JP3432823B2 - 新規の有効な末端分化誘発剤およびその使用方法 - Google Patents

新規の有効な末端分化誘発剤およびその使用方法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この出願の全体を通して、括弧内のアラビア数字によ
って種々の刊行物が参照される。これら刊行物の完全な
引用は、請求の範囲の直前の明細書末尾に掲載されてい
る。これら刊行物の開示は、全体として、本発明が属す
る技術の状態をより完全に記述するために、参照として
この出願に組み込まれる。
癌は、細胞ポピュレーションが、増殖および分化を正
常に支配する制御メカニズムに対して種々の程度で応答
しなくなった疾患である。長年に亘って、癌の化学療法
のために下記の二つの戦略が採用されてきた。即ち、
ａ）性ホルモンの産生またはその末梢での作用を阻害す
ることにより、ホルモン依存性腫瘍細胞の増殖をブロッ
クすること、及びｂ）細胞毒性物質（これは腫瘍性細胞
ポピュレーションおよび正常細胞ポピュレーションの両
者を損傷する）に曝すことにより、癌細胞を直接殺滅す
ることである。
また、比較的最近では、腫瘍性細胞の末端分化（term
inal differentiation）の誘発による癌治療も試みられ
ている（１）。細胞培養モデルにおいて、細胞を、サイ
クリックAMPおよびレチン酸（2,3）、アクラルビシン
（aclarubicin）および他のアントラサイクリン類
（４）を含む種々の刺激剤に曝すことによる分化が報告
されている。
腫瘍性形質転換は、必ずしも癌細胞の分化能力を破壊
しないことを示す多くの証拠がある（1,5,6）。増殖の
正常な調節に反応せず、その分化プログラムの発現が阻
害されているように思えるが、未だ分化を誘発されて複
製を停止することができる腫瘍細胞については多くの例
がある。或る種の比較的単純な極性化合物（5,7−
９）、ビタミンＤおよびレチン酸の誘導体（10−12）、
ステロイドホルモン類（13）、成長因子（6,14）、プロ
テアーゼ類（15,16）、腫瘍プロモータ類（17,18）、お
よびDNA若しくはRNA合成の阻害剤（4,19−24）を含む種
々の薬剤は、種々の形質転換細胞系および原発性ヒト腫
瘍の体外移植組織に対して、より分化した特徴の発現を
誘発せしめることができる。
本願発明の発明者等による初期の研究によって、多く
の形質転換細胞系における有効な分化誘発剤である一連
の極性化合物が同定された（8,9）。これらの中で、最
も有効な誘発剤は、極性／非極性のハイブリッド化合物
のN,N′−ヘキサメチレンビスアセトアミド（HMBA）で
あった（９）。該極性／非極性のハイブリッド化合物を
使用して、ネズミ赤白血病細胞（MELC）に対し、発癌性
の抑制を伴って赤血球性分化を起こさせることによっ
て、誘発剤に媒介された形質転換細胞の分化を研究する
ための有用なモデルが証明された（5,7−９）。HMBAに
誘発されたMELCの末端赤血球性分化は、多段階プロセス
である。培養中のMELC（745A−DS19）にHMBAを添加する
場合、末端分化へのコミットメントが検出されるまでに
10〜12時間の潜伏期が存在する。コミットメントは、誘
発剤を除去しても、細胞が末端分化を発現する能力とし
て定義される。HMBAに曝し続けると、細胞は累進的に分
化する。本願発明の発明者は、比較的低濃度のビンクリ
スチンに対して耐性化されたMELC細胞ラインが、HMBAの
誘発作用に対して顕著に感受性になり、僅かの潜伏期間
または潜伏期間なしで分化が誘発され得ることを報告し
た（26）。
HMBAは、広範な細胞ラインにおいて、分化に一致した
発現型変化を誘発することができる（５）。薬物に誘発
された効果の特徴は、ネズミ赤血球細胞系（MELC）にお
いて最も広範に研究されている（5,25,27,28）。MELCの
分化誘発は、時間および濃度の両者に依存する。殆どの
株において、in vitroで効果を示すために要求される最
小濃度は２〜3mMである。また、薬物に対する露出を継
続することなく、ポピュレーションの実質的な部分（＞
20％）において分化を誘発させるために、一般的に必要
とされる連続的露出の最少持続時間は約36時間である。
HMBAの作用の一次標的は知られていない。誘発剤に媒
介された分化の経路にプロテインキナーゼＣが含まれる
ことを示す証拠が存在する（29）。in vitroでの研究に
よって、ヒトの癌の治療における、HMBAの細胞分化剤と
しての能力を評価するための基礎が提供された（30）。
HMBAについては、幾つかの第一相臨床試験が完了してい
る（31−36）。これらの臨床試験は、該化合物が癌患者
において治療的反応を誘発し得ることを示している（3
5,36）。しかし、これら第一相臨床試験は、一部は投与
量に関連した毒性（これは最適血中濃度の達成を妨げ
る）によって、また長期間に亘る大量の静脈内投与を必
要とすることによって、HMBAの潜在的な効能が制限され
ることを示している。
最近、本件の発明者等は、極性基が非極性リンケージ
によって離間されているHMBAに関連した化合物であっ
て、分子ベースでの活性がHMBAと同等（37）であるか、
または100倍以上（38）である多くの化合物を報告し
た。しかしながら、HMBAおよび関連化合物のような対称
な二量体に分類される化合物は、最良の細胞分化剤では
ないことが分かった。
予期に反して、最良の化合物はフレキシブルなメチレ
ン鎖によって分離された二つの極性末端基を具備し、該
極性末端基の一方または両方が大きな疎水性基であるこ
とが見出された。好ましくは、これら二つの極性末端基
は相互に異なっており、そのうちの一方のみが大きな疎
水性基である。これら化合物の活性は、予期に反してHM
BAの1,000倍、HMBA関連化合物の10倍と高かった。
本発明によるこの新規分類に属する化合物は、腫瘍性
細胞の末端分化を選択的に誘発するために有用であり、
従って患者における腫瘍の治療を補助する。
発明の概要 本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、または互いに異なり;R1およびR2が同等である
場合には、各々は置換もしくは無置換のアリールアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジ
ノ、９−プリン−６−アミン、もしくはチオゾールアミ
ノ基であり;R1およびR2が異なる場合には、R1＝R3−Ｎ
−R4であって、R3およびR4の各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分
岐アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
アルキロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシま
たはピリジン基であり、あるいはR3およびR4は互いに結
合してピペリジン基を形成し、R2はヒドロキシルアミ
ノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノまたはアルキロキシ基であり；かつｎは約４な
いし約８の整数である。
また、本発明は、下記構造を有する上記化合物をも提
供する。
ここで、R3およびR4の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒドロ
キシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分岐ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アル
キロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシまたは
ピリジン基であり、あるいはR3およびR4は互いに結合し
てピペリジン基を形成し、R2はヒドロキシルアミノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノまたはアルキロキシ基であり；かつｎは約４ないし約
８の整数である。
本発明はまた下記構造を有する上記化合物をも提供す
る。
ここで、Ｒは置換もしくは無置換のアリールアミノ、
シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、
９−プリン−６−アミン、またはチオゾールアミノ基で
あり；かつｎは約４ないし約８の整数である。
また、本発明は、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;Rは水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは無
置換のアルキル、アリール、アルキロキシ、またはアリ
ーロキシ基であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立
に、互いに同等であるか、もしくは互いに異なってお
り、かつ各々約０ないし約８の整数である。
本発明は、さらに、下記構造を有する化合物をも提供
する。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であり；並び
にｍ、ｎおよびｏの各々は、独立に、互いに同等である
か、もしくは互いに異なっており、かつ各々約０ないし
約８の整数である。
本発明は、さらにまた、下記構造を有する化合物を提
供する。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であり；並び
にｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、
もしくは互いに異なっており、かつ各々約０ないし約８
の整数である。
本発明はまた、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約
０ないし約８の整数である。
また、本発明は、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であり；並び
にｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、
もしくは互いに異なっており、かつ各々約０ないし約８
の整数である。
さらに、本発明は、下記構造式を有する化合物をも提
供する。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；かつｎは約０ないし約８の整数である。
さらにまた、本発明は、下記構造を有する化合物をも
提供する。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、アリーロキシ、カルボニルヒドロキ
シルアミノ、もしくはフルオロ基であり；並びにｍおよ
びｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、もしくは
