RU2128643C1 - Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2128643C1
RU2128643C1 RU94021660A RU94021660A RU2128643C1 RU 2128643 C1 RU2128643 C1 RU 2128643C1 RU 94021660 A RU94021660 A RU 94021660A RU 94021660 A RU94021660 A RU 94021660A RU 2128643 C1 RU2128643 C1 RU 2128643C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
substituent
substituents
compound according
difluoro
Prior art date
Application number
RU94021660A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94021660A (ru
Inventor
Бреслоу Рональд
А.Маркс Пол
А.Рифкинд Ричард
Джурсик Бранко
Original Assignee
Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч
Дзе Трастиз оф Колумбия Юниверсити Ин. Дзе Сити оф Нью-Йорк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092893&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2128643(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч, Дзе Трастиз оф Колумбия Юниверсити Ин. Дзе Сити оф Нью-Йорк filed Critical Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч
Publication of RU94021660A publication Critical patent/RU94021660A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2128643C1 publication Critical patent/RU2128643C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/06—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/92—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with at least one carbon atom of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Соединения формулы R1-С(О)-(СH2)2-C(О)-R2, где каждый из заменителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения; если R1 и R2 являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенную или незамещенную ариламино-, циклоалкиламино-, пиридиламино-, пиперидино-, 9-пурин-6-амино- или тиазолиламиногруппу; eсли R1 и R2 различны, то R1 представляет группу R3-N-R4, где R3 и R4 независимо друг от друга одинаковые или различные и каждый представляет собой -Н, ОН, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокcи-, арилокcи-, арилалкилокси-, пиридильную группу, или R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу, a R2 представляет собой гидроксиламино-, -ОН, NН2-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксигруппу; n = 4 - 8. Используют для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей пролиферацию клеток опухоли. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Раковая опухоль представляет собой заболевание, при котором совокупность клеток становится в различной степени невосприимчивой к механизмам контроля, которые при нормальном состоянии управляют быстрым размножением и дифференцировкой. В течение многих лет существовали две основные стратегии химотерапевтического лечения рака: а) блокировка гормонально- зависимого быстрого размножения клеток опухоли путем вмешательства с получением или периферическим действием половых гормонов; б) уничтожение раковых клеток непосредственно при воздействии на них цитотоксических веществ, которые повреждают как опухолевые, так и нормальные совокупности клеток.
Относительно недавно сделаны попытки лечения рака индуцированием терминальной дифференцировки клеток опухоли (Sporn, М.В., Roberts, А.В., and Driscoli, J.S. (1985) in Cancer; Principles and Practice of Oncology, eds. Hellman, S., Rosenberg, S.A., and DeVita, V. Т., Jr., Ed. 2, (J.B. Lippincott, Philadelphia), P. 49). В моделях культуры клеток дифференцировка объяснялась воздействием на клетки различных раздражителей, в том числе циклического АМФ (АМР) и ретеноевой кислоты (Breitman, T.R., Selonick, S.E., and Collins, S. J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 2936-2940; Olsson, I.L. and Breitman, T. R. (1982) Cancer Res. 42: 3924-3927), акларубицина и других антрациклинов (Schwartz, E.L. and Sartorelli, A.C. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655).
Существует большое число доказательств того, что опухолевое перерождение необязательно разрушает способность раковых клеток к дифференцировке (Sporn, М. В. , Roberts, A. B. and Driscoll, J.S. (1985) in Cancer; Principles and Practice of Oncology, eds. Hellman, S., Rosenberg, S.A. and DeVita, V. Т., Jr. , Ed. 2, (J.B. Lippincott, Philadelphia), P. 49, Marks, P.A., Sheffery, M. and Rifkind, R. A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Sachs, L. (1978) Nature (Lond.) 274: 535). Также существует большое число клеток опухоли, которые не реагируют на обычные регуляторы размножения и, как оказывается, блокируются при проявлении программы их дифференцировки, но все еще могут быть подвержены дифференцировке и прекращению воспроизведения. Различные агенты, в том числе ряд относительно простых полярных соединений (Marks, P.A., Sheffery, M. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Friend, С., Scher, W., Holland, J. W. and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R.C., Wife, R.L., Breslow, R. , Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866), производные витамина D и ретеноевой кислоты (Abe, Е., Miyaura, С., Sakagami, Н., Takeda, М., Коnnо, К., Yamazaki, Т., Yoshika, S. and Suda, Т. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 78: 4990-4994; Schwartz, E. L. , Snoddy, J.R., Kreutter, D., Rasmussen, H. and Sartorelli, A.C. (1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24: 18; Tanenaga, К., Hozumi, M. and Sakagami, Y. (1980) Cancer Res. 40: 914-919), стероидные гормоны (Lotem, J. and Sachs, L. (1975) Int. J. Cancer 15: 731-740), ростовые факторы (Sachs, L. (1978) Nature (Lond. ) 274: 535; Metcalf, D. (1985) Science, 229: 16-22), протеазы (Scher, W. , Scher, B.M. and Waxman, S. (1983) Exp. Hematol. 11: 490-498; Scher, W., Scher, B.M. and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354), опухолевые стимуляторы (Huberman, E. and Callaham, M.F. (1979) Proc. Natl. Acad. Scl. (USA) 76: 1293-1297; Lottem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 76: 5158-5162), и ингибиторы синтеза ДНК или РНК (Schwartz, E.L. and Sartorelli, А.С. (1982) Cancer Res. 42: 2651-2655; Terada, M., Epner, E.,Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 75: 2795-2799; Morin, M. J. and Sartoreili, A.C. (1984) Cancer Res. 44; 2807-2812; Schwartz, E.L., Brown, B.J., Nierenberg, M., Marsh, J.C. and Sartoreili, A.C. (1983) Cancer Res. 43; 2725-2730; Sugano, H.,Furusawa, M., Kawaguchi, T. and lkawa, Y. (1973) Bibl. Hematol. 39: 943-954; Ebert, P.S., Wars, I. and Buell, D.N. (1976) Cancer Res. 36: 1809-1813; Hayashi, M., Okabe, J. and Hozumi, M. (1979) Gann 70: 235-238), могут заставить различные линии трансформированных клеток и первичных эксплантантов опухоли человека проявлять более дифференцирующие характеристики.
Более ранние исследования заявителей выявили серию полярных соединений, которые были эффективными индукторами дифференцировки ряда линий переродившихся клеток (Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R. A. and Marks, P.A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R. C. , Wife, R.L., Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Scl. (USA) 73: 862-866). Среди этих соединений наиболее эффективным индуктором был гибрид полярного/неполярного соединения N,N-гексаметиленбис (ацетамид) (ГМБА)(Reuben, R.C. Wife, R.L., Breslow, R., Rifkind, R. A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl, Acad. Sci. (USA) 73: 862-866). Использование этого полярного/неполярного соединения для индуцирования эритроидной дифференцировки клеток эритролейкоза мышей (ЭЛКМ) с подавлением онкогенности подтвердило полезность модели для изучения вызываемой индуктором дифференцировки переродившихся клеток (Marks, P.A., Sheffery, М. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Friend, С., Scher, W., Holland, J.W. and Sato, T. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 68: 378-382; Tanaka, M., Levy, J. , Terada, M. , Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72: 1003-1006; Reuben, R.C., Wife, R.L., Breslow, R. , Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 862-866). Индуцируемая с помощью ГМБА терминальная эритроидная дифференцировка ЭЛКМ представляет собой многостадийный процесс. При добавлении ГМБА к ДКЭМ (745A-DS19) в культуре существует латентный период от 10 до 12 часов прежде чем обнаруживается коммитирование к терминальной дифференцировке. Коммитирование определяется как способность клеток к проявлению терминальной дифференцировки несмотря на удаление индуктора (Fibach, Е., Reuben, R. C. , Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1977) Cancer Res. 37: 440-444). При непрерывном воздействии ГМБА существует прогрессивный рекрутинг клеток для дифференцировки. Заявители сообщали, что клетки линий ЭЛКМ, резистентные к относительно низкому содержанию винкристина, становятся более чувствительными к индуцирующему действию ГМБА и их можно привести к дифференцировке при небольшом латентном периоде или без него (Melloni, Е., Pontremoli, S., Damiani, G. , Viotti, P., Weich, N., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 85; 3835-3839).
ГМБА обладает способностью индуцировать фенотипичные изменения, согласующиеся с дифференцировкой в большом числе линий клеток (Marks, P.A., Sheffery, М. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659). Характеристики индуцирующего эффект лекарства наиболее интенсивно изучались на эритролейкозе клеточной системы мышей (ЭЛКМ) (Marks, P.A., Sheffery, М. and Rifkind, R.A. (1987) Cancer Res. 47: 659; Fibach, E., Reuben, R.C., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1977) Cancer Res. 37; 440-444; Reuben, R., Khanna, P.L., Gazitt, Y. , Breslow, R., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1978) J. Biol. Chem. 253: 4214-4218; Marks, P.A. and Rifkind, R.A. (1988) International Journal of Cell Cloning 6: 230-240). Индуцирование дифференцировки ЭЛКМ зависит как от времени, так и от концентрации. Минимальная концентрация, которая необходима для того, чтобы показать эффект in vivo в большинстве линий, составляет от 2 до 3 мМ; минимальная продолжительность непрерывного воздействия, которая необходима в большинстве случаев для индуцирования дифференцировки в значительной части (более 20%) популяции без продолжения воздействия лекарства, составляет приблизительно 36 ч.
Первичная мишень действия ГМБА неизвестна. Существует доказательство того, что белок-киназа С вступает в вызываемую индуктором дифференцировку (Melloni, Е. , Pontremoli, S. , Michetti, М., Sacco, О., Cakiroglu, A.G>, Jackson, J. F., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 84; 5282-5286). Исследования in vivo создали основу для оценки потенциала ГМБА в качестве цитодифференцирующего агента при лечении раковых заболеваний человека (Marks, P.А. and Rifkind R.A. (1984) Cancer 54: 2766-2769). Проведен ряд клинических испытаний I фазы с использованием ГМБА (Egorin, M.J., Sigman, L.M., VanEcho, D.A., Forrest, A., Whitacre, M.Y. and Aisner, J. (1987) Cancer Res. 47: 617-623; Rowinsky, E.W., Ettinger, D.S., Grochow, L. B. , Brundrett, R.B., Cates, A.E. and Donehower, R.C. (1986) J. Clin. Oncol. 4: 1835-1844; Rowinsky, E.L., Ettinger, D.S., McGuire, W.P., Noe, D. A., Grochow, L.B. and Donehower, R.C. (1987) Cancer Res. 47: 5788-5795; Callery, P.S., Egorin, M.J., Geelhaar, L.A. and Nayer, M.S.B. (1986) Cancer Res. 46: 4900-4903; Young, C.W., Fanucchi, M.P. Walsh, T.B., Blatzer, L. , Yaldaie, S. , Stevens, Y.W., Gordon, C., Tong, W., Rifkind, R.A. and Marks, P. A. (1988) Cancer Res. 48: 7304-7309, Andreeff, М., Young, C., Clarkson, B. , Fetten, J., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Blood 72: 186a). Клинические испытания показали, что это соединение может вызвать терапевтический ответ у пациентов, имеющих раковую опухоль (Young, C.W., Fanucchi, М. Р. , Walsh, Т. В., Blatzer, L., Yaldaie, S., Stevens, Y.W., Gordon, C. , Tong, W., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Cancer Res. 48; 7304-7309; Andreeff, M., Young, C., Clarkson, B., Fetten, J., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Blood 72: 186a). Однако, эти клинические испытания I фазы также показали, что потенциальная эффективность ГМБА частично ограниченf зависимой от дозы токсичностью, которая не позволяет достигнуть оптимального содержания в крови, и необходимостью внутривенного введения больших количеств агента в течение длительного периода.
Недавно заявители сообщили о ряде соединений, родственных ГМБА, с полярными группами, отделенными неполярными мостиками, которые на молекулярной основе являются такими же активными (Marks, P.A., Breslow, R., Rifkind, R.A. , Ngo, L. and Singh, R. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86: 6358-6362) или в 100 раз более активными, чем ГМБА (Breslow, R., Jursic, В., Yan, Z.F., Friedman, E., Leng, L., Ngo, L., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 88: 5542-5546). Однако было установлено, что симметричные димеры, такие как ГМБА и родственные соединения, не являются самыми хорошими цитодифференцирующими агентами.
Неожидано было установлено, что наиболее эффективные соединения содержат две полярные концевые группы, разделенные гибкой цепочкой метиленовых групп, где одна или более полярных концевых групп представляет собой большую гидрофобную группу. Предпочтительно, чтобы полярные концевые группы отличались друг от друга и только одна из них представляла собой большую гидрофобную группу. Эти соединения являются в тысячу раз более активными, чем ГМБА и в десять раз более активными, чем родственные ГМБА соединения.
Этот новый класс соединений настоящего изобретения может быть использован для селективного индуцирования концевой дифференцировки опухолевых клеток и, следовательно, могут быть использованы для лечения рака у больных.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения, имеющие строение
Figure 00000001

