JP2001233835A - カルノジン酸誘導体およびそれを用いた神経成長因子合成促進剤 - Google Patents
カルノジン酸誘導体およびそれを用いた神経成長因子合成促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 生体内のホルモンの量的バランスを崩すとい
うような副作用を伴うことなく、生体内にてＮＧＦを効
率的に合成し得る神経成長因子合成促進剤を提供するこ
と。 【解決手段】 次式に示すカルノジン酸誘導体を有効成
分として含有する、神経成長因子合成促進剤が開示され
ている。本発明の神経成長因子合成促進剤は、生体内に
おいて安全かつ効率的に神経成長因子（ＮＧＦ）の産生
量を向上させ得る。 （式中Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５のアルキル
基を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原子、Ｃ１
〜Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のアシル基を
意味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが同時に
水素原子であることはない。）
うような副作用を伴うことなく、生体内にてＮＧＦを効
率的に合成し得る神経成長因子合成促進剤を提供するこ
と。 【解決手段】 次式に示すカルノジン酸誘導体を有効成
分として含有する、神経成長因子合成促進剤が開示され
ている。本発明の神経成長因子合成促進剤は、生体内に
おいて安全かつ効率的に神経成長因子（ＮＧＦ）の産生
量を向上させ得る。 （式中Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５のアルキル
基を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原子、Ｃ１
〜Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のアシル基を
意味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが同時に
水素原子であることはない。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規カルノジン酸
誘導体および神経成長因子を合成促進するための組成物
（以下、神経成長因子合成促進剤という）に関し、より
詳細には、アルツハイマー型痴呆症、脳虚血病態などの
神経変性疾患の治療において、神経成長因子を効率良く
合成することのできるカルノジン酸誘導体および神経成
長因子合成促進剤に関する。
誘導体および神経成長因子を合成促進するための組成物
（以下、神経成長因子合成促進剤という）に関し、より
詳細には、アルツハイマー型痴呆症、脳虚血病態などの
神経変性疾患の治療において、神経成長因子を効率良く
合成することのできるカルノジン酸誘導体および神経成
長因子合成促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高齢化社会への移行に伴って老年型痴呆
症が増加する傾向にある。これは非常に大きな社会問題
となってきている。老年型痴呆症の原因となる疾患は数
多く知られている。これらは、脳器質性障害による痴
呆、脳以外の臓器疾患に付随した痴呆、およびストレス
による身体疾患に起因する痴呆に大別される。特に、そ
の原因の大半を占める脳器質性障害による痴呆は、原因
の違いにより脳血管性痴呆症とアルツハイマー型痴呆症
とに分類される。
症が増加する傾向にある。これは非常に大きな社会問題
となってきている。老年型痴呆症の原因となる疾患は数
多く知られている。これらは、脳器質性障害による痴
呆、脳以外の臓器疾患に付随した痴呆、およびストレス
による身体疾患に起因する痴呆に大別される。特に、そ
の原因の大半を占める脳器質性障害による痴呆は、原因
の違いにより脳血管性痴呆症とアルツハイマー型痴呆症
とに分類される。
【０００３】現在、脳血管性痴呆症に対しては、脳血管
拡張薬などがある程度の効果を示すことが知られてい
る。しかし、アルツハイマー型痴呆症に対しては、その
発症原因が今なお不明であり、未だ発症を含めその進行
を阻止するに適切な薬物療法も治療法も知られていな
い。そのため、脳器質性障害による痴呆、特にアルツハ
イマー型痴呆症に対して有用な医薬の開発が所望されて
いる。
拡張薬などがある程度の効果を示すことが知られてい
る。しかし、アルツハイマー型痴呆症に対しては、その
発症原因が今なお不明であり、未だ発症を含めその進行
を阻止するに適切な薬物療法も治療法も知られていな
い。そのため、脳器質性障害による痴呆、特にアルツハ
イマー型痴呆症に対して有用な医薬の開発が所望されて
いる。
【０００４】近年は、神経細胞から分泌される神経成長
因子（ＮＧＦ）などの神経栄養因子が神経変性疾患に対
して優れた効果を示すことが見出され、注目を集めてい
る。ＮＧＦは、神経組織の成長および機能維持にとって
重要かつ必要な因子である。ＮＧＦは、末梢神経におけ
る知覚および交感神経の、ならびに中枢神経における大
細胞性コリン作動性ニューロンの、成熟、分化、および
生命維持に不可欠であり、脳損傷時の神経細胞の変性を
防ぐという作用を示す。これにより、生体内においてＮ
ＧＦレベルを上昇させることは、アルツハイマー型痴呆
症および脳血管性痴呆症のような中枢機能障害、精髄障
害、末梢神経損傷、糖尿病性神経障害、ならびに筋萎縮
変性側索硬化症のような抹消機能障害の治療に有用であ
ると考えられる。
因子（ＮＧＦ）などの神経栄養因子が神経変性疾患に対
して優れた効果を示すことが見出され、注目を集めてい
る。ＮＧＦは、神経組織の成長および機能維持にとって
重要かつ必要な因子である。ＮＧＦは、末梢神経におけ
