JP2019533719A5 - - Google Patents

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本発明の別の態様は、上述の単離核酸もしくはベクターのいずれか１つを含む宿主細胞を培養すること、またはコードされた抗ＣＴＬＡ−４構築物の産生に効果的な条件下で上述の単離宿主細胞のいずれか１つを培養すること；及び発現された抗ＣＴＬＡ−４構築物を前記宿主細胞から得ることを含む、上述の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物のいずれか１つの産生方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、上述の単離核酸またはベクターのいずれか１つを含む宿主細胞を産生することをさらに含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）部分を含む単離抗ＣＴＬＡ−４構築物であって、前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号１７〜３２及び２１３〜２２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号４９〜６４、２３３〜２４２、及び３３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８１〜９６及び２５３〜２６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２）
前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号１７〜３２及び２１３〜２２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４９〜６４、２３３〜２４２、及び３３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８１〜９６及び２５３〜２６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、項目１に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３）
前記ｓｄＡｂ部分が、以下：
（１）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（２）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（３）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（４）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（５）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（６）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（７）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（８）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（９）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１０）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１１）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１２）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１３）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１４）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１５）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１６）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１７）配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（１８）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（１９）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２０）配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２１）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２２）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２３）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２４）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２５）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２６）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；または
（２７）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体
のいずれか１つを含む、項目１または２に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目４）
前記ｓｄＡｂ部分が、以下：
（１）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（２）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（３）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（４）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（５）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（６）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（７）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（８）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（９）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１０）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１１）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１２）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１３）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１４）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１５）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１６）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
（１７）配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（１８）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（１９）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２０）配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２１）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２２）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２３）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２４）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２５）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；
（２６）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体；または
（２７）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３；または前記ＣＤＲ領域において最大で約３つ（例えば、約１、２、または３のいずれか）のアミノ酸置換を含むその変異体
のいずれか１つを含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目５）
前記ｓｄＡｂ部分が、以下：
ａ−１）３７位のアミノ酸残基が、Ｆ、Ｙ、Ｖ、Ｌ、Ａ、Ｈ、Ｓ、Ｉ、Ｗ、Ｃ、Ｎ、Ｇ、Ｄ、Ｔ、及びＰからなる群から選択され；
ａ−２）４４位のアミノ酸残基が、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｄ、Ａ、Ｋ、Ｒ、Ｌ、Ｐ、Ｓ、Ｖ、Ｈ、Ｔ、Ｎ、Ｗ、Ｍ、及びＩからなる群から選択され；
ａ−３）４５位のアミノ酸残基が、Ｌ、Ｒ、Ｐ、Ｈ、Ｆ、Ｇ、Ｑ、Ｓ、Ｅ、Ｔ、Ｙ、Ｃ、Ｉ、Ｄ、及びＶからなる群から選択され；
ａ−４）１０３位のアミノ酸残基が、Ｗ、Ｒ、Ｇ、Ｓ、Ｋ、Ａ、Ｍ、Ｙ、Ｉ、Ｆ、Ｔ、Ｎ、Ｖ、Ｑ、Ｐ、Ｅ、及びＣからなる群から選択され；及び
ａ−５）１０８位のアミノ酸残基が、Ｑ、Ｌ、Ｒ、Ｐ、Ｅ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、Ａ、及びＨからなる群から選択され；または
ｂ−１）３７位のアミノ酸残基が、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｉ、及びＶからなる群から選択され；
ｂ−２）４４位のアミノ酸残基が、Ｅ及びＱからなる群から選択され；
ｂ−３）４５位のアミノ酸残基が、Ｒ及びＬからなる群から選択され；
ｂ−４）１０３位のアミノ酸残基が、Ｗ、Ｒ、Ｇ、及びＳからなる群から選択され；及び
ｂ−５）１０８位のアミノ酸残基が、Ｑ及びＬからなる群から選択され；または
ｃ−１）３７位のアミノ酸残基が、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｉ、及びＶからなる群から選択され；
ｃ−２）４４位のアミノ酸残基が、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｄ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、及びＬからなる群から選択され；
ｃ−３）４５位のアミノ酸残基が、Ｌ、Ｒ、及びＣからなる群から選択され；
ｃ−４）１０３位のアミノ酸残基が、Ｐ、Ｒ、及びＳからなる群から選択され；及び
ｃ−５）１０８位のアミノ酸残基が、Ｑ及びＬからなる群から選択される；
のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶ Ｈ Ｈドメインを含み、
前記アミノ酸位置が、Ｋａｂａｔ番号付けに従っており、１０８位がＱである場合、１０８位が、Ｌに適宜ヒト化することができる、項目１〜４のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目６）
前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶ Ｈ Ｈドメイン、または配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性を有するその変異体を含む、項目１〜５のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目７）
前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶ Ｈ Ｈドメイン、または前記Ｖ Ｈ Ｈドメインにおいて最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、項目６に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目８）
前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号１１４、１２９、２０１、２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶ Ｈ Ｈドメインを含む、項目７に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目９）
前記ｓｄＡｂ部分と前記ＣＴＬＡ−４の間の結合のＫ ｄ が、約１０ −５ Ｍ〜約１０ −１２ Ｍである、項目１〜８のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１０）
前記ｓｄＡｂ部分と前記ＣＴＬＡ−４の間の結合のＫ ｄ が、約１０ −７ Ｍ〜約１０ −１２ Ｍである、項目９に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１１）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する前記ｓｄＡｂ部分が、ラクダ、キメラ、ヒト、部分ヒト化、または完全ヒト化である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１２）
前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物が、重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）である、項目１〜１１のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１３）
