JP2572173B2 - カルノシン酸の製造法 - Google Patents

カルノシン酸の製造法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はローズマリー又はセージ
からカルノシン酸を製造する方法に関する。本発明は抗
がん性および抗ウイルス性に対しカルノシン酸の使用に
も関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】カル
ノシン酸はフェノール性ジテルペンで、実験式Ｃ20Ｈ28
Ｏ4 に相当し、次の構造
【化１】 を有する。これは種ＳａｌｖｉａおよびＲｏｓｍａｒｉ
ｎｕｓの成分で、主として葉に含まれる。最初にＬｉｎ
ｄｅによりＳａｌｉｖａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに
〔Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４７，１２３４（１
９６２）〕およびＷｅｎｋｅｒｔらによりＲｏｓｍａｒ
ｉｎｕｓ Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに発見された〔Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，２９３１（１９６５）〕。次
に他の各種のセージ、例えばＳａｌｖｉａ ｃａｎａｒ
ｉｅｎｓｉｓ〔ＳａｖｏｎａおよびＢｒｕｎｏ，Ｊ．Ｎ
ａｔ．Ｐｒｏｄ．４６，５９４（１９８３）〕又はＳａ
ｌｖｉａ ｗｉｌｌｅａｎａ〔ｄｅ ｌａ Ｔｏｒｒｅ
ら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２９，６６８（１
９９０）〕などで明確に同定された。Ｓａｌｖｉａ ｔ
ｒｉｌｏｂａおよびＳａｌｖｉａ ｓｃｌａｒｅａにも
存在する。
【０００３】カルノシン酸は有力な抗酸化剤〔Ｂｒｉｅ
ｓｋｏｒｎおよびＤｏｍｌｉｎｇ、Ｚ．Ｌｅｂｅｎｓ
ｍ．Ｕｎｔｅｒｓ．Ｆｏｒｓｃｈ．１４１、１０（１９
６９）〕であり、およびＳａｌｖｉｎｅの名称を与えた
多数のロシアの研究によれば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｕｓ ａｕｒｅｕｓに対する抗生物質〔ＧＡ８６，１１
７６０２ｒ；９０、４９０１１ｂ；９７、６７５１３
ｒ、６９１６３ａ、６９１６４ｂ、１０４、２２１９３
０ｗ；１１１、１３０５９４ｔ〕および虫歯および口臭
の原因となるある種の微生物に対する抗生物質〔ＣＡ９
７、８４８３５ｑ）である。この後者の性質に関連し
て、先行技術では歯磨きおよびうがい剤の製造が挙げら
れる（ＪＰ５９１０３６６５、Ｌｉｏｎ Ｃｏｒ
ｐ．）。
【０００４】この多数の引例があるにも拘わらず、ロー
ズマリーおよびセージからカルノシン酸の工業規模での
単離は、その存在を間接的に証明したＬｉｎｄｅ又はＷ
ｅｎｋｅｒｔによっても、又はその後各種セージでそれ
を同定した人々によっても記載されていない。
【０００５】対照的に、カルノシン酸に構造が似ている
他の多くのフェノール性ジテルペンは２種のＳａｌｖｉ
ａおよびＲｏｓｍａｒｉｎｕｓのいずれかから単離され
ている。これらはカルノソール〔Ｂｒｉｅｓｋｏｒｎ
ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９５，３０３４（１９６
２）〕；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９、２２９３（１９
６４）〕および一層最近にはロスマノール〔Ｉｎａｔａ
ｎｉら、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４６、１６
６１（１９８２）〕又はロスマリジフェノール〔Ｈｏｕ
ｌｉｈａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
６１、１０３６（１９８４）〕を含み、最後の２つはロ
ーズマリーの新規抗酸化成分として特許されている（米
国特許第４，４５０，０９７号、Ｎａｋａｔａｎｉら、
Ｌｉｏｎ Ｃｏｒｐ．Ｔｏｋｙｏ；米国特許第４，６３
８，０９５号Ｃｈａｎｇら、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒ
ｐ．，Ｎ．Ｙ．）。
