BR112012025391B1 - Esponja compósita porosa hemostática, kit, método de fabricação de uma esponja hemostática, e, compósito hemostático - Google Patents
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Abstract
esponja, uso de uma esponja, método de tratamento de uma lesão, kit, método de fabricação de uma esponja hemostática, e , compósito hemostático. a presente invenção provê uma esponja compósita porosa hemostática compreendendo i) uma matriz de um biomaterail e ii) um componente polimérico hidrofilico compreendendo grupos reativos em que i) e ii) são associados uns aos outros, de modo que a reatividade do componente polimérico é retida, em que associado significa que - referido componente polimérico é revestido sobre uma superfície da referida matriz de um biomaterial, ou - a referida matriz está impregnada com o referido material polimérico, ou - ambos.
Description
“ESPONJA COMPÓSITA POROSA HEMOSTÁTICA, KIT, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UMA ESPONJA HEMOSTÁTICA, E, COMPÓSITO HEMOSTÁTICO”
Campo da invenção
A presente invenção se refere ao campo de esponjas hemostáticas, um método de produzir referidas esponjas e os seus vários usos. Fundamentos da Invenção
As colas biológicas baseadas em fatores de coagulação de origem humana ou animal são conhecidas há muito tempo. Um método para a produção de adesivos de tecido com base em fibrinogênio e fator XIII foi descrito em US 4.362.567, US 4.298.598 e US 4.377.572. Os adesivos de tecido são geralmente aplicados em conjunto com um componente separado contendo trombina, que está enzimaticamente atuando sobre o fibrinogênio para formar fibrina, e em fator XIII para formar o fator ativo XIIIa, que reticula a fibrina para obter um coágulo de fibrina estável.
Tampões de colágeno têm sido usados por muitos anos para melhorar a cicatrização de ferimentos ou para parar o sangramento. Seu mecanismo de ação em hemostase é baseado em agregação e ativação de plaquetas, a formação de trombina sobre a superfície das plaquetas ativadas e a formação de um coágulo de fibrina hemostática pela ação catalítica da trombina sobre o fibrinogênio. Para melhorar a ação hemostática de tampões ou folhas de colágeno, foi sugerida a inclusão de fatores de hemóstase dentro de tais tampões.
Em US 4.600.574 um adesivo de tecido à base colágeno combinado com fibrinogênio e fator XIII é descrito. Este material é fornecido na forma liofilizada, pronto para uso. O fibrinogênio e fator XIII são combinados com o colágeno através da impregnação do material plano colagenoso, com uma solução compreendendo fibrinogênio e fator XIII, e liofilização do referido material.
Petição 870180060542, de 13/07/2018, pág. 24/86
WO 97/37694 descreve uma esponja hemostática com base em colágeno e um ativador ou proativador de coagulação do sangue homogeneamente distribuído no mesmo. A esponja é fornecida em uma forma seca, que pode ser secada ao ar ou liofilizada. No entanto, ela ainda contém um teor de água de, pelo menos, 2%.
US 5.614.587 descreve composições bioadesivas compreendendo colágeno reticulado usando um polímero hidrofílico sintético multifuncionalmente ativado, bem como métodos de uso de tais composições para efetuar a aderência entre uma primeira superfície e uma segunda superfície, em que pelo menos uma das primeiras e segundas superfícies pode ser uma superfície de tecido nativo.
W02004028404 descreve um selante de tecido composto por um colágeno sintético ou gelatina e um agente reticulante eletrofílico, que são fornecidos em estado seco. Após umectação desta composição a um pH apropriado a reação entre os 2 componentes ocorre e um gel com as propriedades selantes é formado. Tal selante trabalha em um modo essencialmente análogo com outros conhecidos vedantes de dois componentes (compostos de um reagente com múltiplos grupos eletrofilicos, e um reagente com múltiplos grupos nucleofílicos), que são conhecidos no estado da técnica, ou que estão disponíveis no mercado, por exemplo, Coseal™. Em uma forma de realização especial da invenção, os dois componentes do selante (o reticulante eletrofílico e o colágeno /gelatina sintéticos) são revestidos sobre um biomaterial.
As composições contendo colágeno que foram rompidas mecanicamente para alterar as suas propriedades físicas se encontram descritas em US 5.428.024, US 5.352.715, e US 5.204.382. Estas patentes se referem geralmente a colágenos fibrilares e insolúveis. Uma composição de colágeno injetável é descrita em US 4.803.075. Uma composição de osso/cartilagem injetável é descrita em US 5.516.532. Uma matriz de distribuição à base de colágeno compreendendo partículas secas na faixa de tamanho de 5 pm a 850 pm, que pode ser colocada em suspensão em água e que tem uma densidade de carga de superfície particular é descrita em WO 96/39159. A preparação de colágeno tendo um tamanho de partícula de 1 pm a 50 pm, utilizável como um pulverizador de aerossol para formar um curativo para ferimentos é descrita em US 5.196.185. Outras patentes descrevendo composições de colágeno incluem US 5672336 e US 5356614.
Sumário da Invenção
O objeto da invenção é uma esponja compósita porosa hemostática compreendendo
i) uma matriz de um biomaterial e ii) um componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos em que i) e ii) são associados uns aos outros, de modo que a reatividade do componente polimérico é retida, em que associado significa que
- referido componente polimérico é revestido sobre uma superfície da referida matriz de um biomaterial, ou
- referida matriz está impregnada com o referido material polimérico, ou
- ambos.
Verificou-se que os tampões anteriores de biomateriais fibrosos, em particular tampões de colágeno, para a cicatrização de ferimentos falharam em induzir a hemostase em condições com hemostase prejudicada (por exemplo, após heparinização). A esponja de acordo com a presente invenção melhora a hemostase. Além disso, a esponja de acordo com a presente invenção mostra uma forte aderência ao tecido, quando aplicada a um ferimento. A esponja da presente invenção mostra ainda melhorado comportamento de intumescimento, isto é, um baixo inchaço após a aplicação a um ferimento.
Outro aspecto se refere a um método de tratamento de uma lesão, compreendendo administrar uma esponja compósita porosa hemostática ao local da lesão.
Também é fornecido um kit para preparar uma cobertura de ferimento, compreendendo uma esponja, como aqui descrito e uma solução tampão. Este kit e os seus componentes são, em particular, para a fabricação de uma esponja médica para o tratamento de uma lesão.
Os versados na técnica compreenderão prontamente que todos as formas de realização preferidas descritas a seguir são exemplos de formas de realização específicas, mas não estão necessariamente limitando o conceito inventivo geral. Além disso, todas as formas de realização especiais podem ser lidas em todos os aspectos e formas de realização da invenção em qualquer combinação, caso não sejam mutuamente exclusivos. Todos os equivalentes ou alterações ou modificações óbvios, como reconhecidos pelos versados na técnica são incluídos na presente invenção.
Descrição Detalhada Da Invenção
O objeto da invenção é uma esponja compósita porosa hemostática compreendendo uma esponja compósita porosa hemostática compreendendo
i) uma matriz de um biomaterial e ii) um componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos em que i) e ii) são associados uns aos outros, de modo que a reatividade do componente polimérico é retida, em que associado significa que
- referido componente polimérico é revestido sobre uma superfície da referida matriz de um biomaterial, por exemplo, como uma camada contínua ou descontínua de pelo menos uma superfície da referida esponja, ou
- referida matriz é impregnada com o referido material polimérico ou
- ambos.
O termo impregnado, como usado aqui, inclui o termo absorção de material polimérico em uma matriz de um biomaterial.
Os termos esponja, tampão e manta são usados altemadamente na descrição da presente invenção.
Preferivelmente, o biomaterial é colágeno, uma proteína, um biopolímero ou um polissacarídeo. Especialmente preferido é um biomaterial selecionado dentre o grupo consistindo de colágeno, gelatina (especialmente gelatina reticulada), fibrina, um polissacarídeo (especialmente quitosana, celulose oxidada, dextranos ativados por aldeído, polialdeídos à base de amido (obteníveis por oxidação com periodato)), um biomaterial biodegradável sintético (especialmente o ácido poliláctico ou ácido poliglicólico, e derivados dos mesmos, mais preferivelmente colágeno).
De acordo com a presente invenção, provê-se um material compósito poroso compreendendo uma matriz insolúvel em água de um biomaterial com propriedades hemostáticas e um agente de reticulação polimérico hidrofílico, em associação com o mesmo.
Em contato com o tecido com sangramento, a reação de reticulação do reticulante polimérico hidrofílico com as proteínas no sangue leva à formação de um gel com propriedades selantes e hemostáticas. A reticulação também ocorre para as proteínas de superfície dos tecidos e, dependendo da natureza do biomaterial de matriz insolúvel em água, também pode ocorrer para o biomaterial de matriz. A última reação contribui para uma aderência melhorada do material compósito para a superfície do tecido ferido.
Além disso, é importante para a eficácia hemostática do compósito de acordo com a presente invenção que a matriz do biomaterial tenha capacidades de embebimento, isto é, seja capaz de embeber/absorver líquidos, como sangue, soro, plasma.
Essas capacidades de embebimento são especialmente dependentes da natureza hidrofílica do polímero do qual a matriz é feita, e uma estrutura tridimensional de poros interconectados abertos, ou de uma malha tridimensional de fibras hidrofílicas. O tamanho dos poros e a elasticidade da matriz são também importantes para a capacidade de embebimento. Elasticidade significa que a matriz pode ser comprimida em solução aquosa e retomar ao seu volume inicial após a força causando a compressão ser aliviada.
A esponja é uma rede porosa de um biomaterial capaz de absorver fluidos corporais quando aplicada ao local de uma lesão. Isto permite que o sangue de um ferimento (incluindo todos os componentes do sangue, como células do sangue ou proteínas de coagulação) entrem na esponja. A esponja porosa de acordo com a presente invenção tem, portanto, um volume interior que é acessível para fluidos externos, como sangue, quando aplicada a um paciente. Por exemplo, uma esponja porosa de colágeno pode ser feita por liofilização de um gel, suspensão ou solução de colágeno, por liofilização (enquanto que secagem por ar normal conduz a uma película de colágeno). Segue-se que, no caso do colágeno, a esponja porosa resultante de acordo com a presente invenção tem tipicamente de 5 a 100 mg de colágeno/cm3, enquanto que os filmes de colágeno têm 650 a 800 mg de colágeno/cm3. Se fluidos externos, como sangue entre em contato com a esponja de acordo com a presente invenção, o componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos pode reagir com os componentes do sangue e/ou com a superfície da matriz do biomaterial a fim de reticular os componentes que se ligam aos grupos reativos (pelo menos dois). Além disso, a esponja é geralmente flexível e apropriada para ser aplicada em diversos tecidos e locais com vários formatos.
O colágeno usado para a presente invenção pode ser de qualquer material de colágeno, incluindo materiais líquidos, pastosos, fibrosos ou em pó que podem ser processados em uma matriz porosa, especialmente, uma porosa e fibrosa. A preparação de um gel de colágeno para a produção de uma esponja é, por exemplo, descrito em EP 0891193 (incorporado aqui por referência) e podem incluir a acidificação até ocorrer formação de gel e neutralização do pH subsequente. Para melhorar as capacidades de formação do gel ou solubilidade o colágeno pode ser (parcialmente) hidrolisado ou modificado, desde que a propriedade para formar uma esponja estável quando seca não seja diminuída.
O colágeno ou gelatina da matriz da esponja é preferivelmente de origem animal, preferivelmente bovina ou equina. No entanto, também colágeno humano pode ser usado no caso de uma hipersensibilidade do paciente para proteínas xenogênicas. Além disso, colágeno sintético ou recombinante pode ser usado. Os componentes adicionais da esponja são preferivelmente de origem humana, o que toma a esponja apropriada especialmente para aplicação a um humano.
