JPH10226668A

JPH10226668A - ブドウ科植物ヤブガラシより得られる新規生理活性物質

Info

Publication number: JPH10226668A
Application number: JP9048557A
Authority: JP
Inventors: Toru Sonobe; 徹薗部; Makoto Taniguchi; 谷口　　誠; Takeo Omura; 武雄大村; Hiroyoshi Kasai; 洋芳葛西; Yoshiaki Saito; 嘉章斉藤; Noriaki Kamano; 徳明釜野; Tomohiro Nakayama; 朋大中山
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-02-18
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 1998-08-25

Abstract

(57)【要約】【解決手段】ブドウ科（Ｖｉｔａｃｅａｅ）植物ヤブ
ガラシ（ＣａｙｒａｔｉａｊａｐｏｎｉｃａＧａｇ
ｎ．）から抽出、精製、単離して得られる新規化合物及
びその異性体、それらの製造法並びに医薬組成物を提供
する。【効果】本発明により提供される３種の化合物は、老
人斑の主成分であるβアミロイド蛋白の細胞毒性を軽減
させる強い活性を有し、これらの化合物の少なくとも１
種よりなる医薬組成物は、アルツハイマー病の治療及び
予防薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はブドウ科（Ｖｉｔａ
ｃｅａｅ）植物ヤブガラシ（Ｃａｙｒａｔｉａｊａｐｏ
ｎｉｃａＧａｇｎ．）から抽出、精製、単離して得ら
れるβアミロイド蛋白の細胞毒性を軽減する新規活性物
質、及び該新規物質に光を照射して得られる新規物質と
これらを有効成分とするアルツハイマー病治療薬及び／
または予防薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】痴呆症特にアルツハイマー病は全世界で
１５００万人以上が罹患していると報告されている。一
方、アルツハイマー病に関する多くの知見が最近報告さ
れるようになり、本疾患に対するより有効な薬剤が開発
され得る状況になりつつある。例えば、病理学的特徴と
しては、神経細胞の変性と消失、さらに老人斑と神経原
繊維の変化が大量かつ広範に認められる点にある。

【０００３】老人斑は、アルツハイマー病脳の大脳皮質
を中心に出現する直径５０μｍ程度の斑状構造物であ
り、その中心部にはアミロイドコアを有し、周囲には変
性した神経突起や反応性グリア細胞の集積が認められ
る。このアミロイドコアの主成分が、約４０個のアミノ
酸からなるβアミロイド蛋白と呼ばれる物質であり、膜
を１回貫通するβアミロイド前駆体蛋白から酵素的に切
断されて生成することが知られている（例えば、Ｓｈｏ
ｊｉ，Ｍ．ら；ＳＣＩＥＮＣＥ、２５８巻、１２６−１
２９、１９９２年）。

【０００４】アルツハイマー病はβアミロイド蛋白が繊
維化や凝集することにより神経細胞に沈着し神経毒性を
示すと言われている。この繊維化や凝集の機構について
は、合成βアミロイド蛋白を用いたｉｎｖｉｔｒｏの
実験から種々の機構が提唱されている。例えば、βアミ
ロイド蛋白の繊維化や凝集がその濃度、溶液の塩濃度、
ｐＨ又は金属イオンなどに影響されること、またβシー
ト構造形成との関連（Ｈｉｌｂｉｃｈ，Ｃ．ら；Ｔｈｅ
ＪｏｕｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌ
ｏｇｙ、２１８巻、１４９−１６３、１９９１年）、ラ
セミ化との関連（Ｒｏｈｅｒ，Ａ．Ｅ．ら；ＴｈｅＪ
ｏｕｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ，２６８巻、３０７２−３０８３、１９９３
年）、フリーラジカルや活性酸素の関与（Ｈｅｎｓｌｅ
ｙ，Ｋ．ら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．；９１巻、３２７０−３２７４、１９９４
年）、などが報告されている。