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения; если заместители R1 и R2 являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу; если заместители R1 и R2 различны, то R1 представляет собой группу R3-N-R4, где каждый из заместителей R3 и R4 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу, а заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу;
n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение предлагает также соединения, имеющие структуру
Figure 00000002

где каждый из заместителей R3 и R4 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу;
заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу;
n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение предлагает также описанное выше соединение, имеющее структуру
Figure 00000003

где заместитель R представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу;
n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение предлагает также соединения, имеющие структуру
Figure 00000004

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
заместитель R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение далее предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000005

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m, n и о независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000006

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000007

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000008

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино-, или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение далее предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000009

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
величина n принимает целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000010

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси-, арилокси-, карбонилгидроксиаминогруппу или атом фтора;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение далее предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000011

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000012

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000013

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.
Кроме того, настоящее изобретение также предлагает способ селективного индуцирования терминальной дифференцировки опухолевых клеток и посредством этого ингибирования быстрого размножения таких клеток, который включает контактирование клеток при приемлемых условиях с эффективным количеством описанных выше соединений, которые эффективны для селективного индуцирования терминальной дифференцировки.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения пациента, имеющего опухоль, которая характеризуется быстрым размножением опухолевых клеток, который включает назначение пациенту эффективного количества любого описанного выше соединения, которое эффективно при селективном индуцировании терминальной дифференцировки таких опухолевых клеток и посредством этого ингибируют их быстрое размножение.
Наконец, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически приемлемое количество любого из описанных выше соединений.
Настоящее изобретение предлагает соединение, имеющее строение
Figure 00000014

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения; если заместители R1 и R2 являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу; если заместители R1 и R2 различны, то R1 представляет собой группу R3-N-R4, где каждый из заместителей R3 и R4 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу, а заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу;
n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение предлагает также соединения, имеющие структуру
Figure 00000015

где каждый из заместителей R3 и R4 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу;
заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу;
n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, метиламино, диметиламино- или метоксигруппу, n принимает значение 6. Наиболее предпочтительно заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - замещенную или незамещенную фенильную группу.
Фенильная группа может быть замещена метильной, циано-, нитро-, трифторметильной, амино-, аминокарбонильной, цианометильной группой, атомами хлора, фтора, брома, йода, 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 3,4-дифтор, 3,5-дифтор, 2,6-дифтор, 1,2,3-трифтор, 2,3,6-трифтор, 2,4,6-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,5,6-тетрафтор, 2,3,4,5,6-пентафтор, азидо-группой, гексильной, трет.-бутильной, фенильной, карбоксильной, гидроксильной, метокси-, бензилокси-, фениламиноокси-, фенилметокси-, фениламинокарбонил-, метоксикарбонил-, метиламинокарбонил-, диметиламино-, диметиламинокарбонил- или гидроксиламинокарбонильной группой.
В других предпочтительных воплощених вышеуказанного соединения заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - циклогексильную группу; заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - метоксигруппу; заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу; заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - гидроксигруппу; заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - бензилоксигруппу; заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - γ-пиридильную группу; заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - α-пиридильную группу; оба заместителя R3 и R4 представляют собой метильные группы; или заместитель R4 представляет собой метильную группу, а заместитель R3 - фенильную группу.
Настоящее изобретение предлагает также соединение, имеющее структуру
Figure 00000016

где заместитель R представляет собой замещенный или незамещенный ариламино, циклоалкиламино, пиридиламино, пиперидино, 9-пурин-6-амино или тиазолиламино-группу;
n принимает целые значения от приблизительно 4 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместитель R представляет собой замещенную или незамещенную фениламиногруппу. Фениламиногруппа может быть замещена циано-, цианометильной-, нитро-, карбоксильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной, трифторметильной, гидроксиламинокарбонильной, N-гидроксиламинокарбонильной, метоксикарбонильной группой, атомами хлора, фтора, метильной, метоксигруппой, группами 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 2,6-дифтор, 3,5-дифтор, 2,6-дифтор, 2,3,6-трифтор, 1,2,3-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,4,5-тетрафтор или 2,3,4,5,6-пентафтор.
В другом воплощении вышеуказанного соединения заместитель R представляет собой циклогексиламиногруппу.
Настоящее изобретение предлагает также соединение, имеющее структуру
Figure 00000017

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино, ариламино-, алкилариламино-, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
заместитель R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилокси-группу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместители X, Y и R представляют собой гидроксильные группы, а каждая из величин m и n принимает значение 5.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000018

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламино-группу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино-, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m, n и о независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения заместители X и Y представляют собой гидроксильные группы, а каждый из заместителей R1 и R2 представляет собой метильную группу. Наиболее предпочтительно, чтобы величины n и o принимали значение 6, а m принимало значение 2.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000019

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000020

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксильную группу, а каждая из величин n и m принимает значение 5.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000021

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси- или арилоксигруппу;
каждая из величин m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000022

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
величина n принимает целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения каждый из заместителей X и Y представляет собой диметиламиногруппу, а величина n принимает значение 4 или 5.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000023

где каждый из заместителей X и Y независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, амино- или гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкокси-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу;
каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный алкил, арил, алкилокси-, арилокси-, карбонилгидроксиламиногруппу или атом фтора;
каждая из величина m и n независимо друг от друга принимает одинаковые или различные целые значения от приблизительно 0 до приблизительно 8.
В предпочтительном воплощении вышеуказанного соединения каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксиламиногруппу, заместитель R1 представляет собой метил, заместитель R2 - атом водорода, а каждый из величин m и n принимает значение 2. В другом предпочтительном воплощении каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксиламиногруппу, заместитель R1 представляет собой карбонилгидроксиламиногруппу, заместитель R2 - атом водорода, а каждая из величин m и n принимает значение 5. В другом предпочтительном воплощении каждый из заместителей X и Y представляет собой гидроксиламиногруппу, каждый из заместителей R1 и R2 представляет собой атом фтора, а каждая из величин m и n принимает значение 2.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000024

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимают одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.
Предпочтительно R1 представляет собой фениламиногруппу, а R2 - гидроксиламиногруппу.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000025

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино, ариламино, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.
Предпочтительно R1 представляет собой фениламиногруппу, а R2 - гидроксиламиногруппу.
Настоящее изобретение также предлагает соединение, имеющее структуру
Figure 00000026

