JP6817217B2 - ウイルス感染症の治療および予防のための3−置換された5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)および(Ia)の化合物
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;
ただし、5−アミノ−7−ヒドロキシ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R6は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;
ただし、5−アミノ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
本明細書中で用いる用語“C1−6アルキル”は、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを示す。格別な“C1−6アルキル”基はメチル、エチルおよびn−プロピルである。
用語“ハロC1−6アルキル”は、アルキル基の少なくとも1個の水素原子が同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられたアルキル基を表わす。ハロC1−6アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、たとえば3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。
用語“C2−6アルケニル”は、2〜6個、特に2〜4個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分枝鎖アルケニル基、たとえばビニル、プロペニル、アリル、ブテニルなどを示す。格別な“C2−6アルケニル”基はアリルおよびビニルである。
用語“C1−6アルキルカルボニル”は、基C1−6アルキル−C(O)−を表わし、その際、“C1−6アルキル”は前記に定義したとおりである。格別な“C1−6アルキルカルボニル”基はアセチルである。
用語“ジアステレオマー”は、2以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。
ある本発明化合物は、単一立体異性体(すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない)、ラセミ体、ならびに/あるいはエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。そのような単一立体異性体、そのラセミ体および混合物はすべて本発明の範囲に含まれるものとする。好ましくは、光学活性である本発明化合物を光学的に純粋な形態で使用する。当業者に一般に理解されるように、1つのキラル中心(すなわち、1個の不斉炭素原子)をもつ光学的に純粋な化合物は、可能性のある2つのエナンチオマーのうちの1つから本質的になるものであり(すなわち、エナンチオマーとして純粋である)、1より多いキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋かつエナンチオマーとして純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、光学的に少なくとも90%純粋な形態、すなわち少なくとも90%(80%エナンチオマー過剰率(“e.e.”)またはジアステレオマー過剰率(“d.e.”))、より好ましくは少なくとも95%(90% e.e.またはd.e.)、よりいっそう好ましくは少なくとも97.5%(95% e.e.またはd.e.)、最も好ましくは少なくとも99%(98% e.e.またはd.e.)の単一異性体を含有する形態で用いられる。さらに、式(I)および(Ia)の化合物ならびにそれらのプロドラッグである式(II)および(IIa)、ならびに本発明の他の化合物は、同定した構造の溶媒和された形態および溶媒和されていない形態を含むものとする。たとえば、式(I)または(Ia)は、示した構造の水和された形態および水和されていない形態の両方の化合物を含む。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた構造が含まれる。
本発明は、式(I)の化合物:
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーに関する;
ただし、5−アミノ−7−ヒドロキシ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
(ii)R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり;
R3は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである;
ただし、5−アミノ−7−ヒドロキシ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテートおよびそれらのジアステレオマーを除外する。
(iv)R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
式(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(v)R1が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R2が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(vi)R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、(xii)R3が水素またはイソブチリルである、式(I)または(Ia)の化合物である。
(xiii)R1が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R2が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルであり;
R3が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xiv)R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R3が、水素またはイソブチリルである;
式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xv)R1が、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素である;
式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xvi)R1が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素である;
式(I)または(Ia)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、(xviii)R1がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、式(I)または(Ia)の化合物である。
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル]アセテート;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−3−エニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシペンチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
[[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[ヒドロキシ(2−チエニル)メチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−((2R,3R,5S)−3−アジド−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7(3H,6H)−ジオン;
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセトアミド;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−モルホリノ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−ピペリジル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
(2R,3S,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−カルボニトリル;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
および[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
および[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R6は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである;
ただし、5−アミノ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
(xxii)R4が、ヒドロキシ、メチル、n−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R6が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