Em uma forma de realização preferida, a esponja de colágeno porosa contém cerca de 5 a cerca de 50, por exemplo, cerca de 10 a cerca de o
30, preferivelmente cerca de 25 mg de colágeno/cm de esponja seca.
O biomaterial pode ser não reticulado ou reticulado, preferivelmente, o biomaterial foi reticulado.
O componente polimérico hidrofílico da esponja de acordo com a presente invenção é um reticulante hidrofílico, que é capaz de reagir com os seus grupos reativos, uma vez que a esponja seja aplicada a um paciente (por exemplo, a um ferimento de um paciente ou outro local onde o paciente está em necessidade de uma atividade hemostática). Portanto, é importante para a presente invenção que os grupos reativos do componente polimérico sejam reativos quando aplicados ao paciente. Portanto, é necessário fabricar a esponja de acordo com a presente invenção de modo que os grupos reativos do componente polimérico que devem reagir uma vez que são aplicadas a um ferimento sejam retidos durante o processo de fabricação.
Isto pode ser feito de várias maneiras. Por exemplo, componentes poliméricos hidrofílicos comuns têm grupos reativos que são 5 susceptíveis à hidrólise após contato com água. Portanto, contato prematuro com água ou líquidos aquosos precisa ser evitado antes da administração da esponja ao paciente, especialmente durante a fabricação. No entanto, processamento do componente polimérico hidrofílico durante a fabricação pode ser possível também em meio aquoso em condições em que as reações dos grupos 10 reativos são inibidas (por exemplo, a um pH baixo). Se os componentes poliméricos hidrofílicos podem ser fundidos, os componentes poliméricos hidrofílicos fundidos podem ser pulverizados ou impressos sobre a matriz do biopolímero. Também é possível polvilhar uma forma seca (por exemplo, um pó) do componente polimérico hidrofílico sobre a matriz. Se necessário, então um 15 aumento da temperatura pode ser aplicado para fundir o componente polimérico hidrofílico polvilhado na matriz para conseguir um revestimento permanente da esponja. Altemativamente, estes componentes hidrofílicos poliméricos podem ser absorvidos em solventes orgânicos inertes (inertes para os grupos reativos dos componentes poliméricos hidrofílicos) e levados na matriz do biomaterial. 20 Exemplos de tais solventes orgânicos são o etanol seco, acetona seca ou diclorometano seco (que são, por exemplo, inertes para os componentes poliméricos, hidrofílicos, como PEG substituídos com NHS- éster).
Em uma forma de realização preferida, o componente de polímero hidrofílico é um componente polímero hidrofílico único e é um 25 polímero de óxido de polialquileno, especialmente preferido um polímero compreendendo PEG a seguir chamado de o material. Os grupos reativos do referido material são preferencialmente grupos eletrofílicos.
O material pode ser um polímero de óxido de polialquileno multieletrofílico, por exemplo, um PEG multieletrofílico. O material pode incluir dois ou mais grupos eletrofílicos como -CON (COCH2)2,-CHO,-N = C = O, e/ou -N(COCH2)2, por exemplo, um componente como descrito em W02008/016983 (aqui incorporado por referência na sua totalidade) e um dos componentes dos disponíveis comercialmente sob a marca comercial CoSeal®'
Preferidos grupos eletrofílicos do reticulante polimérico hidrofílico de acordo com a presente invenção são grupos reativos para os grupos amino-, carbóxi-, tiol e hidróxi de proteínas, ou misturas dos mesmos.
Grupos reativos específicos para grupos amino preferidos de são grupos NHS-éster, grupos imidoéster, grupos aldeídos, grupos carbóxi, na presença de carbodiimidas, isocianatos, ou THPP (beta-[tris(hidroximetil)fosfino]-ácido propiônico), sendo especialmente preferido pentaeritritolpoli (etilenoglicol) éter tetrassuccinimidil glutarato (= pentaeritritol tetraquis [1-Γoxo-5'-succinimidilpentanoato-2-poli-oxoetilenoglicol]éter (= um NHS-PEG com MW de 10.000).
Os grupos reativos específicos para grupo carbóxi preferidos são grupos amino na presença de carbodiimidas.
Os grupos reativos grupos específicos para grupo tiol são maleiimidas ou haloacetilas.
O grupo reativo específico para grupo tiol preferido é o grupo isocianato. Os grupos reativos no reticulante hidrofílico podem ser idênticos (homofuncionais) ou diferentes (heterofuncionais). O componente polimérico hidrofílico pode ter dois grupos reativos (homobifuncional ou heterobifuncional) ou mais (homo/heterotrifuncional ou mais).
Em formas de realização especiais, o material é um polímero sintético, preferivelmente compreendendo PEG. O polímero pode ser um derivado de PEG compreendendo grupos laterais ativos apropriados para a reticulação e aderência a um tecido.
Por grupos reativos o polímero hidrofílico tem a capacidade de reticular as proteínas de sangue e também proteínas de superfície do tecido. A reticulação com o biomaterial é também possível.
O óxido de polialquileno multieletrofílico pode incluir dois ou mais grupos succinimidila. O óxido de polialquileno multieletrofílico pode incluir dois ou mais grupos maleimidila.
Preferivelmente, o óxido de polialquileno multieletrofílico é um polietileno glicol ou um derivado do mesmo.
Em uma forma de realização mais preferida, o componente polimérico é pentaeritritolpoli (etilenoglicol) éter tetrassuccinimidil glutarato (=COH102, também pentaeritritol tetraquis[l-l'-oxo-5'succinimidilpentanoato-2-poli-oxoetilenoglicol] éter).
Em uma forma de realização preferida, a esponja da presente invenção compreende como colágeno como biomaterial e o componente polimérico, por exemplo, COH102, é revestido sobre a superfície do colágeno (= forma revestida). O revestimento especialmente preferido é um revestimento descontínuo, por exemplo, como mostrado na Figura 6.
Em outra forma de realização preferida, o revestimento é um revestimento fino contínuo, como obtido, por exemplo, por pulverização do componente polimérico a partir da fusão sobre a matriz de biomaterial. Este revestimento é comparável a uma estrutura de tipo película, ou de tipo de vidro, como, por exemplo, mostrado na Figura 7.
Em outra forma de realização preferida, a esponja da presente invenção compreende colágeno como i biomaterial e o componente polimérico, por exemplo, COH102, é impregnado no colágeno (= forma impregnada).
O peso molecular do componente polimérico está preferivelmente em uma faixa de 500 a 50000, o preferivelmente cerca de 10.000.
A quantidade de revestimento de componente polimérico sobre a esponja do referido biomaterial é preferivelmente de cerca de 1 mg/cm2 a cerca de 20 mg/cm , mais preferencialmente cerca de 2 mg/cm a cerca de 14 mg/cm , para a esponja revestida. A concentração de componente polimérico
3 é preferivelmente de cerca de 5 mg/cm a cerca de 100 mg/cm , mais preferencialmente de cerca de 10 mg/cm a cerca de 70 mg/cm para uma esponja impregnada.
Em outra forma de realização preferida, a esponja da presente invenção compreende uma combinação de formas impregnadas e revestidas. Além disso, a esponja de acordo com a presente invenção mantém a reatividade dos grupos reativos do componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos ao ser seca, por exemplo, com um teor total de água de menos de 10%, especialmente inferior a 2% e, especialmente abaixo de 1% no caso do componente polimérico ter grupos reativos hidrolisáveis, por exemplo, NHS-PEG. Teores mais elevados de água (por exemplo, superiores a 10%) também podem resultar em uma esponja funcional, mas a estabilidade de armazenamento seria piorada. Portanto, os teores de água inferiores a 2% (p/p) são preferidos, abaixo de 1% é ainda mais preferido, abaixo de 0,5% é especificamente preferido.
Em outra forma de realização preferida, uma outra camada de um outro biomaterial está presente. A camada adicional pode ser do mesmo biomaterial como a matriz ou pode ser de um biomaterial diferente, por exemplo, matriz de biomaterial é colágeno e a outra camada é celulose oxidada. Todas as combinações de biomateriais como mencionados acima, podem ser incluídas.
A esponja como um todo pode ser biodegradável, sendo apropriada para a decomposição biológica in vivo, ou biorreabsorvível, ou seja, capaz de ser reabsorvida in vivo, por exemplo, através da degradação por proteases que estão presentes in vivo e grupos que são hidrolisáveis in vivo. A reabsorção completa significa que nenhum fragmento extracelular significante permanece. Um material biodegradável difere de um material não biodegradável em que um material biodegradável pode ser biologicamente decomposto em unidades que pode ser ou removido a partir do sistema biológico e/ou quimicamente incorporado no sistema biológico. Em uma forma de realização preferida, o material em particular, o material de matriz ou uma esponja como um todo podem ser degradados por um indivíduo, em particular um indivíduo humano, em menos de seis meses, menos de 3 meses, menos de 1 mês, menos de 2 semanas.
A esponja pode ainda compreender um ativador ou proativator de coagulação do sangue, incluindo fibrinogênio, trombina ou um precursor de trombina, por exemplo, como descrito em US 5.714.370 (aqui incorporada por referência). Trombina ou o precursor de trombina é entendido como uma proteína que tem a atividade da trombina, e que induz a atividade da trombina, quando é contactada com sangue ou após aplicação ao paciente, respectivamente. A sua atividade é expressa em atividade da trombina (Unidade NIH) ou a atividade equivalente de trombina desenvolvendo a unidade NIH correspondente. A atividade na esponja pode ser 100-10.000, preferivelmente 500-5.000. No seguinte atividade da trombina é entendida como compreendendo tanto a atividade de trombina ou qualquer outra atividade equivalente. A proteína com atividade da trombina pode ser selecionada dentre o grupo consistindo de alfa-trombina, meizotrombina, um derivado de trombina ou trombina recombinante. Um precursor apropriado é possivelmente selecionado dentre o grupo consistindo de: protrombina, fator Xa, opcionalmente junto com fosfolipídeos fator IXa, complexo de protrombina ativado, FEIBA, qualquer ativador ou um proativator da coagulação intrínseca ou extrínseca, ou misturas dos mesmos.
A esponja hemostática de acordo com a invenção pode ser usada em conjunto com outras substâncias fisiológicas. Por exemplo, a esponja compreende ainda preferivelmente substâncias farmacologicamente ativas, entre as quais antifibrinolíticos, como um inibidor do ativador de plasminogênio ou um inibidor da plasmina ou um inativador de fibrinolíticos. O antifibrinolítico preferido é selecionado dentre o grupo consistindo de um aprotinina ou derivado de aprotinina, alfa2-macroglobulina, inibidor ou inativador de proteína C ou proteína ativada C, um mimético de substrato ligando a plasmina, que atua competitivamente com substratos naturais, e um anticorpo inibindo a atividade fibrinolítica.
Como uma outra substância farmacologicamente ativa, um antibiótico, como um antibacteriano ou antimicótico pode ser usado juntamente com a esponja de acordo com a invenção, preferivelmente como um componente homogeneamente distribuído na esponja. Outras substâncias bioativas como fatores de crescimento e/ou analgésicos também podem estar presentes na esponja inventiva. Tal esponja um pode ser útil na cura de ferimentos, por exemplo.
Outras combinações são preferidas com enzimas ou inibidores de enzimas específicos, que podem regular, ou seja, acelerar ou inibir, a reabsorção da esponja. Entre estes estão colagenase, seus melhoradores ou inibidores. Além disso, um conservante apropriado pode ser usado junto com a esponja ou pode estar contido na esponja.