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляют собой гидроксильную, алкокси-, амино-, гидроксиламино-, алкиламино-, диалкиламино-, ариламино-, алкилариламино, алкоксиамино-, арилоксиамино-, алкоксиалкиламино- или арилоксиалкиламиногруппу.
В предпочтительном воплощении заместители R1 и R2 представляют собой гидроксиламиногруппу.
Данное изобретение также предлагает способ селективного индуцирования терминальной дифференцировки опухолевых клеток и посредством этого ингибирование быстрого размножения таких клеток, который включает контактирование клеток при приемлемых условиях с эффективным количеством описанных выше соединений, которые эффективны для селективного индуцирования терминальной дифференцировки.
Контактирование должно проводиться непрерывно в течение длительного периода, то есть в течение по меньшей мере 48 ч, предпочтительно в течение 4-5 дней или больше.
Способ может быть осуществлен на практике in vivo или in vitro. Если способ осуществляется in vitro, то контактирование проводят путем инкубирования клеток с соединением. Концентрация соединения при контакте с клетками должна составлять приблизительно от 1 мкМ до приблизительно 25 мМ, предпочтительно от 4 мкМ до приблизительно 5 мМ. Концентрация зависит от конкретного соединения и состояния опухолевых клеток.
Способ также может включать начальную обработку клеток с помощью противоопухолевого агента, так чтобы придать им устойчивость к противоопухолевому агенту, с последующим контактированием получаемых устойчивых клеток в приемлемых условиях с эффективным количеством описанных выше соединений, которые эффективны для селективного индуцирования терминальной дифференцировки таких клеток.
Противоопухолевый агент может представлять собой один из химиотерапевтических агентов, таких как алкилирующий агент, антиметаболит, гормональный агент, антибиотик, колхицин, алкалоид vinca L-аспарагиназа, прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, нитрозомочевины или карбоксамид имидазола. Приемлемыми агентами являются такие агенты, которые стимулируют деполяризацию тубулина. Предпочтительным агентом является колхицин или алкалоид vinca; особенно предпочтительными являются винбластин и винкристин. В воплощениях, в которых противоопухолевым агентом является винкристин, клетки предпочтительно обрабатываются так, чтобы они были резистентными к винкристину при концентрации приблизительно 5 мг/мл. Обработка клеток с целью придания им резистентности к противоопухолевому агенту может быть проведена путем контактирования клеток с этим агентом в течение по меньшей мере 3-5 дней. Контактирование получаемых клеток с любым из вышеописанных соединений проводится так, как описано ранее.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения пациента, имеющего опухоль, которая характеризуется быстрым размножением опухолевых клеток, который включает назначение пациенту эффективного количества любого описанного выше соединения, которое эффективно при селективном индуцировании терминальной дифференцировки таких опухолевых клеток и посредством этого ингибируют их быстрое размножение.
Способ настоящего изобретения предназначен для лечения больных людей, имеющих опухоль. Однако также вероятно, что способ должен быть эффективен при лечении опухолей и у других млекопитающих. Понятие "опухоль" включает любую опухоль, вызванную быстрым размножением опухолевых клеток, таких как рак легких, острая лимфоидная миеломная болезнь, миеломная болезнь мочевого пузыря, рак почки, рак молочной железы или рак прямой кишки. На сегодняшний день, как доказано, внутривенное применение является эффективным. Введение соединения должно осуществляться непрерывно в течение продолжительного времени, например, в течение по меньшей мере 3 часов и, предпочтительно, более 5 дней. В наиболее предпочтительном воплощении введение проводят непрерывно в течение по меньшей мере 10 дней и повторяют время от времени, причем время каждого непрерывного применения составляет по меньшей мере 10 дней. Например, введение может быть осуществлено с промежутками от менее 5-10 дней до приблизительно 25-35 дней и непрерывно в течение по меньшей мере 10 дней для каждого из этих промежутков. Оптимальный промежуток будет изменяться в зависимости от пациента и вида опухоли. Например, в случае острого лейкоза непрерывное вливание должно быть таким продолжительным, пока пациент остается толерантным к лекарству без интоксикации при сохранении положительного ответа.
Количество введенного пациенту соединения составляет меньшее, чем количество, которое будет вызывать интоксикацию пациента. В некоторых воплощениях количество соединения, которое вводится пациенту меньше количества, которое приводит к накоплению соединения в плазме пациента в количестве, равном или превышающем токсический уровень этого соединения. Предпочтительно концентрация соединения в плазме пациента должна поддерживаться на уровне приблизительно 1,0 мМ. С помощью ГМБА установлено, что введение соединения в количестве приблизительно от 5 г/м2/сут до 30 г/м2/сут, предпочтительно около 20 г/м2/сут, является эффективным и не приводит к интоксикации пациента. Оптимальное количество соединения, которое должно быть введено пациенту, при реализации на практике настоящего изобретения будет зависеть от конкретного используемого соединения и типа ракового заболевания, которое подвергается лечению.
Настоящее изобретение помимо перечисленных выше соединений предполагает использование гомологов и аналогов таких соединений. В этой связи гомологи представляют собой молекулы, имеющие значительные структурные аналогии с описанными выше соединениями, а аналоги представляют собой молекулы, имеющие существенные аналогии в проявлении биологических свойств, независимо от структурных аналогий.
Способ также может включать предварительное введение пациенту антиопухолевого агента для придания клеткам устойчивости к противоопухолевому агенту и последующее введение пациенту эффективного количества любого из описанных выше соединений, эффективного при лесективном индуцировании терминальной дифференцировки таких опухолевых клеток и посредством этого ингибирует их быстрое размножение.
Противоопухолевый агент может представлять собой один из химиотерапевтических агентов, таких как алкилирующий агент, антиметаболит, гормональный агент, антибиотик, колхицин, алкалоид vinca L-аспарагиназа, прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, нитрозомочевины или карбоксамид имидазола. Приемлемыми агентами являются такие агенты, которые стимулируют деполяризацию тубулина. Предпочтительным агентом является колхицин или алкалоид vinca; особенно предпочтительными являются винбластин и винкристин. В воплощениях, в которых противоопухолевым агентом является винкристин, клетки предпочтительно обрабатываются так, чтобы они были резистентными к синкристину при концентрации приблизительно 5 мг/мл. Введение агента осуществляют преимущественно так, как описано выше для введения любого из соединений. Предпочтительно введение агента осуществляют в течение по меньшей мере 3-5 дней. Введение любого из описанных выше соединений осуществляют так, как это было описано ранее.
Данное изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель, такой как стерильная апирогенная вода и терапевтически приемлемое количество любого из описанных выше соединений. Предпочтительно, эффективное количество представляет собой количество, эффективное для селективного индуцирования терминальной дифференцировки опухолевых клеток, и меньше количества, которое приводит к интоксикации пациента.
И, наконец, настоящее изобретение предлагает описанную выше фармацевтическую композицию в сочетании с противоопухолевым агентом. В качестве противоопухолевого агента может быть использован любой из описанных выше агентов.
Настоящее изобретение иллюстрируется экспериментальными данными. Экспериментальные данные представлены для того, чтобы облегчить понимание изобретения, а не для того, чтобы ограничить изобретение каким-либо способом, которое определяется в приведенной ниже формуле изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Клетки и материалы
Клетки ЭЛКМ 645A-DS19 и различные варианты ЭЛКМ, полученные из этой линии клеток, обычно из резистентных к винкристину линий клеток ЭЛКМ V 3.17 и VCR. C (Breitman, T. R., Selonick, S.E., and Collins, S.J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 77: 2936-2940) 15 (Melloni, E., Pontremoli, S., Damiani, G. , Viotti, P., Weich, N., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 3835-3839) и линии клеток DR10 (Ohta, Y., Tanaka, M., Terada, M., Miller, O.J., Bank, A., Marks, P.A. and Rifkind, R.A. (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 73: 1232-1236), резистентных к диметилсульфоксиду, выдерживают в альфа-минимальной среде, содержащей 10%-ную фетальную телячью сыворотку (Scher, W., Scher, B.M. and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354). Культуры клеток для всех опытов стимулируют клетками в фазе логарифмического роста (клетки, выращиваемые 2 дня) при плотности 105 клеток/мл. Индуцирующие соединения добавляют в концентрациях, указанных ниже, растворенными в культуральной среде без фетальной телячьей сыворотки, если это не оговорено особо. Плотность клеток и реакционная способность по отношению к бензидину определяют в соответствии с описанием работы (Scher, W. , Scher, B.M and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109: 348-354).
Комитирование к терминальной дифференцировке, которое характеризуется ограниченным делением клеток (размер колонии менее 32 клеток) и накоплением гемоглобина (колонии, реакционноспособные к бензидину), оценивают путем клонирования колонии с использованием 2%-ной метилцеллюлозы, как это описано в работе (Fibach, E., Reuben, R.C., Rifkind, R.A. and Marks, P.A. (1977) Cancer Res. 37: 440-444) (см. таблицу 1).
Клетки лейкоза человека HL-60 получают из периферических кровяных лейкоцитов пациента, страдающего острым промиелоцитным лейкозом (Collins, S.J., Gallo, R. C., and Gallagher, R.E. (1978) Nature (London) 270; 405-409). Индуцированную дифференцировку клеток HL-60 оценивают путем определения части клеток, которые развивают способность восстанавливать нитротетразолий голубой (НТГ) (Synder, S.W., Egorin, M.J., Geelhaar, L.A., Hamburger, A.M., and Callery, P.S. (1988) Cancer Res. 48; 3613-3616) (см. таблицу 2).
Химия
Соединение, имеющие формулу
Figure 00000027

Получение PhCH2ONHOC(CH2)6COOCH3
Раствор монометилового эфира пробковой кислоты (1.9 г, 0.01 моля), оксалилхлорида (1.75 мл, 2.54 г, 0.02 моля) и 0.1 мл ДМФА в бензоле (200 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают и маслянистый остаток растворяют в хлороформе (≈ 20 мл) и смешивают с раствором O-бензилгидроксиламина (2.46 г, 0.02 моля) и пиридина (1.6 мл, 1.68 г, 0.02 моля) в хлороформе (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, хлороформенный раствор промывают водой (50 мл), 10%-ной соляной кислотой и снова водой (2х50 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток промывают гексаном (≈100 мл) и отфильтровывают. Выход PhCH2ONHOC(CH2)6COOCH3 составляет 2.61 г (89%).
Figure 00000028

Полученный монобензилгидроксиламид монометилового эфира пробковой кислоты (1 г, 3.4 моля) растворяют в сухом метаноле (50 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C (50 мг). Суспензию черного цвета встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈3.4 атм. (≈50 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор отделяют фильтрацией, фильтра упаривают. Твердый остаток промывают гексаном (≈20 мл) и отфильтровывают. Выход гидроксамовой кислоты монометилового эфира пробковой кислоты составляет 900 мг (95%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.31 (с, NHOH, 1H), 8.89 (уш. с. , NHOH, 1H), 3.57 (с, CH3, 3H), 2.27 (т, J=7.4 Гц, CH2COOCH3, 2H), 1.91 (т, J=7.4 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.49 (м, 4H), 1.24 (м, 4H).
Figure 00000029

Гидроксамовую кислоту монометилового эфира пробковой кислоты (1 г, 3.4 ммоля) и гидроксид натрия (210 мг, 3.75 ммоля) растворяют в 10 мл смеси метанол-вода (4: 1). Реакционную смесь кипятят в течение двух часов и упаривают растворитель. Твердый остаток растворяют в 5 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH≈5. Белый осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан. Выход монобензилоксиамида пробковой кислоты составляет 820 мг (86%). Продукт растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C (50 мг). Реакционную смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈3.4 атм. (≈50 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают. Твердый остаток промывают гексаном и отфильтровывают. Выход моногидроксамовой кислоты пробковой кислоты составляет 520 мг (81%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.31 (уш. с., COOH, 1H), 10.31 (с, NHOH, 1H), 8.63 (уш. с., NHOH, 1H), 2.17 (с, J=7.4 Гц, CH2COOH, 2H), 1.91 (с, CH2CONHOH, 2H), 1.46 (м, 4H), 1.22 (м, 4H).
Соединения, имеющие формулу
Figure 00000030

Общая методика
Раствор O-бензилгидроксиламина (2.46 г, 0.02 моля), соответствующего амина и хлорангидрида пробковой кислоты в пиридине (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают и полутвердый остаток растворяют в 1000 мл смеси хлороформ-метанол (4:1); полученный раствор промывают водой (2х100мл), 10%-ной соляной кислотой (3х100мл) и снова водой (2х100 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток растворяют в метаноле (100 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C. Суспензию черного цвета встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈3.4 атм. (≈50 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают. Целевой продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-тетрагидрофуран).
Figure 00000031

