JP3602178B2 - カルシウム修飾した酸化セルロース止血材 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、酸化セルロースをカルシウムまたはカルシウムとナトリウムもしくはカリウムの組合せで処理して生体吸収性の止血材を製造する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
酸化セルロース製の布は、医療用途に長らく用いられてきた、生体によって吸収され、また自身も吸収性の布である。セルロースは、天然セルロースも再生セルロースも酸化することができる。簡単のため、ここでは、両方のセルロースとも「酸化セルロース」と呼ぶことにする。そのようなセルロース布として三つの例を挙げると、Interceed (TC7) 吸収可能粘着バリア、Surgicel吸収可能止血材、Surgicel Nu−Knit吸収可能止血材(いずれもジョンソン・アンド・ジョンソンメディカル インコーポレイテッド(Johnson & Johnson Medical,Inc. テキサス州、アーリントン) 製)がある。しかし、これらの止血材料はすべて酸性である。例えば100mlの精製水に懸濁させたInterceed バリア1gの水相におけるpHは、約4.1である。また十分に水で飽和させた布の表面におけるpHは、約1.7である。このためトロンビン、組織プラスミノゲン賦活物質類似体(p−PAA)その他の酸に対して高感度な止血剤は、そのような母材上では直ちに不活性となり、手術部位へこれら止血材を運搬することは不可能になる。したがって、このような物質を酸化セルロース布を介して移送しようとするならば、このセルロース布を中和しなければならない。そこで、酸化セルロースの性質を改善するためこれを修飾しようとするこれまでの試みは、このセルロース材を中和することに焦点をおいてきた。
【0003】
Doubらの米国特許第2,517,772 号は、中和した酸化セルロース材をトロンビンに浸漬する旨記載している。彼らの特許は、酸化セルロース布を炭酸水素ナトリウムの水溶液(実施例2)もしくは酢酸カルシウムの水溶液(実施例1)に浸漬して中和する方法を開示している。Doubらの特許における実施例2は、酸化セルロース製ガーゼを強アルカリ性の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ついで中和したガーゼをトロンビンに浸漬するものである。トロンビンを浸漬したガーゼは、ついで凍結し、さらに凍結状態から乾燥して高度な止血能力をもつ外科用ドレッシングとする。しかし、この特許は、動物実験に係る具体的なデータを開示してはいない。
【0004】
Dol’bergらの「Farm Zh.」(Kiev) 第26巻, 第2号,第53〜56頁(1971年)は、酸化セルロースの止血特性を研究し、これと種々の薬剤を組合せている。この特許は、酸化セルロースのナトリウム塩とカリウム塩は薬剤に使用することができ、カリウム塩は中性で多くの薬剤物質と相容性であるため、酸の形より勝っていると報告している。
【0005】
Barinka らの英国特許出願第1,593,513 号(1981年7月15日公開)は、セルロースを硝酸と安定化させた(粘液質の)硝酸ナトリウムの混合物で酸化する方法を開示している。セルロース材は、ついで尿酸またはそのN,N−二置換アルキルもしくはアシル誘導体で安定化させる。最後に、酸化したセルロースは、カルシウム、ナトリウムもしくはアンモニウムの塩化物と酢酸塩の等モルの混合物溶液の吸収と遠心分離を繰り返して、そのカルシウム塩、ナトリウム塩またはアンモニウム塩に転換させる。
【0006】
Safersteinらの米国特許第5,134,229 号は、酸性の酸化セルロース材を、そのpHを5ないし8に上げるため、弱酸のわずかに塩基性の塩の水−アルコール溶液に接触させる、安定に保存できる酸化セルロースの製造方法を開示している。この弱酸の塩は、好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、蟻酸ナトリウム、クエン酸カリウム、蟻酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、もしくはこれらの混合物から選ばれる。