Embora uma forma de realização preferida se relaciona ao uso da esponja hemostática contendo o ativador ou proativator de coagulação de sangue como o único componente ativo, substâncias adicionais que influenciam a velocidade de coagulação do sangue, hemostase e a qualidade da selagem, como resistência à tração, resistência interna (adesiva) e durabilidade podem estar compreendidos.
Pró-coagulantes que aumentam ou melhoram a coagulação intrínseca ou extrínseca, como fatores ou cofatores de coagulação do sangue, fator XIII, fator de tecido, complexo de protrombina, complexo de protrombina ativada, ou partes dos complexos, um complexo de protrombinase, fosfolípidos e íons cálcio, protamina, podem ser usados. No caso de um procedimento cirúrgico em que uma selagem precisa é necessária, pode ser preferível prolongar o período de trabalho após a esponja hemostática ser aplicada ao paciente e antes de coagulação ser efetuada. O prolongamento da reação de coagulação será assegurada, se a esponja de acordo com a invenção ainda compreende inibidores de coagulação do sangue em quantidades apropriadas. Inibidores, como antitrombina III, opcionalmente junto com heparina, ou qualquer outro inibidor da protease serina, são os preferidos.
E também preferível ter tais aditivos, em particular a trombina ou um precursor de trombina distribuído uniformemente no material a fim de evitar instabilidade local ou hipercoagulabilidade do material. Mesmo com certo teor de água a atividade da trombina é surpreendentemente estável, provavelmente devido ao contato íntimo de trombina e colágeno na mistura homogênea. Mesmo assim, estabilizadores de trombina preferencialmente selecionados dentre o grupo consistindo de um poliol, um polissacarídeo, um polialquileno glicol, aminoácidos ou misturas dos mesmos, podem ser usados de acordo com a invenção. O uso exemplar de sorbitol, glicerol, polietilenoglicol, propileno glicol, mono- ou dissacarídeos, como glicose ou sacarose ou qualquer açúcar ou aminoácido sulfonado capaz de estabilizar a atividade da trombina é preferido.
Outros exemplos de aditivos que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem substâncias como vasoconstritores, antibióticos ou fucoidanos.
A esponja da presente invenção pode conter ainda um corante, por exemplo, riboflavina, ou outro corante conhecido da técnica anterior para ser biocompatível. O corante pode ser incluído, por exemplo, como uma camada adicional (revestimento) e pode especialmente ajudar o cirurgião a identificar qual das superfícies de uma esponja revestida da presente invenção é a superfície ativa ou inativa, respectivamente.
A esponja da presente invenção preferivelmente tem uma espessura total inferior a 3 cm, preferivelmente cerca de 1 mm a cerca de 3 cm, mais preferivelmente cerca de 1 mm a cerca de 2 cm, mais preferido cerca de 1 mm a cerca de 2 mm.
Em uma esponja da presente invenção, a espessura do revestimento é preferivelmente de cerca de 0,01 mm a cerca de 1 mm.
A esponja da presente invenção é preferivelmente usada em cirurgia minimamente invasiva, por exemplo, para aplicação por via laparoscópica.
A esponja pode ser secada e após a secagem, a esponja pode ter um teor de água de pelo menos 0,5 (percentagens dadas em p/p aqui). Em algumas formas de realização, a esponja pode ser liofilizada ou secada ao ar.
A presente invenção também provê uma cobertura de ferimento compreendendo uma esponja de acordo com a invenção. A esponja e todas as camadas adicionais podem ser providas em uma cobertura de ferimento pronta para usar em dimensões apropriadas. A esponja e/ou a cobertura podem ser um tampão ou uma folha, preferivelmente tendo uma espessura de, pelo menos, 1 mm ou pelo menos 2 mm ou pelo menos 5 mm e/ou de até 20 mm, dependendo da indicação. Quando a esponja flexível relativamente espessa é aplicada a um ferimento, é importante que sangue e fibrinogênio possam ser absorvidos em toda a esponja antes da fibrina ser formada, que pode atuar como uma barreira para a absorção de outra secreção do ferimento.
Outro aspecto da invenção se refere a um método de fabricação de uma esponja hemostática (= processo I) compreendendo
a) prover uma esponja compreendendo uma matriz de um biomaterial na forma seca,
b) prover um material polimérico reativo na forma de pó seco,
c) contactar a) e b), de modo que o material de b) está presente em pelo menos uma superfície da referida esponja, e
d) fixar o material de b) sobre a esponja de a).
Fixação pode ser obtida por fusão do componente polimérico sobre a esponja em um forno pré-aquecido, por exemplo, a temperaturas entre 30°C a 80°C, preferivelmente entre 60°C a 65°C, durante um período de tempo suficiente para a fixação de, por exemplo, entre 1 minuto a 10 minutos, preferivelmente cerca de 4 minutos. Altemativamente a fixação pode ser obtida por um aquecedor de infravermelho, ou qualquer outra fonte de calor. A distância entre o tampão e o aquecedor, a intensidade do aquecimento e o tempo de exposição à irradiação infravermelha são ajustados para atingir fusão do revestimento em um mínimo de exposição ao calor.
Outro aspecto da invenção se refere a um método de fabricação de uma esponja hemostática (= processo II), compreendendo:
a) prover uma esponja compreendendo uma matriz de um biomaterial na forma seca,
b) prover um material polimérico reativo na forma de uma solução, por exemplo, uma solução aquosa com um pH inferior a 5, preferivelmente cerca de 3 ou uma solução à base de solvente orgânico livre de água, por exemplo, com base no etanol, acetona, cloreto de metileno, e semelhantes,
c) contactar a) e b), de modo que o material de a) é impregnado com b), e
d) secar o material obtido na etapa c).
Contato para conseguir a impregnação pode ser realizado através da colocação da solução polimérica sobre o topo da esponja e deixando a solução ser embebida na referida esponja por um período de tempo suficiente para a referida absorção, por exemplo, de cerca de 2 minutos a cerca de 2 horas, preferivelmente 30 minutos.
A secagem pode incluir secagem por congelamento (liofilização) ou secagem ao ar e compreende a remoção de componentes voláteis do fluido.
Em outro aspecto a presente invenção prover uma esponja hemostática obtenível por um método de fabricação de acordo com o processo (I) ou (II).
Outro aspecto da invenção se refere ao uso de uma esponja da presente invenção para o tratamento de uma lesão selecionada dentre o grupo consistindo de um ferimento, um sangramento, tecido danificado e/ou tecido com sangramento. Preferivelmente, uma esponja da presente invenção é usada para a selagem de tecidos, por exemplo, pulmão, baço, fígado, e para hemóstase.
O compósito da presente invenção pode também ser usado como um selante de tecido pronto para usar, onde a concentração de proteínas em fluidos do corpo é suficientemente elevada para permitir a formação de um gel selante, como descrito acima.
A esponja da presente invenção é especialmente indicada em procedimentos cirúrgicos abertos e endoscópicos/laparoscópicos/toracoscópicos/MIS (cirurgia minimamente invasiva) como adjuvante da hemóstase, para tratar hemorragia cirúrgica, de gotejante para ativo, quando o controle do sangramento por ligadura ou procedimentos convencionais é ineficaz ou impraticável.
Em uma forma de realização preferida, a esponja da presente invenção é aplicada em conjunto com uma solução tampão, por exemplo, uma solução tampão alcalina, como uma solução de bicarbonato, como 8,4% de NaHCO3, pH 8,3, por exemplo, sobre uma gaze.
Verificou-se que a velocidade da reação é aumentada após a aplicação de gaze embebida em solução de NaHCO3 a 8,4% em comparação com uma gaze embebida em solução salina. Isto foi observado por uma maior aderência da esponja ao tecido após 2 minutos, no caso da aplicação de NaHCO3.
A presente invenção ainda provê um kit compreendendo uma esponja de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e uma solução tampão, por exemplo, uma solução tampão alcalina, como um bicarbonato ou carbonato, em conjunto com instruções para seu uso. A solução tampão alcalina, preferivelmente, tem um pH de cerca de 8, como 8,3.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um compósito hemostático compreendendo um material hemostático insolúvel em água (matriz) e um reticulante polimérico hidrofílico com grupos reativos, o referido compósito compreendendo poros que permitem que fluidos externos, especialmente sangue humano, tenham acesso para o referido compósito. O material hemostático pode ser qualquer material acima mencionado como matriz de um biomaterial, que sozinho já tem uma certa propriedade hemostática. Tais materiais são conhecidos, em princípio, na técnica, bem como as suas propriedades hemostáticas. O material compósito de acordo com a presente invenção tem poros que permitem que fluidos externos tenham acesso à parte interior do compósito, de modo que, por exemplo, se for aplicado a um ferimento, o sangue deste ferimento pode entrar no compósito. O compósito pode ficar embebido por esses poros. Exemplos praticamente importantes incluem pano não tecido ou tecido de uma fibra hemostática ou uma esponja porosa hemostática. Preferencialmente, este material hemostático é uma esponja de colágeno, um tecido de celulose regenerada oxidada, uma esponja de fibrina ou uma esponja de gelatina. É especificamente preferido que a esponja de colágeno seja colágeno nativo essencial (isto é, estrutura de fibra de colágeno nativa é conservada ou regenerada em uma ampla extensão pela fibrilogênese durante o processamento).
A reatividade do reticulante no polímero hidrofílico no compósito de acordo com a presente invenção é retida. Isto significa que os grupos reativos do reticulante ainda não reagiram com o (a superfície do) material hemostático e não são hidrolisados pela água. Isto pode ser obtido através da combinação do material hemostático com o reticulante de um modo que não conduz à reação dos grupos reativos do reticulante com o material hemostático ou com água, por exemplo, como aqui descrito por fusão, pulverização, embebimento sob condições inertes, etc. Geralmente, isto inclui a omissão de condições aquosas (ou umectantes), especialmente umectantes sem a presença de condições ácidas (se os reticulantes não são reativos sob condições ácidas). Isto permite a provisão de materiais hemostáticos reativos. Preferivelmente, o compósito hemostático de acordo com a presente invenção contém um polietileno glicol (PEG) como reticulante polimérico hidrofílico com grupos reativos, especialmente um PEG compreendendo dois ou mais, preferivelmente quatro, grupos reativos selecionados entre succinimidilésteres (-CON(COCH2)2), aldeídos (-CHO) e isocianatos (-N=C=O), especialmente preferidos os succinimidilésteres, como componente COH102 como definido abaixo de Coseal.
Em uma forma de realização preferida, o material de matriz que forma a rede porosa da esponja constitui entre 1-50%, 1-10%, ou cerca de 3% da esponja porosa seca (p/p-%).
A matriz de um biomaterial, especialmente colágeno, de acordo com a presente invenção, em geral não é solúvel, em particular, não é solúvel em água. No entanto, uma vez que a esponja deve ser porosa e/ou higroscópica, ela é deixada intumescer quando é contactada com fluidos aquosos, especialmente sangue, soro, plasma, etc. e outros líquidos presentes nos ferimentos e absorve esses fluidos.
A esponja hemostática de acordo com a presente invenção é absorvente de fluido. Absorvente de fluido deve ser considerado como o processo físico para reter os fluidos por contato, que pode ou não provocar o intumescimento da esponja. De preferência, a esponja pode reter uma quantidade de um fluido, em particular sangue, de pelo menos 1 vez, pelo menos, 2 vezes, pelo menos, 4 vezes, ou pelo menos 10 vezes e/ou até 100 vezes, até 20 vezes ou até 10 do peso seco da esponja. O material de esponja de acordo com a presente invenção pode absorver fluidos mesmo sob pressão.
O material de esponja porosa de acordo com a presente invenção preferivelmente tem um tamanho de poro de 5 a 500 pm, preferivelmente de 10 a 200 pm. Este tamanho de poro pode ser apropriadamente ajustado no curso da produção do biomaterial de esponja, especialmente por meio de dirigir um processo de secagem ao curso de tal produção.
