CN102120047A - 血运重建基因药物靶向投递缓释支架 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种血运重建基因药物靶向投递缓释支架，该缓释支架的表面覆盖一种基因药物，该基因药物通过高分子离子聚合物覆盖，或是直接覆盖，该基因药物是一种杂合HGF基因，其包含人HGF外显子1至18，或其不改变所编码的氨基酸序列的简并序列形式，以及位于外显子4和5之间的人HGF内含子4或包含内含子4的1至246和4635至4941的核苷酸的内含子4的片段，其排除位于其它外显子之间的任何内含子。该基因药物促进内皮细胞生长的同时抑制平滑肌细胞的生长，本发明弥补了目前缓释支架存在的再狭窄及远期血栓的缺陷，具有很高的安全性，且不需很高的转染率即能达到治疗效果，具备临床上的可行性。

Description

血运重建基因药物靶向投递缓释支架
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及一种血运重建基因药物靶向投递缓释支架，该支架用于人体缺血部位的血运重建，以及维持血管介入治疗后的畅通性，防止支架植入后的再狭窄及血栓形成，如心肌缺血的治疗、脑部缺血的治疗。
背景技术
介入治疗是在现代医学影像设备的导向下，利用穿刺针、导丝、导管等精细介入器械通过在人体皮肤的1-2mm的微小切口或腔道进入体内进行的诊断与治疗操作。与传统外科手术相比，进行介入治疗，无须开刀，只需局部麻醉，具有出血少、创伤小，并发症少、安全可靠、术后恢复快等优点，大大减少了病人所承受的痛苦，降低了手术者的操作难度，手术时间显著缩短，费用亦明显降低。介入治疗一方面提供了优越于传统手术的治疗手段，另一方面使一些传统手术难以处理的疾病或病例得以完满治疗。经过30年的发展，介入治疗学已成为与内科、外科治疗并驾齐驱的第三大治疗体系，是21世纪医学发展的主要方向。
介入治疗最为代表性的技术之一是心脑血管疾病的治疗，已成为心脑血管疾病的主要治疗手段。心血管疾病已成为人类首要致死原因，缺血性脑卒中紧随缺血性心脏病之后，为第二大死亡原因。自从1974年首次将用于扩张治疗的球囊导管应用于临床以来，经皮血管内成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)被广泛应用于各种血管闭塞及狭窄病变的临床治疗，特别是在动脉硬化性狭窄和闭塞的治疗方面发挥了很大作用。但PTA术后再狭窄的发生率高达30-50％，成为PTA发展的障碍。
管腔内支架的应用在一定程度上弥补了PTA的不足，但其再狭窄率仍高达20％-30％。随着血管内支架植入术的广泛应用，由之而带来的支架植入术后血管再狭窄问题越来越受到人们的重视。研究表明，引起支架再狭窄(in-stent restenosis，ISR)的因素不尽相同，如血管内膜损伤、血栓形成、支架邻近血管重塑、炎症、愈合、基因等，但目前公认的ISR形成机制除血管壁在血管扩张后弹性回缩和血栓形成外，损伤所诱导的血管平滑肌过度增殖并向内膜迁移起关键作用。
近年来，针对ISR的发生机制已经研制出多种药物涂层支架。药物涂层支架在支架外涂一层药物膜通过药物持久的释放来达到预防再狭窄的目的。这种金属支架表面被涂以某种多聚物，并在此基础上结合有治疗作用的药物，植入后药物在血管局部缓慢释放，并通过不同的机制发挥作用。目前常用的支架涂层药物为雷帕霉素和紫杉醇等。
药物缓释支架(或药物洗脱支架)的应用成为新血管疾病治疗的另一里程碑，随着技术的日益成熟，目前支架术后的再狭窄率进一步降低。药物缓释支架的出现使冠状动脉的介入治疗进入了一个新的阶段，但仍面临许多难题。首先是仍存在10％左右的再狭窄率。其次是药物支架存在导致血栓形成的可能性。2006年欧洲心脏病协会提出的药物支架血栓形成问题使人们认识到药物支架的安全性还需更科学的数据。最近的临床随访结果认为，药物缓释支架增加远期非心性死亡和晚期血栓所致的心性死亡/心肌梗死风险，这是临床医生对药物缓释支架安全性的认识陷入争论和困惑之中，在全球范围内，规范使用药物缓释支架和正确使用金属裸支架的学术讨论日益激烈。尤其是药物支架晚期血栓的问题正引起人们的关注。虽然药物洗脱支架导致支架内血栓的机制还不完全明了，但从理论上讲，易诱发血栓形成可以说是药物洗脱支架本身具有的先天缺陷。药物抑制了平滑肌细胞的增生，减轻再狭窄的同时，不可避免的延缓了内皮对支架的完全覆盖。此外，药物洗脱支架还会导致局部过敏性血管炎，内皮功能障碍、晚期贴壁不良等，也是晚期血栓的可能诱因。药物洗脱支架晚期血栓的问题正在引起关注，事实上，药物洗脱支架的销售正在减少。
