.45−4.78(3H,m),7.30−7.41(1H,m),7.60(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.79(1H,dd,J=8.9,4.5Hz),9.14(1H,brs),10.96(1H,brs),12.16(1H,brs).
実施例304
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例301(1)の生成物1.29g及び3−アミノ−4−メチルアミノベンゾニトリル0.61gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−シアノ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン1.03gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物1.03gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−シアノ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン0.549gを黄色固体として得た。
(3)上記化合物396mg及び参考例12の表題化合物450mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン316mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物313mgを酢酸エチル1mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル3mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物298mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.13−2.43(5H,m),2.97−3.35(5H,m),3.42−4.07(13H,m),4.47−4.90(3H,m),7.71(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,s),9.14(1H,brs),10.91(1H,brs),12.14(1H,brs).
実施例305
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例301(1)の生成物2.87g及び4−フルオロ−N1−メチル−1,2−フェニレンジアミン[実施例238(1)の生成物]1.30gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン2.83gを茶褐色油状物として得た。
(2)上記化合物2.83gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジン1.65gを褐色固体として得た。
(3)上記化合物513mg及び参考例12の表題化合物601mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−フルオロ−1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン377mgを淡褐色固体として得た。
(4)上記化合物373mgを酢酸エチル1mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル3.8mLを加え、室温下12時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物226mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.18−2.43(5H,m),2.97−3.37(5H,m),3.60−4.09(13H,m),4.47−4.80(4H,m),7.39(1H,t,J=8.7Hz),7.57(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.83−7.92(1H,m),9.14(1H,brs),10.95(1H,brs),12.14(1H,brs).
実施例306
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例301(1)の生成物2.50g及び2−アミノ−4−メチルフェノール1.60gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−メチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン2.01gを茶褐色油状物として得た。
(2)上記化合物2.00gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−メチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン1.21gを緑色固体として得た。
(3)上記化合物0.714g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−メチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.47gを淡緑色固体として得た。
(4)上記化合物1.47gを4.1mol/L塩酸−エタノール7mLに溶解し、室温下6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物0.601gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.52−1.65(1H,m),1.72−1.88(2H,m),1.98−2.18(4H,m),2.22−2.33(1H,m),2.40(3H,s),2.64−3.03(7H,m),3.07(1H,t,J=6.2Hz),3.58−3.93(3H,m),4.38−4.68(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.3,1.3Hz),7.48(1H,d,J=1.3Hz),7.53(1H,d,J=8.3Hz).
実施例307
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例301(1)の生成物2.96g及び2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェノール2.30gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン2.68gを褐色油状物として得た。
(2)上記化合物2.68gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン1.74gを淡緑色油状物として得た。
(3)上記化合物0.892g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.56gを白色固体として得た。
(4)上記化合物1.47gを4.1mol/L塩酸−エタノール7mLに溶解し、室温下16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物0.034gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.54−1.65(1H,m),1.74−1.89(2H,m),2.03−2.24(4H,m),2.27−2.38(1H,m),2.71−3.14(8H,m),3.58−4.03(3H,m),4.41−4.72(2H,m),7.74(1H,d,J=8.5Hz),7.92(1H,d,J=8.5Hz),8.14(1H,s).
実施例308
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例301(1)の生成物5.92g及び3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル4.34gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−メトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン5.44gを微赤色固体として得た。
(2)上記化合物2.02gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−メトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン1.40gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物0.858g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−メトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.48gを白色固体として得た。
(4)上記化合物1.47gをメタノール2mLに溶解し、5.6mol/L塩酸−メタノール2.5mLを加え、室温下14時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物0.080gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.56−1.67(1H,m),1.74−1.89(2H,m),2.03−2.24(4H,m),2.32−2.43(1H,m),2.72−3.12(8H,m),3.48−3.73(1H,m),3.48−3.73(1H,m),3.80−3.90(1H,m),3.88(3H,s),3.96−4.08(1H,m),4.42−4.72(2H,m),5.3(1H,brs),7.82(1H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.24(1H,d,J=1.7Hz).