【０００６】これらすべての化合物は抗酸化剤として関
心を有する価値があるが、それでも尚カルノシン酸と比
較してこれらにはある不利な面（ローズマリーおよびセ
ージのこれらの含量はカルノシン酸の含量よりはるかに
低い）がある。
【０００７】ローズマリー又はセージ（種Ｓａｌｖｉａ
ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の乾燥葉は１．５〜２．５
％のカルノシン酸およびやっと約０．３〜０．４％のカ
ルノソールを含有する。ロスマノールおよびロスマリジ
フェノールは検出し得ない濃度で含まれる。従って製造
方法の経済的観点から、カルノシン酸は明白な利益を有
する。例えば米国特許第４，４５０，０９７号明細書に
開示のデータによれば、ローズマリーから単離されたロ
スマノールの収量は０．０１％に過ぎないと計算でき
る。
【０００８】Ｗｅｎｋｅｒｔらが実証したように、カル
ノソールはカルノシン酸の人工酸化物である。この酸化
は葉を溶媒により抽出する場合、又は抽出物自体を分
画、豊富化および精製の通例の操作処理する場合の双方
で、ローズマリー又はセージを収穫後空気乾燥するため
に保存する場合酸素の存在で葉で起こる（新鮮なローズ
マリーの葉はカルノソールを含有しないことが付随的に
実証できる）。アルカリ処理したローズマリー画分で同
定されたロスマノールは、Ｗｅｎｋｅｒｔらが既に示唆
したように、カルノシン酸の酸化の次の生成物であると
推定されるあらゆる理由がある。同じことはロスマリジ
フェノールの場合にも当然推定できる。従ってカルノシ
ン酸はローズマリーおよびセージに天然状態で含まれる
唯一のフェノール性ジテルペンであり、従って天然生成
物と呼ばれる唯一の権利を有する。
【０００９】化学合成によるカルノシン酸のいくつかの
製造方法もＷ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒらにより文献に提示され
た〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９６
６、４２６１；１９６８、２９６３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．４１、１００５（１９７６）〕。しかし、包含さ
れる合成は長く、複雑であり、経済的理由で、工業的方
法に適用できない。さらに、これらの合成はカルノシン
酸前駆体のラセミ混合物を形成し、純粋のエナンチオマ
ーを形成しない。これらの研究はカルノシン酸前駆体の
製造で停止し、最終製造工程の記載を省略したことも指
摘すべきである。カルノシン酸を得る別法はＢｒｉｅｓ
ｋｏｒｎおよびＤｏｍｌｉｎｇにより文献に記載され
〔Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３０２、６４１（１９６
９）〕、これはカルノソールの接触還元を含む。もう一
度、大規模でこの方法の適用はカルノソールの非入手性
のため思い及ばなかった。
【００１０】本発明により提示された問題は、経済的
で、大規模に操作でき、高収量で純粋カルノシン酸を得
ることができるローズマリー又はセージからカルノシン
酸を抽出する方法を供することであった。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明はローズマリーお
よびセージからカルノシン酸を製造する方法に関する。
この方法ではスパイスは非極性溶媒又は高度の非プロト
ン性溶媒混合物により抽出し、得た抽出物は固体支持体
に選択的吸着処理し、カルノシン酸は極性溶媒又は高極
性溶媒混合物により脱着し、溶媒は蒸発する。
【００１２】カテコール（オルソ−ジフェノール）タイ
プの任意の分子のようにカルノシン酸は酸化に対し、お
よび従って天然物質を単離するために行なう通例のすべ
ての操作（抽出、液−液分離、クロマトグラフィ分画な
ど）に対し非常に敏感な反応性化合物である。対照的
に、その精製結晶形ではカルノシン酸は安定であり、過
度に用心しなくても取扱うことができるが、結晶形の製
造は、既にカルノシン酸を豊富化した植物材料からのみ
行なうことができることが分った。
【００１３】本発明方法はカルノシン酸の化学的完全性
を保存できる。何故なら基本生成物を大切にし、カルノ
シン酸について選択的である２つの処理工程を含むだけ
であるからである。