る知覚および交感神経の、ならびに中枢神経における大
細胞性コリン作動性ニューロンの、成熟、分化、および
生命維持に不可欠であり、脳損傷時の神経細胞の変性を
防ぐという作用を示す。これにより、生体内においてＮ
ＧＦレベルを上昇させることは、アルツハイマー型痴呆
症および脳血管性痴呆症のような中枢機能障害、精髄障
害、末梢神経損傷、糖尿病性神経障害、ならびに筋萎縮
変性側索硬化症のような抹消機能障害の治療に有用であ
ると考えられる。
【０００５】しかし、ＮＧＦは、モノマーでは１３００
０またはダイマーでは２６０００もの分子量を有するタ
ンパク質であり、血液脳関門を通過することができな
い。そのため、例えば、中枢機能障害の治療を目的とし
た場合には、脳室内投与が必要となる。さらに、ＮＧＦ
の大量調製も困難である。このようにＮＧＦ自体の使用
には多くの問題がある。結果として、一般に、ＮＧＦ自
体を臨床で用いることは非常に困難である。ＮＧＦを投
与する代わりに、生体内でＮＧＦの合成を促進させる物
質（神経成長因子合成促進剤）を投与する手法も知られ
ている。例えば、Ｙ．Ｆｕｒｕｋａｗａら、ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．、第２０８巻（１９８６）、２５８は、神経
成長因子合成促進剤としてカテコールアミン（エピネフ
リン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を使用する
ことを開示している。
０またはダイマーでは２６０００もの分子量を有するタ
ンパク質であり、血液脳関門を通過することができな
い。そのため、例えば、中枢機能障害の治療を目的とし
た場合には、脳室内投与が必要となる。さらに、ＮＧＦ
の大量調製も困難である。このようにＮＧＦ自体の使用
には多くの問題がある。結果として、一般に、ＮＧＦ自
体を臨床で用いることは非常に困難である。ＮＧＦを投
与する代わりに、生体内でＮＧＦの合成を促進させる物
質（神経成長因子合成促進剤）を投与する手法も知られ
ている。例えば、Ｙ．Ｆｕｒｕｋａｗａら、ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．、第２０８巻（１９８６）、２５８は、神経
成長因子合成促進剤としてカテコールアミン（エピネフ
リン、ノルエピネフリンおよびドーパミン）を使用する
ことを開示している。
【０００６】しかし、これらの化合物でなる神経成長因
子合成促進剤はホルモン物質である。そのため、投与に
よって生体内におけるホルモンの量的バランスを崩すと
いう問題がある。
子合成促進剤はホルモン物質である。そのため、投与に
よって生体内におけるホルモンの量的バランスを崩すと
いう問題がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記問題の
解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、生体内にてＮＧＦを効率的に合成し得る神経成長因
子合成促進剤を提供することにある。
解決を課題とするものであり、その目的とするところ
は、生体内にてＮＧＦを効率的に合成し得る神経成長因
子合成促進剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（ｉ）で表されるカルノジン酸誘導体であって：
（ｉ）で表されるカルノジン酸誘導体であって：
【化３】 式中Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基
を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原子、Ｃ１〜
Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のアシル基を意
味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが同時に水
素原子であることはない、誘導体である。
を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原子、Ｃ１〜
Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のアシル基を意
味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが同時に水
素原子であることはない、誘導体である。
【０００９】好適な実施態様では、Ｒ１は水素原子であ
り、Ｒ２とＲ３とはアセチル基である。
り、Ｒ２とＲ３とはアセチル基である。
【００１０】好適な実施態様では、Ｒ１はメチル基であ
り、Ｒ２とＲ３とは水素原子である。本発明はまた、上
記一般式（ｉ）で表されるカルノジン酸誘導体を含有す
る神経成長因子合成促進剤である。
り、Ｒ２とＲ３とは水素原子である。本発明はまた、上
記一般式（ｉ）で表されるカルノジン酸誘導体を含有す
る神経成長因子合成促進剤である。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下に本発明について詳述する。
本発明のカルノジン酸誘導体は以下の一般式（ｉ）で表
される：
本発明のカルノジン酸誘導体は以下の一般式（ｉ）で表
される：
【化４】 ここで、式中Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５のア
ルキル基を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原
子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のア
シル基を意味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全て