互いに異なっており、かつ各々約０ないし約８の整数で
ある。
本発明はまた、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル
キルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロキ
シアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリー
ロキシアルキルアミノ基である。
また、本発明は、下記構造で表わされる化合物をも提
供する。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル
キルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロキ
シアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリー
ロキシアルキルアミノ基である。
さらに、本発明は、下記構造を有する化合物をも提供
する。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル
キルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロキ
シアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリー
ロキシアルキルアミノ基である。
加えて、本発明は、腫瘍性細胞の末端分化を選択的に
誘発し、それによりそのような細胞の増殖を阻害する方
法であって、これらの細胞を、適切な条件下において、
末端分化を選択的に誘発するに有効な上記いずれかの化
合物の有効量と接触させることを包含する方法を提供す
る。
本発明はまた、腫瘍性細胞の増殖によって特徴付けら
れる腫瘍を有する患者の治療方法であって、そのような
腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、それによりそ
れらの増殖を阻害するに有効な上記いずれかの化合物の
有効量を前記患者に投与することを包含する方法を提供
する。
最後に、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体および
治療上許容し得る量の上記いずれかの化合物を含有する
医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明 本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、または互いに異なり;R1およびR2が同等である
場合には、各々は置換もしくは無置換のアリールアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジ
ノ、９−プリン−６−アミン、もしくはチオゾールアミ
ノ基であり;R1およびR2が異なる場合には、R1＝R3−Ｎ
−R4であって、R3およびR4の各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分
岐アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
アルキロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシま
たはピリジノ基であり、あるいはR3およびR4は互いに結
合してピペリジン基を形成し、R2はヒドロキシルアミ
ノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノまたはアルキロキシ基であり；かつｎは約４な
いし約８の整数である。
また、本発明は、下記構造を有する上記化合物をも提
供する。
ここで、R3およびR4の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒドロ
キシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分岐ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アル
キロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシまたは
ピリジン基であり、あるいはR3およびR4は互いに結合し
てピペリジン基を形成し、R2はヒドロキシルアミノ、ヒ
ドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノまたはアルキロキシ基であり；かつｎは約４ないし約
８の整数である。
上記化合物の好ましい態様においては、R2はヒドロキ
シルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、またはメトキシ基であり、かつｎは６で
ある。最も好ましくは、R4は水素原子であり、かつR3は
置換もしくは無置換のフェニル基である。
このフェニル基は、メチル、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル、メチルシア
ノ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、2,3−ジフルオロ、
2,4−ジフルオロ、2,5−ジフルオロ、3,4−ジフルオ
ロ、3,5−ジフルオロ、2,6−ジフルオロ、1,2,3−トリ
フルオロ、2,3,6−トリフルオロ、2,4,6−トリフルオ
ロ、3,4,5−トリフルオロ、2,3,5,6−テトラフルオロ、
2,3,4,5,6−ペンタフルオロ、アジド、ヘキシル、ｔ−
ブチル、フェニル、カルボキシル、ヒドロキシル、メト
キシ、ベンジロキシ、フェニルアミノオキシ、フェニル
メトキシ、フェニルアミノカルボニル、メトキシカルボ
ニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ、ジメ
チルアミノカルボニル、またはヒドロキシルアミノカル
ボニル基で置換されていてもよい。
上記化合物の他の好ましい態様においては、R4が水素
原子かつR3がシクロヘキシル基;R4が水素原子かつR3が
メトキシ基;R3およびR4が各々一緒に結合してピペリジ
ン基を形成する;R4が水素原子かつR3がヒドロキシル基;
R4が水素原子かつR3がベンジロキシ基;R4が水素原子か
つR3がσ−ピリジン基;R4が水素原子かつR3がβ−ピリ
ジン基;R4が水素原子かつR3がα−ピリジン基;R3および
R4が共にメチル基；またはR4がメチル基かつR3がフェニ
ル基である。
本発明はまた下記構造を有する化合物をも提供する。
ここで、Ｒは置換もしくは無置換のアリールアミノ、
シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、
９−プリン−６−アミン、またはチオゾールアミノ基で
あり；かつｎは約４ないし約８の整数である。
上記化合物の好ましい態様において、Ｒは置換もしく
は無置換のフェニルアミノ基である。このフェニルアミ
ノ基は、シアノ、メチルシアノ、ニトロ、カルボキシ
ル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメ
チルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シルアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニ
ル、メトキシカルボニル、塩素、フッ素、メチル、メト
キシ、2,3−ジフルオロ、2,3−ジフルオロ、2,4−ジフ
ルオロ、2,5−ジフルオロ、2,6−ジフルオロ、3,5−ジ
フルオロ、2,6−ジフルオロ、2,3,6−トリフルオロ、1,
2,3−トリフルオロ、3,4,5−トリフルオロ、2,3,4,5−
テトラフルオロ、または2,3,4,5,6−ペンタフルオロ基
で置換されていてもよい。
上記化合物の他の態様においては、Ｒはシクロヘキシ
ルアミノ基である。
また、本発明は、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;Rは水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは無
置換のアルキル、アリール、アルキロキシ、またはアリ
ーロキシ基であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立
に、互いに同等であるか、もしくは互いに異なってお
り、かつ各々約０ないし約８の整数である。
上記化合物の好ましい態様においては、Ｘ、Ｙおよび
Ｒの各々はヒドロキシル基であり、かつｍおよびｎの各
々は５である。
本発明は、また、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であり；並び
にｍ、ｎおよびｏの各々は、独立に、互いに同等である
か、もしくは互いに異なっており、かつ各々約０ないし
約８の整数である。
上記化合物の好ましい態様においては、ＸおよびＹの
各々はヒドロキシル基であり、かつR1およびR2の各々は
メチル基である。最も好ましくは、ｎおよびｏの各々は
６であり、ｍは２である。
本発明は、また、下記構造を有する化合物を提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であり；並び
に、およびｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、
もしくは互いに異なっており、かつ各々約０ないし約８
の整数である。
本発明はまた、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約
０ないし約８の整数である。
上記化合物の好ましい態様においては、ＸおよびＹの
各々はヒドロキシル基であり、かつｍおよびｎの各々は
５である。
また、本発明は、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であり；並び
にｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、
もしくは互いに異なっており、かつ各々約０ないし約８
の整数である。
また、本発明は、下記構造式を有する化合物をも提供
する。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；かつｎは約０ないし約８の整数である。
上記化合物の好ましい態様においては、ＸおよびＹの
各々はジメチルアミノ基であり、かつｎは４または５で
ある。
また、本発明は、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり;R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原子、ヒ
ドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、アリー
ル、アルキロキシ、アリーロキシ、カルボニルヒドロキ
シルアミノ、もしくはフルオロ基であり；かつｍおよび
ｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、もしくは互
いに異なっており、かつ各々約０ないし約８の整数であ
る。
上記化合物の好ましい態様においては、ＸおよびＹの
各々はヒドロキシルアミノ基、R1はメチル基、R2は水素
原子、並びにｍおよびｎの各々は２である。他の好まし
い態様においては、ＸおよびＹの各々はヒドロキシルア
ミノ基、R1はカルボニルヒドロキシルアミノ基、R2は水
素原子、並びにｍおよびｎの各々は５である。さらに好
ましい態様においては、ＸおよびＹの各々はヒドロキシ
ルアミノ基、R1およびR2はフルオロ基、並びにｍおよび
ｎの各々は２である。
本発明はまた、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル
キルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロキ
シアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリー
ロキシアルキルアミノ基である。
好ましくは、R1はフェニルアミノ基であり、かつR2は
ヒドロキシルアミノ基である。
また、本発明は、下記構造で表わされる化合物をも提
供する。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル
キルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロキ
シアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリー
ロキシアルキルアミノ基である。
好ましくは、R1はフェニルアミノ基であり、かつR2は
ヒドロキシルアミノ基である。
本発明はまた、下記構造を有する化合物をも提供す
る。
ここで、R1およびR2の各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アル
キルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロキ
シアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリー
ロキシアルキルアミノ基である。
好ましい態様においては、R1またはR2のいずれかはヒ
ドロキシルアミノ基である。
また、本発明は、腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘
発し、それによりそのような細胞の増殖を阻害する方法
であって、これらの細胞を、適切な条件下において、末
端分化を選択的に誘発するに有効な上記いずれかの化合
物の有効量と接触させることを包含する方法を提供す
る。
この接触は、期間を延長して、すなわち少なくとも48
時間、好ましくは約４−５日以上連続して行なわなけれ
ばならない。
この方法は、イン・ビボまたはイン・ビトロにおいて
行なうことができる。この方法をイン・ビトロで行なう
場合には、接触は細胞を上記化合物と共にインキュベー
トすることにより行なうことができる。細胞と接触させ
る化合物の濃度は、約１μＭないし約25mM、好ましくは
４μＭないし約5mMであるべきである。この濃度は、個
々の化合物および腫瘍性細胞の状態に依存する。
この方法はまた、最初に細胞を抗腫瘍剤で処置してこ
れらの細胞を抗腫瘍剤に対して耐性とし、続いて得られ
た耐性細胞を、適切な条件下において、これらの細胞の
末端分化を選択的に誘発するに有効な上記いずれかの化
合物の有効量と接触させることを包含してもよい。
この抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモ
ン剤抗生物質、コルヒチン、vincaアルカロイド、Ｌ−
アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、
ミトーテン、ニトロソ尿素もしくはイミダゾールカルボ
キサミドのような多くの化学療法剤の１つであればよ
い。適当な薬剤は、チューブリンの脱分極を促進する薬
剤である。好ましくは、この抗腫瘍剤は、コルヒチンま
たはvincaアルカロイドであり、特に好ましくはビンブ
ラスチンおよびビンクリスチンである。抗腫瘍剤がビン
クリスチンである態様においては、細胞は、好ましく
は、約5mg/mlの濃度のビンクリスチンに耐えるように処
理される。細胞を抗腫瘍剤に対して耐性にするための処
理は、細胞を少なくとも３−５日の期間薬剤と接触させ
ることにより行なうことができる。得られた細胞と上記
いずれかの化合物との接触は、前述の通りに行なう。
本発明はまた、腫瘍性細胞の増殖によって特徴付けら
れる腫瘍を有する患者の治療方法であって、そのような
腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、それによりそ
れらの増殖を阻害するに有効な上記いずれかの化合物の
有効量を前記患者に投与することを包含する方法を提供
する。
本発明の方法は、腫瘍を有するヒト患者の治療を指向
する。しかしながら、この方法が他の哺乳動物における
腫瘍の治療に有効であろうこともまた確からしい。腫瘍
という用語は、腫瘍性細胞の増殖により引き起こされる
あらゆるガン、例えば、肺ガン、急性リンパ球ミエロー
マ、膀胱メラノーマ、腎カルシノーマ、乳ガンもしくは
結腸直腸カルシノーマを包含することを意図している。
上記化合物の患者への投与は、経口もしくは非経口的に
行なうことができる。現時点では、静脈投与が有効であ
ることが実証されている。上記化合物の投与は、期間を
延長して、例えば少なくとも３日、好ましくは５日間よ
り長く連続的に行なわなければならない。最も好ましい
態様においては、この投与は、少なくとも10日間連続し
て行なわれ、かつ各々において少なくとも10日間連続し
て投与が行われるインターバルで繰返される。例えば、
５−10日間という短期間から約25−35日間までのインタ
ーバルで、そのようなインターバルの各々において少な
くとも10日間連続して投与することができる。最適イン
ターバル期間は、患者と腫瘍のタイプによって変化する
であろう。例えば、急性白血病、いわゆる脊髄形成異常
症候群の罹患率においては、患者が毒性を除いて薬剤に
耐性である限りにおいて連続注入が示されるように見受
けられ、陽性の応答が存在した。
患者に投与される上記化合物の量は、患者において毒
性を引き起こすであろう量よりも少ない。特定の態様に
おいては、患者に投与される上記化合物の量は、患者の
血漿中の化合物濃度を化合物の毒性レベル以上にする量
よりも少ない。好ましくは、患者血漿中の上記化合物の
濃度は、約1.0mMに維持される。約5gm/m2/日ないし約30
gm/m2/日、好ましくは約20gm/m2/日の量の上記化合物を
投与することが、患者において毒性を生じることなく有
効であることがHMBAを用いて見出されている。本発明を
実施するにあたり患者に投与されるべき上記化合物の最
適量は、使用される特定の化合物および治療しようとす
るガンのタイプに依存するであろう。
上に列挙される化合物に加えて、この発明は、そのよ
うな化合物のホモログおよびアナログの使用を包含する
ことを意図している。この文脈において、ホモログは上
記化合物と実質的な構造類似性を有する分子であり、ア
ナログは構造的な類似性とは無関係に実質的な生物学的
類似性を有する分子である。
この方法はまた、最初に、細胞を抗腫瘍剤に対して耐
性にする量の抗腫瘍剤を患者に投与し、続いて、腫瘍性
細胞の末端分化を選択的に誘発し、それによりそれらの
増殖を阻害するに有効な量の上記いずれかの化合物の有
効量を患者に投与することを包含してもよい。
この抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモ
ン剤抗生物質、コルヒチン、vincaアルカロイド、Ｌ−
アルパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、
ミトーテン、ニトロソ尿素もしくはイミダゾールカルボ
キサミドのような多くの化学療法剤の１つであればよ
い。適当な薬剤は、チューブリンの脱分極を促進する薬
剤である。好ましくは、この抗腫瘍剤は、コルヒチンま
たはvincaアルカロイドであり、特に好ましくはビンブ
ラスチンおよびビンクリスチンである。抗腫瘍剤がビン
クリスチンである態様においては、細胞を約5mg/mlの濃
度のビンクリスチンに対して耐性にする量が投与され
る。薬剤の投与は、本質的に、上記化合物の投与につい
ての記載と同様に行なわれる。好ましくは、薬剤の投与
は少なくとも３−５日間行なわれる。上記いずれかの化
合物の投与も、前述と同様に行なわれる。
本発明はまた、薬剤学的に許容し得る担体、例えば無
菌のパイロジェン非含有水、および治療上有効な量の上
記いずれかの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
好ましくは、有効量は、適切な腫瘍性細胞の末端分化を
選択的に誘発するに有効であり、かつ患者において毒性
を発現する量よりも少ない量である。
最後に、本発明は、抗腫瘍剤と組み合わされた上記医
薬組成物を提供する。この抗腫瘍剤は、前述のいずれの
薬剤であってもよい。
本発明を以下の実験の詳細の項で説明する。この項
は、本発明の理解を助けるために示すものであり、後述
の請求の範囲に示される本発明をいかなる意味でも制限
することを意図するものではなく、かつ制限するものと
解釈されるべきではない。
化学 下記の構造を有する化合物 PhCH2ONHOC（CH2）6COOCH3の合成 セベリン酸モノメチルエステル（1.9g;0.01mol）、塩
化オキザロイル（1.75mL;2.54g;0.02mol）及び0.1mLのD
MFのベンゼン（200mL）溶液を室温で一夜撹拌した。溶
媒をエバポレートし、オイル状の残渣をクロロホルム
（約20mL）に溶解し、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン
（2.46g;0.02mol）及びピリジン（1.6mL;1.68g;0.02mo
l）のクロロホルム（100mL）溶液と混合した。反応混合
物を室温で一夜撹拌した。クロロホルム溶液を水（50m
L）、10％塩酸、及び再度水（２×50mL）で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレート
した。個体の残渣をヘキサン（約100mL）中でスラリー
にし、濾過した。PhCH2ONHOC（CH2）6COOCH3の収率は2.