【０００５】βアミロイド蛋白の毒性はＮ末端から数え
て、２５番めから３５番めの部分構造（βアミロイド２
５−３５）が関与するとされ、その作用は呼吸酵素系に
対する阻害とされる。この毒性を３−［４，５−ジメチ
ルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を用い評価する方法が報告
されている（金子ら；神経化学，３２巻，１４８−１４
９，１９９３年，Ｓｈｅａｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ら；Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９
１巻、１４７０−１４７４、１９９４年）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】近年、抗痴呆薬として
アセチルコリン系賦活薬が開発されているが、これらは
アルツハイマー病の進行を止めるものではなく、新しい
メカニズムによる、より有効な薬剤の開発が求められて
いる現状にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】このような現状のもと、
近年アルツハイマー病の１因とされるβアミロイド蛋白
による神経細胞死に着目したスクリーニング法が開発さ
れた。本発明者らは本スクリーニング法を用い、より有
効な薬剤を開発すべく、天然資源を広く探索した結果、
ブドウ科（Ｖｉｔａｃｅａｅ）植物ヤブガラシ（Ｃａｙ
ｒａｔｉａｊａｐｏｎｉｃａＧａｇｎ．）より、良
好な活性を示す新規化合物と、本化合物に光を照射して
得られる２種の化合物を見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次式（Ｉ）〜（III)

【０００８】

【化２】

【０００９】のそれぞれで示される化合物に関し、詳し
くはブドウ科（Ｖｉｔａｃｅａｅ）植物ヤブガラシ（Ｃ
ａｙｒａｔｉａｊａｐｏｎｉｃａＧａｇｎ．）より
得られる化合物（Ｉ）と、それを光照射することで得ら
れる化合物（II）及び（III)に関するものであり、さら
に詳しくは、これら化合物がアルツハイマー病の１因と
されるβアミロイド蛋白の神経細胞に対する毒性を軽減
する優れた活性を有することに関するものである。

【００１０】

【発明の具体的説明】本発明者らは、ブドウ科（Ｖｉｔ
ａｃｅａｅ）植物ヤブガラシ（Ｃａｙｒａｔｉａｊａ
ｐｏｎｉｃａＧａｇｎ．）から化合物（Ｉ）を抽出、
精製、単離し、構造決定したところ新規化合物であり、
βアミロイド蛋白の神経細胞に対する毒性を軽減する優
れた活性を有することが判明した。一般に、植物から目
的とする活性成分を得るには、抽出、精製、単離という
工程を経るが、本発明についてもこのような工程に沿っ
て説明する。

【００１１】１．抽出工程ヤブガラシの茎部、葉部から活性成分を抽出するには、
有機溶媒例えばメタノール、エタノール等の低級アルコ
ール類、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、酢
酸エチルなどを用い得るが、抽出原料が生であり、水と
混合する溶媒が好ましく、アルコール類、特にメタノー
ルが適する。採集したヤブガラシの茎部と葉部を細切
し、３〜６倍量の抽出溶媒に浸し、室温、或いは加温し
て抽出後、抽出液を減圧下濃縮して抽出物を得ることが
出来る。この際、生の抽出原料を用いている為濃縮液は
水溶液となるが、乾固せずに次の精製工程に使用するこ
とができる。

【００１２】２．精製工程抽出工程により得られた活性成分を含む濃縮抽出物（水
溶液）は、多数の夾雑物を含むが、脂溶性成分と水溶性
成分を分離する一般的な方法である溶媒分配により水溶
性の夾雑物を除くことが出来る。このとき使用する非水
溶性有機溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、メチルエチルケトン等が用い得るが、
精製効率を考慮するとクロロホルムが適する。

【００１３】ヤブガラシの濃縮抽出物（水溶液）に対
し、約０．５から２倍量の非水溶性有機溶媒を加え、分
液漏斗にて常法通り分配し非水溶性有機溶媒層を得る
が、完全に非水溶性有機溶媒層に活性成分を回収する
為、非水溶性有機溶媒を更新しながら数回この操作を繰
り返すことが好ましい。このようにして、ヤブガラシの
濃縮抽出物（水溶液）から水溶性夾雑物を除去した粗画
分（ＭＣ）を得ることが出来る。