【００１４】本発明方法はカルノシン酸の２つの物理化
学的性質を利用する。一方では、分子は一般にはカルボ
ン酸およびフェノール基のような極性基を含む。他方で
は本質的に炭化水素から成るその骨格の残部は、セージ
又はローズマリーのような植物に豊富に含まれるフラボ
ノイド又はヒドロキシ安息香酸、又はヒドロキシ桂皮酸
のようなすべての他のフェノール化合物と比較して比較
的非プロトン性的性格を供する。従って本方法は２工程
のみを含む、すなわち： 1. 植物材料（セージ又はローズマリー）の本質的に非
プロトン性溶媒の抽出物、従ってカルノシン酸および植
物材料の非プロトン性化合物は抽出物に含まれる、 2. カルノシン酸の極性基についてその親和性およびそ
の選択性に対し選択された固体支持体に抽出物に含まれ
るカルノシン酸を選択的吸着させ、次いで極性溶媒によ
り支持体からカルノシン酸を脱着する。
【００１５】第１工程では、ローズマリー又はセージの
葉は本質的に非プロトン性溶媒により抽出され、従って
これらの植物の葉のすべての他の非プロトン性又は実質
的に非プロトン性化合物、例えば精油成分、リピド、ワ
ックス、葉緑素含有色素およびあるトリテルペンなどの
他に、得た抽出物は実際に抽出物に含まれる唯一のフェ
ノール化合物としてカルノシン酸を含有する。カルノシ
ン酸の抽出度は７０〜１００％であり、一方抽出物中の
その含量は１３〜２５％である。
【００１６】第２工程では、第１工程で得た抽出物を極
性基を有する化合物に対し親和性又はフェノール化合物
について特別の選択性を有する吸着固体材料、例えば無
機吸着材料としてシリカゲル、酸化アルミニウム又は有
機吸着材料の例としてポリアミド、ポリビニルピロリド
ンなどにより処理される。この処理中、カルノシン酸は
吸着剤に高親和性又は選択性により吸着され、抽出物の
他の成分は本質的に液相に残留する。液相の除去後、カ
ルノシン酸は極性溶媒と接触させて吸着剤から脱着し、
蒸発後６５〜９５％のカルノシン酸を含有する残留物を
得、必要の場合再結晶によりさらに精製できる。
【００１７】本発明方法のカルノシン酸の収量は植物出
発材料中のこの酸含量基準で６０〜９０％である。
【００１８】植物出発材料および植物粒子の大きさはカ
ルノシン酸の抽出収量に関連する。原則として、微粉ロ
ーズマリー又はセージを使用することが好ましく、微粉
砕により一般に一層良結果が得られる。全体のスパイス
から出発することは大きな利点を有する。水による精油
の蒸留後得られる残留物も使用できるが、この操作は酸
化生成物形のカルノシン酸のかなりの損失を伴なうの
で、カルノシン酸を得る方法として経済的に有利性が少
ないことが指摘される。例えば超臨界ＣＯ2 のような超
臨界相における溶媒による精油の抽出後得られる残留物
も出発材料として使用できる。この場合、残留物はカル
ノシン酸含量の観点から品質の一層すぐれたものであ
る。その理由は精油を得るこの方法が植物材料の貴重な
化合物に一層良い処理を供するからである。
【００１９】一般に、カルノシン酸はローズマリーより
セージから一層容易に抽出できる。この理由はセージの
葉がローズマリーの葉より繊維が少ない事実にあること
は疑いない。しかし、ローズマリーはセージよりはるか
に広く存在し、従って一層容易に大量で入手できる問題
の少ない出発材料であることを示す。
【００２０】抽出方法又は使用植物材料とは別に、抽出
溶媒はできるだけ非プロトン性であるべきであることは
上記理由に対し重要である。抽出溶媒は、すなわち比較
的低沸点の溶媒、例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタ
ン、２−メチルブタン、２−メチルヘキサンおよびシク
ロヘキサン又は飽和炭化水素の混合物（石油エーテル）
の飽和、任意には分枝炭化水素、又はトルエンのような
芳香族炭化水素、又は大過剰量の上記溶媒の１つと塩素
含有溶媒（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、
クロロエチレン）又は酸素含有溶媒、例えばエーテル
（例えば、ジエチルエーテル）、又はケトン（例えば、
アセトン）又はエステル（例えば、酢酸エチル）又はア
ルコール（例えば、エタノール、メタノールなど）など
との２成分混合物などの、抽出溶媒として通常使用され
る溶媒から選択される。例えば、石油エーテル、トルエ
ン又はヘキサンとジクロロメタン又はエタノールとの９