Выход 1,1 г (26%). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.93 (с, NHOCH3, 1H), 10.32 (с, NHOH, 1H), 8.66 (с, NHOH, 1H), 3.55 (с, CH3, 3H), 1.91 (с, J=7.6 Гц, CH2CO-, 4H), 1.45 (м, 4H), 1.20 (м, 4H).
Figure 00000032

Выход 1.2 г (21%). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.31 (уш. с. , NHOH, 1H), 8.60 (с, NHOH, 1H), 7.57 (д, J=7.6 Гц, NH-C6H11, 1H), 3.40 (м, CH-NH, 1H), 1.99 (т, J=7 Гц, CH2CONHC6H11, 2H), 1.91 (т, J=7.6 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.63 (м, 4H), 1.44 (м, 6H), 1.20 (м, 8H).
Figure 00000033

Выход 870 мг (20%). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц) δ (м.д.): 10.31 (с, NHOH, 1H), 8.67 (уш. с., NHOH, 1H), 2.85 (д, J=30 Гц, N(CH3)2, 6H), 2.24 (т, J= 7.4 Гц, CH2CON(CH3)2, 2H), 1.91 (т, J=7.4 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.50 (м, 4H), 1.20 (м, 4H).
Figure 00000034

Выход 1.4 г (27%). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.31 (с, NHOH, 1H), 8.67 (уш. с., NHOH, 1H), 3.40 (2т, CH2N, 4H), 2.20 (т, J=7.4 Гц, CH2CON(CH3)2, 2H), 1.91 (т, J=7.4 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.10 - 160 (уш. м., 14H).
Соединение, имеющее структуру
Figure 00000035

Раствор O-бензилгидроксиламина (1.23 г, 0.01 моля), О-(триметилсилил)гидроксиламина (1.1 г, 0.01 моля), пиридина (1.6 мл, 1.7 г, 0.02 моля) и хлорангидрида пробковой кислоты (1.8 мл, 2.11 г, 0.01 моля) в хлороформе (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную суспензию разбавляют метанолом (100 мл) и промывают 10%-ной соляной кислотой (3х100 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат-тетрагидрофуран, 4: 1). Выход составляет 500 мг (17%). Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.09 (с, NHOCH2C6H5, 1H), 10.31 (с, NHOH, 1H), 8.67 (уш.с., NHOH, 1H), 7.36 (с, C6H5, 5H), 4.76 (с, CH2C6H5, 2H), 1.92 (т, J = 7.4 Гц, CH2CO-, 4H), 1.45 (м, 4H), 1.20 (м, 4H).
Соединение, имеющее структуру
Figure 00000036

К заложенному раствору гидроксида натрия (2.24 г, 0.04 моля) и хлоргидрата O-бензилгидроксиламина (1.23 г, 0.01 моля) в 30 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1: 1) добавляют 6-бромгексаноилхлорид (3.1 мл, 4.27 г, 0.02 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель упаривают и твердый остаток распределяют между хлороформом (200 мл) и водой (100 мл). Хлороформный слой промывают 10%-ной соляной кислотой (3х50 мл) и водой (2х50 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Продукт очищают кристаллизацией из смеси этилацетат-гексан. Выход N-бензилокси-6-бромгексаноиламида составляет 4.7 г (78%). Раствор N-бензилокси-6-бромгексаноиламида (4.5 г, 15 ммолей) и цианида натрия (7.35 г, 0.15 моля) в диметилсульфоксиде (250 мл) нагревают при 130oC в течение ночи. Растворитель упаривают, твердый остаток распределяют между хлороформом (300 мл) и водой (300 мл). Хлороформенный слой промывают водой (5х100 мл), сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-третрагидрофуран, 4: 1). ВыходN-бензилокси-6-цианогексаноиламида составляет 1.62 г (43%). Продукт растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C (100 мг). Суспензию черного цвета встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈ 3.4 атм. (≈ 50 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают. Твердый остаток промывают гексаном (≈ 20 мл) и отфильтровывают. Выход N-гидрокси-6-цианогексаноиламида составляет 900 мг (общий выход 30%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.32 (с, NHOH, 1H), 8.65 (с, NHOH, 1H), 2.45 (т, J = 7 Гц, CH2CN, 2H), 1.93 (т, J = 7 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.49 (м, 4H), 1.33 (м, 4H).
Соединения, имеющие формулу
Figure 00000037

Общая методика
К охлажденному до 0oC раствору гидроксида калия (1.12 г, 0.02 моля) и соответствующего амина (0.01 моля) в 30 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1:1) добавляют дихлорангид дикарбоновой кислоты (0.01 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель упаривают и твердый остаток распределяют между хлороформом (300 мл) и водой (300 мл). При необходимости в некоторых случаях для полноты растворения твердого вещества добавляют небольшое количество метанола. Органический слой промывают 10%-ным раствором гидроксида калия (3х30 мл). Основной водный экстракт подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Осадок отделяют фильтрацией, сушат и очищают кристаллизацией из этилацетата или колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-тетрагидрофуран, 4:1). Выход составляет 20-37%.
Figure 00000038

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.97 (с, COОH, 1H), 9.84 (с, NH, 1H), 7.57 (д, J = 7.4 Гц, орто-ароматические протоны), 7.26 (т, J = 8.4 Гц, мета-ароматические протоны, 2H), 6.99 (т, J = 7.4 Гц, пара-ароматические протоны, 1H), 2.27 (т, J = 7 Гц, CH2CONHPh, 2H), 2.18 (т, J = 7.2 Гц, 2H), 1.52 (м, 4H), 1.28 (м, 4H).
Figure 00000039

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.95 (с, COОH, 1H), 10.20 (с, NH, 1H), 8.10 (с, ароматический протон, 1H), 7.75 (м, ароматический протон, 1H), 7.45 (м, ароматические протоны, 2H), 2.28 (т, J = 7.4 Гц, CH2CONHAr, 2H), 2.21 (т, J = 7.2 Гц, CH2COOH, 2H), 1.46 (м, 4H), 1.20 (м, 4H).
Figure 00000040

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.95 (с, COОH, 1H), 10.29 (с, NH, 1H), 7.75 (м, ароматические протоны, 4H), 2.33 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHAr, 2H), 2.18 (т, J = 7.4 Гц, CH2COOH, 2H), 1.53 (м, 4H), 1.27 (м, 4H).
Figure 00000041

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.98 (с, COОH, 1H), 10.48 (с, NH, 1H), 8.21 (д, J = 9.2 Гц, ароматические протоны, 2H), 7.82 (д, J = 9.2 Гц, ароматические протоны, 2H), 2.36 (т, J = 7.4 Гц, CH2CONHAr, 2H), 2.18 (т, J = 7.2 Гц, CH2COOH, 2H), 1.55 (м, 4H), 1.29 (м, 4H).
Figure 00000042

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 12.00 (с, COОH, 1H), 10.24 (с, NH, 1H), 8.38 (д, J = 5.8 Гц, ароматические протоны, 2H), 7.55 (д, J = 5.8 Гц, ароматические протоны, 2H), 2.33 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHAr, 2H), 2.18 (т, J = 7.2 Гц, CH2COOH, 2H), 1.52 (м, 4H), 1.27 (м, 4H).
Figure 00000043

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.95 (с, COОH, 1H), 7.58 (д, J = 8 Гц, 1H), 3.50 (м, CH, 1H), 2.17 (т, J = 7.2 Гц, CH2COOH, 2H), 2.00 (т, J = 7 Гц, CH2CONH-, 2H), 1.60 (м, 4H), 1.46 (м, 6H), 1.20 (м, 8H).
Аналогично были получены и охарактеризованы следующие соединения:
Figure 00000044

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
заместитель R представляет собой атом водорода, 2-, 3- и 4-циано, 2-, 3- и 4-нитро, 2-, 3- и 4-цианометил, 2-, 3- и 4-трифторметил, 2-, 3- и 4-фтор;
Figure 00000045

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
Figure 00000046

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
Figure 00000047

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
Figure 00000048

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
Figure 00000049

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
Figure 00000050

где заместитель R представляет собой 2-, 3- и 4-карбокси, 2-, 3- и 4-метиламинокарбонил, 2-, 3- и 4-диметиламинокарбонил, 2-, 3- и 4-хлор, 2-, 3- и 4-бром, 2-, 3- и 4-йод, 2-, 3- и 4-метил, 2-, 3- и 4-метокси, 2-, 3- и 4-гидрокси, 2-, 3- и 4-амино и 2-, 3- и 4-диметиламино.
Соединения, имеющие общую формулу
Figure 00000051

где n = 4, 5, 6 и 7.
Общая методика A
Суспензию хлоргидрата O-бензилгидроксиламина (3.2 г, 0.02 моля) и соответствующего дихлорангидрида дикарбоновой кислоты в пиридине (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней, добавляют воду (10 мл) и перемешивают в течение ночи. Растворитель упаривают, а твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент тетрагидрофуран-метанол). Диацильный продукт растворяют в метаноле (100 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C (100 мг). Суспензию встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈ 3.4 атм (≈ 50 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, осадок промывают горячим метанолом (5х50 мл). Объединенные метанольные фильтраты упаривают. Твердый остаток промывают ацетоном и отфильтровывают. Выход составляет 10-20%.
Общая методика Б
Раствор O-бензилгидроксиламина (2.6 г, 0.02 моля) и соответствующего хлорангидрида монобензилового эфира дикарбоновой кислоты (0.04 мл) в пиридине (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают растворитель. Полутвердый остаток растворяют в хлороформе (300 мл) и экстрагируют 5%-ной соляной кислотой (2x50 мл), 10%-ным раствором гидроксида калия (3x100 мл) и водой (2x100 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат). Трибензильный продукт растворяют в метаноле (100 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C (100 мг). Суспензию встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈ 3.4 атм (≈ 50 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, осадок промывают горячим метанолом (5x50 мл). Объединенные метанольные фрагменты упаривают. Твердый остаток промывают захоложенным ацетоном и отфильтровывают. Выход целевого продукта составляет 30 - 60%.
Figure 00000052

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.53 (с, COOH, 1H), 2.41 (т, J = 7.2 Гц, CH2CON(OH)COOH2, 4H), 2.18 (т, J = 7.0 Гц, CH2COOH, 4H), 1.52 (м, 8H), 1.22 (м, H). Масс-спектр [бомбардировка быстрыми атомами (ББА) глицерин] : 346 (M+1).
Соединения, имеющие структуру
Figure 00000053