Safersteinらは、Doubらの方法を繰り返しながら、酸化セルロース布は、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和すると、部分的にゲル化して、その最初の形からは歪んだ、くずれやすくて非常に弱い布になることを見出した。すなわち、布の引張り強さは、例えば止血材として使用するには弱過ぎるものになる。またSafersteinらは、Doubらの特許のある実施例1に従って酸化セルロース布を酢酸カルシウムで完全に中和すると、その布は許容可能な一体性を有するものの、その布の適用箇所において、哺乳動物の皮膚その他の体細胞に刺激を与えるものになることを見出した。さらに、肉芽腫と思われる白色がかった大きな塊が布の適用箇所に形成された。明らかに、そのような肉芽腫は、酸化セルロース布のカルシウム塩を取り込もうとする。よって、Safersteinらは、カルシウム塩を酸化セルロース中和手段の選択肢とはしていない。
【0007】
止血時におけるカルシウムの役割はよく知られている。実際、国際血液凝固因子命名委員会は、カルシウムを13個の血液凝集因子の一つ(因子IV)に上げている。カルシウムは、血液凝集過程の一段階であるプロト(原)トロンビンをトロンビンに転換する際に、重要な役割を果たす。止血過程の詳細については、A.R.Gennaro 編,「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(Mack社、ペンシルベニア州イーストン)等の標準的な医学書を参照されたい。またカルシウムを止血効果を増大させるために用いた例もある。Superstat 吸収可能コラーゲン止血材は、その止血効果を増大させるためにカルシウムイオンを含む。他方、血液がふとしたことで凝集するのを防止するため、血清からカルシウムを分離するよう、血液収集バッグにはクエン酸を入れる。
【0008】
中和した酸化セルロースが止血材として使用できることおよび止血においてカルシウムが果たす重要な役割は認知されているにもかかわらず、吸収可能なカルシウム修飾した止血材は、本発明以前には実現されていない。
【0009】
【課題を解決するための手段および作用】
本発明によれば、生体吸収性の外科用止血材の製造方法であって、(a)所定濃度のカルボン酸を含む酸化セルロース材を、弱酸のカルシウム塩の塩化物を含まない溶液に接触させ、前記カルボン酸の約5.5ないし約45重量%を中和する工程と、(b)この酸化セルロース材料から過剰の塩を洗い落とす工程を含む方法が提供される。
【0010】
本明細書および特許請求の範囲においては、「パーセント」は、特に断らない限り、「重量%」を表すものとする。
【0011】
本発明の方法で得られる止血材は、0.5ないし4%、好ましくは約2ないし3.5%のカルシウムを含む酸化セルロース布である。この布は、無修飾の酸化セルロース布またはナトリウムもしくはカリウムで中和した酸化セルロース布よりも大きな止血効果を示す。しかも、カルシウム濃度が3.5%未満の止血材は、これ以上の濃度の布のように、皮膚や他の体細胞に刺激を与えることはない。
【0012】
本発明のもう一つの態様によれば、生体吸収性の外科用止血材の製造方法であって、(a)所定濃度のカルボン酸を含む酸化セルロース材を、弱酸のカルシウム塩の塩化物を含まない溶液および弱酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩に接触させ、前記カルボン酸の約50ないし約80重量%を中和する工程と、(b)この酸化セルロース材料から過剰の塩を洗い落とす工程を含む方法が提供される。
【0013】
本発明は、従来の酸性もしくは中性の酸化セルロースより止血活性の大きい酸化セルロース製の外科用止血材を提供する。本発明においては、従来止血材に使用されたカルシウム量より実質的に少ないカルシウムを使用することにより、(より多量の)カルシウムで中和された酸化セルロースに比べ、より速い生体吸収性とより大きな生体相容性を示す止血材を得る。
【0014】
本発明の止血材を製造する方法は、本明細書で参考とする先の米国特許第5,134,229号(以下「’229特許」と呼ぶ)に記載された方法と幾分類似している。両者の差は、止血材の組成を修飾するのに用いる塩基性の塩の量と組成にある。本発明の一態様においては、止血材は、’229特許に開示されたナトリウム塩もしくはカリウム塩ではなく、カルシウム塩で処理する。本発明のもう一つの態様においては、止血材組成物をさらに、カルシウム塩とナトリウム塩もしくはカリウム塩の組合せによって修飾する。どちらの態様においても、酸化セルロースが低分子量のポリマーに分解させて引張り強度の低下と寿命の低下を招くことがある塩酸の生成を防ぐため、塩は塩化物を含まない。弱酸の場合は、このような害を与えることはない。