９：１〜９０：１０比の混合物を使用することができ
る。例えばセージの場合、カルノシン酸は飽和炭化水素
タイプの溶媒により定量的に抽出できる。植物材料およ
び抽出変法のすべての他の組み合せでは僅かに極性の高
い溶媒を使用することが必要であり、その場合カルノシ
ン酸の高度の抽出が得られる。
【００２１】スパイスを抽出する工程は例えばソックス
レータイプの抽出器での植物材料の溶媒抽出（変法１）
又は装填、すなわち植物材料の溶媒浸漬（変法２）、又
はパーコレーション又はパルスカラムの抽出又は他の任
意既知の溶媒に基づく固体抽出により行なうことができ
る。しかし、次に例示するのは最初の２変法である。変
法１は変法２よりカルノシン酸抽出収量は高いが、変法
２は大量の植物材料を抽出しなければならない場合使用
すると一層有利である。
【００２２】溶媒抽出による抽出は抽出溶媒を入れた還
流装置（フラスコ＋コンデンサー）および、この２要素
間に、抽出植物材料を入れた多孔性カートリッジを有す
るサイホン抽出器から成るソックスレータイプの抽出器
で行なう。フラスコで沸騰温度に加熱した溶媒蒸気は抽
出器に沿ってこの目的のために供された管中に入り、コ
ンデンサーに到達すると液状に凝縮する。凝縮溶媒は抽
出カートリッジに滴下して戻り、これを満たす。抽出器
の液レベルがサイホン管に達すると抽出器は内容液量を
排出し、ある量の溶解植物材料を連行してフラスコに戻
る。全体としてこの方法は抽出サイクルとして規定でき
る。
【００２３】この抽出方法では、セージに対する好まし
い溶媒は軽質非環状炭化水素、例えば好ましくは４０〜
６０℃の範囲の沸騰温度を有する石油エーテルであり、
ローズマリーに対しては同じ溶媒又はこれらの１つと塩
素含有溶媒、例えばジクロロメタンとの９９：１〜９：
１容量比の２成分組み合せである。抽出材料に適用され
る抽出サイクル数は５〜２０のオーダのものである。
【００２４】抽出がバッチ式で行なわれる場合、植物材
料および抽出溶媒は通例の反応器で接触させ、混合物は
操作中を通して攪拌する。溶媒および植物材料の割合
は、ローズマリーの場合５：１の容量／重量比およびセ
ージの場合１０：１の容量／重量比が好ましい（セージ
の場合溶媒の最大量はローズマリーの場合に比較してセ
ージ容積のはるかに低いマスに対し決定される）。一般
に、植物材料は２又は３回連続抽出処理され、液相およ
び固相は各操作間の濾過又は遠心分離により分離され
る。各抽出時間は３０分〜２時間、一般には１時間のオ
ーダの期間である。セージおよびローズマリーの双方の
植物材料に対するこの抽出方法で好ましい溶媒は、芳香
族炭化水素、好ましくはトルエン、又は軽質非環状炭化
水素、例えば石油エーテル又はヘキサンと酸素含有溶
媒、好ましくはエタノール又はメタノールとの、９９：
１〜９：１の容量比の２成分組み合せである。
【００２５】最初の抽出工程は２０〜５０℃の範囲の温
度で行なう。
【００２６】第２工程では、第１工程で得た植物抽出物
を固体吸着剤材料により処理する。抽出物のカルノシン
酸は固体材料に選択的に吸着され、液相を除去した後、
純極性溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノール
又は酢酸エチルなど、又は非プロトン性又は弱い極性溶
媒と大過剰量のこれらの溶媒の１つとの混合物により脱
着して濃縮形で回収する。
【００２７】原則として、液体抽出物はこのタイプの化
合物に対し親和性又は選択性を有する任意の固体吸着剤
材料により処理する。この目的に使用できる吸着剤材料
のリスト（決して完全ではないが）は既に上記した。こ
れらの材料は本質的に液体クロマトグラフィに基づく分
離技術で一般的に使用される材料である。
【００２８】経済的に関心のある吸着剤材料のうち、ポ
リアミド又はポリビニルピロリドンのような任意の同様
のポリマーは、これらがフェノール化合物に対し著しい
親和力を示すのでカルノシン酸の吸着に対する好ましい
材料である（例えば「ＴｈｅＦｌａｖｏｎｏｉｄｓ」、
Ｈａｒｂｏｎｅら、ｅｄｓ．，ＣｈａｐｍａｎおよびＨ
ａｌｌ、１９７５、１章、１１頁参照）。さらに、これ
らは化学的に不活性の支持体であり、接触する化合物を
有意に変換する危険は全くない。
【００２９】実際に、方法の第１工程の植物抽出液はそ
のまま吸着剤材料と接触させることができる。必要の場
