JP2021045170A - Aav sflt−1を用いたamdの処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、EFS−Webを介するASCIIフォーマットで提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2013年5月1日に作成された前記ASCIIコピーは、43016−702.201_SL.txtと名付けられ、84,779バイトのサイズである。
growth factor)、VEGF受容体(VEGFR:VEGF receptor)、血小板由来成長因子(PDGF)、低酸素誘導因子(HIF)、アンジオポエチン(Ang)および他のサイトカイン、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)などを含みうるがこれらに限定されない、多くの細胞因子が、CNV発生の調節において重要な役割を果たすことが見出されている。
kinase−1)タンパク質をコードする核酸を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ヒト対象における眼の血管新生の処置または予防における使用のための、VEGF阻害剤をコードする配列を含む核酸であって、前記使用が、それを必要とするヒト対象における1または複数の網膜下部位へと、前記ヒト対象に有効量の医薬組成物を直接投与するステップを含み、前記医薬組成物が、前記核酸を含む核酸。
(項目2)
前記VEGF阻害剤が、抗VEGF抗体またはその機能的断片である、項目1に記載の使用のための核酸。
(項目3)
前記VEGF阻害剤が、可溶性受容体、融合タンパク質、またはこれらの断片である、項目1に記載の使用のための核酸。
(項目4)
ヒト対象における眼の血管新生の処置または予防における使用のための、sFLT−1をコードする配列を含む核酸であって、前記使用が、それを必要とするヒト対象における1または複数の網膜下部位へと、前記ヒト対象に有効量の医薬組成物を直接投与するステップを含み、前記医薬組成物が、前記核酸を含む核酸。
(項目5)
前記sFLT−1が、VEGF阻害剤であり、眼の血管新生の可能性の前記処置または低減が、VEGF阻害の結果として生じる、項目4に記載の使用のための核酸。
(項目6)
前記医薬組成物が、ヒト対象の硝子体中のsFLT−1タンパク質のレベルを、前記ヒト対象への前記医薬組成物の投与後の少なくとも72時間後に、前記投与前における前記ヒトの硝子体中のsFLT−1タンパク質のレベルと比較して上昇させることが可能である、項目4に記載の使用のための核酸。
(項目7)
前記sFLT−1を含む前記核酸が、アデノ随伴ウイルス(AAV)、アデノウイルス、ヘルパー依存性アデノウイルス、レトロウイルス、単純ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、センダイウイルス(HVJ)−リポソーム複合体、モロニーマウス白血病ウイルス、およびHIVベースのウイルスからなる群から選択される組換えウイルスを含む、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目8)
前記組換えウイルスが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、およびこれらのハイブリッドからなる群から選択されるAAVである、項目7に記載の使用のための核酸。
(項目9)
前記sFLT−1をコードする前記核酸が、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、MMTプロモーター、EF−1アルファプロモーター、UB6プロモーター、ニワトリベータ−アクチンプロモーター、CAGプロモーター、RPE65プロモーター、およびオプシンプロモーターからなる群から選択されるプロモーターに作動的に連結している、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目10)
プラスミドであるか、またはウイルスベクターにより送達される、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目11)
前記使用が、処置または低減を必要とする前記ヒト対象への、1または複数のさらなるVEGF阻害剤の投与をさらに含み、必要に応じて、前記さらなるVEGF阻害剤が、ラニビズマブ、ベバシズマブ、またはアフリベルセプトである、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目12)
前記使用が、前記医薬組成物を、少なくとも55歳のヒト対象へと投与するステップを含む、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目13)
前記使用が、前記医薬組成物を中心窩の外側に投与するステップを含む、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目14)
ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字により測定したときの、処置を必要とする前記ヒト対象の最高矯正視力(BCVA)が、有効量の前記医薬組成物の前記投与後において、少なくとも1、2、3、4、または5行改善する、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目15)
前記医薬組成物の前記投与により、他の抗VEGF療法の投与頻度が低減される、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目16)
他の抗VEGF療法の前記投与が、3カ月当たり1回未満、または6カ月当たり1回未満、または1年当たり1回未満である、項目15に記載の核酸。
(項目17)
前記医薬組成物の前記投与が、前記ヒトにおいて、1年間に3回未満の頻度で実施される、前記項目のいずれかに記載の使用のための核酸。
(項目18)
組換えウイルスを含む単位用量の医薬組成物であって、前記単位が少なくとも1×1010〜3×1012のベクターゲノムを含み、前記組換えウイルスが、プロモーターに作動的に連結した前記sFLT−1をコードする核酸を含み、前記単位用量が、ヒト対象の硝子体中のsFLT−1タンパク質のレベルを、前記ヒト対象への投与後の少なくとも7日後に上昇させることが可能である、単位用量の医薬組成物。
(項目19)
組換えウイルスまたはプラスミドを含む医薬組成物であって、各組換えウイルスまたはプラスミドが核酸を含み、前記核酸が、プロモーター配列に作動的に連結したsFLT−1導入遺伝子配列を含み、前記医薬組成物が、ヒト対象の硝子体中のsFLT−1タンパク質のレベルを、前記ヒト対象への投与後の少なくとも7日後に上昇させることが可能である、医薬組成物。
(項目20)
前記プロモーター配列と、前記sFLT−1導入遺伝子配列とが、300塩基対を超える配列により隔てられている、項目19に記載の医薬組成物。
(項目21)
前記プロモーター配列と、前記sFLT−1導入遺伝子配列とが、UTR配列により隔てられている、項目19に記載の医薬組成物。
(項目22)
以下の順序:
a.配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31および配列番号32からなる群から選択されるプロモーター配列;
b.配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107配列番号108または配列番号122からなる群から選択される、VEGF阻害剤をコードする配列;
c.配列番号48、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119または配列番号120からなるイントロン配列;
d.配列番号91、配列番号2、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、および配列番号101からなる群から選択されるUTR配列;および
e.配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、および配列番号55からなる群から選択される終結配列
で核酸エレメントを含む医薬組成物。
(項目23)
以下の順序:
a.配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59からなる群から選択されるITR配列;
b.配列番号60、配列番号63、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号77、および配列番号84からなる群から選択されるリンカー配列;
c.配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31および配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46および配列番号47からなる群から選択されるプロモーター配列;
d.配列番号60、配列番号64、配列番号70、配列番号71、配列番号73、配列番号74、配列番号87からなる群から選択されるリンカー配列;
e.配列番号48、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119および配列番号120からなるイントロン配列;
f.配列番号60、配列番号64、配列番号65、配列番号75、配列番号79、配列番号81、配列番号82、および配列番号89からなる群から選択されるリンカー配列;
g.配列番号91、配列番号2、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、および配列番号101からなる群から選択されるUTR配列;ならびに
h.配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号107、配列番号108および配列番号122からなる群から選択される、VEGF阻害剤をコードする配列;
i.配列番号91、配列番号2、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、および配列番号101からなる群から選択されるUTR配列;
j.配列番号60、配列番号62、配列番号66、配列番号67、配列番号69、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86からなる群から選択されるリンカー配列;
k.配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、および配列番号55からなる群から選択される終結配列;
l.配列番号60、配列番号61、配列番号80、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90からなる群から選択されるリンカー配列;ならびに
m.配列番号56、配列番号57、配列番号58、および配列番号59からなる群から選択されるITR配列
で核酸エレメントを含む医薬組成物。
(項目24)
細胞内で組換えウイルスを生成する方法であって、
a.sFLT−1導入遺伝子配列に作動的に連結した少なくとも1つのプロモーター配列、ITR配列、およびUTR配列を含む核酸を細胞に導入するステップと、
b.前記組換えウイルスを精製するステップと
を含む方法。
(項目25)
組換えウイルスベクターを生成するための細胞であって、sFLT−1導入遺伝子配列に作動的に連結した少なくとも1つのプロモーターポリヌクレオチド配列、ITRポリヌクレオチド配列、およびUTRポリヌクレオチド配列を含む細胞。
(項目26)
ヒト対象における眼の血管新生を処置または予防するための方法であって、薬学的有効量の、VEGF阻害剤をコードする核酸を含む医薬組成物を、処置を必要とするヒト対象の1または複数の網膜下部位へと投与するステップを含む方法。
(項目27)
前記VEGF阻害剤が、VEGFに対する抗VEGF抗体またはその機能的断片である、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記VEGF阻害剤が、可溶性受容体、融合タンパク質、またはこれらの機能的断片である、項目26に記載の方法。
(項目29)
ヒト対象における眼の血管新生を処置または予防するための方法であって、薬学的有効量の、sFLT−1をコードする核酸を含む医薬組成物を、処置を必要とするヒト対象の1または複数の網膜下部位へと投与するステップを含む方法。
(項目30)
前記ヒト対象が、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型AMD、萎縮型AMD、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、および糖尿病性網膜症からなる群から選択される、1または複数の状態を有するか、または有することが疑われる、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記ヒト対象が、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、分枝性網膜静脈閉塞症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血症、虚血性網膜症、および糖尿病性網膜浮腫からなる群から選択される、1または複数の状態を有するか、または有することが疑われる、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記医薬組成物が、アデノ随伴ウイルス(AAV)、アデノウイルス、ヘルパー依存性アデノウイルス、レトロウイルス、単純ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、センダイウイルス(HVJ)−リポソーム複合体、モロニーマウス白血病ウイルス、およびHIVベースのウイルスからなる群から選択される組換えウイルスを含む、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記sFLT−1をコードする前記核酸が、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、MMTプロモーター、EF−1アルファプロモーター、UB6プロモーター、ニワトリベータ−アクチンプロモーター、CAGプロモーター、RPE65プロモーター、およびオプシンプロモーターからなる群から選択されるプロモーターに作動的に連結している、項目29に記載の方法。
