JP4057537B2 - 遺伝子発現効率が高く、肝細胞成長因子の2つの異型体を同時に発現するハイブリッド肝細胞成長因子遺伝子 - Google Patents
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Description
Seki, T.ら著、1991年発行、Gene, 102:213-219 Shima, N.ら著、1994年発行、Biochemical and Biophysical Research Communications, 200:808-815 Stella, M. C.及びComoglio, P. M.著、1999年発行、The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 31:1357-1362
本発明のハイブリッドヒト肝細胞成長因子(HGF)遺伝子は、HGFのエクソン1〜18に該当するcDNA、および該cDNAのエクソン4と5との間に挿入された固有または異種のイントロン配列からなり、イントロンは固有のイントロンまたは組換え配列の断片を含む。
(1)ゲノムDNAから得られたHGF遺伝子断片のクローニング
ヒトHepG2細胞(ATCC Accession NO:HB-8065)をTES緩衝溶液(10mM Tris−HCl;1mM EDTA;0.7% SDS)中に懸濁し、400μg/mlのプロテアーゼ(proteinase)Kで50℃で1時間処理した。次いで、当業界に公知の方法でフェノール/クロロホルム抽出およびエタノール沈殿を通じて細胞懸濁液からゲノムDNAを分離した。
実施例1と同様な条件で、鋳型としてヒト胎盤cDNA(Clontech, CA, USA)を用いてPCR増幅を行った。配列番号:11および12の合成ヌクレオチドをプライマーとして用いてPCR増幅を通じてHGF遺伝子断片1(HGF−F1)を含むDNA断片を得、これと同様に配列番号:13および14の合成ヌクレオチドをプライマーとして用いてHGF遺伝子断片4(HGF−F4)を含むDNA断片を得た。また、配列番号:15および16の合成ヌクレオチドをプライマーとして用いてPCR増幅を行ってHGF遺伝子のcDNA(cHGF)を含むDNA断片と完全な形態のHGFに比べて5個の塩基配列を欠くdHGF遺伝子のcDNA(dHGF)を各々得た。
ゲノムDANとcDNAのハイブリッドHGF遺伝子構造体は、前記(1)および(2)でクローニングされたHGF遺伝子断片を次のように組合せて製造した(図4Aおよび4B)。
プラスミドpCDNA3.1(Invitrogen, USA)をNdeIで切断し、Klenow断片で鈍端化した後、NheIで切断してヒトサイトメガロウイルスのプロモーターを含むDNA断片を得た。これをSnaBIで切断し、クレノー断片で鈍端化し、NheIで切断したpCK−HGF−X1、pCK−HGF−X2、pCK−HGF−X3、pCK−HGF−X4、pCK−HGF−X5、pCK−HGF−X6、pCK−HGF−X7、pCK−HGF−X8ベクターに挿入してpCP−HGF−X1、pCP−HGF−X2、pCP−HGF−X3、pCP−HGF−X4、pCP−HGF−X5、pCP−HGF−X6、pCP−HGF−X7、pCP−HGF−X8ベクターを各々製造した(図6)。
前記実施例1で得られた一連のハイブリッドHGF遺伝子構造体(HGF−X1〜HGF−X8)がHGFとdHGFを同時に発現するかどうか、また、ハイブリッドHGF遺伝子構造体とHGF遺伝子のcDNAとの間に遺伝子発現量において如何なる相違点があるかを同様な方法で調査した。
まず、各々5μgのpCP−HGF−X2、pCP−HGF−X3、pCP−HGF−X6、pCP−HGF−X7、pCP−HGF−X8ベクターを、DONAI−LacZ(TAKARA Shuzo, Japan)0.5μgとともにFuGENE6(GIBCO BRL, MD, USA)を用いて製造社の指示に従って5×106個の293細胞(ATCC CRL 1573)に各々形質移入(transfection)した。この際、感染効率を補正するために、対照群としてpCP−cHGFとpCP−dHGFベクター5μgおよびDONAI−LacZ DNAを共に形質移入した。形質移入してから3時間後、新しい培地に交換し、さらに48時間培養した。このようにして得られた細胞培養液を2部に分け、293細胞の一部からRNAを抽出し、293細胞の他の一部に対してはLacZ活性を測定した。LacZ活性は、活性測定キット(Stratagene, CA, USA)を用いて製造社の指示に従って測定した。
