JP2021100931A - ｔｏｌｌ様受容体アゴニストを含む抗体コンジュゲート - Google Patents

ｔｏｌｌ様受容体アゴニストを含む抗体コンジュゲート Download PDF

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ゼッド． ホフマン，ティモシー
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Abstract

【課題】ｔｏｌｌ様受容体アゴニストを含む抗体コンジュゲート、および癌を治療するためのこのようなコンジュゲートの使用を提供する。【解決手段】コンジュゲートは、一定の複数の構造式で示される複素環式化合物に連結したヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、抗体はトラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、もしくはＨＴ−１９、またはこれらの位置特異的システイン突然変異体から選択される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月２９日に出願された米国仮出願第６２／２４７８９６号明
細書の利益を主張するものであり、この仮出願は参照によってその全体が本明細書に組み
込まれるものとする。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によってその全体
が本明細書に組み込まれるものとする。２０１６年１０月５日に作成された前記ＡＳＣＩ
Ｉコピーは、ＰＡＴ０５７０６４−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、５５，５
２５バイトのサイズである。
技術分野
本発明はｔｏｌｌ様受容体アゴニストを含む抗体コンジュゲート、および癌を治療する
ためのこのようなコンジュゲートの使用を提供する。
自然免疫は即時性の非特異的免疫応答であり、この免疫応答は、これらに限定されない
が、細菌またはウイルスなどの病原体を含む外界からの刺激を排除する。適応免疫は遅延
性ではあるがより特異的な免疫応答であり、この免疫応答は、長期免疫または防御免疫を
宿主に与え、かつナイーブＴリンパ球がＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞および／またはＣＤ８＋
細胞障害性Ｔ細胞に分化および活性化し、細胞性免疫および体液性免疫を促進することを
伴う。樹枝状細胞またはマクロファージなどの自然免疫系の抗原提示細胞は、食菌し、外
来抗原をプロセシングし、それをＴ細胞に対して細胞表面で提示し、それによってＴ細胞
応答を活性化することにより、自然免疫系と適応免疫系との間の重要な結び付きとして作
用する
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）はパターン認識受容体（ＰＲＲ）であり、樹枝状細胞、マ
クロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞、およびＴリンパ球に主に発現する。ＴＬＲ
は、細菌、真菌、原生動物、およびウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）
に結合し、侵入病原体に対する第１の防御線として作用する。ＴＬＲの活性化により、樹
枝状細胞の抗原取込み、成熟、およびＴ細胞刺激能が高められる。ＴＬＲは、細胞外Ｎ末
端ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、それに続くシステインリッチ領域、膜貫
通ドメイン、およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと名付けられた保存領
域を含む細胞内（細胞質性）尾部を含む。ＬＲＲドメインは、リガンド結合および関連す
るシグナル伝達にとって重要であり、ＰＲＲの一般的な特長である。ＴＩＲドメインは、
タンパク質−タンパク質相互作用において重要であり、自然免疫と関連する。ＴＬＲは、
炎症性反応に関与する遺伝子の発現を誘導するのに不可欠であり、抗原特異的獲得免疫の
発達において重要な役割を果たす。
疾患、特に癌を治療するための新規の免疫療法が依然として必要とされている。
本発明は、疾患、特に癌の治療に有用な、ｔｏｌｌ様受容体アゴニストを含む抗体コン
ジュゲート、その薬学的に許容される塩、これらの医薬組成物、およびこれらの組合せを
提供する。本発明はさらに、癌を治療し、予防し、または緩和する方法であって、有効量
の本発明の抗体コンジュゲートを、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提
供する。本発明はまた、ＴＬＲ７アゴニストおよびリンカーを含む化合物であって、抗Ｈ
ＥＲ２抗体にコンジュゲートし、それによって本発明の免疫賦活コンジュゲートを作製す
る化合物を提供する。さまざまな本発明の実施形態が、本明細書において述べられる。
本発明の１つの態様において、化合物は式（Ｉ）の構造およびその薬学的に許容される
塩を有し、これらはＴＬＲ７アゴニストである。
Figure 2021100931
 （式中、
ＲＤは
Figure 2021100931
 でありかつＲＥはＨである、またはＲＥは
Figure 2021100931
 でありかつＲＤはＨであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ
）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
本発明の１つの態様において、化合物は式（Ｉ）の構造およびその薬学的に許容される
塩を有し、これらはＴＬＲ７アゴニストである。
Figure 2021100931
 （式中、
ＲＤは
Figure 2021100931
 でありかつＲＥはＨである、またはＲＥは
Figure 2021100931
 でありかつＲＤはＨであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の構
造およびこれらの薬学的に許容される塩を有する。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ
２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の構
造およびこれらの薬学的に許容される塩を有する。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）の構造を有する抗体コンジュゲートおよびその薬学的
に許容される塩である。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ５０は
Figure 2021100931
 であり、＊はＡｂへの連結点を示し、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）の構造を有する抗体コンジュゲートおよびその薬学的
に許容される塩である。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ５０は
Figure 2021100931
 であり、＊はＡｂへの連結点を示し、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
本発明の他の態様は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の抗
体コンジュゲートおよびこれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2021100931
 （式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、または−Ｓ−であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
本発明の他の態様は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の抗
体コンジュゲートおよびこれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2021100931
 （式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、または−Ｓ−であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
本発明の他の態様は、治療有効量の、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ
）の抗体コンジュゲート、またはこれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容さ
れる担体を含む医薬組成物である。
本発明の他の態様は、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、有効量の、式（ＩＩ）
、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート、またはこれらの薬学的に
許容される塩をこのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。ＨＥ
Ｒ２陽性癌は、胃癌、食道癌、胃食道接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮
頸管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経
芽細胞腫、膠芽腫、および頭頸部癌のいずれかとすることができる。ＨＥＲ２陽性癌は、
高ＨＥＲ２発現（例えば、ＩＨＣスコア３＋を有する）または低ＨＥＲ２発現（例えば、
ＩＨＣスコア２＋を有する）を有し得る。
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の抗体コンジ
ュゲートまたはこれらの薬学的に許容される塩の、ＨＥＲ２陽性癌を治療するための医薬
の製造における使用である。
本発明の他の態様は、医療方法において使用するための抗体コンジュゲートであり、医
療方法はＨＥＲ２陽性癌を治療するためのものであり、抗体コンジュゲートは、式（ＩＩ
）、式（ＩＩａ）、もしくは式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート、またはこれらの薬学的
に許容される塩である。さらに、本発明の更なる態様は、抗ＨＥＲ２抗体単独と比較した
ときに、長期のＨＥＲ２陽性癌を抑制するおよび／またはＨＥＲ２陽性癌の再発を低下さ
せる方法において使用するための抗体コンジュゲートである。
本明細書に記載の抗体コンジュゲートは、高ＨＥＲ２発現腫瘍（例えば、ＩＨＣスコア
３＋を有する）だけではなく低ＨＥＲ２発現腫瘍（例えば、ＩＨＣスコア２＋を有する）
の治療にも使用することができる。
Ｎ８７異種移植腫瘍モデルにおいて、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２−（Ｃ−１）コンジュゲートで単回処理を行った後の結果を示すグラフである。未処理の動物（白丸）と比較して、腫瘍の退行が、１ｍｇ／ｋｇ（黒ひし形）、２．５ｍｇ／ｋｇ（黒三角）、５ｍｇ／ｋｇ（黒丸）、および１０ｍｇ／ｋｇ（黒四角）を含むすべての被験用量で観察された。未処理の動物（白丸）と比較して、Ｎ８７胃腫瘍の退行は、１０ｍｇ／ｋｇの非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ単独（白三角）またはアイソタイプ対照抗体−（Ｃ−１）コンジュゲート（白ひし形）で処理されたＮ８７異種移植マウスにおいて観察されなかった。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 ヒトＮ８７異種移植腫瘍を、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回用量で処理した後の結果を示すグラフである。未処理の動物（白丸）と比較して、ヒトＮ８７異種移植腫瘍の退行が、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）１ｍｇ／ｋｇ（黒四角）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１ｍｇ／ｋｇ（黒三角）で処理した後に観察されたが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）０．３ｍｇ／ｋｇ（黒丸）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）０．３ｍｇ／ｋｇ（黒ひし形）で処理すると腫瘍の静止状態が生じた。未処理の動物（白丸）と比較して、Ｎ８７胃腫瘍の退行は、アイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート（白ひし形）で処理されたＮ８７異種移植マウスにおいて観察されなかった。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 ヒトＮ８７異種移植腫瘍を、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回用量で処理した後の結果を示すグラフである。未処理の動物（白丸）と比較して、ヒトＮ８７異種移植腫瘍の退行が、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）５ｍｇ／ｋｇ（黒四角）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）３ｍｇ／ｋｇ（黒丸）で処理した後に観察されたが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１ｍｇ／ｋｇ（黒三角）で処理すると腫瘍の静止状態が生じた。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 ヒトＮ８７異種移植腫瘍を、別の化合物がコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１の単回用量で処理した後の結果を示すグラフである。未処理の動物（白丸）と比較して、ヒトＮ８７異種移植腫瘍の最初の退行、それに続く静止状態が、１ｍｇ／ｋｇの、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）（黒三角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６０）（白三角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５９）（黒四角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６１）（白四角）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−３５）（黒六角形）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−３７）（白六角形）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６４）（黒ひし形）、または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６２）（白ひし形）で処理した後に観察された。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 （図５Ａおよび図５Ｂ）ＭＭＣマウス乳房腫瘍（ｒａｔＨＥＲ２陽性）を、抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ−４６）コンジュゲートの単回用量で処理した後の結果を示すグラフである。結果より、腫瘍の完全な退行が、抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ−４６）コンジュゲートで処理された８匹のマウスのうち７匹に観察された（図５Ａ）が、裸の抗ｒａｔＨＥＲ２抗体で処理された８匹のマウスのうちでは３匹のみで観察された（図５Ｂ）。治療は、ＭＭＣ乳癌同系モデルにおいて、腫瘍の平均サイズが２００ｍｍ３に達したときに開始した。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 ヒトＨＣＣ１９５４乳房異種移植腫瘍を、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回用量で処理した後の結果を示すグラフである。未処理の動物（白丸）と比較して、ヒトＨＣＣ１９５４異種移植腫瘍の退行が、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１０ｍｇ／ｋｇ（黒四角）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）３ｍｇ／ｋｇ（黒丸）で処理した後に観察されたが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１ｍｇ／ｋｇ（黒三角）で処理すると腫瘍の静止状態が生じた。未処理の動物（白丸）と比較して、腫瘍の退行は、アイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート（白ひし形）または非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１単独（白三角）１０ｍｇ／ｋｇで処理されたＨＣＣ１９５４異種移植マウスにおいて観察されなかった。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 ヒトＳＫＯＶ３卵巣異種移植腫瘍を、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）の単回用量で処理した後の結果を示すグラフである。未処理の動物（白丸）と比較して、ヒトＳＫＯＶ３異種移植腫瘍の退行が、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１０ｍｇ／ｋｇ（黒四角）で処理した後に観察されたが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）３ｍｇ／ｋｇ（黒丸）で処理すると、最初に腫瘍の退行が、それに続いて腫瘍の再増殖が生じた。未処理の動物（白丸）と比較して、腫瘍の退行は、アイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート（白ひし形）または非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１単独（白三角）１０ｍｇ／ｋｇで処理されたＳＫＯＶ３異種移植マウスにおいて観察されなかった。データは、（投薬後の）経時的な平均腫瘍体積（平均＋／−ＳＥＭ）を表す。 （図８Ａ〜図８Ｃ）Ｎ８７（図８Ａ）、ＨＣＣ１９５４（図８Ｂ）、およびＳＫＯＶ３（図８Ｃ）異種移植腫瘍でのＨＥＲ２発現を示す代表的な免疫組織化学（ＩＨＣ）画像を示す写真である。腫瘍は、３＋（Ｎ８７およびＨＣＣ１９５４）および２＋（ＳＫＯＶ３）のように、そのＨＥＲ２発現レベルに基づいてスコア化した。
列挙されたさまざまな本発明の実施形態が、本明細書において述べられる。各実施形態
で定められた特徴は、他の定められた特徴と組み合わせ、本発明の更なる実施形態を提供
してもよいことは認識されるであろう。
本出願の本文全体を通して、明細書の本文（例えば、表１）と配列表との間に相違があ
る場合は、明細書の本文を優先するものとする。
定義
本明細書において使用される「Ｃ４〜Ｃ６アルキル」という用語は、４から６個の炭素
原子を含む、完全に飽和された、分岐鎖または直鎖の炭化水素を指す。「Ｃ４〜Ｃ６アル
キル」の非限定例としては、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびヘキシルがある。
本明細書において使用される「ＨＥＲ２」（ＥＲＢＢ２、ＮＥＵ、ＮＧＬ、ＴＫＲ１、
ＣＤ３４０、ｐ１８５、ＭＬＮ１９、ＨＥＲ−２／ｎｅｕとしても知られている）は、上
皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体ファミリーの膜通過チロシンキナーゼ受容体を指す。ＨＥＲ
２は、細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内チロシンキナーゼドメインを
含む。ＨＥＲ２は、それ自体にリガンド結合ドメインを有さず、したがって増殖因子に結
合できないが、ＨＥＲ２は、ＨＥＲ１またはＨＥＲ３などの他のリガンド結合ＥＧＦ受容
体ファミリーメンバーに強固に結合し、ヘテロ二量体を形成し、リガンド結合を安定化し
、キナーゼが介在する下流シグナル伝達経路の活性化を促進する。ヒトＨＥＲ２／ＮＥＵ
遺伝子は染色体位置１７ｑ１２にマップされ、ＨＥＲ２／ＮＥＵ遺伝子のゲノム配列はＧ
ｅｎＢａｎｋでＮＧ＿００７５０３．１に見い出すことができる。ヒトには５種類のＨＥ
Ｒ２アイソフォーム、すなわち、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥが存在し、本明細書において
使用される「ＨＥＲ２」という用語は、すべてのＨＥＲ２アイソフォームをまとめて指す
。本明細書において使用されるヒトＨＥＲ２タンパク質はまた、その完全長全体の少なく
とも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７
９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８
９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９
９％、または１００％の配列がＨＥＲ２アイソフォーム、すなわち、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、お
よびＥと同一であるタンパク質を含み、このようなタンパク質は、ＨＥＲ２の機能のうち
の少なくとも１つをさらに有する。最も長いアイソフォームであるヒトＨＥＲ２アイソフ
ォームＡのｍＲＮＡおよびタンパク質配列は、
ホモ・サピエンスｅｒｂ−ｂ２受容体チロシンキナーゼ（ＥＲＢＢ２）、転写変異体１、
ｍＲＮＡ［ＮＭ＿００４４４８．３］
Figure 2021100931
Figure 2021100931
 受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−２アイソフォーム、前駆体［ホモ・サピエ
ンス］［ＮＰ＿００４４３９．２］
Figure 2021100931
 である。
他のヒトＨＥＲ２アイソフォームのｍＲＮＡおよびタンパク質配列は、ＧｅｎｅＢａｎｋ
で以下の受け入れ番号で見い出すことができる。
ＨＥＲ２アイソフォームＢ：ＮＭ＿００１００５８６２．２（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１
００５８６２．１（タンパク質）；
ＨＥＲ２アイソフォームＣ：ＮＭ＿００１２８９９３６．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１
２７６８６５．１（タンパク質）；
ＨＥＲ２アイソフォームＤ：ＮＭ＿００１２８９９３７．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１
２７６８６６．１（タンパク質）；
ＨＥＲ２アイソフォームＥ：ＮＭ＿００１２８９９３８．１（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１
２７６８６７．１（タンパク質）。
本明細書において使用される「抗体」という用語は、タンパク質、または抗原に特異的
に結合する免疫グロブリン分子由来のポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナル
もしくはモノクローナルの、複数鎖もしくは一本鎖の、または完全な免疫グロブリンとす
ることができ、かつ天然源由来または組換え源由来であってもよい。天然発生「抗体」は
、ジスルフィド結合によって相互に連結された、少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本
の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶ
Ｈと省略される）および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は３つのドメイン、すなわ
ち、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書におい
てＶＬと省略される）および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は１つのドメイン、す
なわち、ＣＬからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超
可変領域にさらに再分化することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより一
定に保たれた領域が組み入れられている。ＶＨおよびＶＬはそれぞれ３つのＣＤＲおよび
４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシル末端まで、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２
、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で配列している。重鎖および軽鎖の可変領域
は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンが、免
疫系のさまざまな細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１構成成分
（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子に結合するのを介在し得る。抗体は、モノクロー
ナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、またはキメラ抗体とすることができる
。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、お
よびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、
およびＩｇＡ２）、またはサブクラスのものとすることができる。
「抗体フラグメント」または「抗原結合フラグメント」という用語は、抗原エピトープ
と（例えば、結合、立体障害、安定化／不安定化、空間分布によって）特異的に相互作用
する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を指す。抗体フラグメントの例としては、こ
れらに限定されるものではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメン
ト、ｓｃＦｖ抗体フラグメント、ジスルフィドリンクＦｖｓ（ｓｄＦｖ）、ＶＨ領域およ
びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、直鎖抗体、ｓｄＡｂなどの単一ドメイン抗
体（ＶＬまたはＶＨのいずれか）、ラクダＶＨＨドメイン、ヒンジ領域でジスルフィド架
橋によってリンクされた２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントなどの抗体フ
ラグメントから形成される多特異的抗体、ならびに単離されたＣＤＲまたは抗体の他のエ
ピトープ結合抗体フラグメントがある。抗原結合フラグメントはまた、単一ドメイン抗体
、マキシボディ（maxibodies）、ミニボディ（minibodies）、ナノボディ（nanobodies）
、イントラボディ（intrabodies）、ディアボディ（diabodies）、トリアボディ（triabo
dies）、テトラボディ（tetrabodies）、ｖ−ＮＡＲ、およびビス−ｓｃＦｖに組み込む
ことができる（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2
005を参照のこと）。抗原結合フラグメントはまた、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３
）などのポリペプチドをベースにした骨格にグラフトすることができる（フィブロネクチ
ンポリペプチドミニボディが記載されている、米国特許第６，７０３，１９９号明細書を
参照のこと）。「ｓｃＦｖ」という用語は、軽鎖可変領域を含む少なくとも１つの抗体フ
ラグメントと重鎖可変領域を含む少なくとも１つの抗体フラグメントとを含む融合タンパ
ク質を指し、軽鎖可変領域と重鎖可変領域は、例えば合成リンカー、例えば短いフレキシ
ブルポリペプチドリンカーを介し隣接してリンクされ、かつ一本鎖ポリペプチドとして発
現することが可能であり、ｓｃＦｖは、それが由来する完全抗体の特異性を保持する。特
に指定がない限り、本明細書において使用されるｓｃＦｖは、ＶＬおよびＶＨ可変領域を
次のいずれかの順序で有していてもよく、例えば、ポリペプチドのＮ末端およびＣ末端に
対して、ｓｃＦｖはＶＬ−リンカー−ＶＨを含んでいてもよく、またはＶＨ−リンカー−
ＶＬを含んでいてもよい。
本明細書において使用される「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」という用語は、抗原
特異性および結合親和性を与える抗体可変領域内のアミノ酸配列を指す。例えば、一般的
には、３つのＣＤＲが各重鎖可変領域に（例えば、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣ
ＤＲ３）、かつ３つのＣＤＲが各軽鎖可変領域に（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣ
ＤＲ３）にそれぞれ存在する。所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Kabat et al.
(1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Hea
lth Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」ナンバリ
ングスキーム）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナ
ンバリングスキーム）に記載のものを含む多数の周知のスキームのいずれかを使用して決
定することができる。所与のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、Ｈ
Ｃ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、またはＬＣ ＣＤＲ３）に関するＫａ
ｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームの組合せでは、いくつかの実施形態に
おいて、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの一部として定義されたアミノ酸残基ととも
にＫａｂａｔ ＣＤＲの一部として定義されたアミノ酸残基に一致する。
「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンへ特異的に結合可能な、あるいは分子と
相互作用可能な任意のタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は、一般的に、アミノ
酸または炭水化物もしくは糖側鎖などの分子の化学的活性表面基からなり、特異的な３次
元構造特性ならびに特異的な電荷特性を有することができる。エピトープは「直鎖」また
は「立体配座」であってもよい。立体配座エピトープおよび直鎖エピトープは、前者への
結合は変性溶媒存在下で喪失するが、後者は喪失しないという点で区別される。
本明細書において使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成
物」という語句は、抗体、二重特異性抗体などを含むポリペプチドを指し、これらは実質
的に同一のアミノ酸配列を有する、または同じ遺伝的供給源に由来する。この用語はまた
、単一分子組成の抗体分子の調製物も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピト
ープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。
本明細書において使用される「ヒト抗体」という語句は、フレームワーク領域とＣＤＲ
領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに抗体が定常
領域を含む場合、その定常領域もまた、例えばヒト生殖細胞系配列もしくはヒト生殖細胞
系配列の突然変異型のようなヒト配列、または例えばKnappik, et al. (2000. J Mol Bio
l 296, 57-86)に記載のようなヒトフレームワーク配列分析由来のコンセンサスフレーム
ワーク配列を含む抗体に由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造お
よび場所は、周知のナンバリングスキーム、例えば、Ｋａｂａｔナンバリングスキーム、
Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキーム、またはＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの組合せ
（例えば、Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of He
alth and Human Services (1991), eds. Kabat et al.、Al Lazikani et al., (1997) J.
Mol. Bio. 273:927 948を参照のこと）を使用して定義してもよい。Kabat et al., (199
1) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication n
o. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services、 Chothia et al., (1987)
J. Mol. Biol. 196:901-917、 Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883、およびAl
-Lazikani et al., (1997) J. Mal. Biol. 273:927-948。
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでのランダムなもしくは位置特異的な突然変異誘発によってまたはｉｎ ｖｉ
ｖｏでの体細胞突然変異によって導入された突然変異、または安定性もしくは生成を促進
するための保存的な置換）を含んでよい。しかし、本明細書において使用される「ヒト抗
体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系由来のＣＤＲ配列がヒトフ
レームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図しない。
本明細書において使用される「組換えヒト抗体」という語句は、例えば、ヒト免疫グロ
ブリン遺伝子のトランスジェニックもしくは導入染色体（transchromosomal）である動物
（例えばマウス）またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、ヒト抗
体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えばトランスフェクトーマ（transfecto
ma）から単離された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された
抗体、およびヒト免疫グロブリン遺伝子配列のすべてまたは一部分を他のＤＮＡ配列にス
プライシングすることを伴う任意の別の手法によって調製、発現、作製、または単離され
た抗体などの、組換え手法によって調製、発現、作製、または単離されたすべてのヒト抗
体を含む。このような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域がヒト生
殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、ある特定の実施形態
において、このような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒト
Ｉｇ配列のトランスジェニック動物を使用するときは、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘
発）を行うことができ、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配
列は、ヒト生殖細胞系ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来しかつ関連すると同時に、ｉｎ ｖ
ｉｖｏでのヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在しないことがある配列である
。
本明細書において使用される「Ｆｃ領域」という用語は、ＣＨ３、ＣＨ２、および抗体
の定常ドメインにおけるヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意
選択で、Ｆｃ領域は、一部の抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインを含んでいてもよい。
Ｆｃ領域は、抗体における定常ドメインのヒンジ領域全体を含んでいてもよい。１つの実
施形態において、本発明は、抗体のＦｃ領域およびＣＨ１領域を含む。１つの実施形態に
おいて、本発明は、抗体のＦｃ領域であるＣＨ３領域を含む。他の実施形態において、本
発明は、Ｆｃ領域、ＣＨ１領域、および抗体の定常領域由来のカッパ／ラムダ領域を含む
。１つの実施形態において、本発明の結合分子は、定常領域、例えば重鎖定常領域を含む
。１つの実施形態において、このような定常領域は、野生型定常領域と比較して修飾され
ている。すなわち本明細書において開示されるポリペプチドは、重鎖定常ドメイン（ＣＨ
１、ＣＨ２、またはＣＨ３）および／または軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）のうちの１つ
または複数に改変または修飾を含んでいてもよい。修飾の例としては、１つまたは複数の
ドメインにおける１つまたは複数のアミノ酸の、付加、欠失、または置換がある。このよ
うな変化は、エフェクター機能、半減期などを最適化するように含まれていてもよい。
本明細書において使用される「結合特異性」という用語は、１つの抗原決定基と反応し
、かつ別の抗原決定基とは反応しない個々の抗体結合位置の能力を指す。抗体結合位置は
、分子のＦａｂ部分にあり、かつ重鎖および軽鎖の超可変領域から構築される。抗体の結
合親和性は、単一の抗原決定基と単一の抗体結合位置との間の反応の強さである。それは
、抗原決定基と抗体結合位置との間に影響を及ぼす引力と反発力との合計である。
本明細書において使用される「親和性」という用語は、単一の抗原位置における抗体と
抗原との間の相互作用の強度を指す。各抗原位置内では、抗体「アーム」の可変領域が、
多数の位置において弱い非共有結合力を介して抗原と相互作用し、相互作用が強い程、親
和性は高い。
「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含む抗体または抗体フラグメントの
結合特性に顕著な影響を与えないまたはそれを変えないアミノ酸修飾を指す。このような
保存的修飾としては、アミノ酸の置換、付加、および欠失がある。修飾は、位置特異的突
然変異誘発およびＰＣＲ介在性突然変異誘発などの当技術分野において既知の標準的な技
法によって、本発明の抗体または抗体フラグメントに導入することができる。保存的なア
ミノ酸置換は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置換されたものであ
る。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されてい
る。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジ
ン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、
グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、ト
リプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プ
ロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリ
ン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプ
トファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸がある。したがって、抗体内の１つまたは複数
のアミノ酸残基は、同一の側鎖ファミリー由来の他のアミノ酸残基と置換することができ
、かつ改変された抗体は、本明細書の記載の機能性アッセイを使用して試験することがで
きる。
「相同性」または「同一性」という用語は、２つの高分子間の、例えば、２つのＤＮＡ
分子もしくは２つのＲＮＡ分子などの２つの核酸分子間の、または２つのポリペプチド分
子間のサブユニット配列の同一性を指す。２つの分子両方におけるサブユニット位置が同
一の単量体サブユニットで占められるときに、例えば、２つのＤＮＡ分子における位置が
それぞれアデニンで占められる場合、これらはその位置で相同または同一である。２つの
配列間の相同性は、マッチするまたは相同な位置数の一次関数であり、例えば、２つの配
列における位置の半数（例えば、長さがサブユニット１０個のポリマーにおける５個の位
置）が相同である場合、２つの配列は５０％相同であり、位置の９０％（例えば、１０個
中９個）がマッチしているまたは相同である場合、２つの配列は９０％相同である。「配
列同一性」の百分率は、最適に整列された２つの配列を比較ウィンドウ上で比較すること
によって決定することができ、比較ウィンドウにおけるアミノ酸配列のフラグメントは、
２つの配列を最適に整列させるために、参照配列（付加は欠失を含まない）と比較して、
付加または欠失（すなわちギャップまたはオーバーハング）を含んでいてもよい。百分率
は、両方の配列において同一のアミノ酸残基となっている位置の数を決定し、マッチする
位置の数を得、マッチする位置の数を比較ウィンドウの位置の総数で除し、その計算結果
に１００を乗じ、配列同一性の百分率を得ることによって算出することができる。結果は
、クエリー配列に対する対象配列の同一性百分率である。
「癌」および「癌性」という用語は、典型的には、無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳
動物の生理的状態を指す、または述べる。癌の例としては、これらに限定されるものでは
ないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂
肪肉腫および滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノー
マ、および島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒
色腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患がある。このような癌のより具体的な例とし
ては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、
線肺癌、および肺扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵
臓癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮頸管癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路癌、肝癌腫、
乳癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌（ki
dney or renal cancer）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫
、睾丸癌、食道癌、胆道腫瘍、ならびに頭頸部癌がある。
「ＨＥＲ２陽性癌」または「ＨＥＲ２発現癌」は、その細胞表面にＨＥＲ２タンパク質
が存在している細胞を含む癌である。癌細胞上のＨＥＲ２の存在を検出または決定するた
めの多数の方法が当技術分野において既知である。例えば、いくつかの実施形態において
、細胞表面上のＨＥＲ２の存在は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、フローサイトメトリ、ウエ
スタンブロッティング、免疫蛍光アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素リン
ク免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）、または
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）によって決定してもよい。
本明細書において使用される「組合せ」または「薬学的組合せ」という用語は、１つを
超える活性成分を混合してまたは組み合わせて得られる生成物を意味し、活性成分の固定
された組合せと固定されていない組合せの両方を含む。「固定された組合せ」という用語
は、活性成分、例えば本発明の化合物、および１つまたは複数の追加の治療剤を、単一の
実態または投薬量の形態で、対象へ同時に投与することを意味する。「固定されていない
組合せ」という用語は、活性成分、例えば本発明の化合物、および１つまたは複数の追加
の治療剤を、個別の実態として、同時に、平行して、または連続的に、患者へ特に時間を
制限せずに投与することを意味し、このような投与によって、治療有効用レベルの活性成
分が対象の体内に与えられる。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分
の投与に適用する。
本明細書において使用される「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明の
化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤な
どの、少なくとも１つの、任意選択で１つを超える薬学的に許容される別の化学構成成分
との混合物を指す。
本明細書において使用される「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発
明の所与の化合物に関して存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかを指し、幾何異性
体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で連結してもよいことは理解されよう。「キ
ラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分
子を指すが、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができ
る分子を指す。したがって、本発明は、化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、
またはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像
である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混
合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用する。「ジアス
テレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性
体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓシステムに
従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立
体化学はＲまたはＳのいずれかによって明示され得る。絶対配置が未知である分割された
化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に
より（＋）または（−）で示すことができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つま
たは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、
および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る別の立体異性形
態を生じ得る。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に既知
であるように、任意のかつすべての、溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸
化剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、
薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、お
よびこれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.
Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと）。任意の従来の担体が活性
成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物または医薬組成物での使用が考慮される
。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物
の生物学的活性および特性を妨げることなく、かつそれを投与する対象に顕著な刺激を与
えることがない塩を指す。
本明細書において使用される「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む
。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ヒト、チンパンジー、類
人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、
およびモルモットなどがある。非哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではな
いが、鳥および魚などがある。しばしば、対象はヒトである。
「このような治療を必要とする対象」という用語は、このような治療から生物学的、医
学的、またはクオリティライフの点で利益を得る対象を指す。
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学
的反応、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の減少もしくは阻害、または症状の緩和、
状態の軽減、疾患における進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防などを引き出すで
あろう本発明の抗体コンジュゲートの量を指す。１つの非限定的実施形態において、「治
療有効量」という用語は、対象に投与したときに、状態または障害もしくは疾患を、少な
くとも部分的に、軽減、阻害、予防、および／または緩和するのに効果的である本発明の
抗体コンジュゲートの量を指す。
本明細書において使用される「ＴＬＲ７アゴニスト」という用語は、Tｏｌｌ様受容体
７（ＴＬＲ７）を活性化することが可能な化合物または抗体コンジュゲートを指す。
本明細書において使用される「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」
、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防的におよび／もしくは治療
的に、疾患もしくは状態の症状を軽減、低下、もしくは緩和する、更なる症状を予防する
、症状の根本となる代謝的原因を緩和もしくは予防する、疾患もしくは状態を阻害する、
疾患もしくは状態の発症を阻止する、疾患もしくは状態を取り除く、疾患もしくは状態の
退行をもたらす、疾患もしくは状態によって生じる状態を取り除く、または疾患もしくは
状態の症状を停止する方法を指す。
本明細書において提供される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉ
ｏｎ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））またはＪＣｈｅｍ ｖｅｒ
ｓｉｏｎ ５．３．１（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を使用して得た。
特に指定がない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅ
ｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔ
ｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、または「本明細書において提供される化合物」という用
語は、式（Ｉ）の化合物およびその副式（subformulae）の化合物（すなわち、式（Ｉａ
）および式（Ｉｂ）の化合物）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体（
ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体、および同位体で標識さ
れた化合物（重水素置換物を含む）を指す。
特に指定がない限り、「本発明の抗体コンジュゲート」という用語は、式（ＩＩ）の抗
体コンジュゲートおよびその副式の抗体コンジュゲート（すなわち、式（ＩＩａ）および
式（ＩＩｂ）の化合物）、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体（ジアス
テレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体、および同位体で標識された化
合物（重水素置換物を含む）を指す。
本明細書において使用される「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、および「その（ｔｈ
ｅ）」という用語、ならびに本発明の文脈（特に請求の範囲の文脈）において使用される
類似の用語は、本明細書において特に指示がない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限
り、単数と複数の両方を包含するように解釈するべきである。
本発明の免疫賦活化合物
本発明の免疫賦活化合物は、式（Ｉ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニストである。
Figure 2021100931
 （式中、
ＲＤは
Figure 2021100931
 でありかつＲＥはＨである、またはＲＥは
Figure 2021100931
 でありかつＲＤはＨであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ
）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
本発明の化合物の特定の態様および実施例は、以下の追加で述べられた実施形態のリス
トで提供される。各実施形態で定められた特徴は、他の定められた特徴と組み合わせ、本
発明の更なる実施形態を提供してもよいことは認識されるであろう。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩。
（式中、
ＲＤは
Figure 2021100931
 でありかつＲＥはＨである、またはＲＥは
Figure 2021100931
 でありかつＲＤはＨであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態２．式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の構造およびこれらの薬学的に許容される塩を
有する式（Ｉ）の化合物。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ
）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ
）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態３．式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物およびその薬学的に許容される塩。（
式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態４．式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の構造およびこれらの薬学的に許容される塩を
有する式（Ｉ）の化合物。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。
（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）
ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ
２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（
ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）
ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ− −（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）
ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２
）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ
２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（
＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２
Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。
（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ５は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態１０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は−ＯＮＨ２または−ＮＨ２であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態１１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態１２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ１は−Ｎ
ＨＲ２である。）
実施形態１３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ１は−Ｎ
ＨＣＨＲ２Ｒ３である。）
実施形態１４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ２はＣ４
アルキルである。）
実施形態１５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ２はＣ５
アルキルである。）
実施形態１６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ２はＣ６
アルキルである。）
実施形態１７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ３はＬ１
ＯＨである。）
実施形態１８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｌ１は−（
ＣＨ２）−である。）
実施形態１９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｌ１は−（
ＣＨ２ＣＨ２）−である。）
実施形態２０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｌ２は−（
ＣＨ２）ｎ−＊、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ
２）ｎ−＊、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（
＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−＊、または−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ ＊であり、＊はＲ４への連結点を示す。）
実施形態２１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ ＊−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ
−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝
Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）
（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）ｎ−＊であり、＊はＲ４への連結点を示す。）
実施形態２２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−＊または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊であり、＊はＲ４への連
結点を示す。）
実施形態２３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｌ２は−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−＊または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−＊であり、＊
はＲ４への連結点を示す。）
実施形態２４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ２）ｎＣ（Ｒ７）２−＊、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−＊、または−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−＊であり、＊はＲ４への連結点を示す。
）
実施形態２５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ４は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態２６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ４は−Ｏ
ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、または−ＮＨ２である。）
実施形態２７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ４は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態２８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ４は−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２
（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、または-ＮＨＣＨ（＝Ｓ）である。）
実施形態２９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ４は
Figure 2021100931
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ４は−Ｓ
Ｒ７または−ＯＨである。）
実施形態３１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ５は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ１は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ１は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ１は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態３９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態４０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態４１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態４２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
実施形態４３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態４４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態４５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｒ６は２−
ピリジルまたは４−ピリジルである。）
実施形態４６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各Ｒ７は独
立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。）
実施形態４７．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各Ｒ７はＨ
である。）
実施形態４８．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各Ｒ７はＣ
１〜Ｃ６アルキルである。）
実施形態４９．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各ｍは独立
に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態５０．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各ｍは１ま
たは２である。）
実施形態５１．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各ｎは独立
に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態５２．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各ｎは２ま
たは３である。）
実施形態５３．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各ｔは独立
に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、および１８から選択される。）
実施形態５４．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、各ｔは独立
に１、２、３、４、５、および６から選択される。）
実施形態５５．
１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロ
リジン−３−イル）チオ）プロパン酸；
（６Ｒ）−６−（２−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−
オキソチオモルホリン−３−カルボン酸；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプ
ロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプ
ロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ル）チオ）プロパン酸；
（６Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモル
ホリン−３−カルボン酸；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ
）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル
）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル
）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ
）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル
）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル
）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０，１
３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１
０，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１
０，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸；
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，１０−
トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸；
（１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７
，１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸；
（１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７
，１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸；
１−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０，１
３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１−酸
；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１
０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−
１−酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１
０，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−
１−酸；
（２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７，１０，
１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−酸；
（２５Ｒ，２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７
，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−
酸；
（２５Ｓ，２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７
，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−
酸；
１−（（１−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（２−（（（１−（２−（２−（３−（４−（４−（（
２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ
）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）
−２−オキソエチル）チオ）ペンタン二酸；
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−３−（２，５−ジオ
キソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド；
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−トリオキ
ソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−
トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−
トリオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸；
（２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−４，７
−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸；
（１７Ｒ，２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ
−４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸；
（１７Ｓ，２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ
−４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸；
５−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メ
トキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−
ジアミン；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オン；
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（２，５−ジオ
キソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ−１
３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキ
ソ−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキ
ソ−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸；
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−４，７
−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ
−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸；
（１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ
−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸；
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２
−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチ
ル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−
オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−
オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ
）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ
）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン
酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキ
ソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキ
ソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン
酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキ
ソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１
−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキ
ソブタン酸；
Ｎ−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）
−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンア
ミド；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド
）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（
２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プ
ロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−
２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４
−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン；
１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（
３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプ
ロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（
３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプ
ロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−２−（アミノオキシ）エタノン；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オン；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イ
ル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（アミノオキシ）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イ
ル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）
プロパン−１−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキ
シヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）
メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エ
トキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ
）アセトアミド；
５−（４−（（４−（２−（２−（アミノオキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１
−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド；
５−（４−（（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド
；
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート；
（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４
−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オ
キソペンタノエート；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（（Ｓ）−１−
ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５
−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタ
ンアミド）ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸；
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタ
ノエート；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタンアミド）
ヘキサン酸；
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸；
ペルフルオロフェニル５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート；
ペルフルオロフェニル３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパノエート；
ペルフルオロフェニル３−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート
；
（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）ヘキサン
酸、および
Ｎ−（１５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−５−（（３
ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）ペンタンアミド
から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。
実施形態５６．
１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、お
よび
１−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。
実施形態５７．
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（
２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プ
ロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
）ヘキサンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレート；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド
）プロパンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（
３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミ
ド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−カルボン酸；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（
３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキ
シ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
Ｎ−（２−（（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）ジスルファニル）エチル
）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン
アミド；
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−４−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−１−オン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（４−（（２−ア
ミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホス
ホリル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノ
キシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（
ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−
メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）イミノ）プロパン−
１，３−ジイル）ビス（スルファンジイル））ビス（２−アミノプロパン酸）；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）
メチル）−１７−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−
１−イル）−１０，１７−ジオキソ−８，１４−ジオキサ−４−チア−７，１１−ジアザ
ヘプタデカ−６−エン酸、および
２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エタン−１−オール
から選択される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。
さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）で置換すると、より優れ
た代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、または必要とされる投薬量の
減少、または治療指数の改善より生じる特定の治療的利点が得られることがある。本文脈
における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることは理解されよう。このよ
うな重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されてもよい。本明
細書において使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の、同位体存在
度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を示す場
合、このような化合物の各指定された重水素原子に関する同位体濃縮係数は、少なくとも
３５００（各指定された重水素原子での重水素組み込み率５２.５％）、少なくとも４０
００（重水素組み込み率６０％）、少なくとも４５００（重水素組み込み率６７.５％）
、少なくとも５０００（重水素組み込み率７５％）、少なくとも５５００（重水素組み込
み率８２.５％）、少なくとも６０００（重水素組み込み率９０％）、少なくとも６３３
３.３（重水素組み込み率９５％）、少なくとも６４６６.７（重水素組み込み率９７％）
、少なくとも６６００（重水素組み込み率９９％）、または少なくとも６６３３.３（重
水素組み込み率９９.５％）である。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化溶媒が同位体置換されてい
てもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯがある。
式（Ｉ）およびその副式の化合物を作製する方法
式（Ｉ）およびその副式の化合物を調製する一般的な手順を本明細書において述べる。
この記載された反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ
基、チオール基、またはカルボキシ基は、これらが最終生成物において所望される場合は
、反応におけるこれらの不要な関与を避けるように保護してもよい。本文の範囲内で、本
発明の化合物の特に所望される最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを
、文脈上他を示すことがない限り、「保護基」と示す。このような保護基による官能基の
保護、保護基自体、およびこれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective
Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Gre
ene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition,
Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienho
fer), Academic Press, London and New York 1981、"Methoden der organischen Chemie
" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg T
hieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Pept
ide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerf
ield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Mon
osaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Deriv
atives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されてい
る。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解、または生理学的状態下での代
替方法（例えば、酵素的切断によって）によって容易に除去することができる（すなわち
、望ましくない２次反応が起こらない）ことである。
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される式（Ｉ）およびその副式の
化合物は、式（Ｉ）およびその副式の化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な薬学
的に許容される有機酸もしくは無機酸または好適な陰イオン交換試薬と反応させることに
よって、薬学的に許容される酸付加塩として調製される。
このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または２種類の混合物中で
行われる。一般的には、実施可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソ
プロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。
あるいは、式（Ｉ）およびその副式の塩形態は、出発材料または中間体の塩を使用して
調製される。
少なくとも１つの造塩基（salt-forming group）を有する本発明の化合物の塩は、当業
者に既知の方法で調製してもよい。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例え
ば化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸ナト
リウムなどの金属化合物と、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
もしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの対応
する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩などの有機アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の化合物と、対応するカルシウム化合物と、またはアンモニアもしくは好適な有機アミ
ンと処理することによって形成されてもよく、好ましくは化学量論量のまたはわずかに過
剰の塩形成剤が使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば、化合
物を酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することによって得られる。酸性および塩基
性造塩基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の内部
塩は、例えば、酸付加塩などの塩を例えば弱塩基を用いて等電点に中和することによって
、またはイオン交換体を用いて処理することによって形成してもよい。
塩は、当業者に既知の方法に従って、遊離化合物に変換することができる。金属および
アンモニウム塩は、例えば、好適な酸および酸付加塩で処理することによって、例えば、
好適な塩基性の薬剤で処理することによって変換することができる。
すべての上述の方法ステップは、具体的に挙げられたものを含む当業者に既知の反応条
件下で、例えば使用される試薬に対して不活性でありかつこれらを溶解する溶媒もしくは
希釈剤を含む溶媒もしくは希釈剤の非存在下もしくは慣例的には存在下で、触媒、縮合剤
、もしくは中和剤、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体などの例えばイオン交換体の非存在
下もしくは存在下で、反応および／もしくは反応物の性質に依存して、低温、通常温度、
もしくは高温で、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−
２０℃〜４０℃、もしくは還流温度を含む約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、大気
圧下、もしくは密閉容器中で、必要に応じて加圧下で、ならびに／または不活性雰囲気中
で、例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気下で行うことができる。
式（Ｉ）およびその副式の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、これらに限
定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩
、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸
塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、
塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリネート（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エ
ジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グル
コヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリ
コール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクト
ビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、
メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、ナフトエ酸塩、
ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン
酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プ
ロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸
塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェ
ナテート（trifenatate）、トリフェニル酢酸塩、およびキシナホ酸塩の形態がある。
式（Ｉ）およびその副式の化合物の特定の薬学的に許容される酸付加塩を形成するため
に使用される有機酸または無機酸としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、
アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、
カンファースルホン酸、カプリン酸、クロロテオフィリネート（chlorotheophyllinate）
、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、Ｄ−グリセロ−Ｄ−グロ−ヘプトニック酸、
ガラクタル酸、ガラクタル酸／粘液酸、グルセプト酸（gluceptic acid）、グルコヘプト
ン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸（glutamatic acid）、グルタル酸、グ
リコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ラ
クトビオン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸
、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ基−２−ナフトエ酸、ナフタ
レンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オクタデカン酸、オレ
イン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン
酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、スルホサリチル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびトリフェニル酢酸がある。
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重
硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カ
プリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート（chlortheophyllonate）、ク
エン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（glucep
tate）、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタ
ル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳
酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、ナ
フトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩
、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツ
ロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチ
ル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、トリフェナテート（trifenatate）、トリフェニル酢酸塩、またはキシナホ酸塩の形
態の３−（３−フルオロ−４−（３−（ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重
硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カ
プリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、
エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸
塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン
酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカ
ン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素
塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、または
キシナホ酸塩の形態の３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メト
キシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６−アミンを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重
硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カ
プリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、
エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸
塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン
酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカ
ン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素
塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、または
キシナホ酸塩の形態の３−（４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−
イル）メトキシ）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ
］ピリミジン−６−アミンを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重
硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カ
プリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、
エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸
塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン
酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカ
ン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素
塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、または
キシナホ酸塩の形態の３−（４−（（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−
イル）メトキシ）−３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−６−アミンを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アス
パラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重
硫酸塩／硫酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カ
プリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィロネート、クエン酸塩、エジシル酸塩、
エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸
塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン
酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、２−ナプシル酸塩、ナフ
タレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカ
ン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素
塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフェナテート、トリフェニル酢酸塩、または
キシナホ酸塩の形態の４−（（２−クロロ−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）メチル）ビシクロ［２．２．
２］オクタン−１−アミンを提供する。
更なる好適な酸付加塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences
”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、および“Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wile
y-VCH, Weinheim, Germany, 2002)で見い出すことができる。
任意の特定の反応に好適な溶媒は、具体的に挙げられたものを含み、または方法の説明
において特に指示がない限り、例えば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステル、例
えば、酢酸エチルなどのエステル、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環
状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル、ベンゼンま
たはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、または１−もしくは
２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンもし
くはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルア
セトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロ
リジン−２−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物などのカルボ
ン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、メチルシクロヘキサンな
どの環状、直鎖、もしくは分岐の炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液
から選択してもよい。このような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは
分割による後処理で使用してもよい。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）およびその副式の化合物は、溶媒和物（例えば
水和物）として調製または形成される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）およびそ
の副式の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノールなどの
有機溶媒を使用して、水性溶媒／有機溶媒混合物から再結晶化することによって調製され
る。さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、その水和物の形態で得ることができ、
またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むことができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を本質的にまた
は意図的に形成してもよく、したがって、本発明は溶媒和物形態と非溶媒和物の両方を含
む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の
、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子、例えば、水、
エタノールなどは、薬学分野において通常使用されるものであり、これが受容者に無害で
あることは既知である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）はラセミ体でまたはエナンチオ
マー的に富化されて、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在する
ことができる。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配
置において、少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過
剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少な
くとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なく
とも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、
可能であれば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在していてもよい。
その結果、本明細書において使用される本発明の化合物は、可能性がある、異性体、回
転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のうちの１つの形態で、
例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異
性体（対掌体）、ラセミ体、またはこれらの混合物とすることができる。
任意の得られた異性体混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶
化によって、構成要素の物理化学的な違いに基づき、純粋なまたは実質的に純粋な、幾何
もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
任意の得られた最終生成物または中間体のラセミ体は、既知の方法によって、例えば、
光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸
性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分割することができる。
したがって、特に、塩基性部分を使用し、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩を分別結晶
化することによって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分割してもよい。ラセミ生成
物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
によって、キラル吸着剤を使用して分割することもできる。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）またはその副式の化合物は、それらの個々の立
体異性体として調製される。他の実施形態において、式（Ｉ）またはその副式の化合物は
、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、一対のジアステレオ異性体
化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する
ことによって、それらの個々の立体異性体として調製される。ある特定の実施形態におい
て、エナンチオマーの分割は、式（Ｉ）もしくはその副式の化合物の共有ジアステレオマ
ー誘導体を使用して、または分離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を
使用することによって行われる。ジアステレオマーは、個別の物理的特性（例えば、融点
、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用して容易に分離される。あ
る特定の実施形態において、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または
溶解度の違いに基づいた分離／分割技法によって分離される。次いで、光学的に純粋なエ
ナンチオマーは、分割剤とともに、ラセミ化を起こさない任意の実用的手段によって回収
される。これらのラセミ混合物由来の化合物の立体異性物を分割するのに適用可能な技法
のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers,
Racemates and Resolutions,”John Wiley And Sons, Inc., 1981に見い出すことができ
る。
本発明に従って入手可能な異性体混合物は、当業者に既知の方法で個々の異性体に分離
することができ、ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶、お
よび／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離、もしくは例えば逆相カラム
での中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光
学的に純粋な塩形成試薬を用いて塩を形成し、このようにして入手可能なジアステレオ異
性体混合物を、例えば分別結晶化の手法によって、または、光学的活性カラム材料でのク
ロマトグラフィーによって分離することで分離することができる。
出発材料および手順の選択によって、本発明の化合物の特定の実施形態は、可能な異性
体のうちの１つの形態でまたはこれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数によっ
て、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異
性体混合物として存在する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、およ
び光学的に純粋な形態を含むすべてのこのような可能な異性体を含むこと意味する。光学
的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用
して調製してもよい、または従来の技法を使用して分割してもよい。化合物が二重結合を
含む場合は、置換基は、ＥまたはＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキル
を含む場合は、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置を有していてもよい
。すべての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
中間体および最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィー法、
分配法、および（再）結晶化などを使用して、後処理および／または精製することができ
る。本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として入手可能な化合物を出発材料として
使用し、かつ残りの方法ステップを行う、または出発材料を反応条件下で形成する、もし
くは誘導体の形態で、例えば保護形態でもしくは塩形態で使用する、または本発明による
方法によって入手可能な化合物を方法条件下で生成しかつｉｎ ｓｉｔｕでさらに加工す
る方法の形態に関する。本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、
ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販である、ま
たは当業者に既知の有機合成法によって生成することができる。
式（Ｉ）およびその副式（式（Ｉａ）および式（Ｉｂ））の化合物は、本明細書の記載
の一般的なスキームで述べられかつ実施例に示される方法によって作製される。
スキーム１Ａは、式（Ａ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に
連結している。スキーム１Ａにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する任意の
リンカー（Ｌ’）（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））である。また、スキーム１Ａにおいて
、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、かつＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミン
、ケトン、ジケトン、アジド、またはアルキンと反応することができる反応性部分である
。スキーム１Ｂは、式（Ａ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に
連結している。スキーム１Ｂにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する任意の
リンカー（Ｌ’）（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））である。また、スキーム１Ｂにおいて
、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、かつＲ４部分はアミノ基（ヒドロキシルアミン
またはアミンなど）を有し、かつＲＢは保護されたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏ
ｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなどの保護基である。
Figure 2021100931
 このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、
ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用して達
成することができる。
スキーム２Ａは、式（Ａ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に
連結している。スキーム２Ａにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する任意の
リンカー（Ｌ’）（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））である。また、スキーム２Ａにおいて
、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、かつＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミン
、ケトン、ジケトン、アジド、またはアルキンと反応することができる反応性部分である
。スキーム２Ｂは、式（Ａ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に
連結している。スキーム２Ｂにおいて、リンカーは、末端カルボニル部分を有する任意の
リンカー（Ｌ’）（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））である。また、スキーム２Ｂにおいて
、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、かつＲ４部分はアミノ基（ヒドロキシルアミン
またはアミンなど）を有し、かつＲＢは保護されたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏ
ｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなどの保護基である。
Figure 2021100931
 このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、
ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用して達
成することができる。
スキーム３Ａは、式（Ｉａ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連
結している。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカ
ップリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリング
を使用して達成することができる。スキーム３Ａにおいて、リンカー（Ｌ２）は、末端カ
ルボニル部分を有するリンカー部分（ＬＡ）（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））を含む。ス
キーム３Ｂは、式（Ｉ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキー
ムを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結して
いる。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリ
ング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用
して達成することができる。スキーム３Ｂにおいて、リンカー（Ｌ２）は末端カルボニル
基を有するリンカー部分（ＬＡ）（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））を含み、ＲＢは保護さ
れたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなどの
保護基である。
Figure 2021100931
 スキーム４Ａは、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成ス
キームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結
している。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカッ
プリング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを
使用して達成することができる。スキーム４Ａにおいて、リンカー（Ｌ２）は、末端カル
ボニル部分を有するリンカー部分（ＬＡ）（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））を含む。スキ
ーム４Ｂは、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキー
ムを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結して
いる。このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリ
ング、ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用
して達成することができる。スキーム４Ｂにおいて、リンカー（Ｌ２）は末端カルボニル
基を有するリンカー部分（ＬＡ）（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））を含み、ＲＢは保護さ
れたアミノ基を有する部分であり、Ｐｒｏｔは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、およびＣｂｚなどの
保護基である。
Figure 2021100931
スキーム３および４において、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−Ｎ３、
Figure 2021100931
 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２
）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
Figure 2021100931
 であり、
ＲＢは−ＯＮＨ−であり、
ＬＡは−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ
）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ
−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ
）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−
、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（
（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２
）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書で定義されたとおりである。
スキーム５は、式（Ｂ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成ス
キームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンをアルキ
ル化することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結される。スキーム５において、リン
カー（ＬＡ）は、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
）、次いで中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンと反応させる。また、スキーム５にお
いて、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、かつＲ４は、チオール、ジスルフィド、ア
ミン、ケトン、ジケトン、アジド、またはアルキンと反応することができる反応性部分で
ある。
Figure 2021100931
 このようなＮ−アルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、またはＮａＢＨ（ＯＡＣ）
３などの還元剤を使用して達成することができる。
スキーム６は、式（Ｂ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成ス
キームを示し、リンカー−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンをアルキル
化することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結される。スキーム６において、リンカ
ー（ＬＡ）は、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）
、次いで中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンと反応させる。また、スキーム６におい
て、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、かつＲ４は、チオール、ジスルフィド、アミ
ン、ケトン、ジケトン、アジド、またはアルキンと反応することができる反応性部分であ
る。
Figure 2021100931
 このようなＮ−アルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、またはＮａＢＨ（ＯＡＣ）
３などの還元剤を使用して達成することができる。
スキーム７は、式（Ｉａ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成ス
キームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンをアルキル化
することによって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連結される。スキーム７において、リンカー
部分ＬＡは、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、
次いで中間体（ｉｎｔ−Ａ１）の第２級アミンと反応させ、それによって、末端−ＣＨ２
−基を有するリンカー部分ＬＡを含む、リンカーＬ２が形成される。このようなＮ−アル
キル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、またはＮａＢＨ（ＯＡＣ）３などの還元剤を使
用して達成することができる。
Figure 2021100931
 スキーム８は、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成スキ
ームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンをアルキル化す
ることによって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連結される。スキーム８において、リンカー部
分（ＬＡ）は、最初に末端アルデヒドで官能化され（すなわち、−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）
、次いで中間体（ｉｎｔ−Ａ２）の第２級アミンと反応させ、それによって、末端−ＣＨ
２−基を有するリンカー部分ＬＡを含む、リンカーＬ２が形成される。このようなＮ−ア
ルキル化は、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、またはＮａＢＨ（ＯＡＣ）３などの還元剤を
使用して達成することができる。
Figure 2021100931
 スキーム７および８において、
Ｒ４はスキーム３および４で定義されたとおりであり、
ＬＡは（ＣＨ２）（ｎ−１）−、−（（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（
ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｘ１（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）（ｎ−１）ＮＨＣ（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝
Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、または−（（ＣＨ２）（ｎ−１）Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（
ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、または−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（Ｃ
Ｈ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ１およびＲ７は、本明細書で定義されたとおりである。
スキーム９は、式（Ａ１）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成ス
キームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に
連結している。スキーム９において、リンカーは、末端カルボニル部分を有する任意のリ
ンカー（Ｌ’）（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））である。また、スキーム９において、Ｒ
１は本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は
Figure 2021100931
 であり、ＲＣは
Figure 2021100931
 である。
Figure 2021100931
 このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、
ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用して達
成することができる。
スキーム１０は、式（Ａ２）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、−リンカー−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）