目前的药物缓释支架在抑制平滑肌细胞增生的同时，不可避免的延缓了内皮对支架的覆盖，造成病人需长时间抗凝和远期血栓的形成。因此，选择药物支架时，仍需考虑患者长期服用双联抗血小板药物的依从性、出血风险、期间手术的可能性。对于糖尿病、小血管、长病变、累及分叉、慢性闭塞、多支病变等因素同时存在时，考虑到支架内血栓的危险性，仍会选择外科搭桥手术。
支架植入引起的再狭窄是由于人体对支架产生异物反应，血管壁发生急、慢性炎症，诱导一系列细胞因子和生长因子分泌，激活各种信号传导通道，使平滑肌细胞增生、迁移，导致血管内膜增生、管腔狭窄。但是，对任何生长因子的单纯阻断往往不能达到抑制再狭窄的目的。
日前已有许多药物被用来防治再狭窄，但效果都不十分理想。因此临床上迫切需要一种更有效的治疗血管再狭窄的办法。
随着人类基因图谱的完成，转基因技术的飞速发展为血管再狭窄基因治疗奠定了基础。基因治疗成为防治血管再狭窄的一个很有前途的治疗途径。基因治疗的目的在于过度表达有以下作用的蛋白质：(1)调节血管平滑肌细胞(VSMC)的细胞周期；(2)抑制VSMC的移行；(3)赋予内皮细胞以血管保护特性；(4)刺激内皮的生长。基因治疗还可以抑制那些促进VSMC增殖和移行的蛋白质的表达。目前用于血管介入治疗研究的基因有：
(1)细胞毒性作用的基因。这些基因主要作用于细胞周期的细胞，可有效抑制内膜和VSMC的增殖，但仍会存在目前药物支架的血栓形成问题；(2)细胞静止作用的基因。这些基因主要阻止细胞进入细胞周期，从而抑制内膜和VSMC的增殖，但仍会存在目前药物支架的血栓形成问题；(3)一氧化氮合酶(NOS)基因。NOS可通过其产生的NO来扩张血管，抑制细胞增殖，但仍会存在目前药物支架的血栓形成问题；(4)血管内皮生长因子(VEGF)基因。能促进PTCA及支架置入术后血管内皮细胞迅速再生，使血栓形成减小，并由于阻断了VSMC增生等的启动环节，使新生内膜厚度和管腔狭窄程度减轻，但存在安全性和表达效率问题；(5)与纤维母细胞生长因子(FGF)相关的基因。在一定浓度的情况下，可抑制VSMC的增殖，而对内皮细胞无抑制。
上述基因的实验室研究和动物实验均取得了一定的效果，揭示了一些有效的基因传递途径和治疗基因，但仍面临许多问题需要解决。首先，细胞的转染效率较低，往往达不到治疗效果，裸露的DNA开始接触细胞膜时，仅仅只有其中一小部分DNA能进入细胞，而且，进入细胞的这些DNA很大一部分会被胞浆里的核酸酶降解，所以，如果用裸DNA质粒转染细胞，细胞的转染效率很低，极大的限制了基因治疗。因此，需要用合适的运载体系来提高细胞的转染效率。常用于血管再狭窄基因治疗的载体有病毒载体和非病毒载体，病毒载体通常具有毒性。其次，基因治疗的安全性需要考虑，如载体的免疫原性和炎症反应，外缘基因插入引发基因突变的可能性等。因此，低转染率和安全性成为基因治疗进入临床应用的障碍。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种血运重建基因药物靶向投递缓释支架，解决目前药物缓释支架植入术后的再狭窄及远期血栓问题，此外，与其它基因治疗相比，因具有高的表达效率，本发明支架不需很高的转染率，即使较低转染率也能保证治疗效果，因此不需载体提高转染率，且半衰期很短，与其它用病毒载体的基因相比，具有高安全性。