式(II)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R6は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである;
ただし、5−アミノ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
(xxiv)R4が、ヒドロキシ、メチル、n−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R6が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
式(IIa)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xxv)R4が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R5が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルであり;
R6が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
式(II)または(IIa)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xxvi)R4が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R6が、水素またはイソブチリルである;
式(II)または(IIa)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xxvii)R4が、ヒドロキシまたはC1−6アルキルカルボニル−O−であり;
R5が、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R6が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
式(II)または(IIa)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
(xxviii)R4が、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり;
R5が、エチルまたはシクロプロピルであり;
R6が、水素またはアセチルである;
式(II)または(IIa)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;
1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル アセテート;
[(S)−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート;
および5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーであるものである。
本発明の化合物は、いずれかの一般的な手段により製造できる。これらの化合物を合成するのに適した方法およびそれらの出発物質を、以下のスキームおよび例に示す。すべての置換基、特にR1〜R11は、別に指示しない限り前記に定めたとおりである。さらに、別に明白に記載しない限り、すべての反応、反応条件、略号および記号は有機化学の当業者に周知の意味をもつ。
酸28aを、適宜な試薬、たとえばオキサリルジクロリドでアシルクロリド28bに変換する。アシルクロリド28bを、適宜な求核試薬、たとえばグリニャール試薬で処理して、ケトンXVを得る。ケトンXVを、適宜な還元剤、たとえばL−セレクトリド(L-selectride)で還元して、アルコールXVIを得る。XVIをtert−ブチルクロロジフェニルシランで保護することにより、中間体XVIIが得られる。XVIIを、適宜な塩基、たとえばリチウム ジイソプロピルアミドの存在下に、アルキル化試薬、たとえばヨードメタンでアルキル化して、中間体XVIIIを得る。XVIIIを、適宜な試薬、たとえばTBAFで脱保護して、アルコールXIXを得る。アルコールXIXをベンゾイルクロリドで保護して、エステルXXを得る。エステルXXを、適宜な還元剤、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、アルコールXXIを得る。アルコールXXIを塩化酢酸または無水酢酸でエステル化して、XXIIを得る。XXIIとIXを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせることにより、XXIIIが得られる。XXIIIを、適宜な塩基、たとえばK2CO3で脱保護し、分取HPLCにより精製して、化合物P5を得る。
アルコール25eをベンゾイルクロリドで保護して、中間体32aを得る。32aを、適宜な溶媒、たとえばメタノールの存在下に、適宜な酸、たとえば塩酸で脱保護して、中間体32bを得る。32bをスルホン酸無水物またはスルホニルクロリドで処理して、中間体XXIVを得る。XXIVを、求核試薬、たとえばナトリウムアジドおよびアミンで処理して、中間体XXVを得る。XXVとIXを、適宜なケイ素エーテル化剤、たとえばN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドおよびルイス酸の存在下でカップリングさせることにより、XXVIが得られる。XXVIを、適宜な塩基、たとえばK2CO3で脱保護し、分取HPLCにより精製して、化合物XXVIIを得る。
XXIXを、適宜な試薬、たとえばO−フェニル クロロメタンチオエートで、適宜な塩基、たとえばDMAPの存在下に処理して、中間体XXXを得る。中間体XXXを、有機スタンナン(organostannane)試薬、たとえばアリル(トリ−n−ブチル)スタンナンで処理して、中間体XXXIを得る。XXXIを、適宜な塩基、たとえばK2CO3で脱保護し、分取HPLCにより精製して、化合物P6を得る。
(a)式(X)の化合物
(b)式(P1)の化合物
(c)式(XIV)の化合物
(d)式(XXIII)の化合物
(e)式(XXVI)の化合物
(f)式(XXXI)の化合物
またはRa、Rb、Rc、Rd、Re、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記に定めたものである。
工程(b)において、酸無水物または酸塩化物は、たとえば塩化酢酸または無水酢酸であってもよい。
前記方法に従って製造した式(I)、(Ia)、(II)および(IIa)の化合物も本発明の対象である。
他の態様は、本発明の化合物、および治療上不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する、医薬組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を用いてそのような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグは、周囲温度、適宜なpH、および希望する純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわちガレン製薬投与剤形中に用いる用量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより配合できる。配合物のpHは、主に個々の用途および化合物の濃度に依存するが、好ましくは約3から約8までのいずれかの範囲である。一例において、式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグはpH5の酢酸緩衝液中に配合される。他の態様において、式(I)もしくは(Ia)の化合物またはそれらのプロドラッグは無菌である。化合物は、たとえば固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、貯蔵できる。
本発明は、その必要がある患者においてB型肝炎ウイルス感染症および/またはC型肝炎ウイルス感染症を治療または防止するための方法を提供する。
略号
ACN: アセトニトリル
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
CDCl3: 重水素化クロロホルム
DCM: ジクロロメタン
DMF: ジメチルホルムアミド
EtOAc: 酢酸エチル
FBS: ウシ胎仔血清
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
MS(ESI): 質量分析(電子スプレーイオン化)
BSA: N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
NMR: 核磁気共鳴
obsd.: 実測値
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
TBAF: フッ化テトラブチルアンモニウム
EC50: そのアゴニストについて可能性のある最大応答の50%を生じるアゴニストのモル濃度
TEA: トリエチルアミン
TMSOTf: トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、下記の装置のうちの1つを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製された:i)Biotage SP1システムおよびQuad 12/25 Cartridgeモジュール.ii)ISCO コンビ−フラッシュ(combi-flash)クロマトグラフィー装置。シリカゲルの銘柄およびポアサイズ:i)KP−SIL 60Å,粒径:40〜60μm;ii)CAS登録NO:シリカゲル:63231−67−4,粒径:47〜60ミクロン シリカゲル;iii)ZCX,Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.から,ポア:200−300または300−400。