A esponja de acordo com a presente invenção é preferivelmente provida de uma forma pronta-para-uso de modo que ela é diretamente aplicável a um paciente em necessidade da mesma, por exemplo, em um ferimento do paciente (após o que inicia a reticulação). A esponja de acordo com a presente invenção é, portanto, acondicionada em uma embalagem estéril, que protege a esponja de contaminação (por exemplo, por umidade ou microrganismos) durante o armazenamento. Antes da uso, a embalagem pode ser aberta (preferivelmente, também sob condições estéreis) e a esponja pode ser aplicada diretamente ao paciente (pronta para usar).
Como já foi mencionado, o componente polimérico hidrofílico é um reticulante hidrofílico. De acordo com uma forma de realização preferida, este reticulante tem mais do que dois grupos reativos para reticulação (braços), por exemplo, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, ou mais braços com grupos reativos para reticulação. Por exemplo, NHS-PEGNHS é um reticulante hidrofílico eficaz de acordo com a presente invenção. No entanto, para algumas formas de realização, um polímero de 4 braços (por exemplo, 4-braços-p-NP-PEG) pode ser mais preferido, com base no mesmo raciocínio, um polímero de 8 braços (por exemplo, 8-braços-NHS-PEG) pode mesmo ser mais preferido para as formas de realização em que reticulação multirreativa é benéfica. Além disso, o reticulante hidrofílico de acordo com a presente invenção é um polímero, ou seja, uma molécula grande (macromolécula), composta por unidades de repetição estruturais que são tipicamente conectadas por ligações químicas covalentes. Os polímeros de acordo com a presente invenção devem ter um peso molecular de pelo menos
1000 Da (para servir apropriadamente como reticulantes para a esponja de acordo com a presente invenção), preferivelmente os polímeros de reticulação de acordo com a presente invenção tem um peso molecular de pelo menos 5000 Da, especialmente de pelo menos 8000 Da.
Para alguns reticulantes hidrofílicos, a presença de condições de reação básicas (por exemplo, no sítio de administração) é preferida ou necessária para o desempenho funcional (por exemplo, para uma reação de reticulação mais rápida no sítio de administração). Por exemplo, íons carbonato ou bicarbonato (por exemplo, como um tampão com um pH de 7,6 ou superior, preferencialmente 8,0 ou acima, em especial de 8,3 e acima) podem ser adicionalmente fornecidos no sítio de administração (por exemplo, como uma solução tampão, ou como um tecido ou tampão embebido com tal tampão a), de modo a permitir um melhor desempenho da esponja de acordo com a presente invenção, ou permitir uso eficiente como um material hemostático e/ou aderente no ferimento.
Descrição das Figuras:
Figura 1: Eficácia hemostática de um tampão de colágeno revestido com NHS-PEG
Um tampão hemostático é produzido de acordo com o exemplo 2 e revestido com 14 mg/cm COH102 (como definido abaixo). A eficácia hemostática é avaliada de acordo com o animal, como descrito abaixo. O sangramento é parado 2 min após a aplicação do tampão. Não é observado novo sangramento.
Figura 2: Eficácia hemostática de um tampão impregnado com colágeno NHS-PEG
Um tampão hemostático é produzido de acordo com o exemplo 3 e impregnado com 8 mg/cm COH102. A eficácia hemostática é avaliada de acordo com o animal, como descrito abaixo. O sangramento é parado 2 min após a aplicação do tampão. Não é observado novo sangramento.
Figura 3: Eficácia hemostática de um tampão de colágeno contendo tecido de celulose oxidada revestido com NHS-PEG
Um tampão hemostático é produzido de acordo com o exemplo 5 e revestido com 14 mg/cm COH102. A eficácia hemostática é avaliada de acordo com o animal, como descrito abaixo. O sangramento é parado 2 min após a aplicação do tampão. Não é observado novo sangramento.
Figura 4: Eficácia hemostática de um tecido de celulose oxidada revestido com NHS-PEG
Um tampão hemostático é produzido de acordo com o exemplo 6 e revestido com 14 mg/cm COH102. A eficácia hemostática é avaliada de acordo com o animal, como descrito abaixo. O sangramento é parado 2 min após a aplicação do tampão. Não é observado novo sangramento.
Figura 5: Eficácia hemostática de um tampão de colágeno contendo fucoidano como substância melhoradora da hemostase revestido com NHS-PEG
Um tampão hemostático é produzido de acordo com o exemplo 7 e revestido com 14 mg/cm COH102. A eficácia hemostática é avaliada de acordo com o animal, como descrito abaixo. O sangramento é parado 2 min após a aplicação do tampão. Não é observado novo sangramento.
Figura 6: Imagem de microscopia eletrônica de varredura (ampliação: x500) da superfície de uma esponja de colágeno revestido descontinuamente
Figura 7: Imagem de microscopia eletrônica de varredura (ampliação: x500) da superfície de uma esponja de colágeno revestido continuamente
Figura 8: Gelfoam revestido com 14 mg/cm COH102 no modelo de abrasão do lóbulo hepático r\
Figura 9: Chitoskin revestido com 14 mg/cm COH102 no modelo de abrasão do lóbulo hepático
A presente invenção é ainda exemplificada pelos seguintes exemplos sem ser limitada aos mesmos.
Nas seções subsequentes as seguintes abreviaturas são usadas:
| ACT | tempo de coagulação ativada |
| AcOH | ácido acético |
| NaOAc | acetato de sódio |
| aq. COH102 | aquoso Pentaeritritolpoli(etilenoglicol)éter |
tetrassuccinimidil glutarato = Pentaeritritol tetraquis[l-r-oxo-5'-succinimidil pentanoato-2-poli-oxoetileno glicol] éter (= um NHS-PEG com MW 10.000)
| EtOH | etanol |
| PEG | polietileno glicol |
| PET | tereftalato de polietileno |
| min | minutos |
NHS-PEG-NHS a-[6-[2,5-dioxo-l-pirrolidinila)oxi]-6oxohexil] -ω- [6- [(2,5 -dioxo-1 -pirrolidinila)oxi [-6-oxohexiloxi] - polioxietileno
8-braços-NHS-PEG glutaril) polioxietileno
4-braços-p-NP-PEG polioxietileno
CHO-PEG-CHO homobifuncional
Epóxi-PEG-Epóxi homobifuncional
Hexaglicerol octa(succinimidilóxi
Pentaeritrioltetra(4-nitrofenoxicarbonil) aldeído-polietileno glicol epóxi-polietilenoglicol
4-arm-Epóxi-PEG epóxi-polietileno glicol homomultifuncional
ISC-PEG-ISC isocianato-polietileno glicol homobifuncional
AA-dextrano
DSS
EGS dextrano ativado - aldeído suberato de dissuccinimidila
Etileno glicol- bis(ácido succínico N hidroxissuccinimida éster)
EXEMPLOS:
Modelo de hemostase de animal para testar a eficácia de tampões hemostáticas da presente invenção (modelo de abrasão de superfície do fígado)
A eficácia dos tampões hemostáticas da presente invenção é testada em um modelo de abrasão sobre a superfície do fígado em suínos heparinizados (2xACT). Com uma ferramenta de abrasão giratória, redonda, plana, um ferimento circular com sangramento (1,8 cm de diâmetro) é criada na superfície do fígado. O tampão da presente invenção (= tamanho de 3x3 cm) é aplicado, no seu estado seco sobre o ferimento com sangramento e mantida no lugar, exercendo uma leve pressão com uma gaze molhada em solução salina durante 2 min. A eficácia em parar o sangramento é avaliada.
Exemplo 1: Preparação da suspensão de colágeno bovino g de corium bovino em fatias são dispersos em 500 ml de uma solução de NaOH 2M e agitados aproximadamente 90 min a 25°C. O corium é peneirado e lavado com água destilada H2O até efluentes H 2O atingir um pH de cerca de 8,0. As fatias de corium lavadas são recolocadas em suspensão em H2O e o pH é ajustado com HC1 a aproximadamente 2,0. A suspensão obtida é agitada durante a noite a aproximadamente 25°C e uma solução de colágeno é obtida. A solução obtida é resfriada a 5°C e o pH ajustado com NaOH para a posição neutra. A precipitação colágeno é realizada durante a noite, mantendo a solução a 18°C sem agitação. Colágeno precipitado obtido é separado por filtração. A concentração de colágeno do material obtido é determinada por gravimetria. Opcionalmente uma reticulação química com glutaraldeído pode ser realizada na medida em que uma suspensão de colágeno aquosa a 1%. é preparada e 5000 ppm de glutaraldeído são adicionados a 12°C. A suspensão obtida é agitada durante a noite. Colágeno reticulado obtido é filtrado e lavado com H2O. A concentração de colágeno do material obtido é determinada como descrito acima.
Exemplo 2: Tampão de colágeno revestido com NHS-PEG
Pó de COH102 é homogeneamente distribuído sobre uma superfície de uma esponja de colágeno comercialmente disponível (Matristypt®, Dr. Suwelack Skin- and Healthcare, Alemanha, espessura 1 mm ou 2 mm). As quantidades de COH102 de 2 mg/cm , 7 mg/cm , 10 mg/cm , 14 mg/cm2, 20 mg/cm2 são usadas para o revestimento. O pó de COH102 é fixado sobre a superfície da esponja por fusão. Isto é realizado a 60°C a 65°C durante 4 minutos, colocando a esponja com uma mistura de pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja seca obtida é selada junto um sache de dessecante em uma bolsa impermeável a gás e γ-esterilizado a 25 kGray. Exemplo 3: Tampão de colágeno impregnado com NHS-PEG
Soluções ácidas aquosas (pH 3,0, AcOH) de COH102 com
3 3 3 concentrações de 10 mg/cm , 20 mg/cm , 30 mg/cm e 40 mg/cm são preparadas e colocadas dentro de bandejas de PET de 9x7 cm. As esponjas comerciais disponíveis de colágeno bovino (Matristypt®), 9x7x0,1 ou 0,2 cm, com o mesmo volume que a solução de COH102 previamente carregada são colocadas no topo das soluções de impregnação durante 20 min. A solução de COH102 é absorvida e o material de colágeno obtido é liofilizado. Esponjas obtidas podem ser adicionalmente revestidas com COH102 como descrito no exemplo 2.
Após liofilização e/ou revestimento, cada esponja seca obtida é selada junto com um sache contendo dessecante dentro de uma bolsa impermeável a gás capaz e esterilizada por irradiação-γ em 25 kGray.
Exemplo 4: Tampão de colágeno contendo pó de celulose oxidada revestido com NHS-PEG
0,5 g ou 1 g de Traumastem® P em pó (Bioster, República Checa) é homogeneamente distribuído em 22 ml de suspensão de colágeno neutro aquoso (2,15 mg/ml; 4,3 mg/ml e 10 mg/ml) produzido de acordo com o exemplo 1. A mistura obtida é colocada em bandejas planas de PET de 9x7cm e liofilizada. Uma manta é obtida com uma espessura de cerca de 34mm e é revestida com COH102 como descrito no exemplo 2.
Após o revestimento, cada esponja obtida é selada conjuntamente com um sache contendo dessecante dentro de uma bolsa impermeável a gás e esterilizada por irradiação-γ em 25 kGray.
Exemplo 5: Tampão de colágeno contendo tecido de celulose oxidada revestido com NHS-PEG
Um tecido leve de 6x5cm Traumastem® TAF (Bioster, República Checa) é imerso em uma suspensão de colágeno bovino a 1% como descrito no exemplo 1. O tecido de celulose oxidada de 6x5 cm retém aproximadamente 6 g da suspensão de colágeno. Um tecido embebido com a suspensão de colágeno é obtido e colocado em uma bandeja e liofilizado. Uma manta obtida tem uma espessura de cerca de 3-4mm e é revestida com COH102, como descrito no exemplo 2.