本发明提供一种血运重建基因药物靶向投递缓释支架，该缓释支架的表面覆盖一种基因药物，该基因药物是一种杂合HGF基因，其包含人HGF外显子1至18，或其不改变所编码的氨基酸序列的简并序列形式，以及位于外显子4和5之间的人HGF内含子4或包含内含子4的1至246和4635至4941的核苷酸的内含子4的片段，其排除位于其它外显子之间的任何内含子(中国发明专利说明书CN100378219C中已公开该基因药物，发明名称为：高效表达两种不同类型肝细胞生长因子的杂合肝细胞生长因子基因，专利号为：ZL03806534.7)。本发明的基因药物进入细胞后，产生出2种HGF因子，这些因子促进内皮细胞生长的同时抑制平滑肌细胞的移位，使血管受损部位和支架内皮化，抑制平滑肌细胞生长。此外，由于该基因药物半衰期很短，与其他基因药物支架相比，具有很高的安全性，且不需很高的转染率即能达到治疗效果，具备临床上的可行性。
所述基因药物通过高分子离子聚合物覆盖在该缓释支架的表面，或者直接覆盖在该缓释支架的表面。所述的高分子离子聚合物包括聚阳离子聚合物和聚阴离子聚合物，该聚阳离子聚合物包括聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚丙烯基胺和壳聚糖等中的一种或多种聚合物，该聚阴离子聚合物包括聚炳烯酸、聚甲基丙烯酸和聚苯乙烯磺酸钠等中的一种或多种聚合物。
所述缓释支架为一镂空管，该镂空管可采用金属或非金属材料，优选采用不锈钢材料；将该镂空管固定在一球囊输送导管远端的球囊上输送到血管狭窄部位，该球囊输送导管设有导丝腔，导丝腔内设有导丝，在导丝到达血管狭窄部位后，沿导丝输送球囊输送导管，所述基因药物覆盖于该镂空管的表面。所述缓释支架包括降解及非降解支架。
本发明是基因药物的介入靶向给药缺血性疾病介入治疗支架，包括所有以血管穿刺介入方式给药的基因药物缓释支架。本发明用于全身缺血疾病的治疗，包括心脏血管、颅内外血管及全身其它部位的血管狭窄疾病。
本发明中的防再狭窄基因杂合两种不同类型肝细胞生长因子，改进了现有基因治疗技术的缺点，低的转染率也能保证很高治疗效率，在人体半衰期短，具有高安全性，使基因治疗具备了现实性。动物实验显示，本发明与传统的药物治疗相比有如下几点优势：在抑制平滑肌细胞生长的同时，不阻止内皮对支架的覆盖，既防止再狭窄，又能防止血栓的形成。与其它基因治疗相比，不需要高的转染率即能达到治疗效果，具有高安全性。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1是本发明血运重建基因药物靶向投递缓释支架的结构及使用示意图；其中，11是镂空不锈钢管(支架)，1是血管，2是血管狭窄部位(粥样硬化)，3是导丝，4是球囊输送导管，5是导丝腔，6是球囊；
图2是本发明实验例中裸支架(BMS)和基因药物支架(VES)植入第1天、14天、28天的光学相干层析成像图；
图3为本发明实验例中裸支架(BMS)和基因药物支架(VES)的内皮化数据示意图；
图4为本发明实验例中裸支架(BMS)和基因药物支架(VES)放大200倍的内皮病理图。
具体实施方式
如图1所示，本发明血运重建基因药物靶向投递缓释支架为一镂空不锈钢管11，将镂空不锈钢管11固定在一球囊输送导管4远端的球囊6上输送到血管狭窄部位2，该球囊输送导管4设有导丝腔5，导丝腔5内设有导丝3，在导丝3到达血管狭窄部位2后，沿导丝3输送球囊输送导管4，本发明的基因药物覆盖于该镂空不锈钢管11的表面。
下面通过实施例并结合图1具体说明本发明缓释支架的使用方法。以下实施例中使用的基因药物是高效表达两种不同类型肝细胞生长因子的杂合肝细胞生长因子基因(北京诺思兰德生物技术股份有限公司)。
实施例1心肌血管洗脱支架
1.穿刺股动脉，置入导丝3于心脏主动脉弓处；然后行血管造影，测量病变血管的长度及血管的直径，选取适合于病变的支架；
2.顺导丝3置入覆盖基因药物支架(即图1中的镂空不锈钢管11上直接覆盖本发明基因药物)的球囊输送导管4，见图1(A)；
3.在DSA(血管造影设备)的导引下，将支架(即图1中的镂空不锈钢管11)前端置入血管狭窄病变处(即图1中的粥样硬化2)；
4.扩张球囊输送导管4，释放支架(即图1中的镂空不锈钢管11)，见图1(B)；
5.撤出导丝3和球囊输送导管4，见图1(C)。
实施例2颅内外脑血管缓释支架