実施例309
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−エトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例301(1)の生成物25.0g及び3−アミノ−4−ヒドロキシ安息香酸エチル18.8gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−エトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン20.0gを白色固体として得た。
(2)上記化合物10.2gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−エトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン7.05gを白色固体として得た。
(3)上記化合物4.04g及び参考例12の表題化合物4.03gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−エトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン7.56gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物2.24gをジクロロメタン4mL及びトリフルオロ酢酸2mLに溶解し、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物1.18gを白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.41(3H,t,J=7.2Hz),1.65−2.45(8H,m),2.94−3.16(9H,m),3.63−3.98(3H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),4.44−4.68(2H,m),7.51(1H,d,J=8.7Hz),8.07(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.39(1H,d,J=1.8Hz).
実施例310
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−カルボキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−エトキシカルボニル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例309(3)の生成物]4.51gをエタノール16mL及び水8mLに溶解し、水酸化リチウム一水和物678mgを加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、1mol/L塩酸を加えpHを7とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルボキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン3.45gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物786mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物689mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.10−2.45(5H,m),2.88−4.12(13H,m),4.45−4.81(3H,m),7.82(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz),9.20(1H,brs),10.45(1H,brs),11.90(1H,brs),13.15(1H,brs).
実施例311
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−カルバモイル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルボキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例310(1)の生成物]1.06gをテトラヒドロフラン5mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン0.279mL及びクロロ炭酸イソブチル0.263mLを加え、室温で30分間攪拌した。反応液に7mol/Lアンモニア−メタノール溶液1mLを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−カルバモイル−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン345mgを白色粉末として得た。
(2)上記化合物335mgをジクロロメタン0.5mL及びトリフルオロ酢酸0.5mLに溶解し、室温で7.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物75mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.65−1.78(1H,m),1.95−2.47(8H,m),2.85−3.19(8H,m),3.62−3.75(1H,m),3.77−3.98(2H,m),4.47−4.67(2H,m),5.88(1H,brs),6.18(1H,brs),7.54(1H,d,J=9.6Hz),7.87(1H,dd,J=9.6,1.5Hz),8.11(1H,d,J=1.5Hz).
実施例312
3−((2S,4S)−4−{4−[5−(N−メチルカルバモイル)−2−ベンズオキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例310(1)の生成物1.06g及び30%メチルアミン−エタノール溶液1mLを用い、実施例311(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[5−(N−メチルカルバモイル)−2−ベンズオキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン0.725gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物669mgを用い、実施例311(2)と同様の手法により表題化合物386mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.62−1.78(1H,m),1.92−2.38(8H,m),2.87−3.20(11H,m),3.63−3.74(1H,m),3.75−3.97(2H,m),4.47−4.67(2H,m),6.35(1H,brs),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.04(1H,d,J=1.7Hz).
実施例313
3−((2S,4S)−4−{4−[5−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−ベンズオキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例310(1)の生成物1.36g及びジメチルアミン塩酸塩0.244gをDMFに溶解し、トリエチルアミン0.42mL、HOBT0.457g及びEDCの塩酸塩0.572gを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[5−(N,N−ジメチルカルバモイル)−2−ベンズオキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン0.786gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物760mgを用い、実施例167(2)と同様の手法により表題化合物634mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.13−2.46(5H,m),2.84−4.10(19H,m),4.41−4.79(3H,m),7.43(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.75−7.78(2H,m),9.18(1H,brs),10.63(1H,brs),12.05(1H,brs).
実施例314
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例301(1)の生成物2.88g及び3−アミノ−4−シアノフェノール1.47gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン2.43gを淡褐色粉末として得た。
(2)上記化合物2.43gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン1.33gを茶褐色固体として得た。
(3)上記化合物409mg及び参考例12の表題化合物450mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン230mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物226mgを酢酸エチル1mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1.1mLを加え、室温下18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化することにより表題化合物869mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.53−1.65(1H,m),1.73−1.90(2H,m),2.04−2.24(4H,m),2.27−2.37(1H,m),2.68−3.12(8H,m),3.60−3.98(3H,m),4.40−4.69(2H,m),7.84(1H,dd,J=8.4,1.4Hz),7.92(1H,d,J=8.4Hz),8.32(1H,d,J=1.4Hz).
実施例315
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例301(1)の生成物5.11g及び3−アミノ−4−メトキシフェノール2.72gを用い、実施例301(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン4.35gを橙色油状物として得た。
(2)上記化合物4.25gを用い、実施例301(3)と同様の手法により4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン2.47gを赤茶褐色固体として得た。
(3)上記化合物0.767g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.38gを白色固体として得た。
(4)上記化合物1.37gをエタノール4mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール6.5mLを加え、室温下16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール10mLから結晶化することにより表題化合物0.953gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.12−2.43(5H,m),2.90−4.07(16H,m),4.45−4.77(3H,m),6.97(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.28(1H,d,J=2.5Hz),7.60(1H,d,J=8.9Hz),9.14(1H,brs),10.67(1H,brs),12.03(1H,brs).