が同時に水素原子であることはない。より好ましい
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の組合わせとしては、Ｒ１が水素
原子であり、Ｒ２とＲ３とがアセチル基であるか、ある
いはＲ１がメチル基であり、Ｒ２とＲ３とが水素原子で
ある、組み合わせが挙げられる。
ルキル基を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原
子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のア
シル基を意味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全て
が同時に水素原子であることはない。より好ましい
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の組合わせとしては、Ｒ１が水素
原子であり、Ｒ２とＲ３とがアセチル基であるか、ある
いはＲ１がメチル基であり、Ｒ２とＲ３とが水素原子で
ある、組み合わせが挙げられる。
【００１２】本発明の上記式（ｉ）で表されるカルノジ
ン酸誘導体は、カルノジン酸を化学修飾することによっ
て合成することができる。本発明の誘導体を合成するた
めに用いられるカルノジン酸はローズマリーなどの所定
の植物から抽出して得ることができる。このような植物
からカルノジン酸を抽出しかつ精製する方法は当業者に
公知である。
ン酸誘導体は、カルノジン酸を化学修飾することによっ
て合成することができる。本発明の誘導体を合成するた
めに用いられるカルノジン酸はローズマリーなどの所定
の植物から抽出して得ることができる。このような植物
からカルノジン酸を抽出しかつ精製する方法は当業者に
公知である。
【００１３】本発明の神経成長因子合成促進剤は、上記
式（ｉ）のカルノジン酸誘導体を有効成分として含有す
る。実質的に有効成分となる上記化合物の含有量は、神
経成長因子合成促進剤を１００重量％とした場合、好ま
しくは０．００００１重量％〜１００重量％であり、さ
らに好ましくは０．００１重量％〜１００重量％であ
る。抽出物の含有量が０．００００１重量％未満では、
ＮＧＦ産生を十分に促進させることができない恐れがあ
る。
式（ｉ）のカルノジン酸誘導体を有効成分として含有す
る。実質的に有効成分となる上記化合物の含有量は、神
経成長因子合成促進剤を１００重量％とした場合、好ま
しくは０．００００１重量％〜１００重量％であり、さ
らに好ましくは０．００１重量％〜１００重量％であ
る。抽出物の含有量が０．００００１重量％未満では、
ＮＧＦ産生を十分に促進させることができない恐れがあ
る。
【００１４】上記式（ｉ）のカルノジン酸誘導体は、食
品、医薬品などの適切な形態に加工される。また、本発
明の神経成長因子合成促進剤は、経口投与または非経口
投与のいずれにも使用されてもよい。
品、医薬品などの適切な形態に加工される。また、本発
明の神経成長因子合成促進剤は、経口投与または非経口
投与のいずれにも使用されてもよい。
【００１５】食品に加工される場合、上記式（ｉ）の化
合物と適切な材料とが混合される。この適切な材料は、
一般に食品用材料として使用され得るものである。例と
しては、米、小麦、トウモロコシ、ジャガイモ、スイー
トポテト、大豆、昆布、ワカメ、テングサなどの粉類；
水飴；乳糖、グルコース、果糖、スクロース、マンニト
ールなどの糖類、ならびにこれらの組合せが挙げられ
る。さらに、香辛料、着色料、甘味料、食用油、ビタミ
ンなどを添加してもよい。これら適切な材料および添加
剤は単独または組合せて使用される。またさらに、必要
に応じて水を添加して所望の形状に加工してもよい。
合物と適切な材料とが混合される。この適切な材料は、
一般に食品用材料として使用され得るものである。例と
しては、米、小麦、トウモロコシ、ジャガイモ、スイー
トポテト、大豆、昆布、ワカメ、テングサなどの粉類；
水飴；乳糖、グルコース、果糖、スクロース、マンニト
ールなどの糖類、ならびにこれらの組合せが挙げられ
る。さらに、香辛料、着色料、甘味料、食用油、ビタミ
ンなどを添加してもよい。これら適切な材料および添加
剤は単独または組合せて使用される。またさらに、必要
に応じて水を添加して所望の形状に加工してもよい。
【００１６】医薬品に加工される場合、上記化合物
（ｉ）と添加剤が混合される。添加剤の例としては、界
面活性剤、賦形剤、着色料、保存料、コーティング助剤
ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら添加剤
は、通常の医薬品製造における添加剤であれば特に限定
されず、より具体的な例としては、ラクトース、デキス
トリン、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、
ソルビトール、結晶性セルロース、ポリビニルピロリド
ンなどの添加剤であり、これらの組合せが挙げられる。
さらに、香辛料、甘味料などを添加してもよい。またさ
らに、必要に応じて他の薬剤を添加してもよい。
（ｉ）と添加剤が混合される。添加剤の例としては、界
面活性剤、賦形剤、着色料、保存料、コーティング助剤
ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら添加剤
は、通常の医薬品製造における添加剤であれば特に限定
されず、より具体的な例としては、ラクトース、デキス
トリン、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、
ソルビトール、結晶性セルロース、ポリビニルピロリド
ンなどの添加剤であり、これらの組合せが挙げられる。
さらに、香辛料、甘味料などを添加してもよい。またさ
らに、必要に応じて他の薬剤を添加してもよい。
【００１７】投与剤形も特に限定されず、日本薬局方に
従って適切な剤形に製造される。具体的には、経口投与