61g（89％）であった。
上記のセベリン酸モノベンジルオキシアミドモノメチ
ルエステル（1g;3.4mol）を乾燥メタノール（50mL）に
溶解し、５％Pd−Ｃ（50mg）を加えた。黒色の懸濁液を
水素圧（約50psi）下において室温で一夜振盪した。触
媒を濾過して除き、濾液をエバポレートした。固体の残
渣をヘキサン（約20mL）でスラリー化し、濾過した。ス
ベリン酸モノメチルエステルモノヒドロキサミン酸の収
率は900mg（95％）であった。1 H NMR（DMSO−D6、200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHO
H,1H）;8.89（S,ブロード,NHOH,1H）;3.57（s,CH3,3
H）;2.27（t,J＝7.4Hz,CH2COOCH3,2H）;1.91（t,J＝7.4
Hz,CH2CONHOH,2H）;1.49（m,4H）,1.24（m,4H）． スベリン酸モノベンジルオキシアミドモノメチルエス
テル（1g;3.4mmol）及び水酸化カリウム（210mg;3.75mm
ol）を10mLのメタノール−水（4:1）混合物に溶解し
た。反応混合物を２時間還流し、溶媒をエバポレートし
た。固体の残渣を5mLの水に溶解し、濃塩酸で約pH5に酸
性化した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥し、酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化した。スベリン酸モノベンジルオ
キシアミドの収率は、820mg（86％）であった。この生
成物をメタノール（50mL）に溶解し、５％Pd−Ｃ（50m
g）を加えた。反応混合物を水素（50psi）下で一夜振盪
した。触媒を濾過によって除き、濾液をエバポレートし
た。固体の残渣をヘキサン中でスラリー化し、濾過し
た。スベリン酸モノヒドロキサミン酸の収率は、520mg
（81％）であった。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.96（s,ブロ
ード,COOH,1H）;10.31（s,NHOH,1H）;8.63（s,ブロー
ド,NHOH,1H）;2.17（s,J＝7.4Hz,CH2COOH,2H）;1.91
（s,CH2CONHOH,2H）;1.46（m,4H）;1.22（m,4H）． 下記の構造を有する化合物 一般的方法 ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（2.46g;0.02mo
l）、相当するアミン（0.02mol）及び塩化スベロイルの
ピリジン（500mL）溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を
エバポレートし、半固体の残渣を1000mLのクロロホルム
−メタノール（4:1）に溶解した。得られた溶液を水
（２×100mL）10％塩酸（３×100mL）、及び再度水（２
×100mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、エバポレートした。固体の残渣をメタノール
（100mL）に溶解し、５％Pd−Ｃを加えた。黒色の懸濁
液を水素圧（約50psi）下で一夜振盪した。触媒を濾過
によって除き、濾液をエバポレートした。酢酸エチル−
テトラヒドロフランを用いシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで標的化合物を単離した。
収率1.1g（26％）。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.93（s,NHOCH
3,1H）;10.32（s,NHOH,1H）;8.66（s,NHOH,1H）;3.55
（s,CH3,3H）;1.91（t,J＝7.6Hz,CH2CO−,4H）;1.45
（m,4H）;1.20（m,4H）． 収率1.2g（21％）1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHOH,
1H）;8.60（s,ブロード,NHOH,1H）;7.57（d,J＝7.6Hz,N
H−C6H11,1H）;3.40（m,CH−NH,1H）;1.99（t,J＝7Hz,C
H2CONHC6H11,2H）;1.91（t,J＝7.6Hz,CH2CONHOH,2H）;
1.63（m,4H）;1.44（m,4H）;1.20（m,4H）． 収率870mg（20％）1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHOH,
1H）;8.67（s,ブロード,NHOH,1H）;2.85（d,J＝30Hz,N
（CH3）2,6H）;2.24（t,J＝7.4Hz,CH2CON（CH3）,2H）;
1.91（t,J＝7.4Hz,CH2COONHOH,2H）;1.50（m,4H）;1.20
（m,4H）． 収率1.4g（27％）1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHOH,
1H）;8.67（s,NHOH,1H）;3.40（2t,CH2N,4H）;2.20（t,
J＝7.4Hz,CH2CON（CH2）5,2H）;1.91（t,J＝7.4Hz,CH2C
ONHOH,2H）;1.10−1.60（m,ブロード,14H）． 下記の構造を有する化合物 ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（1.23g;0.01mo
l）、ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン
（1.1g;0.01mol）、ピリジン（1.6mL;1.7g;0.02mol）及
び塩化スベロイル（1.8mL;2.11g;0.01mol）のクロロホ
ルム（500mL）溶液を室温で一夜撹拌した。反応懸濁液
を、メタノール（100mL）で希釈し、10％塩酸（３×100
mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、エバポレートした。固体の残渣を酢酸エチルーテト
ラヒドロフラン（4:1）でシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけた。収率は500mg（17％）であった。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.09（s,NHOCH
2C6H5,1H）;10.31（s,NHOH,1H）;8.67（s,ブロード,NHO
H,1H）;7.36（s,C6H5,5H）;4.76（s,CH2C6H5,2H）;1.92
（t,J＝7.4Hz,CH2CO−,4H）;1.45（m,4H）;1.20（m,4
H）． 下記の構造を有する化合物 水酸化カリウム（2.24g;0.04mol）及びｏ−ベンジル
ヒドロキシルアミン塩酸塩の30mLテトラヒドロフラン−
水（1:1）冷混合溶液に塩化６−ブロモヘキサノイル
（3.1mL;4.27g;0.02mol）を加えた。反応混合物を室温
で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、固体の残渣
をクロロホルム（200mL）と水（100mL）の間で分配し
た。クロロホルム層を10％塩酸（３×50mL）及び水（２
×50mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、エバポレートした。生成物を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化することにより精製した。Ｎ−ベンジル
オキシ−６−ブロモヘキサノイルアミンの収率は、4.7g
（78％）であった。Ｎ−ベンジルオキシ−６−ブロモヘ
キサノイルアミン（4.5g;15mmol）及びシアン化ナトリ
ウム（7.35g;0.15mol）のジメチルスルホキシド（250m
L）溶液を130℃で一夜加熱した。溶媒をエバポレート
し、固体の残渣をクロロホルム（300mL）と水（300mL）
の間で分配した。クロロホルム層を水（５×100mL）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレート
した。オイル状の残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフラ
ン（4:1）を溶出液としてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。Ｎ−ベンジルオキシ−６−
シアノヘキサノイルアミドの収率は、1.62g（43％）で
あった。この生成物をメタノール（50mL）に溶解し、５
％PdーＣ（100mg）を加えた。黒色の懸濁液を水素圧
（約50psi）下で一夜振盪した。触媒を濾過によって分
離し、濾液をエバポレートした。固体の残渣をヘキサン
（約20mL）中でスラリー化し、濾過した。Ｎ−ヒドロキ
シ−６−シアノヘキサノイルアミドの収率は、900mg
（全工程の収率30％）であった。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.32（s,NHOH,
1H）;8.65（s,NHOH,1H）;2.45（t,J＝7Hz,CH2CN,2H）;
1.93（t,J＝7Hz,CH2CONHOH,2H）;1.49（m,4H）;1.33
（m,2H）． 下記の構造を有する化合物 一般的方法 二酸ジクロリド（diacid dichloride）（0.01mol）
を、水酸化カリウム（1.12g;0.02mol）及び相当するア
ミン（0.01mol）の30mLテトラヒドロフラン−水（1:1）
の冷混合溶液（０℃）に加えた。反応混合物を室温で約
１時間撹拌し、溶媒をエバポレートし、固体の残渣をク
ロロホルム（300mL）及び水（300mL）の間で分配した。
幾つかの場合には、すべての固体を溶解するのに小量の
メタノールが必要である。有機層を10％水酸化カリウム
（３×30mL）で洗浄した。塩基性の水抽出物を10％塩酸
で酸性化した。沈殿を濾過によって集め、乾燥し、酢酸
エチルからの結晶化、又は酢酸エチル−テトラヒドロフ
ラン（4:1）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。収率は20〜37％である。
1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.97（s,COOH,
1H）;9.84（s,NH,1H）7.57（d,J＝7.4Hz,オルト芳香族
プロトン,2H）;7.26（t,J＝8.4Hz,メタ芳香族プロトン,
2H）;6.99（t,J＝7.4Hz,パラ芳香族プロトン,1H）;2.27
（t,J＝7Hz,CH2CONHPh,2H）;2.18（t,J＝7.2Hz,2H）;1.
