JP3718225B2 - ７−トリアルキルシリルバッカチン▲ｉｉｉ▼の製造法 - Google Patents

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Description

本発明は一般式：
Figure 0003718225
式中、記号Ｒは同一または異なってよく、場合によってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有するアルキル基を表す、
の7-トリアルキルシリルバッカチンIIIの新規製造法に関し、式：
Figure 0003718225
の10-デアセチルバッカチンIIIから出発する。
一般式（Ｉ）において、各記号Ｒは好ましくは１−４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す。さらに好ましくは各記号Ｒはエチル基を表す。
特にJ-N.DenisおよびA.E.Greene,J.Amer.Chem.Soc.,110,5917-5919(1998)に従い、式（II）の10-デアセチルバッカチンIIIから一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、始めに7-トリアルキルシリル-10-デアセチルバッカチンIIIを得るために、タキサン環系の-７位で選択的シリル化を行い、そして次にこのようにして得た7-トリアルキルシリル-10-デアセチルバッカチンIIIを-10位で選択的セチル化を行うことにより得られることが知られている。
この既知の方法に従い、シリル化反応は10-デアセチルバッカチンIIIを一般式：
Ｈａｌ−Ｓｉ（Ｒ）3 （III）
式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲは上記定義の通りである、
の過剰なトリアルキルシリルハライドと、ピリジンのような塩基性有機溶媒中で、約20℃で反応させることにより行われる。一般的に7-トリアルキルシリル-10-デアセチルバッカチンIIIは、約85％の収量で得られる。
既知の方法に従い、アセチル化は7-トリアルキルシリル-10-デアセチルバッカチンIIIを過剰なアセチルクロライドと、ピリジンのような塩基性有機溶媒中で、約0℃で反応させることにより行われる。一般的に、式（Ｉ）の7-トリアルキルシリルオキシバッカチンIIIは、7-トリアルキルシリルバッカチンIIIから85％の収量で得られる。
したがって既知の方法に従い、7-トリアルキルシリルバッカチンは約72％の収量で得られる。
一般式（Ｉ）の生成物は、中間体7-トリアルキルシリル-10-デアセチルバッカチンIIIを単離せずにシリル化およびアセチル化を行うことにより、より良い収量で得られることが見いだされ、このことが本発明の主題を構成する。
本発明により、ピリジンおよび１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基で置換されたピリジンから選択される塩基性有機溶媒中に溶解した10-デアセチルバッカチンIIIを、０から15℃の間の温度で、一般式（III）のシリル化剤で処理し、そして次に約20℃で無水酢酸で処理する。
本発明の方法を使用するには、既知のシリル化剤よりもはるかに少ない過剰なシリル化剤が必要である。一般的に1.5から2.5モルのシリル化剤を、使用する１モルあたりの10-デアセチルバッカチンIIIに使用する。
一般的に５−７モルの無水酢酸を、使用する１モルあたりの10-デアセチルバッカチンIIIに使用する。
7-トリアルキルシリルバッカチンIIIは、水中で沈殿し、そして酢酸エチルのような脂肪族エステルの溶液から、イソプロピルエーテルのようなエーテルを使用して結晶化した後に単離できる。一般的にその収量は、使用する10-デアセチルバッカチンIIIの約80％である。
本発明の方法に従い得られた7-トリアルキルシリルバッカチンIIIは、例えば欧州特許出願公開第0,336,840号明細書または国際公開第92/09589号明細書に記載されているような既知の方法に従い、パシリタキセルまたはその誘導体を製造するために、単離または酢酸エチルのような脂肪族エステルに溶解した後に使用できる。
以下の実施例は、本発明の方法の使用を説明する。
実施例
293.9gの10-デアセチルバッカチンIII溶液（2.7リットルのピリジン中）に、１時間20分にわたって、182gのトリエチルシリルクロライドを加える。得られた溶液を５℃で40時間撹拌する。360gの無水酢酸を温度５℃に維持しながら加える。得られた懸濁液を20℃で48時間撹拌し、そして次に40リットルの氷-冷水中に注ぐ。得られた沈殿を濾過により分離し、そして次に２リットルの水で８回洗浄し、そして最後に３リットルの酢酸エチルに溶解する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過および減圧下で濃縮した後、得られた生成物をイソプロピルエーテルから結晶化する。このようにして7-トリアルキルシリルバッカチンIIIが77％の収量で得られ、その生成物の特徴は以下の通り：
−融点：254℃
−プロトン核磁気共鳴スペクトル：
(400 MHz; CDCl3，ppmによるδ)：0.58(mt,6H:CH2エチル)；0.92(t,J=7.5Hz,9H：CH3エチル)；1.20(s,3H：CH3)；1.18(s,3H：CH3)；1.68((s,3H：CH3)；1.75(ブロードs,1H：1でのOH)；1.87および2.53(2 mt,各1H：6でのCH2)；2.18(s,6H：CH3およびCOCH3)；2.27(mt,2H：14位のCH2)；2.28(s,3H：COCH3)；2.47(ブロードs,1H：13位のOH)；3.88(d,J=7Hz,1H：H3)；4.13および4.30(2d,J=8.5Hz,各1H：20位のCH2)；4.50(dd,J=11および7Hz,1H：7位のH)；4.81(mt,1H：13位のH)；4.95(ブロードd,J=10Hz,1H：5位のH)；5.63(d,J=7Hz,1H：H2)；6.46(s,1H：10位のH)；7.46(t,J=8.5Hz,2H：-OCOC6H5メタH)；7.60(t,J=8.5Hz,1H：-OCOC6H5パラH)；8.10(d,J=8.5Hz,2H：-OCOC6H5オルソH)。

Claims (10)

  1. 一般式：
    Figure 0003718225
    式中、記号Ｒは同一または異なってよく、場合によってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す、
    の7-トリアルキルシリルバッカチンIIIの製造法であって、式：
    Figure 0003718225
    の10-デアセチルバッカチンIIIを一般式：
    Ｈａｌ−Ｓｉ（Ｒ）3 （III）
    式中、Ｒは上記定義の通りである、
    のシリル化剤で処理し、次に中間体7-トリアルキルシリル-10-デアセチルバッカチンIIIを単離せずに無水酢酸で処理することを特徴とする、上記製造法。
  2. 方法が塩基性有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の製造法。
  3. 塩基性有機溶媒がピリジンまたは１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基で置換されるピリジンから選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の製造法。
  4. 塩基性有機溶媒がピリジンであることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載の製造法。
  5. 使用する１モルの10-デアセチルバッカチンIIIあたり、1.5から2.5モルのシリル化剤を使用することを特徴とする、請求の範囲第１または２項のいずれかに記載の製造法。
  6. 使用する１モルの10-デアセチルバッカチンIIIあたり、５から７モルの無水酢酸を使用することを特徴とする、請求の範囲第１または２項のいずれかに記載の製造法。
  7. シリル化剤を用いた処理が０から15℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求の範囲第１または２項のいずれかに記載の製造法。
  8. 無水酢酸を用いた処理が約20℃の温度で行われることを特徴とする、請求の範囲第１または２項のいずれかに記載の製造法。
  9. 各記号Ｒが、１−３個の炭素原子を含有するアルキル基を表す一般式（Ｉ）の7-トリアルキルシリルバッカチンIIIの製造法である、請求の範囲第１ないし８項のいずれか１項に記載の製造法。
  10. 各記号Ｒが、エチル基を表す一般式（Ｉ）の7-トリアルキルシリルバッカチンIIIの製造法である、請求の範囲第１ないし８項のいずれか１項に記載の製造法。
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