に連結している。スキーム１０において、リンカーは、末端カルボニル部分を有する任意
のリンカー（Ｌ’）（すなわち−Ｌ’−Ｃ（＝Ｏ））である。また、スキーム１０におい
て、Ｒ１は本明細書に記載のとおりであり、Ｒ４は
Figure 2021100931
 であり、ＲＣは
Figure 2021100931
 である。
Figure 2021100931
 このようなアミド結合の形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、
ＨＢＴＵカップリング、ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用して達
成することができる。
スキーム１１は、式（Ｉａ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ１）に連
結している。スキーム１１において、リンカー（Ｌ２）は、末端カルボニル部分を有する
リンカー部分（ＬＡ）（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））を含む。このようなアミド結合の
形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、
ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用して達成することができる。
Figure 2021100931
スキーム１２は、式（Ｉｂ）の特定の化合物を作製するのに使用される非限定的な合成
スキームを示し、−Ｌ２−Ｒ４部分は、アミド結合によって中間体（ｉｎｔ−Ａ２）に連
結している。スキーム１２において、リンカー（Ｌ２）は、末端カルボニル部分を有する
リンカー部分（ＬＡ）（すなわち−ＬＡ−Ｃ（＝Ｏ））を含む。このようなアミド結合の
形成は、加熱、ＥＤＣＩカップリング、ＨＡＴＵカップリング、ＨＢＴＵカップリング、
ＴＢＴＵカップリング、またはＴ３Ｐカップリングを使用して達成することができる。
Figure 2021100931
スキーム１１および１２において、
Ｒ４は
Figure 2021100931
 であり、
ＲＣは
Figure 2021100931
 であり、
ＬＡは−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ
）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−
であり、
Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−
、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（
（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（
ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（
（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−
であり、Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
Ｒ１およびＲ７は、本明細書で定義されたとおりである。
中間体
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその副式の化合物（すなわち、式（Ｉａ）および式（
Ｉｂ）の化合物）を作製するのに使用される中間体の合成は以下のとおりである。
中間体１
５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：メチル４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート（３）の調製
丸底フラスコに、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（
１、市販品、１．０当量）、メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（
２、市販品、１．０当量）、炭酸セシウム（１．０当量）、およびＤＭＦ（１．０Ｍ）を
入れた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られ
た混合物にＥｔＯＡｃを添加し、溶媒を真空中で除去した。この混合物にＤＣＭを添加し
、溶媒を真空中で除去した。次いで、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０
〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配）によって精製し、メチル４−（（２−アミノ−４−クロ
ロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾ
エート（３）を固形物として得た。
ステップ２：（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メタノール（４）
ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１．０当量、粉末）のスラリー（
０．３Ｍ）を丸底フラスコ中で調製し、０℃に冷却し、１５分間激しく撹拌した。この混
合物に、メチル４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート（３、１．０当量、前ステップから
得たもの）を一度に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、追加のＬ
ＡＨを、反応が完了するまで添加した。Ｅｔ２Ｏを反応混合物に添加し、次いで、混合物
をエルレンマイヤーフラスコに移し、激しく撹拌しながら０℃に冷却した。次いで、反応
物を、飽和硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加することによってクエンチした。白色沈
殿物が得られ、その混合物を、セライトを含むフリットに通してろ過し、ＴＨＦおよびＥ
ｔ２Ｏで洗浄した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、その材料をさらに精製せずに
次のステップで使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−カルボキシレート（５）
塩化チオニル（１０．０当量）を、ＤＣＭ中の（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）メ
タノール（４、１．０当量、ステップ２から得たもの）（０．１Ｍ）を含む丸底フラスコ
に、０℃で添加した。次いで、氷浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで
、反応混合物を冷却して０℃に戻し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、４０．０当量）および飽和Ｎ
ａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによってゆっくりとクエンチした。材料を分液漏斗
に移し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、揮
発性物質を真空中で除去した。次いで、得られた粗製生成物を、丸底フラスコ中のＤＭＦ
（０．１Ｍ）に溶解し、さらに精製せずに使用した。この材料に、ｔｅｒｔ−ブチルピペ
ラジン−１−カルボキシレート（１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（１．２当量）を
添加し、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗
に移し、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で２回、水で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯク
ロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５
−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５）を
固形物として得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−カルボキシレート（７）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−カルボキシレート（５、１．０当量、ステップ３から得たもの）、市販のペンチ
ルアミン（６、３．０当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量）、およびＤＭＳＯ（０．
５Ｍ）を入れた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで、反応混合
物を室温に冷却し、水を添加した。次いで、この混合物を凍結し、揮発性物質の大部分を
凍結乾燥によって除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％
ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ ＮＨ３を含む）：ＤＣＭ勾配）によって精製し、ｔｅｒ
ｔ−ブチル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カル
ボキシレート（７）を固形物として得た。
ステップ５：５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ
４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１
）
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２０．０当量）を、丸底フラスコ中の、ＤＣＭ中の
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−カルボキシレート（６、１．０当量、ステップ４から得たもの）の溶液（０．１Ｍ）に
０℃で添加した。次いで、氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、Ｍ
ｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。
ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を添加し、揮発性物質を真空中で除去することをさらに
２回繰り返した。次いで、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜２０％Ｍ
ｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ ＮＨ３を含む）：ＤＣＭ勾配）によって精製し、５−（２
−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１）を固形物として得た
。1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.2
2 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.35 (s, 3H),
3.22 (m, 4H), 2.69 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.89 (s,
3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３８．３。
中間体２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル
）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−
１−オール（Ｉｎｔ−２）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：エチル３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンゾエート（９）の調製
丸底フラスコに、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（
１、市販品、１．０当量）、エチル３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾエート（
８、市販品、１．０当量）、炭酸セシウム（１．０当量）、およびＤＭＦ（１．０Ｍ）を
入れた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した。得ら
れた混合物にＥｔＯＡｃを添加し、溶媒を真空中で除去した。この混合物にＤＣＭを添加
し、溶媒を真空中で除去した。次いで、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（
０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配）によって精製し、エチル３−（（２−アミノ−４−ク
ロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベン
ゾエート（９）を固形物として得た。
ステップ２：（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メタノール（１０）
ＴＨＦ中のＬＡＨ（１．０当量、粉末）のスラリー（０．３Ｍ）を丸底フラスコ中で調
製し、０℃に冷却し、１５分間激しく撹拌した。この混合物に、エチル３−（（２−アミ
ノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メ
トキシベンゾエート（９、１．０当量、ステップ１から得たもの）を一度に添加した。次
いで、氷浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応がこの時までに完了しなか
った場合は、追加のＬＡＨを添加し、反応が完了するまで撹拌を継続した）。次いで、反
応混合物を、Ｅｔ２Ｏを使用してエルレンマイヤーフラスコに移した。混合物を０℃に冷
却し、激しく撹拌した。次いで、反応物を、飽和硫酸ナトリウム溶液をゆっくりと添加す
ることによってクエンチした。白色沈殿物が得られ、その混合物を、セライトを含むフリ
ットに通してろ過し、ＴＨＦおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、揮発性物質を真空中で
除去し、その材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−カルボキシレート（１１）
塩化チオニル（１０．０当量）を、ＤＣＭ中の（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシフェニル）メ
タノール（１０、１．０当量、ステップ２から得たもの）（０．１Ｍ）を含む丸底フラス
コに、０℃で添加した。次いで、氷浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次い
で、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、４０．０当量）および飽和ＮａＨ
ＣＯ３（水溶液）を添加することによってゆっくりとクエンチした。材料を分液漏斗に移
し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、揮発性
物質を真空中で除去した。次いで、得られた粗製生成物を、丸底フラスコ中のＤＭＦ（０
．１Ｍ）に溶解し、さらに精製せずに使用した。この材料に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジ
ン−１−カルボキシレート（１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（１．２当量）を添加
し、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移
し、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で２回、水で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマ
トグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１）を固
形物として得た。
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロ
キシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル
）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−アミノ−４−クロロ−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−カルボキシレート（１１、１．０当量、ステップ３から得たもの）、市販の（Ｓ
）−２−アミノヘキサン−１−オール（３．０当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量）
、およびＤＭＳＯ（０．５Ｍ）を入れた。反応混合物を１２０℃に加熱し、１８時間撹拌
した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。次いで、この混合物を凍結し
、揮発性物質の大部分を凍結乾燥によって除去した。粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマト
グラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ ＮＨ３を含む）：ＤＣＭ勾配）
によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒ
ドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２）を
固形物として得た。
ステップ５：例１ − （Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−（ピペ
ラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、２０．０当量）を、丸底フラスコ中の、ＤＣＭ中の
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン
−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２、１．０当量、ステッ
プ４から得たもの）の溶液（０．１Ｍ）に０℃で添加した。次いで、氷浴を外し、反応混
合物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を反応混合物に
添加し、揮発性物質を真空中で除去した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（０．７Ｎ）を添加し、揮
発性物質を真空中で除去することをさらに２回繰り返した。次いで、粗製反応混合物をＩ
ＳＣＯクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨは０．７Ｎ ＮＨ３を含む）
：ＤＣＭ勾配）によって精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５
−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）を固形物として得た。1H (CD
3OD): δ 7.50 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5
.69 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (s, 2H
), 3.12 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (t
, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４６８．３。
中間体３
５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−３）の合成
Figure 2021100931
 ５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチ
ル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−３）を、ステ
ップ４において市販のＮ−ペンチルアミンを（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オールの
代わりに使用したことを除き、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−５−
（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（Ｉｎｔ−２）の合成に従って調製した。1H N
MR (CD3OD): δ 7.42 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.25 (d,
1H), 5.54 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.60
(m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝４３８．３。
本発明の抗体コンジュゲート
本発明の抗体コンジュゲートはＴＬＲ７アゴニストを含み、かつ式（ＩＩ）の構造を有
する。
Figure 2021100931
 （式中、
Ｒ５０は
Figure 2021100931
 であり、＊はＡｂへの連結点を示し、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
本発明の化合物の特定の態様および実施例は、以下の追加で述べられた実施形態のリス
トで提供される。各実施形態で定められた特徴は、他の定められた特徴と組み合わせ、本
発明の更なる実施形態を提供してもよいことは認識されるであろう。
実施形態５８．式（ＩＩ）の抗体コンジュゲート。（式中、
Ｒ５０は
Figure 2021100931
 であり、＊はＡｂへの連結点を示し、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態５９．式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の抗体コンジ
ュゲートおよびこれらの薬学的に許容される塩。
Figure 2021100931
 （式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６０．式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲートおよびこれらの薬
学的に許容される塩。（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
、
Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６１．式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を有する式（ＩＩ）の抗体コンジ
ュゲートおよびこれらの薬学的に許容される塩。
Figure 2021100931
 （式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、または−Ｓ−であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ
）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２
Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（Ｃ
Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２
Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 であり、
Ｘ１は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ２は
Figure 2021100931
 であり、Ｘ３は
Figure 2021100931
 であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態６７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ１は−ＮＨＲ２である。）
実施形態６８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ１は−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３である。）
実施形態６９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ２は−Ｃ４アルキルである。）
実施形態７０．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ２は−Ｃ５アルキルである。）
実施形態７１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ２は−Ｃ６アルキルである。）
実施形態７２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ３はＬ１ＯＨである。）
実施形態７３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｌ１は−（ＣＨ２）−である。）
実施形態７４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｌ１は−（ＣＨ２ＣＨ２）−である。）
実施形態７５．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｌ２は−（
ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）
ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ（Ｃ
Ｈ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎである。）
実施形態７６．式（Ｉ）、式（Ｉａ）、または式（Ｉｂ）の化合物。（式中、Ｌ２は−Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝
Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）
ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）
ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）
ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−である。）
実施形態７７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−である。）
実施形態７８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｌ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎ
ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−である。
実施形態７９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、または−Ｓ−である。）
実施形態８０．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ｒ４０は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ４０は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ４０は
Figure 2021100931
 、または−Ｓ−である。）
実施形態８３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ４０は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ４０は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｒ４０は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ１は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ１は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ１は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態８９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９０．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、
Ｘ２は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９８．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、Ｘ３は
Figure 2021100931
 である。）
実施形態９９．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート。
（式中、各ｍは独立に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態１００．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、各ｍは１または２である。）
実施形態１０１．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、各ｎは独立に１、２、３、および４から選択される。）
実施形態１０２．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、各ｎは２または３である。）
実施形態１０３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、
１４、１５、１６、１７、および１８から選択される。）
実施形態１０４．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、各ｔは独立に１、２、３、４、５、および６から選択される。）
実施形態１０５．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、ｙは１〜１６の整数である。）
実施形態１０６．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、ｙは１〜８の整数である。）
実施形態１０７．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、ｙは１〜４の整数である。）
実施形態１０８．
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
 から選択される、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
（式中、ｙは１〜４の整数であり、Ａｂは抗ＨＥＲ２抗体またはその抗原結合フラグメン
トである。）
実施形態１０９．
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
 から選択される、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲート
。
また、本発明の抗体コンジュゲートを評価する分析的方法論のいくつかの態様に関する
手順が提供される。このような分析的方法論および結果によって、コンジュゲートが、有
利な特性、例えば、コンジュゲートをより容易に製造し、より容易に患者に投与し、より
有効にし、および／または患者に対して潜在的に安全にする特性を有することを実証でき
る。１つの例はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子サイズの決定であり
、試料中に存在する高分子量の不純物（例えば、二量体、多量体、または凝集抗体）また
は低分子量の不純物（例えば、抗体フラグメント、分解産物、または個々の抗体鎖）の量
に対する、試料中の所望の抗体種の量が決定される。一般的に、例えば、凝集体は、これ
らに限定されないが、クリアランス率、免疫原性、および毒性などの、抗体試料の他の特
性に影響を与えるために、大量の単量体および少量の例えば凝集抗体を有するのが望まし
い。更なる例は、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）による疎水性の決定であ
り、試料の疎水性を、特性が既知の一連の標準抗体と比較して評価する。一般的に、疎水
性が、これらに限定されないが、凝集、時間経過による凝集、表面への付着、肝毒性、ク
リアランス率、および薬学動態的曝露などの、抗体試料の他の特性に影響を与えるために
、低疎水性であることが望ましい。Damle, N.K., Nat Biotechnol. 2008; 26(8):884-885
、Singh, S.K., Pharm Res. 2015; 32(11):3541-71を参照のこと。疎水性相互作用クロマ
トグラフィーで測定したときに、疎水性インデックスのスコアが高いほど（すなわち、Ｈ
ＩＣカラムからの溶出が速いほど）、コンジュゲートの疎水性が低いことを示す。実施例
７０および表３で示されるように、被験抗体コンジュゲートの大部分は、０．８を超える
疎水性インデックスを示す。いくつかの実施形態において、疎水性相互作用クロマトグラ
フィーによって決定される０．８以上の疎水性インデックスを有する抗体コンジュゲート
が提供される。
抗ＨＥＲ２抗体
本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する
抗体またはその抗体フラグメント（例えば抗原結合フラグメント）（抗ＨＥＲ２抗体）を
含む。ＨＥＲ２の過剰発現は、胃癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸管
癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、ま
たは頭頸部癌などの多くのタイプの癌で観察される。抗ＨＥＲ２抗体を含む抗体コンジュ
ゲートは、ＨＥＲ２陽性癌または腫瘍を特異的に標的化することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される抗体コンジュゲートは、ヒ
トＨＥＲ２に特異的に結合する、モノクローナル抗体またはその抗体フラグメント、例え
ば、ヒトまたはヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態におい
て、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体またはその抗体フラグメントは、トラスツズマ
ブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、もしくはＨＴ−１９、またはこれらの抗体フラグ
メント、またはこれらの位置特異的システイン突然変異体から選択することができる。
トラスツズマブ（商品名ＨｅｒｃｅｐｔｉｎまたはＨｅｒｃｌｏｎ）は、ＨＥＲ２受容
体の細胞外ドメインの膜近傍部分に結合するヒト化モノクローナル抗体である（Hudis CA
, N Engl J Med. 2007; 357(1):39-51）。トラスツズマブの重鎖および軽鎖可変領域にお
けるアミノ酸配列は、米国特許第５，８２１，３３７号明細書に記載されている。トラス
ツズマブは、ヒトＨＥＲ２の残基５５７−５６１、５７０−５７３、および５９３−６０
３によって形成されるループ領域と相互作用する（Cho et al., Nature 421: 756-760, 2
003）。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の二量化を阻止することにより、ＨＥＲ２受
容体のエンドサイトーシス破壊を促進することにより、細胞外ドメインのシェディングを
阻害することにより、場合によってはＨＥＲ２シグナル伝達を干渉する（Hudis CA, N En
gl J Med. 2007; 357(1):39-51）。抗ＨＥＲ２抗体の別の重要な作用機構は、抗体依存性
細胞毒性（ＡＤＣＣ）の介在である。ＡＤＣＣにおいて、抗ＨＥＲ２抗体は腫瘍細胞に結
合し、次いで、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）相互作用を介してマクロファージなどの免疫細
胞を動員する。トラスツズマブは、保存ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を有し、抗体依存性細胞毒
性に関与する免疫エフェクター細胞を動員することが可能である（Hudis CA, N Engl J M
ed. 2007; 357(1):39-51）。トラスツズマブは、その腫瘍がＨＥＲ２を過剰発現し、その
転移性疾患に対して１種または複数種の化学療法を受けた患者における転移性乳癌の治療
に対して米国ＦＤＡの承認を１９９８年９月に取得した。
ペルツズマブ（２Ｃ４、Ｏｍｎｉｔａｒｇ、Ｐｅｒｊｅｔａとも呼ばれる）は、ＨＥＲ
２受容体の細胞外ドメインに結合し、ＨＥＲ２が他のＨＥＲ受容体と二量化するのを阻害
する、ヒト化モノクローナル抗体である。ペルツズマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列
は、米国特許第７，５６０，１１１号明細書に記載されている。ペルツズマブは、ヒトＨ
ＥＲ２の領域２４５-３３３内の残基、特に、残基Ｈｉｓ ２４５、Ｖａｌ ２８６、Ｓ
ｅｒ ２８８、Ｌｅｕ ２９５、Ｈｉｓ ２９６、またはＬｙｓ ３１１と主に相互作用
する（Franklin et al., Cancer Cell 5: 317-328, 2004）。ペルツズマブは、乳癌およ
び前立腺癌細胞株におけるＨＥＲ１−ＨＥＲ２およびＨＥＲ３−ＨＥＲ２複合体の形成を
撹乱する点で、トラスツズマブよりも効果的であることが示された（Agus et al., J Cli
n Oncol. 2005; 23(11):2534-43. Epub Feb 7, 2005）。ペルツズマブは、その活性化に
完全Ｆｃ領域を必要としないために、有効性のための抗体依存性細胞毒性は必要としない
（Agus et al., J Clin Oncol. 2005; 23(11):2534-43. Epub Feb 7, 2005）。ペルツズ
マブは、転移疾患で抗ＨＥＲ２療法または化学療法を受けたことがないＨＥＲ２陽性転移
性乳癌を呈する患者の治療における、トラスツズマブおよびドセタキセルとの併用に対し
て２０１２年６月に米国ＦＤＡの承認を受けた。
マルゲツキシマブ（ＭＧＡＨ２２とも呼ばれる）は、別の抗ＨＥＲ２モノクローナル抗
体である（http://www.macrogenics.com/products-margetuximab.htmlを参照のこと）。
マルゲツキシマブのＦｃ領域が最適化されて、免疫エフェクター細胞上の活性化性Ｆｃγ
Ｒへの結合が高まったが、抑制性ＦｃγＲへの結合が低下するようになった。マルゲツキ
シマブは現在のところ、その腫瘍が、ＨＥＲ２を免疫組織化学によるレベル２＋で発現し
、かつＦＩＳＨによるＨＥＲ２遺伝子増幅の形跡がない、再発性または難治性の進行性乳
癌を呈する患者の治療に対して臨床試験中である。
ＨＴ−１９は、トラスツズマブまたはペルツズマブのエピトープとは異なるヒトＨＥＲ
２のエピトープに結合し、かつトラスツズマブと同程度にＨＥＲ２シグナル伝達の阻害を
示し、トラスツズマブおよびペルツズマブとの併用でＨＥＲ２の分解を促進する、別の抗
ＨＥＲ２モノクローナル抗体である（Bergstrom D. A. et al., Cancer Res. 2015; 75:L
B-231）。
他の好適な抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体としては、これらに限定されるものではない
が、米国特許第９，０９６，８７７号明細書、同第９，０１７，６７１号明細書、同第８
，９７５，３８２号明細書、同第８，９７４，７８５号明細書、同第８，９６８，７３０
号明細書、同第８，９３７，１５９号明細書、同第８，８４０，８９６号明細書、同第８
，８０２，０９３号明細書、同第８，７５３，８２９号明細書、同第８，７４１，５８６
号明細書、同第８，７２２，３６２号明細書、同第８，６９７，０７１号明細書、同第８
，６５２，４７４号明細書、同第８，６５２，４６６号明細書、同第８，６０９，０９５
号明細書、同第８，５１２，９６７号明細書、同第８，３４９，５８５号明細書、同第８
，２４１，６３０号明細書、同第８，２１７，１４７号明細書、同第８，１９２，７３７
号明細書、同第７，８７９，３２５号明細書、同第７，８５０，９６６号明細書、同第７
，５６０，１１１号明細書、同第７，４３５，７９７号明細書、同第７，３０６，８０１
号明細書、同第６，３９９，０６３号明細書、同第６，３８７，３７１号明細書、同第６
，１６５，４６４号明細書、同第５，７７２，９９７号明細書、同第５，７７０，１９５
号明細書、同第５，７２５，８５６号明細書、同第５，７２０，９５４号明細書、同第５
，６７７，１７１号明細書に記載の抗ＨＥＲ２抗体がある。
いくつかの実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原
結合フラグメント）は、表１に記載の任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨド
メインを含む。他の好適な抗ＨＥＲ２抗体または抗体フラグメント（例えば抗原結合フラ
グメント）は、突然変異しているが、ＶＨドメインの少なくとも８０、８５、９０、９５
、９６、９７、９８、または９９パーセントが表１に記載の配列に示されるＶＨ領域と同
一であるアミノ酸を含むことができる。ある特定の実施形態において、本開示はまた、Ｈ
ＥＲ２に特異的に結合する抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント
）であって、表１に挙げられるＶＨ ＣＤＲのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有す
るＶＨ ＣＤＲを含む抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を
提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体または
抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）であって、表１に挙げられるＶＨ
ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはこれら
超のＶＨ ＣＤＲを含む（あるいは、からなる）抗体または抗体フラグメント（例えば、
抗原結合フラグメント）を提供する。
いくつかの実施形態において、抗ＨＥＲ２抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原
結合フラグメント）は、表１に記載の任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬド
メインを含む。他の好適な抗ＨＥＲ２抗体または抗体フラグメント（例えば抗原結合フラ
グメント）は突然変異しているが、ＶＬドメインの少なくとも８０、８５、９０、９５、
９６、９７、９８、または９９パーセントが表１に記載の配列に示されるＶＬ領域と同一
であるアミノ酸を含むことができる。本開示はまた、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体ま
たは抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）であって、表１に挙げられるＶ
Ｌ ＣＤＲのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む抗体または
抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。特に、本発明は、ＨＥ
Ｒ２に特異的に結合する抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）
であって、表１に挙げられるＶＬ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１つ、２つ
、３つ、またはこれら超のＶＬ ＣＤＲを含む（あるいは、からなる）抗体または抗体フ
ラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。
Figure 2021100931
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本明細書において開示される他の抗ＨＥＲ２抗体または抗体フラグメント（例えば、抗
原結合フラグメント）は突然変異しているが、ＣＤＲ領域の少なくとも８０、８５、９０
、９５、９６、９７、９８、または９９パーセントが表１に記載の配列に示されるＣＤＲ
領域と同一であるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、表１に記載の配列に示
されるＣＤＲ領域と比較したときに、１、２、３、４、または５つ以下のアミノ酸がＣＤ
Ｒ領域で突然変異されている突然変異アミノ酸配列が含まれる。
また、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体またはその抗体フラグメントの、ＶＨ、ＶＬ、
完全長重鎖、および完全長軽鎖をコードする核酸配列、例えば表１の核酸配列が本明細書
において提供される。このような核酸配列は、哺乳動物細胞において発現させるために最
適化することができる。
本明細書において開示される他の抗ＨＥＲ２抗体は、アミノ酸また核酸が突然変異して
いるが、少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９パーセント
が表１に記載の配列と同一であるアミノ酸をコードしているものを含む。いくつかの実施
形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、表１に記載の配列に示される可
変領域と比較したときに、１、２、３、４、または５つ以下のアミノ酸が可変領域で突然
変異され、同時に実質的に同一の治療的活性を保持している突然変異アミノ酸配列を含む
。
提供された各抗体はＨＥＲ２に結合するため、ＶＨ、ＶＬ、完全長軽鎖、および完全長
重鎖の配列（アミノ酸配列およびアミノ酸配列をコードしているヌクレオチド配列）を「
混合および合致」させ、本明細書において開示される他のＨＥＲ２結合抗体を作製するこ
とができる。このような「混合および合致」されたＨＥＲ２結合抗体は、当技術分野にお
いて既知の結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、例示に記載のアッセイ）を使用して試験
することができる。鎖を混合および合致させるときに、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＨ配
列は、構造的に類似するＶＨ配列と置き換えられるはずである。特定の完全長重鎖／完全
長軽鎖対由来の完全長重鎖配列は、構造的に類似する完全長重鎖配列と置き換えられるは
ずである。特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＬ配列は、構造的に類似するＶＬ配列と置き換え
られるはずである。特定の完全長重鎖／完全長軽鎖対由来の完全長軽鎖配列は、構造的に
類似する完全長軽鎖配列と置き換えられるはずである。
したがって、１つの実施形態において、本発明は、配列認識番７のアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域および配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有し、抗体がＨＥ
Ｒ２に特異的に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合領域を提供
する。他の実施形態において、本発明は、（ｉ）配列番号９、２１、２３、３０、または
３２のいずれかのアミノ酸配列を含む完全長重鎖および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む完全長軽鎖を有する単離されたモノクローナル抗体、または（ｉｉ）その抗原結合部分
を含む機能性タンパク質を提供する。
他の実施形態において、本開示は、表１に記載のような、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、お
よびＣＤＲ３、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはこれらの組合
せを含むＨＥＲ２結合抗体を提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１におけるアミノ酸配列は、
配列番号１、４、および６に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２におけるアミノ酸配列は、
配列番号２および５に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３におけるアミノ酸配列は、配列番
号３に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１におけるアミノ酸配列は、配列番号１１および１
４に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２におけるアミノ酸配列は、配列番号１２および１５
に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３におけるアミノ酸配列は、配列番号１３におよび１６
に示される。
各抗体がＨＥＲ２と結合し、かつ抗原結合特異性が主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣ
ＤＲ３領域によって提供されると仮定すると、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ
３配列ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を「混合および合致させ
る」ことができる（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲを混合および合致させることがで
きるが、本明細書において開示される他のＨＥＲ２結合分子を作製するために、各抗体は
ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ならびにＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および
ＣＤＲ３を含まなければならない）。このような「混合および合致」されたＨＥＲ２結合
抗体は、当技術分野において既知の結合アッセイ、および実施例に記載のもの（例えばＥ
ＬＩＳＡ）を使用して試験することができる。ＶＨ ＣＤＲ配列を混合および合致させる
ときに、特定のＶＨ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３配列は、構
造的に類似するＣＤＲ配列と置き換えられるはずである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列を混
合および合致させるときに、特定のＶＬ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／または
ＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列と置き換えられるはずである。新規のＶＨ
およびＶＬ配列は、１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ領域配列を、本開
示のモノクローナル抗体に関して本明細書において示されるＣＤＲ配列由来の構造的に類
似する配列で置換することによって作製できるということは当業者であれば容易に明らか
であろう。
したがって、本開示は、配列番号１、４、および６からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号２および５からなる群から選択されるアミノ酸配列を
含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１および
１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１２および１
５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、ならびに配列番号１３お
よび１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む単離されたモ
ノクローナル抗体またはその抗原結合領域であって、抗体がＨＥＲ２に特異的に結合する
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合領域を提供する。
ある特定の実施形態において、ＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、表１に記載の抗体
または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）である。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号１の
アミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号２のアミノ酸配列を
含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性
決定領域３（ＨＣＤＲ３）、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（
ＬＣＤＲ１）、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）
、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４の
アミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号
３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配
列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１６のアミノ酸配列を含む
ＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号７の
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号９の
アミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２１
のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号２３
のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号３０
のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ヒトＨＥＲ２に特異的に結合する抗体は、配列番号３２
のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２のエピトープに特異的に結合す
る抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。いくつか
の実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２のエピトープに特異的に結合する抗体また
は抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）であって、エピトープが、配列番
号２６の残基５５７−５６１、５７０−５７３、および５９３−６０３のうちの１つまた
は複数を含む抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する
。いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトＨＥＲ２のエピトープに特異的に結合す
る抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）であって、エピトープ
が、配列番号２６の残基２４５−３３３のうちの１つまたは複数を含む抗体または抗体フ
ラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を提供する。いくつかの実施形態において
、本開示は、ヒトＨＥＲ２のエピトープに特異的に結合する抗体または抗体フラグメント
（例えば、抗原結合フラグメント）であって、エピトープが、配列番号２６の以下の残基
：Ｈｉｓ ２４５、Ｖａｌ ２８６、Ｓｅｒ ２８８、Ｌｅｕ ２９５、Ｈｉｓ ２９６
、またはＬｙｓ ３１１のうちの１つまたは複数を含む抗体または抗体フラグメント（例
えば、抗原結合フラグメント）を提供する。
抗原における所望のエピトープが決定されると、そのエピトープに対する抗体を、例え
ば本発明において述べられる技法を使用して産生することが可能である。あるいは、発見
プロセス中に、抗体を産生および特性評価することによって、所望のエピトープに関する
情報を解明してもよい。この情報から、その後、同一のエピトープに対する結合に関して
抗体を競合的にスクリーニングすることが可能である。これを達成するためのアプローチ
は、交差競合試験を行い、相互に競合的に結合する抗体、例えば、抗原に対する結合に関
して競合する抗体を見い出すことである。その交差競合性に基づいて抗体を「ビニング」
するハイスループットプロセスは、国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットに記
載されている。当業者であれば理解するであろうように、実際には、抗体が特異的に結合
できるものすべてがエピトープであり得る。エピトープは、抗体が結合する残基を含むこ
とができる。
フレームワークまたはＦｃ領域の修飾
本明細書において開示される、抗体および抗体コンジュゲートは、例えば、抗体／抗体
コンジュゲートの特性を改善するように、ＶＨおよび／またはＶＬ内のフレームワーク残
基に修飾を含む、修飾抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態において、フレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させる。
例えば、１つのアプローチは、１つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖細胞
系配列に「復帰変異」させることである。このような残基は、抗体フレームワーク配列を
、抗体が由来する生殖細胞系配列と比較することによって識別することができる。フレー
ムワーク領域配列を所望の生殖細胞系配置と「合致」させるために、残基を、例えば位置
特異的突然変異誘発によって、対応する生殖細胞系配列に「復帰変異」させることができ
る。このような「復帰変異」した抗体はまた、本発明に包含されることが意図される。
別の種類のフレームワーク修飾は、フレームワーク領域内またはさらに１つもしくは複
数のＣＤＲ領域内の１つまたは複数の残基を突然変異させ、Ｔ細胞エピトープを除去し、
それによって抗体の潜在的な免疫原性を低下させることを伴う。このアプローチはまた、
「脱免疫法（deimmunization）」とも呼ばれ、更なる詳細はＣａｒｒらによる米国特許公
開第２００３０１５３０４３号明細書に記載されている。
さらにまたはあるいは、フレームワークまたはＣＤＲ領域内で修飾を行うために、本明
細書において開示される抗体を、Ｆｃ領域内に修飾を含むように、典型的には、血中半減
期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、および／または抗体依存性細胞毒性などの１つまたは複
数の抗体機能特性を改変するように操作されていてもよい。
さらに、本明細書において開示される抗体は、化学的に修飾されていてもよく（例えば
、１つまたは複数の化学的部分を抗体に連結することができる）、またはそのグリコシル
化を改変し、１つまたは複数の抗体機能特性を再び改変するように修飾してもよい。これ
らの各実施形態は、以下で詳細に述べられる。
１つの実施形態において、ＣＨ１のヒンジ領域を修飾し、ヒンジ領域のシステイン残基
の数が改変される、例えば、減少または増加するようにする。このアプローチは、Ｂｏｄ
ｍｅｒらによって米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ＣＨ
１のヒンジ領域におけるシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の集合を促進す
るように、または抗体の安定性を高めるもしくは低下させるように改変される。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される抗体コンジュゲートに有用
な抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、１つまたは複数の
システイン残基を薬物部分にコンジュゲートするための位置として導入するように修飾さ
れた抗体などの、修飾されたまたは操作された抗体を含む（Junutula JR, et al.: Nat B
iotechnol 2008, 26:925-932）。１つの実施形態において、本発明は、１つまたは複数の
アミノ酸の、本明細書に記載の位置におけるシステインとの置換を含む、修飾された抗体
またはその抗体フラグメントを提供する。システイン置換の位置は抗体の定常領域にあり
、したがって、さまざまな抗体に適用可能であり、かつその位置は安定なかつ均質なコン
ジュゲートが得られるように選択される。修飾された抗体またはフラグメントは、２つ以
上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載のとおりに、
抗体を修飾およびコンジュゲートする他の方法と組み合わせて使用することができる。シ
ステインを、抗体の特定の場所に挿入する方法は、当技術分野において既知であり、例え
ば、Lyons et al, (1990) Protein Eng., 3:703-708、国際公開第２０１１／００５４８
１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット、国際公開第２０
１５／１３８６１５号パンフレットを参照のこと。ある特定の実施形態において、修飾さ
れた抗体または抗体フラグメントは、１つまたは複数のアミノ酸の、抗体または抗体フラ
グメントにおける重鎖の位置１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３
、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６
、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２
、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２
、３９０、３９２、３９８、４００、および４２２から選択されるその定常領域での、シ
ステインとの置換を含み、その位置はＥＵシステムに従って番号付けされている。いくつ
かの実施形態において、修飾された抗体または抗体フラグメントは、１つまたは複数のア
ミノ酸の、抗体または抗体フラグメントにおける軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１
１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１
６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９、および２０３から選
択されるその定常領域での、システインとの置換を含み、その位置はＥＵシステムに従っ
て番号付けされており、その軽鎖はヒトカッパ軽鎖である。ある特定の実施形態において
、修飾された抗体またはその抗体フラグメントは、２つ以上のアミノ酸の、その定常領域
での、システインとの置換の組合せを含み、その組合せは、抗体重鎖の位置３７５、抗体
重鎖の位置１５２、抗体重鎖の位置３６０、または抗体軽鎖の位置１０７での置換を含み
、その位置はＥＵシステムに従って番号付けされている。ある特定の実施形態において、
修飾された抗体またはその抗体フラグメントは、１つのアミノ酸の、その定常領域でのシ
ステインとの置換を含み、その置換は、抗体重鎖の位置３７５、抗体重鎖の位置１５２、
抗体重鎖の位置３６０、抗体軽鎖の位置１０７、抗体軽鎖の位置１６５、または抗体軽鎖
の位置１５９であり、その位置はＥＵシステムに従って番号付けされおり、軽鎖はカッパ
鎖である。
特定の実施形態において、修飾された抗体またはその抗体フラグメントは、２つのアミ
ノ酸の、その定常領域での、システインとの置換の組合せを含み、その修飾された抗体ま
たはその抗体フラグメントは、抗体重鎖の位置１５２および３７５にシステインを含み、
その位置はＥＵシステムに従って番号付けされている。
他の特定の実施形態において、修飾された抗体またはその抗体フラグメントは、１つの
アミノ酸の、抗体重鎖の位置３６０における、システインとの置換を含み、その位置はＥ
Ｕシステムに従って番号付けされている。
他の特定の実施形態において、修飾された抗体またはその抗体フラグメントは、１つの
アミノ酸の、抗体軽鎖の位置１０７における、システインとの置換を含み、その位置はＥ
Ｕシステムに従って番号付けされており、その軽鎖はヒトカッパ鎖である。
更なる実施形態において、本明細書において開示される抗体コンジュゲートに有用な抗
体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、Ｐｃｌ、ピロリシン、
ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１、およびｙｂｂＲタグなど）を含む１つまたは複数の他の反応
性アミノ酸（システイン以外）、および非天然アミノ酸が、天然の配列のうちの少なくと
も１つのアミノ酸の代わりに導入され、その結果、抗体または抗原結合フラグメントに反
応性位置が与えられて、式（Ｉ）またはその副式の薬物部分にコンジュゲートするように
修飾された抗体などの、修飾されたまたは操作された抗体を含む。例えば、抗体または抗
体フラグメントは、Ｐｃｌもしくはピロリシン（W. Ou et al. (2011) PNAS 108 (26), 1
0437-10442、国際公開第２０１４１２４２５８号パンフレット）または非天然アミノ酸（
J.Y. Axup, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 109 (2012), pp. 16101-16106、再検討
に関しては、C.C. Liu and P.G. Schultz (2010) Annu Rev Biochem 79, 413-444、C.H.
Kim, et al., (2013) Curr Opin Chem Biol. 17, 412-419を参照のこと）を薬物へコンジ
ュゲートするための部位として組み込むように修飾することができる。同様に、酵素的コ
ンジュゲート法のためのペプチドタグを、抗体に導入することができる（Strop P. et al
. Chem Biol. 2013, 20(2):161-7、Rabuka D., Curr Opin Chem Biol. 2010 Dec;14(6):7
90-6、Rabuka D,et al., Nat Protoc. 2012, 7(6):1052-67）。１つの他の例は、コエン
ザイムＡ類似体をコンジュゲートするための４’−ホスホパンテテイニルトランスフェラ
ーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の使用である（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレット）
。このような修飾されたまたは操作された抗体の、ペイロード（payload）またはリンカ
ー−ペイロードとの組合せをコンジュゲートするための方法は、当技術分野において既知
である。
他の実施形態において、抗体のＦｃヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を減少させる
ために突然変異される。より具体的には、１つまたは複数のアミノ酸の突然変異を、Ｆｃ
−ヒンジフラグメントのＣＨ２−ＣＨ３ドメインインターフェース領域中に導入し、天然
のＦｃ−ヒンジドメインＳｐＡ結合と比較して、抗体がブドウ球菌タンパク質Ａ（ＳｐＡ
）結合を欠損するようにする。このアプローチは、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６
５，７４５号明細書にさらに詳細に記載されている。
さらに他の実施形態において、Ｆｃ領域は、少なくとも１つのアミノ酸残基を別のアミ
ノ酸残基で置き換え、抗体のエフェクター機能を改変することによって改変される。例え
ば、１つまたは複数のアミノ酸を別のアミノ酸残基で置き換え、抗体は、エフェクターリ
ガンドに対する親和性を改変されるが、親抗体の抗原結合能力は保持するようにすること
ができる。親和性が改変されたエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体
のＣ１構成成分とすることができる。このアプローチは、例えば、ともにＷｉｎｔｅｒら
による、米国特許第５，６２４，８２１号明細書および同第５，６４８，２６０号明細書
に記載されている。
他の実施形態において、アミノ酸残基から選択される１つまたは複数のアミノ酸を別の
アミノ酸残基と置き換え、抗体は、Ｃ１ｑ結合が改変され、および／または補体依存性細
胞障害（ＣＤＣ）が低下されるもしくは消失するようにすることができる。このアプロー
チは、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書に記載
されている。
他の実施形態において、１つまたは複数のアミノ酸残基が改変され、その結果、補体を
固定する抗体の能力が改変される。このアプローチは、例えば、Ｂｏｄｍｅｒらによって
国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。アロタイプアミノ酸残基
としては、これらに限定されるものではないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、およびＩｇＧ３サ
ブクラスの重鎖の定常領域、ならびにJefferis et al., MAbs. 1:332-338 (2009)に記載
されているようなカッパアイソタイプの軽鎖の定常領域がある。
さらに他の実施形態において、Ｆｃ領域は、例えば、１つまたは複数のアミノ酸残基を
修飾し、活性化Ｆｃγ受容体に対する抗体の親和性を高めることによって、または抑制性
Ｆｃγ受容体に対する抗体の親和性を低下させることによって、抗体依存性細胞毒性（Ａ
ＤＣＣ）および／または抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を介在する抗体の能力が高ま
るように修飾される。ヒト活性化Ｆｃγ受容体としては、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩａ
、ＦｃγＲＩＩＩａ、およびＦｃγＲＩＩＩｂがあり、ヒト抑制性Ｆｃγ受容体としては
ＦｃγＲＩＩｂがある。このアプローチは、例えば、Ｐｒｅｓｔａによって国際公開第０
０／４２０７２号パンフレットに記載されている。さらに、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩ
ａ、ＦｃγＲＩＩＩ、およびＦｃＲｎに関するヒトＩｇＧ１の結合位置はマップされてお
り、結合が改善された変異体が記載されている（Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6
591-6604, 2001を参照のこと）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を高めるようなモノクローナル
抗体におけるＦｃ介在エフェクター機能の最適化が記載されている（Strohl, W.R., Curr
ent Opinion in Biotechnology 2009; 20:685-691を参照のこと）。いくつかの実施形態
において、抗体コンジュゲートは、ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を促進する突然変異または突
然変異の組合せ、例えば、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０
Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３
０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、
Ａ３３９Ｔ、Ｐ３９６Ｌ（すべての位置はＥＵナンバリングによる）から選択される１つ
または複数の突然変異を含む、免疫グロブリン重鎖を含む。
他の実施形態において、Ｆｃ領域は、例えば、１つまたは複数のアミノ酸を修飾し、典
型的にはＦｃαＲＩなどの親抗体を認識しない活性化受容体に対する抗体の親和性を高め
ることによって、ＡＤＣＣおよび／またはＡＤＣＰを介在する抗体の能力が高まるように
修飾される。このアプローチは、例えばBorrok et al., mAbs. 7(4):743-751に記載され
ている。特定の実施形態において、抗体コンジュゲートは、ＡＤＣＣおよび／またはＡＤ
ＣＰ機能を促進する１つまたは複数の抗体配列の突然変異または融合を含む、免疫グロブ
リン重鎖を含む。
さらに他の実施形態において、抗体のグリコシル化が修飾される。例えば、脱グリコシ
ル化抗体を作製することができる（すなわち、抗体がグリコシル化を失う）。グリコシル
化は、例えば、「抗原」に対する抗体の親和性を高めるように改変することができる。こ
のような炭水化物の修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化のうちの１つまたは複数
の位置を改変することによって達成することができる。例えば、１つまたは複数のアミノ
酸置換を行って、１つまたは複数の可変領域フレームワークグリコシル化位置を消失させ
、それによって、その位置におけるグリコシル化を消失することができる。このような脱
グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を高め得る。このようなアプローチは、Ｃｏ
らによる米国特許第５，７１４，３５０号明細書および同第６，３５０，８６１号明細書
に記載されている。
さらに、またはあるいは、フコシル残基量が少ない低フコシル化抗体または二分性Ｇｌ
ｃＮａｃ構造が増加した抗体などの、改変型のグリコシル化を有する抗体を作製すること
ができる。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を高める
ことが実証されている。このような炭水化物の修飾は、例えば、グリコシル化機構が改変
された宿主細胞において抗体を発現させることにより達成することができる。グリコシル
化機構が改変された細胞は、当技術分野で記載されており、本発明の組換え抗体を発現さ
せ、それによって、グリコシル化が改変された抗体を生成する宿主細胞として使用するこ
とができる。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６，１９５号明細書には、フ
コシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子が機能的に撹乱された細胞株が記
載されており、このような細胞株において発現された抗体が、低フコシル化を示すように
なる。Ｐｒｅｓｔａによる国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットには、フコース
をＡｓｎ（２９７）リンク炭水化物に連結させる能力が低下し、また結果としてその宿主
細胞において発現した抗体に低フコシル化が生じた、変異体ＣＨＯ細胞株であるＬｅｃｌ
３細胞が記載されている（Shields et al., (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740も
参照のこと）。Ｕｍａｎａらによる国際公開第９９／５４３４２号パンフレットでは、糖
タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、ベータ（１，４）−Ｎアセチル
グルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））が発現するように操作され
、操作された細胞株で発現した抗体が、二分性ＧｌｃＮａｃ構造の増加を示し、その結果
、抗体のＡＤＣＣ活性が高まるようにした細胞株が記載されている（Umana et al., Nat.
Biotech. 17:176-180, 1999も参照のこと）。
他の実施形態において、抗体は、その生物学的半減期が増加するように修飾される。さ
まざまなアプローチが可能である。例えば、Ｗａｒｄの米国特許第６，２７７，３７５号
明細書に記載のような、次の突然変異：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆのうちの１
つまたは複数を導入することができる。あるいは、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，
８６９，０４６号明細書および同第６，１２１，０２２号明細書に記載のように、生物学
的半減期を増加するために、抗体を、ＩｇＧのＦｃ領域におけるＣＨ２ドメインの２個の
ループから得られるサルベージ受容体結合エピトープを含むように、ＣＨ１またはＣＬ領
域内で改変することができる。
抗ＨＥＲ２抗体の生成
抗ＨＥＲ２抗体およびその抗体フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）は、こ
れらに限定されないが、組換え発現、化学合成、および抗体四量体の酵素消化などの、当
技術分野において既知の任意の手段によって生成することができるが、完全長モノクロー
ナル抗体は、例えば、ハイブリドーマまたは組換え製品によって得ることができる。組換
え発現は、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞など
、当技術分野において既知の任意の適切な宿主細胞由来とすることができる。
また、本明細書に記載の抗体をコードしているポリヌクレオチド、例えば、本明細書に
記載のような相補性決定領域を含む、重鎖もしくは軽鎖可変領域をまたはセグメントをコ
ードしているポリヌクレオチドが本明細書において提供される。いくつかの実施形態にお
いて、重鎖可変領域をコードしているポリヌクレオチドは、核酸配列の少なくとも８５％
、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％
、９９％、または１００％が配列番号８のポリヌクレオチドと同一である。いくつかの実
施形態において、軽鎖可変領域をコードしているポリヌクレオチドは、核酸配列の少なく
とも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７
％、９８％、９９％、または１００％が配列番号１８のポリヌクレオチドと同一である。
いくつかの実施形態において、重鎖をコードしているポリヌクレオチドは、核酸配列の
少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％
、９７％、９８％、９９％、または１００％が配列番号１０、２２、または２４のいずれ
かのポリヌクレオチドと同一である。いくつかの実施形態において、軽鎖をコードしてい
るポリヌクレオチドは、核酸配列の少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％
、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％が配列番
号２０または３４のポリヌクレオチドと同一である。
本明細書において開示されるいくつかのポリヌクレオチドは、抗ＨＥＲ２抗体の可変領
域をコードする。本明細書において開示されるいくつかのポリヌクレオチドは、抗ＨＥＲ
２抗体の可変領域と定常領域の両方をコードする。いくつかのポリヌクレオチド配列は、
抗ＨＥＲ２抗体の重鎖と軽鎖の両方の可変領域を含むポリペプチドをコードする。いくつ
かのポリヌクレオチドは、本明細書において開示される任意の抗ＨＥＲ２抗体の重鎖およ
び軽鎖の可変領域とそれぞれが実質的に同一である２つのポリペプチドセグメントをコー
ドする。
ポリヌクレオチド配列は、抗ＨＥＲ２抗体またはその結合フラグメントをコードしてい
る既存の配列（例えば、以下の実施例で述べられるような配列）をｄｅ ｎｏｖｏ固相Ｄ
ＮＡ合成することによって、またはＰＣＲ突然変誘発することによって生成できる。核酸
の直接化学合成は、Narang et al., Meth. Enzymol. 68:90, 1979のホスホトリエステル
法、Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979のホスホジエステル法、Beaucage et a
l., Tetra. Lett., 22:1859, 1981のジエチルホスホロアミダイト法、および米国特許第
４，４５８，０６６号明細書の固相支持体法などの、当技術分野において既知の方法によ
って達成することができる。ＰＣＲによるポリヌクレオチド配列への突然変異の導入は、
例えばPCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Er
lich (Ed.), Freeman Press, NY, NY, 1992、PCR Protocols: A Guide to Methods and A
pplications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, CA, 1990、Mattila et
al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991、およびEckert et al., PCR Methods and Appl
ications 1:17, 1991に記載のように実施することができる。
また、上述の抗ＨＥＲ２抗体を生成するための発現ベクターおよび宿主細胞が提供され
る。さまざまな発現ベクターを使用し、抗ＨＥＲ２抗体鎖または結合フラグメントをコー
ドしているポリヌクレオチドを発現することができる。ウイルス系および非ウイルス性の
両方の発現ベクターを使用し、哺乳動物宿主細胞において抗体を生成することができる。
非ウイルス性のベクターおよびシステムとしては、典型的には、タンパク質またはＲＮ
Ａを発現させるための発現カセットを有する、プラスミド、エピソームベクター、および
ヒト人工染色体がある（例えば、Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997を参照の
こと）。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞において抗ＨＥＲ２ポリヌクレオチドお
よびポリペプチドを発現するのに有用な非ウイルス性ベクターとしては、ｐＴｈｉｏＨｉ
ｓ Ａ、Ｂ、およびＣ、ｐｃＤＮＡＴＭ３．１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓＡ、Ｂ、および
Ｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター、ならびに
他のタンパク質を発現させるための当技術分野において既知のいくつかの他のベクターが
ある。有用なウイルス性ベクターとしては、レトロウイルス系、アデノウイルス系、アデ
ノ随伴ウイルス系、ヘルペスウイルス系のベクター、ＳＶ４０系、パピローマウイルス系
、ＨＢＰエプスタインバーウイルス系のベクター、ワクシニアウイルスベクター、および
セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）が挙げられる。Brent et al., supra; Smith, Annu.