合、抽出液は予め濾過して抽出中又は抽出後形成できる
少量の固体材料沈澱物を除去できる。しかし、実際に吸
着剤と接触前に抽出液を濃縮することは有利であり、カ
ルノシン酸を溶解状態から吸着状態への移行を促進す
る。濃縮工程が固体沈澱の形成を伴なう多くの場合、溶
媒は抽出物から完全に除去することが好ましく、その能
力に対し選択された第２溶媒中に採取された残留物は容
易かつ完全に抽出物のカルノシン酸を溶解する。実際
に、芳香族炭化水素又は塩素含有タイプの溶媒はこの操
作に適し、トルエンおよびジクロロメタンは好ましい溶
媒であることが分った。
【００３０】抽出液は浸漬又は吸着剤材料を充填したカ
ラムに通すことにより吸着剤材料と接触させることがで
きる。第２別法は一層有効であり、次のように行なうこ
とができる：抽出液は抽出液のものと同じ溶媒により調
整した吸着剤材料を充填したカラムの上部に導入する。
抽出液を吸着剤材料と接触させる場合、カラムは新鮮溶
媒で洗滌し、支持体に吸着されて残留するカルノシン酸
以外のすべての抽出液中の物質を除去する。次にカルノ
シン酸は中位の極性〜極性溶媒、例えばジクロロメタン
又はトルエンとエタノール又はメタノールとの混合物、
をカラムに通すことにより吸着材料から脱着する。溶媒
は溶離液から除去し、残留物はその後さらに再結晶によ
り精製して所望度の純度のカルノシン酸を得る。
【００３１】本発明はがんの予防又は治療に対するため
の組成物又は療養食の製造に対するカルノシン酸の使用
にも関する。
【００３２】ある化合物は他の化学生成物により誘発さ
れる突然変異誘発活性を直接又は間接に低減又は抑圧す
る性質を有する。フリーラジカルはＤＮＡに多数の異な
る傷害を誘発でき、これらは過程又はがん、加令および
心臓血管病にも含まれることが示された。カルノシン酸
はフリーラジカルにより惹起されるＤＮＡの劣化に対し
抑止効果を有するので、がん又は心臓血管病の予防およ
び治療に使用することが考慮できる。
【００３３】療養食又は医薬組成物は投与方法、例えば
経口、経腸又は非経口に適応した各種形に調製できる。
例えば、これらはカプセル、ゼラチン被覆錠剤又はシラ
ップとして調製できる。経腸又は非経口投与の場合、組
成物は物理的および化学的安定溶液又はエマルジョン形
に調製できる。
【００３４】生理学的用量は予防に、又は任意にはある
形のがんおよび心臓血管病の治療に投与できる。
【００３５】さらに、カルノシン酸はウイルス病である
ヘルペスの治療目的の組成物の製造に使用できる。この
組成物は投与方法、例えば経口又は局所適用に適応した
各種形で提供できる。例えば、組成物はカプセル、ゼラ
チン被覆錠剤又は軟膏の形で提供できる。生理学的用量
はこの病気の治療に対し投与される。本発明は次例によ
り説明する。
【００３６】例１〜２１ 表１は上記溶媒を使用して抽出変法１および２によりロ
ーズマリーおよびセージの抽出に対する連続試験から得
た結果を説明する。溶媒の極性が高い程（カラム５）、
カルノシン酸の抽出収量は高い（カラム８）が、抽出物
のカルノシン酸濃度が低い程（カラム７）抽出物のバラ
スト量が大きいことが分る。バラストは特にカルノシン
酸以外の他のフェノール化合物により形成され、従って
方法の第２工程でカルノシン酸を反対に妨害できる。
【表１】
【００３７】表に示す測定データを基準にして、抽出溶
媒の有効性および選択性の基準から抽出物の品質指数
（ＱＩ）を規定することができる。溶媒の有効性（Ｅ）
はカルノシン酸抽出度により評価する（カラム８）。溶
媒の有効性が高い程、反応の終りに回収されるカルノシ
ン酸収量は大きい。抽出溶媒の選択性（Ｓ）は抽出物の
カルノシン酸含量により評価する（カラム７）。溶媒の
選択性が高い程、反応の終りに単離されるカルノシン酸
の純度はすぐれている。こうして品質指数（ＱＩ）は植
物出発材料のカルノシン酸含量（Ｔ）（カラム３）に対
し因子Ｅと秤量した因子Ｓの積として規定できる。 ＱＩ＝（Ｅ×Ｓ）／Ｔ
【００３８】表１の各例の比較を容易にするために、品
質指数（カラム９）は１００の目盛りに相対化した。表
の例４のデータを吟味すると次の観察ができる。 (1) 品質指数は選択性と有効性の妥協を表わす。理想
的溶媒は必要な活性物質のすべて、およびのみを抽出す
るものである。なされる妥協は、活性物質を得る方法の
収量と方法の経済性間のバランスを見出すことである。 (2) 対比できる抽出変法および溶媒が供されると、カ