ハイブリッドHGF遺伝子構造体からHGFとdHGFが同時に発現されるかどうかを確認するために、トライゾール(Trizol; Gibco BRL, USA)法を用いて形質移入された293細胞から全体細胞RNAを抽出した後、該RNAでRT−PCRを行ってcDNAを得た。このcDNAを鋳型として用い、配列番号:17および18の合成ヌクレオチドをプライマーとして用いてPCR増幅を行った。この際、PCR増幅混合物は、鋳型DNA 1μl、10pmol/μlプライマー各1μl、10mM dNTP 10μl、Taq重合酵素(TAKARA SHUZO, Japan)3.5単位と酵素用緩衝液10μlを混合して製造し、蒸留水で最終容積を100μlに調整した。この溶液を94℃で1分、55℃で1分および72℃で1分30秒間反応させる過程を30回繰り返してPCR増幅を行った。
遺伝子発現量をインビボ(in vivo)システムであるマウス骨格筋で次のように比較測定した。
HGF−X7遺伝子が虚血性下肢疾患治療に効果的であるかどうかを確認するためにウサギ虚血性下肢モデルにおいてHGF−X7を用いて次のように遺伝子治療を行った。
Claims (16)
- ヒト肝細胞成長因子(Hepatocyte Growth Factor;HGF)のエクソン1〜18、またはそれがコードしているアミノ酸配列に変化をもたらさないその縮退型、およびエクソン4とエクソン5との間に位置する、固有のイントロン4またはイントロン4の1番目から246番目まで及び4635番目から4941番目までのヌクレオチドを含む断片を含むハイブリッドHGF構造体。
- 前記イントロン4の断片がイントロン4の1番目から246番目まで及び3686番目から4941番目までのヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1記載のハイブリッドHGF構造体。
- 前記イントロン4の断片がイントロン4の1番目から246番目まで及び2686番目から4941番目までのヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1または2記載のハイブリッドHGF構造体。
- 配列番号:2の塩基配列を含むことを特徴とする請求項1記載のハイブリッドHGF構造体。
- 配列番号:19〜配列番号:21の塩基配列のいずれか一つの塩基配列を有することを特徴とする請求項1記載のハイブリッドHGF構造体。
- 請求項1記載のハイブリッドHGF構造体を含むベクター。
- 少なくとも一つの遺伝子発現調節配列、自家複製配列、または分泌シグナルをさらに含むことを特徴とする請求項6記載のベクター。
- 前記ベクターが配列番号:19ないし21の塩基配列のいずれか一つの塩基配列を有するハイブリッドHGF構造体を含むpCKベクター、またはプラスミドpCDNA3.1から得られたヒトサイトメガロウイルスのプロモーター、及び配列番号:19ないし21の塩基配列の何れか一つの塩基配列を含むハイブリッドHGF構造体を含むpCKベクターであることを特徴とする請求項7記載のベクター。
- 請求項6記載のベクターを含む細胞。
- 前記細胞が酵母細胞または大腸菌細胞であることを特徴とする請求項9記載の細胞。
- 前記細胞が、受託番号KCCM−10361で寄託された細胞(大腸菌Top10F' pCK-HGF-X7)、または、受託番号KCCM−10362で寄託された細胞(大腸菌Top10F' pCP-HGF-X7)であることを特徴とする請求項10記載の細胞。
- 請求項1記載のハイブリッドHGF構造体および担体を含む虚血性疾患または肝疾患の予防または治療用医薬組成物。
- 前記ハイブリッドHGF構造体がベクター内にあることを特徴とする請求項12記載の医薬組成物。
- 前記ベクターが配列番号:19ないし21の塩基配列のいずれか一つの塩基配列を有するハイブリッドHGF構造体を含むpCKベクター、またはプラスミドpCDNA3.1から得られたヒトサイトメガロウイルスのプロモーター、及び配列番号:19ないし21の塩基配列の何れか一つの塩基配列を含むハイブリッドHGF構造体を含むpCKベクターであることを特徴とする請求項12記載の医薬組成物。
- 前記ハイブリッドHGF構造体が直接注射に好適な医薬組成物の形で剤形化されることを特徴とする請求項12記載の医薬組成物。
- 請求項9〜11のいずれか一つの細胞を適当な培地で培養し、HGFおよびdHGFタンパク質を収集する段階を含む、HGFの2つの異型タンパク質であるHGFおよびdHGFを同時に生産する方法。
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