を目的とする場合は、カプセル剤、錠剤、粉剤、除放剤
などの剤形に製造される。非経口投与を目的とする場合
は、注射剤、輸液剤などの剤形に製造される。
従って適切な剤形に製造される。具体的には、経口投与
を目的とする場合は、カプセル剤、錠剤、粉剤、除放剤
などの剤形に製造される。非経口投与を目的とする場合
は、注射剤、輸液剤などの剤形に製造される。
【００１８】上記適切な材料および添加剤の含有量は、
特に限定されず、上記式（ｉ）で示されるカルノジン酸
誘導体の含有量に合わせて調製される。
特に限定されず、上記式（ｉ）で示されるカルノジン酸
誘導体の含有量に合わせて調製される。
【００１９】
【実施例】以下に本発明の実施例を示す。本発明は、こ
れら実施例に何ら限定されるものではない。
れら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２０】＜製造例１：カルノジン酸の製造＞ローズ
マリーの全草（５ｋｇ）をエタノール（２０Ｌ）に浸漬
し、４０℃で７２時間抽出を行った。得られた溶液を１
Ｌにまで濃縮した。濃縮後、抽出物を濾過して不溶物を
除去した。ろ液に精製水２Ｌを添加し、このときに生じ
た析出物１０５ｇを濾取した。この析出物を酢酸エチル
に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（容量比））で精製し
て、ヘキサン中で再結晶することにより淡黄色の結晶
（１．５ｇ）（化合物（ａ））を得た。化合物（ａ）の
１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｌ３）は、それぞれ表１に記載の通りであった。このこ
とから化合物（ａ）は、以下の式（ｉｉ）で示されるカ
ルノジン酸であると同定された。
マリーの全草（５ｋｇ）をエタノール（２０Ｌ）に浸漬
し、４０℃で７２時間抽出を行った。得られた溶液を１
Ｌにまで濃縮した。濃縮後、抽出物を濾過して不溶物を
除去した。ろ液に精製水２Ｌを添加し、このときに生じ
た析出物１０５ｇを濾取した。この析出物を酢酸エチル
に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：４（容量比））で精製し
て、ヘキサン中で再結晶することにより淡黄色の結晶
（１．５ｇ）（化合物（ａ））を得た。化合物（ａ）の
１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｌ３）は、それぞれ表１に記載の通りであった。このこ
とから化合物（ａ）は、以下の式（ｉｉ）で示されるカ
ルノジン酸であると同定された。
【００２１】
【化５】
【００２２】＜実施例１：カルノジン酸ジアセテートの
合成＞製造例１より得られたカルノジン酸（７１２ｍ
ｇ）をピリジン３ｍｌに溶解し、無水酢酸３ｍｌを加え
て、室温で一夜放置した。反応終了後、２０ｍｌの水を
加え過剰の無水酢酸を分解し、クロロホルム（５０ｍ
ｌ）で３回抽出した。抽出液を、希塩酸で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを留去
し、９５０ｍｇの油状残渣を得た。この油状残渣を分取
薄層クロマトグラフィー（メルク社Ｓｉｌｉｃａ ｇｅ
ｌ ＰＦ２５４，展開溶媒に酢酸エチル：ヘキサン
（１：２）混液を使用）で分離精製し、７４３ｍｇの結
晶性残渣を得た。これを酢酸−ヘキサンにより再結晶
し、無色柱状の結晶の化合物（ｂ），ｍｐ２１５〜２１
７℃，６５１ｍｇを得た。化合物（ｂ）の１３Ｃ−ＮＭ
Ｒおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、そ
れぞれ表２に記載の通りであった。このことから化合物
（ｂ）は、以下の式（ｉｉｉ）で示されるカルノジン酸
ジアセテートであると同定された。
合成＞製造例１より得られたカルノジン酸（７１２ｍ
ｇ）をピリジン３ｍｌに溶解し、無水酢酸３ｍｌを加え
て、室温で一夜放置した。反応終了後、２０ｍｌの水を
加え過剰の無水酢酸を分解し、クロロホルム（５０ｍ
ｌ）で３回抽出した。抽出液を、希塩酸で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを留去
し、９５０ｍｇの油状残渣を得た。この油状残渣を分取
薄層クロマトグラフィー（メルク社Ｓｉｌｉｃａ ｇｅ
ｌ ＰＦ２５４，展開溶媒に酢酸エチル：ヘキサン
（１：２）混液を使用）で分離精製し、７４３ｍｇの結
晶性残渣を得た。これを酢酸−ヘキサンにより再結晶
し、無色柱状の結晶の化合物（ｂ），ｍｐ２１５〜２１
７℃，６５１ｍｇを得た。化合物（ｂ）の１３Ｃ−ＮＭ
Ｒおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、そ
れぞれ表２に記載の通りであった。このことから化合物
（ｂ）は、以下の式（ｉｉｉ）で示されるカルノジン酸
ジアセテートであると同定された。
【００２３】
【化６】
【００２４】＜実施例２：カルノジン酸ジアセテートメ
チルエステルの合成＞実施例１で得られたカルノジン酸
ジアセテート（３７５ｍｇ）をクロロホルム（１．５ｍ
ｌ）に溶かし、予め調製したジアゾメタン−エーテル溶
液（２．５ｍｌ）を加え、３分後、酢酸（０．５ｍｌ）
を加え過剰のジアゾメタンを分解した。これに水（１５
ｍｌ）を加え、クロロホルム（２５ｍｌ）で３回抽出
し、クロロホルム溶液は合して水洗いし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去して油状残渣（３９
５ｍｇ）を得た。
チルエステルの合成＞実施例１で得られたカルノジン酸
ジアセテート（３７５ｍｇ）をクロロホルム（１．５ｍ
ｌ）に溶かし、予め調製したジアゾメタン−エーテル溶
液（２．５ｍｌ）を加え、３分後、酢酸（０．５ｍｌ）
を加え過剰のジアゾメタンを分解した。これに水（１５