Раствор хлорангидрида монометилового эфира дикарбоновой кислоты (0.02 моля) и N, N'-диметил-1, ω-диаминоалкана (0.01 моля) в пиридине (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают и маслообразный остаток растворяют в хлороформе (300 мл). Хлороформенный раствор промывают водой (3x50 мл), 10%-ным раствором гидроксида калия (3x50 мл), 10%-ной соляной кислотой (3x50 мл) и снова водой (3x50 мл). Органический слой сушат и упаривают. Маслянистый остаток растворяют в растворе гидроксида калия (1.2 г, 0,021 моля) в 80%-ном метаноле (100 мл) и реакционную смесь кипятят два часа. Растворитель упаривают, твердый остаток растворяют в воде (50 мл) и экстрагируют хлороформом (3x50 мл). Водный раствор подкисляют до pH ≈ 5 и упаривают (до объема приблизительно 10 мл). Водный раствор или суспензию охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Твердый продукт очищают кристаллизацией из этилацетата. Выход составляет 40 - 60%.
Figure 00000054

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 8.15 (уш. с., COOH, 2H), 3.52 + 3.45 (2с., CH2N, 4H), 3.01 + 2.93 (2с., CH3N, 6H), 2.30 (4т, CH2CO, 8H), 1.60 (м, 8H), 1.32 (м, 8H).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м,д.): 3.44 + 3.336 + 3.36 (3с., CH2N, 4H), 2.94 + 2.90 + 2.79 (3с., CH3N, 6H), 2.27 + 2.23 + 2.12 (3т, CH2CO, 8H), 1.46 (м, 8H), 1.23 (м, 8H).
Соединения, имеющие структуру
Figure 00000055

Раствор 6-аминокапроновой кислоты (2.6 г, 0.02 моля) и терефталоилхлорида (2 г, 0. 01 моля) в пиридине (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (≈ 12 ч) и при 90oC в течение 23 ч. Растворитель упаривают, твердый остаток перекристаллизовывают из воды (10 мл) четыре раза. Выход составляет 800 мг (19%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м,д.): 12.8 (уш. с., COOH, 2H), 8.54 + 7.72 (2т, NH, 2H), 3.24 + 2.98 (2м, NHCH2, 4H), 2.20 + 2.03 (2м, CH2CO, 4H), 1.50 (м, 8H), 1.32 (м, 4H).
Соединения, имеющие структуру
Figure 00000056

К смеси анилина (2.75 г, 0.03 моля), хлоргидрата гидроксиламина (2.08 г, 0.03 моля) и гидроксида калия (5.50 г, 0.09 моля) в 50%-ном тетрагидрофуране (100 мл) медленно при комнатной температуре добавляют раствор терефталоилхлорида (6 г, 0.03 моля) в тетрагидрофуране (20 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривают, твердый остаток растворяют в горячем метаноле (1000 мл) и сушат сульфатом магния. Метанольный раствор отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают. Твердый остаток промывают 20 мл захоложенного метанола и отфильтровывают. Белый кристаллический продукт промывают эфиром (5x50 мл) и сушат. Выход составляет 4.6 г (39%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 11.35 (уш. с., NHOH, 1H), 10.35 (с, NHPh, 1H), 9.19 (с, NHOH, 1H), 8.03 (д, J = 8 Гц, терефталевые протоны, 2H), 7.89 (д, J = 8 Гц, терефталевые протоны, 2H), 7.82 (д, J = 7,4 Гц, протоны орто-анилида, 2H), 7.34 (т, J = 7.4 Гц, протоны мета-анилида, 2H), 7.10 (J = 7.4 Гц, протон пара-анилида, 1H).
Соединение, имеющее структуру
Figure 00000057

Раствор 1,4-фенилендиакриловой кислоты (2.18 г, 0.01 моля) в тионилхлориде (50 мл, 81.55 г, 0.68 моля) кипятят в течение ночи, избыток тионилхлорида упаривают. Твердый остаток растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляют к охлажденному до 0oC раствору гидроксида калия (1.12 г, 0,02 моля) и анилина в 50%-ном тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель упаривают. Твердый остаток растворяют водой и отфильтровывают. Белый кристаллический продукт растворяют в небольшом количестве метанола и очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Выход 3,15 мг (10%).
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.80 (с, NHOH, 1H), 10.23 (с, NHPh, 1H), 9.09 (с, NHOH, 1H), 7.69 (д, J = 7.6 Гц, протоны орто-анилида, 2H), 7.64 (с, фениленовые протоны, 4H), 7.55 (д, J = 15.8 Гц, PhNHOCCH= CH-, 1H), 7.40 (д, J = 15.8 Гц, HONHOCH=CH-, 1H), 7.33 (т, J = 7.8 Гц, протоны мета-анилида, 2H), 7.06 (J = 7.2 Гц, протон пара-анилида, 1H), 6.89 (д, J = 15.8 Гц, PhNHOCCH=CH-, 1H), 6.51 (д, J = 15.8 Гц, HONHOCH=CH-, 1H).
Соединения, имеющие структуру
Figure 00000058

где n = 4, 5, 6, 7 и 8.
Раствор триэтиламина (1.4 г, 1.0 г, 0.01 моля), соответствующего амина (0.01 моля) и дихлорангидрида дикарбоновой кислоты (0.005 моля) в хлороформе перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Если реакционная смесь прозрачна, ее промывают водой (5x100 мл), органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают до образования твердого остатка. Если в процессе реакции образовался осадок, то его отделяют фильтрацией. Белые кристаллы после фильтрации или твердый продукт после упаривания кристаллизуют из этилацетата, тетрагидрофурана, метанола или их смеси. Выход составляет 60 - 90%,
Figure 00000059

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.23 (с, NH, 2H), 7.82 (д, J = 9 Гц, ароматические протоны, 4H), 7.60 (д, J = 9 Гц, ароматические протоны, 4H), 2.31 (т, J = 7,4 Гц, CH2CO, 4H), 2.61 (м, 4H), 1.32 (м, 4H).
Figure 00000060

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.48 (с, NH, 2H), 8.18 (д, J = 9.2 Гц, ароматические протоны, 4H), 7.81 (д, J = 9.2 Гц, ароматические протоны, 4H), 2.37 (т, J = 7.2 Гц, CH2CO, 4H), 1.60 (м, 4H), 1.33 (м, 4H).
Figure 00000061

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 9.91 (с, NH, 2H), 7.58 (д, J = 8.6 Гц, ароматические протоны, 4H), 7.26 (д, J = 8.6 Гц, ароматические протоны, 4H), 3.94 (с, CH2CN, 4H), 2.29 (т, J = 7.4 Гц, CH2-CO-, 4H), 1,60 (м, 4H), 1.31 (м, 4H).
Figure 00000062

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.08 (с, CONHAr, 2H), 7.79 (д, J = 8,6 Гц, ароматические протоны, 4H), 7.63 (д, J = 8 Гц, ароматические протоны, 4H), 7.22 (с, H3CHNCO, 2H), 3.32 (с, CH3, 6H), 2.31 (т, J = 7 Гц, CH2C-, 6H), 1.59 (м, 4H), 1.31 (м, 4H).
Figure 00000063

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.90 (уш.с., NHOH, 1H), 10.05 (с, NHAr, 2H), 8.90 (уш.с., NHOH, 2H), 7.68 (д, J = 9 Гц, ароматические протоны, 4H), 7.62 (д, J = 9 Гц, ароматические протоны, 4H), 2.31 (т, J = 7.2 Гц, CH2CO-, 4H), 1.59 (м, 4H), 1.30 (м, 4H).
Figure 00000064

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 10.06 (уш.с., NH, 2H), 8.71 (д, J = 2.6 Гц, ароматические протоны, 2H), 7.31 (д + д, ароматические протоны, 2H), 2.32 (т, J= 7,4 Гц, CH2CO-, 4H), 1.59 (м, 4H), 1.33 (м, 4H).
Figure 00000065

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д.): 12.00 (уш.с., NH, 2H), 7.43 (д. J = 3.6 Гц, ароматические протоны, 2H), 7.16 (д, J = 3.6 Гц, ароматические протоны, 2H), 2.41 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONH-, 4H), 1.58 (м, 4H), 1.28 (м, 4H).
Аналогичным образом были получены и охарактеризованы следующие соединения:
Figure 00000066

где n = 4, 5, 6, 7 и 8.
Все соединения являются симметричными, а заместитель R принимает значения 2-, 3- и 4-циано, 2-, 3- и 4-цианометил, 2-, 3- и 4-нитро, 2-, 3- и 4-карбокси, 2-, 3- и 4-аминокарбонил, 2-, 3- и 4-метиламинокарбонил, 2-, 3- и 4-диметиламинокарбонил и 2-, 3- и 4-трифторметил;
Figure 00000067

где заместитель R представляет собой 4-гидроксиаминокарбонил, 4-метоксикарбонил, 2-, 3- и 4-хлор, 2-, 3- и 4-фтор, 2-, 3- и 4-метил, 2-, 3- и 4-метокси, 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 2,6-дифтор, 1,2,3-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,5,6-тетрафтор, 2,3,4,5,6-пентафтор.
Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