1.穿刺股动脉，置入导丝3于病变血管处；然后行血管造影，测量病变血管的长度及血管的直径，选取适合于病变的支架；
2.顺导丝3置入覆盖基因药物支架(即图1中的镂空不锈钢管11上先覆盖高分子离子聚合物，然后再覆盖本发明基因药物，该基因药物吸附于高分子离子聚合物上，通过高分子离子聚合物覆盖于镂空不锈钢管11上)的球囊输送导管4，见图1(A)；
3.在DSA(血管造影设备)的导引下，将支架(即图1中的镂空不锈钢管11)前端置入血管狭窄病变处(即图1中的粥样硬化2)；
4.扩张球囊输送导管4，释放支架(即图1中的镂空不锈钢管11)，见图1(B)；
5.撤出导丝3和球囊输送导管4，见图1(C)。
以下通过实验例对本发明的有益效果作进一步的阐述：
实验例 动物实验
1.材料
该动物实验采用的动物是20只猪，其中10只猪置入本发明基因药物支架(简称VES)，另10只猪置入裸支架(简称BMS)作为对照实验，该动物实验采用的基因药物是高效表达两种不同类型肝细胞生长因子的杂合肝细胞生长因子基因(北京诺思兰德生物技术股份有限公司)。
2.实验方法
(1)穿刺一组10只猪的股动脉，置入导丝于猪心脏主动脉弓处，然后行血管造影，测量病变血管的长度及血管的直径，选取适合于病变的支架；
(2)然后顺导丝置入携带基因药物支架(VES)的球囊扩张导管；
(3)在DSA的导引下，将支架前端置入血管狭窄病变处；
(4)扩张球囊，释放支架；
(5)撤出导丝和球囊导管。
对另10只猪重复上述步骤，置入裸支架，作为对照组。
3.实验结果
上述动物实验结果显示，重组人肝细胞生长因子裸质粒缓释支架在抑制平滑肌细胞的同时又可明显提高内皮化过程。如图2所示为裸支架(BMS)和基因药物支架(VES)植入第1天、14天、28天的光学相干层析成像图，可见基因药物支架(VES)的内皮达到了甚至超过了裸支架(BMS)。图3为具体的内皮化数据，可见基因药物支架(VES)内皮化明显优于裸支架(BMS)。
图4为基因药物支架(VES)和裸支架(BMS)放大200倍的内皮病理图，红色箭头处为平滑肌细胞，蓝色箭头处为内皮细胞。可见基因药物支架(VES)和裸支架(BMS)虽然都形成了内皮，但基因药物支架(VES)内皮基本无平滑肌细胞，而裸支架(BMS)覆盖的内皮含有大量的平滑肌细胞，存在再狭窄的不利因素。

Claims (6)

1.一种血运重建基因药物靶向投递缓释支架，其特征在于：该缓释支架的表面覆盖一种基因药物，该基因药物是一种杂合HGF基因裸质粒，其包含人HGF外显子1至18，或其不改变所编码的氨基酸序列的简并序列形式，以及位于外显子4和5之间的人HGF内含子4或包含内含子4的1至246和4635至4941的核苷酸的内含子4的片段，其排除位于其它外显子之间的任何内含子。
2.如权利要求1所述的血运重建基因药物靶向投递缓释支架，其特征在于：所述基因药物通过高分子离子聚合物覆盖或直接覆盖在该缓释支架的表面。
3.如权利要求2所述的血运重建基因药物靶向投递缓释支架，其特征在于：所述的高分子离子聚合物包括聚阳离子聚合物和聚阴离子聚合物，该聚阳离子聚合物包括聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚丙烯基胺和壳聚糖中的一种或多种聚合物，该聚阴离子聚合物包括聚炳烯酸、聚甲基丙烯酸和聚苯乙烯磺酸钠中的一种或多种聚合物。
4.如权利要求1或2所述的血运重建基因药物靶向投递缓释支架，其特征在于：所述缓释支架为一镂空管，该镂空管采用金属或非金属材料，将该镂空管固定在一球囊输送导管远端的球囊上输送到血管狭窄部位，该球囊输送导管设有导丝腔，导丝腔内设有导丝，在导丝到达血管狭窄部位后，沿导丝输送球囊输送导管，所述基因药物覆盖于该镂空管的表面。
5.如权利要求1所述的血运重建基因药物靶向投递缓释支架，其特征在于：所述缓释支架包括降解及非降解支架。
6.如权利要求4所述的血运重建基因药物靶向投递缓释支架，其特征在于：所述镂空管采用不锈钢材料。
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