【００１４】３．単離工程精製工程により水溶性夾雑物を除いた粗画分（ＭＣ）か
ら目的物を単離するには、一般的なクロマトグラフィー
の手法を用いることが出来る。使用し得る条件として
は、シリカゲルを担体とした場合、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ベンゼン、酢酸エチル、ヘキサンなどの非
水溶性有機溶媒と、その混合溶媒、更にこれらにメタノ
ール、エタノール、アセトン、などの水溶性有機溶媒を
適当量加え、その比率を変え順次極性を上げながら溶出
する方法が適するが、クロロホルム及び、クロロホルム
とメタノールの混合溶媒を用いる方法が好ましい。

【００１５】例えばヤブガラシ粗画分（ＭＣ）のクロロ
ホルム及び、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を用
いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（第１カラ
ム）に於いて、目的物はクロロホルムのみでは溶出され
ず、クロロホルムとメタノールの混合溶媒にて溶出する
画分に回収される。溶出する画分をまとめる際、薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）による分析と合わせて、活
性の検討を加えることが好ましい。

【００１６】第１カラムにより精製の進んだ目的物を含
んだ画分を、ＯＤＳなどの逆相系担体を用いたカラムク
ロマトグラフィーにより更に精製することが出来る。使
用し得る条件としては、ＯＤＳを担体とし、アセトニト
リル、メタノール、テトラヒドロフランなどの水溶性有
機溶媒と水、或いは緩衝液との混合溶媒を用いる一般的
な条件が使用できるが、アセトニトリルと水の混合溶媒
を用いるのが好ましい。

【００１７】目的物を含んだ第１カラムの画分は、例え
ばＯＤＳを担体とし、含水アセトニトリルを溶出溶媒と
するカラムクロマトグラフィー（第２カラム）により更
に精製されるが、溶出する画分をまとめる際は、ＯＤＳ
カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）による分析と合わせて、活性の検討を加えることが
好ましい。

【００１８】第２カラムにより更に精製の進んだ目的物
を含んだ画分は、例えばＯＤＳカラムと含水アセトニト
リルを用いた分取ＨＰＬＣを繰り返すことにより精製
し、最終的にＨＰＬＣによる分析で単一ピークを与える
請求項１記載の化合物（Ｉ）を単離することが出来る。

【００１９】４．化合物（Ｉ）の光照射による構造変換化合物（Ｉ）は光照射、特に好ましくはマナスルライト
により紫外線照射すると２種の化合物に異性化し、各々
化合物（Ｉ）中に２つあるトランス−ｐ−ヒドロキシケ
イヒ酸エステル残基が１残基或いは２残基シス体に異性
化した、化合物（II）と（III)を得ることができる。照
射する紫外線は、波長２５４ｎｍでも２８０ｎｍでも化
合物（Ｉ）から化合物（II）と（III)を与えるが、２８
０ｎｍの紫外線が変換効率から好ましい。化合物（II）
及び（III)は、例えばＯＤＳカラムと含水アセトニトリ
ルを用いた分取ＨＰＬＣを繰り返すことによりそれぞれ
単離することができる。

【００２０】５．化合物（Ｉ）、（II）、（III)の活性
評価Ｓｈｅａｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９１巻、１４７０−
１４７４，１９９４年）の方法に準じ、これら３種の化
合物がβアミロイド２５−３５によるラット神経細胞株
ＰＣ１２に対する毒性を抑制する活性を検討したところ
強い活性を示すことを確認した。化合物（Ｉ）、（II）
又は（III)は、それらの薬理作用から投与目的に対する
各種の製薬形態で使用可能である。本発明の医薬組成物
は活性成分として有効な量の特定化合物を、薬理的に許
容しうる担体と均一に混合して製造できる。この担体は
投与に対して望ましい製剤の形態に応じて広い範囲の形
態をとることができる。

【００２１】本発明の医薬組成物の有効投与量は１〜１
０００ｍｇ／人／日であり、その投与回数は１日約３回
が好ましい。以下に、実施例と試験例を示し、本発明を
より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【００２２】

