JP2019516710A - インターロイキン−12(il12)をコードするポリヌクレオチドおよびその使用 - Google Patents
インターロイキン−12(il12)をコードするポリヌクレオチドおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願とともに出願された、電子的に提出されたASCIIテキストファイルの配列表(名称:3529_035PC02_SeqListing.txt、サイズ:390,231バイト、および作成日:2017年5月16日)の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
現在のところ、いくつかのIL12臨床試験が、進行中である。これらの複数の臨床試験は、1996年のIL12の初めてのヒト臨床試験から、20年近くも進行中であるが、FDAに承認されたIL12製品は、依然として利用可能ではない。したがって、当技術分野において、IL12を使用して腫瘍を処置するための改善された治療的アプローチに対する必要性が存在している。
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、3’UTR内にmiRNA結合部位を含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、miRNA結合部位に融合されたヌクレオチドスペーサー配列を含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、5’末端キャップ構造を含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、3’ポリA尾部を含む。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、コドン最適化ORFを含む。ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、in vitroで転写された(IVT)ポリヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、環状である。
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され、ただし、R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるとき、Qは、−N(R)2ではない、または(ii)nが1もしくは2であるとき、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない。
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、および5から選択され、mは、5、6、7、8、および9から選択され、M1は、結合またはM’であり、R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、1、2、3、4、または5であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される。
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、lは、1、2、3、4、および5から選択され、M1は、結合またはM’であり、R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される。
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−(CH2)nN(R)2、−(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)ORおよび−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、R8は、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、およびHからなる群から選択され、各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され、ただし、R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるとき、Qは、−N(R)2ではない、または(ii)nが1もしくは2であるとき、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない。
1.がんを処置する方法
(i)腫瘍におけるポリヌクレオチドの保持が増大され得る、
(ii)腫瘍における発現されるポリペプチドのレベルが、腫瘍周囲の組織における発現されるポリペプチドのレベルと比較して、増大され得る、
(iii)ポリヌクレオチドまたは発現される産物の標的外組織(例えば、腫瘍周囲組織、もしくは遠位位置、例えば、肝臓組織)への漏出が減少され得る、または
(iv)これらの任意の組合せが起こり得、
ここで、ある特性に関して観察される増大または減少とは、対応する参照組成物(例えば、式(I)の化合物が存在しないか、または別のイオン化可能アミノ脂質、例えば、MC3によって置換されている、組成物)と比べたものである。
(i)組織の重量に対する、組織内の、IL12をコードするポリヌクレオチドから発現されるタンパク質の量、
(ii)組織の重量に対する、組織内のポリヌクレオチドの量、または
(iii)組織内の総タンパク質の量に対する、組織内の、IL12をコードするポリヌクレオチドから発現されるタンパク質の量
を比較することによって測定することができる。
(i)腫瘍におけるIL12Bポリペプチド、IL12Aポリペプチド、またはIL12BおよびIL12Aの両方のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの保持の増大、
(ii)腫瘍における発現されるポリペプチドのレベルの、腫瘍周囲組織における発現されるポリペプチドのレベルと比較した、増大、
(iii)ポリヌクレオチドまたは発現される産物の標的外組織(例えば、腫瘍周囲組織、または遠位位置、例えば、肝臓組織への)への漏出の減少、ならびに
(iv)これらの任意の組合せ
からなる群から選択される1つまたは複数の特性を示し得、
ここで、ある特性に関して観察される増大または減少とは、対応する参照組成物(例えば、式(I)の化合物が存在しないか、または別のイオン化可能アミノ脂質、例えば、MC3によって置換されている、組成物)と比べたものである。
(i)PBS単独または別の生理学的緩衝溶液(例えば、リンガー溶液、タイロード溶液、ハンクス平衡塩類溶液など)、
(ii)PBSまたは別の生理学的緩衝溶液における、治療剤、またはIL12Bポリペプチド、IL12Aポリペプチド、もしくはIL12BおよびIL12Aの両方のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、あるいは
(iii)対応する参照組成物、すなわち、式(I)の化合物が、別のイオン化可能アミノ脂質、例えば、MC3で置換された、同じ医薬組成物
の腫瘍内投与によって引き起こされる免疫応答と比較して、上昇しない方法を提供する。
2.組合せ療法
3.インターロイキン−12(IL12)
4.ポリヌクレオチドおよびオープンリーディングフレーム(ORF)
(i)全長IL12Bポリペプチド(例えば、野生型IL12Bと同じかまたは本質的に同じ長さを有する)、
(ii)全長IL12Bポリペプチドの機能的断片(例えば、IL12B野生型よりも短いが、IL12B酵素活性を依然として保持している、短縮型(例えば、カルボキシ末端、アミノ末端、または内部領域の欠失)配列)、
(iii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置き換えられている全長または短縮型IL12Bタンパク質、例えば、野生型IL12Bポリペプチドに対してポリペプチドのIL12B活性のすべてまたはほとんどを保持するバリアント(例えば、V33I、V298F、または当技術分野において公知の任意の他の天然もしくは人工バリアント))、ならびに
(iv)(i)全長IL12B野生型、その機能的断片、またはバリアント、および(ii)異種タンパク質を含む、融合タンパク質からなる群から選択される、ならびに/または
IL12Aポリペプチドは、
(v)全長IL12Aポリペプチド(例えば、野生型IL12Aと同じかまたは本質的に同じ長さを有する)、
(vi)全長IL12Aポリペプチドの機能的断片(例えば、IL12A野生型よりも短いが、IL12A酵素活性を依然として保持している、短縮型(例えば、カルボキシ末端、アミノ末端、または内部領域の欠失)配列)、
(vii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置き換えられている全長または短縮型IL12Aタンパク質、例えば、wtIL12Aポリペプチドに対してポリペプチドのIL12A活性のすべてまたはほとんどを保持するバリアント(例えば、当技術分野において公知の天然または人工バリアント))、ならびに
(viii)(i)全長IL12A野生型、その機能的断片、またはバリアント、および(ii)異種タンパク質を含む、融合タンパク質からなる群から選択される。
(i)シグナルペプチドを有するかまたは有さない成熟IL12Bポリペプチド(例えば、野生型IL12Bと同じかまたは実質的に同じ長さを有する)、