ルノシン酸はローズマリーよりセージから一層容易に抽
出される。 (3) 対比できる溶媒が供されると、植物出発材料と関
係なく抽出変法１は変法２より効果が大きい。 (4) 一層極性の溶媒割合を増加した抽出溶媒の２成分
混合物を使用する場合、一層極性の溶媒の最適濃度を規
定できる。この最適濃度は表に示す例の場合５％付近で
ある（例７〜９、１０〜１２、１５〜１７、１８〜１
９）。表１の例４、１、２、７および１８に従ってカル
ノシン酸抽出の特定例を次に示す。セージ、抽出変法１、例４ ２．５％のカルノシン酸を含有する２９７ｇのｏｆｆｉ
ｃｉｎａｌセージ粉末をセルロースカートリッジを装着
したソックスレータイプの抽出器に導入する。セージは
石油エーテル（２．５リットル、ＢＰ．４０〜６０℃）
により４８時間空気を存在させずに（窒素雰囲気）抽出
する。抽出を完了すると、溶媒は回転蒸発機で除去し、
７．４ｇのカルノシン酸（収量１００％）を含有する３
０ｇの着色状抽出物（収量１０％）を集める。抽出物は
ジクロロメタン（１５０ml）に溶解し、この溶液を濾過
して少部の不溶性物質の除去後、溶液はポリアミドを充
填したカラムに注加する。次にカラムは同じ溶媒により
溶離してポリアミドに保留されず、かつ強く着色した画
分（画分１、７００ml、溶媒を含まぬ１８ｇ残留物）に
相当するこれらの物質を抽出物から除去する。溶離は
８：２（ｖ／ｖ）のジクロロメタンおよびメタノールに
より継続する。２溶媒間の転移帯はカルノシン酸に相当
する環状黄色帯形でカラム上に現れる。中間画分（画分
２、７００ml、溶媒を含まぬ２ｇの残留物）および次に
環状帯（画分３、１００ml、溶媒除去後６．１ｇの残留
物）を集める。石油エーテル中で粉砕後、画分３の半結
晶残留物は９５％カルノシン酸を含有する６．０ｇの淡
黄色固体（Ｍｐ．１７０〜１９５℃）である。収量：８
２％。
【００３９】ローズマリー、抽出変法１、例１ １．８５重量％のカルノシン酸を含有する３８３ｇのロ
ーズマリー粉末を入れた薄い布の長靴下をソックスレー
抽出器の抽出容器に入れる。抽出器中の植物マスの高さ
は３０cmである。抽出器は不活性雰囲気に置き、ローズ
マリーは全体で４回満たし、およびそれぞれ７５分継続
するサイホンサイクルで石油エーテル（２．５リット
ル、Ｂｐ．４０〜６０℃）により抽出する。溶媒は回転
蒸発器で除去し、５．６ｇのカルノシン酸（収量７９
ｇ）を含有する３５ｇの暗色油状抽出物（収量９．１
％）を集める。抽出物は２４０mlのジクロロメタンに溶
解し、溶液はポリアミドのカラム上に注加する。カラム
は上記と同様に溶離し、３画分、すなわち画分１、７０
０ml；画分２、５５０ml；画分３、５００mlを集める。
溶媒は最後の画分から除去し、５．６ｇ（７７％）のカ
ルノシン酸を含有する７．３ｇの濃黄色固体マス、すな
わち、この酸の全抽出画分を得る。収量：７９％。
【００４０】ローズマリー、抽出変法１、例２ ローズマリーは石油エーテルとジクロロメタンの９／１
（ｖ／ｖ）混合物により抽出すること以外は、上記例と
同じ手順である。抽出物は３８ｇ（収量１０．１％）
で、６．２ｇのカルノシン酸（収量８７％）を含有す
る。抽出物の１部（４ｇ）はジクロロメタンに不溶で、
抽出物をポリアミドカラムに適用前にこの固体物質を濾
過する注意が必要である。溶離により得た画分３の残留
物は７．７ｇで、５．３ｇ（５９％）のカルノシン酸を
含有する。収量：７４％。
【００４１】ローズマリー、抽出変法２、例７ １．８％のカルノシン酸を含有する２．５kgのローズマ
リー粉末およびヘキサンおよびエタノールの１２．５リ
ットルの９８／２（ｖ／ｖ）混合物を２０リットル反応
器中に導入する。全体を窒素雰囲気で環境温度で１時間
攪拌する。液相は真空濾過（ブフナー）により固相から
分離する。抽出物溶液は別にして、植物マスは第１と同
じ第２抽出処理にかける。濾過後、２つの抽出溶液は併
せ、溶媒は回転蒸発機で除去する。３３ｇのカルノシン
酸（収量８．２％）を含有する２０６ｇ（収量８．２
ｇ）の暗色油状抽出物を得る。抽出物は１．６リットル
のジクロロメタンに溶解し、溶液はポリアミドのカラム
上に注加する。カラムは例１におけるように溶離し、３
画分、すなわち画分１、３．３６リットル；画分２、
３．２３リットル；画分３、１．６５リットルを集め
る。溶媒の蒸発後、最後の画分は半油状残留物（４１．
５ｇ）として得、これは固体稠度まで石油エーテル中で