ｍｌ）を加え、クロロホルム（２５ｍｌ）で３回抽出
し、クロロホルム溶液は合して水洗いし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去して油状残渣（３９
５ｍｇ）を得た。
【００２５】これを前述と同じ分取薄層クロマトグラフ
ィーにて精製し、油状の化合物（ｃ）（３０５ｍｇ）を
得た。化合物（ｃ）の１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、それぞれ表３に記載の
通りであった。このことから化合物（ｃ）は、以下の式
（ｉｖ）で示されるカルノジン酸ジアセテートメチルエ
ステルであると同定された。
ィーにて精製し、油状の化合物（ｃ）（３０５ｍｇ）を
得た。化合物（ｃ）の１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、それぞれ表３に記載の
通りであった。このことから化合物（ｃ）は、以下の式
（ｉｖ）で示されるカルノジン酸ジアセテートメチルエ
ステルであると同定された。
【００２６】
【化７】
【００２７】＜実施例３：カルノジン酸メチルエステル
の合成＞製造例１と同様にして得たカルノジン酸（５７
４ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶かし、前述のジ
アゾメタン−エーテル溶液（３ｍｌ）を加え、１分後に
酢酸を１ｍｌ加えた。これに水（２０ｍｌ）を加え、ク
ロロホルム（３０ｍｌ）で３回抽出した。クロロホルム
溶液を合せて、水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮し、油状残渣（６７１ｍｇ）を得た。この残渣
を分取薄層クロマトグラフィーにて分離精製し、化合物
（ｄ）（カルノジン酸メチルエステル）（５９０ｍｇ）
を得た。化合物（ｄ）の１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、それぞれ表４に記載
の通りであった。このことから化合物（ｄ）は、以下の
式（ｖ）で示されるカルノジン酸メチルエステルである
と同定された。
の合成＞製造例１と同様にして得たカルノジン酸（５７
４ｍｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶かし、前述のジ
アゾメタン−エーテル溶液（３ｍｌ）を加え、１分後に
酢酸を１ｍｌ加えた。これに水（２０ｍｌ）を加え、ク
ロロホルム（３０ｍｌ）で３回抽出した。クロロホルム
溶液を合せて、水洗いし、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮し、油状残渣（６７１ｍｇ）を得た。この残渣
を分取薄層クロマトグラフィーにて分離精製し、化合物
（ｄ）（カルノジン酸メチルエステル）（５９０ｍｇ）
を得た。化合物（ｄ）の１３Ｃ−ＮＭＲおよび１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、それぞれ表４に記載
の通りであった。このことから化合物（ｄ）は、以下の
式（ｖ）で示されるカルノジン酸メチルエステルである
と同定された。
【００２８】
【化８】
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】＜実施例４＞ヒト由来ｇｌｉｏｂｌａｓｔ
ｏｍａ細胞株（Ｔ９８Ｇ細胞）を、牛胎児血清（１０
％：ＧＩＢＣＯ社製）、ピルビン酸ナトリウム（×１：
ＧＩＢＣＯ社製）および非必須アミノ酸（×１：ＧＩＢ
ＣＯ社製）を含むＭＥＭ培地に、細胞数が２×１０４個
／穴（平底９６ウェルプレート：ＣＯＲＮＩＮＧ社製）
となるように、播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７
℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。次いで、この培地
をＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブ
ミンを含有）に交換した。この培地を３日置きに交換し
ながらさらに６日間培養を行った。
ｏｍａ細胞株（Ｔ９８Ｇ細胞）を、牛胎児血清（１０
％：ＧＩＢＣＯ社製）、ピルビン酸ナトリウム（×１：
ＧＩＢＣＯ社製）および非必須アミノ酸（×１：ＧＩＢ
ＣＯ社製）を含むＭＥＭ培地に、細胞数が２×１０４個
／穴（平底９６ウェルプレート：ＣＯＲＮＩＮＧ社製）
となるように、播種し、ＣＯ２インキュベーター（３７
℃、５％ＣＯ２）で３日間培養した。次いで、この培地
をＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブ
ミンを含有）に交換した。この培地を３日置きに交換し
ながらさらに６日間培養を行った。
【００３４】培地を除去した後、実施例１で得たカルノ
ジン酸ジアセテートを１００μＭ含有するＯｐｔｉ−Ｍ
ＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含有；５
０μｌ／穴）を、添加した。さらに４日間培養を行っ
た。培養終了後、上澄を採取して試料溶液とした。
ジン酸ジアセテートを１００μＭ含有するＯｐｔｉ−Ｍ
ＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含有；５
０μｌ／穴）を、添加した。さらに４日間培養を行っ
た。培養終了後、上澄を採取して試料溶液とした。
【００３５】他方、９６穴マイクロプレート（Ｎｕｎｃ
社製）の各穴に、１μｇ／ｍｌの抗ＮＧＦ抗体（プロメ
ガ社製）溶液を５０μｌずつ分注し、４℃にて一晩放置
した。プレートをＰＢＳ（−）（日水製薬製）で洗浄し
た後、１％牛血清アルブミン（シグマ社製）溶液を１０
０μｌずつ分注し、室温にて４時間放置してブロッキン
グを行った。次いで、プレートをＰＢＳ（−）で洗浄し