Rev. Microbiol. 49:807, 1995およびRosenfeld et al., Cell 68:143, 1992を参照のこ
と。
発現ベクターの選択は、ベクターを発現することになる宿主細胞に依存する。典型的に
は、発現ベクターは、抗ＨＥＲ２抗体鎖またはフラグメントをコードしているポリヌクレ
オチドに作動可能にリンクされた、プロモーターおよび他の制御配列（例えば、エンハン
サー）を含む。いくつかの実施形態において、誘導性プロモーターを使用し、誘導条件下
以外で挿入された配列の発現を阻止する。誘導性プロモーターとしては、例えば、アラビ
ノース、ｌａｃＺ、メタロチオネインプロモーター、または熱ショックプロモーターがあ
る。形質転換された生物の培養物を、非誘導条件下で個体群を偏らせることなく増加させ
、発現生成物が宿主細胞により良好に許容される配列をコードすることができる。プロモ
ーターに加えて、他の制御要素もまた、抗ＨＥＲ２抗体鎖またはフラグメントを効率的に
発現するのに必要とされ得る、または望まれ得る。要素としては、典型的には、ＡＴＧ開
始コドンおよび隣接するリボソーム結合位置または他の配列がある。さらに、使用時に、
適切なエンハンサーを細胞系に封入することによって、発現の効率を増強してもよい（例
えば、Scharf et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994およびBittner et al
., Meth. Enzymol., 153:516, 1987を参照のこと）。例えば、ＳＶ４０エンハンサーまた
はＣＭＶエンハンサーを使用し、哺乳動物宿主細胞の発現を高めてもよい。
発現ベクターはまた、分泌シグナル配列位置を提供し、挿入される抗ＨＥＲ２抗体配列
によってコードされるポリペプチドとの融合タンパク質を形成し得る。多くの場合、挿入
された抗ＨＥＲ２抗体配列をシグナル配列にリンクしてから、ベクターに封入する。抗Ｈ
ＥＲ２抗体の軽鎖および重鎖可変ドメインをコードしている配列を受容するために使用さ
れるベクターはまた、その定常領域または一部分をコードすることもある。このようなベ
クターによって、定常領域との融合タンパク質としての可変領域が発現し、それにより、
完全抗体またはそのフラグメントが生成する。典型的には、このような定常領域はヒトで
ある。
抗ＨＥＲ２抗体鎖を担持しかつ発現するための宿主細胞は、原核性または真核性のどち
らかとすることができる。大腸菌（E.coli）は、本開示のポリヌクレオチドをクローニン
グしかつ発現させるのに有用な１つの原核宿主である。使用に好適な他の微生物宿主とし
ては、バチルス・サブチリス（Bacillus subtilis）などの桿菌、ならびにサルモネラ属
、セラチア属、およびさまざまなシュードモナス種などの他の腸内細菌科がある。これら
の原核宿主のうち、１つは、典型的には宿主細胞に適合する発現調節配列（例えば、複製
起点）を含む発現ベクターを作製することもできる。さらに、ラクトースプロモーター系
、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、ベータ−ラクタマーゼプロモーター系、ま
たはラムダファージに由来するプロモーター系などの、いくつものさまざまな周知のプロ
モーターが存在する。プロモーターは、典型的には、任意選択でオペレーター配列ともに
発現を調節し、かつリボソーム結合位置配列などを有して、転写および翻訳を開始および
完了する。酵母などの他の微生物を使用し、本明細書において開示される抗ＨＥＲ２ポリ
ペプチドを発現することもできる。バキュロウイルスベクターと組み合わせた昆虫細胞を
使用することもできる。
いくつかの特定の実施形態において、哺乳動物宿主細胞を使用し、本開示の抗ＨＥＲ２
ポリペプチドが発現および生成される。例えば、これらは、内因性免疫グロブリン遺伝子
を発現するハイブリドーマ細胞株（例えば、ミエローマハイブリドーマクローン）または
外因性発現ベクターを担持する哺乳動物細胞株（例えば、ＳＰ２／０ミエローマ細胞）の
いずれかとすることができる。これらとしては、任意の正常な死滅の、または正常なもし
くは異常な不死の、動物またはヒト細胞がある。例えば、さまざまなＣＨＯ細胞株、Ｃｏ
ｓ細胞株、ＨｅＬａ細胞、ミエローマ細胞株、形質転換されたＢ細胞、およびハイブリド
ーマを含む、完全な免疫グロブリンを分泌することができるいくつかの好適な宿主細胞株
が開発されている。ポリペプチドを発現させるための哺乳動物組織細胞培養の使用は、一
般的には、例えば、Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1
987で論じられている。哺乳動物宿主細胞用の発現ベクターは、複製起点、プロモーター
、およびエンハンサーなどの発現調節配列（例えば、Queen et al., Immunol. Rev. 89:4
9-68, 1986を参照のこと）、ならびにリボソーム結合位置、ＲＮＡスプライス位置、ポリ
アデニル化位置、および転写ターミネーター配列などの必要なプロセシング情報位置を含
むことができる。発現ベクターは通常、哺乳動物遺伝子または哺乳動物ウイルスに由来す
るプロモーターを含む。好適なプロモーターは、構成的、細胞種類特異的、段階特異的、
および／またはモジュレート可能もしくは制御可能であってもよい。有用なプロモーター
としては、これらに限定されるものではないが、メタロチオネインプロモーター、構成的
アデノウイルス主要後期プロモーター、デキサメタゾン誘導性ＭＭＴＶプロモーター、Ｓ
Ｖ４０プロモーター、ＭＲＰ ｐｏｌＩＩＩプロモーター、構成的ＭＰＳＶプロモーター
、テトラサイクリン誘導性ＣＭＶプロモーター（ヒト極初期ＣＭＶプロモーターなど）、
構成的ＣＭＶプロモーター、および当技術分野において既知のプロモーター−エンハンサ
ーの組合せがある。
目的のポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターを導入する方法は、細胞宿主の種類に
応じて変化する。例えば、塩化カルシウムトランスフェクションが、原核細胞に対して一
般的に使用されるが、リン酸カルシウム処理またはエレクトロポレーションを、他の細胞
宿主に対して使用してもよい（Sambrook et al., supraを参照のこと）。他の方法として
は、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム処理、リポソーム媒介性形質転
換、インジェクションおよびマイクロインジェクション、弾道法、ビロソーム、免疫リポ
ソーム、ポリカチオン：核酸コンジュゲート、ネイキッドＤＮＡ、人工ビリオン、ヘルペ
スウイルス構造タンパク質ＶＰ２２との融合（Elliot and O'Hare, Cell 88:223, 1997）
、ＤＮＡの薬剤促進性取込み、ならびにｅｘ ｖｉｖｏでの形質導入がある。組換えタン
パク質を長期的に高収率で生成するには、安定な発現がしばしば望ましい。例えば、抗Ｈ
ＥＲ２抗体鎖または結合フラグメントを安定に発現する細胞株を、ウイルス性の複製起点
または内因性発現要素と、選択マーカー遺伝子とを含む、本明細書において開示される発
現ベクターを使用して調製することができる。ベクターの導入後、細胞を富化培地中で１
〜２日間成長させてから、選択培地に切り替えてもよい。選択マーカーの目的は、選択に
対する耐性を与えることであり、その存在によって、選択培地中で導入された配列を上手
く発現する細胞が増殖する。耐性のある安定にトランスフェクトされた細胞を、細胞の種
類に対して適切な組織培養技法を使用して繁殖させることができる。
式（ＩＩａ）および式（ＩＩｂ）の抗体コンジュゲートを作製する方法
式（ＩＩ）の免疫賦活コンジュゲートを形成するための一般的な反応スキームを以下の
スキーム１３に示す。
Figure 2021100931
 （式中、ＲＧ１は、チオールと反応し、スクシンイミド環を与えるマレイミド、またはケ
トンと反応し、オキシムを与えるヒドロキルアミンなどの、式（Ｉａ）の化合物の適合性
のＲ４基と反応し、対応するＲ４０基を形成する反応基であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ２、Ａｂ
、およびＲ４０は本明細書で定義されたとおりである。）
式（ＩＩｂ）の免疫賦活コンジュゲートを形成するための一般的な反応スキームを以下
のスキーム１４に示す。
Figure 2021100931
 （式中、ＲＧ１は、チオールと反応し、スクシンイミド環を与えるマレイミド、またはケ
トンと反応し、オキシムを与えるヒドロキルアミンなどの、式（Ｉｂ）の化合物の適合性
のＲ４基と反応し、対応するＲ４０基を形成する反応基であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ２、Ａｂ
、およびＲ４０は本明細書で定義されたとおりである。）
治療的使用および治療方法
提供された抗体コンジュゲートは、これらに限定されないが、ＨＥＲ２陽性癌などの癌
の治療を含むさまざまな用途に有用である。ある特定の実施形態において、本明細書にお
いて提供される抗体コンジュゲートは、腫瘍成長の阻害、腫瘍体積の減少、分化の誘導、
および／または腫瘍、例えば、ＨＥＲ２固形腫瘍における腫瘍原性の低下に有用である。
使用方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏでの方法とする
ことができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体コンジュゲートのいずれかを対象
に投与することによって、それを必要とする対象、例えばヒト患者において、疾患、例え
ばＨＥＲ２陽性癌を、治療、予防、または緩和する方法が本明細書において提供される。
対象、例えばヒト患者における、疾患を治療または予防する本発明の抗体コンジュゲート
の使用もまた提供される。さらに、対象での疾患の治療または予防における抗体コンジュ
ゲートの使用が提供される。いくつかの実施形態において、対象における疾患を治療また
は予防するための医薬の製造に使用するための抗体コンジュゲートが提供される。ある特
定の実施形態において、抗体コンジュゲートで治療される疾患は、癌、例えばＨＥＲ２陽
性癌である。抗体コンジュゲートで治療することができるさまざまな癌は、上記の定義の
項で列挙される。ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２タンパク質がその細胞表面に存在している
細胞を含む任意の癌とすることができる。例えば、ＨＥＲ２陽性癌は、胃癌、食道癌、胃
食道接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀
胱癌、尿路癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨肉腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、神経内分泌腫
瘍、および頭頸部癌のいずれかの原発腫瘍または転移のどちらかとすることができる。あ
る特定の実施形態において、癌は、抗体コンジュゲートの、抗体、抗体フラグメント（例
えば、抗原結合フラグメント）が結合するＨＥＲ２発現細胞によって特徴づけられる。あ
る特定の実施形態において、癌は、ＨＥＲ２発現に加えて、多数のヒト上皮増殖因子受容
体の同時発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性癌は
、高ＨＥＲ２発現を有し得、例えば、免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア３＋を有し、このス
コアは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓ
ｔｓ（ＡＳＣＯ／ＣＡＰ）のＩＨＣスコアによって決定して、３０％を超える浸潤性腫瘍
細胞における均一で強い膜染色として定められる（English et al., Mol Diagn Ther. 20
13 Apr; 17(2): 85-99を参照のこと）。いくつかの実施形態において、ＨＥＲ２陽性癌は
、比較的低いＨＥＲ２発現を有し得、例えば、ＩＨＣスコア２＋を有し、このスコアは、
少なくとも１０％の細胞に、不均一であるか強度が弱いかのいずれかであるが、明らかな
周辺分布を伴う完全な膜染色があるものとして、または非常にまれに３０％以下の腫瘍細
胞が完全な膜染色を示す腫瘍として、ＡＳＣＯ／ＣＡＰ ＩＨＣスコアによって定義され
る（English et al., Mol Diagn Ther. 2013 Apr; 17(2): 85-99を参照のこと）。
いくつかの実施形態において、それを必要とする対象におけるＨＥＲ２陽性癌を治療す
る方法であって、治療有効量の、本発明に記載の任意の抗体コンジュゲートのいずれかを
対象に投与することを含む方法が提供される。ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２タンパク質が
その細胞表面に存在している細胞を含む任意の癌とすることができる。いくつかの実施形
態において、使用される抗体コンジュゲートは、抗ＨＥＲ２抗体単独と比較したときに、
長期のＨＥＲ２陽性癌を抑制することおよび／またはＨＥＲ２陽性癌の再発を低下させる
ことが可能である。
また、本明細書に記載の抗体コンジュゲートは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、消化管潰瘍
、メネトリエ病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分泌性アデノーマ（secreting adenomas）、また
はタンパク質損失症候群（protein loss syndrome）、腎性障害、血管原性障害、加齢黄
斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、または加齢黄斑変性症などの眼疾患、骨関節炎
、くる病、および骨粗鬆症などの骨関連病態、全身性過粘稠血症候群、オスラーウェーバ
ーランデュ疾患、慢性肺閉塞性疾患、熱傷後の浮腫、外傷、放射線、脳卒中、低酸素症ま
たは虚血、糖尿病性腎症、パジェット疾、（例えば、ヒト皮膚のＵＶ照射によって生じた
）光老化、良性前立腺肥大、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフ
ェリ（Borrelia burgdorferi）、エルジニア種、および百日咳菌（Bordetella pertussis
）から選択される微生物病原体を含む特定の微生物感染症、血小板凝集によって生じる血
栓、子宮内内膜症、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能不全性子宮出血、または機能性
子宮出血などの生殖状態、急性および慢性腎症（増殖性糸球体腎炎を含む）、過形成性瘢
痕形成、内毒素性ショックおよび真菌症、家族性腺腫症ポリポーシス、骨髄異形成症候群
、再生不良性貧血、虚血性傷害、肺、腎、または肝線維症、乳児肥厚性幽門狭窄症、尿閉
塞性症候群、乾癬性関節炎などのさまざまな非悪性疾患または障害を治療するために使用
してもよいことが考慮される。
このような抗体コンジュゲート投与する方法としては、これらに限定されるものではな
いが、非経口（例えば静脈内）投与、例えば、ボーラスもしくは連続注入としての長時間
の注射、経口投与、筋肉内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、脳脊髄内（intr
acerobrospinal）、皮下投与、関節内投与、滑液内投与、リンパ節への注射、またはくも
膜下腔内投与がある。
疾患の治療に関して、本発明の抗体コンジュゲートの適切な投薬量は、治療しようとす
る疾患の種類、疾患の重症度および経過、疾患の反応性、薬歴、患者の病歴などのさまざ
まな因子に依存する。抗体コンジュゲートは１回で、または数日から数カ月継続する一連
の治療にわたって、または治癒するまで、もしくは疾患状態の縮小（例えば、腫瘍サイズ
の減少）に達するまで投与することができる。最適な投薬スケジュールは、患者体内にお
ける薬物蓄積の測定値から算出することができ、特定の抗体コンジュゲートの相対的効力
に応じて変化するであろう。いくつかの実施形態において、投薬量は、体重１ｋｇ当たり
、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．
０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、
０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍ
ｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍ
ｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、
１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇ）であり、１日１回以上、毎
週１回以上、毎月１回以上、または毎年１回以上投与することができる。ある特定の実施
形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、２週毎に１回または３週毎に１回投与さ
れる。ある特定の実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、１回だけ投与され
る。治療医師であれば、体液または組織における薬物の測定された滞留時間および濃度に
基づいて、投薬の反復速度を推定することができる。
組合せ療法
ある特定の場合において、本発明の抗体コンジュゲートは、他の抗癌剤、抗アレルギー
剤、抗嘔気剤（または制吐剤）、疼痛緩和剤、細胞保護剤、およびこれらの組合せなどの
他の治療剤と組み合わせることができる。
組合せ療法における使用に考えられる一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール
（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫
酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ
（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン
（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フル
オロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（
ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプ
ラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商
標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商
標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタ
ラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄ
ｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇ
ａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノル
ビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタ
キセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ
（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））
、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒ
ｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登
録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ
ウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））
、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登
録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシ
ウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ
ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサ
ントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａ
ｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントス
タチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録
商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖ
ｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎ
ｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブ
ラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）
）、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ
（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン
（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））および
フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））がある。
本明細書で使用される「薬学的組合せ」という用語は、１つの投薬単位形態中の固定さ
れた組合せ、または、２つ以上の治療剤を同時に、もしくは特に時間間隔によって、組合
せパートナーが協調的な、例えば相乗的な効果を示す場合はその時間間隔内に個別に独立
して投与してもよい場合、非固定的組合せもしくは組合せ投与用のパーツキットを指す。
「組合せ療法」という用語は、２つ以上の治療剤の投与し、本開示に記載の治療的状態
または障害を治療することを指す。このような投与は、固定比の活性成分を有する単一の
カプセルなどの、実質的に同時様式でこれらの治療剤を同時投与することを含む。あるい
は、このような投与は、活性成分毎に、複数のまたは個別の容器（例えば、カプセル、粉
末、および液体）中で同時投与することを含む。粉末および／または液体は、所望の用量
に復元または希釈してから投与してもよい。さらに、このような投与はまた、ほぼ同時か
異なる時間のいずれかで、連続様式にて各種類の治療剤を使用することも含む。いずれの
場合にも、治療計画は、本明細書に記載の状態または障害の治療において組合せ薬物の有
益な効果を提供するであろう。
組合せ療法は、「相乗作用」を与え、かつ「相乗的」であること、すなわち、活性成分
を一緒に使用したときに達成される効果は、化合物を個別に使用して生じる効果の合計よ
りも大きいことを証明することができる。相乗効果は、活性成分が、（１）同時配合して
投与される、または単位投与配合剤を組み合わせて同時に送達される、（２）個別の配合
剤として交互に、または同時に送達される、または（３）いくつかの他の計画によるもの
であるときに達成することができる。交互療法において送達される場合、化合物が例えば
、個別の注射筒の異なる注射液によって連続的に投与または送達されるときに、相乗効果
を達成することができる。一般的に、交互療法中は、有効投薬量の各活性成分が連続的に
、すなわち、順次に投与されるが、組合せ療法では、有効投薬量の２つ以上の活性成分が
一緒に投与される。
１つの実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つもしくは複
数の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば上述の、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシ
マブ、もしくはＨＴ−１９と、または他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えば、アドトラ
スツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）またはＴ−ＤＭ１としても知られ
ている）と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって癌を治療する方
法を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、これらに限定さ
れないが、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、およびＭｅｔ阻害剤など
の、１つもしくは複数のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象
に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、塩酸
エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ
−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェ
ニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても知られ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）、リンゴ
酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−
５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても知られ
、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載されている）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃ
ｅｌ（登録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎ
ｅｘａｖａｒ（登録商標））、ザクチマ（ＺＤ６４７４）、およびイマチニブまたはメシ
ル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））がある
。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、これらに限定されるものではないが
、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（
登録商標））、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［
（３’’Ｓ’’） −テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４
（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（Ｔｏｖｏｋ（登録商標））、バンデタニブ（Ｃ
ａｐｒｅｌｓａ（登録商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４
Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６
９０５１４）、カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ−１０３３）、６−［４−［（４−エチル−
１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ４９７８３９−
６２−０）、ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、アファチニ
ブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、Ｎ−［４−［［
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−
５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸
、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）、Ｎ−（３，４−
ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）
−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−
キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ７８１６１３−２３−８）、および４−［４−［［
（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ１８７７２４−６１−４）がある。
ＥＧＦＲ抗体としては、これらに限定されるものではないが、セツキシマブ（Ｅｒｂｉ
ｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、マツズマブ（
ＥＭＤ−７２０００）、ニモツズマブ（ｈＲ３）、ザルツムマブ、ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ
−Ｒ３、ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１−９６−１）、およびｃｈ８０６（ｍＡ
ｂ−８０６、ＣＡＳ ９４６４１４−０９−１）がある。
他のＨＥＲ２阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ネラチニブ（ＨＫ
Ｉ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メト
キシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジ
メチルアミノ）ブター２−エンアミド、国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに
記載されている）、ラパチニブまたはラパチニブトシル酸塩（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）
）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オ
ール（ＢＭＳ６９０５１４）、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナ
ゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＢＩＢＷ−２９９２、ＣＡＳ
８５０１４０−７２−６）、Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］
−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２
，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸、（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエス
テル（ＢＭＳ ５９９６２６、ＣＡＳ ７１４９７１−０９−２）、カネルチニブ二塩酸
塩（ＰＤ１８３８０５またはＣＩ−１０３３）、およびＮ−（３，４−ジクロロ−２−フ
ルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−
２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリナミン（
ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３−２３−８）がある。
ＨＥＲ３阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ＬＪＭ７１６、ＭＭ−
１２１、ＡＭＧ−８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ−１４００、ＡＶ−２０３、ＭＰ−Ｒ
Ｍ−１、ＭＭ−１１１、およびＭＥＨＤ−７９４５Ａがある。
ＭＥＴ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、カボザンチニブ（ＸＬ１
８４、ＣＡＳ８４９２１７−６８−１）、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前は
ＸＬ８８０であった、ＣＡＳ ８４９２１７−６４−７）、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７
、ＣＡＳ １０００８７３−９８−２）、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メ
チル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
サミド（ＡＭＧ４５８）、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４
１０６６）、（３Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニ
ル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニ
ル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン（ＳＵ１１２７１）、（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５
−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール
−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（Ｓ
Ｕ１１２７４）、（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛［３，５−ジメチル−
４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−
Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）、６−［ジ
フルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル］−キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、
ＣＡＳ ９４３５４０−７５−８）、２−［４−［１−（キノリン−６−イルメチル）−
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ ９５６９０５−２７−４）
、Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シ
クロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ
９１７８７９−３９−１）、６−［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオ］−キノリン（Ｓ
ＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０−５７−７）、および（３Ｚ）−５−［［（２，６
−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−［［３，５−ジメチル−４−［［（２
Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＰＨＡ
６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５−５６−７）がある。
ＩＧＦＲ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ＢＭＳ−７５４８０７
、ＸＬ−２２８、ＯＳＩ−９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ−９２８６０５、ＡＸＬ
１７１７、ＫＷ−２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ−５
７３、およびＢＩ８３６８４５がある。例えば、再検討に関しては、JNCI, 104; 975 (20
12)を参照のこと。
他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、これらに限定され
ないが、ＭＥＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ま
たｍＴｏＲ、およびＣＤＫ阻害剤などの、１つまたは複数の繁殖シグナル伝達経路阻害剤
と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供
する。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、これらに
限定されるものではないが、ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３としても知られている、Ｃ
ａｓ Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、２−［（
２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４
−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０またはＰＤ１８４３５２としても知られ、
国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）、Ｎ−［（２Ｒ）−
２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−
ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、国際公
開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）、２，３−ビス［アミノ［
（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知ら
れ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）、Ｎ−［３，４−ジフル
オロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］
−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（
ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても知られ、国際公開第２００７０１４０
１１号パンフレットに記載されている）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−
１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，
９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）
−ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレッ
トに記載されている）、２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９として
も知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、
ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４−６５−１）、（Ｒ）−３−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−
ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ １０３５５５５−６３−５）、ピマセルチブ（ＡＳ−
７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１−２６−９）、およびトラメチニブジメチルスル
ホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１−２５−８０）がある。
ＢＲＡＦ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ベムラフェニブ（また
はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０（Ｓｙｍａｎ
ｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（またはＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ ８１
８、ＣＥＰ−３２４９６、ＵＩ−１５２、ＲＡＦ ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７
３−４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、またはソラフェニブ（またはソラフェニブトシル
酸塩もしくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、またはイピリムマブ（またはＭＤＸ−０１
０、ＭＤＸ−１０１、もしくはＹｅｒｖｏｙ）がある。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、これらに限定されるもの
ではないが、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスル
ホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］
モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、または
ピクチリシブとしても知られ、国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび同第
０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−
メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５
−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−
ＢＥＺ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載され
ている）、４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−
イル）ピリジン−２−アミン（ＢＫＭ１２０またはＮＶＰ−ＢＫＭ１２０としても知られ
、国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）、トザセルチブ
（ＶＸ６８０またはＭＫ−０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９−５４−６）、（５Ｚ）−５
−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジ
オン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２−０１−２）、（１Ｅ，４Ｓ，４ａ
Ｒ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルア
ミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒド
ロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフ
ト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ ５０
２６３２−６６−８）、８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−
オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ １５４４４７−３６−６）、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メ
チル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジ
ン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（ＢＹＬ
７１９またはアルペリシブとしても知られている）、２−（４−（２−（１−イソプロピ
ル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベン
ゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、またはタ
セリシブとしても知られている）がある。
ｍＴｏＲ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、テムシロリムス（Ｔｏ
ｒｉｓｅｌ（登録商標））、リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，
１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）
−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，
３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ
−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２
６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチル
ホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られ、国際公開第０３／
０６４３８３号パンフレットに記載されている）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登
録商標）またはＲＡＤ００１）、ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（
登録商標））、シマピモッド（ＣＡＳ １６４３０１−５１−３）、（５−｛２，４−ビ
ス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２−アミノ−８−［
トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３
−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｐ
Ｆ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１−３６−４）、およびＮ２−［１，４−ジ
オキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル
）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−
アスパルチルＬ−セリン−、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７−６７−１）が
ある。
ＣＤＫ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、パルボシクリブ（ＰＤ−
０３３２９９１としても知られている、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６−アセチル−８
−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］
アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）がある。
さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、これらに限
定されないが、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ
阻害剤などの、１つまたは複数のプロアポトーシス剤と組み合わせて、それを必要とする
対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、ＬＣＬ１６１、
ＧＤＣ−０９１７、ＡＥＧ−３５１５６、ＡＴ４０６、およびＴＬ３２７１１がある。Ｉ
ＡＰ阻害剤の他の例としては、これらに限定されるものではないが、国際公開第０４／０
０５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第
０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国
際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレ
ット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２０
０６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公
開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット
、および国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものがあり、こ
れらすべてが参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
ＢＣＬ−２阻害剤としては、これらに限定されるものではないが、４−［４−［［２−
（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］
−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［
（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニ
ル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られ、国際公開第
０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）、テトロカルシンＡ、アンチマイ
シン、ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）、オバトクラックス、エチル−２−アミノ−６
−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモ
ン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）、オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓ
ｅｎｓｅ（登録商標））、Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド、（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１
０１）、４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−
１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フ
ェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズ
アミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ ８５２８０８−０４−９）、およびナビトクラックス
（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ ９２３５６４−５１−６）がある。
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）およびＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むプロアポトーシス受
容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、これらに限定されるものではないが、デュラネル
ミン（ＡＭＧ−９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）、マパツムマブ（ＨＲＳ−ＥＴＲ
１、ＣＡＳ ６５８０５２−０９−６）、レキサツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＡＳ
８４５８１６−０２−６）、アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））、コナツムマブ（Ａ
ＭＧ６５５、ＣＡＳ ８９６７３１−８２−１）、およびチガツズマブ（ＣＳ１００８、
ＣＡＳ ９４６４１５−３４−５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏから入手可能）がある
。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、これらに限定されるものではな
いが、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、６−ブロモ−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニルピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ ８９１４９４−６３−６
）、５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸 Ｎ−［
（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２−０１
−８）、４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ
］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−
オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６８−５８−３）、７−アミノダクチノマイシ
ン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン、Ｎ−［５−ブロモ
−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５
−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２−４５−
２）、スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイ
ソチオシアネート）、９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ
−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１
，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ １３
５８９７−０６−２）、ならびにＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳ
ＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３３））、およびＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−
Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）がある。
更なる実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つまたは複数
の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の抑制
因子のうちの１つまたは複数）と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することに
よって癌を治療する方法を提供する。
ある特定の実施形態において、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化剤である。１つの
実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、
ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１
ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、
ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、または
ＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合フラグメ
ント、または可溶性融合物）から選択される。
ある特定の実施形態において、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤で
ある。１つの実施形態において、免疫調節物質は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、
ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、Ｃ
Ｄ１６０、２Ｂ４、および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤である。１つの実施形態にお
いて、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩ
Ｍ−３、もしくはＣＴＬＡ４、またはこれらの任意の組合せを阻害する。「阻害」または
「阻害剤」という用語は、所与の分子、例えば免疫チェックポイント阻害剤のある特定の
パラメーター、例えば活性を低下させることを含む。例えば、少なくとも５％、１０％、
２０％、３０％、４０％、５０％、またはこれら超の活性、例えばＰＤ−１またはＰＤ−
Ｌ１活性の阻害は、この用語に含まれる。したがって、阻害は、１００％である必要はな
い。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質レベルで実施することができる
。いくつかの実施形態において、抑制性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、または
ｓｈＲＮＡ）を使用し、抑制性分子の発現を阻害することができる。他の実施形態におい
て、抑制性シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば可溶性リガンド（例えば、ＰＤ−
１−ＩｇまたはＣＴＬＡ−４ Ｉｇ）、または抑制性分子に結合する抗体もしくはその抗
原結合フラグメント、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ
３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、
および／またはＴＧＦＲベータ、またはこれらの組合せに結合する抗体またはそのフラグ
メント（本明細書において「抗体分子」とも称される）である。
１つの実施形態において、抗体分子は、完全抗体またはそのフラグメント（例えば、Ｆ
ａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さ
らに他の実施形態において、抗体分子は、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ
４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される
、具体的には、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、
より具体的には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）の重
鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。１つの実施形態において、重
鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４である。１つの実施形態において、定常
領域は、改変される、例えば突然変異され、抗体分子の特性が修飾される（例えば、Ｆｃ
受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補
体機能のうちの１つまたは複数が増加または減少される）。
ある特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性または多重特異性抗体分子の形
態である。１つの実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１
に対する第１の結合特異性および第２の結合特異性、例えばＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ま
たはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。１つの実施形態において、二重特異
性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３に結合する。他の実施形態に
おいて、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３に結合する
。他の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１に結合する
。さらに他の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ２に結
合する。他の実施形態において、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３に
結合する。上述の分子の任意の組合せは多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ−１またはＰ
Ｄ−１に対する第１の結合特異性、ならびにＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、またはＰＤ−Ｌ２
のうちの２つ以上に対する第２および第３の結合特異性を含む三重特異性抗体に作製する
ことができる。
ある特定の実施形態において、免疫調節物質は、ＰＤ−１、例えばヒトＰＤ−１の阻害
剤である。他の実施形態において、免疫調節物質は、ＰＤ−Ｌ１、例えばヒトＰＤ−Ｌ１
の阻害剤である。１つの実施形態において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ
−１またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は、単
独で、または他の免疫調節物質と組み合わせて、例えばＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、または
ＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与することができる。例示的な実施形態において、
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、Ｌ
ＡＧ−３阻害剤、例えば抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与される。他の実施形態
において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体
分子は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。さ
らに他の実施形態において、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば抗ＰＤ−１抗体
分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば抗ＬＡＧ−３抗体分子、およびＴＩＭ−３阻害剤、例
えば抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。
免疫調節物質のＰＤ−１阻害剤（例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ
３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、および／ま
たはＴＧＦＲのうちの１つまたは複数）との他の組合せもまた、本発明の範囲内である。
当技術分野において既知のまたは本明細書において開示される抗体分子のいずれかは、上
述のチェックポイント分子阻害剤の組合せで使用することができる。
１つの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、または
ピディリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。いくつかの実施形態において、抗
ＰＤ−１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブの代替名称としては、ＭＤＸ−１１０６
、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８がある。い
くつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４
１４−９４−４）である。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ
４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ１に特異的に結
合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書および国
際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。
他の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマ
ブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブであった、Ｍｅｒｃｋ ３７４５
、ＭＫ−３４７５、またはＳＣＨ−９００４７５としても知られている）は、ＰＤ１に結
合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、Hamid,
O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、国際公開第２
００９／１１４３３５号パンフレット、および米国特許第８，３５４，５０９号明細書に
開示されている。
いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブである。ピディリズマ
ブ（ＣＴ−０１１、Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノ
クローナル抗体である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体
は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。他の抗ＰＤ１
抗体は、米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３
３０号明細書、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開
示されている。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が
ある。
いくつかの実施形態において、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領
域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２
の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態
において、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。
いくつかの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつ
かの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば国際公開第２０１３／０１７９１
７４号パンフレットに開示され、かつ本明細書において開示される配列（またはそれに対
して実質的に同一または類似の配列、例えば、指定配列に対して少なくとも８５％、９０
％、９５％、またはこれら超える同一の配列）を有するＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰ
ＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、またはＭＤＸ−１１０５ＭＳＢ−００１０７１８
Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される）から選択される。
１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９
３６５５９としても既知であるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４
号パンフレットに記載の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。Ｙ
Ｗ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際出願第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記
載の抗ＰＤ−Ｌ１である。
１つの実施形態において、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅ
ｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適
化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他
のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出
願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。
他の実施形態において、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４
は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受
容体（Ｂ７−ＤＣＩｇ、Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ、例えば国際公開第２０１０／０２７８２
７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されて
いる）である。
１つの実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。１つの
実施形態において、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ−９８６０１６である。
さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、これらに限
定されないが、インターフェロン、ＩＬ２、ＩＬ１５、ＩＬ７、またはＩＬ２１などの、
１つまたは複数のサイトカインと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することに
よって癌を治療する方法を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つまたは
複数のＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト（インターフェロン遺伝子の刺激物質）、例えば、国
際公開第２０１４／１８９８０５号パンフレットに記載の化合物と組み合わせて、それを
必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つまたは複数の
血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ
（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ
）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオ
キシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）
プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登
録商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、スニチニブリンゴ酸塩（Ｓ
ｕｔｅｎｔ（登録商標））、セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３−２
０−１）、バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６−８３−４）、フォレ
チニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ ３３２
０１２−４０−５）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３−０５−１）
、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ
９４３３１９−７０−８）、チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８−１８−０
）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７−０３−７）、バタ
ラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１−５１−０）、ブリバニブ（ＢＭ
Ｓ−５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５−４６−６）、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓ
ａ（登録商標）またはＡＺＤ６４７４）、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ
８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インド
ール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサ
ミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）、ドビチニブ二
乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３−８４−２）、リンファリブ（Ｌｉｎｆａ
ｎｉｂ）（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７−１６−３）、カボザンチニブ（ＸＬ１
８４、ＣＡＳ ８４９２１７−６８−１）、レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８−
８８−４）、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、
ＣＡＳ ３４５６２７−８０−７）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３
−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イ
ル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ−（３，４−ジクロロ
−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタ
ヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリ
ンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３−２３−８）、４−メチル−３−［［１−
メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド（ＢＨＧ７１
２、ＣＡＳ ９４０３１０−８５−０）、またはアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商
標））と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法
を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つまたは複数の
熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−
デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られ、ＳＩ
ＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）
、レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、［６−クロ
ロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン
−２−イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１またはＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５−２
５−０）、トランス−４−［［２−（アミノカルボニル）−５−［４，５，６，７−テト
ラヒドロ−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダ
ゾール−１−イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２
２またはＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５−２７−５）、５−［２，４−ジ
ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−［４−（４−モル
ホリニルメチルエステル）フェニル］−３−イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２
２、ＣＡＳ ７４７４１２−４９−３）、または１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１
７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）と組み合わせて、それを必要とする
対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つまたは複数の
ＨＤＡＣ阻害剤または他のエピジェネティック修飾剤と組み合わせて、それを必要とする
対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。例示的なＨＤＡＣ阻害剤とし
ては、これらに限定されないが、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミ
デプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））、トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉ
ｎ）Ａ（ＴＳＡ）、オキサムフラチン、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、
スベロイルアニリドヒドロキサム酸）、ピロキサミド（シベロイル−３−アミノピリジン
アミドヒドロキサム酸）、トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）、トラポキシンＢ（ＲＦ
−１０２３８）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオ
クタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−
１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル
−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル
］（Ｃｙｌ−２）、サイクリック［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ
−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）、シクロ［（
αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）、ク
ラミドシン（（Ｓ）−サイクリック（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−
プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）、アピシジン（シクロ
（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商
標）、ＦＲ−９０１２２８）、４−フェニルブチレート、スピルコスタチンＡ、ミルプロ
イン（バルプロ酸）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−
４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズア
ミド）、デプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデ
オキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール、４−（アセチルアミ
ノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（ＣＩ−９９４としても知られている
）、Ｎ１−（２−アミノフェニル）−Ｎ８−フェニル−オクタンジアミド（ＢＭＬ−２１
０としても知られている）、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）
−７−オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られている）、（Ｅ）−３−
（４−（（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ）−メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａ
ｒｙｄａｋ（登録商標））、モセチノスタット、およびベリノスタット（ＰＸＤ１０１と
しても知られている、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、または（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ
−３−［３−（フェニルスルファモイルｌ）フェニル］プロパ−２−エンアミド）、また
はチダミド（ＣＳ０５５またはＨＢＩ−８０００としても知られている、（Ｅ）−Ｎ−（
２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イル）アクリルア
ミド）メチル）ベンズアミド）がある。他のエピジェネティック修飾剤としては、これら
に限定されないが、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外
胚葉発達）、またはＬＳＤ１（リシン特異的ヒストン脱メチル化酵素１ＡまたはＫＤＭ１
Ａ）の阻害剤がある。
さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、１つまたは
複数のインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、例えば
、インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９としても知られている）、α−シクロヘキシル−５
Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知
られている）、または（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロ
ソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（ＩＮＣＢ２４３６０とし
ても知られている）と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって癌を
治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを、上述の阻害
剤、活性化剤、免疫調節物質、アゴニスト、または修飾剤のいずれか２つ以上と組み合わ
せて、それを必要とする対象に投与することによって癌を治療する方法を提供する。例え
ば、本発明の抗体コンジュゲートは、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤および／
または１つまたは複数の免疫活性化剤と組み合わせて使用することができる。
上記治療的計画に加えて、患者は、癌細胞の外科的切除および／または放射線療法を受
けていてもよい。
医薬組成物
本明細書に記載の１つまたは複数の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物または滅菌組
成物を調製するために、提供された抗体コンジュゲートを、薬学的に許容される担体また
は賦形剤と混合することができる。
治療剤および診断剤の配合剤は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、ローシ
ョン、または懸濁液の形態で、生理的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤と混合
することによって調製できる（The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hi
ll, New York, N.Y., 2001、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharma
cy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y., 2000、Avis, et al. (eds.)
, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY, 1993、
Lieberman, et al. (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, N
Y, 1990、Lieberman, et al. (eds.) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems,
Marcel Dekker, NY, 1990、Weiner and Kotkoskie, Excipient Toxicity and Safety, M
arcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 2000を参照のこと）。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は凍結乾
燥製剤である。ある特定の実施形態において、抗体コンジュゲートを含む医薬組成物は、
抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、およびポリソルベート２０を含む、バイ
アル中の凍結乾燥品である。ある特定の実施形態において、抗体コンジュゲートを含む医
薬組成物は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム、およびポリソルベート２０を含
む、バイアル中の凍結乾燥品である。ある特定の実施形態において、抗体コンジュゲート
を含む医薬組成物は、抗体コンジュゲート、トレハロース、クエン酸塩、およびポリソル
ベート８を含むバイアル中の凍結乾燥品である。凍結乾燥品は、例えば、注射用の水、生
理食塩水で復元することができる。特定の実施形態において、溶液は、ｐＨ約５．０で、
抗体コンジュゲート、ヒスチジン、スクロース、およびポリソルベート２０を含む。他の
特定の実施形態において、溶液は、抗体コンジュゲート、コハク酸ナトリウム、およびポ
リソルベート２０を含む。他の特定の実施形態において、溶液は、ｐＨ約６．６で、抗体
コンジュゲート、トレハロース無水物、クエン酸塩無水物、クエン酸、およびポリソルベ
ート８を含む。静脈内投与に関しては、通常は、得られた溶液を担体溶液でさらに希釈す
ることになる。
治療用物質に関する投与計画の選択は、実体における血清または組織の代謝回転率、症
状のレベル、実体の免疫原性、および生物学的マトリックス中の標的細胞への接近しやす
さを含むいくつかの因子に依存する。ある特定の実施形態において、投与計画は、患者に
送達される治療用物質の量を最大に高め、その量は許容される副作用レベルと一致する。
したがって、生物学的な送達量は、特定の実体および治療される状態の重症度に一部依存
する。適切な用量の抗体、サイトカイン、および小分子を選択する際の指針が利用可能で
ある（例えば、Wawrzynczak, Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshi
re, UK, 1996、Kresina (ed.), Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Mar
cel Dekker, New York, N.Y., 1991、Bach (ed.), Monoclonal Antibodies and Peptide
Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1993、Baert et al
., New Engl. J. Med. 348:601-608, 2003、Milgrom et al., New Engl. J. Med. 341:19
66-1973, 1999、Slamon et al., New Engl. J. Med. 344:783-792, 2001、Beniaminovitz
et al., New Engl. J. Med. 342:613-619, 2000、Ghosh et al., New Engl. J. Med. 34
8:24-32, 2003; Lipsky et al., New Engl. J. Med. 343:1594-1602, 2000を参照のこと
）。
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響することまたは治療に影響すると予測される
ことが当技術分野において既知のまたは疑われるパラメーターまたは因子を使用して、医
師によって行われる。一般に、用量は最適用量よりも若干低い量から開始し、その後、任
意のマイナスの副作用と比較して所望のまたは最適な効果が得られるまで少しずつ増加さ
せる。重要な診断尺度としては、例えば、炎症症状のものまたは生成された炎症性サイト
カインレベルがある。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性とな
らずに、所望の、特定の患者に対する治療的応答、組成物、および投与様式を達成するの
に有効である活性成分の量を得るように変化させることができる。選択される用量レベル
は、使用される本発明の特定の組成物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性
、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療期間、用いられる特定
の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または材料、治療される
患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康、および以前の病歴、ならびに医薬分野にお
いて既知の同様の因子などを含むさまざまな薬物動態因子に依存することになる。
本発明の抗体コンジュゲートを含む組成物は、連続注入によって、または、例えば、１
日間隔、１週間隔、または１週当たり１〜７回、隔週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に
１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回、もしくは８週毎に１回の用量によっ
て、与えることができる。用量は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、大
脳内で、または吸入によって与えてもよい。特定の投薬手順は、重大な望ましくない副作
用を回避する最大用量または用量頻度を伴うものである。
本発明の抗体コンジュゲートに関して、患者に投与される投薬量は、０．０００１ｍｇ
／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であってもよい。投薬量は、０．００１ｍｇ／ｋｇか
ら５０ｍｇ／ｋｇの間、０．００５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの間、０．０１ｍｇ／
ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの間、０．０２ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間、０．０５か
ら５ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇから
８ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇから２ｍ
ｇ／ｋｇの間、０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ患者体重であってもよい。抗体コンジ
ュゲートの投薬量は、患者体重キログラム（ｋｇ）に、投与される用量ｍｇ／ｋｇを乗じ
たものを使用して算出してもよい。
本発明の抗体コンジュゲートの用量は反復してもよく、かつ投与は１日未満、少なくと
も１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月
、４カ月、５カ月、または少なくとも６カ月空けてもよい。いくつかの実施形態において
、本発明の抗体コンジュゲートは、週に２回、週に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、
４週毎に１回、または低頻度で投与される。特定の実施形態において、本発明の抗体コン
ジュゲートの用量は、２週間毎に反復する。
特定の患者に対する有効量は、治療される状態、患者の全身的健康、投与方法、投与経
路、投与用量、および副作用の重症度などの因子に応じて変化し得る（例えば、Maynard
et al., A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Ra
ton, Fla., 1996、Dent, Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., L
ondon, UK, 2001を参照のこと）。
投与経路は、例えば、局所もしくは皮膚適用、皮下、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内
、眼内、動脈内、脳脊髄内、病変内の投与による注射もしくは注入によるもの、または持
続放出系もしくは埋込み体によるものであってもよい（例えば、Sidman et al., Biopoly
mers 22:547-556, 1983、Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277, 1981、L
anger, Chem. Tech. 12:98-105, 1982、Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8
2:3688-3692, 1985、Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030-4034, 1980、
米国特許第６，３５０，４６６号明細書、および同第６，３１６，０２４号明細書を参照
のこと）。必要に応じて、組成物はまた、可溶化剤もしくは注射位置での疼痛を軽減する
ためのリドカインなどの局所麻酔薬、またはその両方を含んでもよい。さらに、肺投与は
また、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアロゾル化剤を含む配合剤の使用によって
用いることもできる。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５
，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書
、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０
，５４０号明細書、および同第４，８８０，０７８号明細書、ならびに国際公開第９２／
１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９
７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット、および国
際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照のこと。これらそれぞれが参照によって
その全体が本明細書に組み込まれるものとする。
このような追加成分の例は、当技術分野において既知である。
第２の治療剤、例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放
射線とともに同時投与または治療する方法は、当業界で既知である（例えば、Hardman et
al., (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeuti
cs, 10.sup.th ed., McGraw-Hill, New York, N.Y.、Poole and Peterson (eds.) (2001)
Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Wi
lliams & Wilkins, Phila., Pa、Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherap
y and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.を参照のこと）。治
療用物質の有効量は、症状を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも約３０
％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少させ得る。
本発明の抗体コンジュゲートと組み合わせて投与することができる追加の治療法（例え
ば、予防剤または治療剤）を、本発明の抗体コンジュゲートから５分未満空けて、３０分
未満空けて、１時間空けて、約１時間空けて、約１〜約２時間空けて、約２時間〜約３時
間空けて、約３時間〜約４時間空けて、約４時間〜約５時間空けて、約５時間〜約６時間
空けて、約６時間〜約７時間空けて、約７時間〜約８時間空けて、約８時間〜約９時間空
けて、約９時間〜約１０時間空けて、約１０時間〜約１１時間空けて、約１１時間〜約１
２時間空けて、約１２時間〜約１８時間空けて、１８時間〜２４時間空けて、２４時間〜
３６時間空けて、３６時間〜４８時間空けて、４８時間〜５２時間空けて、５２時間〜６
０時間空けて、６０時間〜７２時間空けて、７２時間〜８４時間空けて、８４時間〜９６
時間空けて、または９６時間〜１２０時間空けて投与してもよい。２つ以上の治療法を、
同じ患者の１回の来院のうちに投与してもよい。
ある特定の実施形態において、本発明の抗体コンジュゲートは、ｉｎ ｖｉｖｏでの適
切な分布が確実になるように配合することができる。例示的な標的化部分としては、葉酸
またはビオチン（例えば、Ｌｏｗらの米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照のこ
と）、マンノシド（Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038
）、抗体（Bloeman et al., (1995) FEBS Lett. 357:140、Owais et al., (1995) Antimi
crob. Agents Chemother. 39:180）、サーファクタントタンパク質Ａ受容体（Briscoe et
al., (1995) Am. J. Physiol. 1233:134）、ｐ１２０（Schreier et al, (1994) J. Bio
l. Chem. 269:9090）がある。K. Keinanen; M. L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:12
3、J. J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273も参照のこと。
本発明は、本発明の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物を、単独で、または他の治療
法と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する手順を提供する。本発明の組合せ療
法の治療法（例えば、予防剤または治療剤）は、対象へ同時にまたは連続的に投与するこ
とができる。本発明の組合せ療法の治療法（例えば、予防剤または治療剤）はまた、周期
的に投与することもできる。周期的療法は、ある期間中、第１の治療法（例えば、第１の
予防剤または治療剤）を投与し、続いて、ある期間中、第２の治療法（例えば、第２の予
防剤または治療剤）を投与し、かつこの連続的投与、すなわち周期を反復して、治療法（
例えば、薬剤）のうちの１つに対する耐性の発生を減少させること、治療法（例えば、薬
剤）のうちの１つの副作用を回避もしくは減少させること、および／または治療法の有効
性を改善することを伴う。
本発明の組合せ療法の治療法（例えば、予防剤または治療剤）は、平行して対象に投与
することができる。
「平行して」という用語は、まったく同時に治療法（例えば、予防剤または治療剤）を
投与することに限定されず、むしろ、本発明の抗体またはそのフラグメントを含む医薬組
成物が対象に、順次に、かつ本発明の抗体または薬物コンジュゲートが他の治療法と一緒
に作用し、それらを別の治療法で投与した場合よりも利益が高まるような時間間隔内で投
与されることを意味する。例えば、各治療法を同時に、または異なる時点で任意の順序で
連続的に投与してもよいが、同時に投与しない場合は、これらを十分に近い時間で投与し
て、所望の治療的または予防的効果を得るようにするべきである。各療法は、任意の適切
な形態で、かつ任意の好適な経路によって、対象に個別に投与することができる。種々の
実施形態において、治療法（例えば、予防剤または治療剤）は、５分未満空けて、１５分
未満空けて、３０分未満空けて、１時間未満空けて、約１時間空けて、約１〜約２時間空
けて、約２時間〜約３時間空けて、約３時間〜約４時間空けて、約４時間〜約５時間空け
て、約５時間〜約６時間空けて、約６時間〜約７時間空けて、約７時間〜約８時間空けて
、約８時間〜約９時間空けて、約９時間〜約１０時間空けて、約１０時間〜約１１時間空
けて、約１１時間〜約１２時間空けて、２４時間空けて、４８時間空けて、７２時間空け
て、または１週間空けて対象に投与される。他の実施形態において、２つ以上の治療法（
例えば、予防剤または治療剤）は、同じ患者の１回の来院のうちに投与される。
組合せ療法の予防剤または治療剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与することができる
。あるいは、組合せ療法の予防剤または治療剤は、個別の医薬組成物中で対象に平行して
投与することができる。予防剤または治療剤は、同じまたは異なる投与経路によって対象
に投与されてもよい。
本明細書に記載の実施例および実施形態は単に例示を目的とするものであり、その点を
考慮したさまざまな修飾または変更が、当業者によって示唆されることになり、かつ本出
願の趣旨および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであること
は理解されよう。
実施例
本発明は、下記の実施例でさらに述べられ、その実施例が特許請求の範囲で述べられる
発明の範囲を限定することは意図されない。
１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．２当量）、ヒューニッヒ塩基（３．０当量）、３
−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート
（１．２当量）、およびＤＭＳＯ（０．１Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ
中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、１−（３−（４−（４−（（２−アミ
ノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (
CDCl3): δ 7.35 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.69 (d, 1H),
6.40 (s, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (m,
6H), 3.40 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.14
(m, 2H), 0.86 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９．３。
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロリ
ジン−３−イル）チオ）プロパノエート（Ｃ−２）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ
−１、１．０当量）を入れ、ＡＣＮ−ＰＢＳ緩衝液（１：２、０．０２Ｍ）に溶解した。
この混合物に、ＤＰＢＳ緩衝液に溶解したＬ−システイン（２．０当量）（０．０７Ｍ）
を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａ
ＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，５−ジオキソピロリ
ジン−３−イル）チオ）プロパノエート（Ｃ−２）を、固形物として、ジアステレオマー
混合物のＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05
(d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3
.95 (s, 3H), 3.78 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.12 (m, 2H
), 2.76 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t
, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１０．３。
（６Ｒ）−６−（２−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オ
キソチオモルホリン−３−カルボン酸（Ｃ−３）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（（１−（３−（４−（４−（（２−ア
ミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２，
５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（Ｃ−１）を入れ、ＰＢＳ緩
衝液（ｐＨ７．５、５ｎＭ ＥＤＴＡを含む１００ｍＭリン酸塩）およびアセトニトリル
（１：１、０．０１２Ｍ）に溶解した。次いで、反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。
この時点で、粗製反応混合物を室温に冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．５Ｍ Ｎ
Ｈ４ＯＡｃ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｃ１８カラム）で精製し、（６Ｒ）−
６−（２−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモ
ルホリン−３−カルボン酸（Ｃ−３）を、固形物として、レジオ−およびジアステレオマ
ー（regio- and diastereomers）混合物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.38 (d, 1H),
7.13 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.24 (m,
1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 3.43
(m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.58 (m 7H), 1.50 (m, 2H), 1.