酸性条件:A:0.1%ギ酸および1%アセトニトリル,H2O中;B:0.1%ギ酸,アセトニトリル中;
塩基性条件:A:0.05% NH3・H2O,H2O中;B:アセトニトリル。
NMRスペクトルはBruker Avance 400MHzを用いて得られた。
製造例
実施例1
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート
1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル アセテート
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル]アセテート
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−3−エニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシペンチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
[[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート
[(S)−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[ヒドロキシ(2−チエニル)メチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−((2R,3R,5S)−3−アジド−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7(3H,6H)−ジオン
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
実施例27−Aおよび実施例27−B: 5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオンおよび5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
実施例27−B: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 11.18-11.47 (br. s., 1H), 6.79-7.02 (br. s., 2H), 5.61-5.75 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.27 Hz, 1H), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.12-1.31 (m, 3H), 0.69-0.95 (m, 6H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 355。
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]メタンスルホンアミド
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセトアミド
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−モルホリノ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−ピペリジル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
実施例37: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 6.08 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.92, 2.89 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.92, 3.64 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 13.11, 8.47, 5.02 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (ddd, J = 12.89, 8.63, 7.59 Hz, 1H). MS 実測値 (ESI+) [(M+H)+]: 328。
(2R,3S,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−カルボニトリル
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート
HEK293−Blue−hTLR−7細胞アッセイ:
安定HEK293−Blue−hTLR−7細胞系をInvivoGenから購入した(Cat.#:hkb−htlr7,米国カリフォルニア州サンディエゴ)。これらの細胞は、NF−κBの活性化をモニタリングすることによりヒトTLR7の刺激を調べるためにデザインされた。SEAP(secreted embryonic alkaline phosphatase(分泌型胚アルカリホスファターゼ))レポーター遺伝子を、5つのNF−κBおよびAP−1−結合部位に融合したIFN−βミニマルプロモーター(minimal promotor)の制御下においた。HEK−Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することによりNF−κBおよびAP−1を活性化することによって、SEAPを誘導した。したがって、このレポーター発現はヒトTLR7を20時間刺激した際にNF−κBプロモーターにより調節された。細胞培養上清SEAPレポーター活性は、QUANTI−Blue(商標)キット(Cat.#:rep−qb1,Invivogen,米国カリフォルニア州サンディエゴ)、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化する検出媒体を用いて、640nmの波長で決定された。
プロドラッグ:式(II)または式(IIa)の代謝
プロドラッグである式(II)または式(IIa)から本発明の式(I)または式(Ia)の化合物への代謝変換を評価するために、試験を行なった。プロドラッグである式(II)または式(IIa)は、それらがプロドラッグとして作用するならば、体内で代謝されて本発明の式(I)または式(Ia)の活性化合物および他の化合物になることができる。動物またはヒトの体内でのプロドラッグ代謝変換度を査定するために、しばしば肝細胞が用いられる。
凍結保存肝細胞プレーティング培地(Cat.#:PY−HMD−01)をRILD Research Institute for Liver Diseases(Shanghai) Co.Ltd.から購入した。凍結保存したヒト肝細胞(Cat.#:X008005,Lot#:VRR)をIn Vitro Technologies(メリーランド州ボルチモア)から購入した。
化合物の作業溶液
化合物をDMSOに溶解して50mM原液を作成した。10μLの原液を5mLのプレーティング培地に希釈して、100μMの作業溶液を得た。
24ウェル細胞培養プレート内で200μLの肝細胞懸濁液(イヌ(Cyno)またはヒト)および200μLの作業溶液を混合することにより、反応懸濁液を調製した。最終インキュベーションは細胞0.9×106個/mLおよび化合物50μMを含有していた。上記混合物を、37℃で、加湿した5% CO2雰囲気において、150rpmで振とうしながらインキュベートした。
180分間のインキュベーション後、200μLのインキュベーション混合物を1.5mLチューブへ移し、400μLの停止溶液(氷冷アセトニトリル,0.2μMのトルブタミド(Tolbutamide)を内部標準として含む)で停止した。試料を12000rpmで10分間遠心し、得られた上清にLC−MS/MS分析を施した。
化合物をAPI5500 LC−MS/MS装置によりESI−Positive MRMモードで定量した。プロドラッグ変換および代謝産物生成の結果を表2にまとめる。
TLR7アゴニストである実施例1−AはマウスTLR7を活性化する
InvivoGenから入手できる安定HEK293−Blue−mTLR7細胞系(Cat.#:hkb−mtlr7,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、TLR7アゴニストである実施例1−AがマウスTLR7を活性化する力価を査定した。実施例43に記載したHEK293−Blue−hTLR7と同様に、HEK293−Blue−mTLR7はNF−κBの活性化をモニタリングすることによりマウスTLR7の刺激を調べるためにデザインされている。SEAPレポーター遺伝子を5つのNF−κBおよびAP−1−結合部位に融合したIFN−βミニマルプロモーターの制御下においた。TLR7リガンドでマウスTLR7を刺激した際のNF−κBおよびAP−1の活性化により、SEAP発現を誘導した。細胞培養上清中のSEAP発現は、QUANTI−Blue(商標)キット(Cat.#:rep−qb1,Invivogen,米国カリフォルニア州サンディエゴ)、すなわちアルカリホスファターゼの存在下で紫/青色に変化する検出媒体を用いて、655nmの波長で決定された。
実施例46
TLR7アゴニストである実施例1−Aは、マウス末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell)(PBMC)においてインビトロで抗ウイルス性サイトカインを誘導する