【実施例】

［実施例１］ヤブガラシの抽出と溶媒分配９月から１０月にかけて神奈川県にて採集したヤブガラ
シの地上部約４８ｋｇを生のまま細切し、メタノール約
１５０リットルを加え、室温にて３週間抽出した。吸引
濾過により抽出液を得、抽出液を減圧下濃縮し、約１２
リットルの水溶液とした。この抽出液を６分割し、約２
リットルを分液漏斗に入れ、クロロホルム約１リットル
を加えて抽出し、この操作をさらに２回繰り返し合わせ
て約３リットルのクロロホルム抽出液を得た。

【００２３】このクロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下クロロホ
ルムを留去し、ヤブガラシメタノールエキスのクロロホ
ルム移行部とした。６分割した残りの抽出液についても
同様に処理し、ヤブガラシメタノールエキスのクロロホ
ルム移行部（ＭＣ）約２２９ｇを得た。

【００２４】［実施例２］ＭＣのシリカゲルカラムク
ロマトによる分画メタノールエキスから調製したＭＣ約２００ｇを約１リ
ットルのクロロホルムに溶かし、シリカゲル約２ｋｇを
クロロホルムで充填したカラム（内径１２．５×４３ｃ
ｍ）に付し、以下のようにカラムクロマトを行った。

【００２５】画分溶出液溶出液量（Ｌ）収量（ｇ）１ＣＨＣｌ₃ ２０．０２２ＣＨＣｌ₃ ２２０．１９３ＣＨＣｌ₃ ２４３．１８４ＣＨＣｌ₃ ２９．９３５ＣＨＣｌ₃ ３９．６２６ＣＨＣｌ₃ １２．１０７ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１９：１４７．７９８ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１９：１２３１．１２９ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１９：１２２０．２４１０ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１９：１１９．９７１１ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１９：１５１５．４６１２ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝１９：１５２．６５１３ＣＨＣｌ₃：ＭｃＯＨ＝９：１４６．３６１４ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝４：１４４．３０１５ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝３８．９７６５：３５：７

【００２６】［実施例３］シリカゲルクロマト画分１
１の逆相カラムクロマトによる分画シリカゲルクロマト画分１１約１０ｇを、５０ｇのＯＤ
Ｓ（富士デヴィソンＤＭ１０２０ＭＴ）にまぶし、これ
をＯＤＳ約２００ｇを５０％アセトニトリルで充填した
カラム（内径５×２５ｃｍ）上部に積層し、同溶媒にて
溶出した。溶出液はフラクションコレクターにて約２０
ｍｌずつ分取し以下のようにまとめた。

【００２７】画分溶出液フラクションＮｏ．収量（ｍｇ）１５０％ＣＨ₃ＣＮ１〜１０４６２５０％ＣＨ₃ＣＮ１１〜２０２４３３５０％ＣＨ₃ＣＮ２１〜３０２４８４５０％ＣＨ₃ＣＮ３１〜３３２９５５０％ＣＨ₃ＣＮ３４〜４４１０６６５０％ＣＨ₃ＣＮ４５〜４９４３７５０％ＣＨ₃ＣＮ５０〜５４５２８５０％ＣＨ₃ＣＮ５５〜５７２９９５０％ＣＨ₃ＣＮ５８１５１０５０％ＣＨ₃ＣＮ５９〜６３５３１１５０％ＣＨ₃ＣＮ６４〜６６２３１２５０％ＣＨ₃ＣＮ６７〜７０３０１３５０％ＣＨ₃ＣＮ７１〜８０４３１４５０％ＣＨ₃ＣＮ８１〜９０３４１５５０％ＣＨ₃ＣＮ９１〜１００４２１６５０％ＣＨ₃ＣＮ１０１〜１１０４３１７５０％ＣＨ₃ＣＮ１１１〜１２０３７１８５０％ＣＨ₃ＣＮ１２１〜１３０２３