(項目34)
前記sFLT−1核酸が、少なくとも1つの二量体化ドメインをコードする、項目29に記載の方法。
(項目35)
前記核酸が、原核生物調節配列を含有しない、項目29に記載の方法。
(項目36)
前記核酸が、原核生物調節配列を含有する、項目29に記載の方法。
(項目37)
前記核酸が、プラスミドであるか、またはウイルスにより送達される、項目29に記載の方法。
(項目38)
前記ヒト対象への、VEGF阻害剤による1回または複数回の処置の投与をさらに含む、項目29に記載の方法。
(項目39)
前記VEGF阻害剤を、前記医薬組成物の投与から30日以内、90日以内、または180日以内に投与する、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記医薬組成物と前記VEGF阻害剤とを、少なくとも24時間隔てて投与する、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記医薬組成物を、少なくとも55歳のヒト対象へと投与する、項目29に記載の方法。
(項目42)
前記投与を中心窩の外側で実施する、項目29に記載の方法。
(項目43)
ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字により測定したときの前記ヒト対象の最高矯正視力(BCVA)が、前記医薬組成物の前記投与後において少なくとも1、2、3、4、または5行改善する、項目29に記載の方法。
(項目44)
ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)により測定したときの最高矯正視力(BCVA)が、前記医薬組成物の前記投与後において15文字より少なく低下する、項目29に記載の方法。
(項目45)
前記医薬組成物の投与を、前記医薬組成物を一方の眼に投与する条件、前記医薬組成物を2つの眼に逐次的に投与する条件、および前記医薬組成物を2つの眼に同時に投与する条件からなる群から選択される条件下で実施する、項目29に記載の方法。
(項目46)
フルオレセイン血管造影(FA)により観察したときの血管新生の低減が、前記医薬組成物の前記投与に後続する、項目29に記載の方法。
(項目47)
注射の少なくとも1週間後の前記ヒト対象において、表面、前眼部、または硝子体における炎症の徴候がいずれも存在しない、項目29に記載の方法。
(項目48)
前記ヒト対象が、前記医薬組成物の前記投与後少なくとも30、60、90、120、180、270、または365日間にわたり救済処置を必要としない、項目29に記載の方法。
(項目49)
前記投与ステップ後において、抗AAV細胞傷害性T細胞応答の増大が測定されない、項目32に記載の方法。
(項目50)
ウイルスが、前記医薬組成物を投与した3、7、14、21、または30日後において、前記ヒト対象の血液、唾液、または尿のいずれの試料中にも検出されない、項目32に記載の方法。
(項目51)
前記ヒト対象に前記医薬組成物を投与した7、14、21、30、60、90、120、150、180、270、または365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約500〜5,000pg/mlである、項目29に記載の方法。
(項目52)
前記ヒト対象が、前記医薬組成物の前記投与の前に、VEGF阻害剤による1回または複数回の処置を施されている、項目29に記載の方法。
(項目53)
前記ヒト対象が、前記医薬組成物の前記投与の前に、VEGF阻害剤による処置をあらかじめ施されていない、項目29に記載の方法。
(項目54)
前記医薬組成物の前記投与が、前記ヒト対象において、1年間に3回未満の頻度で実施される、項目29に記載の方法。
(項目55)
前記医薬組成物の前記投与により、前記ヒト対象における、さらなるVEGF阻害剤による処置の投与頻度が低減される、項目29に記載の方法。
(項目56)
前記医薬組成物の前記投与の7、14、21、30、60、90、120、150、180、270、または365日後において測定する場合に、前記ヒト対象の前記硝子体中のsFLT−1タンパク質の濃度が上昇する、項目29に記載の方法。
(項目57)
前記薬剤の前記投与の前に、または前記投与の1週間以内に前記ヒト対象の硝子体ゲルが除去されている、項目29に記載の方法。
(項目58)
前記薬理作用剤を、20ゲージより小さい硝子体切除システムを使用して投与する、項目29に記載の方法。
(項目59)
前記薬理作用剤を、39ゲージより小さいカニューレチップを使用して投与する、項目29に記載の方法。
(項目60)
前記薬理作用剤による処置後12カ月以内における、前記対象の網膜中心厚が、50ミクロン、100ミクロン、または250ミクロンを超えて増大しない、項目29に記載の方法。
(項目61)
前記ヒト対象の罹患眼において、地図状萎縮が進行しない、項目29に記載の方法。
(項目62)
前記ヒト対象が、ペニシリンに対する感受性またはアレルギーを有する、項目29に記載の方法。
(項目63)
前記ヒト対象のVEGF阻害剤の全身レベルが増大しない、項目29に記載の方法。
(項目64)
sFLT−1導入遺伝子配列に作動的に連結した少なくとも1つのプロモーター配列を含む核酸を含む組換えウイルスまたはプラスミドを含み、前記プロモーター配列と、前記sFLT−1導入遺伝子配列とが、300塩基対を超える配列により隔てられている、医薬組成物。
(項目65)
sFLT−1導入遺伝子配列に作動的に連結した少なくとも1つのプロモーター配列を含む核酸を含む組換えウイルスまたはプラスミドを含み、前記プロモーター配列と、前記sFLT−1導入遺伝子配列とが、UTR配列により隔てられている、医薬組成物。
(項目66)
前記UTR配列が、少なくとも10塩基対を含む、項目65に記載の医薬組成物。
(項目67)
前記核酸が、各々が少なくとも50塩基対を含む、少なくとも3つのリンカー配列を含む、項目66に記載の医薬組成物。
(項目68)
1×1010〜3×1012のベクターゲノムの組換えウイルスを含む単位用量の医薬組成物であって、前記組換えウイルスが、プロモーターに作動的に連結したsFLT−1をコードする核酸を含む、単位用量の医薬組成物。
(項目69)
細胞内で組換えウイルスを生成する方法であって、
a.sFLT−1導入遺伝子配列に作動的に連結した少なくとも1つのプロモーター配列、ITR配列、およびUTR配列を含む核酸を細胞に導入するステップと、
b.前記組換えウイルスを精製するステップと
を含む方法。
(項目70)
前記核酸配列が、ベータ−ラクタム抗生剤耐性配列を含有しない、項目69に記載の方法。
(項目71)
HEK293細胞に、1×104〜1×106の感染多重度で形質導入した72時間後において測定した場合、前記組換えウイルスが、sFLT−1タンパク質を、100〜10,000pg/mLの範囲で産生する、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記組換えウイルスが、ヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC)の増殖を阻害する、項目69に記載の方法。
(項目73)
組換えウイルスベクターを生成するための細胞であって、sFLT−1導入遺伝子配列に作動的に連結した少なくとも1つのプロモーターポリヌクレオチド配列、ITRポリヌクレオチド配列、およびUTRポリヌクレオチド配列を含む細胞。
(項目74)
前記医薬組成物を投与した1週間後または3、6、9、もしくは12カ月後の前記ヒト対象において、表面、前眼部、または硝子体のいずれにおける炎症の徴候も存在しない、項目29に記載の方法。
(項目75)
前記ヒト対象が、前記医薬組成物を投与した後で、視力の喪失、IOPの上昇、網膜剥離、眼内または全身免疫応答のいずれも経験しない、項目29に記載の方法。
(項目76)
前記ヒト対象が、VEGF阻害剤による処置に対して耐性である、項目29に記載の方法。
(項目77)
前記薬理作用剤を、縫合を必要としない硝子体切除システムを使用して投与する、項目29に記載の方法。
(項目78)
前記薬理作用剤の前記投与の後に、硝子体腔内のガス/液体交換を行う、項目29に記載の方法。
(項目79)
ヒト対象における眼の血管新生を処置または低減するための方法であって、
薬学的有効量の、VEGF阻害剤をコードする核酸を含む組換えウイルスを含む医薬組成物を、処置を必要とするヒト対象に網膜下投与するステップ
を含む方法。
(項目80)
ヒト対象における眼の血管新生を処置または低減するための方法であって、
薬学的有効量の、可溶性Fms関連チロシンキナーゼ1(sFLT−1)タンパク質をコードする核酸を含む組換えウイルスを含む医薬組成物を、処置を必要とするヒト対象に網膜下投与するステップ
を含む方法。
(項目81)
ヒト対象における眼の血管新生を防止するための方法であって、薬学的有効量の、可溶性Fms関連チロシンキナーゼ1(sFLT−1)タンパク質をコードする核酸を含む組換えウイルスを含む医薬組成物を、ヒト対象に網膜下投与するステップ
を含む方法。
(項目82)
AMDを伴うヒト対象における脈絡膜血管新生を処置または低減するための方法であって、
薬学的有効量の、可溶性Fms関連チロシンキナーゼ1(sFLT−1)タンパク質をコードする核酸を含む組換えウイルスを含む医薬組成物を、AMDの処置を必要とするヒト対象に網膜下投与するステップ
を含む方法。
(項目83)
萎縮型AMDを伴うヒト対象における脈絡膜血管新生を防止するための方法であって、薬学的有効量の、可溶性Fms関連チロシンキナーゼ1(sFLT−1)タンパク質をコードする核酸を含む組換えウイルスを含む医薬組成物を、ヒト対象に網膜下投与するステップ
を含む方法。
(項目84)
前記ウイルスが、アデノ随伴ウイルス(AAV)、アデノウイルス、ヘルパー依存性アデノウイルス、レトロウイルス、単純ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、センダイウイルス(HVJ)−リポソーム複合体、モロニーマウス白血病ウイルス、およびHIVベースのウイルスから選択される、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目85)
前記AAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、およびこれらのハイブリッドからなる群から選択される、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目86)
前記組換えウイルスを、カナマイシン耐性マーカーを含むプラスミドから生成する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目87)
前記組換えウイルスを、アンピシリン耐性マーカーを含むプラスミドから生成する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目88)
前記組換えウイルスを、T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列を含むプラスミドから生成する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目89)
前記組換えウイルスを、T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列を含まないプラスミドから生成する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目90)
前記組換えウイルスが、アンピシリン耐性マーカーを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目91)
前記組換えウイルスが、T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列を含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目92)
前記組換えウイルスが、T7 RNAポリメラーゼプロモーター配列を含まない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目93)
前記組換えウイルスが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、MMTプロモーター、EF−1アルファプロモーター、UB6プロモーター、ニワトリベータ−アクチンプロモーター、CAGプロモーター、RPE65プロモーター、およびオプシンプロモーターから選択されるプロモーターを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目94)
前記組換えウイルスが、エンハンサーを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目95)
前記組換えウイルスが、キメライントロンを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目96)
前記組換えウイルスが、SV40ポリA配列を含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目97)