た後、上記試料溶液を各穴に５０μｌずつ分注した。室
温で一時間反応させた後、プレートをＰＢＳ（−）で洗
浄した。
社製）の各穴に、１μｇ／ｍｌの抗ＮＧＦ抗体（プロメ
ガ社製）溶液を５０μｌずつ分注し、４℃にて一晩放置
した。プレートをＰＢＳ（−）（日水製薬製）で洗浄し
た後、１％牛血清アルブミン（シグマ社製）溶液を１０
０μｌずつ分注し、室温にて４時間放置してブロッキン
グを行った。次いで、プレートをＰＢＳ（−）で洗浄し
た後、上記試料溶液を各穴に５０μｌずつ分注した。室
温で一時間反応させた後、プレートをＰＢＳ（−）で洗
浄した。
【００３６】次いで、β−ガラクトシダーゼ標識抗ＮＧ
Ｆ抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｍｍｈｅｉｍ社
製）溶液０．４ユニット／ｍｌをプレートの各穴に５０
μｌずつ分注し、さらに室温で一時間反応させた。プレ
ートをＰＢＳ（−）で洗浄した後、０．５ｍｇ／ｍｌの
４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシド溶
液をプレートの各穴に２００μｌずつ分注し、室温にて
一晩反応させた。生成した４−メチルウンベリフェロン
の蛍光強度を蛍光プレートリーダーで測定し、標準溶液
（ヒトβＮＧＦ：ＰＥＰＲＯ ＴＥＣＨ ＥＣ社製）よ
り得た標準曲線を用いて試料溶液中に含まれるＮＧＦの
含有量を算出した。結果を表５に示す。
Ｆ抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｍｍｈｅｉｍ社
製）溶液０．４ユニット／ｍｌをプレートの各穴に５０
μｌずつ分注し、さらに室温で一時間反応させた。プレ
ートをＰＢＳ（−）で洗浄した後、０．５ｍｇ／ｍｌの
４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシド溶
液をプレートの各穴に２００μｌずつ分注し、室温にて
一晩反応させた。生成した４−メチルウンベリフェロン
の蛍光強度を蛍光プレートリーダーで測定し、標準溶液
（ヒトβＮＧＦ：ＰＥＰＲＯ ＴＥＣＨ ＥＣ社製）よ
り得た標準曲線を用いて試料溶液中に含まれるＮＧＦの
含有量を算出した。結果を表５に示す。
【００３７】＜実施例５＞実施例４の、カルノジン酸ジ
アセテートの代りに、実施例２で得たカルノジン酸ジア
セテートメチルエステルを１００μＭ含有するＯｐｔｉ
−ＭＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含
有；５０μｌ／穴）を用いたこと以外は、実施例４と同
様にして資料溶液中に含まれるＮＧＦの含有量を算出し
た。結果を表５に示す。
アセテートの代りに、実施例２で得たカルノジン酸ジア
セテートメチルエステルを１００μＭ含有するＯｐｔｉ
−ＭＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含
有；５０μｌ／穴）を用いたこと以外は、実施例４と同
様にして資料溶液中に含まれるＮＧＦの含有量を算出し
た。結果を表５に示す。
【００３８】＜実施例６＞実施例４の、カルノジン酸ジ
アセテートの代りに、実施例３で得たカルノジン酸メチ
ルエステルを１００μＭ含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地
（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含有；５０μｌ／
穴）を用いたこと以外は、実施例４と同様にして資料溶
液中に含まれるＮＧＦの含有量を算出した。結果を表５
に示す。
アセテートの代りに、実施例３で得たカルノジン酸メチ
ルエステルを１００μＭ含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地
（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含有；５０μｌ／
穴）を用いたこと以外は、実施例４と同様にして資料溶
液中に含まれるＮＧＦの含有量を算出した。結果を表５
に示す。
【００３９】＜比較例１＞実施例４の、カルノジン酸ジ
アセテートを含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地の代わり
に、カルノジン酸ジアセテートを含有しないＯｐｔｉ−
ＭＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含有；
５０μｌ／穴）を用いたこと以外は、実施例４と同様に
して試料溶液中に含まれるＮＧＦの含有量を算出した。
結果を表５に示す。
アセテートを含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地の代わり
に、カルノジン酸ジアセテートを含有しないＯｐｔｉ−
ＭＥＭ培地（５ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含有；
５０μｌ／穴）を用いたこと以外は、実施例４と同様に
して試料溶液中に含まれるＮＧＦの含有量を算出した。
結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
【００４１】表５に示されるように、本発明において
は、カルノジン酸誘導体＜実施例４、５および６＞は、
含有しない系＜比較例１＞と比較して、試料溶液中のＮ
ＧＦ含有量が増加していることがわかる。
は、カルノジン酸誘導体＜実施例４、５および６＞は、
含有しない系＜比較例１＞と比較して、試料溶液中のＮ
ＧＦ含有量が増加していることがわかる。
【００４２】＜実施例７＞試験開始前の２４時間絶食さ
せた体重１８０〜２００ｇのウィスター系雄性ラット
（一群５匹）に、実施例１で得たカルノジン酸ジアセテ
ートを体重１ｋｇあたり１０ｍｇの投与量で水に懸濁し