29 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１０．４。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロ
ピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−４ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−
２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブ
タン酸（Ｃ−４ｂ）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、１−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ
−１、１．０当量）、Ｌ−システイン（１．０当量）、およびＰＢＳ：ＭｅＣＮ（２：１
、０．００８Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ
（２０．０当量）を反応混合物に添加した。次いで、反応物をさらに３時間撹拌し、次い
で、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中の０．５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：Ｈ２Ｏ
中の１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｃ１８カラム）で精製し、３−（（（Ｒ）−２−アミノ−
２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブ
タン酸（Ｃ−４ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）
−４−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−４ｂ）の混合物を
、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−４ａＳＲ）、（Ｃ−４ａＲＲ
）、（Ｃ−４ｂＲＲ）、および（Ｃ−４ｂＲＲ））として、固形物として得た。1H NMR (
DMSO): δ 7.88 (s, 1), 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6
.46 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36 (m, 17H), 2.29 (m, 8
H), 1.90 (s, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).ＬＲＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＝７２８．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−
オキソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−４ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−４ａＲＲ）
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−４ｂＲＲ）
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−４ｂＳＲ）。
１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−５）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１．０当量）、２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−イル）アセトアルデヒド（４．０当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．０
当量）、およびＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０
．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン（Ｃ−５）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.32 (d,
1H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.45
(t, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 3
.17 (m, 6H), 2.89 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.86 (t, 3H
).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６１．３。
注記：２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセト
アルデヒドは、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．
０当量）、デスマーチンペルヨージナン（１．５当量）、およびＤＣＭ（０．１Ｍ）を丸
底フラスコに添加し、室温で２時間撹拌することによって調製した。次いで、反応混合物
をろ過し、揮発性物質を真空中で除去し、生成物をさらに精製することなく使用した。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル
）チオ）プロパノエート（Ｃ−６）の合成
Figure 2021100931
 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イ
ル）チオ）プロパノエート（Ｃ−６）を、化合物（Ｃ−５）を化合物（Ｃ−１）の代わり
に使用したことを除いて、実施例２と同様の手順に従って調製し、（２Ｓ）−２−アミノ
−３−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）チオ）プロパノエー
ト（Ｃ−６）を、固形物として、ジアステレオマー混合物のＴＦＡ塩として得た。1H NMR
(CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.23 (d, 1H
), 5.56 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.75 (m
, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.8
4 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８２．４。
（６Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモルホ
リン−３−カルボン酸（Ｃ−７）の合成
Figure 2021100931
 （６Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモル
ホリン−３−カルボン酸（Ｃ−７）を、化合物（Ｃ−５）を化合物（Ｃ−１）の代わりに
使用したことを除いて、実施例３と同様の手順に従って調製し、（６Ｒ）−６−（２−（
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−オキソチオモルホリン−３−カルボン酸（
Ｃ−７）を、固形物として、レジオ−およびジアステレオマー混合物として得た。1H NMR
(CD3OD): δ 7.37 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.22 (d, 1H
), 5.51 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (t
, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (m 10H), 1.4
9 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８２．
３。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）
−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシ
エチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ｂ）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ
）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキ
シエチル）チオ）−４−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ｂ）を、化合
物（Ｃ−５）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例４と同様の手
順に従って調製し、化合物（Ｃ−８ａ）および（Ｃ−８ｂ）の混合物を、これらそれぞれ
のジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−８ａＳＲ）、（Ｃ−８ａＲＲ）、（Ｃ−８ｂＲ
Ｒ）、および（Ｃ−８ｂＲＲ））として、固形物として得た。1H NMR (DMSO): δ 7.81 (
s, 1), 7.33 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.1
0 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (m, 17H), 2.35 (m, 8H), 1.90 (s, 2H)
, 1.41 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７
００．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）
アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）
アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）
アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）
アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−８ｂＳＲ）。
１−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−
１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−
９）の合成
Figure 2021100931
 １−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ
−９）を、３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）エトキシ）プロパノエートを３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル）プロパノエートの代わりに使用したことを除いて、実施例１と同様の
手順に従って調製し、１−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン（Ｃ−９）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ
7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.24 (d,
1H), 5.58 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 3.56
(m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0
.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６３３．３。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４
−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキ
ソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ａ）および２−（（（
Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−（
（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキ
シ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ｂ）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ａ）および２−（（
（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（３−（４−（４−
（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５
−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポ
キシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ｂ）を、化合物（Ｃ−９）を化
合物（Ｃ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例４と同様の手順に従って調製し
、化合物（Ｃ−１０ａ）および（Ｃ−１０ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジアステレ
オマー（下記の化合物（Ｃ−１０ａＳＲ）、（Ｃ−１０ａＲＲ）、（Ｃ−１０ｂＲＲ）、
および（Ｃ−１０ｂＲＲ））として、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。粗製反応混合
物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、
Ｃ１８カラム）で精製した。1H NMR (CD3OD): δ 7.35 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d
, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.8
6 (m, 3H), 3.72 (m, 3H), 3.54 (m, 10H), 3.21 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 1.52 (m, 2H)
, 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７７２．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（
３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１０ｂＳＲ）。
１−（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１１）の合成
Figure 2021100931
 １−（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１
Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１１）を、３−（２−（２−（２−（２，５−ジオ
キソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）
プロパノエートを３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）プロパノエートの代わりに使用したことを除いて、実施例１と同様の手順に従って調
製し、１−（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１１）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た
。1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.8
0 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H),
3.64 (m, 2H), 3.58 (m, 12H), 3.64 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 1.53 (m,
2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２１．４。
（２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０，１３
，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸（Ｃ−１２ａ）および（１
９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，１０−トリオ
キサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸（Ｃ−１２ｂ）の合成
Figure 2021100931
 （２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０，１
３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸（Ｃ−１２）および（１
９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，１０−トリオ
キサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸（Ｃ−１２ｂ）を、化合物（Ｃ−１１
）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例４と同様の手順に従って
調製し、化合物（Ｃ−１２ａ）および（Ｃ−１２ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジア
ステレオマー（下記の化合物（Ｃ−１２ａＳＲ）、（Ｃ−１２ａＲＲ）、（Ｃ−１２ｂＲ
Ｒ）、および（Ｃ−１２ｂＲＲ））として、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。粗製反
応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％Ｔ
ＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製した。1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7
.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.57(s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.23 (m, 1H)
, 3.96 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.58 (m, 14H), 3.27 (m, 4H), 3.22 (m
, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.8
8 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８６０．４。
Figure 2021100931
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０
，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸（Ｃ−１２ａＳＲ）
；
Figure 2021100931
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，１９−ジオキソ−１０
，１３，１６−トリオキサ−４−チア−７−アザノナデカン−１−酸（Ｃ−１２ａＲＲ）
；
Figure 2021100931
 （１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，
１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸（Ｃ−１２ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１４−ジオキソ−４，７，
１０−トリオキサ−１７−チア−１３−アザイコサン−２０−酸（Ｃ−１２ｂＳＲ）。
１−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１３）の合成
Figure 2021100931
 １−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１３）を、１−（２，５−ジオキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサ
ヘンイコサン−２１−酸を３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
−１−イル）プロパノエートの代わりに使用したことを除いて、実施例１と同様の手順に
従って調製し、１−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘ
ンイコシル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１３）を、固形物として、ＴＦＡ
塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.38 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.84
(d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3
.65 (m, 32H), 3.20 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 2
H), 0.89 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８５３．５。
（２Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０，１３
，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１−酸（
Ｃ−１４ａ）および（２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−
（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３
−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ
−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン
−２９−酸（Ｃ−１４ｂ）の合成
Figure 2021100931
 （２Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０，１
３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１−酸
（Ｃ−１４ａ）および（２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキ
ソ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサ
ン−２９−酸（Ｃ−１４ｂ）を、化合物（Ｃ−１３）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用
したことを除いて、実施例４と同様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−１４ａ）および
（Ｃ−１４ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−１
４ａＳＲ）、（Ｃ−１４ａＲＲ）、（Ｃ−１４ｂＲＲ）、および（Ｃ−１４ｂＲＲ））と
して、固形物として、ＨＣｌ塩として得た（ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、生成物をアセトニト
リルに溶解し、過剰の２Ｎ ＨＣｌで処理し、次いで凍結乾燥した）。1H NMR (CD3OD):
δ 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.58 (s
, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.6
4 (m, 28H), 3.55 (m, 5H), 3.31 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (s, 2H)
, 2.62 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).ＬＣＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＝９９２．４。
Figure 2021100931
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０
，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１
−酸（Ｃ−１４ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−２８−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，２８−ジオキソ−１０
，１３，１６，１９，２２，２５−ヘキサオキサ−４−チア−７−アザオクタコサン−１
−酸（Ｃ−１４ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （２５Ｒ，２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７，
１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−酸
（Ｃ−１４ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （２５Ｓ，２８Ｒ）−２８−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−２５−カルボキシ−１，２３−ジオキソ−４，７，
１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサ−２６−チア−２２−アザノナコサン−２９−酸
（Ｃ−１４ｂＳＲ）。
１−（（１−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−１５
）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オンを、３
−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエートを３−（２，５−ジオキソ−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエートの代わりに使用したこと
を除いて、実施例１と同様の手順に従って調製した。
ステップ２：丸底フラスコに、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）プロパン
−１−オン（１．０当量）、ＣｕＳＯ４（０．２５当量）、Ｌ−アルコルビン酸ナトリウ
ム塩（１．１当量）、１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−
ジオン（２．２当量）、およびｔ−ＢｕＯＨ／水の混合物（１：１、ｖ／ｖ、０．０１２
Ｍ）を入れた。反応混合物を真空下に置き、その後、Ｎ２を流した（これをさらに４回繰
り返した）。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、粗製反応混合物をＲＰ
−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラ
ム）で精製し、１−（（１−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン（Ｃ−１５）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.94 (s
, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.2
4 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (s, 3H),
3.85 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.66 (t, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 2.63 (t,
2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
７５８．４。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（
２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ａ）および２−（（（Ｒ）
−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（２−（３−（４
−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキ
ソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチ
ル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ｂ）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−
（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ａ）および２−（（（Ｒ
）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（２−（３−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メ
チル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ｂ）を、化合物（Ｃ−１５）を化合物（
Ｃ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例４と同様の手順に従って調製し、化合
物（Ｃ−１６ａ）および（Ｃ−１６ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジアステレオマー
（下記の化合物（Ｃ−１６ａＳＲ）、（Ｃ−１６ａＲＲ）、（Ｃ−１６ｂＲＲ）、および
（Ｃ−１６ｂＲＲ））として、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。粗製反応混合物を、
ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８
カラム）で精製した。1H NMR (CD3OD): δ 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (s, 1H),
7.06 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (m,
2H), 4.34 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.83 (m, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.55
(m, 6H), 3.25 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1
.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８９７．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−１６ｂＳＲ）。
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−３−（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ−１７）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−３−（２，５−ジオ
キソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ−１７）を、
３−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−
イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエートを３−（２，５−ジオキソ
−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエートの代わりに使用したこ
とを除いて、実施例１と同様の手順に従って調製し、Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロ
ポキシ）エトキシ）エチル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ−１７）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.80
(s, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3
.40 (m, 4H), 3.56 (m, 6H), 3.48 (t, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.69 (t, 2H), 2.45 (t, 2H
), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７
４８．４。
（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−トリオキソ
−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ−１８ａ
）および（２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−
４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸（Ｃ−１８
ｂ）の合成
Figure 2021100931
 （１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−トリオキ
ソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ−１８
ａ）および（２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ
−４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸（Ｃ−１
８ｂ）を、化合物（Ｃ−１７）を化合物（Ｃ−１））の代わりに使用したことを除いて、
実施例４と同様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−１８ａ）および（Ｃ−１８ｂ）の混
合物を、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−１８ａＳＲ）、（Ｃ−
１８ａＲＲ）、（Ｃ−１８ｂＲＲ）、および（Ｃ−１８ｂＲＲ））として、固形物として
、ＴＦＡ塩として得た。粗製反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％Ｔ
ＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製した。1H NMR (CD3OD): δ 7
.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.57(s, 2H)
, 4.35 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (m, 3H), 3.60 (s,
4H), 3.53 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.42
(2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝８８７．４。
Figure 2021100931
 （１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−ト
リオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ
−１８ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−（カルボキシメチル）−１，１１，１５−ト
リオキソ−４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１４−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ
−１８ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （１７Ｒ，２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−
４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸（Ｃ−１８
ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （１７Ｓ，２０Ｒ）−２０−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１７−カルボキシ−１，１１，１５−トリオキソ−
４，７−ジオキサ−１８−チア−１０，１４−ジアザヘンイコサン−２１−酸（Ｃ−１８
ｂＳＲ）。
５−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メト
キシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｃ−１９）の合成
Figure 2021100931
 ５−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メ
トキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−
ジアミン（Ｃ−１９）を、２ステップ順序で調製した。第１のステップにおいて、丸底フ
ラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４
−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１、
１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（１．２当量）、
ヒューニッヒ塩基（２．４当量）、およびＤＭＦ（０．２Ｍ）を入れた。混合物を６０℃
に加熱し、次いで、１８時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物を室温に冷却し、ＩＳＣ
Ｏクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、中間体ｔｅｒｔ−ブチ
ル（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）プロピル）カルバメートを得た。第２のステップにおいて、（Ｉｎｔ−１）の合成にお
ける最後のステップと同様の手順を使用し、５−（４−（（４−（３−アミノプロピル）
ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ−１９）を固形物として得た。1H
NMR (CD3OD): δ 7.24 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.11 (s
, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.5
1 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.15 (m, 2H),
0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９５．３。
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オン（Ｃ−２０）の合成
Figure 2021100931
 １−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オン（Ｃ−２０）を、２
，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザテトラデカン−１４
−酸をｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートの代わりに使用したことを
除いて、実施例１９の手順に従って調製し、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ
）プロパン−１−オン（Ｃ−２０）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.24 (d,
1H), 7.11 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.59 (m, 12H), 3.37 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.66 (t, 2H),
2.45 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝５９７．４。
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（Ｃ−２１）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン−１−オン（
Ｃ−２０）（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１０．０当量）、およびＤＭＦ（０．００４Ｍ）
を入れ、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、別のフラスコに２，５−ジオキソピ
ロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−
イル）アセテート（１．５当量）、ＤＩＥＡ（１０．０当量）、およびＤＭＦ（０．００
６Ｍ）を入れた。この混合物をまた、室温で１５分間撹拌し、次いで、２つの溶液を混合
し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の
０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、Ｎ−（２
−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（Ｃ−２１）を、固形物として
、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3CN): δ 7.30 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (s, 1H
), 6.86 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.08 (t
, 1H), 515.38 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.41 (m, 14H),
3.29 (m, 2H), 2.55, (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.13 (m,
2H), 0.85 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７３４．４。
（２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ−１３
，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸（Ｃ−２２ａ）およ
び（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−４，７
−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ−２２ｂ）の合成
Figure 2021100931
 （２Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ−１
３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸（Ｃ−２２ａ）お
よび（１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−４，
７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ−２２ｂ）を、
化合物（Ｃ−２１）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例４と同
様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−２２ａ）および（Ｃ−２２ｂ）の混合物を、これ
らそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−２２ａＳＲ）、（Ｃ−２２ａＲＲ）
、（Ｃ−２２ｂＲＲ）、および（Ｃ−２２ｂＲＲ））として、固形物として、ＴＦＡ塩と
して得た。粗製反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ
中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製した。1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (d, 1H),
7.32 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.57(s, 2H), 4.34 (s, 2
H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (m, 9H), 3.56 (m, 9H), 3.38 (m, 3H), 3.21 (
m, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８７３．４。
Figure 2021100931
 （２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ
−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸（Ｃ−２２ａ
ＳＲ）；
Figure 2021100931
 （２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−１９−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−５−（カルボキシメチル）−６，９，１９−トリオキソ
−１３，１６−ジオキサ−４−チア−７，１０−ジアザノナデカン−１−酸（Ｃ−２２ａ
ＲＲ）；
Figure 2021100931
 （１６Ｒ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−
４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ−２２ｂＲ
Ｒ）；
Figure 2021100931
 （１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−アミノ−１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１６−カルボキシ−１，１１，１４−トリオキソ−
４，７−ジオキサ−１７−チア−１０，１３−ジアザイコサン−２０−酸（Ｃ−２２ｂＳ
Ｒ）。
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−
（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル
）ピペラジン−１−カルボキサミド（Ｃ−２３）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１当量）、４−ニトロフェニル（２−（２−（２−（２−（４−（（２，５−ジ
オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（０．
９当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、およびＤＭＳＯ（０．０１Ｍ）を入れた。
反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中
の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−
（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペ
ラジン−１−カルボキサミド（Ｃ−２３）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H N
MR (CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (s,
2H), 6.79 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.35
(s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.54 (m, 12H), 3.22 (m, 6H),
1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８１
７．４。
注記：４−ニトロフェニル（２−（２−（２−（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
Figure 2021100931
 は下記の手順を使用して調製した。
ステップ１：トリエチルアミン（２．５当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ
ート（１．１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エト
キシ）エトキシ）エタンアミン（１．０当量）の溶液（０．０５Ｍ）に添加し、反応混合
物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＲＰ−Ｃ１
８ ＩＳＣＯを使用して精製し、次いで、凍結乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（
２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートを得た。
ステップ２：ｔ−ＢｕＯＨ中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アジドエ
トキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１当量）および１−（プロパ−２
−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．０当量）の溶液（０．０８
Ｍ）に、Ｎ２ガスを５回流し、次いで、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．０当量、
Ｈ２Ｏ中０．１６Ｍ）およびＣｕＳＯ４（０．２当量、Ｈ２Ｏ中０．０３Ｍ）を添加した
。反応混合物に再びＮ２ガスを５回流し、次いで、室温で４時間撹拌した。次いで、反応
混合物をＩＳＣＯ ＲＰ−Ｃ１８で精製し、凍結乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−
（２−（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イ
ル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エト
キシ）エチル）カルバメートを得た。
ステップ３：ＴＦＡ中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（４−（（２，５
−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの
溶液（０．０２Ｍ）を真空中で濃縮し、１−（（１−（２３−アミノ−３，６，９，１２
，１５，１８，２１−ヘプタオキサトリコシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５
４．２。
ステップ４：４−ニトロフェニルカルボノクロリジダート（１．１０当量）およびトリ
エチルアミン（２．５０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（（１−（２−（２−（２−（
２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１当量）の溶液（０．０１Ｍ
）に添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮
し、ＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯで精製し、次いで、凍結乾燥し、４−ニトロフェニル（２−
（２−（２−（２−（４−（（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ
）エトキシ）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１９．２。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オ
キソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２４ａ）お
よび２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１
−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］
ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１
−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２４ｂ
）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（１−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−
オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２４ａ）
および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２４
ｂ）を、化合物（Ｃ−２３）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施
例４と同様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−２４ａ）および（Ｃ−２４ｂ）の混合物
を、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−２４ａＳＲ）、（Ｃ−２４
ａＲＲ）、（Ｃ−２４ｂＲＲ）、および（Ｃ−２４ｂＲＲ））として、固形物として、Ｔ
ＦＡ塩として得た。粗製反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ
：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝９５
６．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２
４ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２
４ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２
４ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２
４ｂＳＲ）。
１−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−
１−イル）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−２５）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１．０当量）、２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）エトキシ）アセトアルデヒド（４．０当量）、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（１３．０当量）、およびＭｅＯＨ（０．０４Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で
１時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％Ｔ
ＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、１−（２−（２−（４−
（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エ
チル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−２５）を、固形物として、ＴＦＡ塩とし
て得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (s, 2H
), 6.76 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (m
, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 2.9
5 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝６０５．４。
注記：２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）
エトキシ）アセトアルデヒドは、１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ
−ピロール−２，５−ジオン（１．０当量）、デスマーチンペルヨージナン（１．５当量
）、およびＤＣＭ（０．１Ｍ）を丸底フラスコに添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌
することによって調製した。次いで、反応混合物をろ過し、揮発性物質を真空中で除去し
、生成物をさらに精製することなく使用した。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４
−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）
エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２６ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−
４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）
−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オ
キソブタン酸（Ｃ−２６ｂ）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ
）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２６）および２−（（（Ｒ）−２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−
４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）
−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）−４−オ
キソブタン酸（Ｃ−２６ｂ）を、化合物（Ｃ−２５）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用
したことを除いて、実施例４と同様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−２６ａ）および
（Ｃ−２６ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−２
６ａＳＲ）、（Ｃ−２６ａＲＲ）、（Ｃ−２６ｂＲＲ）、および（Ｃ−２６ｂＲＲ））と
して、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。粗製反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ
中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製した。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７４４．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２６ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２６ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２６ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（２−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−２６ｂＳＲ）。
１−（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−
ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−２７）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチ
ル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、２−アジドアセトアルデヒド（４．０当量）、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．０当量）、およびＭｅＯＨ（０．０２Ｍ）を入れた。
混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の
０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、５−（４
−（（４−（２−アジドエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジ
ル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンを固
形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０７．３。
ステップ２：丸底フラスコに、５−（４−（（４−（２−アジドエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０当量）、１−（プロパ−２−イン−１−イ
ル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．３当量）、ならびにｔ−ＢｕＯＨおよび水
の混合物（２：１、ｖ／ｖ、０．００８Ｍ）を入れた。反応混合物を真空下で脱気し、Ｎ
２を５回流し、Ｏ２を除去した。Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１．１当量、Ｈ２Ｏ
０．５ｍｌ中、真空下で脱気し、Ｎ２を５回流し、Ｏ２を除去した）を、注射筒を使用
して反応混合物に添加し、次いで、ＣｕＳＯ４（０．２当量、水０．５ｍｌ中、真空下で
脱気し、Ｎ２を５回流し、Ｏ２を除去した）を、注射筒を使用して添加した。次いで、反
応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中
の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、１−（
（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロー
ル−２，５−ジオン（Ｃ−２７）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3O
D): δ 7.95 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.7
9 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.26 (s, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 2.85 (m, 8H), 2.94 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m,
2H), 1.18 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４２．４。
注記：２−アジドアセトアルデヒドは、２−アジドエタノール（１．０当量）、デスマー
チンペルヨージナン（１．５当量）、およびＤＣＭ（０．２０Ｍ）を丸底フラスコに添加
し、次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌することによって調製した。次いで、反応混
合物をろ過し、揮発性物質を真空中で除去し、生成物をさらに精製することなく使用した
。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｃ−２８ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４
−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）
−４−オキソブタン酸（Ｃ−２８ｂ）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−（２−
（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イルエチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソブタン酸
（Ｃ−２８ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４
−（（（１−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）
−４−オキソブタン酸（Ｃ−２８ｂ）を、化合物（Ｃ−２７）を化合物（Ｃ−１）の代わ
りに使用したことを除いて、実施例４と同様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−２８ａ
）および（Ｃ−２８ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物
（Ｃ−２８ａＳＲ）、（Ｃ−２８ａＲＲ）、（Ｃ−２８ｂＲＲ）、および（Ｃ−２８ｂＲ
Ｒ））として、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。粗製反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ
（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製
した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７８１．４。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ
ブタン酸（Ｃ−２８ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ
ブタン酸（Ｃ−２８ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ
ブタン酸（Ｃ−２８ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（（１−
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−４−オキソ
ブタン酸（Ｃ−２８ｂＳＲ）。
Ｎ−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）−
３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミ
ド（Ｃ−２９）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコシル）
−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンア
ミド（Ｃ−２９）を、１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１
−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２−ヘキサオキサ−４−アザペ
ンタコサン−２５−酸を３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−イル）プロパノエートの代わりに使用したことを除いて、実施例１と同様の手順に従
って調製し、Ｎ−（２１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−２１−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘン
イコシル）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）
プロパンアミド（Ｃ−２９）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (DMSO):
δ 8.00 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.95 (s
, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.5
9 (m, 4H), 3.49 (m, 28H), 3.35 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.45 (m, 2H)
, 1.21 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝９２４．４。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）
−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ−３０）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチ
ル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、ＨＯＡＴ（２．０当量）、ヒューニッヒ塩基（１４
．０当量）、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（
Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェ
ニル）アミノ）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ
ブタン−２−イル）カルバメート（１．２当量）、およびピリジン：ＤＭＦ（１：４、０
．０２Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、粗製反応混合物をＲＰ
−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラ
ム）で精製し、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル
）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン
アミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−カルボキシレートを固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１０６５．５。
ステップ２：４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル
）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタン
アミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−カルボキシレートをＤＭＦ（０．００７Ｍ）に溶解し、ピペリジン（１００．０当量）
を添加した。反応物を室温で３０分撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ
（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製
し、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイ
ドペンタンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレートを固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８４３．５
ステップ３：丸底フラスコに、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル
ブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０当量）、３−（２−
（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパ
ノエート（１．１当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０５当量）
、およびＤＭＦ（０．００４Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで
、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０
５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−
（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパ
ンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｃ
−３０）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１０３８．５。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２
，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロ
パンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−カルボン酸（Ｃ−３１）の合成
Figure 2021100931
ステップ１：丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチ
ル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、ＨＯＡＴ（２．０当量）、ヒューニッヒ塩基（１４
．０当量）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニト
ロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル
）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．２当量）、
およびピリジン：ＤＭＦ（１：４、０．０１５Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で４時間
撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：
Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−
２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ
）プロパンアミド）−４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニ
ル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートを固形物として
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２１２．４。
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（４−（４
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メ
チル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４
，５−トリイルトリアセテート（１．０当量）を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水（２：１
：０．４）（０．００５Ｍ）に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ（８．０当量）を添加し、反
応物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０
．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−アミノプロパンアミド
）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボ
ン酸を固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８５０．４。
ステップ３：丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）
メチル）−２−（３−アミノプロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキ
シテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１．０当量）、３−（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（２．０当量）、ヒ
ューニッヒ塩基（６．０当量）、ＨＢＴＵ（１．８当量）、およびＤＭＦ（０．００３Ｍ
）を入れた。反応物を室温で１５分間撹拌し続けた。反応混合物を室温で２時間撹拌した
。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中
の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４
−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボ
ニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１
Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５
−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ−３１）を、固形物
として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１００１．３。
（Ｓ）−１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２
−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−
メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−
２，５−ジオン（Ｃ−３２）の合成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−
２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４
−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール
−２，５−ジオン（Ｃ−３２）を、化合物（Ｉｎｔ−２）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わ
りに使用したことを除いて、実施例１と同様の手順に従って調製し、（Ｓ）−１−（３−
（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ
−３２）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.49 (d, 2H), 7
.21 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.77 (d, 1), 6.28 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.51 (d, 1H)
, 4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.46 (d
d, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.
05 (m, 1H), 0.84 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１９．４。
１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−３３）の合成
Figure 2021100931
 １−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（Ｃ−３３）を、化合
物（Ｉｎｔ−３）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例１と
同様の手順に従って調製し、１−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オン（Ｃ−３３）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８９
．３。
３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロ
ピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−３４ａ）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ
−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソ
ブタン酸（Ｃ−３４ｂ）の合成
Figure 2021100931
 ３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（
３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプ
ロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−３４）および２−（（（Ｒ）−２−アミノ
−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−４−オキソ
ブタン酸（Ｃ−３４ｂ）を、化合物（Ｃ−３３）を化合物（Ｃ−１）の代わりに使用した
ことを除いて、実施例４と同様の手順に従って調製し、化合物（Ｃ−３４ａ）および（Ｃ
−３４ｂ）の混合物を、これらそれぞれのジアステレオマー（下記の化合物（Ｃ−３４ａ
ＳＲ）、（Ｃ−３４ａＲＲ）、（Ｃ−３４ｂＲＲ）、および（Ｃ−３４ｂＲＲ））として
、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。粗製反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の
０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製した。1H NMR
(DMSO): δ 7.51 (s, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.59 (s, 1H)
, 6.22 (t, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.66 (m, 3H), 3.42 (m, 8H), 3.25 (m,
4H), 3.08 (m, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.07
(m, 2H), 0.83 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７２８．３。
Figure 2021100931
 （Ｓ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−３４ａＳＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−３−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−３４ａＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−３４ｂＲＲ）；
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）−４−（（３−（
４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オ
キソプロピル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ−３４ｂＳＲ）。
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
２−（アミノオキシ）エタノン（Ｃ−３５）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチ
ル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）オキシ）酢酸（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．０５当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０
当量）、およびＤＭＦ（０．２Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次い
で、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精
製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシカルバメートを得た。
ステップ２：ＨＣｌ（２０．０当量、ジオキサン中４Ｍ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（
４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−オ
キソエトキシカルバメート（１．０当量）およびＤＣＭ（０．１Ｍ）が入れられた丸底フ
ラスコに０℃で添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質
を真空中で除去した。ＭｅＯＨ（８％ＮＨ４ＯＨを含む）を得られた残渣に添加し、揮発
性物質を真空中で除去した。これをさらに２回繰り返した。次いで、粗製反応混合物をＩ
ＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ（８％ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭ）で精製し
、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−２−（アミノオキシ）エタノン（Ｃ−３５）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ
7.12 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.52 (t,
1H), 5.30 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.38
(m, 4H), 2.44 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1
.12 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１１．４。
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オン（Ｃ−３６）の合成
Figure 2021100931
 １−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オン（Ｃ−３６）を、３−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）プロパノエートを２−（（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）酢酸の代わりに使用したことを除いて、実施例３
５と同様の手順に従って調製し、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オン（Ｃ−
３６）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.26 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (d
, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.7
3 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.66 (m, 2H),
2.44 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝５５３．４。
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−
１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ
−３７）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（
Ｃ−３７）を、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−（２−アミノエトキシ）プロパン−１−オン（Ｃ−３６）をＩｎｔ−
１の代わりに使用したことを除いて、実施例３５と同様の手順に従って調製し、Ｎ−（２
−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
）−３−オキソプロポキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−３７）
を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86 (d, 1H),
6.59 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (t,
2H), 3.56 (m, 8H), 3.40 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.27
(m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２６．４。
（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル
）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（アミノオキシ）エタノン（Ｃ−３８）の合
成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イ
ル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（アミノオキシ）エタノン（Ｃ−３８）を
、化合物（Ｉｎｔ−２）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施
例３５と同様の手順に従って調製し、（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（
（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−（アミ
ノオキシ）エタノン（Ｃ−３８）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.54 (d, 1)
, 7.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.48 (d,
1H), 4.36 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.49
(m, 1H), 1.38 (m, 3H), 1.24 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＝５４１．３。
（Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル
）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プ
ロパン−１−オン（Ｃ−３９）
Figure 2021100931
 （Ｓ）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イ
ル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）
プロパン−１−オン（Ｃ−３９）を、化合物（Ｉｎｔ−２）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代
わりに使用し、かつ２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−ア
ザテトラデカン−１４−酸を２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ
）酢酸の代わりに使用したことを除いて、実施例３５と同様の手順に従って調製し、（Ｓ
）−１−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）ア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパ
ン−１−オン（Ｃ−３９）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.56 (d, 1H), 7.4
4 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.50 (d, 1H),
4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.67 (m, 6H), 3.53 (m,
4H), 3.14 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.69 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.02
(m, 2H), 0.86 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６２７．５。
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシ
ヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エト
キシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４０）の合成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキ
シヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）
メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エ
トキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４０）を、化合物（Ｃ−３
９）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例３５と同様の手順
に従って調製し、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（３−（４−（３−（（２−アミノ−４−（
（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ
プロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４０）を固
形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.7
8 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 2H),
3.97 (s, 3H), 3.73 (m, 8H), 3.56 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.88 (m,
4H), 2.66 (t, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).ＬＲＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＝７００．４。
Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）
アセトアミド（Ｃ−４１）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（２−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ
）アセトアミド（Ｃ−４１）を、化合物（Ｃ−２０）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに
使用したことを除いて、実施例３５と同様の手順に従って調製し、Ｎ−（２−（２−（３
−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］
ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３
−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４
１）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.25 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.86 (d,
1H), 6.58 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76
(t, 2H), 3.60 (m, 12H), 3.44 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.46 (m, 4H),
1.40 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７
０．４。
５−（４−（（４−（２−（２−（アミノオキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−
イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ−４２）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：第１のステップにおいて、丸底フラスコに、ＤＣＥ中の、５−（２−メト
キシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ
［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）および２−（
２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）アセトアルデ
ヒド（１．２当量）（０．０２Ｍ）を入れ、この混合物に酢酸（６．０当量）を添加し、
混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．
０当量）を添加した。撹拌を、室温でさらに３時間続けた。次いで、揮発性物質を真空中
で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣで、Ｃ１８カラム（０．０５％ＴＦ
Ａを含む、１０〜５０％アセトニトリル−Ｈ２Ｏで溶出した）を使用して精製し、２−（
２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝６７１．４０。
ステップ２：丸底フラスコに、２−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（
ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−
メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，
３−ジオン（１．０当量）、ヒドラジン水和物（１０．０当量）、ＭｅＯＨ（０．０２Ｍ
）、および水（０．２Ｍ）を入れた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、逆
相ＨＰＬＣで、Ｃ１８カラム（０．０５％ＴＦＡを含む、１０〜５０％アセトニトリル−
Ｈ２Ｏで溶出した）を使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションをプールし、
減圧下で濃縮し、次いで、残渣をＭｅＯＨに溶解し、プレコンディショニングされたＳｐ
ｈｅｒｅ ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ−樹脂カラムにロードし、ＭｅＯＨで溶出し、溶出液を
濃縮し、５−（４−（（４−（２−（２−（アミノオキシ）エトキシ）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ−４２）を固形物として得た。1H NMR (CD
3OD): δ 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5
.40 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (d, 3H
), 2.59 (m, 4H), 2.49 (s, 4H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.87 (t
, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４１．４０。
注記：２−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）エトキシ）
アセトアルデヒドは、２ステッププロセスで調製した。
ステップ１：ＴＨＦ中の、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．０当量）、ジエチレング
リコール（１．０当量）、およびトリフェニルホスフィン（１．３当量）の溶液（０．２
Ｍ）に、ＤＥＡＤ（トルエン中の２．２Ｍ溶液、１．３当量）を、０℃で添加した。得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルク
ロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡ／ヘキサンで溶出した）で精製した。このクロ
マトグラフィー後、生成物はまだ多少のＰｈ３ＰＯを含み、次いで、これを逆相クロマト
グラフィー（Ｃ１８カラム、２０〜４０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出した）で精製し
、２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５２．１０。
ステップ２：乾燥ＤＣＭ中の、２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イソ
インドリン−１，３−ジオン（１．０当量）および重炭酸ナトリウム（２．０当量）の撹
拌混合物（０．０８Ｍ）に、デスマーチンペルヨージナン（２．０当量）を添加し、得ら
れた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発し
た。粗製混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＡＯｃ／ヘキサン
で溶出した）で精製し、２−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オ
キシ）エトキシ）アセトアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２５０．１０。
Ｎ−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４３）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４３）を、化合物（Ｃ−１
９）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例３５と同様の手順
に従って調製し、Ｎ−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル）プロピル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４３）を固
形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.12 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.4
5 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 2H),
3.25 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.27 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m,
3H), 1.02 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６８．４０。
５−（４−（（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン
−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ−４４）の合成
Figure 2021100931
 ５−（４−（（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ−４４）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２
−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（３−ブ
ロモプロピル）カルバメート）の代わりに使用したことを除いて、実施例１９と同様の手
順に従って調製し、５−（４−（（４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）
エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ４−ペンチル−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃ−４４）を固形物として
得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H),
6.21 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (m, 12H), 3.53 (t, 2H), 3.12 (m,
2H), 2.84 (m, 8H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６９．３。
Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（
Ｃ−４５）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド
（Ｃ−４３）を、化合物（Ｃ−４４）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用したことを
除いて、実施例３５と同様の手順に従って調製し、Ｎ−（２−（２−（２−（４−（４−
（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５
−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ
）エチル）−２−（アミノオキシ）アセトアミド（Ｃ−４５）を固形物として得た。1H N
MR (CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d,
1H), 6.56 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.07
(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (m, 8H), 3.45 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2
.52 (t, 2H), 2.40 (m, 8H), 1.22 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.78 (t, 3H
).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４２．４。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−４６）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１．０当量）、ジイソプロピルアミン（１．３当量）、グルタル酸ジスクシンイ
ミジル（１．３当量）、およびＤＭＳＯ（０．１Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で３時
間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ
：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、２，５−ジオキソピロリジン
−１−イル５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−４６）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得
た。1H NMR (DMSO): δ 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.