前記組換えウイルスが、ヒトsFLT−1タンパク質またはその機能的断片を含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目98)
前記組換えウイルスが、眼細胞内の前記sFLT−1タンパク質の選択的発現を指示することが可能な調節性核酸断片を含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目99)
前記医薬組成物が、約1×106〜約1×1015個の組換えウイルスを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目100)
前記医薬組成物が、約1×107〜約1×1014個の組換えウイルスを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目101)
前記医薬組成物が、約1×108〜約1×1013個の組換えウイルスを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目102)
前記医薬組成物が、約1×109〜約1×1012個の組換えウイルスを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目103)
前記医薬組成物が、約1×1010〜約1×1012個の組換えウイルスを含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目104)
前記医薬組成物を、網膜下注射を介して投与する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目105)
前記ヒト対象へと、薬学的有効量のVEGF阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目106)
前記VEGF阻害剤が、VEGFに対する抗体またはその機能的断片を含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
前記VEGF阻害剤が、ラニビズマブを含む、項目105に記載の方法。
(項目108)
前記医薬組成物を、前記VEGF阻害剤の投与の90日以内に投与する、項目105に記載の方法。
(項目109)
前記医薬組成物を、前記VEGF阻害剤を投与した、少なくとも5、6、7、または8日後に投与する、項目105に記載の方法。
(項目110)
前記VEGF阻害剤を、前記医薬組成物を投与する前に少なくとも1回投与する、項目105に記載の方法。
(項目111)
前記VEGF阻害剤を、前記医薬組成物の投与後に少なくとも1回投与する、項目105に記載の方法。
(項目112)
前記VEGF阻害剤を、前記VEGF阻害剤の投与の90日以内に少なくとも2回投与する、項目105に記載の方法。
(項目113)
前記VEGF阻害剤を、6〜7週間の期間にわたり投与する、項目105に記載の方法。
(項目114)
前記AMDが、滲出型AMDである、項目82に記載の方法。
(項目115)
前記ヒト対象が、加齢黄斑変性を発症する危険性がある、項目81に記載の方法。
(項目116)
前記ヒト対象が、早期加齢黄斑変性の症状を提示する、項目81に記載の方法。
(項目117)
前記ヒト対象が、AMDを処置するための異なるVEGF阻害剤であらかじめ処置されている、項目80または82に記載の方法。
(項目118)
前記ヒト対象の前記処置された眼が、AMDを処置するための異なるVEGF阻害剤であらかじめ処置されていない、項目81または83に記載の方法。
(項目119)
AMDを処置するためのVEGF阻害剤による少なくとも5回の処置が、前記ヒト対象へとあらかじめ投与されている、項目80または82に記載の方法。
(項目120)
AMDを処置するためのVEGF阻害剤による少なくとも10回の処置が、前記ヒト対象へとあらかじめ投与されている、項目80または82に記載の方法。
(項目121)
AMDを処置するためのVEGF阻害剤による少なくとも15回の処置が、前記ヒト対象へとあらかじめ投与されている、項目80または82に記載の方法。
(項目122)
AMDを処置するためのVEGF阻害剤による少なくとも20回の処置が、前記ヒト対象へとあらかじめ投与されている、項目80または82に記載の方法。
(項目123)
ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字により測定したときの最高矯正視力(BCVA)が、前記医薬組成物による前記処置後において15文字より少なく低下した、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目124)
ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字により測定したときの最高矯正視力(BCVA)が、ラニビズマブによる前記処置後において2行未満改善された、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目125)
前記ヒト対象が、萎縮型加齢黄斑変性を発症する危険性がある、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目126)
前記ヒト対象が、早期萎縮型加齢黄斑変性の症状を提示する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目127)
前記処置を、12カ月当たり1回未満の頻度で投与する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目128)
前記処置を、6カ月当たり1回未満の頻度で投与する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目129)
前記処置を、18カ月当たり1回未満の頻度で投与する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目130)
前記投与ステップを、20歳以上の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目131)
前記投与ステップを、40歳以上の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目132)
前記投与ステップを、50歳以上の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目133)
前記投与ステップを、65歳以上の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目134)
前記投与が、中心窩を含まない部位への投与である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目135)
前記投与が、中心窩に隣接する中心網膜における投与である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目136)
投与が、中心網膜の網膜下腔の1または複数の細胞への投与である、項目80に記載の方法。
(項目137)
投与が、黄斑の外側の網膜下腔の1または複数の細胞への投与である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目138)
前記投与が、黄斑の内側の網膜下腔の1または複数の細胞への投与である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目139)
前記投与が、網膜色素上皮細胞への投与である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目140)
前記投与が、中心網膜の機能または中心網膜の構造に有害な影響を及ぼさない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目141)
前記投与ステップを、両眼において同時に実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目142)
前記投与ステップを、両眼において逐次的に実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目143)
前記投与ステップを、一方の眼において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目144)
対の眼がAMDの症状を提示する場合、投与ステップを一方の眼において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目145)
前記投与ステップを、ペニシリンに対して耐性の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目146)
前記投与ステップを、ペニシリンに対して感受性の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目147)
前記投与ステップを、ペニシリンに対してアレルギー性の前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目148)
前記投与ステップを、ペニシリンに対してアレルギー性でない前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目149)
前記医薬組成物を投与した3、7、14、21、または30日後において、ベクターが、前記ヒト対象の血液、唾液、または尿のいずれの試料中でも検出されない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目150)
前記ウイルスベクターの存在を、qPCRまたはELISAにより検出する、項目149に記載の方法。
(項目151)
前記医薬組成物を投与した7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約500〜5,000pg/mlである、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目152)
前記医薬組成物を投与した7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、ま365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約600〜4,000pg/mlである、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目153)
前記医薬組成物を投与した7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約800〜3,000pg/mlである、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目154)
前記医薬組成物を投与した7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約900〜2,000pg/mlである、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目155)
前記医薬組成物を投与した7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約1,000〜1,800pg/mlである、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目156)
前記医薬組成物を投与した7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、365日後において、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが、約4,00〜1,000pg/mlである、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目157)
前記ヒト対象が、少なくとも2カ月間の期間にわたる連続的な眼検査により評価したときに、臨床的に重大な網膜毒性を示さない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目158)
少なくとも2カ月間の期間にわたり、前記ヒト対象において、表面、前眼部、または硝子体のいずれにおける炎症の徴候も存在しない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目159)
前記ヒト対象が、前記投与後少なくとも120日間にわたり救済処置を必要としない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目160)
前記投与後少なくとも120日間にわたり、前記ヒト対象において、視力の喪失、IOPの上昇、網膜剥離、または任意の眼内もしくは全身免疫応答のいずれの証拠も見られない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目161)
前記投与ステップ後において、生体顕微鏡法(BE)および間接検眼鏡法(IOE)により、硝子体の炎症が観察されない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目162)
細胞傷害性T細胞応答が、前記投与ステップに後続しない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目163)
正常範囲の10%以内の細胞傷害性T細胞応答が、前記投与ステップに後続しない、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目164)
ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字により測定したときの最高矯正視力(BCVA)が前記投与ステップ後に改善する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目165)