実施例316
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例301(1)の生成物5.74g及び2−アミノチオフェノール2.3mLを用い、実施例301(2)と同様の手法により4−(2−ベンゾチアゾリル)−1−ベンジルオキシカルボニルピペリジン3.76gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物986mg及びチオアニソール1.0mLをトリフルオロ酢酸10mLに溶解し、室温下11時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−(2−ベンゾチアゾリル)ピペリジン0.299gを白色固体として得た。
(3)上記化合物297mg及び参考例12の表題化合物409mgを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン625mgを白色固体として得た:1H−NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H,s),1.46(4.5H,s),1.82−2.06(3H,m),2.14−2.32(4H,m),2.39−2.52(1H,m),2.78−3.21(6H,m),3.32(1H,t,J=10.0Hz),3.63−4.12(3H,m),4.37−4.79(3H,m),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=7.8Hz)。
(4)上記化合物621mgを1.1mol/L塩酸−メタノール6mLに溶解し、室温下2日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール6mLから結晶化することにより表題化合物423mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.16−2.46(5H,m),2.94−3.36(5H,m),3.40−4.08(8H,m),4.47−4.78(3H,m),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=7.8Hz),9.13(1H,brs),10.82(1H,brs),12.14(1H,brs).
実施例317
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)実施例301(1)の生成物2.96g、2−アミノ−4−トリフルオロメチルチオフェノール塩酸塩2.99g及びトリエチルアミン1.8mLをエタノール60mLに溶解し、4時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を0.5mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジン1.75gを淡黄色油状物として得た。
(2)上記化合物1.74gを30%臭化水素−酢酸溶液8mLに溶解し、室温下1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル10mLを加え、析出した固体を濾取した。析出した固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジン0.943gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物0.923g及び参考例12の表題化合物0.901gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.60gを白色固体として得た。
(4)上記化合物1.60gを4.1mol/L塩酸−エタノール7mLに溶解し、室温下2日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物0.848gを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.52−1.65(1H,m),1.72−1.88(2H,m),2.04−2.20(4H,m),2.22−2.33(1H,m),2.67−3.23(8H,m),3.58−3.92(3H,m),4.40−4.70(2H,m),7.74(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),8.31(1H,d,J=1.5Hz),8.34(1H,d,J=8.4Hz).
実施例318
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−フルオロ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−(6−フルオロ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペリジン0.54g及び参考例12の表題化合物0.614gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−フルオロ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.01gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物1.00gを用い、実施例133(2)と同様の手法により表題化合物0.38gを白色粉末として得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.05−2.46(5H,m),2.92−4.20(13H,m),4.49−4.73(3H,m),7.32−7.36(1H,m),7.72−7.74(1H,m),8.20(1H,brs),9.10(1H,brs),10.60(1H,brs),12.22(1H,brs).
実施例319
3−{(2S,4S)−4−{2−[(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)N−(5−シアノ−2−ピリジル)エチレンジアミン0.656g及び参考例12の表題化合物1.20gを用い、実施例70(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{2−[(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.46gを白色固体として得た。
(2)上記化合物656mgを酢酸エチル4mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル4mLを加え、室温下12時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物666mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.03−2.19(1H,m),2.87−2.98(1H,m),3.06(1H,t,J=6.5Hz),3.10−3.25(3H,m),3.45−4.10(7H,m),4.47−4.74(3H,m),6.67(1H,d,J=8.9Hz),7.76(1H,dd,J=8.9,2.2Hz),8.03(1H,brs),8.46(1H,d,J=2.2Hz),8.96(1H,brs),9.96(2H,brs),10.64(1H,brs).