【００２８】［実施例４］ＯＤＳカラムクロマト画分
１０のＨＰＬＣによる精製と化合物（Ｉ）の単離ＯＤＳカラムクロマト画分１０約４０ｍｇを４回に分
け、分取用ＨＰＬＣカラム（（株）ＹＭＣ；Ｊ′ｓｐｈ
ｅｒｅＯＤＳ−Ｍ８０，２０×２５０ｍｍ）を用い以下
の条件にて分取クロマトを行った。分取ＨＰＬＣ条件カラム；（株）ＹＭＣ；Ｊ′ｓｐｈｅｒｅＯＤＳ−Ｍ８
０，２０×２５０ｍｍ溶出溶媒；４６％アセトニトリル流速；５ｍｌ／ｍｉｎ検出；ＵＶ２５４ｎｍ（ＡＵＦＳ；２．５６）この条件にて保持時間９４分付近に溶出するピークを分
取し約１５ｍｇの分画物を得た。この画分を同条件の分
取ＨＰＬＣにて再精製し、ＨＰＬＣによる分析で単一ピ
ークを与える化合物（Ｉ）約８ｍｇを単離した。

【００２９】化合物（Ｉ）ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｏｄｅ）（Ｍ＋
Ｈ）⁺；ｍ／ｚ６５５［α］_D−６２．０（Ｃ＝０．１５，ＥｔＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標
準） 7.61(2H,d,J=15.9Hz),7.41(4H,d,J=8.6Hz),6.82(4H,d,J
=8.6Hz),6.80(2H,d,J=8.0Hz),6.61(2H,dd,J=8.0,1.8H
z),6.52(2H,d,J=1.8Hz),6.27(2H,d,J=15.9Hz),5.49(ca,
4H,br),4.38(2H,dd,J=11.3,6.1Hz),4.21(2H,dd,J=11.3,
5.2Hz),3.77(6H,s),2.71(4H,m),2.21(2H,m)

【００３０】［実施例５］化合物（Ｉ）から化合物
（II）及び（III)への変換化合物（Ｉ）約５．５ｍｇを約３ｍｌの７０％アセトニ
トリルに溶かし、マナスルライト（フナコシ；ＭＯＤＥ
Ｌ，ＵＶＧＬ−２５）にて約２時間紫外線（波長２８０
ｎｍ）照射を行った。反応液を濃縮乾固し、以下の条件
でＨＰＬＣによる分取を行った。分取ＨＰＬＣ条件カラム；（株）ＹＭＣ；Ｊ′ｓｐｈｅｒｅＯＤＳ−Ｍ８
０，２０×２５０ｍｍ溶出溶媒；４６％アセトニトリル流速；５ｍｌ／ｍｉｎ検出；ＵＶ２５４ｎｍ（ＡＵＦＳ；２．５６）この条件にて保持時間１１０分付近と１２０分付近に溶
出するピークをそれぞれ分取し、保持時間１１０分のピ
ークからは化合物（II）約１．８ｍｇを、保持時間１２
０分のピークからは化合物（III)約１．３ｍｇを各々単
離した。

【００３１】化合物（II）ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｏｄｅ）（Ｍ＋
Ｈ）⁺；ｍ／ｚ６５５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標
準） 7.62(1H,d,J=15.7Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.43(2H,d,J
=8.5Hz),6.89-6.75(計7H),6.55(2H,dt,J=8.1Hz),6.47(2
H,t),6.29(1H,d,J=15.7Hz),5.85(1H,d,J=12.5Hz),4.31
(2H,m),4.13(2H,dd,J=11.2,6.1Hz),3.75(3H,s),3.73(3
H,s),2.64(4H,m),2.12(2H,m)

【００３２】化合物（III) ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｏｄｅ）（Ｍ＋
Ｈ）⁺；ｍ／ｚ６５５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ内部標
準） 7.59(4H,d,J=8.6Hz),6.86(2H,d,J=12.7Hz),6.77(4H,d,J
=8.6Hz),6.77(2H,d,J=8.1Hz),6.49(2H,dd,J=8.1Hz),6.4
2(2H,d),4.22(2H,dd,J=11.6,5.8Hz),4.04(2H,dd,J=11.
6,5.6Hz),3.71(6H,s),2.55(4H,m),2.03(2H,m)

【００３３】［試験例］化合物（Ｉ）、（II）、（II
I)の活性評価Ｓｈｅａｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９１巻、１４７０−
１４７４，１９９４年）の方法に準じ以下のように試験
した。