【0015】
好ましくは、カルシウム塩は、水にもアルコールにも溶解する酢酸カルシウムがよいが、クエン酸塩、蟻酸塩、酪酸塩(ブチレート)、プロピオン酸塩など他の塩も用いることができる。
【0016】
止血材は、修飾された後、過剰の塩を除去するため洗浄される。洗浄には、業界でよく知られた水、アルコール、他の有機溶媒およびこれらの混合物が適している。なかでも好ましいのは、有機溶媒である。これは、その後の止血材の乾燥が容易になるからである。水はあまり好ましくない。これは、乾燥時に引っ張らないと、止血材が乾燥とともに収縮する傾向があるからである。
【0017】
カルボン酸基は、典型的には、酸化セルロース出発材料の約18ないし21重量%を占め、カルシウムはこのカルボン酸基に付加してこれを中和する。中和の程度は、カルシウム塩の量によって決定され、その量は、カルボン酸基の約5.5ないし45%を中和する程度のものが好ましい。カルシウムは、止血材の止血特性を向上させる。しかし、あまりにも多くのカルシウムを使用すると、止血材は皮膚に刺激性のものになる。好ましいカルシウム濃度は、約2.0ないし3.5重量%である。
【0018】
しかし、より多く中和された止血材が好ましいこともある。例えば、酸に影響されやすい成分を止血材に含めるときは、pHはより高い方が望ましい。例えばトロンビンとともに用いる止血材の場合は、pHは約5.0ないし8.0、好ましくは約6.5ないし7.0の範囲がよい。止血材のpHは次のようにして測定される:1gの止血材試料を150mlのビーカーに入れ、煮沸・冷却した精製水100mlを添加する。試料は、攪拌した後5分間放置し、ついで上澄み液をきれいな乾燥したビーカーにデカントし、その液体のpHを測定する。止血材を皮膚に刺激性のものにすることなく、より高い中和度を得るには、ナトリウム塩またはカリウム塩が用いられる。好ましいナトリウム塩またはカリウム塩は、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、蟻酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、蟻酸カリウム、リン酸水素二カリウム、およびこれらの混合物である。中和度の高い止血材中におけるナトリウムまたはカリウムの好ましい濃度は、約2ないし約6%である。
【0019】
本発明による中和された酸化セルロースの好ましい製造方法は、まず酸性の酸化セルロース止血材を、カルボン酸基の5.5ないし45%を中和するような量(モル濃度)のカルシウム塩溶液に接触させる。より中和度の高い止血材を得るには、ナトリウム塩および/またはカリウム塩は、カルシウム塩と合わせて約50ないし80%の中和度が得られるモル濃度にする。ナトリウム塩および/またはカリウム塩溶液の溶媒には水もしくはアルコールが用いられるが、両者の混合溶媒がより好ましい。
【0020】
止血材に酸の影響を受けやすい薬剤を用いる場合には、典型的には、セルロース布をこの薬剤の生理食塩水溶液に浸漬してセルロース布を飽和させる。この薬剤として適当なものには、トロンビン、フィブリノーゲン、アプロチニンのような抗繊維素溶解薬がある。止血効果を高めるには、トロンビンを加えるのが好ましい。トロンビンの1000U/ml生理食塩水溶液は市販されているが、これが適している。
【0021】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の方法および製造物を例示するもので、本発明の範囲を制限するものと解してはならない。むしろ本発明の説明を完全にするためのものである。
【0022】
〔実施例1〕 0.5重量%のカルシウムを含んでカルシウム修飾されたNu−Knitの製造