本発明の化合物による白血球におけるTLR7活性化を立証するために、マウスPBMC(ALLCells,LLC.から入手できる)を実施例1−Aにより刺激した。7000万個のネズミPBMC(C57bl/6株)を、24−ウェルプレートの各ウェルに、10%のウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640培地1.5mL中、2×106/mLの濃度で播種した。播種したPBMCを、2から10μMまでの濃度範囲にわたる実施例1−Aと共に24時間インキュベートした。50μLの細胞培養培地を採集し、36plex Procarta multiplexキット(ebioscience EPX360−26092−901,eBioscience)で分析し、それにより製造業者の指示に従って15種類のサイトカイン被検体のレベルを測定した。
実施例4−AはAAV−HBVモデルにおいてHBV DNAおよびHBsAgを減少させる
AAV−HBVマウスモデルを用いて実施例4−Aをそれのインビボ抗ウイルス効力について評価した。HBV感染についてのこのマウスモデルは、複製可能なHBV(B型肝炎ウイルス)ゲノムを保有する組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)(AAV−HBV)をC57BL/6マウスに注射することにより作製された。感染後2〜3週間で、高レベルのHBVウイルスマーカー、たとえばHBVゲノムDNAおよびHBsAg(HBV表面抗原)が感染マウスの血清中に検出された。持続性HBVウイルス血症および十分にコンピテントな免疫系を備えたこのAAV−HBVモデルは、実施例4−Aのインビボ効力を調べるために適切である。
[1]式(I)の化合物
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;
ただし、5−アミノ−7−ヒドロキシ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
[2]R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
[1]に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[3][1]または[2]に記載の式(Ia)の化合物
R1は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルまたはチオフェニルであり;
R3は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;
ただし、5−アミノ−7−ヒドロキシ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−7−ヒドロキシ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
[4]R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
[3]に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[5]R1が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R2が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R3が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[6]R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
[5]に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[7]R1がヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルである、[5]または[6]に記載の化合物。
[8]R1がヒドロキシ、メチル、n−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、[5]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[9]R2がC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルである、[5]〜[8]のいずれかに記載の化合物。
[10]R2がメチル、エチル、n−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルである、[5]〜[9]のいずれかに記載の化合物。
[11]R3が水素またはC1−6アルキルカルボニルである、[5]〜[10]のいずれかに記載の化合物。
[12]R3が水素またはイソブチリルである、[5]〜[11]のいずれかに記載の化合物。
[13]R1が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R2が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルであり;
R3が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
[5]〜[12]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[14]R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R3が、水素またはイソブチリルである;
[5]〜[13]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[15]R1が、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素である;
[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[16]R1が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素である;
[15]に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[17]R1がC1−6アルキル−S−または複素環式アミノである、[15]または[16]に記載の化合物。
[18]R1がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、[15]〜[17]のいずれかに記載の化合物。
[19]下記のものから選択される、[1]〜[18]のいずれかに記載の化合物:
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル]アセテート;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−3−エニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシペンチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
[[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[ヒドロキシ(2−チエニル)メチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−((2R,3R,5S)−3−アジド−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7(3H,6H)−ジオン;
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセトアミド;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−モルホリノ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−ピペリジル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
(2R,3S,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−カルボニトリル;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
および[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[20]下記のものから選択される、[1]〜[19]のいずれかに記載の化合物:
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
および[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[21]式(II)の化合物
R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R6は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;
ただし、5−アミノ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
[22]R4が、ヒドロキシ、メチル、n−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R6が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
[21]に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[23][21]または[22]に記載の式(IIa)の化合物
R4は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル−O−、C1−6アルキル−S−、アジド、シアノ、C2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニル−NH−、(C1−6アルキル)2N−、C1−6アルキルカルボニル−NH−または複素環式アミノであり;