Após revestimento, cada esponja obtida é selada junto com um sache contendo dessecante dentro de uma bolsa impermeável a gás e esterilizada por irradiação-γ em 25 kGray.
Exemplo 6: Tecido de celulose oxidada revestido com NHS-PEG
Uma manta de camada dupla Traumastem® P (Bioster, República Checa) é revestida com 14 mg/cm COH102 como descrito no exemplo 2. A espessura do tampão obtido é de cerca de 1 a 2 mm.
Exemplo 7: Tampão de colágeno contendo fucoidano como substância melhoradora da hemostase revestida com NHS-PEG
Uma esponja de colágeno bovino Matristypt® (9x7x0,2cm) é impregnada com o mesmo volume de uma solução de Fucoidano de A. nodosum (10 μΜ e 200 pm, em 40 mM de Ca -Solução) e liofilizada. Uma esponja obtida é revestida com COH102 como descrito no exemplo 2.
Exemplo 8: Tampão de colágeno contendo trombina como substância melhoradora da hemostase revestida com NHS-PEG
A esponja de colágeno bovino Matristypt® (9x7x0.2cm) é impregnado com o mesmo volume de uma solução de trombina (500IU/ml) e liofilizado. Uma esponja obtida é revestida com COH102 como descrito no exemplo 2.
Exemplo 9: Eficácia de selagem de um tampão de colágeno revestido com NHS-PEG
Um tampão hemostático revestido com 14 mg/cm COH102 é produzida de acordo com o exemplo 2. A lesão de cerca de 1,5 a 2 cm de diâmetro é definida por um bisturi no pulmão de um porco.Uma amostra de 3x3cm do referido tampão é aplicada sobre o ferimento e mantida em posição, exercendo uma leve pressão com o auxílio de gaze, durante 2 min. A gaze é prémolhada com solução salina ou uma solução de bicarbonato ou básica (pH 8,3). Após a aplicação, o tampão é aderido firmemente à superfície do pulmão (ver Figura 6). A velocidade de obtenção de aderência é aumentada com gaze umedecida com bicarbonato. A fim de controlar a permeabilidade ao ar e a aderência do tampão ao tecido, o peito é cheio com solução de Ringer, após 10 min. Nenhum vazamento de gás ou destacamento do tampão é observado.
Exemplo 10: Eficácia de selagem de um tampão de colágeno impregnado com NHS-PEG o
Um tampão hemostático impregnado com 40 mg/cm COH102 é produzida de acordo com o exemplo 3.
A lesão de cerca de 1,5 a 2 cm de diâmetro é definida por um bisturi no pulmão de um porco. Uma amostra de 3x3cm do referido tampão é aplicada sobre o ferimento e mantida em posição, exercendo uma leve pressão com o auxílio de gaze, durante 2 min. A gaze é pré-umedecida com solução de bicarbonato de base (pH 8,3). Após a aplicação, o tampão está aderindo firmemente à superfície do pulmão. Estanqueidade ao ar e aderência do tampão ao tecido são determinadas como descrito no Exemplo 9.
Exemplo 11: Marcação colorida de uma superfície do tampão
Uma máscara feita de uma placa de aço inoxidável (1 mm de espessura) com um padrão de orifícios é colocada em um dos lados de uma esponja de colágeno de 1 ou 2 mm de espessura (Matristypt®, Dr. Suwelack Skin- and Healthcare, Alemanha). Os orifícios da máscara têm um diâmetro de 2 mm e são colocados a uma distância de 1 cm um do outro nos nós de um retículo vertical quadrado. Uma solução aquosa Erioglaucine a 0,5% (Fluka, Suíça) é pulverizada com um dispositivo padrão de escova de ar sobre os orifícios da máscara. A máscara é removida e uma folha de colágeno com o padrão de ponto azul obtido é secada em atmosfera ambiente, em um forno de vácuo ou um dessecador. O padrão de ponto de um lado do papel tem o papel de distinguir a superfície ativa e inativa de um tampão revestido. E possível aplicar o revestimento quer do lado pontilhado ou do lado não pontilhado.
Exemplo 12: Preparação de uma manta de fíbrina
Uma solução de 2,5 mg/ml de fibrinogênio, 10 mM Tris/HCl, 150 mM NaCl, pH 7,4 e um volume igual de 55 UI de trombina/ml, 10 mM CaCl2 são misturados usando um misturador estático, e imediatamente colocados em uma bandeja a ma altura de 0,7 cm. Um coágulo de fíbrina é obtido na bandeja. Por liofilização do coágulo, uma manta de fíbrina é obtida. Exemplo 13: Preparação de tampão de colágeno revestido com NHSPEG-NHS e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno de
Ο
6x6cm (preparada como descrito no exemplo 11) e 28 mg/cm e 14 mg/cm de NHS-PEG-NHS bifuncional (MW 10000, NOF Corporation, Japão) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a aproximadamente 70°C durante 4 minutos, colocando a esponja revestida com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Esponjas obtidas são seladas com um sache contendo dessecante dentro de uma bolsa impermeável ao gás.
Os desempenhos hemostáticos de referidos tampões são testados em suínos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 minutos a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 minutos. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 14: Preparação de tampão de colágeno revestido com 8-braços NHS-PEG e seus testes em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm, feito como descrito no exemplo 11, 14 mg/cm 8-braços -NHS-PEG (MW 15000, NOF Corporation, Japão) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 65°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 minutos, a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 minutos. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 15a: Preparação do tampão de colágeno revestido com 4braços-p-NP-PEG e seu teste em modelo animal
Do lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm, feito como descrito no exemplo 11, 14 mg/cm2 4-braços-p-NP-PEG (MW 10000,
NOF Corporation, Japão) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 65°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho do tampão hemostático dito é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 minutos a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 minutos. A aderência do tampão sobre o tecido não é suficiente.
Exemplo 15b: Preparação de tampão de colágeno revestido com 4braços-p-NP-PEG e seu teste em modelo animal
O desempenho hemostático do tampão como preparado no Exemplo 15a é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze umedecida com solução bicarbonato de sódio básico a 8%. Depois de 2 minutos a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 minutos. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 16a: Preparação de tampão de colágeno revestido com CHOPEG-CHO e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm, feito como descrito no exemplo 11, 9,5 mg/cm2 CHO-PEG-CHO (MW 3400, Interchim, França) foram homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 70°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 minutos a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 minuto. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 16b: Preparação de tampão de colágeno revestido com CHOPEG-CHO e seu teste em modelo animal
O desempenho hemostático do tampão como preparado no Exemplo 16a é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze pré-umedecida com uma solução de bicarbonato de sódio básico. Depois de 2 min, a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 17a: Preparação de tampão de colágeno revestido com epóxiPEG-epóxi e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno de 6x6cm feito como descrito no exemplo 11, 9, mg/cm Epóxi-PEG-Epóxi (MW 3400, Interchim, França) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 70°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
A esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável a gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 min não é alcançada hemóstase. A aderência do tampão sobre o tecido não é suficiente.
Exemplo 17b: Preparação de tampão de colágeno revestido com epóxi-PEG-epóxi e seu teste em modelo animal
O desempenho hemostático do tampão como preparado no Exemplo 17a é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze pré-umedecida com uma solução de bicarbonato de sódio básico. Depois de 2 min, a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 5 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 18: Preparação de tampão de colágeno revestido com 4-braços Epóxi-PEG e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm, A feito como descrito no exemplo 11, 14 mg/cm 4-braços-epóxi-PEG (MW 10000, Interchim, França) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 70°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze pré-umedecida com a solução de bicarbonato de sódio básico. Depois de 2 min a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 5 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 19: Preparação de tampão de colágeno revestido com ISC-PEGISC e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm, feito como descrito no exemplo 11, 9,5 mg/cm2 ISC-PEG-ISC (MW 3400, Interchim, França) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 70°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 min a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 20: Preparação de tampão de colágeno revestido com AAdextrano e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm feito como descrito no exemplo 11, 14 mg/cm de uma mistura de 0, 1 mg/cm2 AA-dextrano (MW 40000, Pierce, US) e 13, 9 mg/cm2 PEG não substituído (MW 10000, Sigma Aldrich, Alemanha) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 80°C durante 4 minutos, colocando a esponja com a mistura em pó em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo abrasivo de lóbulo do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze pré-umedecida com uma solução de bicarbonato de sódio básico. Depois de 2 min, a hemóstase é alcançada. Não novo sangramento após 10 min é observado. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 21a: Preparação de colágeno de tampão revestido com DSS e seu teste em modelo animal
Do lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm feito como descrito no exemplo 11, 20 mg/cm de uma mistura 1:1 de DSS (MW 368,35, Sigma Aldrich, Alemanha) e PEG não substituído (MW 10000, Sigma Aldrich, Alemanha) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 80°C durante 4 minutos, colocando a esponja com a mistura em pó em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo abrasivo de lóbulo do fígado, como descrito acima. Depois de 2 min a hemóstase não é alcançada. A aderência do tampão sobre o tecido não é suficiente.
Exemplo 21b: Preparação de tampão de colágeno revestido com DSS e seu teste em modelo animal
O desempenho hemostático do tampão como preparado no Exemplo 21a é testado em porcos no modelo abrasivo de lóbulo do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze pré-umedecida com uma solução de bicarbonato de base. Depois de 2 min a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 22a: Preparação de tampão de colágeno revestido com EGS e seu teste em modelo animal
Sobre o lado não colorido de um tampão de colágeno 6x6cm feito como descrito no exemplo 11, 26 mg/cm de uma mistura 1:1 de EGS (MW 456,36, Sigma Aldrich, Alemanha) e PEG não substituído (MW 10000, Sigma Aldrich, Alemanha) são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 80°C durante 4 minutos, colocando a esponja com a mistura em pó em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 min a hemóstase não é alcançada. A aderência do tampão sobre o tecido não é suficiente.
Exemplo 22b: Preparação de tampão de colágeno revestido com EGS e seu teste em modelo animal
O desempenho hemostático do tampão como preparado no Exemplo 22a é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima, mas com a modificação de que o tampão é aplicado com gaze pré-umedecida com uma solução de bicarbonato de sódio básico. Depois de 2 min a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 23: Manta de fibrina revestida com NHS-PEG
Em um lado da manta de fibrina, preparada como descrito no exemplo 12, 14 mg/cm de COH102 são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 65°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 min a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 min. A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 24: Correlação entre a força de aderência ao tecido e o reticulado usado para o revestimento de tampão de colágeno
Depois da aplicação dos tampões para tecido com sangramento no modelo de abrasão do fígado, a aderência do tampão ao tecido hepático é avaliada. Uma leve força tangencial é aplicada m a parte lateral de uma pinça. Presença de aderência (ligação com o tecido), é considerada se não for possível deslocar o tampão a partir do local de aplicação. Escore de aderência: 1 - sem deslocamento de 5 min após a aplicação, 2 - sem deslocamento de 10 min após aplicação, 3 = deslocamento (sem aderência) 10 min após a aplicação.
| Exemplo No. | Reticulante | Escore de aderência |
| 13 | NHS-PEG-NHS | 1 |
| 14 | 8-braços-NHS-PEG | 1 |
| 15a | 4-braços-p-NP-PEG | 3 |
| 15b | 4-braços-p-NP-PEG - aplicação básica | 2 |
| 16a | CHO-PEG-CHO | 1 |
| 16b | CHO-PEG-CHO - aplicação básica | 2 |
| 17a | Epóxi-PEG-Epoxi | 3 |
| 17b | Epóxi-PEG-Epóxi - aplicação básica | 2 |
| 18 | 4-arm-Epóxi-PEG - aplicação básica | 2 |
| 19 | ISC-PEG-ISC | 1 |
| 20 | AA-dextrano - aplicação básica | 1 |
| 21a | DSS | 3 |
| 21b | DSS - aplicação básica | 2 |
| 22a | EGS | 3 |
| 22b | EGS - aplicação básica | 2 |
Exemplo 25: Esponja de quitosana/gelatina revestida com NHS-PEG e seu teste em modelo animal
Em uma esponja de quitosana/gelatina comercialmente disponível (Chitoskin®, Beese Medicai, Alemanha) 14 mg/cm2 de COH102 são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a 65°C durante 4 minutos, colocando a esponja com o pó de PEG em um forno préaquecido.