(ii)成熟IL12Bポリペプチドのいずれかの機能的断片(例えば、IL12B野生型よりも短いが、依然としてIL12B酵素活性を保持する、短縮型(例えば、カルボキシ末端、アミノ末端、または内部領域の欠失)配列)、
(iii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置き換えられている、全長、成熟、または短縮型IL12Bタンパク質、例えば、野生型IL12Bポリペプチドに対して、ポリペプチドのIL12B活性のすべてまたはほとんどを保持するバリアント(例えば、V33I、V298F、または当技術分野において公知の任意の他の天然もしくは人工バリアント))、ならびに
(iv)(i)シグナルペプチドを有するかもしくは有さない、成熟IL12B野生型、その機能的断片、もしくはバリアント、および(ii)異種タンパク質を含む、融合タンパク質からなる群から選択される、ならびに/または
IL12Aは、
(v)シグナルペプチドを有するかまたは有さない成熟IL12Aポリペプチド(例えば、野生型IL12Aと同じかまたは実質的に同じ長さを有する)、
(vi)野生型IL12Aポリペプチドのいずれかの機能的断片(例えば、IL12A野生型よりも短いが、依然としてIL12A酵素活性を保持する、短縮型(例えば、カルボキシ末端、アミノ末端、または内部領域の欠失)配列)、
(vii)そのバリアント(例えば、1つまたは複数のアミノ酸が置き換えられている全長、成熟、または短縮型IL12Aタンパク質、例えば、参照アイソフォームに対して、ポリペプチドのIL12A活性のすべてまたはほとんどを保持するバリアント(例えば、当技術分野において公知の天然または人工バリアント))、ならびに
(viii)(i)シグナルペプチドを有するかもしくは有さない、成熟IL12A野生型、その機能的断片、もしくはバリアント、および(ii)異種タンパク質を含む、融合タンパク質からなる群から選択される。
(i) hIL12AB_007、hIL12AB_010、またはhIL12AB_012のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ii) hIL12AB_018またはhIL12AB_019のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iii) hIL12AB_008のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iv) hIL12AB_005、hIL12AB_013、またはhIL12AB_017のヌクレオチド67〜984あるいはhIL12AB_004のヌクレオチド70〜987に対する少なくとも約87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(v) hIL12AB_001またはhIL12AB_009のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vi) hIL12AB_012またはhIL12AB_005のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vii) hIL12AB_022またはhIL12AB_038のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(viii) hIL12AB_024、hIL12AB_031、hIL12AB_032、またはhIL12AB_036のヌクレオチドヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ix) hIL12AB_021、hIL12AB_023、hIL12AB_025、hIL12AB_026、hIL12AB_027、hIL12AB_029、hIL12AB_030、hIL12AB_034、hIL12AB_039、またはhIL12AB_040のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(x) hIL12AB_016、hIL12AB_035、またはhIL12AB_037のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xi) hIL12AB_011、hIL12AB_028、またはhIL12AB_033のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xii) hIL12AB_015のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiii) hIL12AB_020のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;または
(xiv) hIL12AB_006のヌクレオチド67〜984に対する100%の配列同一性
を有する。
(i) hIL12AB_010のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ii) hIL12AB_019のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iii) hIL12AB_013のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iv) hIL12AB_007またはhIL12AB_014のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(v) hIL12AB_002、hIL12AB_008のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vi) hIL12AB_012またはhIL12AB_005のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vii) hIL12AB_001、またはhIL12AB_009のヌクレオチド1006〜1596あるいはhIL12AB_004のヌクレオチド1009〜1589に対する少なくとも約86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(viii) hIL12AB_17のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ix) hIL12AB_029またはhIL12AB_027のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(x) hIL12AB_039またはhIL12AB_040のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xi) hIL12AB_036、hIL12AB_034、hIL12AB_016、hIL12AB_023、hIL12AB_030、hIL12AB_031、hIL12AB_025、またはhIL12AB_035のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xii) hIL12AB_021、hIL12AB_024、hIL12AB_032、hIL12AB_033、hIL12AB_037、またはhIL12AB_022のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiii) hIL12AB_020、hIL12AB_026、またはhIL12AB_038のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiv) hIL12AB_015、hIL12AB_011、またはhIL12AB_028のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;または
(xv) hIL12AB_003のヌクレオチド1006〜1596に対する約100%の配列同一性
を有する。
(i) hIL12AB_007、hIL12AB_010、またはhIL12AB_012のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ii) hIL12AB_018またはhIL12AB_019のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iii) hIL12AB_008のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iv) hIL12AB_005、hIL12AB_013、またはhIL12AB_017のヌクレオチド67〜984あるいはhIL12AB_004のヌクレオチド70〜987に対する少なくとも約87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(v) hIL12AB_001またはhIL12AB_009のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vi) hIL12AB_012またはhIL12AB_005のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vii) hIL12AB_022またはhIL12AB_038のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(viii) hIL12AB_024、hIL12AB_031、hIL12AB_032、またはhIL12AB_036のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ix) hIL12AB_021、hIL12AB_023、hIL12AB_025、hIL12AB_026、hIL12AB_027、hIL12AB_029、hIL12AB_030、hIL12AB_034、hIL12AB_039、またはhIL12AB_040のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(x) hIL12AB_016、hIL12AB_035、またはhIL12AB_037のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xi) hIL12AB_011、hIL12AB_028、またはhIL12AB_033のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xii) hIL12AB_015のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiii) hIL12AB_020のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;または