粉砕する。こうして得た黄色生成物は３７ｇで、７３％
のカルノシン酸を含有する。収量：２７ｇ（６０％）。
【００４２】セージ、抽出変法２、例１８ ５０ｇのセージ粉末（カルノシン酸含量１．８％）およ
び６００mlトルエンの混合物を窒素雰囲気で環境温度で
１時間攪拌する。濾過により２相（固体および液体）の
分離後、植物マスは第２抽出処理する。２抽出溶液を併
せ、溶媒を回転蒸発機で除去する。０．８２ｇのカルノ
シン酸（収量９１％）を含有する５．１ｇ（１０．２
％）の油状残留物を得る。抽出物は５０mlトルエンに再
溶解し、得た溶液は濾過していくらかの不溶性物質を除
去する。濾液はトルエン中で調整したポリアミドのカラ
ム（３０ｇ、３０×２cm）上に注加する。カラムはトル
エン、次いでトルエンおよびエタノールの８／２混合物
により例１におけるように溶離し、３画分、すなわち画
分１、２００ml（３．３ｇ 植物物質）；画分２、１６
０ml（０．２ｇ）；画分３、５０ml（１．１ｇ）を集め
る。最後の画分は０．７８ｇ（７１％）のカルノシン酸
を含有する。収量：８７％。
【００４３】カルノシン酸の精製 ７３％のカルノシン酸を含有する例７で得た３０ｇの黄
色生成物は活性炭素の存在でシクロヘキサン中で２回再
結晶する。１６．４ｇのカルノシン酸を９５％以上の純
度を有する無色結晶形で得る（融点：１９３〜１９９
℃）。シクロヘキサンの代りに、生成物はベンゼン又は
トルエンから再結晶することもできる。カルノシン酸の
生理学的抗がん性および抗ウイルス性は次の試験で例示
する。
【００４４】カルノシン酸の抗がん活性 カルノシン酸の抗がん活性酸素含有種に対し容易に応答
することが知られる菌株Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐ
ｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ １０２を使用してエームス試
験で評価した。この菌株はパーオキシル基を精製するこ
とが既知のｔ、ブチルパーオキシド（ｔＢＯＯＨ）中に
入れ、その生物学的作用は細胞内部に酸素基を発生させ
るので特に興味があると思われる。ｔＢＯＯＨは細菌の
ＤＮＡにある数の局部変化を生じさせ、培地に添加した
酸化防止剤によるこれらの変化の抑止を測定する。次の
酸化防止剤：カルノシン酸、カルノソールおよびアスコ
ルビン酸を活性用量の範囲で試験した。抗がん性が周知
のアスコルビン酸は正対照として使用した。殺菌効果か
ら「真」の抗突然変異誘発効果を分離するために、予備
−インキュベーション試験を使用し、結果は誘発復帰細
胞コロニー数／生存細胞コロニー数の比で表わす〔Ａｅ
ｓｃｈｂａｃｈｅｒら、Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ、８、
１６７〜１７７（１９８７）〕。
【００４５】試験の記載：インキュベーション培地はＭ
ａｒｏｎおよびＡｍｅｓに従って調製したＳａｌｍｏｎ
ｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ １０２の１
ml菌サスペンジョン（５×１０9 細菌／ml）、５０μｌ
塩緩衝溶液、０．９５ml ０．１５ＭＫＣｌおよび２４
μｇのヒスチジンおよび１０μｇのビチオン／mlを補な
った２．８mlのＤａｖｉｓ−Ｍｉｎｇｉｏｌｉ培地を混
合して調製する。次に０．５mlｔＢＯＯＨ溶液（最終濃
度２．５mM）およびアスコルビン酸では酸化防止剤の
０．５ml水溶液、水不溶性抗酸化剤、カルノシン酸およ
びカルノソールでは中鎖トリグリセリド溶液を添加す
る。培地は３７℃で１時間、９mlの０．８％栄養ブロス
の添加後別に３時間３７℃でインキュベートし、突然変
異を固定する。次に培地を遠心分離し、洗滌細菌は３．
５ml塩緩衝溶液に再サスペンドする。復帰細胞および生
存細胞コロニー数は、３７℃で３日インキュベートし、
０．１mlの上記細菌サスペンジョンを適用したそれぞれ
ヒスチジンを含み、および含まない栄養寒天プレート上
で計数する。計数はＦｉｓｈｅｒ Ｃｏｕｎｔ−Ａｌｌ
８００カウンターを使用して自動的に行なう。
【００４６】表２は試験抗酸化剤の見積り濃度形で得た
結果を示す。これは酸化防止剤を欠く場合の２．５mM濃
度のｔＢＯＯＨにより誘発される突然変異効果を半減で
きる（阻害濃度５０＝１Ｃ５０）。