Uma esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em porcos no modelo de abrasão do fígado, como descrito acima. Depois de 2 min a hemóstase é alcançada. Não é observado novo sangramento após 10 min (figura 9). A aderência do tampão sobre o tecido é suficiente.
Exemplo 26: Preparação de um tampão de gelatina revestido com NHSPEG e seu teste em modelo animal
Sobre uma esponja de gelatina disponível comercialmente (Gelfoam®, Pfizer, US), 14 mg/cm2 COH102 são homogeneamente distribuídos e fixados por fusão. Isto é realizado a aproximadamente 70°C durante 4 min, colocando as esponjas revestidas com o pó de PEG em um forno pré-aquecido.
A esponja obtida é selada em conjunto com um sache contendo dessecante em uma bolsa impermeável ao gás.
O desempenho hemostático do referido tampão é testado em suínos no modelo de abrasão da superfície do fígado, como descrito acima. Depois de 10 minutos a hemóstase não é conseguida devido a uma falta de aderência sobre o tecido e lenta absorção de líquido da esponja.
Exemplo 27: Velocidades de absorção de água
Um pedaço de 2 x 2 cm de esponja de colágeno seca (Matristypt®, Dr. Suwelack, Alemanha), ou de uma esponja de gelatina reticulada (Gelfoam®, Pfizer) é colocado sobre a superfície de água destilada 5 H2O em um béquer. As esponjas secas estão flutuando na superfície da água e a água absorvida sobre a superfície de contato de 2 x 2 cm. Após 6 s Matristypt® é totalmente embebido por H2O e removida da superfície da água. A esponja de Gelfoam® mais espessa não é totalmente embebida por H2O após 13 s, mas removido depois de 13 s a partir da superfície da água. A partir 10 dos pesos das esponjas de 2 x 2 cm antes e depois do contato com a superfície da água, o tempo de contato com a superfície da água e a área de contato com a superfície da água, as velocidades de absorção de água iniciais das esponjas (em mg água/s) por superfície de contato (em cm ) são calculados. As velocidades de absorção de água iniciais são 35 mg cm x’1 s'1 para Matristypt® 15 e 0,8 mg x cm_1s _1 para Gelfoam®.
Claims (13)
- REIVINDICAÇÕES1. Esponja compósita porosa hemostática, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente de:i) uma matriz de um biomaterial selecionado dentre o grupo consistindo de colágeno, gelatina, fibrina, polissacarídeo, por exemplo, quitosana, um biomaterial sintético biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico ou ácido poliglicólico, e derivados dos mesmos e ii) um único componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos eletrofílicos, em que o referido componente polimérico hidrofílico é um reticulante hidrofílico sendo um polímero de óxido de polialquileno, especialmente preferido um polímero compreendendo PEG, por exemplo, um polímero de óxido de polialquileno multieletrofílico, por exemplo, um PEG multieletrofílico, como pentaeritritolpoli (etilenoglicol) éter tetrassuccinimidil glutarato em que i) e ii) são associados um ao outro, de modo que a reatividade do componente polimérico é retida, e em que associado significa que- o referido componente polimérico é revestido sobre uma superfície da referida matriz de um biomaterial, ou- a referida matriz é impregnada com o referido material polimérico, ou- ambos.
- 2 Esponja de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o biomaterial é colágeno e o componente polimérico é pentaeritritolpoli (etilenoglicol) éter tetrassuccinimidil glutarato, em que a forma polimérica é revestida sobre o colágeno.
- 3. Esponja de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que o biomaterial é colágeno e o componente polimérico é pentaeritritolpoli (etilenoglicol) éter tetrassuccinimidil glutarato,Petição 870190022901, de 11/03/2019, pág. 17/20 em que a forma polimérica é impregnada no colágeno.
- 4. Esponja de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma lesão selecionada dentre o grupo consistindo de um ferimento, um sangramento, tecido danificado e/ou tecido com sangramento.
- 5. Esponja de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende a administração da esponja ao sítio de lesão.
- 6. Esponja de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a esponja é aplicada a referida lesão conjuntamente com uma solução tampão, especialmente uma solução de bicarbonato, de preferência em uma gaze.
- 7. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma esponja como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e uma solução tampão, por exemplo, uma solução tampão alcalina, como um bicarbonato junto com instruções para o seu uso.
- 8. Método de fabricação de uma esponja hemostática como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de consistir essencialmente de:a) prover uma esponja porosa compreendendo uma matriz de um biomaterial em forma seca,b) prover um único componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos eletrofílicos na forma de pó seco, em que o referido componente polimérico hidrofílico é um reticulante hidrofílico,c) contatar a) e b), de modo que o material de b) está presente em pelo menos uma superfície de referida esponja, ed) fixar o material de b) sobre a esponja de a).
- 9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a fixação é obtida por fusão em temperaturas entre 30°C a 80°C,Petição 870190022901, de 11/03/2019, pág. 18/20 preferivelmente entre 60°C a 65°C, durante um período de tempo suficiente para a fixação, preferivelmente, entre 1 minuto a 10 minutos, especialmente cerca de 4 minutos.
- 10. Método de fabricação de uma esponja hemostática como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender:a) prover uma esponja porosa compreendendo uma matriz de um biomaterial na forma seca,b) prover um único componente polimérico hidrofílico compreendendo grupos reativos eletrofílicos na forma de uma solução, em que o referido componente polimérico hidrofílico é um reticulante hidrofílico,c) contatar a) e b), de modo que o material de a) é impregnado com b), ed) secar o material obtido na etapa c).
- 11. Compósito hemostático, caracterizado pelo fato de compreender um material hemostático e um único reticulante polimérico hidrofílico com grupos reativos eletrofílicos, o referido compósito compreendendo poros que permitem que os fluidos externos, especialmente sangue humano, tenham acesso ao referido compósito, em que o referido material hemostático é um pano não tecido ou tecido de uma fibra hemostática.
- 12. Compósito hemostático de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que referido material hemostático é uma esponja de colágeno, um tecido de celulose oxidada, uma esponja de fibrina ou uma esponja de gelatina.
- 13. Compósito hemostático de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o referido reticulante polimérico hidrofílico com grupos reativos eletrofílicos é um polietileno glicol (PEG), preferencialmente um PEG compreendendo dois ou mais reativos dentrePetição 870190022901, de 11/03/2019, pág. 19/20 succinimidilésteres (-CON (COCH2)2), aldeídos (-CHO) e isocianatos (N=C=O), especialmente preferidos succinimidilésteres.
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| KR102514142B1 (ko) * | 2014-10-06 | 2023-03-27 | 가트 테크놀로지스 비.브이. | 조직-접착 다공성 지혈 제품 |
| GB2533600A (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-29 | Nokia Technologies Oy | Music Playing Service |
| US10660945B2 (en) | 2015-08-07 | 2020-05-26 | Victor Matthew Phillips | Flowable hemostatic gel composition and its methods of use |
| US10751444B2 (en) | 2015-08-07 | 2020-08-25 | Victor Matthew Phillips | Flowable hemostatic gel composition and its methods of use |
| CA3004524A1 (en) | 2015-11-08 | 2017-05-11 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Hemostatic mixture of cellulose-based short and long fibers |
| EP3248578A1 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-29 | Biocer-Entwicklungs-GmbH | Unit for hemostasis and arrangement containing the same |
| RU2635465C1 (ru) * | 2016-08-10 | 2017-11-13 | Александр Евгеньевич Федотов | Гемостатический материал, гемостатическое средство и перевязочный материал на его основе |
| CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
| CN107050502B (zh) * | 2016-12-20 | 2018-11-27 | 欣乐加生物科技有限公司 | 一种超吸水性高分子水凝胶干胶海绵及其制备方法和用途 |
| US20210128778A1 (en) * | 2017-03-09 | 2021-05-06 | Baxter International Inc. | Solvent deposition system and methods |
| RU2652444C1 (ru) * | 2017-04-07 | 2018-04-26 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Вологодская государственная молочнохозяйственная академия имени Н.В. Верещагина" (ФГБОУ ВО Вологодская ГМХА) | Способ применения слизи кожи рыб для активации агрегации тромбоцитов и свертывания крови in vitro |
| RU179063U1 (ru) * | 2017-07-03 | 2018-04-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Амурская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Салфетка с фибрином |
| WO2019071587A1 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Gunze Limited | BIOLOGICAL TISSUE REINFORCING MATERIAL KIT AND BIOLOGICAL TISSUE REINFORCING MATERIAL |
| CN111867641A (zh) * | 2017-11-28 | 2020-10-30 | 巴克斯特国际公司 | 治疗伤口的吸收剂 |
| US20190192724A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-27 | Bio Med Sciences, Inc. | Debriding wound dressing, process of manufacture and useful articles thereof |
| WO2019123389A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Stryker European Holdings I, Llc | Biomedical foam |
| CN108478849B (zh) * | 2018-02-07 | 2021-04-16 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 一种可吸收可黏附止血海绵及其制备方法 |
| RU2681184C1 (ru) * | 2018-02-26 | 2019-03-04 | Общество с ограниченной ответственностью "Специальная и медицинская техника" (ООО "Спецмедтехника") | Гемостатическая губка |
| CN108785732B (zh) * | 2018-06-21 | 2021-04-09 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品 |
| CN108815560B (zh) * | 2018-06-21 | 2021-03-12 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 多孔组织封堵材料及其制备方法和封堵制品 |
| CN108742750B (zh) * | 2018-06-21 | 2020-09-22 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 组织封堵材料及其制备方法和封堵制品 |
| CN109106974B (zh) * | 2018-06-21 | 2021-05-18 | 广州迈普再生医学科技股份有限公司 | 凝胶组织封堵材料及其制备方法和封堵制品 |
| WO2020069376A1 (en) * | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Watershed Medical, Inc. | Device and method for treating infections |
| CA3118358C (en) * | 2018-11-02 | 2024-03-26 | Covalon Technologies Inc. | Foam compositions, foam matrices and methods |
| US11230654B2 (en) * | 2019-06-04 | 2022-01-25 | Halliburton Energy Services, Inc. | Calcium carbonate coated materials and methods of making and using same |
| KR20220035182A (ko) | 2019-07-12 | 2022-03-21 | 가트 테크놀로지스 비.브이. | 생체적합성의 유연성 지혈 시트 |
| KR20220054589A (ko) | 2019-07-12 | 2022-05-03 | 가트 테크놀로지스 비.브이. | 생체적합성의 유연성 지혈 시트 |
| ES2962625T3 (es) | 2019-07-12 | 2024-03-20 | Cilag Gmbh Int | Método para preparar una lámina adhesiva a tejidos |
| US20210100950A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Watershed Medical, Inc. | Device and method for improving retention of a therapy in the bladder |
| KR20210052983A (ko) * | 2019-11-01 | 2021-05-11 | 인제대학교 산학협력단 | 의료용 음압 시스템 및 음압적용장치 |
| CN111187347B (zh) * | 2020-01-17 | 2023-03-24 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 重组胶原蛋白、重组胶原海绵材料及其制备方法和应用 |
| KR102164819B1 (ko) * | 2020-03-02 | 2020-10-13 | 주식회사 이노테라피 | 지혈용 기구 및 이의 제조방법 |
| US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
| US20220062492A1 (en) * | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Ethicon, Inc. | Sealant Dressing with Protected Reactive Components |
| WO2022169911A1 (en) * | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Datascope Corp. | Laminated collagen material and process for producing same |