52（m,4H）;1.28（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.95（s,COOH,
1H）;10.20（s,NH,1H）;8.10（s,芳香族プロトン,1H）;
7.75（m,芳香族プロトン,1H）;7.45（m,芳香族プロト
ン,2H）;2.28（t,J＝7.4Hz,CH2CONHAr,2H）;2.21（t,J
＝7.2Hz,CH2COOH,2H）;1.46（m,4H）;1.20（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.95（s,COOH,
1H）;10.29（s,NH,1H）7.75（s,芳香族プロトン,4H）;
2.33（t,J＝7.2Hz,CH2CONHAr,2H）;2.18（t,J＝7.4Hz,C
H2COOH,2H）;1.53（m,4H）;1.27（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.98（s,ブロ
ード,COOH,1H）;10.48（s,NH,1H）;8.21（d,J＝9.2Hz,
芳香族プロトン,2H）;7.82（d,J＝9.2Hz,芳香族プロト
ン,2H）;2.36（t,J＝7.4Hz,CH2CONHAr,2H）;2.18（t,J
＝7.2Hz,CH2COOH,2H）;1.55（m,4H）;1.29（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）12.00（s,ブロ
ード,COOH,1H）;10.24（s,NH,1H）8.38（d,J＝5.8Hz,芳
香族プロトン,2H）;7.55（d,J＝5.8Hz,芳香族プロトン,
2H）;2.33（t,J＝7.2Hz,CH2CONHAr,2H）;2.18（t,J＝7.
2Hz,CH2COOH,2H）;1.52（m,4H）;1.27（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.95（s,COOH,
1H）;7.58（d,J＝8Hz）;3.50（m,CH,1H）;2.17（t,J＝
7.2Hz,CH2COOH,2H）;2.00（t,J＝7Hz,CH2CONH−,2H）;
1.60（m,4H）;1.46（m,4H）;1.20（m,8H）． 同様の方法で、以下の化合物を調製し、特徴づけた。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８であり;Rは水素;2
−、３−、及び４−シアノ;2−、３−、及び４−ニト
ロ;2−、３−、及び４−メチルシアノ;2−、３−、及び
４−トリフルオロメチル;2−、３−、及び４−フルオロ
である。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
但し、Ｒは２−、３−、及び４−カルボニル;2−、３
−、及び４−アミノカルボニル;2−、３−、及び４−メ
チルアミノカルボニル;2−、３−、４−ジメチルアミノ
カルボニル;2−、３−、及び４−クロロ;2−、３−、及
び４−ブロモ;2−、３−、及び４−ヨード;2−、３−、
及び４−メチル;2−、３−、及び４−メトキシ;2−、３
−、及び４−ヒドロキシ;2−、３−、及び４−アミノ;2
−、３−、及び４−ジメチルアミノである。
下記の構造を有する化合物 但し、ｎ＝４、５、６、及び７である。
一般的方法Ａ ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.2g;0.02m
ol）及び相当する二酸ジクロリド（0.04mol）のピリジ
ン（500mL）懸濁液を室温で３日間撹拌した。水（10m
L）を加え、撹拌を一夜続けた。溶媒をエバポレート
し、固体の残渣を、テトラヒドロフラン−メタノールで
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
二酸の生成物をメタノール（100mL）に溶解し、５％Pd
−Ｃ（100mg）を加えた。反応懸濁液を水素圧（約50ps
i）下で一夜振盪した。触媒を濾過によって除き、固体
の残渣を熱メタノール（５×50mL）で洗浄した。メタノ
ール性の濾液を合わせ、エバポレートした。固体の残渣
をアセトン中でスリー化し、濾過した。収率は10〜20％
であった。
一般的方法Ｂ ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（2.46g;0.02mol）
及び相当するジカルボン酸モノベンジルエステルモノ酸
クロリド（0.04mol）のピリジン（500mL）溶液を室温で
一夜撹拌した。溶媒をエバポレートした。半固体の残渣
をクロロホルム（300mL）に溶解し、５％塩酸（２×50m
L）、10水酸化カリウム（３×100mL）及び水（２×100m
L）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、エバポレートした。固体の残渣を酢酸エチルでシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。トリ
ベンジル生成物をメタノール（100mL）に溶解し、５％P
d−Ｃ（100mg）を加えた。反応懸濁液を水素圧（約50ps
i）下室温で一夜振盪した。固体を濾過によって除き、
熱メタノール（５×50mL）で洗浄した。メタノール濾過
液を合わせ、固体の残渣になるまでエバポレートした。
該固体残渣を冷却したアセトンでスラリー化し、濾過し
た。標的化合物の収率は30〜60％であった。
1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.53（s,COOH,
1H）;2.41（t,J＝7.2Hz,CH2CON（OH）COCH2,4H）;1.52
（m,8H）;1.22（m,H）． MS（FAB,グリセリン）346（Ｍ＋１） 以下の構造を有する化合物 ジカルボン酸のモノメチルエステルモノ酸クロリド（0.
02mol）及びN,N'−ジメチル−1,ω−ジアミノアルカン
（0.01mol）のピリジン（500mL）溶液を室温で一夜撹拌
した。溶媒をエバポレートし、オイル状の残渣をクロロ
ホルム（300mL）に溶解した。クロロホルム溶液を水
（３×50mL）、10％水酸化カリウム（３×50mL）、10％
塩酸（３×50mL）及び再度水（３×50mL）で洗浄した。
有機層を乾燥し、エバポレートした。オイル状の残渣
を、80％メタノール（100mL）中の水酸化カリウム（1.2
g;0.021mol）に溶解した。反応混合物を２時間還流し
た。溶媒をエバポレートし、固体の残渣を水（50mL）に
溶解し、クロロホルム（３×50mL）で抽出した。水溶液
を約pH5に酸性化し、濃縮（約10mLの容積まで）した。
水溶液又は懸濁液を冷却し、結晶を濾過によって分離し
た。固体生成物を酢酸エチルから結晶化して精製した。
収率は40〜60％であった。
1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）8.15（s,ブロー
ド,COOH,2H）;3.52＋3.45（2s,CH2N,4H）;3.01＋2.93
（2s,CH3N,6H）;2.30（4t,CH2CO,8H）;1.60（m,8H）;1.
32（m,8H）．1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）3.44＋3.336＋
3.36（3s,CH2N,4H）;2.94＋2.90＋2.79（3s,CH3N,6H）;
2.27＋2.23＋2.12（3t,CH2CO,8H）;1.46（m,8H）;1.23
（m,8H）． 以下の構造を有する化合物 ６−アミノカプリン酸（2.6g;0.02mol）及び塩化テレ
フタロイル（2g;0.01mol）のピリジン（500mL）溶液を
室温で一夜（約12時間）、更に90℃で23時間撹拌した。
溶媒をエバポレートし、固体の残渣を水（10mL）から４
回結晶化した。収率は800mg（19％）であった。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）12.8（s,ブロー
ド,COOH,2H）;8.54＋7.72（2t,NH,2H）;3.24＋2.98（2
m,NHCH2,4H）;2.20＋2.03（2m,CH2CO,4H）;1.50（m,8
H）;1.32（m,4H）． 下記の構造を有する化合物 アニリン（2.75g;0.03mol）、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（2.08;0.03mol）及び水酸化カリウム（5.50g;0.09
mol）の50％テトラヒドロフラン（20mL）中の混合物
に、室温で塩化テレフタロイル（6g;0.03mol）のテトラ
ヒドロフラン（20mL）溶液をゆっくり加えた。反応懸濁
液を30分室温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。固
体の残渣を熱メタノール（1000mL）中でスラリー化し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。メタノール溶液を濾
過して除き、濾液をエバポレートした。固体の残渣を、
20mLの冷メタノールでスラリー化し、濾過した。白色結
晶をエーテル（５×50mL）で洗浄し、乾燥した。収率は
4.6g（39％）であった。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）11.35（s,ブロ
ード,NHOH,1H）;10.35（s,NHPh,1H）;9.19（s,NHOH,1
H）;8.03（d,J＝8Hz,テレフタル性プロトン,2H）;7.89
（d,J＝8Hz,テレフタル性プロトン,2H）;7.82（d,J＝7.