BCVAが、1行以上改善する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目166)
BCVAが、少なくとも2行以上改善する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目167)
BCVAが、少なくとも3行以上改善する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目168)
BCVAが、少なくとも4行以上改善する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目169)
BCVAが、少なくとも5行以上改善する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目170)
フルオレセイン血管造影(FA)により観察したときの血管新生の低減が、前記投与ステップに後続する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目171)
他の抗VEGF療法の投与頻度が低減される、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目172)
他の抗VEGF療法の投与頻度が月1回未満である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目173)
他の抗VEGF療法の投与頻度が3カ月未満である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目174)
他の抗VEGF療法の投与頻度が6カ月未満である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目175)
他の抗VEGF療法の投与頻度が1年未満である、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目176)
約1×106〜1×1015個の組換えウイルスを含む単位用量の医薬組成物であって、前記各組換えウイルスが、可溶性Fms関連チロシンキナーゼ1(sFLT−1)タンパク質をコードする核酸を含む、単位用量の医薬組成物。
(項目177)
約1×1010〜約3×1012個の組換えウイルスを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目178)
約1×107〜約1×1014個の組換えウイルスを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目179)
約1×108〜約1×1013個の組換えウイルスを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目180)
約1×109〜約1×1012個の組換えウイルスを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目181)
約1×1010〜約1×1012個の組換えウイルスを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目182)
前記sFLT−1タンパク質が、ヒトsFLT−1タンパク質またはその機能的断片を含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目183)
前記ウイルスが、アデノ随伴ウイルス(AAV)、アデノウイルス、ヘルパー依存性アデノウイルス、レトロウイルス、単純ヘルペスウイルス、レンチウイルス、ポックスウイルス、センダイウイルス(HVJ)−リポソーム複合体、モロニーマウス白血病ウイルス、およびHIVベースのウイルスから選択される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目184)
前記AAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、およびこれらのハイブリッドからなる群から選択される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目185)
前記組換えウイルスが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、MMTプロモーター、EF−1アルファプロモーター、UB6プロモーター、ニワトリベータ−アクチンプロモーター、CAGプロモーター、RPE65プロモーター、およびオプシンプロモーターから選択されるプロモーターを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目186)
前記組換えウイルスが、エンハンサーを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目187)
前記組換えウイルスが、イントロンを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目188)
前記組換えウイルスが、SV40ポリAを含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目189)
前記組換えウイルスが、眼細胞内の前記sFLT−1タンパク質の選択的発現を指示することが可能な調節性核酸断片を含む、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目190)
前記組換えウイルスが、界面活性剤と共に製剤化される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目191)
前記組換えウイルスが、プロデューサークローン法を使用して製造される、項目168に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目192)
前記組換えウイルスが、組換えバキュロウイルスを使用して製造される、項目168に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目193)
前記組換えウイルスが、Ad−AAVを使用して製造される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目194)
前記組換えウイルスが、HEK293細胞を使用して製造される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目195)
前記組換えウイルスが、昆虫細胞を使用して製造される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目196)
前記組換えウイルスが、ヘルペスヘルパーウイルスを使用して製造される、項目176に記載の単位用量の医薬組成物。
(項目197)
ヒト対象における眼の血管新生または黄斑浮腫を処置、低減、または防止する方法であって、薬学的有効量の、抗血管形成性因子の発現を指示する組換えAAV遺伝子送達ベクターを含む医薬組成物を、前記ベクターの投与がヒト対象における血管新生または黄斑浮腫を阻害するように網膜下投与するステップを含む方法。
(項目198)
前記投与ステップを、B型肝炎またはC型肝炎のいずれによる感染歴もない前記ヒト対象において実行する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
(項目199)
前記医薬組成物の投与の7、14、21または30、60、90、120、150、180、270、または365日後において測定したときに、前記ヒト対象の硝子体中の前記sFLT−1タンパク質レベルが上昇する、項目79、80、81、82、または83に記載の方法。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指し示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
ことができる。本組成物、本研究ツール、および本方法について記載する前に、本開示は、記載される具体的な方法、組成物、目標、および使用は、当然ながら、変化しうるので、これらに限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語法は、特定の態様だけについて記載することを目的とするものであり、付属の特許請求の範囲だけにより限定される本開示の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。
AMDとは、50歳を超える患者における失明の主要な原因であり、黄斑における光受容体、網膜の外側、および網膜色素上皮の進行性の変性を特徴とする。AMDの末期「滲出」形態(新生血管形態または滲出性形態)は、それほど一般的ではないが、患者における、急速で、かつ、実質的であることが多い、中心視覚の喪失を高頻度で引き起こしうる。AMDの滲出形態では、脈絡膜血管新生が形成され、網膜色素上皮下および網膜色素上皮内で成長しうる血管のネットワークへと発達する。これは、血漿の漏出および/または網膜下腔への出血を伴うので、これが黄斑内で生じれば、重度で突発的な中心視覚の喪失が見られる場合もあろう。
A.VEGF
血管内皮成長因子(本明細書では「VEGF」または「VEGFリガンド」と称する)とは、生理学的血管形成において鍵となる役割を果たす強力な内皮細胞特異的マイトジェンである。場合によって、VEGF活性は、VEGFリガンドの、細胞内の1または複数のVEGF受容体への結合から生じる。VEGFリガンドの、VEGF受容体への結合は、下流における多数の細胞効果および生化学的効果であって、組織内の血管形成を含むがこれらに限定されない細胞効果および生化学的効果を及ぼしうる。VEGFは、がん、虚血症、および炎症と関連する障害を含む、事実上あらゆる種類の血管形成性障害または新生血管性障害に関与している。加えて、VEGFは、虚血性網膜症、眼内血管新生、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型AMD、萎縮型AMD、網膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血症、糖尿病性網膜浮腫、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症を含むがこれらに限定されない眼疾患にも関与している。さらに、本明細書で記載される、本開示の組成物および方法を含む抗VEGF処置は、本明細書で記載されるこれらの疾患のうちの1または複数の処置において使用することができる。
本開示の組換えウイルスは、米国特許第5,712,380号、同第5,861,484号、および同第7,071,159号において開示されている、VEGF結合性タンパク質またはそれらの機能的断片、ならびに米国特許第7,635,474号において開示されている、VEGF結合性融合タンパク質を含むがこれらに限定されない、抗VEGFタンパク質をコードする配列を含む。抗VEGFタンパク質はまた、本明細書で記載されるsFLT−1タンパク質も含みうる。
記載されている。当技術分野で公知の通り、sFLT−1の機能的断片は、全長タンパク質の代わりに使用することができる。より具体的には、VEGF結合性ドメイン(ドメイン2)、または代替的に、sFLT−1のドメイン2に加えて、sFLT1、KDR、または別のファミリーメンバーに由来するドメイン3を使用して、VEGFに結合させ、これを不活化することができる。このような機能的断片は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Wiesmannら、1997年、Cell、91巻:695〜704頁において記載されている。「sFLT−1」および「sFLT−1の機能的断片」という用語は、同義であり、本明細書では互換的に使用される。
本開示の組成物および方法は、抗VEGF(例えば、sFLT−1タンパク質)をコードする核酸の、それを必要とするヒト対象または患者における細胞への送達を提供する。場合によって、核酸の送達は、遺伝子治療と称する場合がある。
2年); Stratford−Perricadetら、J. Clin. Invest.、90巻:626〜630頁(1992年);およびRosenfeldら、Cell、68巻:143〜155頁(1992年)を
参照されたい。
157頁、1998年により提供される通り、ヒト免疫不全(HIV)ベースのベクターを含む複製欠損レンチウイルスベースのベクターを含むがこれらに限定されない、さらなるレトロウイルスベクターも使用することができる。レンチウイルスベクターは、活性分裂細胞および非分裂細胞のいずれにも感染することが可能な点で有利でありうる。それらははまた、ヒト上皮細胞に形質導入するときにも高度に効率的でありうる。
る。陽性の選択用マーカーが、マーカーを保有する細胞の選択を可能とするのに対し、陰性の選択用マーカーは、マーカーを保有する細胞を、選択的に除外することを可能とする。二機能性(すなわち、陽性/陰性)マーカー(例えば、1992年5月29日に公開されたLupton, S.、WO92/08796;および1994年12月8日に公開されたLupton, S.、WO94/28143を参照されたい)を含む、様々なこのようなマーカー遺伝子について記載されている。陰性の選択用マーカーの例は、耐性遺伝子の、アンピシリンまたはカナマイシンなどの抗生剤への組入れを含みうる。このようなマーカー遺伝子は、遺伝子治療の文脈において有利でありうる、さらなる制御尺度をもたらしうる。当技術分野では、多種多様なこのようなベクターが公知であり、一般に利用可能である。