| JP2024506078A (ja) * | 2021-02-10 | 2024-02-08 | エシコン・インコーポレイテッド | 合成マトリクス及び生合成接着剤を含む二成分封止システム |
| CN113209357B (zh) * | 2021-05-14 | 2023-02-17 | 南方科技大学 | 复合止血粉 |
| CN113855845B (zh) * | 2021-09-28 | 2022-11-01 | 四川大学 | 表面亲水的改性壳聚糖多孔凝胶止血纱布及其制备方法 |
| USD1014764S1 (en) * | 2021-11-16 | 2024-02-13 | Raymond Lovell Francis | Skin-attachable block set that provides no-touch protection for skin insults |
| WO2023111353A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Medskin Solutions Dr. Suwelack Ag | Composition comprising a biomaterial-based porous material coated with a powder |
| KR20230164270A (ko) | 2022-05-24 | 2023-12-04 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 필름 형태의 지혈제 및 이의 제조방법 |
| CN115300665A (zh) * | 2022-08-08 | 2022-11-08 | 北京化工大学 | 一种抗菌可吸收鼻腔止血海绵及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (191)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2507244A (en) | 1947-04-14 | 1950-05-09 | Upjohn Co | Surgical gelatin dusting powder and process for preparing same |
| CH264752A (de) | 1947-06-03 | 1949-10-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Trägern für Arzneimittel. |
| US3089815A (en) | 1951-10-11 | 1963-05-14 | Lieb Hans | Injectable pharmaceutical preparation, and a method of making same |
| SE420565B (sv) | 1974-06-06 | 1981-10-19 | Pharmacia Ab | Hjelpmedel for intravaskuler administraring for anvendning i samband med intravaskuler administrering av en losning eller en suspension av ett diagnostiseringsmedel |
| US4013078A (en) | 1974-11-25 | 1977-03-22 | Feild James Rodney | Intervertebral protector means |
| JPS5823410B2 (ja) | 1974-11-12 | 1983-05-14 | 株式会社クラレ | ヒドロゲルヨウキザイ |
| JPS51125156U (pt) | 1975-03-31 | 1976-10-09 | ||
| US4006220A (en) | 1975-06-04 | 1977-02-01 | Gottlieb Sheldon K | Compositions and methods useful for repairing depressed cutaneous scars |
| US4164559A (en) | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
| DE2843963A1 (de) | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| US4265233A (en) | 1978-04-12 | 1981-05-05 | Unitika Ltd. | Material for wound healing |
| US4179400A (en) | 1978-05-09 | 1979-12-18 | W. R. Grace & Co. | Process for preparing catalytic solutions of sulfonium salts |
| AT359652B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| AT359653B (de) | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| DE3036033A1 (de) | 1980-09-24 | 1982-05-06 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Wundbehandlungsmittel in pulverform und verfahren zu seiner herstellung |
| US4300494A (en) | 1979-09-26 | 1981-11-17 | Shell Oil Company | Thermal insulated intake ports |
| US4292972A (en) | 1980-07-09 | 1981-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Lyophilized hydrocolloio foam |
| DE3105624A1 (de) | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| US4424208A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
| DE3360633D1 (en) | 1982-02-12 | 1985-10-03 | Unitika Ltd | Anti-cancer device |
| US4482386A (en) | 1982-03-26 | 1984-11-13 | Warner-Lambert Company | Method of conditioning a water swellable hydrocolloid |
| US4543332A (en) | 1982-03-29 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Method for the preparation of spherical microorganism cell aggregates |
| US4540410A (en) | 1982-11-16 | 1985-09-10 | Serono Pharmaceutical Partners | Lyophilized compositions, preparation and use thereof |
| JPS59113889A (ja) | 1982-12-17 | 1984-06-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 固定化酵素もしくは固定化微生物菌体の製造方法 |
| JPS59113889U (ja) | 1983-01-24 | 1984-08-01 | 西部電機工業株式会社 | カウンタ式エンコ−ダ |
| JPS605509A (ja) | 1983-06-24 | 1985-01-12 | Hitachi Ltd | 分子線エピタキシ装置 |
| DE3466702D1 (en) | 1983-07-14 | 1987-11-12 | Hitachi Chemical Co Ltd | Gelatin spherical gels and production thereof |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4515637A (en) | 1983-11-16 | 1985-05-07 | Seton Company | Collagen-thrombin compositions |
| AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| US4600574A (en) | 1984-03-21 | 1986-07-15 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Method of producing a tissue adhesive |
| US4837285A (en) | 1984-03-27 | 1989-06-06 | Medimatrix | Collagen matrix beads for soft tissue repair |
| SE456346B (sv) | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| JPS6144825A (ja) | 1984-08-09 | 1986-03-04 | Unitika Ltd | 止血剤 |
| GB8422950D0 (en) | 1984-09-11 | 1984-10-17 | Warne K J | Hydrogel |
| JPS61122222A (ja) | 1984-11-19 | 1986-06-10 | Koken:Kk | コラ−ゲン又はゼラチンとプロタミンとよりなる止血剤 |
| US5165938A (en) | 1984-11-29 | 1992-11-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Wound healing agents derived from platelets |
| US5178883A (en) | 1984-11-29 | 1993-01-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for promoting hair growth |
| US4600533A (en) | 1984-12-24 | 1986-07-15 | Collagen Corporation | Collagen membranes for medical use |
| US5007916A (en) | 1985-08-22 | 1991-04-16 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Method and material for prevention of surgical adhesions |
| IE59361B1 (en) | 1986-01-24 | 1994-02-09 | Akzo Nv | Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension |
| IL78826A (en) | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
| US4946870A (en) | 1986-06-06 | 1990-08-07 | Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. | Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives |
| US5300494A (en) | 1986-06-06 | 1994-04-05 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Delivery systems for quaternary and related compounds |
| US4832686A (en) | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
| US4803075A (en) | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
| FR2601371B1 (fr) * | 1986-07-11 | 1989-05-12 | Merieux Inst | Procede de traitement du collagene en vue, notamment, d'en faciliter la reticulation et collagene obtenu par application dudit procede |
| US4885161A (en) | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Medi-Tech International Corporation | Wound dressings in gelled paste form |
| CA1305069C (en) | 1987-03-11 | 1992-07-14 | John Cornell | Wound dressings in sheet or gelled paste form |
| US5080893A (en) | 1988-05-31 | 1992-01-14 | University Of Florida | Method for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
| US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US5140016A (en) | 1988-05-31 | 1992-08-18 | University Of Florida | Method and composition for preventing surgical adhesions using a dilute solution of polymer |
| US5350573A (en) | 1988-05-31 | 1994-09-27 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Method and composition for preventing surgical adhesions |
| US5447966A (en) | 1988-07-19 | 1995-09-05 | United States Surgical Corporation | Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin |
| US4925677A (en) | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
| US5041292A (en) | 1988-08-31 | 1991-08-20 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
| US5135751A (en) | 1988-11-16 | 1992-08-04 | Mediventures Incorporated | Composition for reducing postsurgical adhesions |
| US5126141A (en) | 1988-11-16 | 1992-06-30 | Mediventures Incorporated | Composition and method for post-surgical adhesion reduction with thermo-irreversible gels of polyoxyalkylene polymers and ionic polysaccharides |
| US5162430A (en) * | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
| US5614587A (en) | 1988-11-21 | 1997-03-25 | Collagen Corporation | Collagen-based bioadhesive compositions |
| US5510418A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
| US4891359A (en) | 1988-12-08 | 1990-01-02 | Johnson & Johnson Patient Care, Inc. | Hemostatic collagen paste composition |
| DE3903672C1 (pt) | 1989-02-08 | 1990-02-01 | Lohmann Gmbh & Co Kg | |
| DK223389D0 (da) * | 1989-05-05 | 1989-05-05 | Ferrosan As | Saarsvamp |
| WO1991001711A1 (en) | 1989-08-10 | 1991-02-21 | W.L. Gore & Associates, Inc. | A medical dispensing system for tissue adhesive components |
| US5196185A (en) | 1989-09-11 | 1993-03-23 | Micro-Collagen Pharmaceutics, Ltd. | Collagen-based wound dressing and method for applying same |
| FR2652573B1 (fr) | 1989-10-03 | 1991-12-13 | Atochem | Procede de fabrication du 1,1,1-chlorodifluoroethane. |
| US5061274A (en) | 1989-12-04 | 1991-10-29 | Kensey Nash Corporation | Plug device for sealing openings and method of use |
| US5219328A (en) | 1990-01-03 | 1993-06-15 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery method |
| US5134229A (en) | 1990-01-12 | 1992-07-28 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Process for preparing a neutralized oxidized cellulose product and its method of use |
| JPH0813750B2 (ja) | 1990-03-01 | 1996-02-14 | 持田製薬株式会社 | 経口用トロンビン製剤 |
| US5306501A (en) | 1990-05-01 | 1994-04-26 | Mediventures, Inc. | Drug delivery by injection with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers |
| US5595735A (en) | 1990-05-23 | 1997-01-21 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Hemostatic thrombin paste composition |
| US5634943A (en) | 1990-07-12 | 1997-06-03 | University Of Miami | Injectable polyethylene oxide gel implant and method for production |
| US5209776A (en) | 1990-07-27 | 1993-05-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| US5292362A (en) | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| US5192300A (en) | 1990-10-01 | 1993-03-09 | Quinton Instrument Company | Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient |
| US5108421A (en) | 1990-10-01 | 1992-04-28 | Quinton Instrument Company | Insertion assembly and method of inserting a vessel plug into the body of a patient |
| NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
| US5129882A (en) | 1990-12-27 | 1992-07-14 | Novoste Corporation | Wound clotting device and method of using same |
| US5690675A (en) | 1991-02-13 | 1997-11-25 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Methods for sealing of staples and other fasteners in tissue |
| US5605938A (en) | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
| JPH06500802A (ja) | 1991-06-14 | 1994-01-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | コラーゲンフィルムによるタンパクのドラッグ・デリバリー |
| NL9101051A (nl) | 1991-06-18 | 1993-01-18 | Ashridge Ag | Sluitinrichting voor een bloedvat of dergelijke. |
| AT398079B (de) | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE208217T1 (de) | 1992-02-28 | 2001-11-15 | Cohesion Tech Inc | Injektierbare, keramische verbindungen sowie verfahren zur deren herstellung und anwendung |
| ATE193037T1 (de) | 1992-02-28 | 2000-06-15 | Collagen Corp | Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen |
| US5204382A (en) | 1992-02-28 | 1993-04-20 | Collagen Corporation | Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use |
| US5468505A (en) | 1992-02-28 | 1995-11-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Local delivery of fibrinolysis enhancing agents |
| US5384333A (en) | 1992-03-17 | 1995-01-24 | University Of Miami | Biodegradable injectable drug delivery polymer |
| WO1993021844A1 (en) | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Scimed Life Systems, Inc. | Apparatus and method for sealing vascular punctures |
| IL105529A0 (en) | 1992-05-01 | 1993-08-18 | Amgen Inc | Collagen-containing sponges as drug delivery for proteins |
| JPH05308969A (ja) | 1992-05-13 | 1993-11-22 | Japan Vilene Co Ltd | 酵素保持体及びその製造方法 |
| WO1993024476A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
| US5385606A (en) | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
| US5413571A (en) | 1992-07-16 | 1995-05-09 | Sherwood Medical Company | Device for sealing hemostatic incisions |
| US5428022A (en) | 1992-07-29 | 1995-06-27 | Collagen Corporation | Composition of low type III content human placental collagen |