R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニル、C2−6アルケニル、ベンジルおよびチオフェニルであり;
R6は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである]
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー;
ただし、5−アミノ−3−[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;[2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;[4−アセトキシ−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)テトラヒドロフラン−2−イル]メチル アセテート、およびそれらのジアステレオマーを除外する。
[24]R4が、ヒドロキシ、メチル、n−プロピル、フルオロイソプロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、シアノ、アリル、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R6が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
[21]〜[23]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[25]R4が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R5が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルであり;
R6が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
[21]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[26]R4が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R6が、水素またはイソブチリルである;
[21]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[27]R4が、ヒドロキシまたはC1−6アルキルカルボニル−O−であり;
R5が、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R6が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
[21]〜[24]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[28]R4が、ヒドロキシまたはアセチルオキシであり;
R5が、エチルまたはシクロプロピルであり;
R6が、水素またはアセチルである;
[21]〜[25]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[29]下記のものから選択される、[21]〜[28]のいずれかに記載の化合物:
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;
1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル アセテート;
[(S)−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート;
および5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[30]下記の工程を含む、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物の製造方法:
(a)式(X)の化合物
(b)式(P1)の化合物
(c)式(XIV)の化合物
(d)式(XXIII)の化合物
(e)式(XXVI)の化合物
(f)式(XXXI)の化合物
またはRa、Rb、Rc、Rd、Re、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は[1]〜[18]、[21]〜[28]のいずれかに定めたものである。
[31]治療上活性な物質として使用するための、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[32][1]〜[29]のいずれかに記載の化合物および治療上不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
[33]B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物の使用。
[34]B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に用いる医薬の調製のための、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物の使用。
[35]TLR7アゴニストとしての、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物の使用。
[36]インターフェロン−αの産生を誘導するための、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物の使用。
[37]B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[38][30]に記載の方法に従って製造した、[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
[39]B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための方法であって、療法有効量の[1]〜[29]のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
[40]前記の発明。
Claims (34)
- R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、アリル、または2−メチルアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジド、アリル、または2−メチルアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、アセチルオキシ、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、ベンジル、エチニル、1−プロピニル、メトキシメチルまたはチオフェニルであり;
R3が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルであり;
R2が、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルであり;
R3が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1がヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−S−、アジドまたはC2−6アルケニルである、請求項1または6に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1がヒドロキシ、メチル、n−プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルである、請求項1および5〜7のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R2がC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルキニルまたはC2−6アルケニルである、請求項1および6〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R2がメチル、エチル、n−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルである、請求項1および5〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R3が水素またはC1−6アルキルカルボニルである、請求項1および6〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R3が水素またはイソブチリルである、請求項1および5〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R2が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R3が、水素またはイソブチリルである;
請求項1および5〜12のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1が、フルオロイソプロピル、メチルスルファニル、シアノ、2−メチルアリル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素である;