Figure 00000071

Соединения, имеющие структуру
Figure 00000072

где n = 4, 5, 6, 7 и 8.
Общая методика A
К раствору гидроксида калия (1.68 г, 0.03 моля), хлоргидрата гидроксиламина (0.7 г, 0.01 моля) и соответствующего анилина (0.01 моля) в 50%-ном тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании добавляют дихлорангидрид дикарбоновой кислоты (0.01 моля). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривают растворитель до образования твердого остатка. Твердый остаток растворяют в метаноле (≈ 100 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Метанольный раствор отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают досуха. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле [элюент этилацетат-тетрагидрофуран (в большинстве случаев 3:1)]. Выход составляет 15-30%.
Общая методика Б
Раствор соответствующего монометилового эфира дикарбоновой кислоты (0.01 моля), оксалилхлорида (0.03 моля) и несколько капель ДМФА в бензоле (500 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают и маслянистый остаток растворяют в сухом бензоле (3х50 мл) и вновь упаривают. К захоложенному раствору соответствующего амина (0.01 моля) и пиридина (1.6 мл, 1.6 г, 0.02 моля) в тетрагидрофуране (200 мл) медленно добавляют раствор полученного монохлорангидрида моноэфира соответствующей дикарбоновой кислоты в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель упаривают, остаток растворяют в хлороформе (300 мл) и раствор промывают 10%-ной соляной кислотой (3х50 мл), 10%-ным раствором гидроксида калия (3х50 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают, получая моноэфир-моноамид дикарбоновой кислоты. Продукт и гидроксид калия (0.56 г, 0.01 моля) растворяют в 80%-ном метаноле. Реакционную смесь кипятят 2 часа и упаривают до образования твердого остатка. Остаток растворяют в воде (≈ 20 мл) и подкисляют 10%-ной соляной кислотой до pH≈5. Моноамид дикарбоновой кислоты выделяют фильтрованием осадка или экстракцией водного раствора хлороформом. Выделенный моноамид дикарбоновой кислоты смешивают с эквивалентным количеством O-бензилгидроксиламина и 1,3-дициклогексилкарбодиимида в пириде (≈ 100 мл на каждые 0.01 моля O-бензилгидроксиламина) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают, твердый остаток распределяют между хлороформом (500 мл) и 10%-ной соляной кислотой (300 мл). Органический слой промывают водой (3х100 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают досуха, твердый остаток растворяют в большом количестве тетрагидрофурана и фильтруют через короткую колонку с силикагелем. Выделенный сырой продукт растворяют в метаноле (1000 мл) и добавляют 5%-ный Pd/C (50 мг). Полученную суспензию встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈ 3.4 атм (≈ 50 фунтов/кв.дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают досуха. Твердый остаток промывают гексаном и отфильтровывают. В большинстве случаев таким образом выделяют чистый продукт. При необходимости дальнейшую очистку осуществляют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-татрагидрофуран). Выход составляет от 35 до 65%.
Общая методика В
Раствор O-бензилгидроксиламина (1.23 г, 0.01 моля), соответствующего амина (0.01 моля) и дихлорангидрида дикарбоновой кислоты (0.01 моля) в пиридине (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают, получают белый твердый остаток, который по данным 1H ЯМР содержит два симметричных амида и целевой несимметричный амид. Твердый остаток растворяют в метаноле и сушат безводным сульфатом магния. Фильтрат упаривают и твердый остаток растворяют в метаноле (≈ 100 мл). К метанольному раствору добавляют 5%-ный Pd/C (100 мг) и суспензию черного цвета встряхивают в атмосфере водорода при давлении ≈ 3.4 атм (≈ 50 фунтов/кв.дюйм) в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрацией, фильтрат упаривают. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-тетрагидрофуран). Выход составляет от 20 до 35%.
Общая методика Г
Раствор триэтиламина (3 мл, 2.18 г, 0.0215 моля), соответствующего амина (0.01 моля) O-(триметилсилил)гидроксиламина (1.05 г, 0.01 моля), и дихлорангидрида дикарбоновой кислоты (0.01 моля) в хлороформе перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают, остаток растворяют в метаноле (≈10 мл) и к метанольному раствору добавляют 10%-ный раствор хлорида аммония (≈10 мл). Полученную суспензию перемешивают при 50oC в течение 2 часов и упаривают растворитель. Твердый продукт растворяют в метаноле и сушат безводным сульфатом магния. Метанольный раствор отделяют фильтрацией и упаривают досуха. Продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат-тетрагидрофуран). Выход составляет от 20 до 33%.
Figure 00000073

Элементный анализ:
Вычислено C 63.62 H 7.63 N 10.60
Найдено C 63.52 H 7.59 N 10.48
Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 10.31 (с, NHOH, 1H), 9.83 (с, NHPh, 1H), 8.64 (с, NHOH, 1H), 7.57 (д, J = 8.2 Гц, орто-ароматические протоны, 2H), 7.26 (т, J = 8.2 Гц, мета-ароматические протоны, 2H), 6.99 (т, J = 7.4 Гц, пара-ароматические протоны, 2H), 2.27 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHPh, 2H), 1.93 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.52 (м, 4H), 1.26 (м, 4H).
Масс-спектр (ББА, глицерин): 172, 204, 232, 24, 265, (110%, M+1).
Figure 00000074

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 10.31 (с, NHOH, 1H), 10.08 (с, NHPh, 1H), 8.64 (с, NHOH, 1H), 7.78 (д, J = 7.6 Гц, ароматические протоны, 1H), 7.66 (т, J = 7.4 Гц, ароматические протоны, 1H), 7.48 (д, J = 7.48 Гц, ароматические протоны, 1H), 7.29 (т, J = 7.4 Гц, ароматические протоны, 1H), 2.34 (т, J = 7 Гц, CH2CONHAr, 2H), 1.93 (т, J = 7.4 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.58 (м, 4H), 1.27 (м, 4H).
Figure 00000075

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 10.31 (с, NHOH, 1H), 10.21 (с, NHPh, 1H), 8.65 (с, NHOH, 1H), 8.09 (с, ароматический протон, 1H), 7.77 (м, ароматический протон, 1H), 7.49 (м, ароматический протон, 1H), 2.31 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHAr, 2H), 1.93 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.51 (м, 4H).
Figure 00000076

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 10.35 (с, NHPh, 1H), 10.31 (с, NHOH, 1H), 8.63 (с, NHOH + ароматический протон, 2H), 7.88 (д, J = 8 Гц, ароматические протоны, 2H), 7.57 (т, J = 8 Гц, ароматический протон, 1H), 2.33 (т, J = 7.6 Гц, CH2CONHAr, 2H), 1.93 (т, J = 7.4 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.52 (м, 4H), 1.27 (м, 4H).
Figure 00000077

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 10.33 (с, NHOH, 1H), 10.15 (с, NHAr, 1H), 10.09 (с, NHPh, 1H), 8.66 (с, NHOH, 1H), 7.91 (д, J = 8.6 Гц, ароматические протоны, 2H), 7.76 (д, J = 7.8 Гц, орто-протоны анилида, 2H), 7.71 (д, J = 8,6 Гц, ароматические протоны, 2H), 7,33 (т, J = 7.6 Гц, мета-протоны анилида, 2H), 7.07 (т, J = 7.4 Гц, пара-протоны анилида), 2.33 (т, J = 7.5 Гц, CH2CONHAr, 2H), 1.93 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.51 (м, 4H), 1.28 (м, 4H).
Figure 00000078

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 10.32 (с, NHOH, 1H), 10.21 (с, NHPh, 1H), 8.65 (с, NHOH, 1H), 7.31 (дд, J = 10 и 2.2 Гц, ароматические протоны, 2H), 6.84 (тт, J = 9.4 и 2.4 Гц, ароматические протоны, 1H), 2.29 (т, CH2CONHAr, 2H), 1.93 (т, J = 7.2 Гц, CH2CONHOH, 2H), 1.51 (м, 4H), 1.26 (м, 4H).
Аналогичным образом были получены и охарактеризованы следующие соединения:
Figure 00000079

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
заместитель R представляет собой 2-, 3- и 4-циано, 2-, 3- и 4-цианометил, 2-, 3- и 4-нитро, 2-, 3- и 4-карбокси, 2-, 3- и 4-аминокарбонил, 2-, 3- и 4-метиламинокарбонил, 2-, 3- и 4-диметиламинокарбонил и 2-, 3- и 4-трифторметил;
Figure 00000080

где заместитель R представляет собой 4-гидроксиаминокарбонил, 4-метоксикарбонил, 4-тетразолил, 2-, 3- и 4-хлор, 2-, 3- и 4-фтор, 2-, 3- и 4-метил, 2-, 3- и 4-метокси, 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 2,6-дифтор, 1,2,3-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,4,5-трифтор, 2,4,6-трифтор, 2,3,6-трифтор, 2,3,5,6-тетрафтор, 2,3,4,5,6-пентафтор, 2-, 3- и 4-фенил, 2-, 3- и 4-бензилокси, 4-гексил и 4-трет.-бутил;
Figure 00000081

Figure 00000082

Соединения, имеющие структуру
Figure 00000083

где n = 4, 5, 6, 7 и 8;
заместитель R представляет собой атом водорода или метил.
К раствору гидроксида калия (1.68 г, 0.03 моля), анилина или N-метиланилина (0,01 моля) и хлоргидрата диметиламина (0.805 г, 0.01 моля) в 50%-ном тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании добавляют дихлорангидрид дикарбоновой кислоты (0.01 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и распределяют между хлороформом (400 мл) и водой (300 мл). Органический слой промывают 10%-ной соляной кислотой (3х100 мл), 10%-ным раствором гидроксида калия (3х100 мл) и водой (2х100 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток промывают гексаном и отфильтровывают. Выход составляет 25-34%.
Figure 00000084

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 9.82 (с, NHPh, 1H), 7.58 (д, J = 7.6 Гц, орто-ароматические протоны, 2H), 7.26 (т, J = 7.4 Гц, мета-ароматические протоны, 2H), 6.99 (т, J = 7.4 Гц, пара-ароматические протоны, 2H), 2.85 (д, J = 28 Гц, N(CH3)2, 6H), 2.28 (т, J = 7.2 Гц, CH2CO, 2H), 2.24 (т, J = 7.4 Гц, CH2CO, 2H), 1.51 (м, 4H), 1.29 (м, 4H).
Figure 00000085

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, 200 МГц), δ (м.д): 7.30 (м, C6H5, 5H), 3.13 (с, H3CNPh, 3H), 2.83 (д, J = 26 Гц, N(CH3)2, 6H), 2.17 (т, J = 7.6 Гц, CH2CON(CH3)2, 2H), 1.98 (т, J = 7.4 Гц, CH2CON(CH3)Ph, 2H), 1.41 (м, 4H), 1.11 (м, 4H).
Пример приготовления фармацевтической композиции, включающей заявленное соединение формулы I
Раствор соединения формулы I
Соединение 2, г - 5
Стерильная апирогенная вода - Остальное до 100 мл
Далее производят необходимое разведение в зависимости от веса пациента и вида опухоли для создания оптимальной концентрации в организме.