まず20%のカルボン酸基(カルボン酸0.22モルに相当)を含むSurgicel Nu−Knit布50gを30.5cm幅に細長く切り、プラスチック製の穿孔された芯に巻き付けて、キャニスタの中に入れた。ついで1600mlのイソプロピルアルコール(1257.6g)と1600mlの水(1600g)をHaake 社のFS型循環浴に入れこの循環浴は先のキャニスタに接続し、イソプロピルアルコール−水溶液がキャニスタの底に流れ込んで、中に収めた芯の周りに巻き付けた何層もの布を通して浸透し、このプラスチック芯が液面に浮かび上がるようにした。
【0023】
次に、酢酸カルシウム一水和物1.07g(0.006 モル)を25mlの蒸留水と25mlのイソプロピルアルコールの混合溶媒に溶解した。この溶液は、先のイソプロピルアルコール−水溶液が布の周りを循環しているときに、すべて一度に先の循環浴に入れた。この酢酸カルシウム一水和物の水:イソプロピルアルコール溶液中における濃度は、(1.07/2902.25)×100=0.0368%であった。この中和反応は、溶液を2時間循環させた後停止させた。
【0024】
ついで、芯をキャニスタから取り出し、イソプロピルアルコール800mlを入れたシリンダの中に収めた。この後シリンダ内を30分間撹拌し、溶媒は除去して新しいイソプロピルアルコールと交換し、さらに30分間撹拌した。その後布を取り出し、フード内で空気乾燥した。布試料中のカルシウムを原子吸光分析で分析したところ、0.45重量%のカルシウムを含むことが分った。この布のカルボン酸含有量を滴定したところ、布は18.9%のカルボキシル基を含むことが分った。これはカルボン酸基の5.5%が中和されたことを示す。
【0025】
〔実施例2〕 0.8重量%のカルシウムを含んでカルシウム修飾されたSurgicelの製造
まず20%のカルボン酸基(カルボン酸0.216モルに相当)を含むSurgicel布48.6gを10cm幅に細長く切り、穿孔された長い芯に巻き付けて、キャニスタの中に入れた。キャニスタは、Haake 社のFS型循環浴に接続した。そしてこの循環浴には、1850mlのイソプロピルアルコール(1454.1g)と1850mlの水(1850g)を注入した。
【0026】
次に、酢酸カルシウム一水和物1.90g(0.010 モル)を40mlの蒸留水と40mlのイソプロピルアルコールの混合溶媒に溶解した。この溶液は滴下漏斗に入れ、先の循環浴に30分かけてゆっくりと加えた。この溶液は、布の周りで2時間循環させた。この酢酸カルシウム一水和物の水:イソプロピルアルコール溶液中における濃度は、(1.9/3375.5)×100=0.056%であった。布は2時間後にキャニスタから取り出し、100%のイソプロピルアルコールを入れたメスシリンダの中に収めた。この後イソプロピルアルコール溶液をシリンダ内で30分間撹拌し、水を除去した。ついで溶媒を新しいイソプロピルアルコールと交換し、さらに30分間布の周りで撹拌した。その後布は、フード内で釣り下げながら、空気乾燥した。布試料中のカルシウムを原子吸光分析で分析したところ、0.79重量%のカルシウムを含むことが分った。この布のカルボン酸含有量を滴定したところ、布は18%のカルボキシル基を含むことが分った。これはカルボン酸基の10%が中和されたことを示す。
【0027】
〔実施例3〕 2.3重量%のカルシウムを含んでカルシウム修飾されたSurgicelの製造
まず20%のカルボン酸基(カルボン酸0.219モルに相当)を含むSurgicel布49.4gを10cm幅に細長く切り、プラスチック製マンドレルに巻き付けて、キャニスタの中に入れた。そして、1850mlのイソプロピルアルコール(1454.1g)と1850mlの水(1850g)をキャニスタに接続した循環浴の中に入れ、キャニスタと布の周りで循環させた。
【0028】
次に、酢酸カルシウム一水和物5.80g(0.033 モル)を100mlの蒸留水と100mlのイソプロピルアルコールの混合溶媒に溶解した。この溶液は滴下漏斗に入れ、先の循環している溶媒に30分かけてゆっくりと加えた。この酢酸カルシウム一水和物の水:イソプロピルアルコール溶液中における濃度は、(5.8/3482.7)×100=0.166%であった。この溶液は2時間布の周りを循環させ、ついで芯をキャニスタから取り出した。
【0029】
取り出した芯を容量1リットルのシリンダ内に収め、100%のイソプロピルアルコール800mlで充填した。この溶液は、芯の周りで30分間磁気攪拌棒で攪拌し、布から水を除去した。ついで溶媒を800mlの新しいイソプロピルアルコールと交換し、さらに30分間攪拌した。その後布は、フード内で空気乾燥した。布試料中のカルシウムを分析したところ、2.3%のカルシウムが検出された。また滴定の結果、カルボン酸基を14.6%含むことが分った。これは中和度が27%であることを示す。