前記ＨＣＡｂが、単量体または二量体である、項目１２に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１４）
前記ＨＣＡｂが、配列番号１３０〜１３３、２８３〜２９１、及び３６６〜３７１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１２または１３に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１５）
前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物が、第２のエピトープを特異的に認識する第２の抗体部分をさらに含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１６）
前記第２の抗体部分が、完全長抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、ダイアボディ、またはｓｄＡｂである、項目１５に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１７）
前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、多重特異性である、項目１５または１６に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１８）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する前記ｓｄＡｂ部分、及び前記第２の抗体部分が、ペプチドリンカーによって適宜連結される、項目１５〜１７のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目１９）
前記ペプチドリンカーが、配列番号１６２、１６３、３０７、または３６５のアミノ酸配列を含む、項目１８に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２０）
前記第２の抗体部分が、２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる完全長抗体である、項目１５〜１９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２１）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する前記ｓｄＡｂ部分のＮ末端が、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つのＣ末端に融合される、項目２０に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２２）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する前記ｓｄＡｂ部分のＣ末端が、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つのＮ末端に融合される、項目２０に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２３）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する前記ｓｄＡｂ部分のＮ末端が、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも１つのＣ末端に融合される、項目２０に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２４）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する前記ｓｄＡｂ部分のＮ末端が、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも１つのＣ末端に融合される、項目２０に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２５）
前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する４つのｓｄＡｂ部分を含み、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する各ｓｄＡｂ部分のＣ末端が、前記完全長抗体の各鎖のＮ末端に融合される、項目２０に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２６）
前記完全長抗体が、ＰＤ−１を特異的に認識する、項目２０〜２５のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２７）
前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目２６に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２８）
前記完全長抗体が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目２６に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目２９）
前記完全長抗体が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目２６に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３０）
前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１３４〜１４５、２９２〜２９６、及び３１９〜３２３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３１）
前記完全長抗体が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１４６〜１５７、２９７〜３０１、及び３２４〜３２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３２）
前記完全長抗体が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号３１０〜３１８及び３２９〜３３７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３３）
前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記軽鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５４及び３５５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３４）
前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂが、前記完全長抗体の重鎖及び軽鎖の両方のＮ末端に融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５６のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５７のアミノ酸配列を含む、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３５）
前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する４つの同一なｓｄＡｂを含み、ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する２つのｓｄＡｂが一緒に融合し、前記完全長抗体の各重鎖のＮ末端にさらに融合される、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３６）
前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５８のアミノ酸配列を含む、項目３５に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３７）
前記完全長抗体が、ＰＤ−Ｌ１を特異的に認識する、項目２０〜２５のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３８）
前記完全長抗体が、配列番号１９５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目３７に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目３９）
前記完全長抗体が、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、項目３７に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目４０）
前記完全長抗体が、配列番号１９５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１７１〜１８２、３０２〜３０６、及び３４５〜３４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目４１）
前記完全長抗体が、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１８３〜１９４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目３７〜３９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目４２）
ＣＴＬＡ−４を特異的に認識するｓｄＡｂ部分を含む単離抗ＣＴＬＡ−４構築物であって、前記ｓｄＡｂ部分が、配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のうちのいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目４３）
項目１〜４２のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物と競合的にＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
（項目４４）
項目１〜４３のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物、及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
（項目４５）
ＣＴＬＡ−４関連疾患を有する個体の治療方法であって、前記個体に有効量の項目４４に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目４６）
前記ＣＴＬＡ−４関連疾患が、がんである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記がんが、固形腫瘍である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記がんが、大腸癌である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記個体に追加のがん療法を投与することをさらに含む、項目４５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記医薬組成物が、全身投与される、項目４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記医薬組成物が、局所投与される、項目４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。

Claims (22)

  1. ＣＴＬＡ−４を特異的に認識する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）部分（「抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂ」）を含む単離抗ＣＴＬＡ−４構築物であって、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂが、配列番号１７〜３２及び２１３〜２２２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号４９〜６４、２３３〜２４２、及び３３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８１〜９６及び２５３〜２６２のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体を含む、前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  2. 前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂが、以下：