Claims (20)

1. Соединение формулы
Figure 00000086

где каждый из заместителей R1 и R2 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения; если заместители R1 и R2 являются одинаковыми, каждый из них представляет собой замещенную или незамещенную ариламино-, циклоалкиламино-, пиридиламино-, пиперидино-, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу; если заместители R1 и R2 различны, то R1 представляет собой группу R3-N-R4, где каждый из заместителей R3 и R4 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридиальную группу, или заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу, а заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу;
n принимает целые значения от 4 до 8.
2. Соединение по п.1 формулы
Figure 00000087

где каждый из заместителей R3 и R4 независимо друг от друга принимает одинаковые или разные значения и представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил, арил, алкилокси-, арилокси-, арилалкилокси- или пиридильную группу, или заместители R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу;
заместитель R2 представляет собой гидроксиламино-, гидроксильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или алкоксильную группу;
n принимает целые значения от 4 до 8.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что заместитель R2 представляет собой гидроксиламино, гидроксильную амино-, металламино-, диметиламино- или метоксигруппу; n принимает значение 6.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3 - замещенную или незамещенную фенильную группу.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что заместители фенильной группы представляют собой метил, циано-, нитро-, трифторметил-, амино-, аминокарбонильную группу, цианометил, атомы хлора, фтора, брома, йода, 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 3,4-дифтор, 3,5-дифтор, 2,6-дифтор, 1,2,3-трифтор, 2,3,6-трифтор, 2,4,6-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,5,6-тетрафтор, 2,3,4,5,6-пентафтор, азидогруппу, гексил, трет.бутил, фенил, карбоксильную, гидроксильную, метокси-, фенокси-, бензилокси-, фениламиноокси-, фениламинокарбонильную, метоксикарбонильную, метиламинокарбонильную, диметиламино-, диметиламинокарбонильную или гидроксиламинокарбонильную группу.
6. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3-циклогексильную группу.
7. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3-метоксигруппу.
8. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что оба заместителя R3 и R4 вместе образуют пиперидиновую группу.
9. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а земеститель R3 - гидроксильную группу.
10. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а земеститель R3-бензилоксигруппу.
11. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3-γ-пиридильную группу.
12. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3-β-пиридильную группу.
13. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой атом водорода, а заместитель R3-α-пиридильную группу.
14. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что оба заместителя R3 и R4 представляют собой метильные группы.
15. Соединение по п.3, отличающееся тем, что заместитель R4 представляет собой метильную группу, а заместитель R3-фенильную группу.
16. Соединение по п.1 формулы
Figure 00000088

отличающееся тем, что заместитель R представляет собой замещенную или незамещенную ариламино-, циклоалкиламино-, пиридиламино-, пиперидино-, 9-пурин-6-амино или тиазолиламиногруппу, а n принимает целые значения от 4 до 8.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что заместитель R представляет собой замещенную или незамещенную фениламиногруппу.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что заместители фениламиногруппы представляют собой циано-, цианометильную, нитро-, карбоксильную, диметиламинокарбонильную, трифторметил-, гидроксиламинокарбонильную, N-гидроксиламинокарбонильную, метоксикарбонильную группу, атомы хлора, фтора, метильную, метоксигруппу, 2,3-дифтор, 2,4-дифтор, 2,5-дифтор, 2,6-дифтор, 3,5-дифтор, 2,3,6-трифтор, 2,4,6-трифтор, 1,2,3-трифтор, 3,4,5-трифтор, 2,3,4,5-тетрафтор или 2,3,4,5,6-пентафтор.
19. Соединение по п.16, отличающееся тем, что заместитель R представляет собой циклогексиламиногруппу.
20. Фармацевтическая композиция, ингибирующая пролиферацию клеток опухоли, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
RU94021660A 1991-10-04 1992-10-05 Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе RU2128643C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US771760 1991-10-04
US07/771,760 US5369108A (en) 1991-10-04 1991-10-04 Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
PCT/US1992/008454 WO1993007148A1 (en) 1991-10-04 1992-10-05 Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94021660A RU94021660A (ru) 1995-08-20
RU2128643C1 true RU2128643C1 (ru) 1999-04-10

Family

ID=25092893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94021660A RU2128643C1 (ru) 1991-10-04 1992-10-05 Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (14)

Country Link
US (3) US5369108A (ru)
EP (1) EP0642509B1 (ru)
JP (4) JP3432823B2 (ru)
KR (2) KR100263264B1 (ru)
AT (1) ATE183185T1 (ru)
AU (1) AU668696B2 (ru)
CA (1) CA2120619C (ru)
CL (1) CL2008002943A1 (ru)
DE (1) DE69229800T2 (ru)
ES (1) ES2134815T3 (ru)
FI (1) FI941537A (ru)
HU (1) HU225497B1 (ru)
RU (1) RU2128643C1 (ru)
WO (1) WO1993007148A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2530648C2 (ru) * 2002-03-04 2014-10-10 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС Способы индукции конечной дифференцировки