【0030】
この中和度は、最初のカルボン酸基の何重量%がカルシウム塩に転換されたかを示す。残留したカルボン酸基は転換されなかったわけであり、遊離酸として存在する。
【0031】
〔実施例4〜8〕 種々の重量%でカルシウムを含んでカルシウム修飾されたSurgicelおよびSurgicel Nu−Knitの製造
まず実施例1ないし3の手順を、酢酸カルシウムの濃度がSurgicel Nu−Knitについては0.8%、2.3%および5.5%、ならびにSurgicelについては0.5%および5.5%である点を除いて踏襲した。これら8個の試料および無修飾の対照試料の止血効果をブタの脾臓を切開した動物モデルを使って測定した。結果を下記の表Iに示す。
【0032】
【0033】
〔実施例9〕 「過剰の」カルシウム修飾をした酸化セルロース布
米国特許第2,517,772 号(Doubら)の実施例6にある手順を踏襲して、カルシウムで中和した酸化セルロース布を製造した。この布のカルシウム含量を原子吸光分析で分析したところ、6.75%のカルシウムを含むことが分った。
【0034】
本発明により製造したカルシウムを2.77%(原子吸光分析による)含む酸化セルロース布とDoubらの特許の実施例6に従って製造した酸化セルロース布を、ラットの皮下組織に埋め込み、その吸収可能性(被吸収性)と組織による受容可能性を術後14日間にわたって調べた。本発明によるカルシウム修飾した酸化セルロース布は、Surgicelを使用した場合に通常見られる非常の穏やかな程度の組織反応を引き起こしただけであった。本発明のセルロース布は、ほとんどの場合完全に吸収され、少量の柔らかいゼラチン状の物質がみられた例が少数あっただけであった。一方、Doubらの特許の実施例6に従って製造した酸化セルロース布は、すべての例において、顆粒組織およびカプセル形成とみられる、大きくてかなり固い白色がかった非繊維状の塊を形成する激しい皮膚反応を引き起こした。さらに、このセルロース布は、14日後も完全には吸収されなかった。
【0035】
Barinka ら(英国特許出願第1,593,513 号明細書)にある複数の実施例を分析したところ、これらのカルシウム修飾した酸化セルロース布も、Doubらに似た性質を有することが判明した。
【0036】
〔実施例10〕 カルシウム修飾した酸化セルロース布対ナトリウム修飾した酸化セルロース布
カルシウム修飾したSurgicelとNu−Knit の止血効果を、同様にナトリウム修飾したSurgicelおよびNu−Knit と比較して測定した。測定に用いた布は、同じ程度まで中和した。SurgicelとNu−Knit 布は、酢酸カルシウム処理によって、酸化セルロース布のカルボン酸基の約30%を中和するまで修飾した。この結果、セルロース布は、2.6%のカルシウムを含有するようになった。一方、SurgicelとNu−Knit 布は、酢酸ナトリウム処理によって、酸化セルロース布のカルボン酸基の約30%を中和するまで修飾した。この結果、セルロース布は、2.9%のナトリウムを含有するようになった。
【0037】
両者の止血効果は、ブタの脾臓を切開した動物モデルで測定した。表IIはこの結果を示す。表IIの結果は、5回の出血についてみた平均の値である。
【0038】
この試験結果は、ナトリウム修飾した酸化セルロースとカルシウム修飾した酸化セルロースのどちらも、対応する母材に比べて迅速な止血効果を有するが、カルシウム修飾した酸化セルロースの方が、同程度に中和したナトリウム修飾した酸化セルロースに比べて迅速な止血効果を有することを示している。よって、この止血効果の差は、カルシウムに帰することができる。
【0039】
〔実施例11〕 カルシウムとナトリウムで共同で修飾した酸化セルロース布対ナトリウム修飾した酸化セルロース布