て経口投与した。３０分後にエタノール（９９．５％）
を１ｍｌづつラットに経口投与した。エタノール投与の
一時間後に開腹し、胃に生じた全ての潰瘍の長さを計測
し、積算した。その結果を潰瘍指数とした。結果を表６
に示す。
せた体重１８０〜２００ｇのウィスター系雄性ラット
（一群５匹）に、実施例１で得たカルノジン酸ジアセテ
ートを体重１ｋｇあたり１０ｍｇの投与量で水に懸濁し
て経口投与した。３０分後にエタノール（９９．５％）
を１ｍｌづつラットに経口投与した。エタノール投与の
一時間後に開腹し、胃に生じた全ての潰瘍の長さを計測
し、積算した。その結果を潰瘍指数とした。結果を表６
に示す。
【００４３】＜実施例８＞実施例７の、カルノジン酸ジ
アセテートを懸濁した水の代わりに、カルノジン酸メチ
ルを体重１ｋｇあたり１０ｍｇの投与量で水に懸濁した
ものを用いたこと以外は、実施例７と同様にして胃に生
じた全ての潰瘍の長さを計測し、積算した。その結果を
潰瘍指数とした。結果を表６に示す。
アセテートを懸濁した水の代わりに、カルノジン酸メチ
ルを体重１ｋｇあたり１０ｍｇの投与量で水に懸濁した
ものを用いたこと以外は、実施例７と同様にして胃に生
じた全ての潰瘍の長さを計測し、積算した。その結果を
潰瘍指数とした。結果を表６に示す。
【００４４】＜比較例２＞実施例７の、カルノジン酸ジ
アセテートを懸濁した水の代わりに、カルノジン酸ジア
セテートを含有しない水を用いたこと以外は、実施例７
と同様にして胃に生じた全ての潰瘍の長さを計測し、積
算した。その結果を潰瘍指数とした。結果を表６に示し
た。結果を表６に示す。
アセテートを懸濁した水の代わりに、カルノジン酸ジア
セテートを含有しない水を用いたこと以外は、実施例７
と同様にして胃に生じた全ての潰瘍の長さを計測し、積
算した。その結果を潰瘍指数とした。結果を表６に示し
た。結果を表６に示す。
【００４５】
【表６】
【００４６】表６に示されるように、本発明において
は、カルノジン酸誘導体＜実施例７および８＞は、含有
しない系＜比較例２＞と比較して、明らかに潰瘍が減少
しており、これらの化合物に抗潰瘍作用があることがわ
かる。
は、カルノジン酸誘導体＜実施例７および８＞は、含有
しない系＜比較例２＞と比較して、明らかに潰瘍が減少
しており、これらの化合物に抗潰瘍作用があることがわ
かる。
【００４７】＜実施例７＞以下の方法でカプセル剤を処
方した。実施例１で得た、カルノジン酸ジアセテート１
０ｍｇ、乳糖５０ｍｇおよび結晶性セルロース５０ｍｇ
の割合で混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース
の水溶液（５％）を噴霧し、流動層造粒機により造粒し
た。これにステアリン酸マグネシウムを１％加えカプセ
ルに充填した。
方した。実施例１で得た、カルノジン酸ジアセテート１
０ｍｇ、乳糖５０ｍｇおよび結晶性セルロース５０ｍｇ
の割合で混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース
の水溶液（５％）を噴霧し、流動層造粒機により造粒し
た。これにステアリン酸マグネシウムを１％加えカプセ
ルに充填した。
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、ＮＧＦの合成を効率的
に促進することができる。本発明の神経成長因子合成促
進剤は、生体内のホルモンの量的バランスを崩すという
ような副作用を伴うことがなく、生体内において極めて
安全にＮＧＦの産生を増強させることができる。このＮ
ＧＦの増加により、アルツハイマー型痴呆症、脳虚血病
態などの神経変性疾患に対する予防および治療が期待さ
れる。
に促進することができる。本発明の神経成長因子合成促
進剤は、生体内のホルモンの量的バランスを崩すという
ような副作用を伴うことがなく、生体内において極めて
安全にＮＧＦの産生を増強させることができる。このＮ
ＧＦの増加により、アルツハイマー型痴呆症、脳虚血病
態などの神経変性疾患に対する予防および治療が期待さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DB04 DB21 MA01 MA04 ZA16 ZA36 ZB21 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 BJ50 BS20
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の一般式（ｉ）で表されるカルノジ
ン酸誘導体： 【化１】 式中Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基
を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原子、Ｃ１〜
Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のアシル基を意
味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが同時に水
素原子であることはない。 - 【請求項２】 Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２とＲ３とが
アセチル基である、請求項１に記載のカルノジン酸誘導
体。 - 【請求項３】 Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２とＲ３とが
水素原子である、請求項１に記載のカルノジン酸誘導
体。 - 【請求項４】 下記の一般式（ｉ）で表されるカルノジ
ン酸誘導体を含有することを特徴とする神経成長因子合
成促進剤： 【化２】 式中Ｒ１は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基
を意味し、そしてＲ２およびＲ３は、水素原子、Ｃ１〜