57 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (m, 4H)
, 3.35 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.80 (m, 8H), 2.71 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.44 (m,
2H), 1.20 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４９．３。
（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４−
（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキ
ソペンタノエート（Ｃ−４７）の合成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４−
（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキ
ソペンタノエート（Ｃ−４７）を、化合物（Ｉｎｔ−２）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わ
りに使用したことを除いて、実施例４６と同様の手順に従って調製し、（Ｓ）−２，５−
ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキ
シヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）
メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート
（Ｃ−４７）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (DMSO): δ 7.54 (s, 1H)
, 7.43 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.67 (d,
1H), 5.50 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36
(m, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.82 (m, 8H), 2.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H),
1.34 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.77 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６７
９．３。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（（Ｓ）−１−ヒ
ドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−
イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタン
アミド）ヘキサン酸（Ｃ−４８）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（
（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−４７）（１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−Ｏ
Ｈ（２．０当量）、ＤＩＥＡ（５．０当量）、およびＤＭＦ（３０ｍＭ）を入れた。反応
物を室温で１６時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製反応混合物をＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）
を使用して精製し、（Ｓ）−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（（Ｓ）−
１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペ
ンタンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝８１０．５。（Ｓ）−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４
−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−５−オキソペンタンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキ
サン酸を、０．１Ｍ ＤＣＭ中の３０体積％ＴＦＡで処理し、揮発性物質を真空中で除去
し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（（（Ｓ）−１
−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペン
タンアミド）ヘキサン酸（Ｃ−４８）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (
CD3OD): δ 7.49 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.68 (d, 1H),
5.50 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.99 (S, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.76 (m,
2H), 3.50 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.88
(m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.03 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＝７１０．３。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸（Ｃ−４９）の合
成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸（Ｃ−４９）を、
化合物（Ｃ−４６）を化合物（Ｃ−４７）の代わりに使用したことを除いて、実施例４８
と同様の手順に従って調製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（４−（（２−ア
ミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）
ヘキサン酸（Ｃ−４９）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7
.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.56 (s, 2H
), 4.07 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.98 (m
, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.54 (m, 6H), 1.3
0 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８０．４。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−
（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３
−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタノ
エート（Ｃ−５０）の合成
Figure 2021100931
 ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタ
ノエート（Ｃ−５０）を、化合物（Ｃ−１９）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用し
たことを除いて、実施例４６と同様の手順に従って調製し、２，５−ジオキソピロリジン
−１−イル５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−５０）を、固形
物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (DMSO): δ 8.00 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.02
(s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.83 (, m, 5H)
, 3.00 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m,
4H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 1.09 (m, 4H), 0.80 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝７０６．４。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチル
アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ
ベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタンアミド）ヘ
キサン酸（Ｃ−５１）の合成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタンアミド）
ヘキサン酸（Ｃ−５１）を、化合物（Ｃ−５０）を化合物（Ｃ−４７）の代わりに使用し
たことを除いて、実施例４８と同様の手順に従って調製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（
５−（（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）アミノ）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸（Ｃ−５１）を、固
形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.35 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6
.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, 1H
), 3.71 (s, 2H), 3.54 (, m, 2H), 3.22 (m, 8H), 3.05 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.21
(m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.53 (m, 6H), 1.30 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).Ｌ
ＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７３７．４。
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチ
ルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキ
シベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−５２）の合成
Figure 2021100931
 ２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−５２）を、化
合物（Ｉｎｔ−３）を化合物（Ｉｎｔ−１）の代わりに使用したことを除いて、実施例４
６と同様の手順に従って調製し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル５−（４−（３
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペン
タノエート（Ｃ−５２）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝
６４９．４。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸（Ｃ−５３）の合成
Figure 2021100931
 （Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−４−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ヘキサン酸（Ｃ−５３）を、
化合物（Ｃ−５２）を化合物（Ｃ−４７）の代わりに使用したことを除いて、実施例４８
と同様の手順に従って調製し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−（４−（３−（（２−ア
ミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル）−４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）
ヘキサン酸（Ｃ−５３）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (DMSO): δ 8.
22 (s, 3H), 7.79 (t, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (d, 1H)
, 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.42 (m,
3H), 3.02 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.41
(m, 5H), 1.22 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.83 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８０．
４。
ペルフルオロフェニル５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−５−オキソペンタノエート（Ｃ−５４）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１．０当量）、ＤＩＥＡ（３．０当量）、ビス（ペルフルオロフェニル）グルタ
レート（２．０当量）、およびＤＭＦ（０．０１Ｍ）を入れた。反応物を室温で２時間撹
拌し、次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２
Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、ペルフルオロフェニル５−（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペ
ンタノエート（Ｃ−５４）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
＝７１８．４。
注記：ビス（ペルフルオロフェニル）グルタレートは、グルタリルジクロリド（１．０当
量）、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）、およびトリエチルアミン（２．２当量）を丸底フラスコに
入れ、反応混合物を０℃に冷却することによって調製した。ＴＨＦ中の２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェノール（２．１当量）の溶液（１．２Ｍ）をゆっくりと添加した
。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルに通してろ過し、次いで、真
空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用い溶
出して精製し、濃縮し、ビス（ペルフルオロフェニルグルタレートを固形物として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＝４８７．２。
ペルフルオロフェニル３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）
−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル
）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパノエート（Ｃ−５５）の合成
Figure 2021100931
 ペルフルオロフェニル３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパノエート（Ｃ−５５）を、
ビス（ペルフルオロフェニル）３，３’−オキシジプロパノエートをビス（ペルフルオロ
フェニル）グルタレートの代わりに使用したことを除いて、実施例５４と同様の手順に従
って、固形物として、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR (アセトニトリル-d3) δ 7.33 (
d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.
43 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.47 (m, 2H)
, 2.95 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m,
2H), 0.87 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７４８．４。19F NMR (471 MHz, アセトニト
リル-d3) δ -154.71 (d, 2F), -160.40 (d, 1F), -164.57 (dd, 2F).
ペルフルオロフェニル３−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート（
Ｃ−５６）の合成
Figure 2021100931
 ３−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート（Ｃ−５６）を、ビス
（ペルフルオロフェニル３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジプロパ
ノエートをビス（ペルフルオロフェニル）グルタレートの代わりに使用したことを除いて
、実施例５４と同様の手順に従って調製し、３−（２−（３−（４−（４−（（２−アミ
ノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキ
シ）プロパノエート（Ｃ−５４）を得た。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７９２．４。
（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）ヘキサン酸
（Ｃ−５７）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、ペルフルオロフェニル３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（
ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−
メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパノエート（
Ｃ−５５、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＨ（２．０当量）、ＤＩＥＡ（５．０当量
）、およびＤＭＦ（３０ｍＭ）を入れた。反応物を室温で１６時間撹拌し、揮発性物質を
真空中で除去した。粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：
Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）を使用して精製し、（Ｓ）−６−（３−（
３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）ヘキサン酸を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝８１０．５。ｂｏｃで保護された化合物
を、０．１Ｍ ＤＣＭ中の３０体積％ＴＦＡで処理し、次いで、揮発性物質を真空中で除
去し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）ヘキ
サン酸（Ｃ−５７）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (DMSO): δ 8.18 (
m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.
22 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.86 (m, 7H), 3.56 (m, 4H), 3.44 (m, 4H)
, 3.01 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m,
3H), 1.21 (m, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝７１０．５。
Ｎ−（１５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−５−（（３ａ
Ｓ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ−
ル−４−イル）ペンタンアミド（Ｃ−５８）の合成
Figure 2021100931
 Ｎ−（１５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−５−（（３
ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
−ル−４−イル）ペンタンアミド（Ｃ−５８）を、２，５−ジオキソピロリジン−１−イ
ル１７−オキソ−２１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ−ル−４−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサ−
１６−アザヘンイコサン−１−エート（-azahenicosan-1-oate）をグルタル酸ジスクシン
イミジルの代わりに使用したことを除いて、実施例４６と同様の手順に従って調製し、Ｎ
−（１５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）−５−（（３ａＳ
，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール
−４−イル）ペンタンアミド（Ｃ−５８）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H N
MR (DMSO): δ 7.84 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.56 (d, 1
H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.11 (
m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.48 (m, 16H), 3.37 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 3
.08 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45 (m, 5H
), 1.23 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝９１１．６。
４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド）
ヘキサンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−カルボキシレート（Ｃ−５９）の合成
Figure 2021100931
 ４−（（Ｒ）−６−アミノ−２−（（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパンアミド
）ヘキサンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレート（Ｃ−５９）を、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−アミノ−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）
カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ア
ミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートを第１ステップで
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（
（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ
）−１−オキソ−５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−
イル）カルバメートの代わりに使用したことを除いて、実施例（Ｃ−３０）で示されるス
キームに従い、固形物として、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (d,
1H), 7.91 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 7.03
(d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4
.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.54 (t, 2H
), 3.24 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.92 (m
, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１０１３．５。
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド）
プロパンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−カルボキシレート（Ｃ−６０）の合成
Figure 2021100931
 ４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）−３−メチルブタンアミド
）プロパンアミド）ベンジル４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレート（Ｃ−６０）を、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４−ニトロフェノキシ）
カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ア
ミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートを第１ステップで（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル）メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（（４
−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）−１−オキソ−
５−ウレイドペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメー
トの代わりに使用したことを除いて、実施例（Ｃ−３０）で示されるスキームに従い、固
形物として、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR (CD3OD): δ 9.65 (s, 1H), 8.20 (d, 1H
), 7.97 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d
, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.4
8 (t, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.15 (t, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.62 (m, 2H),
3.53 (m, 8H), 2.49 (t, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.28 (m,
2H), 1.18 (m, 2H), 0.98 (m, 6H), 0.87 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝９５２．６。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−
（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３
−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３
−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド
）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−カルボン酸（Ｃ−６１）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチ
ル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、ＨＯＡＴ（２．０当量）、ヒューニッヒ塩基（１４
．０当量）、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン
−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニト
ロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル
）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．２当量）、
およびピリジン：ＤＭＦ（１：４、０．０１５Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で４時間
撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：
Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−
２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ
）プロパンアミド）−４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−
５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）
ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニ
ル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートを固形物として
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２１２．４。
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレ
ン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（４−（４
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メ
チル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４
，５−トリイルトリアセテート（１．０当量）を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水（２：１
：０．４）（０．００５Ｍ）に溶解した。次いで、ＬｉＯＨ（８．０当量）を添加し、反
応物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０
．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ
）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−アミノプロパンアミド
）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボ
ン酸を固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝８５０．４。
ステップ３：丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（４−（（（４−（
４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）
メチル）−２−（３−アミノプロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキ
シテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１．０当量）、３−（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２．０当量）、ヒュー
ニッヒ塩基（６．０当量）、ＨＢＴＵ（１．８当量）、およびＤＭＦ（０．００３Ｍ）を
入れた。反応物を室温で１５分間撹拌し続けた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次
いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０
．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（
４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２
−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カル
ボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，
５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ−６１）を、固形
物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１００１．３。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４−
（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３
−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（３
−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ
）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ−６２）の合成
Figure 2021100931
 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（４−（４−（（２−アミノ−４
−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−
３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２−（３−（
３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキ
シ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ−６２）を、３−（２−（２，５−ジオキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパン酸を最後のステ
ップで３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパ
ン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例（Ｃ−６１）で示されるスキームに従い、
固形物として、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (d, 1H), 7.37 (d,
1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.23 (d, 1H), 5.55
(s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.81 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3
.89 (d, 1H), 3.62 (m, 9H), 3.53 (m, 8H), 2.90 (m, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.37 (t, 2H
), 1.51 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１
０４５．４。
Ｎ−（２−（（５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）−２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）ジスルファニル）エチル）
−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンア
ミド（Ｃ−６３）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチ
ル）ベンジル）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジ
アミン（Ｉｎｔ−１、１．０当量）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル４−メチル
−４−（メチルジスルファニル）ペンタノエート（１．３当量）、ヒューニッヒ塩基（２
０．０当量）、およびＤＭＦ（０．０３Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤として
ＴＦＡを含む）を使用して精製し、次いで、凍結乾燥し、１−（４−（４−（（２−アミ
ノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−４−（メチルジス
ルファニル）ペンタン−１−オンを、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＝６１４．３。
ステップ２：丸底フラスコに、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−４−（メチルジスルファニル）ペンタン−
１−オン（１．０当量）、（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ジメルカプトブタン−２，３−ジオ
ール（１．０当量）、およびジメチルアセトアミド：Ｈ２Ｏ（１：１、０．０３Ｍ）を入
れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１８ Ｉ
ＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤としてＴＦＡを含む）を使用して精製し、次いで、凍結
乾燥し、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３
，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−
イル）−４−メルカプト−４−メチルペンタン−１−オンを、固形物として、ＴＦＡ塩と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５６８．３。
ステップ３：丸底フラスコに、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−４−メルカプト−４−メチルペンタン−１−オン（１．
０当量）、２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エタン−１−アミンＨＣｌ塩（２
．０当量）、ヒューニッヒ塩基（１０．０当量）、およびＴＨＦ：ＰＢＳ（１：１、０．
０３Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で１５分撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ
−Ｃ１８ ＩＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤としてＴＦＡを含む）を使用して精製し、
次いで、凍結乾燥し、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ
−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル）−４−（（２−アミノエチル）ジスルファニル）−４−メチルペンタ
ン−１−オンを、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６４３．４
。
ステップ４：丸底フラスコに、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−４−（（２−アミノエチル）ジスルファニル）−４−メ
チルペンタン−１−オン（１．０当量）、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（１．０当量）、ヒューニッヒ塩基（５．０当量
）、ＨＡＴＵ（１．０当量）、およびＤＭＦ（０．０２Ｍ）を入れた。反応混合物を室温
で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ
、修飾剤としてＴＦＡを含む）を使用して精製し、次いで、凍結乾燥し、Ｎ−（２−（（
５−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）ジスルファニル）エチル）−３−（２，５
−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（Ｃ−６３
）を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.37 (d, 1H), 7.26 (d
, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.3
7 (s, 2H), 4.20 (br, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.38 (m, 2H)
, 3.38 (br, 4H), 2.72 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.54 (m
, 2H), 1.31 (m, 8H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７９４．４。
１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−
４−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−１−オン（Ｃ−６４）の合成
Figure 2021100931
 １−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
−４−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−１−オン（Ｃ−６３）を、４−メチル−４
−（メチルチオ）−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−１−オンをステップ３でｔ
ｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに使用したことを除いて、中
間体Ｉｎｔ−１で述べられた手順に従い調製した。粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１８ ＩＳ
ＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤としてＴＦＡを含む）を使用して精製し、次いで、凍結乾
燥し、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，
２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル）−４−メチル−４−（メチルチオ）ペンタン−１−オン（Ｃ−６４）を、固形物とし
て、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (m,
1H), 6.81 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.90 (br, 4H), 3.96
(s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.28 (br, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.80 (m, 2H),
1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＝５８２．４。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（４−（（２−アミ
ノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホ
リル）オキシ）メチル）−２−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキ
シ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ−
６５）の合成
Figure 2021100931
 ステップ１：丸底フラスコに、２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（Ｃ−６８）（１．０当量）、トリク
ロロホスファン（３．０当量）、トリエチルアミン（９．０当量）、およびＴＨＦ（０．
２Ｍ）を０℃で入れ、１時間撹拌した。次いで、反応物を、氷水をゆっくりと添加するこ
とによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで、所望の生成物を含む水層を
凍結乾燥した。２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロ
ロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン
−１−イル）エチルハイドロジェンホスフェートを単離し、さらに精製することなく次の
ステップで使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５４６．３。
ステップ２：丸底フラスコに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−
（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド
）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．０当量）、２−（４−（４
−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−
５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチルハイドロジ
ェンホスフェート（２．０当量）、塩化ピバロイル（４２．０当量）、およびピリジン（
０．０３Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、ピリジン：Ｈ
２Ｏ（１：０．１、０．１４Ｍ）中の二ヨウ化物（１．０６当量）を添加し、混合物を１
０分間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０３５％Ｔ
ＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）を使用して精製し、（２Ｓ，３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ
）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（２−（４−（４−（（２−アミ
ノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチ
ル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホ
リル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートを、固形物として、ＴＦＡ塩として得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２９２．５。
ステップ３：丸底フラスコに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−
（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド
）−４−（（（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピ
ロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジ
ン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−
６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリア
セテート（１．０当量）、水酸化リチウム−Ｈ２Ｏ（１０．０当量）、およびＭｅＯＨ：
Ｈ２Ｏ（３：１．５、０．００７Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次
いで、粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤としてＴＦＡ
を含む）を使用して精製し、次いで、凍結乾燥し、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−
６−（４−（（（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−２−（３−
アミノプロパンアミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−カルボン酸を、固形物として、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＝９３０．４。
ステップ４：丸底フラスコに、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（
（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−
ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）−２−（３−アミノプロパンア
ミド）フェノキシ）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カ
ルボン酸（１．０当量）、３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ロール−１−イル）エトキシ）プロパン酸（１．０当量）、ヒューニッヒ塩基（６．０当
量）、ＨＡＴＵ（１．０当量）、およびＤＭＦ（０．００５Ｍ）を入れた。反応物を室温
で１５分間撹拌し続けた。次いで、粗製反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ中の０．０
３５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ、Ｃ１８カラム）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ，
４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−（（（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペン
チルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）
メチル）−２−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）エトキシ）プロパンアミド）プロパンアミド）フェノキシ）−３，４，
５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｃ−６５）を、固形
物として、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (CD3OD): δ 8.19 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.1
4 (m, 3H), 6.79 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.86 (s, 2H),
4.84 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (br, 4H), 3.76 (s,
2H), 3.62 (m, 5H), 3.53 (m, 10H), 3.27 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.3
7 (t, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋
Ｈ／２Ｚ］＝５６３．４。
（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（２−（（２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペ
ンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）イミノ）プロパン−１
，３−ジイル）ビス（スルファンジイル））ビス（２−アミノプロパン酸）（Ｃ−６６）
の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、１−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−
ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラ
ジン−１−イル）−２−（アミノオキシ）エタン−１−オン（Ｃ−３５）（２．４当量）
、（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（２−オキソプロパン−１，３−ジイル）ビス（スル
ファンジイル））ビス（２−アミノプロパン酸）（１．０当量）、およびエタノール（０
．０２Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１
８ ＩＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤としてＴＦＡを含む）を使用して精製し、次いで
、凍結乾燥し、（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（２−（（２−（４−（４−（（２−ア
ミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メ
チル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）イミノ
）プロパン−１，３−ジイル）ビス（スルファンジイル））ビス（２−アミノプロパン酸
）（Ｃ−６６）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.35 (d, 1H), 7.28 (d, 1H),
7.05 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (m,
1H), 4.05 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.20
(m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0
.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７８９．３。
（Ｒ）−２−アミノ−６−（（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）メ
チル）−１７−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［
３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１
−イル）−１０，１７−ジオキソ−８，１４−ジオキサ−４−チア−７，１１−ジアザヘ
プタデカン−６−酸（Ｃ−６７）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、Ｎ−（２−（３−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミ
ノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベン
ジル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）−２−（アミノオキシ
）アセトアミド（Ｃ−３７）（２．４当量）、（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（２−オ
キソプロパン−１，３−ジイル）ビス（スルファンジイル））ビス（２−アミノプロパン
酸）（１．０当量）、およびエタノール（０．０２Ｍ）を入れた。反応混合物を室温で３
０分撹拌した。粗製反応混合物をＲＰ−Ｃ１８ ＩＳＣＯ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、修飾剤とし
てＴＦＡを含む）を使用して精製し、次いで、凍結乾燥し、（Ｒ）−２−アミノ−６−（
（（（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ）メチル）−１７−（４−（４−
（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５
−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）−１０，１７−ジオ
キソ−８，１４−ジオキサ−４−チア−７，１１−ジアザヘプタデカン−６−酸（Ｃ−６
７）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (m,
1H), 6.80 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.11
(m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (br, 4H), 3.73 (t, 2H), 3.54 (m, 6H),
3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 8H), 2.96 (m, 2H), 2.67 ( t, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.30 (m,
2H), 1.19 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝９０４．４。
２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ
］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エ
タン−１−オール（Ｃ−６８）の合成
Figure 2021100931
 丸底フラスコに、５−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル
）−Ｎ４−ペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｉｎ
ｔ−１、１．０当量）、２−ブロモエタン−１−オール（１．３当量）、トリエチルアミ
ン（２０．０当量）、およびアセトニトリル（０．０３Ｍ）を入れた。反応混合物を室温
で２時間撹拌した。次いで、粗製反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（０〜１０％
ＭｅＯＨ：ＤＣＭ勾配）で精製し、２−（４−（４−（（２−アミノ−４−（ペンチルア
ミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（Ｃ−６８）を固形物として得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.10
(d, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3
.20 (s, 1H), 2.51 (m, 10H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.12 (m, 2
H), 0.86 (t, 3H).ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４８２．４。
式（Ｉ）の化合物をアッセイし、ｔｏｌｌ様受容体７アゴニストとしてのこれらの活性
を測定した。
レポーター遺伝子アッセイ
ヒト胚腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞に、ヒトＴＬＲ７およびＮＦ−κＢ−駆動ルシ
フェラーゼレポーターベクター（ｐＮｉｆｔｙ−ルシフェラーゼ）を安定にトランスフェ
クトした。対照用アッセイとして、ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃがトランスフェクトされた正常
ＨＥＫ２９３を使用した。細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％熱不活性化ＦＢＳ、
１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、２μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｉｎｖｉｖ
ｏＧｅｎ ＃ａｎｔ−ｐｒ−５）、ならびに５μｇ／ｍｌブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ ＃４６−１１２０）が添加されたＤＭＥＭで培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌ
ｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ緩衝液および基質はＰｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ２６３Ｂお
よび＃Ｅ２６４Ｂ（それぞれアッセイ基質および緩衝液である）から提供された。３８４
ウェルクリアボトムプレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ（＃７８９１６３−Ｇ
）から提供され、カスタムバーコードプレートであった。
細胞を、２５，０００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに播種し、培地の最終体積
を５０μｌとした。３７℃および５％ＣＯ２で一晩（１８時間）培養した後、細胞をプレ
ートに付着させた。次いで、連続希釈された実験化合物および陽性対照化合物を各ウェル
に分注し、３７℃および５％ＣＯ２で７時間インキュベートした。ＤＭＳＯのみで刺激し
た細胞がまた、陰性対照として与えられた。インキュベート後、３０μｌのプレミックス
アッセイ緩衝液および基質緩衝液を、製造者の説明書に従って各ウェルに添加した。発光
シグナルを、１プレート当たり２０秒の積分時間でＣＬＩＰＲ装置にて読み取った。
各化合物に対して用量応答曲線を作製し、最大シグナルの５０％が得られる濃度として
ＥＣ５０値を決定した。
選択されたアッセイの結果
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のさまざまな式（Ｉ）の化合物は、例えば
、本出願に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって示されるような薬理学的特性を示す。こ
れらの実験におけるＥＣ５０値は、ベースライン応答と最大応答との間の中間の応答を引
き起こす、論点の試験化合物の濃度として与えられる。他の例において、式（Ｉ）の化合
物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜２μＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥ
Ｃ５０値は１ｎＭ〜１μＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０
値は１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値
は１ｎＭ〜２５０ｎＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は
１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１
ｎＭ〜５０ｎＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ
〜２５ｎＭの範囲である。他の例において、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１
０ｎＭの範囲である。
本発明の化合物のｉｎ−ｖｉｔｒｏ活性を示すために、式（Ｉ）のある特定の化合物に
よるＴＬＲ−７刺激に関するＥＣ５０値を表２に記載する。システイン付加物は、リソソ
ーム内での分解から生じる、推定上のカタボライトであると考えられている（Bioconjuga
te Chem. 2006, 17, 114-124）。表２のある特定の化合物は、対応する親化合物をシステ
インで誘導体化した結果である。
Figure 2021100931
ＴＬＲ７アゴニストを抗ＨＥＲ２抗体突然変異体の特定のシステイン残基にコンジュゲー
トすることによる、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートの産生
特定のシステイン（Ｃｙｓ）突然変異を用いた抗ＨＥＲ２抗体の調製
位置特異的システイン突然変異を用いた、抗ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブの調
製は、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレットおよび国際公開第２０１５／１
３８６１５パンフレットにすでに記載され、これらそれぞれが参照により本明細書に組み
込まれるものとする。簡潔には、抗ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブの重鎖および軽
鎖における可変領域をコードしているＤＮＡを化学合成し、ＩｇＧ１およびヒトカッパ軽
鎖の定常領域を含む２つの哺乳動物発現ベクター、ｐＯＧ−ＨＣおよびｐＯＧ−ＬＣにク
ローニングした。ベクターは、ＣＭＶプロモーターおよびシグナル配列：ＭＫＴＦＩＬＬ
ＬＷＶＬＬＬＷＶＩＦＬＬＰＧＡＴＡ（配列番号２７）を含む。オリゴヌクレオチド指定
突然変異誘発を用い、抗ＨＥＲ２抗体のＣｙｓ突然変異体構築物を調製し、Ｃｙｓ突然変
異体構築物の配列を、ＤＮＡ塩基配列決定法によって確認した。
例えば、システインを、抗ＨＥＲ２抗体の下記の位置（すべての位置はＥＵナンバリン
グによる）のうちの１つまたは複数に導入することができる：（ａ）抗体重鎖の位置１５
２、３６０、および／または３７５、ならびに（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、お
よび／または１６５。例えば、システインは、重鎖の位置１５２に導入することができ、
抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ４が得られ、これは、配列番号１９の軽鎖配列および配列番号３０の
重鎖配列を有する。
抗ＨＥＲ２抗体のＣｙｓ突然変異体を、すでに記載されているような一過性遺伝子導入
法を使用し、重鎖および軽鎖プラスミドを同時トランスフェクトすることによって、２９
３ Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（商標）細胞に発現した（Meissner, et al., Biotechnol Bioen
g. 75:197-203 (2001)）。発現した抗体を、標準タンパク質Ａアフィニティークロマトグ
ラフィーによって、細胞上澄み液から精製した。
同様の方法を使用し、トラスツズマブの重鎖および軽鎖における可変領域を２つのベク
ターにクローニングして、ＣＨＯ細胞に発現させた。重鎖ベクターは、ヒトＩｇＧ１抗体
の定常領域をコードし、シグナルペプチド（ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡ）（配列
番号２８）、重鎖の発現を駆動するＣＭＶプロモーター、ならびにＣＨＯ細胞に安定にト
ランスフェクトするための、適切なシグナルおよび選択配列を含む。軽鎖ベクターは、ヒ
トカッパ軽鎖の定常領域をコードし、シグナルペプチド（ＭＳＶＬＴＱＶＬＡＬＬＬＬＷ
ＬＴＧＴＲＣ）（配列番号２９）、軽鎖の発現を駆動するＣＭＶプロモーター、ならびに
ＣＨＯ細胞に安定にトランスフェクトするための、適切なシグナルおよび選択配列を含む
。抗体を生成するために、重鎖ベクターおよび軽鎖ベクターを、ＣＨＯ細胞株に同時トラ
ンスフェクトした。細胞を選択し、次いで、安定にトランスフェクトされた細胞を、抗体
を生成するのに最適な条件下で培養した。抗体を、標準タンパク質Ａアフィニティークロ
マトグラフィーによって、細胞上澄み液から精製した。
抗体ベクターの定常領域に対して更なる突然変異を、標準的な突然変異誘発法を使用し
て行った。
還元、再酸化、およびＣｙｓ突然変異体抗ＨＥＲ２抗体のＴＬＲ７アゴニストへのコンジ
ュゲート
リンカーを含む本発明の式（Ｉ）の化合物を、Junutula JR, et al., Nature Biotechn
ology 26:925-932 (2008)に記載の方法を使用して、抗体中に操作されたＣｙｓ残基へコ
ンジュゲートした。
哺乳動物細胞で発現した抗体における操作されたＣｙｓ残基は、生合成中に、グルタチ
オン（ＧＳＨ）および／またはシステインなどの付加物（ジスルフィド）によって修飾さ
れるため（Chen et al. 2009）、最初に発現したときの修飾されたＣｙｓは、マレイミド
基、ブロモアセトアミド基、ヨードアセトアミド基などのチオール反応性試薬に対して非
反応性である。操作されたＣｙｓ残基にコンジュゲートするために、グルタチオンまたは
システイン付加物を、ジスルフィドを還元することによって除去する必要があり、それに
は一般的に、発現した抗体のすべてのジスルフィドを還元することを伴う。これは、抗体
を、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）などの還元剤に最初に曝露し、続いて、抗体のすべて
の天然のジスルフィド結合を再酸化し、機能的抗体構造を回復および／または安定化する
ことによって達成することができる。したがって、天然のジスルフィド結合、およびシス
テインまたはＧＳＨ付加物の操作されたＣｙｓ残基間のジスルフィド結合を還元するため
に、新しく調製したＤＴＴを、トラスツズマブのあらかじめ精製したＣｙｓ突然変異体に
添加し、最終濃度を１０ｍＭまたは２０ｍＭとした。抗体をＤＴＴとともに、３７℃で１
時間インキュベートした後、混合物を、緩衝液を毎日交換しながらＰＢＳで３日間透析し
、ＤＴＴおよび再酸化された天然のジスルフィド結合を除去した。再酸化プロセスは、抗
体四量体を、個々の重鎖および軽鎖分子から分離することが可能な逆相ＨＰＬＣでモニタ
ーした。反応物を、８０℃に加熱したＰＲＬＰ−Ｓ ４０００Ａカラム（５０ｍｍ×２．
１ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）で分析し、カラムの溶出を、０．１％ＴＦＡを含む、水中の３
０〜６０％アセトニトリル直線勾配で、流速１．５ｍｌ／分で行った。カラムからのタン
パク質の溶出を、２８０ｎｍでモニターした。透析を、再酸化が完了するまで続けた。再
酸化によって鎖内および鎖間ジスルフィドが回復するが、透析によって、新たに導入され
たＣｙｓ残基に連結したシステインおよびグルタチオンを透析除去する。
再酸化後、マレイミド含有化合物を、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．２）中の再酸化された抗
体に、操作されたＣｙｓに対して典型的には１．５：１、２：１、または５：１の比で添
加し、インキュベートを１時間行った。典型的には過剰の遊離化合物を、標準的な方法に
よるタンパク質Ａ樹脂で精製することによって除去し、続いて緩衝液をＰＢＳに交換した
。
抗ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブのＣｙｓ突然変異体に、還元および再酸化を、
オンレジン法を使用して交互に行った。タンパク質Ａ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅビーズ（抗体
１０ｍｇ当たり１ｍｌ）を、ＰＢＳ（カルシウム塩またはマグネシウム塩がない）で平衡
化し、次いで、抗体試料にバッチモードで添加した。システインＨＣｌ ８５０ｍｇを、
ＮａＯＨ３．４ｇを０．５Ｍリン酸ナトリウムｐＨ８．０ ２５０ｍｌに添加することに
よって調製された溶液１０ｍｌに溶解することによって、０．５Ｍシステイン原液を調製
し、次いで、２０ｍＭシステインを抗体／ビーズスラリーに添加し、室温で３０〜６０分
間優しく混合した。ビーズを重力カラムにロードし、次いで、ＰＢＳ５０ベッド体積で３
０分以内に洗浄し、次いで、カラムに蓋をし、ＰＢＳ１ベッド体積で再懸濁した。再酸化
速度を調整するために、５０ｎＭ〜１μＭの塩化銅を任意選択で添加した。再酸化の進行
は、少量の樹脂試験試料を取り出し、ＩｇＧ溶出緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ）で溶出し、上述
のようにＲＰ−ＨＰＬＣで分析した。所望する再酸化まで完全に進行したら、操作された
システインよりも２〜３モル過剰の化合物を添加し、混合物を室温で５〜１０分間反応さ
せてから、カラムを少なくとも２０カラム体積のＰＢＳで洗浄することによって、コンジ
ュゲートをただちに開始することができる。抗体コンジュゲートを、ＩｇＧ溶出緩衝液で
溶出し、０．１体積の０．５Ｍリン酸ナトリウムｐＨ８．０で中和し、緩衝液をＰＢＳに
交換した。あるいは、樹脂上で抗体とのコンジュゲートを開始する代わりに、カラムを、
少なくとも２０カラム体積のＰＢＳで洗浄し、抗体をＩｇＧ溶出緩衝液で溶出し、ｐＨ８
．０の緩衝液で中和した。次いで、抗体を、コンジュゲート反応に使用するか、更なる使
用のために急速凍結した。
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートの特性
抗体−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートを分析し、コンジュゲートの程度を決定した
。化合物対抗体比は、還元されかつ脱グリコシル化された試料のＬＣ−ＭＳデータから推
定した。ＬＣ／ＭＳによって、コンジュゲート試料中の抗体に連結したリンカーペイロー
ド（化合物）の分子の平均数が定量化される。ＨＰＬＣによって、抗体が軽鎖および重鎖
に分離され、かつ鎖１本当たりのリンカーペイロード基の数に従って重鎖（ＨＣ）および
軽鎖（ＬＣ）を分離する。質量スペクトルデータは、例えば、ＬＣ、ＬＣ＋１、ＬＣ＋２
、ＨＣ、ＨＣ＋１、ＨＣ＋２などの混合物中の構成成分種を識別することを可能にする。
ＬＣおよびＨＣの鎖の平均担持量から、抗体コンジュゲートに関する化合物対抗体比の平
均を算出することができる。所与のコンジュゲート試料に関する化合物対抗体比は、２本
の軽鎖および２本の重鎖を含む四量体抗体に連結した化合物（リンカー−ペイロード）分
子の平均数を表す。
コンジュゲートはＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔ
ｈｃａｒｅ）および／またはＰｒｏｔｅｉｎ ＫＷ−８０３ ５μｍ ３００×８ｍｍ
Ｓｈｏｄｅｘ）カラムの分析的サイズ排除クロマトグラフィー（ＡｎＳＥＣ）を使用して
プロファイルし、凝集体は分析的サイズ排除クロマトグラフィーに基づいて分析した。コ
ンジュゲートはまた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣシステム（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒ
ａ、ＣＡ、ＵＳＡ）に設置された、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｋｉｎｇ ｏｆ
Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ、ＵＳＡ）ＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲカラム（１００ｍ
ｍ×４．６ｍｍ、２．５μｍ）の分析的疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＡｎＨＩＣ
）によって、緩衝液Ａ（２０ｍＭ Ｈｉｓ−ＨＣｌ、１．５Ｍ硫酸アンモニウム、ｐＨ６
．０）および緩衝液Ｂ（２０ｍＭ Ｈｉｓ−ＨＣｌ、１５％イソプロパノール、ｐＨ６．
０）の２成分勾配を使用し、抗体約２０μｇ（最初はＰＢＳ中）を３Ｍ硫酸アンモニウム
０．５体積で希釈することによって調製された試料を用いプロファイルした。疎水性イン
デックスは、疎水性が既知の４つの標準試料の直線回帰に対して算出する。最も大きいピ
ークは疎水性であることが報告される。
化合物対抗体比が高くなった大部分のコンジュゲートは主に単量体であり、かつ低疎水
性（高い疎水性インデックスはＨＩＣカラムからの前半の溶出に対応する）を示した。こ
の方法によるコンジュゲートによって、大部分の化合物に関して９５％を超えるコンジュ
ゲート効率が得られる（表３）。コンジュゲートの大部分が、４％未満の二量体およびオ
リゴマー材料を含む（表３）。０．８０以上の疎水性インデックス（ＨＩ）が、好ましい
特徴であると見なされる。コンジュゲートの大部分が０．８０を超えるＨＩ値を示した（
表３）。これは、コンジュゲートが効率的に作製され、かつ好ましい特徴を有することが
できることを示唆する。
Figure 2021100931
Figure 2021100931
非操作抗ＨＥＲ２抗体の天然のジスルフィド結合を部分的に還元することによる抗ＨＥＲ
２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートの産生
本発明の一部の化合物をまた、抗体の部分的還元を伴う手順を使用して非操作抗体の天
然のシステイン残基にコンジュゲートすることもできる（Doronina, S. O. et al., Nat.