実施例320
3−[(2S,4S)−4−(N−アセチル−N−{2−[(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アミノ)−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{2−[(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アミノ−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン[実施例319(1)の生成物]800mgとトリエチルアミン0.42mLをジクロロメタン20mLに溶解し、氷冷下塩化アセチル0.18mLを加え、室温下で5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより3−[(2S,4S)−4−(N−アセチル−N−{2−[(5−シアノ−2−ピリジル)アミノ]エチル}アミノ)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−ピロリジニルカルボニル]−1,3−チアゾリジン786mgを白色固体として得た。
(2)上記化合物380mgを酢酸エチル3mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1mLを加え、室温下3時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物314mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.95−2.10(4H,m),2.62−2.80(1H,m),3.00−3.90(11H,m),4.28−4.77(4H,m),6.64(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.95(1H,brs),8.35(1H,brs),8.42(1H,d,J=2.2Hz),9.96(1H,brs).
なお、上記実施例で得られた化合物の構造を表1〜40にまとめて示す。
本発明の化合物は以下に示す実験例1により、強力なDPP−IV阻害活性を示した。
実験例1(血漿DPP−IV阻害活性)
蛍光アッセイ法により、ヒト及びラットの血漿DPP−IV阻害活性を測定した。DPP−IV特異的な蛍光基質としてGly−Pro−MCA(ペプチド研)を用い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温で60分間インキュベーションし、計測(SPECTRA FLUOR、TECAN社)される蛍光強度(Exitation 360 nm/Emission 465 nm)をDPP−IV活性とした。
ラットあるいはヒト血漿(10倍希釈液) 20μL/ウェル
蛍光基質(100μmol/L) 20μL/ウェル
被験物質 20μL/ウェル
緩衝液(0.003%Brij−35含有PBS) 140μL/ウェル
全量 200μL/ウェル
溶媒添加群に対する阻害率を算出し、IC50値をロジスティック解析により求めた。
以上の方法により求めた本発明の血漿DPP−IV阻害活性のIC50値を下表に示す。
なお、以下に示すように、特表平9−509921号公報の化合物及びWO99/61431公報の化合物の血漿DPP−IV阻害活性は十分ではない。
産業上の利用可能性
以上の実験例及び各種の薬理実験から、本発明化合物は、強力なDPP−IV阻害活性を示し、糖尿病の予防、治療、又は、肥満の予防、治療に有用であるほか、HIV感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎又は自己免疫疾患の予防、治療等に有用である。
本発明は、日本で出願された特願2000−243217及び特願2000−400296を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (12)
- 一般式(I)
YはCH2、CH−OH、S、S=O又はSO2を示し、
Zは水素原子又はシアノを示す。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で示されるL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 一般式(I)
R12はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NR14R15、−OR16、−COR17、−CO2R18、−CONR19R20又は−SO2R21(R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20及びR21は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はR14とR15、R19とR20はそれぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。)を示し、
R13は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを示し、
mは1又は2を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、i)Aが炭素原子を示す場合、Aは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。また、ii)Aが窒素原子を示す場合、
なお、上記基のうち、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基であり、
YはCH 2 、CH−OH、S、S=O又はSO 2 を示し、
Zは水素原子又はシアノを示す。〕
で示されるL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 一般式(I)
R23、R24は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR25R26、−NHSO2R27、−OR28、−COOR29、−CONHSO2R30、−SO2OR31、−SO2R32又は−CONR33R34(R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33及びR34は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示すか、又はR25とR26、R33とR34はそれぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルには、置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよい。)を示し、
a、b、c、d、e、f、gは全て炭素原子であるか、又は、いずれか1つ又は2つが窒素原子で残りが炭素原子を示し、
nは0、1、2又は3を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示す。
ただし、Aが炭素原子を示す場合、Aは水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていても良い。
なお、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基であり、
YはCH 2 、CH−OH、S、S=O又はSO 2 を示し、
Zは水素原子又はシアノを示す。〕
で示されるL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 一般式(I)においてXの結合している不斉炭素がS配置で表され、Xが式(VI)又は(VII)の基であり、R23、R24がそれぞれ同一又は異なってニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、Yが硫黄原子であり、Zが水素原子である請求項3に記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
- 一般式(I)においてXが置換基を有していてもよいフェニルアミノ、置換基を有していてもよい2−ピリジルアミノ、置換基を有していてもよい3−ピリダジニルアミノ、置換基を有していてもよい2−ピリミジニルアミノであり、Xの結合している不斉炭素がS配置で表される請求項1に記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
- 一般式(I−a)
で表される化合物。 - 請求項1〜5のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするDPP−IV阻害薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするDPP−IVが関与する疾患の治療剤。
- 前記疾患が糖尿病又は肥満によるものである請求項10に記載の治療剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のL−プロリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする食後高血糖の予防又は治療剤。
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