| US5514379A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
| DE4227681C2 (de) | 1992-08-21 | 1995-05-18 | Becker & Co Naturinwerk | Wundabdeckungsmaterial auf der Basis von Kollagenfasern und Verfahren zu seiner Herstellung |
| ATE206602T1 (de) | 1992-11-12 | 2001-10-15 | Neville Alleyne | Einrichtung zum schutz des herzens |
| JPH0824325B2 (ja) | 1993-01-25 | 1996-03-06 | 日本電気株式会社 | 携帯電話機 |
| US5667839A (en) | 1993-01-28 | 1997-09-16 | Collagen Corporation | Human recombinant collagen in the milk of transgenic animals |
| JPH08131B2 (ja) | 1993-03-05 | 1996-01-10 | 新田ゼラチン株式会社 | 止血用パッド |
| JP3639593B2 (ja) | 1993-05-31 | 2005-04-20 | 科研製薬株式会社 | 塩基性線維芽細胞増殖因子含有架橋ゼラチンゲル製剤 |
| JPH0790241A (ja) | 1993-09-22 | 1995-04-04 | Menicon Co Ltd | 眼用レンズ材料用仮接着剤 |
| WO1995012371A1 (en) | 1993-11-03 | 1995-05-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Hemostatic patch |
| FR2715309B1 (fr) | 1994-01-24 | 1996-08-02 | Imedex | Composition adhésive, à usage chirurgical, à base de collagène modifié par coupure oxydative et non réticulé. |
| US5674275A (en) | 1994-04-06 | 1997-10-07 | Graphic Controls Corporation | Polyacrylate and polymethacrylate ester based hydrogel adhesives |
| US5531759A (en) | 1994-04-29 | 1996-07-02 | Kensey Nash Corporation | System for closing a percutaneous puncture formed by a trocar to prevent tissue at the puncture from herniating |
| US5658592A (en) | 1994-05-13 | 1997-08-19 | Kuraray Co., Ltd. | Medical crosslinked polymer gel of carboxylic polysaccharide and diaminoalkane |
| JP3107726B2 (ja) | 1994-05-13 | 2000-11-13 | 株式会社クラレ | 水膨潤性高分子ゲル |
| GB9415739D0 (en) | 1994-07-30 | 1994-09-21 | Scimat Ltd | Gel wound dressing |
| US5516532A (en) | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Children's Medical Center Corporation | Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation |
| US5931165A (en) | 1994-09-06 | 1999-08-03 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Films having improved characteristics and methods for their preparation and use |
| WO1996010374A1 (en) | 1994-10-03 | 1996-04-11 | Otogen Corporation | Differentially biodegradable biomedical implants |
| FR2726571B1 (fr) | 1994-11-03 | 1997-08-08 | Izoret Georges | Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique |
| US20030039695A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method |
| US5698213A (en) | 1995-03-06 | 1997-12-16 | Ethicon, Inc. | Hydrogels of absorbable polyoxaesters |
| US5580923A (en) | 1995-03-14 | 1996-12-03 | Collagen Corporation | Anti-adhesion films and compositions for medical use |
| US6287341B1 (en) | 1995-05-19 | 2001-09-11 | Etex Corporation | Orthopedic and dental ceramic implants |
| US5677284A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-14 | Regen Biologics, Inc. | Charged collagen particle-based delivery matrix |
| US6129761A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-10 | Reprogenesis, Inc. | Injectable hydrogel compositions |
| US5863984A (en) * | 1995-12-01 | 1999-01-26 | Universite Laval, Cite Universitaire | Biostable porous material comprising composite biopolymers |
| US5752974A (en) | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
| JP4193917B2 (ja) | 1995-12-18 | 2008-12-10 | アンジオデバイス インターナショナル ゲーエムベーハー | 架橋ポリマー組成物およびその使用方法 |
| US6458889B1 (en) | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
| US5748318A (en) | 1996-01-23 | 1998-05-05 | Brown University Research Foundation | Optical stress generator and detector |
| US5782917A (en) | 1996-02-26 | 1998-07-21 | Sunmed, Inc. | Intramedullary bone plug |
| SK284693B6 (sk) * | 1996-04-04 | 2005-09-08 | Baxter Aktiengesellschaft | Hemostatická huba, pokrytie rany, kit na prípravu pokrytia rany a spôsob prípravy huby |
| AU725654B2 (en) | 1996-05-03 | 2000-10-19 | Innogenetics N.V. | New medicaments containing gelatin cross-linked with oxidized polysaccharides |
| FR2749759B1 (fr) | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| US5902832A (en) | 1996-08-20 | 1999-05-11 | Menlo Care, Inc. | Method of synthesizing swollen hydrogel for sphincter augmentation |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US6063061A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-16 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7320962B2 (en) | 1996-08-27 | 2008-01-22 | Baxter International Inc. | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
| US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US6706690B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-03-16 | Baxter Healthcare Corporation | Hemoactive compositions and methods for their manufacture and use |
| US6458386B1 (en) | 1997-06-03 | 2002-10-01 | Innogenetics N.V. | Medicaments based on polymers composed of methacrylamide-modified gelatin |
| US5908054A (en) | 1997-06-16 | 1999-06-01 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fluid dispersion and delivery assembly and method |
| US5997895A (en) | 1997-09-16 | 1999-12-07 | Integra Lifesciences Corporation | Dural/meningeal repair product using collagen matrix |
| ATE306935T1 (de) | 1997-09-16 | 2005-11-15 | Integra Lifesciences Corp | Zusammensetzung zur förderung des wachstums von duralem oder meningealem gewebe enthaltend kollagen |
| FR2772746B1 (fr) | 1997-12-23 | 2000-01-28 | Commissariat Energie Atomique | Procede de fabrication d'une ceramique apatitique, en particulier pour usage biologique |
| US6179872B1 (en) | 1998-03-17 | 2001-01-30 | Tissue Engineering | Biopolymer matt for use in tissue repair and reconstruction |
| US6110484A (en) | 1998-11-24 | 2000-08-29 | Cohesion Technologies, Inc. | Collagen-polymer matrices with differential biodegradability |
| US6328229B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-11 | Cohesion Technologies, Inc. | Low volume mixing spray head for mixing and dispensing of two reactive fluid components |
| US20020081732A1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-06-27 | Bowlin Gary L. | Electroprocessing in drug delivery and cell encapsulation |
| US6312725B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-11-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Rapid gelling biocompatible polymer composition |
| CA2344222C (fr) * | 1999-07-21 | 2008-05-13 | Imedex Biomateriaux | Mousse proteique adhesive a usage chirurgical et/ou therapeutique |
| JP2003508564A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | コヒージョン テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 高強度の医療用シーラントとして使用するための相互侵入ポリマー網目構造を形成する組成物 |
| US6312474B1 (en) | 1999-09-15 | 2001-11-06 | Bio-Vascular, Inc. | Resorbable implant materials |
| US6221109B1 (en) | 1999-09-15 | 2001-04-24 | Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie | Method of protecting spinal area |
| CN1114728C (zh) | 2000-04-21 | 2003-07-16 | 中国石油化工集团公司 | 止血纤维及其制造方法 |
| WO2002022059A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Virginia Commonwealth University | Treatment for high pressure bleeding |
| CA2422852C (en) | 2000-09-18 | 2012-06-26 | Organogenesis Inc. | Methods for treating a patient using a bioengineered flat sheet graft prostheses |
| NZ527166A (en) | 2001-01-25 | 2005-03-24 | Nycomed Pharma As | A method of preparing a collagen sponge, a device for extracting a part of a collagen foam, and an elongated collagen sponge |
| US8187625B2 (en) * | 2001-03-12 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked gelatin composition comprising a wetting agent |
| WO2002091999A2 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-21 | Geron Corporation | Treatment for wounds |
| DE10225420A1 (de) | 2002-06-07 | 2003-12-24 | Sanatis Gmbh | Strontium-Apatit-Zement-Zubereitungen, die daraus gebildeten Zemente und die Verwendung davon |
| US20060258560A1 (en) * | 2002-09-30 | 2006-11-16 | Chunlin Yang | Dry tissue sealant compositions |
| CN1756571A (zh) * | 2002-12-30 | 2006-04-05 | 血管技术国际股份公司 | 组织反应性化合物和组合物及其应用 |
| US8834864B2 (en) | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| EP1484070B1 (en) | 2003-06-05 | 2006-01-11 | Baxter International Inc. | Compositions for repairing and regenerating human dura mater |
| JP4056001B2 (ja) | 2003-07-11 | 2008-03-05 | テセラ・インターコネクト・マテリアルズ，インコーポレイテッド | 配線回路基板の製造方法 |
| US20050148512A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-07-07 | Angiotech International Ag | Medical implants and fibrosis-inducing agents |
| EP1682196A2 (en) | 2003-11-10 | 2006-07-26 | Angiotech International Ag | Medical implants and anti-scarring agents |
| BRPI0510477B1 (pt) | 2004-04-28 | 2023-01-17 | Angiotech Biomaterials Corporation | Método para formar um gel e dispositivo para uso em aplicações médicas |
| US20080091277A1 (en) | 2004-08-13 | 2008-04-17 | Kai Deusch | Surgical prosthesis having biodegradable and nonbiodegradable regions |
| WO2006031358A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-03-23 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Dendritic polymers, crosslinked gels, and their uses as ophthalmic sealants and lenses |
| GB2418145A (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-22 | Ethicon Inc | Wound treatment system |
| US7201918B2 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-10 | Microvention, Inc. | Compositions, systems and methods for treatment of defects in blood vessels |
| ES2367583T3 (es) | 2005-05-04 | 2011-11-10 | Suprapolix B.V. | Hidrogeles con enlaces de hidrógeno. |
| WO2007001926A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Low-swelling hydrogel sealants for wound repair |
| CA2650473C (en) | 2006-04-24 | 2013-06-18 | Incept, Llc | Protein crosslinkers, crosslinking methods and applications thereof |
| WO2007137839A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Baxter International Inc. | Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| AU2008230916B2 (en) | 2007-03-26 | 2013-10-03 | Baxter Healthcare S.A. | Injectable void filler for soft tissue augmentation |
| US8932619B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-01-13 | Sofradim Production | Dural repair material |
| JP2009054505A (ja) | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Sumitomo Wiring Syst Ltd | 防水コネクタ |
| EP2214734B1 (en) | 2007-10-30 | 2017-12-13 | Baxter International Inc. | Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects |
| JP5569398B2 (ja) * | 2008-02-29 | 2014-08-13 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | 止血および／または創傷治癒を促進するための装置 |
| US20100100123A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Confluent Surgical, Inc. | Hemostatic implant |
| WO2010059280A2 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fibrous tissue sealant and method of using same |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| US20100297235A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Cpc Of America, Inc. | Vascular puncture closure systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions |
| US20110104280A1 (en) * | 2009-05-20 | 2011-05-05 | Olexander Hnojewyj | Wound treatment systems, devices, and methods using biocompatible synthetic hydrogel compositions |
| KR101699992B1 (ko) * | 2009-06-16 | 2017-01-26 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈용 스펀지 |
| AU2010339045B2 (en) | 2009-12-16 | 2014-06-05 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| US20120101519A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-04-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous vascular closure plug with starch powder |
-
2011
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| KR101811070B1 (ko) | 지혈 스폰지 | |
| BR112019018010A2 (pt) | sistema e métodos de deposição de solventes |
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