Biotechnol. 21, 778-784, 2003）。（５〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度の）抗ＨＥＲ２抗体の
鎖間および鎖内ジスルフィド結合は、ＴＣＥＰを添加し、最終濃度を１０ｍＭとし、混合
物を３７℃で１時間インキュベートすることによって、２ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中
で最初に部分的に還元した。脱塩し、１％ｗ／ｖ ＰＳ−２０界面活性剤を添加後、部分
的に還元された抗体（１〜２ｍｇ／ｍｌ）を、抗体１０ｍｇ当たりＴＬＲ７アゴニスト化
合物０．５〜１ｍｇと４℃で一晩反応させた。得られたコンジュゲートを、上述のように
、標準的な方法によるタンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製し、緩衝液をＰＢＳ
に交換し、ＭＳ、ＡｎＨＩＣ、およびＡｎＨＩＣによってプロファイルした。抗ＨＥＲ２
ｍＡｂ３を還元し、続いて、化合物Ｃ−１とコンジュゲートすることによって作製され
た１つのコンジュゲート例に関して測定された化合物対抗体比、凝集挙動、および疎水性
のデータを表３に要約する。
非操作抗ＨＥＲ２抗体の天然の鎖間ジスルフィド結合に再連結するための、１，３−ジク
ロロプロパン−２−オンを使用した、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートの
産生
代替方法において（米国特許出願第２０１５０１５０９９８号明細書）、下記の２ステ
ップを使用し、非操作組換え抗ＨＥＲ２抗体の鎖間ジスルフィド結合を修飾し、本発明の
アゴニスト化合物にコンジュゲートすることができる。
スキーム１５
天然のシステイン残基を、１，３ジクロロプロパン−２−オンを使用して架橋し、続いて
、導入ケトンに添加するための２ステップコンジュゲート
Figure 2021100931
 ステップ１：１，３ジクロロプロパン−２−オンを使用した、鎖間ジスルフィド架橋の還
元および再架橋
ＴＣＥＰ・ＨＣｌ（１．６３ｍＭ）を、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ８．０）中
の、抗ＨＥＲ２抗体ｍＡｂ３（１３６μＭ）および１，３−ジクロロプロパン−２−オン
（３３ｍＭ）の溶液に４℃で添加した。得られた混合物を、４℃で１６時間優しく撹拌し
た。次いで、反応混合物を、ＰＤ−１０脱塩カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使
用してＰＢＳに緩衝液交換した。得られた溶液を、５０Ｋ Ａｍｉｃｏｎフィルターを使
用して濃縮し、修飾抗ＨＥＲ２抗体を得た。修飾は、ＥＳＩ−ＭＳ（溶出液Ａ：水＋０．
１％ギ酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸、勾配：２分で３〜８０％Ｂ−流
量１．０ｍｌ／分、カラム：Ｐｒｏｓｗｉｆｔ Ｍｏｎｏｌｉｔｈ ４．６＊５０ｍｍ
４０℃）によって確認した。１４５３９８Ｄａ（ＰＮＧａｓｅ Ｆによるグリコシル化後
）。
ステップ２：アゴニスト化合物（Ｃ−３７）のコンジュゲート
修飾抗ＨＥＲ２抗体（３０ｍｇ／ｍｌ）を、リンクされたアミノオキシ部分を含む３．
０ｍＭ化合物（Ｃ−３７）と、０．１Ｍ酢酸アリニニウム緩衝液（ｐＨ４．６）中で反応
させ、最終濃度を１５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯとした。反応混合物を２３℃で約１６時間イ
ンキュベートした。次いで、反応混合物を、５０Ｋ Ａｍｉｃｏｎフィルターを使用して
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）に緩衝液交換し、修飾された抗ＨＥＲ２化合物コンジュゲートを増
加させた。
類似のコンジュゲートを、化合物（Ｃ−３５）を使用し、修飾された抗ＨＥＲ２抗体に
コンジュゲートして得た。
前述のように、コンジュゲートを、ＭＳ、ＡｎＳＥＣ、およびＡｎＨＩＣによってプロ
ファイルした。測定された、化合物対抗体比、凝集挙動、および疎水性のデータを表３に
要約する。化合物対抗体比が高くなった２例のコンジュゲートは主に単量体であり、かつ
低疎水性（高疎水性インデックスはＨＩＣカラムからの前半の溶出に対応する）を示した
。この方法によるコンジュゲートによって、８５％を超えるコンジュゲート効率が得られ
る（表３）。コンジュゲートは、２％未満の二量体およびオリゴマー材料を含む（表３）
。コンジュゲートは０．８５を超えるＨＩ値を示した（表３）。これは、コンジュゲート
が効率的に作製され、かつ好ましい特徴を有することができることを示唆する。
抗ＨＥＲ２抗体の天然のリシン残基にコンジュゲートすることによる、抗ＨＥＲ２−ＴＬ
Ｒ７アゴニストコンジュゲートの産生
天然の抗体は、確立された方法により、本発明のある特定の化合物で官能化することが
できる。例えば、ＰＢＳ、ｐＨ７．２中の、抗ｒａｔＨＥＲ２抗体（７．１６．４、Ｂｉ
ｏ Ｘ Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨから購入した）４ｍｇ／ｍｌを、７
６０μＭの化合物（Ｃ−４７）と混合し、最終ＤＭＳＯ濃度を２０％（ｖ／ｖ）とした。
反応物を室温で一晩インキュベートし、次いで、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８でクエンチ
した。同様の方法を使用し、抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ３とのまたはアゴニスト化合物Ｃ−４６
およびＣ−５０とのコンジュゲートを作製した。得られた抗体コンジュゲートを、標準的
な方法によるタンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製し、緩衝液をＰＢＳに交換し
た。
前述のように、抗体コンジュゲートを、ＭＳ、ＡｎＳＥＣ、およびＡｎＨＩＣによって
プロファイルした。測定された、化合物対抗体比、凝集挙動、および疎水性のデータを表
３に要約する。いくつかのリシン反応抗体コンジュゲートは、使用したＡｎＳＥＣカラム
において、遅い溶出および／またはピークのテーリングを示し、凝集体の検出を困難にす
るカラム相互作用が示唆された。
Ａ１タグ抗ＨＥＲ２突然変異体抗体の、アミノオキシ反応基を含むアゴニスト化合物との
２ステップコンジュゲートを使用した、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート
の産生
翻訳後４’−ホスホパンテテイニル化は、組換えタンパク質を、構造的に異なる小分子
で位置特異的に標識化するための汎用的方法である（Yin J, et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 102:15815-15820, 2005、Zhou Z, et al., ACS Chem. Biol. 2:337-346, 2
007）。この酵素によるアプローチは、無差別な４’−ホスホパンテテイニルトランスフ
ェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の酵素活性に基づいており、高度に均質な抗体コンジュゲート
を調製するために選択された（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレットを参照の
こと）。酵素的標識化は、１１または１２量体のＳ６、ｙｂｂＲ、およびＡ１ペプチド配
列を、抗体における定常領域のさまざまな位置に組み込むことによって達成される。例え
ば、配列ＧＤＳＬＤＭＬＥＷＳＬＭ（配列番号３１）のＡ１タグは、抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ
２の重鎖における残基Ｅ３８８（ＥＵナンバリング）の後に組み込み、配列番号１９の軽
鎖配列および配列番号３２の重鎖配列を有する抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ５を生成することがで
きる。１つの戦略は、翻訳後４’−ホスホパンテテイニル化によって位置特異的抗体−化
合物コンジュゲートを調製するための２ステップ法である（国際公開第２０１３１８４５
１４号パンフレットを参照のこと）。このアプローチの第１のステップは、ペプチドタグ
抗体の、アジド部分、アルケン部分、アルキン部分、ケトン部分、またはアルデヒド部分
などの生体直交基を含むＣｏＡ類似体での、ＰＰＴａｓｅが触媒する標識化に基づく。生
体直交型標識化抗体をアフィニティー精製した後、２ステップ法の第２のステップは、反
応性の部分を含む化合物を、生体直交基とコンジュゲートすることを伴う。例として、下
記の項で、重鎖定常領域内の特異的位置にＡ１タグ挿入を含む抗ＨＥＲ２突然変異体抗体
に関する２ステップ法が述べられる。さらに、オキシムライゲーション化学反応に関する
２ステップ法が例示されるが、この戦略は、銅不含クリック化学反応を含むクリック化学
反応、シュタウディンガーライゲーション、イソニトリル系クリック化学反応、およびテ
トラジンライゲーションなどの他の生体直交化学反応にまで拡大することができる。
オキシムライゲーション化学反応は、位置特異的タンパク質コンジュゲートを調製する
ための効率的な生体直交法としていくつかの研究グループによって使用されてきた（Axup
JY, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 109:16101-16106, 2012、Rabuka D, et al.,
Nat Protoc. 7:1052-1067, 2012）。翻訳後４’−ホスホパンテテイニル化をオキシムラ
イゲーションと組み合わせるために、ケトン修飾ＣｏＡ類似体を、ＣｏＡ生合成酵素Ｃｏ
ＡＡ、ＣｏＡＤ、およびＣｏＡＥを使用して、対応するパントテン酸前駆体分子から化学
酵素的に調製した（Worthington AS, Burkart MD (2006) Org Biomol Chem. 4:44-46）（
Kosa NM, Haushalter RW, Smith AR, Burkart MD (2012) Nat Methods 9:981-984）。次
に、ＰＰＴａｓｅ触媒を使用し、生体直交ケトン基を、抗ＨＥＲ２抗体に埋め込まれたＡ
１タグに、酵素で位置特異的にコンジュゲートした。具体的には、２．５μＭの抗ＨＥＲ
２ ｍＡｂ５を、３０μＭのケトン−ＣｏＡ類似体（化合物Ｃ−６９）（抗体に対して１
２モル当量）と、大腸菌（Escherichia coli）由来の約０．５μＭ ＡｃｐＳ ＰＰＴａ
ｓｅ存在下、３７℃で２日間、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２０ｍＭ ＮａＣｌが添
加された７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中でコンジュゲートした。コ
ンジュゲート反応が完了するよう操作するために、反応混合物に約１μＭ枯草菌（B. sub
tilius）ＰＰＴａｓｅを添加すると同時に、化合物Ｃ−６９の濃度は約６０μＭに上昇し
た。反応物は室温でさらに４日間インキュベートした。抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ５抗体の、ケ
トン−ＣｏＡ類似体（化合物Ｃ−６９）による標識化は、還元および脱グリコシル化され
た試料のデコンボリューションＥＳＩ−ＭＳスペクトルを得ることによって立証された。
観察された質量は、対応するケトン官能化重鎖の算出された分子量と一致した。タンパク
質Ａアフィニティークロマトグラフィー（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ、ＧＥ Ｈｅａ
ｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってＰＰＴａｓｅ酵素および過剰の
ケトン−ＣｏＡ類似体を除去した後に、ケトン活性化抗体である抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ５−
（Ｃ−６９）をＰｉｅｒｃｅ（商標）ＩｇＧ溶出緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で溶出し、続いて、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０
）でただちに中和した。中和された抗体溶液をＰＢＳに緩衝液交換し、５０Ｋ Ａｍｉｃ
ｏｎフィルターを使用して濃縮した。
ケトン基の位置特異的連結により、２ステップ法の第２のステップとして、それに続く
、アゴニスト化合物をケトン活性化抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ５−（Ｃ−６９）にオキシムライ
ゲーションすることが可能になる。４８μＭのケトン官能化抗体を、３０倍モル過剰（１
．４ｍＭ）のアミノオキシアゴニストＣ−３５およびＣ−３７と、７％（ｖ／ｖ）ＤＭＳ
Ｏを含む１００ｍＭ酢酸アニリニウム緩衝液（ｐＨ４．６）中で反応させた。室温でイン
キュベートしてから１７時間後、過剰のアミノオキシ試薬を５０Ｋ Ａｍｉｃｏｎフィル
ターを用いた限外ろ過によって除去し、ＰＢＳでの洗浄を繰り返した。抗体コンジュゲー
トを、ＭＳ、ＡｎＳＥＣ、およびＡｎＨＩＣによってプロファイルした。測定された、化
合物対抗体比、凝集挙動、および疎水性のデータを表３に要約する。表３に示されるよう
に、２ステップ法によって、ケトン活性化抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ５−（Ｃ−６９）は、アミ
ノオキシアゴニストＣ−３５およびＣ−３７でほぼ定量的に標識化された。
ケトン−コエンザイムＡ類似体（化合物Ｃ−６９）
Figure 2021100931
 化合物（ｉｎｔ−４）を、５ｍＭの化合物（ｉｎｔ−４）を、２５ｍＭのＡＴＰと、１
０μＭ黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＣｏＡＡ、２５μＭの大腸菌（Escheri
chia coli）ＣｏＡＤ、および２０μＭの大腸菌（Escherichia coli）ＣｏＡＥの存在下
、３７℃で約１６時間、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ
８．０）中で反応させることによってケトン官能化ＣｏＡ類似体（Ｃ６９）に変換した。
反応混合物を２０，８１７×ｇで２分間遠心分離した後、可溶性酵素を、１０ｋＤａカッ
トオフのＡｍｉｃｏｎ超遠心フィルターに通し、限外ろ過することによって分離した。化
合物（ｉ−４）の、ケトン官能化ＣｏＡ類似体（Ｃ５９）への酵素的変換は、抗ＨＥＲ２
ｍＡｂ５−（Ｃ−６９）−（Ｃ−３５）および抗ＨＥＲ２ ｍＡｂ５−（Ｃ−６９）−
（Ｃ−３７）が形成されることによって立証された（表３を参照のこと）。
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートのｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性試験
マレイミド含有ペイロードと抗体のＣｙｓ残基との間に形成された結合の安定性は、こ
の反応で形成されたスクシンイミド環を加水分解することによって促進される。本発明の
アゴニスト化合物を用いて調製された抗体コンジュゲートの安定性に対するスクシンイミ
ド環の加水分解効果を、マウス血清中において、ｉｎ ｖｉｔｒｏでインキュベートした
後に研究した。ペイロードの脱コンジュゲート、および抗体へコンジュゲートされたマレ
イミドペイロードにおけるスクシンイミド環の加水分解から生じる質量変化を、ＬＣ−Ｍ
Ｓによってモニターした。スクシンイミド環の加水分解は、高ｐＨ、高温、または高濃度
塩などの特定の条件によって刺激されることが報告されている（J. Am. Chem. Soc. 1955
, 77: 3922、Biochemistry 1976, 15: 2836、Biochem. J. 1979, 179: 191-197、J Pharm
Sci. 1984, 73:1767-1771、Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 6286-6289, 2007）。ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおけるコンジュゲートの安定性を調査するために、抗ＨＥＲ２抗体ｍＡｂ２
コンジュゲートを、５０〜７０％のマウス血清中、３７℃でインキュベートした。５０マ
イクログラムのコンジュゲート試料を各時点（典型的には０、８、２４、４８、および７
２時間）で取り出し、ただちに急速凍結した。その後、プロセスおよび分析用に、試料を
解凍した。簡潔には、抗体を、Ｎリンクグリカンを除去するためのＰＮＧａｓｅＦと、重
鎖のヒンジ領域付近を切断してＦｃからＦａｂを分離するタンパク質分解酵素とで処理し
てから、ＤＴＴで還元し、ジスルフィド結合を破壊した。次いで、軽鎖、重鎖Ｆａｂ、お
よび重鎖ＦｃフラグメントをＥＳＩ−ＭＳで分析した。脱コンジュゲートされた抗体、加
水分解されたスクシンイミド環を有する連結されたペイロードとのコンジュゲート、およ
び完全なスクシンイミド環を有する連結されたペイロードとのコンジュゲートの相対的な
抗体数を、対応するコンジュゲート種の相対的なＭＳ強度から算出した。一部のコンジュ
ゲートに関する、脱コンジュゲートの程度およびスクシンイミド加水分解の程度を表４お
よび表５に示す。一般的に、コンジュゲートは、７２時間のｉｎ ｖｉｔｒｏでのインキ
ュベート中に、担持された化合物の１３％未満が損失し、かつ一般的に、スクシンイミド
環の加水分解は、４８時間で８５％超が完全である。マレイミド逆反応により脱コンジュ
ゲートに対して感受性が低く、さらにスクシンイミド環加水分解により安定化されるため
に、化合物（Ｃ−５）および化合物（Ｃ−２１）により例示された本発明の特定の化合物
はコンジュゲート安定性が改善されたことが示される。
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Ｎ８７胃腫瘍異種移植モデルにおける抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートの
ｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料および方法
Ｎ８７胃癌腫異種移植マウスモデルに関しては、６〜８週齢の雌ＳＣＩＤ−ベージュマ
ウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した）を移植に使用した。Ｎ８
７細胞（ＡＴＣＣから入手した、Ｃａｔａｌｏｇ＃ＣＲＬ−５８２２、Ｖｅｎｄｏｒ ｌ
ｏｔ＃７６８６２５５）を、滅菌状態で、５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター内
にて２週間増殖させた。細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地で増殖させた。
細胞を、３〜４日毎に０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡで継代培養した。移植日に、Ｎ８
７細胞（４継代培養）を取り出し、１×１０６細胞および５０％マトリゲル／１００μｌ
の濃度で、ＲＰＭＩ１６４０血清不含培地に再懸濁した。細胞は、これらがマイコプラズ
マおよびマウスウイルスを有さないことを保証するために試験されたＲａｄｉｌであった
。
Ｎ８７細胞を、下脇腹に、２８ｇ針を使用した皮下注射で移植した（１００μｌの注射
体積）。移植後、腫瘍が触診可能になった時点で、１週間当たり２回、腫瘍をキャリパー
で測定し、マウスの体重を量った。次いで、腫瘍を１週間に２回、２次元で測定した。キ
ャリパー測定値を、（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して算出した。マウスを正常食で飼育し、Ｇ
ｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍ
ａｌｓおよびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの規制に従ってＳＰＦ動物施設に収容した。
異種移植腫瘍が約２００ｍｍ３に達したときに、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２−Ｔ
ＬＲ７アゴニストコンジュゲート０．３〜１０ｍｇ／ｋｇを静脈内経路でマウスに投与し
た。齧歯動物には認められず、かつ抗ＨＥＲ２抗体に関して述べられた同様の方法により
コンジュゲートされた、標的に対する抗体を発現することによって、アイソタイプ対照抗
体を産生した。腫瘍を、１週間に２回測定した。平均腫瘍体積を、Ｐｒｉｓｍ ５（Ｇｒ
ａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使用してプロットした。有効性研究の終点は、腫瘍サイズ
が２０００ｍｍ３の体積に達したときに達成される。注射後、マウスを、臨床徴候の消失
に関しても厳密にモニターした。何らかの理由でマウスが、呼吸困難、前屈位、活動低下
、後肢麻痺、胸水の徴候としての頻呼吸、他の徴候に加えて２０％もしくは１５％近くの
体重減少を含む任意の罹患徴候を示した場合、または日常の活動（摂食、歩行）を継続す
るマウスの能力が欠損した場合、マウスは安楽死させた。
結果
Ｎ８７胃腫瘍異種移植マウスを、化合物（Ｃ−１）が抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２重鎖のＣｙ
ｓ１５２およびＣｙｓ３７５にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２−（Ｃ−１）
コンジュゲート１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ
の単回用量で静脈内処理した。最も低い被験用量である１ｍｇ／ｋｇを含むすべての被験
用量で、Ｎ８７異種移植腫瘍の完全な退行が、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２−（Ｃ−１）コンジ
ュゲートで処理されたマウスに観察された（図１）。未処理の動物と比較して、腫瘍の退
行は、非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２単独またはアイソタイプ対照抗体−（Ｃ−
１）コンジュゲート１０ｍｇ／ｋｇで処理されたＮ８７異種移植マウスにおいて観察され
なかった（図１）。
Ｎ８７胃腫瘍異種移植マウスを、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ（１群当たりマ
ウス１０匹）のいずれかの、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）または抗ＨＥＲ２−ｍＡ
ｂ１−（Ｃ−５）による単回用量で処理した。抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）１ｍｇ
／ｋｇの単回用量処理によって、ヒトＮ８７異種移植腫瘍が完全に退行したが、抗ＨＥＲ
２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）０．３ｍｇ／ｋｇでは腫瘍の静止状態が生じた（図２）。同様
に、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１ｍｇ／ｋｇの単回用量処理によって、ヒトＮ８
７異種移植腫瘍が完全に退行したが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）０．３ｍｇ／ｋ
ｇでは腫瘍の静止状態が生じた（図２）。未処理の動物と比較して、Ｎ８７胃腫瘍の退行
は、アイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲートで処理されたＮ８７異種移植マウ
スにおいて観察されなかった。これらのデータによって、低用量、例えば１ｍｇ／ｋｇの
抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート（例えば、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ
−１）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ２−（Ｃ−１））
の単回処理で腫瘍の退行を達成できることが示された。
別の研究において、Ｎ８７胃腫瘍異種移植マウスを、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５
）１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ（１群当たりマウス８匹）の単回用
量で処理した。この研究において、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）３ｍｇ／ｋｇまた
は５ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回用量処理によって、ヒトＮ８７異種移植腫瘍が完全に退
行したが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１ｍｇ／ｋｇでは腫瘍の静止状態が生じた
（図３）。
さらに、Ｎ８７胃腫瘍異種移植マウスを、１ｍｇ／ｋｇ（１群当たりマウス６匹）の、
抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−３５）、抗ＨＥＲ２
−ｍＡｂ１−（Ｃ−３７）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５９）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ
１−（Ｃ−６０）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６１）、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ
−６２）、または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−６４）のいずれかの単回用量で処理した
。別の化合物がコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１ １ｍｇ／ｋｇの単回用量処
理によって腫瘍の静止状態が生じ（図４）、同様のことが抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−
５）１ｍｇ／ｋｇの単回用量処理後に観察された。
ＭＭＣ（ｒａｔＨＥＲ２＋）乳癌同系モデルにおける抗ｒａｔＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニ
ストコンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料および方法
ＭＭＣ（ｒａｔＨＥＲ２＋）乳癌同系モデルに関しては、Ｖａｌ６６４→Ｇｌｕ６６４
突然変異を含む活性化ラットＥｒｂｂ２（ｃ−ｎｅｕ）腫瘍遺伝子を発現している６〜１
０週齢の雌ＦＶＢ／Ｎ トランスジェニックマウス（ＦＶＢ−Ｔｇ（ＭＭＴＶ−Ｅｒｂｂ
２）ＮＫ１Ｍｕｌ／Ｊ最初にＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入し、室
内で飼育した）を移植使用した。ＭＭＣ細胞（ＦＶＢ／Ｎ トランスジェニックマウスか
ら得た腫瘍由来、Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｎｏｒａ Ｄｉｓｉｓ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎから入手）を、滅菌状態で、５％ＣＯ２を含む３７℃のイン
キュベーター内にて２週間増殖させた。細胞を、２０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／
ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を、３〜４日毎に０．０５％
トリプシン／ＥＤＴＡで継代培養した。移植日に、細胞（４継代培養）を取り出し、２．
５×１０６細胞および１０％マトリゲル／１００μｌの濃度で、ＲＰＭＩ１６４０血清不
含培地に再懸濁した。細胞は、これらがマイコプラズマおよびマウスウイルスを有さない
ことを保証するために試験されたＲａｄｉｌであった。
ＭＭＣ細胞を、下脇腹に、２８ゲージ針を使用した皮下注射で移植した（１００μｌの
注射体積）。移植後、腫瘍が触診可能になった時点で、１週間当たり２回、腫瘍をキャリ
パーで測定し、マウスの体重を量った。次いで、腫瘍を１週間に２回、２次元で測定した
。キャリパー測定値を、（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して算出した。マウスを正常食で飼育し
、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎ
ｉｍａｌｓおよびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓ
ｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの規制に従ってＳＰＦ動物施設に収容した。
腫瘍が約２００ｍｍ３に達したときに、抗ｒａｔＨＥＲ２抗体（７．１６．４、Ｂｉｏ
Ｘ Ｃｅｌｌ、Ｗｅｓｔ Ｌｅｂａｎｏｎ、ＮＨから購入した）１ｍｇ／ｋｇまたは抗
ｒａｔＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート（抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ−４６）
）１ｍｇ／ｋｇを静脈内経路で８匹のマウス群に投与した。腫瘍を、１週間に２回測定し
た。平均腫瘍体積を、Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使用してプロ
ットした。有効性研究の終点は、腫瘍サイズが２０００ｍｍ３の体積に達したときに達成
される。注射後、マウスを、臨床徴候の消失に関しても厳密にモニターした。何らかの理
由でマウスが、呼吸困難、前屈位、活動低下、後肢麻痺、胸水の徴候としての頻呼吸、他
の徴候に加えて２０％もしくは１５％近くの体重減少を含む任意の罹患徴候を示した場合
、または日常の活動（摂食、歩行）を継続するマウスの能力が欠損した場合、マウスは安
楽死させた。
結果
ＭＭＣ ｒａｔＨＥＲ２＋乳癌同系モデルにおける抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ−４６）コ
ンジュゲートの有効性を試験するために、皮下ＭＭＣ乳房腫瘍を有するマウスを、抗ｒａ
ｔＨＥＲ２−（Ｃ−４６）コンジュゲートまたは非コンジュゲート抗ｒａｔＨＥＲ２ １
ｍｇ／ｋｇ（１群当たりマウス８匹）で静脈内処理した。図５Ａおよび図５Ｂで示される
ように、ＭＭＣマウス乳房腫瘍（ｒａｔＨＥＲ２＋）の完全な退行が、抗ｒａｔＨＥＲ２
−（Ｃ−４６）コンジュゲートの単回用量で処理された８匹のマウスのうち７匹に観察さ
れた（図５Ａ）が、裸の抗ｒａｔＨＥＲ２抗体で処理された８匹のマウスのうちでは３匹
のみで観察された（図５Ｂ）。
これらのデータより、抗ｒａｔＨＥＲ２−（Ｃ−４６）コンジュゲートは非コンジュゲ
ート抗ｒａｔＨＥＲ２抗体単独よりも、ｒａｔＨＥＲ２−陽性同系乳癌に対して治療上有
効であることが示唆される。
ＨＣＣ１９５４乳房腫瘍異種移植モデルにおける抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジ
ュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料および方法
ＨＣＣ１９５４乳房異種移植マウスモデルに関しては、６〜８週齢の雌ＳＣＩＤ−ベー
ジュマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した）を移植に使用した
。ＨＣＣ１９５４細胞（ＡＴＣＣから入手した、Ｃａｔａｌｏｇ＃ＣＲＬ−２３３８、Ｖ
ｅｎｄｏｒ ｌｏｔ＃５１０７６４３）を、滅菌状態で、５％ＣＯ２を含む３７℃のイン
キュベーター内にて２週間増殖させた。細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地
で増殖させた。細胞を、３〜４日毎に０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡで継代培養した。
移植日に、ＨＣＣ１９５４細胞（１７継代培養）を取り出し（採取し）、１×１０６細胞
および５０％マトリゲル／１００μｌの濃度で、ＲＰＭＩ１６４０血清不含培地に再懸濁
した。細胞は、これらがマイコプラズマおよびマウスウイルスを有さないことを保証する
ために試験されたＲａｄｉｌであった。
ＨＣＣ１９５４細胞を、右乳房脂肪体に、２７Ｇ針を使用した皮下注射で移植した（１
００μｌの注射体積）。移植後、腫瘍が触診可能になった時点で、１週間当たり２回、腫
瘍をキャリパーで測定し、マウスの体重を量った。次いで、腫瘍を１週間に２回、２次元
で測定した。キャリパー測定値を、（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して算出した。マウスを正常
食で飼育し、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ ＡｎｉｍａｌｓおよびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａ
ｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの規制に従ってＳＰＦ動物施設に収容した。
異種移植腫瘍が約２００ｍｍ３に達したときに、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２−Ｔ
ＬＲ７アゴニストコンジュゲート１〜１０ｍｇ／ｋｇを静脈内経路でマウスに投与した。
齧歯動物には認められず、かつ抗ＨＥＲ２抗体に関して述べられた同様の方法によりコン
ジュゲートされた、標的に対する抗体を発現することによって、アイソタイプ対照抗体を
産生した。腫瘍を、１週間に２回測定した。平均腫瘍体積を、Ｐｒｉｓｍ ５（Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ）ソフトウェアを使用してプロットした。有効性研究の終点は、腫瘍サイズが２
０００ｍｍ３の体積に達したときに達成される。注射後、マウスを、臨床徴候の消失に関
しても厳密にモニターした。何らかの理由でマウスが、呼吸困難、前屈位、活動低下、後
肢麻痺、胸水の徴候としての頻呼吸、他の徴候に加えて２０％もしくは１５％近くの体重
減少を含む任意の罹患徴候を示した場合、または日常の活動（摂食、歩行）を継続するマ
ウスの能力が欠損した場合、マウスは安楽死させた。
結果
ＨＣＣ１９５４乳房腫瘍異種移植マウスを、化合物（Ｃ−５）が抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１
重鎖のＣｙｓ１５２およびＣｙｓ３７５にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−
（Ｃ−５）コンジュゲート１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（１群当
たりマウス８匹）の単回用量で静脈内処理した。抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１０
ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの単回用量処理によって、ヒトＨＣＣ１９５４異種移植腫
瘍が完全に退行したが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１ｍｇ／ｋｇでは最初に腫瘍
が退行し、続いて腫瘍の静止状態が生じた（図６）。腫瘍の退行は、非コンジュゲート抗
ＨＥＲ２−ｍＡｂ単独１０ｍｇ／ｋｇで処理されたＨＣＣ１９５４異種移植マウスにおい
て観察されなかった（図６）。
これらのデータによって、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート（抗ＨＥＲ
２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５））３ｍｇ／ｋｇの単回処理で、高ＨＥＲ２発現ＨＣＣ１９５４
乳房腫瘍異種移植における腫瘍の退行を達成できることが示された。
ＳＫＯＶ３卵巣腫瘍異種移植モデルにおける抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲ
ートのｉｎ ｖｉｖｏ試験
材料および方法
ＳＫＯＶ３卵巣異種移植マウスモデルに関しては、６〜８週齢の雌ＳＣＩＤ−ベージュ
マウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した）を移植に使用した。Ｓ
ＫＯＶ３細胞（ＡＴＣＣから入手した、Ｃａｔａｌｏｇ＃ＨＴＢ−７７、Ｖｅｎｄｏｒ
ｌｏｔ＃７３４９７６５）を、滅菌状態で、５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター
内にて２週間増殖させた。細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地で
増殖させた。細胞を、３〜４日毎に０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡで継代培養した。移
植日に、ＳＫＯＶ３細胞（１１継代培養）を取り出し（採取し）、５×１０６細胞および
５０％マトリゲル／１００μｌの濃度で、ＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ血清不含培地に再懸濁した
。細胞は、これらがマイコプラズマおよびマウスウイルスを有さないことを保証するため
に試験されたＲａｄｉｌであった。
ＳＫＯＶ３細胞を、下脇腹に、２８ １／２Ｇ針を使用した皮下注射で移植した（１０
０μｌの注射体積）。移植後、腫瘍が触診可能になった時点で、１週間当たり２回、腫瘍
をキャリパーで測定し、マウスの体重を量った。次いで、腫瘍を１週間に２回、２次元で
測定した。キャリパー測定値を、（Ｌ×Ｗ２）／２を使用して算出した。マウスを正常食
で飼育し、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ ＡｎｉｍａｌｓおよびＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎ
ｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの規制に従ってＳＰＦ動物施設に収容した。
異種移植腫瘍が約２００ｍｍ３に達したときに、抗ＨＥＲ２抗体または抗ＨＥＲ２−Ｔ
ＬＲ７アゴニストコンジュゲート３〜１０ｍｇ／ｋｇを静脈内経路でマウスに投与した。
齧歯動物には認められず、かつ抗ＨＥＲ２抗体に関して述べられた同様の方法によりコン
ジュゲートされた、標的に対する抗体を発現することによって、アイソタイプ対照抗体を
産生した。腫瘍を、１週間に２回測定した。平均腫瘍体積を、Ｐｒｉｓｍ ５（Ｇｒａｐ
ｈＰａｄ）ソフトウェアを使用してプロットした。有効性研究の終点は、腫瘍サイズが２
０００ｍｍ３の体積に達したときに達成される。注射後、マウスを、臨床徴候の消失に関
しても厳密にモニターした。何らかの理由でマウスが、呼吸困難、前屈位、活動低下、後
肢麻痺、胸水の徴候としての頻呼吸、他の徴候に加えて２０％もしくは１５％近くの体重
減少を含む任意の罹患徴候を示した場合、または日常の活動（摂食、歩行）を継続するマ
ウスの能力が欠損した場合、マウスは安楽死させた。
ＨＥＲ２免疫組織化学（ＩＨＣ）については、ＨＥＲ２染色および異種移植ＨＥＲ２ス
コアリングに関する標準ガイドラインおよび手順を使用した（例えば、English et al.,
Mol Diagn Ther. 2013 Apr; 17(2): 85-99を参照のこと）。
結果
ＳＫＯＶ３卵巣腫瘍異種移植マウスを、化合物（Ｃ−５）が抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１重鎖
のＣｙｓ１５２およびＣｙｓ３７５にコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ
−５）コンジュゲート３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの単回用量で静脈内処理した。
抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５）１０ｍｇ／ｋｇの単回用量処理によって、８匹のマウ
スのうち７匹でヒトＳＫＯＶ３異種移植腫瘍が完全に退行したが、抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１
−（Ｃ−５）３ｍｇ／ｋｇでは最初に腫瘍が退行し、続いて腫瘍が再増殖した（図７）。
未処理の動物と比較して、腫瘍の退行は、非コンジュゲート抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１単独ま
たはアイソタイプ対照抗体−（Ｃ−５）コンジュゲート１０ｍｇ／ｋｇで処理されたＳＫ
ＯＶ３異種移植マウスにおいて観察されなかった（図７）。
これらのデータによって、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート（例えば、
抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５））１０ｍｇ
／ｋｇの単回処理で、Ｎ８７およびＨＣＣ異種移植モデルと比較してＨｅｒ２が低レベル
で発現している異種移植モデルにおける腫瘍の退行を達成できることが示された（図８Ｃ
、図８Ａおよび図８Ｂと比較）。ＨＥＲ２発現レベルに基づくと、Ｎ８７およびＨＣＣ１
９５４はＩＨＣスコア３＋を有し、ＳＫＯＶ３はＩＨＣスコア２＋を有する。したがって
、本明細書に記載の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートは、高ＨＥＲ２発現
腫瘍（例えば、ＩＨＣスコア３＋を有する）だけではなく低ＨＥＲ２発現腫瘍（例えば、
ＩＨＣスコア２＋を有する）における腫瘍増殖を抑制することができる。
これらのデータによって、抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲート（例えば、
抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−１）または抗ＨＥＲ２−ｍＡｂ１−（Ｃ−５））１０ｍｇ
／ｋｇの単回処理で、Ｎ８７およびＨＣＣ異種移植モデルと比較してＨｅｒ２が低レベル
で発現している異種移植モデルにおける腫瘍の退行を達成できることが示された（図８Ｃ
、図８Ａおよび図８Ｂと比較）。ＨＥＲ２発現レベルに基づくと、Ｎ８７およびＨＣＣ１
９５４はＩＨＣスコア３＋を有し、ＳＫＯＶ３はＩＨＣスコア２＋を有する。したがって
、本明細書に記載の抗ＨＥＲ２−ＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートは、高ＨＥＲ２発現
腫瘍（例えば、ＩＨＣスコア３＋を有する）だけではなく低ＨＥＲ２発現腫瘍（例えば、
ＩＨＣスコア２＋を有する）における腫瘍増殖を抑制することができる。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式（ＩＩ）のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
Figure 2021100931
（式中、
Ｒ ５０ は
Figure 2021100931
であり、 ＊ はＡｂへの連結点を示し、
Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Ｒ １ は−ＮＨＲ ２ または−ＮＨＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、
Ｒ ２ は−Ｃ ３ 〜Ｃ ６ アルキルまたは−Ｃ ４ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ３ はＬ １ ＯＨであり、
Ｌ １ は−（ＣＨ ２ ） ｍ −であり、
Ｌ ２ は−（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １
（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２
） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ 、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １ （Ｃ
Ｈ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ）
ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ −、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ ２ Ｘ ３ Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｘ ３ Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２
） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ
（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｒ ７ ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ
Ｃ（Ｒ ７ ） ２ ＳＳ（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ ２ Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ であり、
Ｒ ４０ は
Figure 2021100931
、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ −、−Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−（ＣＨ ２ ） ２
Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ ２ ＣＨ ２ −、−ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ −、−ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ −、
Figure 2021100931
であり、
Ｘ １ は
Figure 2021100931
であり、
Ｘ ２ は
Figure 2021100931
であり、
Ｘ ３ は
Figure 2021100931
であり、
各Ｒ ７ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから選択され、
各Ｒ ８ は独立にＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ ９ は独立にＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ ２ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＨ ２
ＣＨ ３ 、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ １０ は独立にＨ、Ｃ １−６ アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４ アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ １−４ アルキルから選択され
、
Ｒ １２ はＨ、メチル、またはフェニルであり、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である）。
［２］
Ａｂがトラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、もしくはＨＴ−１９、また
はこれらの位置特異的システイン突然変異体から選択され、前記位置特異的システイン突
然変異体が、
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０、および３７５、ならびに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、および１６５
の位置（すべての位置はＥＵナンバリングによる）のうちの１つまたは複数においてシス
テインを含む、請求項１に記載のコンジュゲート。
［３］
Ａｂが、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および
配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む抗体、
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体、
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７のアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む
軽鎖を含む抗体、
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む抗体、
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む抗体、または
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む抗体
のいずれかから選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
［４］
Ａｂがヒトまたはヒト化抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１から３のいずれかに記載のコ
ンジュゲート。
［５］
Ａｂが修飾Ｆｃ領域を含む、請求項１から４のいずれかに記載のコンジュゲート。
［６］
Ａｂが、
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０、および３７５、ならびに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、および１６５
の位置（すべての位置はＥＵナンバリングによる）のうちの１つまたは複数においてシス
テインを含む、請求項１から５のいずれかに記載のコンジュゲート。
［７］
Ａｂが抗体重鎖の位置１５２および３７５（すべての位置はＥＵナンバリングによる）
においてシステインを含む、請求項１から６のいずれかに記載のコンジュゲート。
［８］
前記式（ＩＩ）の抗体コンジュゲートが、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を含
む、請求項１から７のいずれかに記載のコンジュゲート
Figure 2021100931
（式中、
Ｒ １ は−ＮＨＲ ２ であり、
Ｒ ２ は−Ｃ ４ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｌ ２ は−（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １
（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （Ｃ
Ｈ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２
Ｘ ３ Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｃ（＝Ｏ
）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −であり、
Ｒ ４０ は
Figure 2021100931
であり、
Ｘ １ は
Figure 2021100931
であり、Ｘ ２ は
Figure 2021100931
であり、Ｘ ３ は
Figure 2021100931
であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択され、
ｙは１〜１６の整数である）。
［９］
Ｒ １ は−ＮＨＲ ２ であり、
Ｒ ２ は−Ｃ ４ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｌ ２ は−（ＣＨ ２ ） ｎ −または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ であり、
Ｒ ４０ は
Figure 2021100931
であり、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
ｙは１〜１６の整数である、請求項１から７のいずれかに記載のコンジュゲート。
［１０］
前記コンジュゲートが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８
以上の疎水性インデックスを有する、請求項１から９のいずれかに記載のコンジュゲート
。
［１１］
下記の式のいずれかを含むコンジュゲート
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
Figure 2021100931
（式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント
であり、ｙは１〜４の整数である）。
［１２］
Ａｂがトラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、もしくはＨＴ−１９、また
はこれらの位置特異的システイン突然変異体から選択され、前記位置特異的システイン突
然変異体が、
（ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０、および３７５、ならびに
（ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、および１６５
の位置（すべての位置はＥＵナンバリングによる）のうちの１つまたは複数においてシス
テインを含む、請求項１１に記載のコンジュゲート。
［１３］
Ａｂが、
（ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および
配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む抗体、
（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体、
（ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７のアミノ酸配
列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、
（ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む
軽鎖を含む抗体、
（ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む抗体、
（ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む抗体、または
（ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む抗体
のいずれかから選択される、請求項１１に記載のコンジュゲート。
［１４］
Ａｂが配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
む軽鎖を含む、請求項１１に記載のコンジュゲート。
［１５］
前記化合物が抗体重鎖の位置１５２および３７５（すべての位置はＥＵナンバリングに
よる）においてシステインに連結された、請求項１４に記載のコンジュゲート。
［１６］
ｙが約３〜４である、請求項１１に記載のコンジュゲート。
［１７］
前記コンジュゲートが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８
以上の疎水性インデックスを有する、請求項１１から１６のいずれかに記載のコンジュゲ
ート。
［１８］
請求項１から１７のいずれかに記載の１つまたは複数のコンジュゲート、および薬学的
に許容される担体を含む医薬組成物。
［１９］
それを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、治療有効量の
、請求項１から１７のいずれかに記載のコンジュゲートを前記対象に投与することを含む
方法。
［２０］
前記コンジュゲートが、抗ＨＥＲ２抗体単独と比較したときに、長期のＨＥＲ２陽性癌
を抑制することおよび／またはＨＥＲ２陽性癌の再発を低下させることが可能である、請
求項１９に記載の方法。
［２１］
前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌、食道癌、胃食道接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵
巣癌、子宮頸管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨
肉腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、および頭頸部癌から選択される、請求項１９に記載の方法
。
［２２］
前記コンジュゲートが、静脈内、腫瘍内、または皮下で前記対象に投与される、請求項
１９に記載の方法。
［２３］
前記コンジュゲートが、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇの用量で投与される、
請求項１９に記載の方法。
［２４］
第２の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
［２５］
それを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための、請求項１から１７の
いずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
［２６］
それを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための医薬の製造における、
請求項１から１７のいずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項１８に記載の医薬組成
物の使用。
［２７］
式（Ｉａ）の構造またはその薬学的に許容される塩を有する化合物
Figure 2021100931
（式中、
Ｒ Ｄ は
Figure 2021100931
でありかつＲ Ｅ はＨである、またはＲ Ｅ は
Figure 2021100931
でありかつＲ Ｄ はＨであり、
Ｒ １ は−ＮＨＲ ２ または−ＮＨＣＨＲ ２ Ｒ ３ であり、
Ｒ ２ は−Ｃ ３ 〜Ｃ ６ アルキルまたは−Ｃ ４ 〜Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ３ はＬ １ ＯＨであり、
Ｌ １ は−（ＣＨ ２ ） ｍ −であり、
Ｌ ２ は−（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １
（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ
（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２
） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ 、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １ （Ｃ
Ｈ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ）
ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ −、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ １ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）
Ｘ ２ Ｘ ３ Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｘ ３ Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２
） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ ２ Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ
（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｒ ７ ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ
Ｃ（Ｒ ７ ） ２ ＳＳ（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｘ ２ Ｃ（
＝Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ ＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ ２ ） ｎ Ｏ） ｔ （ＣＨ ２ ） ｎ −または−Ｃ（＝
Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ であり、
Ｒ ４ は
Figure 2021100931
、−ＯＮＨ ２ 、−ＮＨ ２ 、
Figure 2021100931
、−Ｎ ３ 、
Figure 2021100931
、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ ２ 、−ＳＨ、−ＳＲ ７ 、−ＯＨ、−ＳＳＲ ６ 、−Ｓ（＝Ｏ
） ２ （ＣＨ＝ＣＨ ２ ）、−（ＣＨ ２ ） ２ Ｓ（＝Ｏ） ２ （ＣＨ＝ＣＨ ２ ）、−ＮＨＳ（＝Ｏ
） ２ （ＣＨ＝ＣＨ ２ ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ Ｉ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＮＨ ２ 、
Figure 2021100931
、−ＣＯ ２ Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ ２ 、
Figure 2021100931
であり、
Ｒ ５ は
Figure 2021100931
であり、
Ｘ １ は
Figure 2021100931
であり、
Ｘ ２ は
Figure 2021100931
であり、
Ｘ ３ は
Figure 2021100931
であり、
Ｒ ６ は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
各Ｒ ７ は独立にＨおよびＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルから選択され、
各Ｒ ８ は独立にＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ ９ は独立にＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ ２ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＨ ２
ＣＨ ３ 、−Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、および−ＯＨから選択され、
各Ｒ １０ は独立にＨ、Ｃ １−６ アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
１−４ アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ １−４ アルキルから選択され
、
各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、および１８から選択される）。
［２８］
抗体またはその抗原結合フラグメントに連結された請求項２７に記載の化合物を含むコ
ンジュゲート。

Claims (28)

  1. 式（ＩＩ）のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩
    Figure 2021100931
     （式中、
    Ｒ５０は
    Figure 2021100931
     であり、＊はＡｂへの連結点を示し、
    Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
    Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
    Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
    Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
    Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
    （ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
    （＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
    ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
    ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
    Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
    （ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
    Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
    ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
    Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
    Ｒ４０は
    Figure 2021100931
     、−Ｓ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２
    Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ１は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ２は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ３は
    Figure 2021100931
     であり、
    各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
    各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
    各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
    ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
    各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
    ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
    １−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
    、
    Ｒ１２はＨ、メチル、またはフェニルであり、
    各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
    各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
    各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、１６、１７、および１８から選択され、
    ｙは１〜１６の整数である）。
  2. Ａｂがトラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、もしくはＨＴ−１９、また
    はこれらの位置特異的システイン突然変異体から選択され、前記位置特異的システイン突
    然変異体が、
    （ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０、および３７５、ならびに
    （ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、および１６５
    の位置（すべての位置はＥＵナンバリングによる）のうちの１つまたは複数においてシス
    テインを含む、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. Ａｂが、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
    配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
    配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
    配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および
    配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
    を含む抗体、
    （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
    配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体、
    （ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７のアミノ酸配
    列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、
    （ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む
    軽鎖を含む抗体、
    （ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む抗体、
    （ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む抗体、または
    （ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む抗体
    のいずれかから選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