【表２】 表 ２ 試験化合物 ＩＣ５０ ＩＣ５０ 相対活性、ＩＣ５０ （mg） （mM） （mM）の比較 １ カルノシン酸 ０．３ ０．１５ １００ ２ カルノソール １７．８ ９．３ ２ ３ アスコルビン酸 ２．８ ２．７ ６ カルノソールの抗がん活性は僅かに弱いが、アスコルビ
ン酸（正対照）とは対比しうるオーダのものであり、カ
ルノシン酸の活性はアスコルビン酸の活性より約１５倍
高く、カルノソールの活性より５０倍高い。
【００４７】カルノシン酸の抗ウイルス活性 カルノシン酸の抗ウイルス活性はＶＥＲＯ細胞系に培養
したタイプ１（ＨＳＶ１）およびタイプ２（ＨＳＶ２）
の単純ヘルペスおよびタイプ３のポリオウイルス（ポリ
オ３）の感染バッチに対し各種濃度（５、２．５、１．
２５、０．６２μｇ／ml）で試験管内で試験した。２時
間インキュベーション後、得た力価を阻害剤を含まぬ対
照と比較した。次に各種試験上澄試料は新しい細胞上に
接種する。４日のインキュベーション後、今回はウイル
ス粒子の計数により阻害剤の存在でウイルスの産生を評
価できる（試験２）。これら２試験の結果は表３に示
す。
【表３】 表 ３ カルノシン酸 ウイルス粒子数／０．０２５ml上澄 濃度（μｇ／ml） 試験１ 試験２ HSV1 HSV2 ホ゜リオ 3 HSV1 HSV2 ホ゜リオ 3 ５ １０ １０ １０12 １０2 <10 2×1023 ２．５ １０ １０ １０12 １０5 2×102 2×1023 １．２５ １０3 １０ １０12 2.5 ×106 １０5 １０23 ０．６２ １０4 １０ １０12 6 ×106 8×105 １０22 ０（対照） １０5 １０4 １０12 2 ×108 １０7 １０23 試験１の結果からウイルス菌株ポリオ３はカルノシン酸
により阻害されないことが分る。対照的に、抗−ＨＳＶ
１および抗−ＨＳＶ２効果は１０の３〜４のべき指数の
数値の減少が認められるので総じて有意である。従って
カルノシン酸は特異効果を有する。試験１の結果は試験
２の結果により確証される。ポリオ３の産生は、カルノ
シン酸の濃度と関係なく等しいと見做しうることが分っ
た。対照的にＨＳＶ１およびＨＳＶ２の産生は非常に影
響される。このことは生成物効果の特異性および細胞毒
性のないことも確証する。何故なら最高濃度（５μｇ／
ml）でポリオ３の産生に全く変化がないからである。

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ローズマリー又はセージを非極性溶媒又
    は高非極性の溶媒混合物により抽出し、得た抽出物は固
    体支持体に選択的吸着処理し、カルノシン酸を極性溶媒
    又は高極性溶媒混合物により脱着し、ついで溶媒を蒸発
    することを特徴とする、ローズマリー又はセージからカ
    ルノシン酸を製造する方法。
  2. 【請求項２】 非極性溶媒は石油エーテル、トルエン、
    ヘキサンおよびこれらとジクロロメタン又はエタノール
    との９９：１〜９０：１０比の混合物から選択する、請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 固体支持体はシリカゲル、酸化アルミニ
    ウム、ポリアミドおよびポリビニルピロリドンから選択
    する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 極性溶媒又は高極性溶媒混合物はメタノ
    ールおよびエタノールおよびこれらとジクロロメタン又
    はトルエンとの混合物から選択する、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ２〜２０回抽出を行なう、請求項１〜４
    のいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 各抽出は３０分〜２時間継続する、請求
    項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 抽出は２０〜５０℃の温度で行なう、請
    求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 精製は結晶化により行なう、請求項１〜
    ７のいずれか１項に記載の方法。
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