Ｃ５のアルキル基、もしくはＣ１〜Ｃ５のアシル基を意
味し、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の全てが同時に水
素原子であることはない。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000104172A JP2001233835A (ja) | 2000-02-28 | 2000-02-28 | カルノジン酸誘導体およびそれを用いた神経成長因子合成促進剤 |
| US09/794,234 US6479549B2 (en) | 2000-02-28 | 2001-02-28 | Carnosic acid derivatives for promoting synthesis of nerve growth factor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000104172A JP2001233835A (ja) | 2000-02-28 | 2000-02-28 | カルノジン酸誘導体およびそれを用いた神経成長因子合成促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001233835A true JP2001233835A (ja) | 2001-08-28 |
Family
ID=18617765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000104172A Pending JP2001233835A (ja) | 2000-02-28 | 2000-02-28 | カルノジン酸誘導体およびそれを用いた神経成長因子合成促進剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479549B2 (ja) |
| JP (1) | JP2001233835A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006199666A (ja) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Nagase & Co Ltd | 健忘症の予防・治療剤 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060281723A1 (en) * | 1999-04-16 | 2006-12-14 | Kafrissen Michael E | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems |
| EP2086318A4 (en) * | 2006-10-10 | 2009-12-23 | Burnham Inst Medical Research | NEUROPROTEKTIVE COMPOSITIONS AND METHOD |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4450097A (en) | 1981-02-26 | 1984-05-22 | Lion Corporation | Antioxidative compound, method of extracting same from rosemary, and use of same |
| FI874163A (fi) * | 1986-09-26 | 1988-03-27 | Mitsui Toatsu Chemicals | Katekolderivat samt preparat innehaollande desamma foer haemmande och botande av regressiva sjukdomar i det centrala nervsystemet. |
| US5023017A (en) | 1989-08-21 | 1991-06-11 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Stable alkaline labiatae antioxidant extracts |
| DK0480077T3 (da) * | 1990-10-06 | 1995-02-13 | Nestle Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af carnosinsyre |
| JPH0725777A (ja) | 1993-07-14 | 1995-01-27 | Tsumura & Co | 神経栄養因子合成促進剤 |
| JP3563097B2 (ja) | 1993-12-16 | 2004-09-08 | 三井農林株式会社 | 神経成長因子合成促進剤 |
-
2000
- 2000-02-28 JP JP2000104172A patent/JP2001233835A/ja active Pending
-
2001
- 2001-02-28 US US09/794,234 patent/US6479549B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006199666A (ja) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Nagase & Co Ltd | 健忘症の予防・治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6479549B2 (en) | 2002-11-12 |
| US20010034370A1 (en) | 2001-10-25 |
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