【００３４】ｉ）試料溶液の調製化合物（Ｉ）、（II）及び（III)をそれぞれエタノール
に溶解し１０ｍＭとなるよう調製し試料溶液とした。

【００３５】ii）ラット神経細胞株ＰＣ１２の培養条件ラット神経細胞株ＰＣ１２は、ダルベッコ改変培地（日
水製薬）とハムズＦ１２培地（日水製薬）の１対１混合
培地（１０％牛胎児血清、１００μｇ／ｍｌカナマイシ
ン、５ｍＭＨＥＰＥＳを含む）にて５％ＣＯ₂−９５
％空気、湿度１００％、３７℃の条件下で培養した。

【００３６】iii)活性評価ＰＣ１２細胞を４０００個／ウェルとなるように９６ウ
ェルマルチプレートに分注した。これに、各試料溶液
（終濃度、０．４、２、１０μＭ）及びβアミロイド２
５−３５（ペプチド研究所、終濃度１μＭ）を加え、前
記条件下２４から２８時間培養した。一方、試料溶液の
代わりに、同量のエタノールを添加し、これにβアミロ
イド２５−３５の添加群と無添加群も同時に培養した。

【００３７】培養終了後、ＭＴＴ（同仁化学）を終濃度
０．５ｍｇ／ｍｌとなるように加え、さらに１２から１
６時間同条件下培養した。各ウェルに２０％ＳＤＳ／５
０％ＤＭＦ（ｐＨ４．７）溶液１００μｌを添加し、３
７℃で２時間インキュベートし可溶化した後、生じたホ
ルマザンを波長５７０ｎｍ、レファレンス波長６３０ｎ
ｍで吸光度を測定した。βアミロイド２５−３５により
誘発されたＰＣ１２細胞のＭＴＴ還元能の低下に対する
各試料の活性は次式に従って抑制率として求めた。

【００３８】抑制率（％）＝((Ｓの吸光度値−Ｂの吸光
度値）／（Ａの吸光度値−Ｂの吸光度値 )) ×１００Ａ；βアミロイド２５−３５無添加群Ｂ；βアミロイド２５−３５添加群Ｓ；Ｂ群に試料を添加した群

【００３９】各試料の測定結果は表１に示すとおりであ
った。

【００４０】

【表１】

【００４１】

【発明の効果】本発明により提供される化合物（Ｉ）、
（II）及び（III)は、老人斑の主成分であるβアミロイ
ド蛋白の細胞毒性を軽減させる強い活性を有する。従っ
て、この蛋白の異常蓄積により誘発されると考えられる
アルツハイマー病に伴う痴呆の発症と進行を抑制する、
新しいアルツハイマー病の治療及び予防薬として有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者葛西洋芳東京都中央区日本橋室町１丁目５番３号わかもと製薬株式会社内 (72)発明者斉藤嘉章東京都中央区日本橋室町１丁目５番３号わかもと製薬株式会社内 (72)発明者釜野徳明神奈川県平塚市土屋2946番地神奈川大学内 (72)発明者中山朋大神奈川県平塚市土屋2946番地神奈川大学内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の構造式（Ｉ）、（II）又は（III)で
示す化合物。【化１】
【請求項２】ブドウ科（Ｖｉｔａｃｅａｅ）植物ヤブ
ガラシ（ＣａｙｒａｔｉａｊａｐｏｎｉｃａＧａｇ
ｎ．）から有機溶媒で抽出し、常法により精製、単離し
て得ることを特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）の
製造法。
【請求項３】請求項１記載の化合物（Ｉ）に光を照射
して得ることを特徴とする請求項１記載の化合物（II）
又は化合物（III)の製造法。
【請求項４】請求項１記載の化合物の少なくとも１種
及び医薬担体からなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】請求項１記載の化合物の少なくとも１種
を有効成分とするβアミロイド蛋白の毒性軽減剤。
【請求項６】請求項１記載の化合物の少なくとも１種
を有効成分とするアルツハイマー病治療薬及び／または
予防薬。