  4. Ａｂがヒトまたはヒト化抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１から３のいずれかに記載のコ
    ンジュゲート。
  5. Ａｂが修飾Ｆｃ領域を含む、請求項１から４のいずれかに記載のコンジュゲート。
  6. Ａｂが、
    （ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０、および３７５、ならびに
    （ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、および１６５
    の位置（すべての位置はＥＵナンバリングによる）のうちの１つまたは複数においてシス
    テインを含む、請求項１から５のいずれかに記載のコンジュゲート。
  7. Ａｂが抗体重鎖の位置１５２および３７５（すべての位置はＥＵナンバリングによる）
    においてシステインを含む、請求項１から６のいずれかに記載のコンジュゲート。
  8. 前記式（ＩＩ）の抗体コンジュゲートが、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の構造を含
    む、請求項１から７のいずれかに記載のコンジュゲート
    Figure 2021100931
     （式中、
    Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
    Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
    （ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ
    （＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２
    Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ
    ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−であり、
    Ｒ４０は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ１は
    Figure 2021100931
     であり、Ｘ２は
    Figure 2021100931
     であり、Ｘ３は
    Figure 2021100931
     であり、
    各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され
    各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、１６、１７、および１８から選択され、
    ｙは１〜１６の整数である）。
  9. Ｒ１は−ＮＨＲ２であり、
    Ｒ２は−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎであり、
    Ｒ４０は
    Figure 2021100931
     であり、
    各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
    ｙは１〜１６の整数である、請求項１から７のいずれかに記載のコンジュゲート。
  10. 前記コンジュゲートが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８
    以上の疎水性インデックスを有する、請求項１から９のいずれかに記載のコンジュゲート
    。
  11. 下記の式のいずれかを含むコンジュゲート
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
    Figure 2021100931
     （式中、Ａｂは、ヒトＨＥＲ２へ特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント
    であり、ｙは１〜４の整数である）。
  12. Ａｂがトラスツズマブ、ペルツズマブ、マルゲツキシマブ、もしくはＨＴ−１９、また
    はこれらの位置特異的システイン突然変異体から選択され、前記位置特異的システイン突
    然変異体が、
    （ａ）抗体重鎖の位置１５２、３６０、および３７５、ならびに
    （ｂ）抗体軽鎖の位置１０７、１５９、および１６５
    の位置（すべての位置はＥＵナンバリングによる）のうちの１つまたは複数においてシス
    テインを含む、請求項１１に記載のコンジュゲート。
  13. Ａｂが、
    （ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、
    配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）、
    配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）、
    配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）、および
    配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
    を含む抗体、
    （ｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
    配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体、
    （ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１７のアミノ酸配
    列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、
    （ｄ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む
    軽鎖を含む抗体、
    （ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む抗体、
    （ｆ）配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む抗体、または
    （ｇ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む抗体
    のいずれかから選択される、請求項１１に記載のコンジュゲート。
  14. Ａｂが配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９のアミノ酸配列を含
    む軽鎖を含む、請求項１１に記載のコンジュゲート。
  15. 前記化合物が抗体重鎖の位置１５２および３７５（すべての位置はＥＵナンバリングに
    よる）においてシステインに連結された、請求項１４に記載のコンジュゲート。
  16. ｙが約３〜４である、請求項１１に記載のコンジュゲート。
  17. 前記コンジュゲートが、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって決定される０．８
    以上の疎水性インデックスを有する、請求項１１から１６のいずれかに記載のコンジュゲ
    ート。
  18. 請求項１から１７のいずれかに記載の１つまたは複数のコンジュゲート、および薬学的
    に許容される担体を含む医薬組成物。
  19. それを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、治療有効量の
    、請求項１から１７のいずれかに記載のコンジュゲートを前記対象に投与することを含む
    方法。
  20. 前記コンジュゲートが、抗ＨＥＲ２抗体単独と比較したときに、長期のＨＥＲ２陽性癌
    を抑制することおよび／またはＨＥＲ２陽性癌の再発を低下させることが可能である、請
    求項１９に記載の方法。
  21. 前記ＨＥＲ２陽性癌が、胃癌、食道癌、胃食道接合部腺癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵
    巣癌、子宮頸管癌、子宮癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿路癌、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、骨
    肉腫、神経芽細胞腫、膠芽腫、および頭頸部癌から選択される、請求項１９に記載の方法
    。
  22. 前記コンジュゲートが、静脈内、腫瘍内、または皮下で前記対象に投与される、請求項
    １９に記載の方法。
  23. 前記コンジュゲートが、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇの用量で投与される、
    請求項１９に記載の方法。
  24. 第２の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
  25. それを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための、請求項１から１７の
    いずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項１８に記載の医薬組成物の使用。
  26. それを必要とする対象においてＨＥＲ２陽性癌を治療するための医薬の製造における、
    請求項１から１７のいずれかに記載のコンジュゲートまたは請求項１８に記載の医薬組成
    物の使用。
  27. 式（Ｉａ）の構造またはその薬学的に許容される塩を有する化合物
    Figure 2021100931
     （式中、
    ＲＤは
    Figure 2021100931
     でありかつＲＥはＨである、またはＲＥは
    Figure 2021100931
     でありかつＲＤはＨであり、
    Ｒ１は−ＮＨＲ２または−ＮＨＣＨＲ２Ｒ３であり、
    Ｒ２は−Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ４〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３はＬ１ＯＨであり、
    Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり、
    Ｌ２は−（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ１
    （ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ
    （＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２
    ）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ
    ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）
    ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎＸ１（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｘ３Ｃ（＝
    Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２
    ）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ
    （ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ
    Ｃ（Ｒ７）２ＳＳ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＸ２Ｃ（
    ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）（（ＣＨ２）ｎＯ）ｔ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ（＝
    Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎであり、
    Ｒ４は
    Figure 2021100931
     、−ＯＮＨ２、−ＮＨ２、
    Figure 2021100931
     、−Ｎ３、
    Figure 2021100931
     、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＯＨ、−ＳＳＲ６、−Ｓ（＝Ｏ
    ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−（ＣＨ２）２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＳ（＝Ｏ
    ）２（ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｉ、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＨＮＨ２、
    Figure 2021100931
     、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｒ５は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ１は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ２は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｘ３は
    Figure 2021100931
     であり、
    Ｒ６は２−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
    各Ｒ７は独立にＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
    各Ｒ８は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、および−ＯＨから選択され、
    各Ｒ９は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２
    ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＨから選択され、
    各Ｒ１０は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベン
    ジルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ
    １−４アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され
    、
    各ｍは独立に１、２、３、および４から選択され、
    各ｎは独立に１、２、３、および４から選択され、
    各ｔは独立に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
    ５、１６、１７、および１８から選択される）。
  28. 抗体またはその抗原結合フラグメントに連結された請求項２７に記載の化合物を含むコ
    ンジュゲート。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102447350B1 (ko) * 2013-02-08 2022-09-23 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
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JP2020511501A (ja) * 2016-12-13 2020-04-16 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド 抗体アジュバント複合体
CN110352074B (zh) 2017-02-28 2024-07-16 思进股份有限公司 用于偶联的半胱氨酸突变抗体
AR111651A1 (es) * 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US20200155702A1 (en) * 2017-06-16 2020-05-21 Eli Lilly And Company Engineered Antibody Compounds and Conjuates Thereof
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
EP4257198A3 (en) 2017-08-22 2023-10-18 Dynavax Technologies Corporation Alkyl chain modified imidazoquinoline derivatives as tlr7/8 agonists and uses thereof
WO2019099412A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of tlr7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
PE20211456A1 (es) 2018-02-28 2021-08-05 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidoilpurinona 7-sustituidos y sus derivados para el tratamiento y prevencion del cancer de higado
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
US20220008549A1 (en) * 2018-09-06 2022-01-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel cyclic dinucleotide derivative and antibody-drug conjugate thereof
US20200113912A1 (en) * 2018-09-12 2020-04-16 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Disease with Immune Stimulatory Conjugates
US20230053449A1 (en) * 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
AU2020223031A1 (en) * 2019-02-12 2021-08-19 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates
US20220226492A1 (en) * 2019-03-15 2022-07-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates Targeting HER2
US20220226491A1 (en) * 2019-03-15 2022-07-21 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates Targeting PD-L1
EP3937984A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
US11744876B2 (en) 2019-06-10 2023-09-05 Sutro Biopharma, Inc. Immunomodulator antibody drug conjugates and uses thereof
EP3980423A1 (en) * 2019-06-10 2022-04-13 Sutro Biopharma, Inc. 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4-diamino compounds and antibody conjugates thereof
WO2021067644A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
KR20220132601A (ko) 2020-01-27 2022-09-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물
US20230127326A1 (en) 2020-01-27 2023-04-27 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
EP4097103A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
CN115135655B (zh) 2020-01-27 2024-07-02 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
JP2023512206A (ja) 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2021154663A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
US20230144824A1 (en) 2020-01-27 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115210236A (zh) 2020-01-27 2022-10-18 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
WO2021154664A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2022006327A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
CN114787165B (zh) 2020-09-27 2023-02-28 上海维申医药有限公司 大环tlr7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Preparations containing an antibody against HER2/NEU and their use
CA3223304A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Minghui Pharmaceutical (Hangzhou) Limited Antitumor compound and its application
WO2023275025A1 (en) 2021-06-28 2023-01-05 Byondis B.V. Conjugates comprising phosphoantigens and their use in therapy
WO2023076599A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Tlr agonist immunoconjugates with cysteine-mutant antibodies, and uses thereof
WO2024020684A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Zymeworks Bc Inc. Immunomodulator purine-derived compounds, conjugates thereof, and methods of use thereof
WO2024091437A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived adc linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024092219A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Eli Lilly And Company Self-hydrolyzing maleimides for bioconjugation
WO2024095964A1 (ja) * 2022-10-31 2024-05-10 アステラス製薬株式会社 Ｔｏｌｌ様受容体７／８デュアルアゴニスト化合物を含む抗体薬物複合体
WO2024118785A2 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 agonists and antibody-drug-conjugates thereof
WO2024129628A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Merck Sharp & Dohme Llc Auristatin linker-payloads, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2024133374A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Byondis B.V. Novel linker drugs comprising phosphoantigens, novel conjugates and their use in therapy

Family Cites Families (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
US4880078A (en) 1987-06-29 1989-11-14 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Exhaust muffler
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
CA1329119C (en) 1988-03-29 1994-05-03 Milton David Goldenberg Cytotoxic therapy
US20030232010A2 (en) 1988-03-29 2003-12-18 Immunomedics, Inc. Improved cytotoxic therapy
US5120525A (en) 1988-03-29 1992-06-09 Immunomedics, Inc. Radiolabeled antibody cytotoxic therapy of cancer
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
ATE221379T1 (de) 1991-05-01 2002-08-15 Jackson H M Found Military Med Verfahren zur behandlung infektiöser respiratorischer erkrankungen
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
US5403843A (en) 1991-08-12 1995-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrrolopyrimidinyalglutaminate derivatives and their use
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
CA2118508A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Elizabeth S. Ward Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
WO1994006470A1 (en) 1992-09-15 1994-03-31 Johnson & Johnson Immunoreactive peptides from epstein-barr virus
US7060283B1 (en) 1992-09-15 2006-06-13 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Immunoreactive peptides from Epstein-Barr virus
US7326535B2 (en) 1993-09-15 2008-02-05 Ortho Diagnostic Systems Inc. Immunoreactive peptides from Epstein-Barr virus
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
WO1995033752A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6132764A (en) 1994-08-05 2000-10-17 Targesome, Inc. Targeted polymerized liposome diagnostic and treatment agents
US5686578A (en) 1994-08-05 1997-11-11 Immunomedics, Inc. Polyspecific immunoconjugates and antibody composites for targeting the multidrug resistant phenotype
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
AU2063197A (en) 1996-03-04 1997-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Materials and methods for enhancing cellular internalization
WO1997039774A1 (en) 1996-04-23 1997-10-30 Novopharm Biotech, Inc. Human monoclonal antibody specific for melanoma-associated antigen and methods of use
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
PT954282E (pt) 1997-01-16 2005-06-30 Massachusetts Inst Technology Preparacao de particulas para inalacao
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US6355257B1 (en) 1997-05-08 2002-03-12 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US7063967B2 (en) 1997-05-08 2006-06-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6764840B2 (en) 1997-05-08 2004-07-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US7541020B2 (en) 1997-05-08 2009-06-02 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
AU736549B2 (en) 1997-05-21 2001-08-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Method for the production of non-immunogenic proteins
EP0985039B1 (en) 1997-06-12 2008-02-20 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Artificial antibody polypeptides
US6248564B1 (en) 1997-08-29 2001-06-19 Harvard University Mutant MHC class I molecules
US6238667B1 (en) 1997-09-19 2001-05-29 Heinz Kohler Method of affinity cross-linking biologically active immunogenic peptides to antibodies
US20040185039A1 (en) 2002-08-30 2004-09-23 Heinz Kohler Therapeutic applications of noncovalent dimerizing antibodies
US20030103984A1 (en) 1998-05-04 2003-06-05 Heinz Kohler Fusion proteins of biologically active peptides and antibodies
US20090075339A1 (en) 1997-09-19 2009-03-19 Innexus Biotechnology International Limited Autophilic antibodies
US20050033033A1 (en) 1998-05-04 2005-02-10 Heinz Kohler Trans-membrane-antibody induced inhibition of apoptosis
US7569674B2 (en) 1998-05-04 2009-08-04 Innexus Biotechnology International Limited Autophilic antibodies
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
AU760669B2 (en) 1998-04-28 2003-05-22 Galenica Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide-antigen conjugates
US20090208418A1 (en) 2005-04-29 2009-08-20 Innexus Biotechnology Internaltional Ltd. Superantibody synthesis and use in detection, prevention and treatment of disease
US7387772B1 (en) 1999-06-22 2008-06-17 Immunimedics, Inc. Chimeric, human and humanized anti-CSAP monoclonal antibodies
DE69907456T2 (de) 1998-06-24 2004-03-25 Advanced Inhalation Research, Inc., Cambridge Grosse poröse partikel ausgestossen von einem inhalator
WO2000030680A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Tumor antigen-specific antibody-gp39 chimeric protein constructs
EP1143957A3 (en) 1998-12-16 2002-02-27 Warner-Lambert Company Treatment of arthritis with mek inhibitors
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6897044B1 (en) 1999-01-28 2005-05-24 Biogen Idec, Inc. Production of tetravalent antibodies
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
DE60041487D1 (de) 1999-05-05 2009-03-19 Aventis Pharma Ltd Substituierte bizyclische verbindungen
DE60037896D1 (de) 1999-07-29 2008-03-13 Medarex Inc Menschliche antikörper gegen her2/neu
SE9903895D0 (sv) 1999-10-28 1999-10-28 Active Biotech Ab Novel compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
DE10024069A1 (de) 2000-05-17 2001-12-13 Gluesenkamp Karl Heinz Konjugat auf der Basis einer heterobifunktionalen Brückenverbindung, die mit einem Immunmodulator und einer zellerkennenden Einheit substituiert ist
AU2001275072A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 The Scripps Research Institute Molecular marker for mitosis
OA12333A (en) 2000-07-19 2004-04-06 Warner Lambert Co Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids.
AU2006216669A1 (en) 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20050271663A1 (en) 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
HUP0600342A3 (en) 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
TW200303759A (en) 2001-11-27 2003-09-16 Schering Corp Methods for treating cancer
AU2002357060A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Abgenix, Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
IL162734A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Ariad Gene Therapeutics Inc Phosphorus-containing compounds & uses thereof
JP4575667B2 (ja) 2002-03-08 2010-11-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬として有用な大環状化合物
ATE491471T1 (de) 2002-03-19 2011-01-15 Powderject Res Ltd Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline
WO2003080112A2 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Powdermed Limited Imidazoquinolineamines as adjuvants in hiv dna vaccination
US20030185835A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
US20030190308A1 (en) 2002-03-19 2003-10-09 Braun Ralph P. Adjuvant
IL164354A0 (en) 2002-04-04 2005-12-18 Coley Pharm Gmbh Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides
US20040248151A1 (en) 2002-04-05 2004-12-09 Ventana Medical Systems, Inc. Method for predicting the response to HER2-directed therapy
US7435797B2 (en) 2002-04-10 2008-10-14 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US20090068178A1 (en) 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
KR100485155B1 (ko) 2002-05-22 2005-04-22 주식회사 삼양제넥스 효소저항전분을 포함하는 면역활성 증강용 조성물
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1578777B1 (en) 2002-07-15 2008-11-26 The Trustees of Princeton University Iap binding compounds
US8968730B2 (en) 2002-08-14 2015-03-03 Macrogenics Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
EP2269632B1 (en) 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
WO2004038002A2 (en) 2002-10-25 2004-05-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulation of dendritic cell function and other cellular responses mediated by defensin compositions
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US9259459B2 (en) 2003-01-31 2016-02-16 Celldex Therapeutics Inc. Antibody vaccine conjugates and uses therefor
ATE552860T1 (de) 2003-01-31 2012-04-15 Celldex Res Corp Antikörper-vakzine-konjugate und ihre verwendungen
WO2004071459A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
CA2518119A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Innexus Biotechnology Inc. Trans-membrane-antibody induced inhibition of apoptosis
WO2005001022A2 (en) 2003-04-10 2005-01-06 3M Innovative Properties Company Methods and compositions for enhancing immune response
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1617871A4 (en) 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF IMMUNE-RESPONSE-MODIFYING COMPOUNDS USING PARTICULATE CARRIER MATERIALS CONTAINING METAL
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
EP1643514B1 (en) 2003-06-27 2012-11-21 TDK Corporation R-t-b based permanent magnet
CA2535338C (en) 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007504145A (ja) 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
CA2536249A1 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
US20050175630A1 (en) 2003-12-23 2005-08-11 Eyal Raz Immunogenic compositions and methods of use thereof
WO2005060993A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Leiden University Medical Center Synthetic protein as tumor-specific vaccine
AU2005206929B2 (en) 2004-01-16 2008-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
JP2007523061A (ja) 2004-01-16 2007-08-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｓｍａｃペプチドミメティクスおよびその使用法
US20060002941A1 (en) 2004-01-23 2006-01-05 Vievax Corp. Compositions comprising immune response altering agents and methods of use
JP4989233B2 (ja) 2004-02-14 2012-08-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US7345081B2 (en) 2004-03-23 2008-03-18 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
EP2253614B1 (en) 2004-04-07 2012-09-19 Novartis AG Inhibitors of IAP
JP2007532572A (ja) 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
EP1752457B1 (en) 2004-06-02 2014-03-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2006080946A2 (en) 2004-06-08 2006-08-03 Coley Pharmaceutical Gmbh Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist
ES2524449T3 (es) 2004-07-02 2014-12-09 Genentech, Inc. Inhibidores de IAP
WO2006010118A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
EA200700225A1 (ru) 2004-07-12 2008-02-28 Айдан Фармасьютикалз, Инк. Аналоги тетрапептида
ES2475207T3 (es) 2004-07-15 2014-07-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Compuestos de unión a IAP
AU2005333126A1 (en) 2004-07-18 2006-12-21 Csl Limited Methods and compositions for inducing innate immune responses
MX2007000723A (es) 2004-07-22 2007-03-12 Genentch Inc Composicion de anticuerpos her2.
US20060045885A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M Method of eliciting an immune response against HIV
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
AU2005289685B2 (en) 2004-09-24 2009-07-16 Amgen Inc. Modified Fc molecules
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20060135459A1 (en) 2004-11-09 2006-06-22 Epstein Alan L Targeted innate immunity
AU2005335714B2 (en) 2004-11-10 2012-07-26 Macrogenics, Inc. Engineering Fc antibody regions to confer effector function
CN101146803A (zh) 2004-12-20 2008-03-19 健泰科生物技术公司 Iap的吡咯烷抑制剂
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006116423A2 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Eisai Co., Ltd Compositions and methods for cancer immunotherapy
PL2439273T3 (pl) 2005-05-09 2019-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1(pd-1) oraz metody leczenia nowotworów z wykorzystaniem przeciwciał anty-pd-1 samodzielnie lub w połączeniu z innymi immunoterapeutykami
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
PL1912636T3 (pl) 2005-07-21 2015-02-27 Ardea Biosciences Inc N-(aryloamino)sulfonamidowe inhibitory mek
WO2008020827A2 (en) 2005-08-01 2008-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Altered polypeptides, immunoconjugates thereof, and methods related thereto
ES2526811T3 (es) 2005-08-10 2015-01-15 Macrogenics, Inc. Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos
US8008453B2 (en) 2005-08-12 2011-08-30 Amgen Inc. Modified Fc molecules
CN101379195B (zh) 2005-12-20 2012-05-09 艾德拉药物股份有限公司 含有不同长度回文片段的回文免疫调节性寡核苷酸(imotm)的免疫刺激活性
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US20080031887A1 (en) 2006-06-30 2008-02-07 Joseph Lustgarten Conjugates for inducing targeted immune responses and methods of making and using same
US20090074711A1 (en) 2006-09-07 2009-03-19 University Of Southhampton Human therapies using chimeric agonistic anti-human cd40 antibody
ES2636089T3 (es) 2006-10-27 2017-10-05 Genentech, Inc. Anticuerpos e inmunoconjugados y usos para los mismos
WO2008140603A2 (en) 2006-12-08 2008-11-20 Macrogenics, Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE USING IMMUNOGLOBULINS HAVING FC REGIONS WITH ALTERED AFFINITIES FOR FCγR ACTIVATING AND FCγR INHIBITING
TWI432212B (zh) 2007-04-30 2014-04-01 Genentech Inc Ｉａｐ抑制劑
CA2691357C (en) 2007-06-18 2014-09-23 N.V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
WO2009002939A2 (en) 2007-06-23 2008-12-31 Innexus Biotechnology International Limited Autophilic antibodies
ES2537352T3 (es) 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso
NZ584514A (en) 2007-10-19 2012-07-27 Genentech Inc Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates
EP2214675B1 (en) 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
WO2009068630A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Ablynx N.V. Immunoglobulin constructs
US9358307B2 (en) 2008-01-25 2016-06-07 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. Targeting of innate immune response to tumor site
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
MX2010008719A (es) 2008-02-06 2010-09-24 Novartis Ag Pirrolo [2,-d] piridinas y usos de las mismas como inhibidores de cinasa de tirosina.
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
SG189730A1 (en) 2008-04-02 2013-05-31 Macrogenics Inc Her2/neu-specific antibodies and methods of using same
ES2620285T3 (es) * 2008-05-02 2017-06-28 Novartis Ag Moléculas de unión con base en fibronectina mejorada y usos de las mismas
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
EP2324055A2 (en) 2008-08-25 2011-05-25 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EP4169951A1 (en) 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
BRPI1015234A2 (pt) 2009-06-22 2018-02-20 Medimmune Llc regiões fc projetadas para conjugação sítio específica.
US20120094874A1 (en) 2009-07-09 2012-04-19 F-Star Biotechnologische Forschungs-Und Entwicklungsges. M.B.H Stabilized immunoglobulin constant domains
SI2486141T1 (en) 2009-10-07 2018-06-29 Macrogenics, Inc. FC REGION-CONTAINING POLYPETHYDE, AFFECTING A BETTERED EFFECTORAL FUNCTION, BY CHANGES IN THE SCOPE OF FUKOZILATION AND METHODS FOR THEIR USE
GB0920127D0 (en) 2009-11-17 2009-12-30 Ucb Pharma Sa Antibodies
GB0920324D0 (en) 2009-11-19 2010-01-06 Ucb Pharma Sa Antibodies
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
ES2527143T3 (es) 2009-12-07 2015-01-20 Fundació Privada Institució Catalana De Recerca I Estudis Avançants Anticuerpos frente a variante truncada CTF-611 de HER2
ES2594893T3 (es) 2009-12-16 2016-12-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti HER2 y sus usos
CN102167742B (zh) 2010-02-25 2014-05-14 上海百迈博制药有限公司 一种全人源抗her2单克隆抗体、其制备方法及用途
US8609095B2 (en) 2010-03-04 2013-12-17 Symphogen A/S Anti-HER2 antibodies and compositions
CA2796180A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Alper Biotech, Llc Monoclonal antibodies against her2 antigens, and uses therefor
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
JP2013166700A (ja) 2010-06-02 2013-08-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規４，５−縮環ピリミジン誘導体
EP2579897A1 (en) 2010-06-08 2013-04-17 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
AU2011269989B2 (en) 2010-06-23 2014-12-11 Hanmi Science Co., Ltd. Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
KR20130108295A (ko) 2010-08-13 2013-10-02 베일러 리서치 인스티튜트 항원-제시 세포에 항체에 대한 보조제를 직접 표적화함을 기초로 하는 신규 백신 보조제
US20120328605A1 (en) 2010-10-27 2012-12-27 Daniel Larocque Compositions and uses
WO2012122396A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Baylor Research Institute Novel vaccine adjuvants based on targeting adjuvants to antibodies directly to antigen-presenting cells
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP2570125A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Almirall, S.A. Ep1 receptor ligands
JP2015502397A (ja) 2011-12-23 2015-01-22 ファイザー・インク 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用
WO2013179174A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Koninklijke Philips N.V. Lighting arrangement
WO2013184514A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Irm Llc Site-specific labeling methods and molecules produced thereby
UA114108C2 (uk) 2012-07-10 2017-04-25 Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверсіті Оф Техас Сістем Моноклональне антитіло для застосування в діагностиці і терапії злоякісних пухлин і аутоімунного захворювання
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
SG11201502622VA (en) 2012-10-10 2015-05-28 Janssen Sciences Ireland Uc PYRROLO[3,2-<i>D</i>]PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
MX2015006868A (es) * 2012-11-30 2015-10-05 Novartis Ag Metodos para la elaboracion de conjugados a partir de proteinas que contienen disulfuro.
KR102447350B1 (ko) 2013-02-08 2022-09-23 노파르티스 아게 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
WO2014165277A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Amgen Inc. POTENT AND SELECTIVE INHIBITORS OF Nav1.7
WO2014151030A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
US9498543B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CU24377B1 (es) 2013-05-18 2018-12-05 Aduro Biotech Inc Dinucléotidos de purina cíclicos y composiciones de los mismos útiles para inducir la producción de interferón de tipo i dependientes de sting
US10385054B2 (en) 2013-06-27 2019-08-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
CA2928087A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Novartis Ag Methods for oxime conjugation to ketone-modified polypeptides
CN114716555A (zh) 2014-01-10 2022-07-08 博笛生物科技有限公司 靶向表达egfr的肿瘤的化合物和组合物
WO2015112749A2 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for antibody and antibody-loaded dendritic cell mediated therapy
AU2015229463A1 (en) 2014-03-12 2016-09-15 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
JP6726658B2 (ja) 2014-04-11 2020-07-22 イェン、ユンＹＥＮ，Ｙｕｎ ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
MX362341B (es) 2014-05-01 2019-01-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7.
US9944649B2 (en) * 2014-05-01 2018-04-17 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
BR112016028835A2 (pt) 2014-06-13 2017-10-24 Novartis Ag derivados de auristatina e conjugados dos mesmos
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
AU2015286043B2 (en) 2014-07-09 2020-08-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-PD-L1 combinations for treating tumors
CN107109365A (zh) 2014-07-17 2017-08-29 布莱恩·J·赫尔尼奇 多剂量注射用树突状细胞疫苗的制备及用于阻断her2和her3的联合治疗
CA2955445A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Brian J. Czerniecki Manufacturing of multi-dose injection ready dendritic cell vaccines and combination therapy for blocking her2 and her3
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
CN106794246B (zh) 2014-08-08 2021-10-15 OncoQuest制药有限公司 肿瘤抗原特异性抗体和tlr3刺激以增强检查点干扰癌症疗法的性能
AU2015303558B2 (en) 2014-08-15 2018-07-12 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds used as TLR7 agonist
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
MA41538A (fr) 2014-10-17 2017-12-26 Baylor College Medicine Cellules immunitaires bipartites et tripartites de signalisation
EP3215519A1 (en) 2014-11-06 2017-09-13 Novartis AG Amatoxin derivatives and conjugates thereof as inhibitors of rna polymerase
CN104650228B (zh) 2014-11-26 2017-11-28 嘉和生物药业有限公司 一种全人源her2抗体、其编码基因及应用
JP6817217B2 (ja) 2014-12-08 2021-01-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ウイルス感染症の治療および予防のための３−置換された５−アミノ−６Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン化合物
JP6313530B1 (ja) 2015-01-16 2018-04-18 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ 標的化成分及びエフェクター成分を有する分子構築物
WO2016184426A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Tse-Wen Chang Molecular constructs with targeting and effector elements and their applications
US10975112B2 (en) 2015-06-16 2021-04-13 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
CN115300640A (zh) 2015-08-10 2022-11-08 杭州多禧生物科技有限公司 新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联
BR112018003741A2 (pt) 2015-08-24 2018-09-25 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composições biofarmacêuticas
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
US10676478B2 (en) 2015-11-05 2020-06-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist
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