出において論じられている。プラスミドベクターはまた、マーカーポリペプチドが、処置される生物の代謝に有害な影響を及ぼさないという条件で、アンピシリン耐性についてのβ−ラクタマーゼ遺伝子などの選択用マーカーも含みうる。カセットはまた、参照により本明細書に組み込まれる、WO95/22618において開示されている系など、合成による送達系内で、核酸結合性部分へと結合させることもできる。一般に、プロモーター配列および/または任意の関連する調節配列は、少なくとも約150bp、200bp、300bp、400bp、500bp、600bp、700bp、800bp、900bp、1000bp、2000bp、3000bp、4000bp、5000bp、または10000bpを含みうる。プロモーター配列および任意の関連する調節配列は、最大で約150bp、200bp、300bp、400bp、500bp、600bp、700bp、800bp、900bp、1000bp、2000bp、3000bp、4000bp、5000bp、または10000bpを含みうる。
医薬組成物とは、所望の診断結果または治療効果もしくは予防効果を達成するために、1または複数の有効成分のほか、ヒト患者への投与に適する1または複数の賦形剤、担体、安定化剤、または充填剤を含有する処方物である。保存における安定性および取扱いの簡便性のために、医薬組成物は、患者への投与の前に、生理食塩水または水で再構成しうる、凍結乾燥させた(すなわち、凍結させて乾燥させた)または真空乾燥させた粉末として製剤化することができる。代替的に、医薬組成物は、水溶液として製剤化することもできる。医薬組成物は、タンパク質性の有効成分を含有しうる。残念ながら、タンパク質は、安定化させることが極めて難しいことの結果として、製剤化し、再構成(要求される場合)するとき、および医薬組成物を含有するタンパク質を使用する前に保存するときに、タンパク質の喪失および/またはタンパク質活性の喪失をもたらす場合がある。安定性の問題は、タンパク質の変性、分解、二量体化、および/または重合化のために生じうる。アルブミンおよびゼラチンなどの多様な賦形剤が、医薬組成物中に存在するタンパク質の有効成分を安定化させようと試みて、異なる程度の成功を収めながら使用されている。加えて、アルコールなどの凍結保護剤も、凍結乾燥の凍結状態下におけるタンパク質の変性を低減するために使用されている。
されたい。
本開示に有用な組成物および試薬は、キット内にパッケージングして、本開示の適用を容易とすることができる。一部の態様では、本方法は、本開示の組換え核酸を含むキットを提供する。一部の態様では、本方法は、本開示の組換えウイルスを含むキットを提供する。指示書は、キットの添付文書上に印字された指示書、1または複数の容器上に印字された指示書のほか、コンピュータで読取り可能な保存媒体など、電子的保存媒体上で提供される、電子的に保存された指示書を含むがこれらに限定されない、任意の所望の形態でありうるであろう。また、必要に応じて、使用者が情報を組み込み、対照用量を計算することを可能とする、コンピュータで読取り可能な保存媒体上のソフトウェアパッケージも組み入れられる。
別の態様では、本開示は、病理学的血管形成関連疾患を処置するための方法であって、薬学的有効量の、本明細書で提供される医薬組成物を、このような処置を必要とするヒト対象に投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、疾患は、加齢黄斑変性(AMD)、滲出型AMD、萎縮型AMD、網膜血管新生、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、分枝性網膜静脈閉塞症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜虚血症、虚血性網膜症、および糖尿病性網膜浮腫からなる眼の血管新生性疾患の群から選択される。
血圧症または喫煙の履歴)によっても、ベースラインにおける被験眼の眼特性(病変の組成、病変のサイズ、または視力)によっても、このコホート内の進行期〜末期のAMDは予測されなかった。しかし、統計学的解析は、ドルーゼンのサイズ、限局性の色素過剰、および非中心窩地図状萎縮を含む第1の眼のAMD症状が、対の眼におけるAMDの発症の危険性の評価において有意な独立の関連性を有したことを指し示している。近年の研究は、眼の特徴のうち、遺伝因子およびある種の環境因子が、対の眼においてAMDを発症する危険性の増大に役割を果たしうることを指し示している(JAMA Ophthalmol.、2013年4月1日、131巻(4号):448〜55頁、doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.2578)。処置されていない対の眼におけるAMDの発症(development)の危険性の十分に特徴付けられた増大を踏まえると、当技術分野では、発症(onset)およびこの疾患に起因するその後の視覚喪失を防止するための方法が必要とされる。
一部の態様では、医薬組成物を、任意の方向付け法を使用して、網膜下部位へと投与する。場合によって、送達法は、参照によりその全体において組み込まれる、米国特許第2010008170号において記載されている送達法など、注射による送達法でありうる。場合によって、網膜下部位への直接的な投与は、シリンジを介する液体医薬組成物の注射を含む。別の例では、直接的な投与は、カニューレまたはベクターまたは組換えウイルスを送達するための他の適切な器具を介する注射を伴いうる。他の例では、直接的な投与は、sFLT−1などの導入遺伝子を送達するための適切なベクターをさらに含むインプラントを含みうる。場合によって、インプラントは、網膜内または網膜近傍に直接植え込むことができる。
一部の態様では、本開示の医薬組成物の、罹患した眼への単回の注射は、Lucentis(登録商標)処置の有益性を示すだけでなく、また、単回だけの注射も要求する可能性がある。
一部の態様では、方法は、薬学的有効量のVEGF阻害剤をヒト対象に投与するステップをさらに含む。
a.疾患が再発する場合は、ラニビズマブによる再処置が許容される
b.対照群には1年当たり5〜8回の再処置が予期される
c.処置群では、再処置の回数を実質的に減少させながら、同等な視覚が期待される。
a.盲検化された従事者(技師、および眼科医)により査定される客観的基準に基づく徴候
b.再処置基準が、抗VEGF剤による先行試験における「必要に応じた」(PRN)処置による実質的な経過に基づく徴候
が存在する場合、再処置に適格である。
a.ヒト対象の前回の来院からの、ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字の減退が>10である(網膜性原因に帰することが可能な)、または機能喪失に対する患者の知覚と共に、前回の来院からの、ETDRSによる文字の減少が>5であること;
b.OCT時において、感覚網膜下、網膜色素上皮(RPE)下、または網膜内において、流体の任意の新たな増大または増大の遷延がみられること;
c.FAを介するCNVからの漏出の増大の徴候が見られること
など、活性の疾患の徴候に基づき正当化される。
別の好ましい態様では、患者の処置は、他の療法、例えば、化学療法、放射線、手術、抗炎症薬剤、選択されたビタミンなどと共に、本明細書で提供される医薬組成物のうちの1または複数の投与を含む。他の薬剤は、医薬組成物の前に投与することもでき、医薬組成物の後で投与することもでき、医薬組成物と共投与することもできる。
rAAV.sFlt−1
組換えウイルスの1つの例は、rAAV.sFlt−1である。rAAV.sFLT−1は、ベクターおよび切断型可溶性VEGF受容体1(sFLT−1)のヒト形態をコードする。ベクターは、血清型2の組換え複製欠損アデノ随伴ウイルス性(rAAV)ベクターである。
ら、Gene Therapy、2002年、9巻(12号):804〜813頁において記載され
ている通りに調製した。rAAV2ベクターは、ウイルス性コード配列を欠く、すなわち、repおよびcapが、治療用遺伝子のための発現カセットで置き換えられている。rAAV.sFlt−1の活性部分は、sFlt−1である。sFLT−1とは、自然発生の血管内皮成長因子受容体1(VEGFR1またはFlt−1)の可溶性切断形態である。sFLT−1は、VEGFの唯一の公知の内因性の特異的阻害剤である。sFLT−1は、代替的なスプライシングにより生成され、膜近位免疫グロブリン様ドメイン、膜貫通領域、および細胞内チロシンキナーゼドメインを欠く。よって、sFLT−1は、31の固有なアミノ酸残基を後続させる第1の6回細胞外免疫グロブリン様ループだけを含有する。sFLT−1は、ヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC)において最初に同定されたが、それ以来、妊婦の胎盤内および全身の循環中で自然発生することが見出されている。rAAV.sFlt−1の生成において使用されるsFLT−1は、全長膜貫通FLT−1の第1の6回細胞外免疫グロブリン様ドメインだけをコードするオープンリーディングフレームであって、代替的にスプライスされる、既に記載されている分泌型可溶性FLT−1アイソフォームを表す、固有な31アミノ酸長のC末端伸長を後続させるオープンリーディングフレームを含有する。
rAAV.sFlt−1は、当技術分野で公知の通り(Xiaoら、1998年、J Virololgy、72巻(3号):2224〜2232頁)に、ヒト胎児由来腎臓293細胞の、pSSV.CI.hsFlt−1プラスミドベクターおよびヘルパープラスミドに由来するDNAによる3連のトランスフェクションを介して生成した。rAAV.sFlt−1は、核単離、密度勾配遠心分離、および硫酸ヘパリンアフィニティーカラムクロマトグラフィーの連続工程を使用して精製した。sFLT−1のプラスミドベクターについての概略表示を、図1に示す。
rAAV.sFlt−1は、2つの濃度:滅菌低ウイルス結合性マイクロ遠心管内に100uL当たり1×1010のベクターゲノム(低用量)および100uL当たり1×1011のベクターゲノム(高用量)の滅菌リン酸緩衝生理食塩水(pH7)中で製剤化した。処方物は、1回融解で網膜下注射による単回使用だけのための保存剤非含有処方物である。
組換えウイルスの第2の例は、rAAV(bv).sFlt−1である。rAAV(bv).sFlt−1は、Sf9昆虫細胞内のバキュロウイルス発現系(BEVS)を使用して産生され、切断型可溶性VEGF受容体1(sFLT−1)のヒト形態をコードする、血清型2の組換え複製欠損アデノ随伴ウイルス性(rAAV)ベクターである。ベクターは、Sf9細胞の2つの組換えバキュロウイルスであるBac−inRep−inCapおよびBac−sFlt−1による感染を使用して産生させた。Bac−sFlt−1は、Maniatisらにおいて記載されており、以下でもさらに記載されている、標準的な分子生物学法を使用して、Frag001m−BHKanおよびプラスミド骨格であるV109−pFB−AAV−CMV−SV40pA−Kanからクローニングされた、8.7kbのプラスミドであるAVA01−pFB−CMV−sFltによる、エレクトロコンピテントセルの形質転換から生成された、バクミドDNAに由来した。Frag001mは、Blue Heron Biotech,LLC(Bothell、WA)により化学合成され、BHKan骨格へとクローニングされた、以下の連続核酸エレメント:ITR(AAV血清型2)、CMV−IEプロモーター、キメライントロン、5’非翻訳領域(UTR)、sFlt−1コード配列、SV40ポリA領域、ITR(AAV血清型2)から形成した。プラスミドであるV109−pFB−AAV−CMV−SV40pA−Kanは、Virovek,Inc.(Hayward、CA)から得た。プラスミドは、カナマイシン抗生剤耐性遺伝子、ColE1起点、ならびにCMV−IEプロモーター、イントロン、複数のクローニング配列、およびAAV血清型2に由来する逆位末端配列(ITR)で挟まれたSV40ポリA領域を含有する組換えAAVカセットを含有した。このrAAVカセットは、ゲンタマイシン耐性遺伝子とTn7L接合部位とで挟んだ。AVA0l−pFB−CMV−sFltは、T7 RNAポリメラーゼプロモーターまたは他の原核生物調節配列を含有しなかった。Bac−inRep−inCapとは、AAV血清型2に由来するrep遺伝子およびcap遺伝子のための発現カセットを含有する組換えバキュロウイルスである。
rAAV(bv).sFlt−1は、米国特許出願第12/297,958号において記載されており、より具体的には、以下の通りの方法に従い、バキュロウイルス内で産生させた。Sf9細胞を、28℃で、1ml当たり100単位のペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含有するSF900 II SFM培地中に1ml当たり約107個の細胞へと成長させ、感染させる前に、約1ml当たり5×106個の細胞へと希釈した。Bac−inRep−inCapおよびBac−sFlt−1の各々を、m.o.i.を1として、28℃で3日間にわたり、細胞に感染させるのに使用して、AAV型2ベクターを産生した。3日間にわたる感染の後、細胞ペレットを、卓上用遠心分離器内、2,000rpmで15分間にわたる遠心分離により回収した。細胞ペレットは、Urabeら、Hum Gene Ther.、1、13巻(16号)、1935〜43頁(2002年)により記載されている通りに、溶解緩衝液中で溶解させ、細胞内核酸(DNAおよびRNA)を、ベンゾナーゼ(Sigma、St.Louis、Mo)で消化させた。細胞溶解物を、Avanti J−25遠心分離器(Beckman、Fullerton、Calif)内、8,000rpmで30分間にわたる遠心分離により清浄にし、次いで、1cc当たり1.55gのCsCl溶液5ml、および1cc当たり1.32gのCsCl溶液10mlを含有するSW28遠心分離管へとロードした。15℃、28,000rpmで約16時間にわたる遠心分離の後、シリンジ注射針を使用して遠心分離管に穿刺することによりrAAV含有画分を回収し、第2ラウンドのCsCl超遠心分離にかけた。rAAV含有画分を、シリンジ注射針を使用して遠心分離管に穿刺することにより再度回収し、PBS緩衝液中で透析して、塩および洗浄剤を除去した。ベクター力価は、製造元(Applied Biosystems、Foster City、Calif)のプロトコールに従う定量的リアルタイムPCRアッセイにより決定した。