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5393902A (en) * 1994-04-26 1995-02-28 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Process for the preparation of bis(amidocarboxylic acids)
US5981597A (en) * 1995-02-13 1999-11-09 Trustees Of The University Of Pennsylvania Differentiating agents for the treatment of inflammatory intestinal diseases
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US7745142B2 (en) 1997-09-15 2010-06-29 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays
WO2000026197A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Novel inhibitors of impdh enzyme
CN1378450A (zh) * 1999-09-08 2002-11-06 斯隆-凯特林癌症研究院 新型细胞分化剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及其使用方法
EP1233958B1 (en) 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
CA2423868C (en) * 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
AU9013101A (en) 2000-09-29 2002-04-22 Prolifix Ltd Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors
GB0023983D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
AR035659A1 (es) 2000-12-07 2004-06-23 Hoffmann La Roche Hidroxiamidas de acido (1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-alcanoico, proceso para la manufactura de estos compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y los usos de los mismos
AR035513A1 (es) * 2000-12-23 2004-06-02 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidropiridina, proceso para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen, y uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
AR035455A1 (es) 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
US20050227915A1 (en) * 2001-05-02 2005-10-13 Steffan Joan S Methods and reagents for treating neurodegenerative diseases and motor deficit disorders
US20040142859A1 (en) * 2002-05-02 2004-07-22 Steffan Joan S. Method for treating neurodegenerative, psychiatric, and other disorders with deacetylase inhibitors
US6784173B2 (en) * 2001-06-15 2004-08-31 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic dicarboxylic acid derivatives
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
EP2269609A3 (en) 2001-10-16 2012-07-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA
US20050288227A1 (en) * 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
AU2003219803B8 (en) * 2002-02-15 2005-08-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating TRX mediated diseases
US20040132825A1 (en) * 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
US20070060614A1 (en) * 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
US20060276547A1 (en) * 2002-03-04 2006-12-07 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) * 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
AU2003220529B2 (en) 2002-03-27 2006-09-07 Immunex Corporation Methods for increasing polypeptide production
AU2003226408B2 (en) * 2002-04-15 2007-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
CA2486303C (en) 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
GB0217777D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US6719310B1 (en) * 2002-10-17 2004-04-13 Teng Hsiang Lin Self-movable vehicle
CA2506504A1 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US7098241B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. Thiophene hydroxamic acid derivatives
EP1589148A4 (en) * 2002-12-26 2006-03-08 Canon Kk REDUCING REDEVELOPMENT MEDIUM, INK INK, INK INJECTION, AND PROCESS TO REDUCE INJECTION
US20040235733A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-25 Steffan Joan S. Methods and reagents for reducing polyglutamine toxicity
CA2520611A1 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hydroxamic acid compounds and methods of use thereof
US7842835B2 (en) 2003-07-07 2010-11-30 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
PL1663194T3 (pl) * 2003-08-26 2011-01-31 Merck Hdac Res Llc Zastosowanie SAHA do leczenia międzybłoniaka
US20070190022A1 (en) * 2003-08-29 2007-08-16 Bacopoulos Nicholas G Combination methods of treating cancer
JP2007508318A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 エートン ファーマ インコーポレーティッド チオフェンおよびベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体
EP1694329A4 (en) * 2003-11-26 2009-06-03 Aton Pharma Inc DIAMOND AND IMINODIACETIC ACID HYDROXAMINIC DERIVATIVES
JP5107579B2 (ja) * 2003-12-02 2012-12-26 ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション 新規の種類のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのＺｎ２＋キレートモチーフ係留短鎖脂肪酸
US20080113874A1 (en) * 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
WO2005070020A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
SI3659437T1 (sl) 2004-01-23 2022-10-28 Eden Research Plc Postopki za uničevanje nematod, ki obsega uporabo inkapsulirane terpenske komponente
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
CN101010298A (zh) * 2004-04-05 2007-08-01 默克Hdac研究有限责任公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂前药
CN1997446B (zh) 2004-05-20 2012-01-04 伊顿研究有限公司 含有包封萜成分的中空葡聚糖颗粒或细胞壁颗粒的组合物、其制备和使用方法
WO2005117553A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 The Regents Of The University Of Colorado Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients
AU2005271842A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors
AU2005271843A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors
US7507858B2 (en) * 2004-07-19 2009-03-24 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006039505A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Molecular Devices Corporation Luminescent lanthanide complexes
WO2006088949A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
CA2600845A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
EP2491926B1 (en) 2005-03-22 2018-05-09 President and Fellows of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
CA2603986A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives
WO2006115833A1 (en) 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene hydroxamic acid derivatives with carbamate, urea, amide and sulfonamide substitutions
WO2006115845A1 (en) * 2005-04-20 2006-11-02 Merck & Co., Inc. Benzothiophene derivatives
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
AU2006262166A1 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
US20100152188A1 (en) * 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1945617B1 (en) 2005-11-03 2012-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl motifs
JP2009514859A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ニコチンアミド化合物
JP2009514891A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 癌を治療するためのｓａｈａ及びエルロチニブを用いる方法
JP2009514874A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓａｈａ及びペメトレキセドを用いて癌を治療する方法
WO2007054776A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene like compounds as novel hdac inhibitors
AR057579A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
KR101446580B1 (ko) 2005-11-30 2014-10-02 에덴 리서치 피엘씨 테르펜-함유 조성물 및 이들을 제조하고 사용하는 방법
US20090012075A1 (en) * 2006-01-12 2009-01-08 Miller Thomas A Fluorinated Arylamide Derivatives
AU2007208495A1 (en) * 2006-01-12 2007-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxyalkylarylamide derivatives
CA2642273C (en) 2006-02-14 2016-09-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
EP1991226B1 (en) * 2006-02-28 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007113644A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Orchid Research Laboratories Limited New hdac inhibitors
CA2650520A1 (en) * 2006-04-24 2008-01-31 Gloucester Pharmaceuticals Treatment of ras-expressing tumors
CA2649861A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Disubstituted aniline compounds
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2023924B1 (en) * 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
JP2009544611A (ja) * 2006-07-20 2009-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのリン誘導体
JP5600004B2 (ja) * 2006-09-05 2014-10-01 エモリー ユニバーシティー 感染の予防または治療のためのチロシンキナーゼ阻害剤
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
EP2061468A4 (en) * 2006-09-11 2011-05-04 Curis Inc TYROSINE KINASE INHIBITORS CONTAINING ZINC BINDING CHARACTERISTIC GROUP
SG174774A1 (en) * 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2663147A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Substituted 2-indolinone as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2008033745A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101528212A (zh) 2006-09-28 2009-09-09 默克公司 Hdac抑制剂和可螯合的金属化合物的药物组合物以及金属-hdac抑制剂螯合物
GB0619753D0 (en) * 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
WO2008053131A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
AU2007317921A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 University Of Maryland, Baltimore Methods of using SAHA and Bortezomib for treating multiple myeloma
WO2008097654A1 (en) * 2007-02-08 2008-08-14 Merck & Co., Inc. Methods of using saha for treating hiv infection
CA2679629A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services Use of histone deacetylase inhibitors for the treatment of central nervous system metastases
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤
CA2726734C (en) 2007-06-06 2014-10-07 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitor ms-275 and aromatase inhibitors for the treatment of cancer
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101808518A (zh) * 2007-06-27 2010-08-18 默沙东公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009035718A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US20090076154A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched vorinostat
JP2011501746A (ja) * 2007-10-10 2011-01-13 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビター
WO2009053808A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Orchid Research Laboratories Limited Histone deacetylase inhibitors
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CN101939289A (zh) 2008-02-07 2011-01-05 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备伏立诺他的新方法
EP2133334A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-16 DAC S.r.l. Heterocyclic derivatives as HDAC inhibitors
WO2010011296A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
IT1392908B1 (it) 2008-09-29 2012-04-02 Italfarmaco Spa Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative
US20110212943A1 (en) * 2008-10-15 2011-09-01 Orchid Research Laboratories Limited Novel bridged cyclic compounds as histone deacetylase inhibitors
JP5769627B2 (ja) * 2008-10-15 2015-08-26 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド ボリノスタットの調製方法
JP2012509929A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 多型
AU2010203512C1 (en) 2009-01-08 2013-10-17 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors with a zinc binding moiety
HUE025349T2 (en) 2009-01-23 2016-02-29 Euro Celtique Sa Hydroxamic acid derivatives
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7994357B2 (en) * 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
ES2473792T3 (es) 2009-04-03 2014-07-07 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Compuestos cin�micos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa
US8901337B2 (en) 2009-07-16 2014-12-02 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and DNA-binding activity
EP2277387B1 (en) 2009-07-22 2016-10-19 NatureWise Biotech & Medicals Corporation New use of histone deacetylase inhibitors in changing mrjp3 protein in royal jelly
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
JP2013508458A (ja) 2009-10-26 2013-03-07 ラモット・アット・テル−アヴィヴ・ユニヴァーシティ・リミテッド Ｆｔｓとｈｄａｃ阻害剤との組合せを用いたがん治療
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
UY33311A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
EP2571352A4 (en) * 2010-05-21 2014-09-17 Sloan Kettering Inst Cancer SELECTIVE HDAC HEMMER
WO2012019772A1 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 Institut De Recherche Pour Le Developpement (I.R.D) Method for treating protozoan parasitic diseases
AT510456B1 (de) * 2010-09-27 2012-11-15 Univ Wien Tech Thiazolamin-derivate als zelldifferenzierungsbeschleuniger
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
MX2013010329A (es) 2011-03-09 2014-03-12 Sverker Jern Compuestos y metodos para mejorarfibrinolisis endogena deteriorada usando inhibidores de histona deacetilasa.
EA022434B9 (ru) 2011-04-01 2016-02-29 Кьюрис, Инк. Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, содержащий цинксвязывающий фрагмент
PL2734510T4 (pl) 2011-07-22 2019-05-31 Massachusetts Inst Technology Aktywatory deacetylaz histonowych klasy I (HDAC) i ich zastosowania
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013052110A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel molecules that selectively inhibit histone deacetylase 6 relative to histone deacetylase 1
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
US9334475B2 (en) 2012-04-06 2016-05-10 Kyoto University Method for inducing erythropoietin-producing cell
US9334332B2 (en) 2012-07-25 2016-05-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
US20140256776A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-11 C & C Biopharma, Llc Treatment of cancer and other conditions using a transcription factor modulator
KR101645379B1 (ko) 2013-04-29 2016-08-03 주식회사 종근당 선택적 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9890136B2 (en) 2013-12-23 2018-02-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Selective HDAC6 inhibitors
CN103922967B (zh) * 2014-04-15 2016-06-01 北京化工大学 一种异羟肟酸类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖和/或治疗癌症的药物中的应用
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US11357748B2 (en) 2014-05-30 2022-06-14 The Johns Hopkins University Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery
CN104292133B (zh) * 2014-09-29 2016-06-01 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 一种抗癌药物伏立诺他的合成方法
CN104292134B (zh) * 2014-10-10 2016-06-22 广东药学院 异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用
JP5993066B2 (ja) * 2015-06-26 2016-09-14 大阪ガスケミカル株式会社 アミド化合物、防カビ剤およびそれを用いる防カビ方法
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
CN109462980B (zh) 2016-03-15 2022-02-08 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的lsd1抑制剂的组合
CN109195593A (zh) 2016-03-15 2019-01-11 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
CA3068059A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 The University Of Melbourne Activators of hiv latency
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
CN106397102A (zh) * 2016-08-29 2017-02-15 山东同成医药股份有限公司 卤代烃产品及其密封保温增压式生产方法
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
CA3040155C (en) 2016-10-11 2024-01-16 Euro-Celtique S.A. Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma
CN106905191B (zh) * 2017-03-05 2019-03-29 北京化工大学 一种含有羟肟酸基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
US11026963B2 (en) 2018-07-11 2021-06-08 Rubedo Life Sciences, Inc. Senolytic compositions and uses thereof
CA3112177A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Curis, Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111533673B (zh) * 2020-03-27 2022-05-20 徐州医科大学 一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途
EP4370109A1 (en) * 2021-07-14 2024-05-22 University of Maryland, Baltimore Suberoylanilide hydroxamic acid (saha) drugs, conjugates, and nanoparticles, and methods of use thereof
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
CN114621754A (zh) * 2022-04-18 2022-06-14 武汉轻工大学 一种荧光探针的制备及其在组蛋白去乙酰化酶中的应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2895991A (en) * 1959-07-21 New chloromethylated amlides
US2279973A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Stabilization of organic substances
US2346665A (en) * 1940-05-08 1944-04-18 Du Pont Acid
US2279560A (en) * 1940-05-08 1942-04-14 Du Pont Viscous hydrocarbon oil
CH421933A (fr) * 1964-02-03 1966-10-15 Rhodiaceta Procédé de fabrication d'amides mixtes d'acides carboxyliques
US3450673A (en) * 1965-09-07 1969-06-17 Ashland Oil Inc Polyurethane compositions from diaminimides
FR1479260A (fr) * 1965-12-06 1967-05-05 Nouveaux dérivés acylés de la nu-hydroxyglycine
US3632783A (en) * 1969-05-27 1972-01-04 Hall Co C P Treatment of mosquito bites employing certain tetraalkyl diamides
US4056524A (en) * 1974-04-09 1977-11-01 Stauffer Chemical Company Bis-substituted succinamides and their utility as herbicides
US3875301A (en) * 1974-04-30 1975-04-01 Interx Research Corp Useful tetraalkyl diamides in the treatment of poison ivy
IT1123574B (it) * 1979-09-10 1986-04-30 Anic Spa Processo per la produzione di diesterediammidi
US4442305A (en) * 1981-08-24 1984-04-10 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Polycatecholamide chelating agents
US4480125A (en) * 1981-11-16 1984-10-30 Polaroid Corporation Itaconamide compounds and method of preparation
DE3305569A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Biscarboxamide zur bekaempfung von erkrankungen sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4537781A (en) * 1983-09-16 1985-08-27 Research Corporation Pharmaceutically useful malonamides
NL8500249A (nl) * 1984-02-17 1985-09-16 Ppg Industries Inc Bis(polybroomfenyl)diamiden en preparaten die ze bevatten.
US4611053A (en) * 1985-02-15 1986-09-09 Sasa Michiyuki Mitch Polyhydroxamide polymer
JPS61205221A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Univ Osaka ニトリルとアミンからのアミドの製造方法
US4863967A (en) * 1986-06-16 1989-09-05 Research Corporation N,N-diaminophthalamides
US4882346A (en) * 1987-06-16 1989-11-21 The United States Of America As Reprsented By The Department Of Health And Human Services Chemical differentiating agents
US5055608A (en) * 1988-11-14 1991-10-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof
US5175191A (en) * 1988-11-14 1992-12-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5330744A (en) * 1988-11-14 1994-07-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for increasing sensitivity to chemically induced terminal differentiation
WO1991000257A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
EP0594577B1 (en) * 1989-11-14 1998-12-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
AU6659090A (en) * 1989-11-16 1991-06-13 Warner-Lambert Company Acat inhibitors
US5369108A (en) * 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
HU211995B (en) * 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sporn. M.B., Roberts, A.B., and Driscoll, I.S. (1985) in Cancer "Principles and Practice of Oncology" eds Hellman, S., Rosenberg S.A., and Devita, v.T., Ir., Ed. 2, p.49. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1972, ч.2, с.480 - 488. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2530648C2 (ru) * 2002-03-04 2014-10-10 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС Способы индукции конечной дифференцировки

Also Published As

Publication number Publication date
FI941537A (fi) 1994-05-31
US5369108A (en) 1994-11-29
FI941537A0 (fi) 1994-03-31
KR100258680B1 (en) 2000-05-15
JP2008069158A (ja) 2008-03-27
EP0642509B1 (en) 1999-08-11
JP3432823B2 (ja) 2003-08-04
ATE183185T1 (de) 1999-08-15
CL2008002943A1 (es) 2009-03-06
HUT67421A (en) 1995-04-28
CA2120619A1 (en) 1993-04-15
HU225497B1 (en) 2007-01-29
WO1993007148A1 (en) 1993-04-15
ES2134815T3 (es) 1999-10-16
EP0642509A4 (en) 1995-01-31
JP2007291110A (ja) 2007-11-08
HU9400959D0 (en) 1994-06-28
AU668696B2 (en) 1996-05-16
AU2870392A (en) 1993-05-03
KR100263264B1 (ko) 2000-08-01
US6087367A (en) 2000-07-11
US5932616A (en) 1999-08-03
CA2120619C (en) 2006-11-21
EP0642509A1 (en) 1995-03-15
JP2003226680A (ja) 2003-08-12
DE69229800T2 (de) 2000-04-27
DE69229800D1 (de) 1999-09-16
JPH07502494A (ja) 1995-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128643C1 (ru) Новые соединения как потенциальные индукторы терминальной дифференциации клеток опухоли и фармацевтическая композиция на их основе
US5700811A (en) Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
USRE38506E1 (en) Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5055608A (en) Novel potent inducers of thermal differentiation and method of use thereof
US5840960A (en) Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
US5175191A (en) Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US6511990B1 (en) Class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof
Marks et al. Polar/apolar chemical inducers of differentiation of transformed cells: strategies to improve therapeutic potential.
AU643248B2 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
WO1991000257A1 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
AU708115B2 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
SU940645A3 (ru) Способ получени производных 1,1 @ -бифенил-2-илалкиламина
WO1990009092A2 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
CA2574103A1 (en) Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
AU2005205805A1 (en) Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-4,20

Extension date: 20171005