請求項14に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R1がC1−6アルキル−S−または複素環式アミノである、請求項14または15に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- R1がメチルスルファニルまたはピロリジニルである、請求項14〜16のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- 下記のものから選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物:
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;
[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル]アセテート;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−3−エニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシペンチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
[[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−[ヒドロキシ(2−チエニル)メチル]テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−エチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−((2R,3R,5S)−3−アジド−5−((S)−1−ヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン−2−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7(3H,6H)−ジオン;
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]メタンスルホンアミド;
N−[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセトアミド;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−モルホリノ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−ピペリジル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(ジメチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
(2R,3S,5S)−2−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−3−カルボニトリル;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−(2−メチルアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン
および[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 下記のものから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物:
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロパ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシブタ−2−イニル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−アジド−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシアリル)テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
3−[(2R,3R,5S)−3−アリル−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−アミノ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1R)−1−ヒドロキシプロピル]−3−プロピル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシブタ−2−イニル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(S)−シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−ピロリジン−1−イル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルスルファニル−テトラヒドロフラン−2−イル]−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン;
および[(1S)−1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2,7−ジオキソ−6H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル] 2−メチルプロパノエート;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R4が、ヒドロキシ、メチル、n−プロピル、メチルスルファニル、アジド、アリルまたは2−メチルアリルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ビニル、アリル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R6が、水素、アセチルまたはイソブチリルである;
請求項20または21に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R4が、ヒドロキシ、メチル、プロピル、メチルスルファニル、アジドまたはアリルであり;
R5が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニルまたは1−プロピニルであり;
R6が、水素またはイソブチリルである;
請求項20〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R4が、ヒドロキシであり;
R5が、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R6が、水素またはC1−6アルキルカルボニルである;
請求項20または21に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - R4が、ヒドロキシであり;
R5が、エチルまたはシクロプロピルであり;
R6が、水素またはアセチルである;
請求項20〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 下記のものから選択される、請求項20〜25のいずれか1項に記載の化合物:
5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
[(2R,3R,5S)−2−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(1−ヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン−3−イル]アセテート;
1−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プロピル アセテート;
[(S)−[(2S,4R,5R)−5−(5−アミノ−2−オキソ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]−シクロプロピル−メチル]アセテート;
および5−アミノ−3−[(2R,3R,5S)−5−[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]−3−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オン;
またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。 - 下記の工程を含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の製造方法:
(a)式(X)の化合物
(b)式(P1)の化合物
(c)式(XIV)の化合物
(d)式(XXIII)の化合物
(e)式(XXVI)の化合物
(f)式(XXXI)の化合物
またはRa、Rb、Rc、Re、R1、R2、R4、R5およびR6は請求項1〜17、20〜25のいずれか1項に定めたものである。 - 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーおよび治療上不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に使用するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防に用いる医薬の調製のための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用。
- TLR7アゴニストとして使用するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- インターフェロン−αの産生を誘導するのに使用するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマー。
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