4Hz,オルトアニリドプロトン,2H）;7.34（t,J＝7.4Hz,
メタアニリドプロトン,2H）;7.10（t,J＝7.4Hz,パラア
ニリドプロトン,1H）． 下記の構造を有する化合物 1.4−フェニレンジアクリル酸（2.18g;0.01mol）の塩
化チオニル（50mL;81.55g;0.68mol）溶液を一夜還流し
た。過剰の塩化チオニルをエバポレートした。固体をテ
トラヒドロフラン（20mL）に溶解し、これを、水酸化カ
リウム（1.12g;0.02mol）及びアニリンの50％テトラヒ
ドロフランの冷溶液（０℃）に加えた。反応混合物を室
温で30分撹拌した。溶媒をエバポレートした。固体の残
渣を水中でスラリー化し、濾過した。白色結晶を小量の
メタノールに溶解し、テトラヒドロフランでシリカゲル
カラム上において精製した。収率は315mg（10％）であ
った。1 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.80（s,NHOH,
1H）;10.23（s,NHPh,1H）;9.09（s,NHOH,1H）;7.69（d,
J＝7.6Hz,オルトアニリドプロトン,2H）;7.64（s,フェ
ニレンプロトン,4H）;7.55（d,J＝15.8Hz,PhNHOCCH＝CH
−,1H）;7.40（d,J＝15.8Hz,HONHOCCH＝CH−,1H）;7.33
（t,J＝7.8Hz,メタアニリドプロトン,2H）;7.06（t,J＝
7.2Hz,パラアニリドプロトン,1H）;6.89（d,J＝15.8Hz,
PhNHOCCH＝CH−,1H）;6.51（d,J＝15.8Hz,HONOCCH＝CH
−,1H）． 下記の構造を有する化合物 但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
トリエチルアミン（1.4mL;1.0g;0.01mol）、相当する
アミン（0.01mol）及び二酸ジクロリド（0.005mol）の
クロロホルム溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物
が透明になったら、これを水（５×100mL）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体の残
渣になるまでエバポレートした。反応の途中で結晶が生
成した場合は、該結晶を濾過して除いた。濾過で得られ
た固体若しくはエバポレーションによって得られた固体
の残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、又はこれらの混合物から結晶化した。収率は、60〜
90％であった。
1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.23（s,NH,2
H）;7.82（d,J＝9Hz,芳香族プロトン,4H）;7.60（d,J＝
9Hz,芳香族プロトン,4H）;2.31（t,J＝7.4Hz,CH2CO,4
H）;2.61（m,4H）;1.32（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.48（s,NH,2
H）;8.18（d,J＝9.2Hz,芳香族プロトン,4H）;7.81（d,J
＝9.2Hz,芳香族プロトン,4H）;2.37（t,J＝7.2Hz,CH2CO
−,4H）;1.60（m,4H）;1.33（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）9.91（s,NH,2
H）;7.58（d,J＝8.6Hz,芳香族プロトン,4H）;7.26（d,J
＝8.6Hz,芳香族プロトン,4H）;3.94（s,CH2CN,4H）;2.2
9（t,J＝7.4Hz,CH2CO−,4H）;1.60（m,4H）;1.31（m,4
H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.08（s,CONHA
r,2H）;7.79（d,J＝8.6Hz,芳香族プロトン,4H）;7.63
（d,J＝8Hz,芳香族プロトン,4H）;7.22（s,H3CNCO−,2
H）;3.32（s,CH3,6H）;2.31（t,J＝7Hz,CH2C−,6H）;1.
59（m,4H）;1.31（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.90（s,ブロ
ード,NHOH,2H）;10.05（s,NHAr,2H）;8.90（s,ブロー
ド,NHOH,2H）;7.68（d,J＝9Hz,芳香族プロトン,4H）;7.
62（d,J＝9Hz,芳香族プロトン,4H）;2.31（t,J＝7.2Hz,
CH2CO−,4H）;1.59（m,4H）;1.30（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.06（s,ブロ
ード,NH,2H）;8.71（d,J＝2.6Hz,芳香族プロトン,2H）;
7.31（ｄ＋d,芳香族プロトン,2H）;2.32（t,J＝7.4Hz,C
H2CO−,4H）;1.59（m,4H）;1.33（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）12.00（s,ブロ
ード,NH,2H）;7.43（d,J＝3.6Hz,芳香族プロトン,2H）;
7.16（d,J＝3.6Hz,芳香族プロトン,2H）;2.41（t,J＝7.
2Hz,CH2CONH−,4H）;1.58（m,4H）;1.28（m,4H）． 同様の方法で、以下の化合物を調製し、特徴化した。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。すべての
化合物は、対照的であり、Ｒは、２−、３−、及び４−
シアノ;2−、３−、及び４−メチルシアノ;2−、３−、
及び４−ニトロ;2−、３−、及び４−カルボキシ;2−、
３−、４−アミノカルボニル;2−、３−、及び４−メチ
ルアミノカルボニル;2−、３−、及び４−メチルアミノ
カルボニル；並びに２−、３−、及び４−トリフルオロ
メチルである。
但し、Ｒは４−ヒドロキシルアミノカルボニル;4−メ
トキシカルボニル;2−、３−、及び４−クロロ;2−、３
−、及び４−フルオロ;2−、３−、及び４−メチル;2
−、３−、及び４−メトキシ;2、３−ジフルオロ;2,4−
ジフルオロ;2,5−ジフルオロ;2,6−ジフルオロ;1,2,3−
トリフルオロ;3,4,5−トリフルオロ;2,3,5,6−テトラフ
ルオロ;2,3,4,5,6−ペンタフルオロである。
下記の構造を有する化合物 但し、ｎ＝４、５、６、７、及び８である。
一般的方法Ａ 二酸ジクロリド（0.01mol）を、水酸化カリウム（1.6
8g;0.03mol）ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.7g;0.01mo
l）及び相当するアニリン（0.01mol）の50％テトラヒド
ロフラン（100mL）の撹拌溶液に加えた。得られた反応
混合物を30分室温で撹拌し、溶媒を固体の残渣になるま
でエバポレートした。この固体の残渣をメタノール（約
100mL）中でスラリー化し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。メタノール溶液を濾過によって分離し、固体の
残渣になるまでエバポレートした。生成物を、酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン（ほとんどの場合3:1）でシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより生成した。
一般的方法Ｂ 相当する二酸のモノメチルエステル（0.01mol）、塩
化オキザリル（0.03mol）、及び数滴のDMFのベンゼン