VEGFに誘導される内皮細胞増殖のin vitroにおける阻害
ヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC)増殖のVEGFによる誘導を評価し、VEGFに誘導されるHUVEC増殖が、rAAVを媒介するsFLT−1により阻害されるのかどうかを決定するための研究を実施した。形質導入された細胞内のsFLT−1の存在を、馴化培地についてのウェスタンブロット解析によりまず確認した(図2、パネルa)。rAAV.sFlt−1を形質導入した293細胞およびrAAV.gfpを形質導入した293細胞に由来する馴化培地を、VEGFで処置されたHUVECへと、希釈率を増大させながら添加した。また、対照の飢餓培地(ウシ内皮成長因子を伴わない通常のHUVEC成長培地)だけも組み入れた。ヘパリンを、100μg/mLで各ウェルへと添加した。VEGFおよび異なる馴化培地で処置されたHUVECSの、VEGFに誘導される相対増殖は、25μLの3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(3-(4,5-dimethythiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrozolium bromide)(MTT、5mg/mL、Sigma)を、各ウェルへと、37℃で4時間にわたり添加することによりアッセイした。rAAV.sFlt−1を形質導入した293細胞に由来する40μLの馴化培地中のrAAVベクターによりコードされて分泌されるsFLT−1は、VEGFに誘導されるHUVECSの増殖を32%阻害することが確認された。馴化培地の容量を倍加することにより、細胞成長同等物による、飢餓培地中の培養物と同様な基底レベルまでの完全な阻害を結果としてもたらした(図2、パネルb)。
形質導入されたヒト胎児由来腎臓293(HEK293)細胞によるヒトsFlt−1タンパク質の発現を、ELISAを介して定量化することにより、組換えヒトsFlt−1遺伝子をコードするAAVベクターの効力を評価するための研究を実施した。ヒト胎児由来腎臓293細胞は、American Type Culture Collection(Rockville、MD、USA)から得、10%のウシ胎仔血清(FBS:fetal bovine serum、GIBCO)および1倍濃度のペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンを伴うダルベッコ改変イーグル培地(DMEM:Dulbecco’s Modified Eagle Medium;Gibco、Grand Island、NY、USA)中で培養した。全ての培養物は、加湿雰囲気中、37℃および5%のCO2で維持した。
マウスにおけるrAAV.sFlt−1研究
ヒトVEGFの、光受容体細胞からのトランスジェニック発現により誘導される、緩慢であるが安定的な網膜血管新生を伴うトランスジェニックマウス(trVEGF029)を、網膜血管新生についてのモデルとして使用した。これらのマウスにより、2つの個別の研究を行った。
ラットにおけるrAAV.sFlt−1研究
ラットrAAV.sFlt−1研究では、眼の血管新生についての2つのモデル:焼灼誘導型角膜血管新生モデルおよびレーザー光凝固誘導型脈絡膜血管新生(CNV)モデルを使用した。角膜血管新生モデルでは、22匹のラットの一方の眼の前房に、rAAV.sFlt−1ベクター(8×108個のウイルス粒子)を注射し、反対側の眼に対照ベクター(rAAV.gfp)を注射した後、角膜を焼灼した。次いで、眼を、焼灼の4日後に、細隙灯撮影を使用して、血管新生について検討した。rAAV.sFlt−1で処置された眼では、対照で処置された眼と比較して、著明により低い割合の角膜血管形成が見出された(それぞれ、27%および63%;P=0.009)。眼についての組織学的検討は、焼灼され、rAAV.sFlt−1で処置された眼の大半では、角膜血管が観察されないことを示した。組織学的検討はまた、対照ベクターを注射された眼では、角膜間質層に対する細胞浸潤が、rAAV.sFlt−1で処置された眼と比較してより顕著であることも明らかにした。加えて、対照ベクターで処置された眼では、明白な浮腫および角膜間質の腫脹も見られたのに対し、rAAV.sFlt−1で処置された眼では、有意な組織腫脹の証拠は見られなかった。
糖尿病性網膜症(DR:diabetic retinopathy)および糖尿病性黄斑浮腫(DME)を処置するための、rAAV.sFlt−1およびrAAV(bv).sFlt−1の安全性および有効性をさらに評価するために、糖尿病についてのラットモデルにおける実験を行う。
10841頁(1999年))。DRについての動物モデルの処置への現行の接近法により裏付けられているのは、血管漏出についての部分的な解明に過ぎない。
、46巻、2140〜2146頁(2005年)において記載されている、確立された技法を使用して、1×1010または5×1010vgのrAAV.sFlt−1またはrAAV(bv).sFlt−1を含有する、5μLの網膜下注射によりラットを処置する(1群当たりn=12例の眼)。AAV2.GFP(5×1010vg)およびビヒクルは、対照として注射する。非糖尿病性および糖尿病性の非処置群もまた、対照として使用する。
サルにおけるrAAV.sFlt−1研究
rAAV.sFlt−1の有効性および安全性はまた、AMDの非ヒト霊長動物(マカクザル)モデルにおいて、レーザー光凝固を使用してCNVを誘導しても調べた。ヒトにおけるAMDの処置の開発における1つの難題は、非ヒト霊長動物が、AMDを発症しないことである。レーザー光凝固により誘導されるCNVは、いくつかのAMDの症状をシミュレートするが、伏在する生物学的過程は、慢性疾患の進行ではなく、急性損傷の治癒であり、したがって、AMDまたは他のCNVベースの疾患を伴うヒトにおけるCNVのための任意の特定の処置の効能を予測できない可能性がある。にもかかわらず、ヒトの眼は、非霊長動物の眼より非ヒト霊長動物の眼と解剖学的に類似するため、潜在的な処置または他の介入の毒性およびこれに対する組織学的応答を評価するためには、非ヒト霊長動物が高頻度で研究される。
安全性研究
これらの研究では、sFLT−1タンパク質を検出するための酵素免疫測定アッセイキットを使用して、sFLT−1タンパク質を、動物の硝子体中および血漿中で測定した。sFLT−1タンパク質レベルは、rAAV.sFlt−1を注射された動物の硝子体内および眼内で上方調節された。図3Aは、rAAV.sFlt−1を注射されたサルの眼(左眼)およびrAAV.gfpを注射された対照のサルの眼ならびに注射されなかったサルの眼(右眼)の硝子体内のsFLT−1タンパク質レベルを示す。sFLT−1タンパク質レベルは、5例のrAAV.sFlt−1を注射された眼のうちの4例において著明に高かった。表5.3.1は、注射されなかったマウスの眼内、およびrAAV.sFlt−1を注射されたマウスの眼内、および注射の1カ月後において除核されたマウスの眼内のsFLT−1タンパク質レベルを示す。マウスの眼およびサルの硝子体におけるsFLT−1の過剰発現は、それらの全体的な健全性に対していかなる有害作用も及ぼさなかった。サルでは、硝子体中のsFLT−1の過剰発現は、それらの網膜機能に対していかなる影響も及ぼさず、眼に対して臨床的または組織学的に明らかな毒性効果も及ぼさなかった。rAAV.sFlt−1を注射された眼における有意に高いsFLT−1タンパク質レベルは、長期にわたるrAAVを媒介するhsFLT−1の発現を示唆し、注射の17カ月後のサルの網膜におけるウイルス性mRNA配列の検出およびrAAVに媒介されるgfp発現の存在についての既往のデータを裏付ける。
マウスについての免疫原性研究
フローサイトメトリーを使用して、注射の1、2、および4週間後におけるマウスの眼内の、rAAV.sFlt−1治療に対する細胞性免疫応答を評価した。浸潤白血球は、CD45の発現に基づき同定し、CD11b、CD19、CD4、およびCD8のそれぞれの発現に基づき、単球/顆粒球、B細胞、CD4+T細胞、およびCD8+T細胞として分類した。後部眼杯を、各群内5匹のマウス(rAAV.sFLT−1を注射されたマウス、PBSを注射された対照マウス、注射されない対照マウス)から回収し、解析のためにプールした。図4Aに示す通り、この実験の経過にわたり、各群のマウスから回収される細胞の数には差異が見られない。しかし、注射の1および2週間後において、CD45+細胞の数の有意な増大が見られたが、これは、4週間後までに消滅した(図4B)。CD4+細胞、CD8+細胞、およびCD19+細胞の数(図4D〜F)の差異が見られないので、1週間後において見られた増大のほとんど全ては、CD11b+細胞の増大に帰せられうるであろう(図4C)。2週間後において、AAV.sFlt−1を注射されたマウスの眼に存在するCD11b+の数に有意差はもはや見られなかったが、代わりに、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の数の有意な増大、ならびにB細胞の増大への可能な傾向が見られた。CD4+細胞およびCD8+細胞の数は、4週間後において急激に減少したが、PBSを注射されたマウスおよび注射されなかったマウスと比較した著明な増大を維持した。これに対し、この実験の経過において、脾臓内のCD11b+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞、およびCD19+細胞の数の変化は見られなかった(図5A〜E)。
サルについての免疫原性研究
免疫細胞サブセット集団の変化を同定する抗体のパネルを使用して、rAAV.sFlt−1またはrAAV.gfpの網膜下注射後における免疫応答を解析した。結果を、図4にまとめる。何匹かのサルでは、免疫細胞サブセット集団の極めて小さな変化が観察されたが、それらは、統計学的に有意ではなかった。この結果にもかかわらず、この後、循環細胞についてのより徹底された研究を行った。具体的には、本発明者らは、ベクター(rAAV)または挿入される遺伝子産物(sFLT−1)が、免疫の活性化を引き起こしうる可能性について評価した。B細胞およびT細胞の活性化について探索した(図5および図6)。他のリンパ球集団もまた解析して、治療が、直接的な活性化または活性化に対する応答の指標でありうる観察可能な差異を引き起こすのかどうかを決定した。解析は、古典的なマーカーの組合せ(Pitcher、2002年、129頁)のほか、近年公表された
報告(Miller、2008年、126頁)において記載されている新規の表現型解析を使用して行った。表現型マーカーの小さなサブセット(HLA−DR、Ki−67、およびBcl−2)を使用して、本発明者らは、rAAV−sFLT−1の投与後において、CD4+T細胞もしくはCD8+T細胞および/またはB細胞が、活性化の徴候を示すのかどうかについて探索した。Millerらにより公表された研究では、活性化T細胞は、分化マーカーであるHLA−DR、および増殖についてのマーカーとして使用される、細胞周期に関連する核抗原であるKi−67の発現を特徴とする、活性化したエフェクターの表現型を提示する。休眠T細胞は、Ki−67を発現させないのに対し、循環T細胞または新たに分裂したT細胞は、Ki−67の発現を上方調節する。Ki−67発現のレベルは通常、ホメオスタシス細胞の循環の一部として検出される。
rAAV.sFlt−1の生体内分布
ゲノムDNAは、サルを安楽死させた直後に回収された組織(視神経、リンパ節、脳、心臓、肺、脾臓、肝臓、角膜)から抽出した。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を、ゲノムDNAについて実施して、網膜下腔に注射したrAAV.sFlt−1ベクター構築物が、別の部位に存在するのかどうかを決定した。既知量の対照プラスミドであるpssv.C1.sflt−1 DNAにおけるCt値の比較に基づき、rAAV.sFlt−1構築物は、注射された一方の眼の視神経において低遺伝子コピー数で見出されたが、他の組織試料のうちのいずれにおいても見出されなかった。これは、網膜下腔へと注射されたrAAV.sFlt−1が、主に眼内に滞留していることを示唆する。表4は、注射されなかったサル、またはrAAV.sFlt−1を注射されたサル、およびrAAV.gfpを注射されたサルから抽出されたゲノムDNAによるCt値の概要である。
網膜血管新生のマウスモデルについての有効性研究
光受容体細胞内のVEGFの上方調節を介して生成されたトランスジェニックマウスを、研究において使用した。一方の眼には、rAAV.sFlt−1を注射し、反対側の眼には、rAAV.gfpを注射した。盲検化された観察者を介して、合意されたスケールに基づき、血管新生の程度、強度、および段階をグレード付けした。結果は、注射の1カ月後において、3(重度)の中央値から、注射の1カ月後における1(軽度)の中央値への、血管新生グレードの、統計学的に有意な全体的低減(P=0.012)が見られることを示した。この低レベルのフルオレセイン漏出が、rAAV.sFlt−1を注射した3カ月後(中央値=1;P=0.001)および8カ月後(中央値=1;P=0.001)において維持されたことから、rAAV.sFlt−1の、長期にわたる持続的な治療効果が示唆される。
レーザー誘導型脈絡膜血管新生のサルモデルについての有効性研究
5匹のサルの一方の眼にrAAV.sFlt−1を注射し、他方の眼にrAAV.gfpを注射した。サルのうちの1匹の右眼では、網膜下注射は奏効せず、したがって、この動物をさらなる査定にかけなかった。40〜100μlのrAAV懸濁液の網膜下注射により網膜を持ち上げ、色素上皮と光受容体層との間にベクターを収容するブレブを、限局性の様式で創出した。このブレブは、24〜48時間以内に自己補正された。注射針穿通点における、網膜色素上皮に対する微小な撹乱を除き、他の網膜の異常は、追跡期間(注射後3〜17カ月)にわたり観察されなかった。他の異常または有害事象も観察されず、いかなる時点においても、手術と関連する網膜剥離は観察されなかった。