    （１）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （３）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （４）配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （５）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （６）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （７）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （８）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （９）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１０）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１１）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１２）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１３）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１４）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１５）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１６）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１７）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１８）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （１９）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２０）配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２１）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２２）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２３）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２４）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２５）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；
    （２６）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；または
    （２７）配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体；及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３、または最大で約３つのアミノ酸置換を含むその変異体
    のいずれか１つを含む、請求項１に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  3. 前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂが、配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶＨＨドメイン、または配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％の配列同一性を有するその変異体を含む、請求項１または２に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  4. 前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂが、ラクダ、キメラ、ヒト、部分ヒト化、または完全ヒト化である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  5. 前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物が、重鎖のみ抗体（ＨＣＡｂ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  6. 前記ＨＣＡｂが、配列番号１３０〜１３３、２８３〜２９１、及び３６６〜３７１のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  7. 前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物が、第２のエピトープを特異的に認識する第２の抗体部分をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  8. 前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂ、及び前記第２の抗体部分が、ペプチドリンカーによって連結される、請求項７に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  9. 前記ペプチドリンカーが、配列番号１６２、１６３、３０７、または３６５のアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  10. 前記第２の抗体部分が、２つの重鎖及び２つの軽鎖からなる完全長抗体である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  11. （１）前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのＮ末端が、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つのＣ末端に融合される；
    （２）前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのＣ末端が、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つのＮ末端に融合される；
    （３）前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのＮ末端が、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも１つのＣ末端に融合される；
    （４）前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのＣ末端が、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも１つのＮ末端に融合される；
    （５）前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、４つの抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂを含み、各抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのＣ末端が、前記完全長抗体の各鎖のＮ末端に融合される；および
    （６）前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、４つの抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂを含み、前記４つの抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのうちの２つが一緒に融合し、前記完全長抗体の各重鎖のＮ末端にさらに融合される
    からなる群から選択される立体配置を含む、請求項１０に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  12. 前記完全長抗体が、ＰＤ−１を特異的に認識する、請求項１０または１１に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  13. 前記完全長抗体が、
    （１）配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖；
    （２）配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
    （３）配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む軽鎖
    のうちのいずれかの重鎖ＣＤＲ（ＨＣ−ＣＤＲ）および軽鎖ＣＤＲ（ＬＣ−ＣＤＲ）を含む、請求項１２に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  14. （１）前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１３４〜１４５、２９２〜２９６、及び３１９〜３２３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む；
    （２）前記完全長抗体が、配列番号１６０のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１４６〜１５７、２９７〜３０１、及び３２４〜３２８のいずれか１つのアミノ酸配列を含む；
    （３）前記完全長抗体が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号３１０〜３１８及び３２９〜３３７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む；
    （４）前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の軽鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記軽鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５４及び３５５のいずれか１つのアミノ酸配列を含む；
    （５）前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、４つの抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂを含み、各抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのＣ末端が、前記完全長抗体の各鎖のＮ末端に融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５６のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５７のアミノ酸配列を含む；または
    （６）前記完全長抗体が、配列番号１５８のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記抗ＣＴＬＡ−４構築物が、４つの抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂを含み、前記４つの抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂのうちの２つが一緒に融合し、前記完全長抗体の各重鎖のＮ末端にさらに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号３５８のアミノ酸配列を含む、
    請求項１２または１３に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  15. 前記完全長抗体が、ＰＤ−Ｌ１を特異的に認識する、請求項１０または１１に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  16. 前記完全長抗体が、
    （１）配列番号１９５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含む軽鎖；または
    （２）配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９８のアミノ酸配列を含む軽鎖
    のＨＣ−ＣＤＲおよびＬＣ−ＣＤＲを含む、請求項１５に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  17. （１）前記完全長抗体が、配列番号１９５のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１７１〜１８２、３０２〜３０６、及び３４５〜３４９のいずれか１つのアミノ酸配列を含む；または
    （２）前記完全長抗体が、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１９８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記完全長抗体の重鎖の少なくとも１つが、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂに融合され、前記重鎖融合ポリペプチドが、配列番号１８３〜１９４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む
    請求項１５または１６に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  18. 抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂを含む単離抗ＣＴＬＡ−４構築物であって、前記抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂが、配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のうちのいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、前記単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  19. 配列番号１１３〜１２９、２００〜２０２、２７４〜２８２、３４１〜３４４、３５２、及び３５３のうちのいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む抗ＣＴＬＡ−４ ｓｄＡｂと競合的にＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、単離抗ＣＴＬＡ−４構築物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の単離抗ＣＴＬＡ−４構築物、及び医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  21. 個体におけるＣＴＬＡ−４関連疾患を治療するための医薬であって、前記ＣＴＬＡ−４関連疾患を治療するのに十分な量で、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の抗ＣＴＬＡ−４構築物、または請求項２０に記載の医薬組成物を含む、前記医薬。
  22. 前記ＣＴＬＡ−４関連疾患が、がんである、請求項２１に記載の医薬。


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