（500mL）溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒をエバポレ
ートし、オイル状の残渣を乾燥ベンゼン（３×50mL）に
溶解し、再度エバポレートした。対応するジカルボン酸
のモノエステルモノ酸クロリドのテトラヒドロフラン
（50mL）溶液を相当するアミン（0.01mol）及びピリジ
ン（1.6mL;1.6g;0.02mol）のテトラヒドロフラン（200m
L）冷溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポ
レートし、残渣をクロロホルム（300mL）に溶解し、ク
ロロホルム溶液を10％塩酸（３×50mL）、10％水酸化カ
リウム（３×50mL）及び水（３×50mL）で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし
て純粋なジカルボン酸のモノエステルモノアミドを得
た。生成物を水酸化カリウム（0.56g;0.01mol）を含有
する80％メタノールに溶解した。反応混合物を２時間還
流し、固体の残渣になるまでエバポレートした。残渣を
水（約20mL）に溶解し、10％塩酸で約pH5に酸性化し
た。ジカルボン酸のモノ酸モノアミド（monoacid monoa
mide）を沈殿物の濾過、又はクロロホルムでの水溶液の
抽出によって単離した。単離されたジカルボン酸のモノ
酸モノアミドを、ピリジン（ｏ−ベンジルヒドロキシル
アミン0.01mol当たり約100mL）中において当量のｏ−ベ
ンジルヒドロキシルアミン及び1,3−ジシクロヘキシル
カルボジイミドと混合し、室温で一夜撹拌した。溶媒を
エバポレートし、固体の残渣をクロロホルム（500mL）
及び10％塩酸（300mL）の間で分配した。有機層を水
（３×100mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を固体の残渣になるまでエバポレートした。
この固体の残渣を大量のテトラヒドロフランに溶解し、
短いシリカゲルカラムを通して濾過した。粗生成物をメ
タノール（100mL）に溶解し、５％Pd−Ｃを加えた。反
応懸濁液を水素圧（約50psi）下で一夜振盪した。触媒
を濾過によって分離し、濾液を固体の残渣になるまでエ
バポレートした。固体の残渣をヘキサン中でスラリー化
し、濾過した。ほぼ純粋な生成物をこの方法で単離し
た。必要であれば、酢酸エチル−テトラヒドロフランを
用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、更に精
製を行った。収率は35％から65％であった。
一般的方法Ｃ ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（1.23;0.01mol）、
相当するアミン（0.01mol）、及びジカルボン酸ジクロ
リド（0.01mol）のピリジン（500mL）溶液を室温で一夜
撹拌した。溶媒をエバポレートした。白色の固体残渣
は、1H NMRの判定により、２種類の対称なアミン及び目
的の非対称なアミンを含有していた。固体の残渣をメタ
ノール中でスラリー化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾液をエバポレートし、固体の残渣をメタノール
（約100mL）に溶解した。このメタノール溶液に、５％P
d−Ｃ（100mg）を加え、黒色の懸濁液を水素圧（約50ps
i）下で一夜振盪した。触媒を濾過によって分離し、濾
液をエバポレートした。生成物を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフランを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで単離した。収率は20から35％であった。
一般的方法Ｄ トリエチルアミン（3mL;2.18g;0.0215mol）、相当す
るアミン（0.01mol）、ｏ−（トリメチルシリル）ヒド
ロキシルアミン（1.05g、0.01mol）、及び相当するジカ
ルボン酸の二酸クロリド（0.01mol）のクロロホルム溶
液を室温で一夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣
を、メタノール（約10mL）に溶解し、このメタノール溶
液に、10％塩化アンモニウム（約10mL）を加えた。えら
れた懸濁液を50℃で２時間撹拌した。溶媒をエバポレー
トした。固体の残渣をメタノール（300mL）中でスラリ
ー化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。メタノール
溶液を濾過によって分離し、固体の残渣になるまでエバ
ポレートした。生成物を、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離
した。収率は20から33％であった。
元素分析：計算値 63.62 7.63 10.60 実測値 63.58 7.59 10.481 H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHOH,
1H）;9.83（s,NHPh,1H）;8.64（s,NHOH,1H）;7.57（d,J
＝8.2Hz,オルト芳香族プロトン,2H）;7.26（t,J＝8.4H
z,メタ芳香族プロトン,2H）;6.99（t,パラ芳香族プロト
ン,2H）;2.27（t,J＝7.4Hz,CH2CONHPh,1H）;1.93（t,J
＝7.2Hz,CH2CONHOH,2H）;1.52（m,4H）;1.26（m,4H）． MF（Fab,グリセリン）172,204,232,249,265,（100％,M
＋１）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHOH,
1H）;10.08（s,NHPh,1H）;8.64（s,NHOH,1H）;7.78（d,
J＝7.6Hz,芳香族プロトン,1H）;7.66（t,J＝7.4Hz,芳香
族プロトン,1H）;7.48（d,J＝7.8Hz,芳香族プロトン,1
H）;7.29（t,J＝7.4Hz,芳香族プロトン,1H）;2.34（t,J
＝7Hz,CH2CONHAr,2H）;1.93（t,J＝7.4Hz,CH2CONHOH,2
H）;1.58（m,4H）;1.27（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.31（s,NHOH,
1H）;10.21（s,NHPh,1H）;8.65（s,NHOH,1H）;8.09（s,
芳香族プロトン,1H）;7.77（m,芳香族プロトン,1H）;7.
49（m,芳香族プロトン,1H）;2.31（t,J＝7.2Hz,CH2CONH
Ar,2H）;1.93（t,J＝7.2Hz,CH2CONHOH,2H）;1.51（m,4
H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.35（s,NHAr,
1H）;10.31（s,NHOH,1H）;8.63（s,NHOH＋芳香族プロト
ン,2H）;7.88（d,J＝8Hz,芳香族プロトン,2H）;7.57
（t,J＝8Hz,芳香族プロトン,1H）;2.33（t,J＝7.6Hz,CH
2CONHAr,2H）;1.93（t,J＝7.4Hz,CH2CONHOH,2H）;1.52
（m,4H）;1.27（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.33（s,NHOH,
1H）;10.15（s,NHAr,1H）;10.09（s,NHPh,1H）;8.66
（s,NHOH,1H）;7.91（d,J＝8.6Hz,芳香族プロトン,2
H）;7.76（d,J＝7.8Hz,オルトアニリンプロトン,2H）;
7.71（d,J＝8.6Hz,芳香族プロトン,2H）;7.33（t,J＝7.