サルの網膜機能は、網膜電図写真により評価した。注射された眼および注射されなかった反対側の眼の応答に由来する振幅および陰的時間を計算し、注射前と、注射後の異なる時点とで比較した。結果は、rAAV.sFlt−1、組換えsFLT−1タンパク質、またはrAAV.gfpの注射が、サルの網膜機能に対していかなる有害作用も及ぼさないことを示した。
滲出型AMDの処置における標準的ケアは、組換え抗VEGFタンパク質の、4〜8週間ごとの高頻度の眼内注射に関与する。rAAV構築物は、滲出型AMDを処置するための、強力な(Kd≒10pM)、自然発生の抗VEGFタンパク質である、可溶性Fms関連チロシンキナーゼ1(sFlt−1)のために開発された。rAAV.sFlt−1は、UNC Vector Core Human Application Laboratoryにおいて、FDAおよびICHによるガイドラインに従い産生した。rAAV.sFlt−1の安全性および有効性についての、8例の患者による対照研究を行った。研究のための適格性基準、組入れ基準、および除外基準は、以下の通りであった。
研究に適格な年齢:65歳以上
研究に適格な性別:男女
健常ボランティアの受け入れ:なし
・年齢が65歳以上であること;
・AMDに続発する中心窩下CNVを有し、他方の眼における最高の補正視力が、20/80〜20/400以上であること;
・被験眼のフルオレセイン血管造影図が、漏出する中心窩下脈絡膜新生血管性病変の証拠を示さなければならないこと;
・抗VEGFの硝子体内注射の候補者でなければならないこと;
・病変全体の大きさが、黄斑光凝固研究(Macular Photocoagulation Study)による円板面積で12を超えてはならないこと;
・過去に光力学療法またはレーザーによる網膜の処置を施されていないこと;
・インフォームドコンセントを提供することが可能なこと;
・参加者が、登録の時点において、臨床的に許容可能な検査室パラメータおよびECGを示すこと;ならびに
・追跡来院を含むプロトコール要件を順守することが可能なこと。
・肝臓酵素>正常の上限の2倍であること;
・アデノウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、もしくはC型肝炎ウイルス、またはHIVウイルスを含む任意の種類の活性感染の臨床的証拠があること;
・被験眼/対照眼において、AMDのための、抗VEGF注射を除く、任意の先行する処置が施されていること;
・網膜色素上皮内に裂傷があること;
・広範な黄斑下瘢痕組織が見られること;
・糖尿病性網膜症または網膜静脈閉塞症など、中心窩下CNV、AMD以外の著明な網膜疾患を有すること;
・眼の萎縮または白内障など、著明な非網膜疾患を有すること;
・フルオレセインに対するアレルギーが既知であること;
・プレドニゾロン、他の抗炎症性ステロイド剤、または免疫抑制薬を現在使用していること。アスピリンなどの非ステロイド薬が許容されていること;
・治験責任医師の所見で、研究への参加のために参加者を危険にさらしうるか、または研究の結果もしくは研究に参加する参加者の能力に影響を及ぼしうる、他の任意の著明な疾患または障害を有すること;
・過去12週間以内に、被験生成物を伴う別の研究に参加したことがある参加者であること;および
・ペニシリン感受性があること。
1.ドレーピングの前に、対象の眼周囲の皮膚および眼瞼縁辺部および睫毛を、5%のポビドンヨウ素で清浄化し;
2.滅菌全身用ドレープをかけた後で、さらに眼用ドレープをかけ;
3.眼瞼鏡を挿入し、睫毛を視野から遠ざけ、視野が眼用ドレープで保護されるように、眼瞼鏡が眼瞼の下にうまく配置されていることを確認し;
4.23Gまたは25Gの硝子体切除術用ポートを3つ挿入し;
5.生理食塩水注入部を第1のポートへと接続し;
6.光ファイバーを第2のポートへと挿入し;
7.36G〜41Gの網膜下カニューレを薬物シリンジへと、第3のポート内のマイクロコネクターを介して接続し;
8.顕微鏡制御下で、100マイクロリットルを網膜下に注射し;
9.注射後、器具およびポートを引き抜き;
10.クロラムフェニコール軟膏を適用し;
11.滅菌単回使用容器からの1%のアトロピン滴下剤を、滴下し;
12.眼用パッドおよび眼用シールドを適用する
に従い投与した。
・対象の前回の来院(網膜性原因に帰することが可能な)からの、ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字の減退が>10であるか、または機能喪失に対する患者の知覚と共に、前回の来院からの、ETDRSによる文字の減少が>5であること;
・OCT時において、感覚網膜下、網膜色素上皮(RPE)下、または網膜内において、流体の任意の新たな増大または増大の遷延がみられること;
・FAを介するCNVからの漏出の増大の徴候が見られることのうちのいずれかが満たされた場合は、硝子体内ラニビズマブで再処置した。
光コヒーレンストモグラフィー(OCT)
スペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー(SD−OCT:spectral domain optical coherence tomography)は、承認されている装置(Heidelberg Spectralis(登録商標)SD−OCT)、ならびに患者の中心点網膜厚および網膜内の流体漏出をモニタリングする標準的な技法を使用して実施した。
24巻(3号)、213〜21頁; Malamosら、Invest Ophthalmol Vis Sci.、20
09年10月、50巻(10号)、4926〜33頁)。AMDを伴う患者におけるこれらの症状の検出は、LucentisまたはEyleaなどの抗VEGF療法による処置を正当化する疾患の進行を指し示す。
標準的な技法を使用して、FAを実施した。被験眼の推移画像を撮影する。被験眼および非被験眼の中期および後期の画像を撮影するが、FAは、各回の指定された来院時に得る。
涙液、血漿、尿、および唾液による試料から単離されたベクターゲノムを、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR:polymerase chain reaction)で増幅することにより、ベクターの播種を探索した。ベクターおよびsFLT−1の生体内分布は、血漿中、涙液中、および唾液中のsFLT−1およびAAV2カプシドについてのELISAにより探索した。
試料(100〜300ul)を、Sample Collection Cards(Qiagen、Valencia、CA)または滅菌フォームチップアプリケーターへとピペティングした。製造元のプロトコールに従い、DNAを、各試料から抽出した。精製されたDNAを、50ulの溶出緩衝液中に溶解した。存在するDNAの量は、分光光度計により決定した。
TaqMan(登録商標)Gene Expression Assays(Applied Biosystems、U.S.A.)を使用して、ゲノムDNA試料(0.5〜1μg)を、AAV.sFlt−1のベクターの存在についてスクリーニングした。アッセイは、AAV2配列とsFLT−1配列との間の断片を増幅する非標識PCRプライマーの対、ならびにFAM(商標)色素標識またはVIC(登録商標)色素標識を伴うTaqMan(登録商標)プローブ、ならびに5’端における副溝結合剤部分および3’端における非蛍光消光剤色素からなる。サイクリング条件は、50℃で2分間にわたって1ホールドおよび95℃で20秒間にわたって別のホールド、続いて95℃で3秒間および60℃で30秒間を45サイクルであった。
血漿中、涙液中、および唾液中に存在するsFLT−1の濃度は、サンドイッチイムノアッセイ法に基づくQuantikine ELISAキット(R&D Systems、Minneapolis、MN)を使用して、ELISAにより定量的に測定した。試料(100ul)を、VEGF R1/sFLT−1に特異的なモノクローナル抗体でコーティングした96ウェルプレートへと添加し、2時間にわたりインキュベートさせた。結合していないsFLT−1は、緩衝液で洗浄することにより除去した。酵素に連結したVEGF R1/sFLT−1に特異的なポリクローナル抗体とのインキュベーションの後、過剰量の抗体−酵素コンジュゲートを洗い落とし、次いで、試料を基質溶液と共にインキュベートした。酵素により触媒される色原体の形成を、450nmにおける可視光の吸光度を測定することにより定量化した。試料中のsFLT−1の濃度(pg/mL単位の)は、組換えヒトsFLT−1でプロットした検量線を使用して、吸光度値から計算した。
AAV2 Titration ELISA Kit(American Research Products,Inc.、Belmont、Massachusetts、USA)を使用して、血漿中、涙液中、尿中、および唾液中のAAV2カプシドの存在を解析した。このキットは、サンドイッチELISA法に基づき、アセンブルされたAAV粒子上のコンフォメーションエピトープに特異的なマウスモノクローナル抗体を使用する。このモノクローナル抗体は、マイクロプレートストリップ上にコーティングし、AAV粒子を検体から捕捉するのに使用する。捕捉されたAAV粒子は、2ステップで検出した。まず、ビオチンでコンジュゲートした、AAVに対するモノクローナル抗体を、免疫複合体へと結合させた。第2のステップでは、ストレプトアビジンペルオキシダーゼコンジュゲートを、ビオチン分子と反応させる。基質溶液を添加する結果として、特異的に結合したウイルス粒子に応じた色彩反応がもたらされる。吸光度は、450nmにおける光度法により測定した。提供されたキットの対照は、空のカプシドのAAV粒子調製物を含有し、粒子力価が未知の試料を定量的に決定することを可能とした。試料(100ul)を、プレートへと添加し、アッセイは、製造元のプロトコールに従い実行するものとした。
血漿を、HEK293細胞への、AAV2.gfpの形質導入を遮断する能力についてアッセイした。患者の血漿を、マルチウェルプレート内の正常マウス血清中で系列希釈した。AAV2.gfpを、各ウェルへと添加し、HEK293細胞へと三連で添加する前に、プレートを、37℃で1時間にわたりインキュベートした。中和抗体力価は、AAV2−gfpによる形質導入の50%の阻害を結果としてもたらす血漿希釈率として表した。最大gfp活性は、正常マウス血清中で希釈されたベクターで表し、最大阻害は、正常マウス血清中の培地だけで表した。各対象に由来するベースラインの血漿を、各術後試料と共にアッセイした。48時間後における被験ウェル内の、293T細胞への、AAV2.gfpの形質導入による緑色細胞をカウントし、ベースラインの血清試料中の緑色細胞の数と比較した。
AAV2カプシドに対する血漿中抗体を検出するために、タンパク質結合増強型ELISAプレートを、109vg/mlのAAV2(Vector Core Facility、North Carolina)で、4℃で一晩にわたりコーティングした。プレートを、37℃で2時間にわたりブロッキングし、次いで、系列希釈した抗AAV2モノクローナル抗体(Industries International、Concord、MA)、または患者の血漿の1:50希釈液、1:100希釈液、1:200希釈液、もしくは1:400希釈液と共に、4℃で一晩にわたりインキュベートした。プレートを、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)でコンジュゲートした抗ヒトIgと共に、37℃で2時間にわたりインキュベートし、次いで、テトラメチルベンジジン(TMP)基質および過酸化水素(H2O2)と共にインキュベートした。反応は、リン酸(H3PO4)により停止させ、プレートリーダー上450nmで読み取った。抗AAV2抗体の力価は、並行して決定した市販抗体の検量線に基づき計算した。各値は、三連で決定した。
ヒト被験対象を、それらの処置された眼および処置されていない眼における地図状萎縮の徴候について、標準的な技法に従い検討した。rAAV.sFlt−1で処置された患者における地図状萎縮の増大は、3カ月、6カ月、9カ月、または12カ月後には観察されなかった。処置は、処置された眼における地図状萎縮の進行を、最大で15カ月、18カ月、24カ月、36カ月、5年間および10年間にわたり停止させうることが仮定される。
被験滲出型AMDおよび脈絡膜血管新生を処置するための、rAAV.sFlt−1の安全性および有効性をさらに調べるために、40例のさらなる対象を、対照臨床研究に登録した。実施例12の場合の通り、rAAV.sFlt−1は、UNC Vector Core Human Application Laboratoryにおいて、FDAおよびICHによるガイドラインに従い産生した。研究のための適格性基準、組入れ基準、および除外基準は、以下の通りであった。
研究に適格な年齢:55歳以上
研究に適格な性別:男女
健常ボランティアの受け入れ:なし
・年齢が55歳以上であること;
・AMDに続発する中心窩下CNVを有し、被験眼における最高の補正視力が、20/30〜20/400であり、他方の眼における最高の補正視力が、20/200以上であること;
・被験眼のフルオレセイン血管造影図が、漏出する中心窩下脈絡膜新生血管性病変の証拠を示さなければならないこと;または脈絡膜血管新生が、現在抗VEGF療法による能動的な管理下にあること;
・抗VEGFの硝子体内注射の候補者でなければならないこと;
・病変全体の大きさが、黄斑光凝固研究による円板面積で12を超えてはならないこと;
・過去に光力学療法またはレーザーによる網膜の処置を施されていないこと;
・インフォームドコンセントを提供することが可能なこと;
・参加者が、登録の時点において、臨床的に許容可能な検査室パラメータおよびECGを示すこと;ならびに
・追跡来院を含むプロトコール要件を順守することが可能なこと。
・肝臓酵素>正常の上限の2倍であること;
・アデノウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、もしくはC型肝炎ウイルス、またはHIVウイルスを含む任意の種類の活性感染の臨床的証拠があること;あるいはB型肝炎またはC型肝炎の履歴が記録されていること;
・被験眼/対照眼において、AMDのための、抗VEGF注射を除く、任意の先行する処置が施されていること;
・網膜色素上皮内に裂傷があること;
・治験責任医師により決定される、被験眼内に広範な中心窩下瘢痕化、広範な地図状萎縮、または網膜下血液の増粘が見られること;
・被験眼における視覚を損ないうる、糖尿病性網膜症または網膜静脈閉塞症など、中心窩下CNV、AMD以外の著明な網膜疾患を有すること;
・被験眼における眼の萎縮または著明な白内障などであり、視力に影響を及ぼす中心角膜の瘢痕化、視野欠損を伴う緑内障、または任意の測定可能なブドウ膜炎を含む、著明な非網膜疾患を有すること;
・フルオレセインに対するアレルギーが既知であること;
・プレドニゾロン、他の抗炎症性ステロイド剤、または免疫抑制薬を現在使用していること。吸入用ステロイドおよびアスピリンなどの非ステロイド薬が許容されていること;
・治験責任医師の所見で、研究への参加のために参加者を危険にさらしうるか、または研究の結果もしくは研究に参加する参加者の能力に影響を及ぼしうる、他の任意の著明な疾患または障害を有すること;
・過去12週間以内に、被験生成物を伴う別の研究に参加したことがある参加者であること;および
・参加者の医療記録により確認される、ペニシリン感受性があること。
・対象の前回の来院(網膜性原因に帰することが可能な)からの、ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字の減退が>10であるか、または機能喪失に対する患者の知覚と共に、前回の来院からの、ETDRSによる文字の減少が>5であること;
・OCT時において、感覚網膜下、網膜色素上皮(RPE)下、または網膜内において、流体の任意の新たな増大または増大の遷延がみられること;
・FAを介するCNVからの漏出の増大の徴候が見られることのうちのいずれかが満たされた場合は、硝子体内ラニビズマブで再処置した。
眼の新生血管性の疾患または加齢黄斑変性(AMD)を防止または予防するためのrAAV.sFlt−1の安全性および有効性を調べるために、40例(150)の患者によるさらなる対照臨床研究を行う。rAAV(bv).sFlt−1は、Lonza Houston,Inc.(Houston、Texas)において、FDAおよびICHによるガイドラインに従い作製する。研究のための適格性基準、組入れ基準、および除外基準は、以下の通りであった。
・研究に適格な年齢:50歳以上
・研究に適格な性別:男女
・健常ボランティアの受け入れ:あり
・非滲出性AMD(AREDS基準による、類型2、3、または4;群4には、末期以外のAMDを伴う眼を組み入れる)を伴う患者;「滲出型」または「萎縮型」として分類されるAMDを伴う患者を組み入れること;
・年齢が50〜90歳の間であること;
・試験の要件を理解および遵守することが可能であること;
・視力>0.4であること。
・現在眼科の臨床試験に登録されていること;
・眼がAMD以外の黄斑障害または脈絡膜障害を併発し、AMDの性状不詳の徴候を伴うこと;
・眼が、被験眼において、活性の網膜下血管新生(SRNV)またはレーザー光凝固を要求するCNV病変を伴う滲出性AMDの診断を伴うこと;
・対象が、視覚減退を引き起こす著明な水晶体の混濁を伴うこと;
・対象が、弱視を伴うこと;
・対象が、視神経疾患(神経障害、萎縮、乳頭浮腫)、25mmHgを超える眼内圧、3つ以上の緑内障薬、緑内障と符合する0.8以上のC/Dおよび視野により規定される不安定性緑内障;網膜硝子体手術の履歴、変性近視、活性の後部眼内炎症性疾患、外用の眼用ステロイド薬の慢性使用、血管増殖性網膜症(AMD以外の)、裂孔原性網膜剥離、および遺伝性黄斑ジストロフィーを伴うこと;
・対象が、デマンド型のペースメーカーまたはてんかんを伴うこと;
・対象が、コントロール不良の高血圧症(90以上の拡張期血圧および150以上の収縮期血圧として規定される)を伴うこと;
・対象が、脳血管疾患の最近の履歴(前年以内の)を伴うこと;
・一過性脳虚血発作(TIA)または脳血管発作(CVA)を呈すること;
・対象が、AIDSの履歴を伴うこと;
・対象が、被験眼において、試験への登録前3カ月以内に眼内手術を受けていること;
・患者が、来院検査スケジュールに従うことを望まないこと。
MPODおよび多局所網膜電図[時間枠:1年後][安全性問題としての指定:あり]
眼の新生血管性の疾患または糖尿病性黄斑浮腫(DME)を処置するためのrAAV.sFlt−1の安全性および有効性を調べるために、40例の患者によるさらなる対照臨床研究を行う。rAAV(bv).sFlt−1は、Lonza Houston,Inc.(Houston、Texas)において、FDAおよびICHによるガイドラインに従い産生する。研究のための適格性基準、組入れ基準、および除外基準は、以下の通りであった。
・研究に適格な年齢:18歳以上
・研究に適格な性別:男女
・健常ボランティアの受け入れ:なし
・以下の基準を満たす場合、対象は適格である。
・書面によるインフォームドコンセント、ならびに、米国内の施設では、医療保険の携行性と責任に関する法律(Health Insurance Portability and Accountability Act)(HIPAA)による認証であり
、他の諸国では、国内の法律により適用可能な認証である認証を提供する意思があること;
・糖尿病(1型または2型)を有すること;
・糖尿病(diabetes mellitus)(DME)に続発する網膜の肥厚であって、光コヒーレンストモグラフィー(OCT)上で評価される、中心サブフィールド内の黄斑中心厚が≧275μmであり、中心窩の中心に及ぶ肥厚が見られること;
・4メートルの初期検査距離でETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)プロトコールを使用する、被験眼における最高矯正視力(BCVA)スコアが、20/40〜20/320の近似スネレン等価視力であること;
・視覚の減退が主にDMEの結果であり、他の原因の結果ではないと決定されていること;
・全てのスケジュールされた来院および評価に戻る能力(治験責任医師の所見による)および意思があること。
・被験眼において、硝子体網膜手術の履歴があること;
・スクリーニングの3カ月以内に、被験眼において、汎網膜光凝固(PRP)または黄斑レーザー光凝固を施されていること;
・被験眼において、不活性の消褪したPDRを除く、増殖性糖尿病性網膜症(PDR)を有すること;
・被験眼において、虹彩血管新生、硝子体出血、牽引性網膜剥離、または黄斑に及ぶ網膜前線維症を有すること;
・被験眼に硝子体黄斑牽引または網膜上膜を有すること;
・被験眼において眼炎症(炎症の痕跡またはそれを上回る炎症を含む)を有すること;
・いずれかの眼に特発性ブドウ膜炎または自己免疫性ブドウ膜炎の履歴があること;
・被験眼において、黄斑の中心に対する構造的損傷であって、黄斑浮腫の消失後において、VAの改善を妨げる可能性が高く、網膜色素上皮(RPE)の萎縮、網膜下線維症、または組織化されて硬化した浸出物プラークを含む構造的損傷が見られること;
・被験眼における眼障害であって、研究結果の解釈を混同させる可能性があり、任意の原因(例えば、加齢黄斑変性(AMD)、眼ヒストプラズマ症、または病理学的近視)による、網膜静脈閉塞症、網膜剥離、黄斑円孔、または脈絡膜血管新生(CNV)を含む眼障害を有すること;
・0日目をさかのぼる3カ月以内に、被験眼において、白内障手術を施されているか、過去2カ月以内に、イットリウム−アルミニウム−ガーネット(YAG)レーザー嚢切開を施されているか、または90日以内に他の任意の眼内手術を施されていること;
・被験眼において、コントロール不良の緑内障を有するか、またはかつて濾過手術を施されていること;
・コントロール不良の血圧が見られること;
・0日目以前の3カ月以内に脳血管発作または心筋梗塞の履歴があること;
・コントロール不良の糖尿病を有すること;
・透析または腎移植を要求する腎不全を有すること;
・他の疾患、代謝機能不全、身体検査所見、または臨床検査室所見の履歴であって、被験薬の使用を禁忌とするか、研究結果の解釈に影響を及ぼしうるか、または対象を処置による合併症に由来する大きな危険にさらす疾患または状態の合理的な疑いをもたらす履歴があること。
・12カ月後において、それらの最高矯正視力(BCVA)スコアがベースラインから≧15文字上がる患者の百分率[時間枠:ベースライン〜12カ月後][安全性問題としての指定:なし]
・12、24、および36カ月後における、最高矯正視力(BCVA)スコアのベースラインからの平均変化
・12、24、および36カ月後において、スネレン等価視力による視力(VA)が20/40以上である患者の百分率
・12、24、および36カ月後における、SD−OCTにより測定される中心窩厚の、ベースラインからの平均変化
・併用される抗VEGF処置(例えば、Lucentis、Avastin、Macugen、またはEyelea)の頻度の低減[安全性問題としての指定:なし]
・対象の前回の来院(網膜性原因に帰することが可能な)からの、ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字の減退が>10であるか、または機能喪失に対する患者の知覚と共に、前回の来院からの、ETDRSによる文字の減少が>5であること;
・OCT時において、感覚網膜下、網膜色素上皮(RPE)下、または網膜内において、流体の任意の新たな増大または増大の遷延がみられること;
・FAを介するCNVからの漏出の増大の徴候が見られることのうちのいずれかが満たされた場合は、硝子体内ラニビズマブで再処置する。
眼の新生血管性の疾患または網膜静脈閉塞症(RVO:Retinal Vein Occlusion)を処置するためのrAAV.sFlt−1の安全性および有効性を調べるために、40例の患者によるさらなる対照臨床研究を行う。臨床研究は、網膜中心静脈閉塞症(CRVO:Central Retinal Vein Occlusion)を伴う患者を含む1つのコホートおよび網膜静脈分枝閉塞症(BRVO:Branched Retinal Vein Occlusion)を伴う患者を含む1つのコホートである、2つのコホートの患者により実施する。実施例15の場合の通り、rAAV(bv).sFlt−1は、Lonza Houston,Inc.(Houston、Texas)において、FDAおよびICHによるガイドラインに従い産生する。研究のための適格性基準、組入れ基準、および除外基準は、以下の通りであった。
・9カ月間以内にわたり、網膜中心静脈閉塞症(CRVO)に続発する、中心部に及ぶ黄斑浮腫、またはBRVOに続発する、分枝に及ぶ黄斑浮腫であって、光コヒーレンストモグラフィー(OCT)上で評価される、平均中心サブフィールド厚が≧250μmである黄斑浮腫が見られること;
・≧18歳の成人であること;
・ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)による、被験眼における最高矯正視力(BCVA)が、20/40〜20/320(73〜24文字)であること。
・被験眼において、任意の先行する、抗VEGF剤による処置(ペガプタニブナトリウム、酢酸アネコルタブ、ベバシズマブ、ラニビズマブなど)または既往の全身性抗血管形成薬の投与が施されていること;
・被験眼において、先行する汎網膜レーザー光凝固または黄斑レーザー光凝固が施されていること;
・診断日からのCRVOの疾患持続期間が>9カ月間であること;診断日からのBRVOの疾患持続期間が>9カ月間であること;
・被験眼において、眼内コルチコステロイドがかつて使用されたか、または1日目の3カ月以内前に、被験眼において、眼周囲コルチコステロイドが使用されていること;
・被験眼または対の眼において、黄斑に及ぶ、虹彩血管新生、硝子体出血、牽引性網膜剥離、または網膜前線維症を有すること。
・6カ月後における最高矯正視力(BCVA)スコアのベースラインからの平均変化[時間枠:ベースラインおよび6カ月後][安全性問題としての指定:なし]
・被験眼における、ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)で規定された研究ベースライン範囲による、最高矯正視力(BCVA)文字スコアが、73〜24(=20/40〜20/320の視力)であること(高スコアは、より良好な機能を表す;分子=(視覚を維持した参加者の数×100);分母=解析される参加者の数)
・6カ月後において、ベースラインと比較したBCVAスコアが≧15文字上がる患者の百分率
・6カ月後における、中心網膜厚(CRT)のベースラインからの平均変化[時間枠:ベースラインおよび6カ月後][安全性問題としての指定:なし]
・併用される抗VEGF処置(例えば、Lucentis、Avastin、Macugen、またはEyelea)の頻度の低減[安全性問題としての指定:なし]
・対象の前回の来院(網膜性原因に帰することが可能な)からの、ETDRS(糖尿病網膜症早期治療研究)文字の減退が>10であるか、または機能喪失に対する患者の知覚と共に、前回の来院からの、ETDRSによる文字の減少が>5であること;
・OCT時において、感覚網膜下、網膜色素上皮(RPE)下、または網膜内において、流体の任意の新たな増大または増大の遷延がみられること;
・FAを介するCNVからの漏出の増大の徴候が見られることのうちのいずれかが満たされた場合は、硝子体内ラニビズマブで再処置する。
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- 本明細書に記載のVEGF阻害剤をコードする配列を含む核酸またはそれを含む組成物など。
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