170mlのイソプロピルアルコールと170mlの蒸留水を収めた樹脂製の反応釜に、0.984gの酢酸カルシウム水和物と、1.52gの酢酸ナトリウム三水和物を入れた。釜の中身は、両塩が溶解するまで攪拌した。両塩は、酸化セルロースのカルボン酸基の30%を中和するよう、等しいモル濃度で存在する。ついでカルボン酸基を20%含むSurgicel布8.4gをこの溶液に加え、溶液を4時間攪拌した。その後布を取り出し、1650mlのイソプロピルアルコールで2回洗浄した。布は空気乾燥した。そして、先に述べたような方法で測定した蒸留水中における布のpHは5.58であった。布のカルシウム含量とナトリウム含量を原子吸光分析で測定したところ、カルシウム含量は2.03%、またナトリウム含量は2.2%であった。布のpHは、カルシウム単独で修飾した場合よりも高かった。(30%の化学量論的な酢酸カルシウムだけで修飾した布の蒸留水中のpHは4.1であった。)本実施例においては、布のpHはかなり上昇したため、酸に影響されやすい薬剤とも相容性となり、しかもカルシウムが皮膚に刺激を与える3.5%の濃度を越えることなく、止血効果を増大させる十分な量のカルシウムを含有するようになった。
【0040】
本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
1)前記セルロース布は、約2.0ないし約3.5重量%のカルシウムを含む請求項1記載の外科用止血材。
2)前記外科用止血材はさらに約2ないし約6重量%のナトリウムまたはカリウムを含む請求項1記載の外科用止血材。
3)前記外科用止血材はさらに止血に有効な量のトロンビンを含む上記実施態様2)記載の外科用止血材。
4)前記方法はさらに、乾燥した止血材を止血に有効な量のトロンビンに浸漬する工程を含む請求項7記載の外科用止血材。
【0041】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、従来より迅速な止血効果を示して、しかも皮膚や他の体細胞に刺激を与えることのない酸化セルロース止血材が得られる。また本発明の止血材によれば、酸に対して特に影響されやすい薬剤を併用することも可能になる。
Claims (9)
- 中和された酸化セルロース布を含む生体吸収性の外科用止血材であって、
前記酸化セルロース布は、0.5〜約4.0重量%のカルシウムを含有する生体吸収性の外科用止血材。 - 請求項1に記載の生体吸収性の外科用止血材であって、
前記酸化セルロース布は、2.0〜3.5重量%のカルシウムを含有する生体吸収性の外科用止血材。 - 請求項1または2に記載の生体吸収性の外科用止血材であって、
前記酸化セルロース布は、2〜6重量%のナトリウムまたはカリウムをさらに含む生体吸収性の外科用止血材。 - 請求項1ないし3のいずれかに記載の生体吸収性の外科用止血材であって、
前記酸化セルロース布は、止血に有効な量のトロンビンをさらに含む生体吸収性の外科用止血材。 - 請求項1ないし4のいずれかに記載の生体吸収性の外科用止血材であって、
前記酸化セルロース布は、pHが5.0〜8.0である生体吸収性の外科用止血材。 - 請求項1ないし4のいずれかに記載の生体吸収性の外科用止血材であって、
前記酸化セルロース布は、pHが6.5〜7.0である生体吸収性の外科用止血材。 - 生体吸収性の外科用止血材の製造方法であって、
(a)所定濃度のカルボン酸を含む酸化セルロース材を、前記カルボン酸の5.5〜45重量%を中和し前記酸化セルロース材におけるカルシウム含量を0.5〜4.0重量%とするために十分な量の、弱酸のカルシウム塩の無塩素溶液に接触させる工程と、
(b)この酸化セルロース材から過剰の塩を洗い落とす工程と、
を含む生体吸収性の外科用止血材の製造方法。 - 生体吸収性の外科用止血材の製造方法であって、
(a)所定濃度のカルボン酸を含む酸化セルロース材を、前記カルボン酸の50〜80重量%を中和するために、弱酸のカルシウム塩および弱酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩の十分な量の無塩素溶液に接触させる工程であって、前記塩の濃度は、カルシウム塩が5.5〜45重量%の前記カルボン酸を中和し、ナトリウム塩あるいはカリウム塩がその残余を中和し、前記酸化セルロース材におけるカルシウム含量を0.5〜4.0重量%とするように選択されている、工程と、
(b)この酸化セルロース材から過剰の塩を洗い落とす工程と、を含む方法。 - 請求項8に記載の生体吸収性の外科用止血材の製造方法であって、
乾燥した前記酸化セルロース材を止血に有効な量のトロンビンに浸漬する工程をさらに含む外科用止血材の製造方法。
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