6Hz,メタアニリンプロトン,2H）;7.07（t,J＝7.4Hz,パ
ラアニリンプロトン）;2.33（t,J＝7.5Hz,CH2NHAr,2
H）;1.93（t,J＝7.2Hz,CH2CNHH,2H）;1.51（m,4H）;1.2
8（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）10.32（s,NHOH,
1H）;10.21（s,NHAr,1H）;8.65（s,NHOH,1H）;7.31（ｄ
のd,J＝10Hz,（2.2Hz），芳香族プロトン,2H）;6.84
（ｔのt,J＝9.4Hz（2.4Hz），芳香族プロトン,1H）;2.2
9（t,CH2CONHAr,2H）;1.93（t,J＝7.2Hz,CH2CONHOH,2
H）;1.51（m,4H）;1.26（m,4H）． 同様な方法で以下の化合物を調製し、特徴づけた。
但し、ｎ＝４、５、６、７、及び8;Rは、２−、３
−、４−シアノ;2−、３−、及び４−メチルシアノ;2
−、３−、及び４−ニトロ;2−、３−、及び４−カルボ
キシ;2−、３−、及び４−アミノカルボニル;2−、３
−、及び４−メチルアミノカルボニル;2−、３−、及び
４−ジメチルアミノカルボニル；並びに２−、３−、及
び４−トリフルオロメチルである。
但し、Ｒは、４−ヒドロキシルアミノカルボニル;4−
メトキシカルボニル;4−テトラゾイル;2−、３−、及び
４−クロロ;2−、３−、及び４−フルオロ;2−、３−、
及び４−メチル;2−、３−、及び４−メトキシ;2,3−ジ
フルオロ;2,4−ジフルオロ;2,5−ジフルオロ;2,6−ジフ
ルオロ;1,2,3−トリフルオロ;3,4,5−トリフルオロ;2,
4,5−トリフルオロ;2,4,6−トリフルオロ;2,3,6−トリ
フルオロ;2,3,5,6−テトラフルオロ;2,3,4,5,6−ペンタ
フルオロ;2−、３−、及び４−フェニル;2−、３−、及
び４−ベンジルオキシ;4−ヘキシル；並びに４−ｔ−ブ
チルである。
下記の構造を有する化合物 但し、ｎ＝４、５、６、７及び８である。;Rは水素又
はメチルである。
二酸ジクロリド（0.01mol）を、水酸化カリウム（1.6
9g;0.03mol）、アニリン若しくはＮ−メチルアニリン
（0.01mol）、及びジメチルアミン塩酸塩（0.805g;0.01
mol）の50％テトラヒドロフラン（100mL）の撹拌溶液に
加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。溶媒をクロ
ロホルム（400mL）及び（300mL）の間で分配した。有機
層を10％塩酸（３×100mL）、10％水酸化カリウム（３
×100mL）、及び水（２×100mL）で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。固
体の残渣をヘキサン中でスラリー化し、濾過した。収率
は25〜34％であった。
1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）9.82（s,NHPh,1
H）;7.58（d,J＝7.6Hz,オルト芳香族プロトン,2H）;7.2
6（t,J＝7.4Hz,メタ芳香族プロトン,2H）;6.99（t,J＝
7.4Hz,パラ芳香族プロトン,1H）;2.85（d,J＝28Hz,N（C
H3）2,6H）;2.28（t,J＝7.2Hz,CH2CO,2H）;2.24（t,J＝
7.4Hz,CH2CO,2H）;1.51（m,4H）;1.29（m,4H）． 1H NMR（DMSO−D6,200MHz），δ（ppm）7.30（m,C6H5,5
H）;3.13（s,H3CHPh,3H）;2.83（d,J＝26Hz,N（CH3）2,
6H）;2.17（t,J＝7.6Hz,CH2CON（CH3）2,2H）;1.98（t,
J＝7.4Hz,CH2CON（CH3）Ph,2H）;1.41（m,4H）;1.11
（m,4H）． 参照文献 1. Sporn,M.B.,Roberts,A.B,and Driscoll,J.S.（198
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fkind,R.A.,and Marks,P.A.（1978）J.Biol.Chem,253:4
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O.,Cakiroglu,A.G.,Jackson,J.F.,Rifkind,R.A.,and Ma
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Clin,Oncol,4:1835−1844. 33. Rowinsky,E.L.Ettinger,D.S.,McGuire,W.P.,Noe,
D.A.,Grochow,L.B.,and Donehower,R.C.（1987）Cancer
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L.,Yaldaie,S.,Stevens,Y.W.,Gordon,C.,Tong,W.,Rifki
nd,R.A.,and Marks,P.A.（1988）Cancer Res.48:7304−
7309. 36. Andreeff,M.,Young,C.,Clarkson,B.,Fetten,J.,Ri
fkind,R.A.,and Marks,P.A.（1988）Blood 72:186a. 37. Marks,P.A.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.,Ngo,L.,and
Singh,R.（1989）Proc.Natl.Acad.Sci.（USA）86:6358
−6362. 38. Breslow,R.,Jursic,B.,Yan,Z.F.,Friedman,E.,Len
g,L.,Ngo,L.,Rifkind,R.A.,and Marks,P.A.（1991）Pro
c.Natl.Acad.Sci.（USA）88:5542−5546. 39. Ohta,Y.,Tanaka,M.,Terada,M.,Miller,O.J.,Bank,
A.,Marks,P.A.,and Rifkind,R.A.（1976）Proc.Natl.Ac
ad.Sci.（USA）73:1232−1236. 40. Collins,S.J.,Gallo,R.C.,and Gallagher,R.E.（1
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er,A.W.,and Callery,P.S.（1988）Cancer Res.48;3613
−3616.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 (73)特許権者 592104782 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビ ア・ユニバーシティー・イン・ザ・シテ ィー・オブ・ニューヨーク ＴＨＥ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＣＯ ＬＵＭＢＩＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮ ＴＨＥ ＣＩＴＹ ＯＦ ＮＥＷ ＹＯＲＫ アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10027、ニューヨーク、ウエスト・ワン ハンドレッドシックスティーンス・スト リート・アンド・ブロードウエイ（番地 無し) (72)発明者 ブレスロウ、ロナルド アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07631、イングルウッド、ブロード・ア ベニュー 275 (72)発明者 マークス、ポール・エー アメリカ合衆国、コネチカット州 06752、ブリッジウォーター、ビーチ・ ヒル・ロード（番地なし) (72)発明者 リフキンド、リチャード・エー アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10022、ニューヨーク、サットン・プレ イス 30 (72)発明者 ジュルシック、ブランコ アメリカ合衆国、ルイジアナ州 70124、 ニュー・オリンズ、スパニッシュ・フォ ート・ブールバード 91 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉ ｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，（1975），Ｎｏ. ９，ｐ．848−851 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造を有する化合物： 【化１】 ここで、R3はシクロアルキル基、アリール基、またはピ
    リジン基であり;R4は水素原子であり;R2はヒドロキシル
    アミノ基であり;nは５ないし８の整数である。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、ｎは６
    である請求の範囲第２項記載の化合物。
  3. 【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、R4は水
    素原子であり、かつR3は置換もしくは無置換のフェニル
    基である化合物。
  4. 【請求項４】請求項３に記載の化合物であって、前記フ
    ェニル基が、メチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
    チル、アミノ、アミノカルボニル、メチルシアノ、塩
    素、フッ素、臭素、ヨウ素、2,3−ジフルオロ、2,4−ジ
    フルオロ、2,5−ジフルオロ、3,4−ジフルオロ、3,5−
    ジフルオロ、2,6−ジフルオロ、1,2,3−トリフルオロ、
    2,3,6−トリフルオロ、2,4,6−トリフルオロ、3,4,5−
    トリフルオロ、2,3,5,6−テトラフルオロ、2,3,4,5,6−
    ペンタフルオロ、アジド、ヘキシル、ｔ−ブチル、フェ
    ニル、カルボキシル、ヒドロキシル、メトキシ、フェニ
    ロキシ、ベンジロキシ、フェニルアミノオキシ、フェニ
    ルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミ
    ノカルボニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボ
    ニル、またはヒドロキシルアミノカルボニルで置換され
    ている化合物。
  5. 【請求項５】請求項２に記載の化合物であって、R4が水
    素原子であり、かつR3がシクロヘキシル基である化合
    物。
  6. 【請求項６】請求項２に記載の化合物であって、R4が水
    素原子であり、かつR3がγ−ピリジン基である化合物。
  7. 【請求項７】請求項２に記載の化合物であって、R4が水
    素原子であり、かつR3がβ−ピリジン基である化合物。
  8. 【請求項８】請求項２に記載の化合物であって、R4が水
    素原子であり、かつR3がα−ピリジン基である化合物。
  9. 【請求項９】腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、
    それにより該細胞の増殖を阻害するための医薬組成物を
    製造する方法であって、末端分化を選択的に誘発するに
    有効な請求項１に記載の化合物の有効量と、薬学的に許
    容し得る担体とを混合する工程を具備する方法。
  10. 【請求項１０】腫瘍性細胞の増殖によって特徴付けられ
    る腫瘍を有する患者を治療するための医薬組成物を製造
    するための方法であって、前記腫瘍性細胞の末端分化を
    選択的に誘発し、それによりそれらの増殖を阻害するに
    有効な請求項１に記載の化合物の有効量と、薬学的に許
    容し得る担体とを混合する工程を具備する方法。
  11. 【請求項１１】腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発
    し、それにより該細胞の増殖を阻害するための医薬組成
    物であって、薬剤学的に許容し得る担体および治療上有
    効な量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】腫瘍性細胞の増殖によって特徴付けられ
    る腫瘍を有する患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、薬剤学的に許容し得る担体および治療上有効な量の
    請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  13. 【請求項１３】請求項11または請求項12に記載の医薬組
    成物であって、前記有効量が、患者において毒性を発現
    する量よりも少ない量である医薬組成物。
  14. 【請求項１４】請求項11または請求項12に記載の医薬組
    成物であって、抗腫瘍剤と組み合わされた医薬組成物。
  15. 【請求項１５】下記構造式を有する化合物： 【化２】
  16. 【請求項１６】下記構造式を有する化合物： 【化３】
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