(xiv) hIL12AB_006のヌクレオチド67〜984に対する約100%の配列同一性;
を有する配列、ならびに
(i) hIL12AB_010のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ii) hIL12AB_019のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iii) hIL12AB_013のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iv) hIL12AB_007またはhIL12AB_014のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(v) hIL12AB_002、hIL12AB_008のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vi) hIL12AB_012またはhIL12AB_005のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vii) hIL12AB_001、またはhIL12AB_009のヌクレオチド1006〜1596あるいはhIL12AB_004のヌクレオチド1009〜1599に対する少なくとも約86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(viii) hIL12AB_17のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ix) hIL12AB_029またはhIL12AB_027のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(x) hIL12AB_039またはhIL12AB_040のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xi) hIL12AB_036、hIL12AB_034、hIL12AB_016、hIL12AB_023、hIL12AB_030、hIL12AB_031、hIL12AB_025、またはhIL12AB_035のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xii) hIL12AB_021、hIL12AB_024、hIL12AB_032、hIL12AB_033、hIL12AB_037、またはhIL12AB_022のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiii) hIL12AB_020、hIL12AB_026、またはhIL12AB_038のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiv) hIL12AB_015、hIL12AB_011、またはhIL12AB_028のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;または
(xv) hIL12AB_003のヌクレオチド1006〜1596に対する約100%の配列同一性
を有する配列を含む。
(i) hIL12AB_007、hIL12AB_010、またはhIL12AB_012のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ii) hIL12AB_018またはhIL12AB_019のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iii) hIL12AB_008のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iv) hIL12AB_005、hIL12AB_013、またはhIL12AB_017のヌクレオチド67〜984あるいはhIL12AB_004のヌクレオチド70〜987に対する少なくとも約87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(v) hIL12AB_001またはhIL12AB_009のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vi) hIL12AB_012またはhIL12AB_005のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vii) hIL12AB_022またはhIL12AB_038のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(viii) hIL12AB_024、hIL12AB_031、hIL12AB_032、またはhIL12AB_036のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ix) hIL12AB_021、hIL12AB_023、hIL12AB_025、hIL12AB_026、hIL12AB_027、hIL12AB_029、hIL12AB_030、hIL12AB_034、hIL12AB_039、またはhIL12AB_040のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(x) hIL12AB_016、hIL12AB_035、またはhIL12AB_037のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xi) hIL12AB_011、hIL12AB_028、またはhIL12AB_033のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xii) hIL12AB_015のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiii) hIL12AB_020のヌクレオチド67〜984に対する少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;または
(xiv) hIL12AB_006のヌクレオチド67〜984に対する約100%の配列同一性
を有する配列を含み、かつ/または
第2のORFは、
(i) hIL12AB_010のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ii) hIL12AB_019のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iii) hIL12AB_013のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(iv) hIL12AB_007またはhIL12AB_014のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(v) hIL12AB_002、hIL12AB_008のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vi) hIL12AB_012またはhIL12AB_005のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(vii) hIL12AB_001、またはhIL12AB_009のヌクレオチド1006〜1596あるいはhIL12AB_004のヌクレオチド1009〜1599に対する少なくとも約86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(viii) hIL12AB_17のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(ix) hIL12AB_029またはhIL12AB_027のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(x) hIL12AB_039またはhIL12AB_040のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xi) hIL12AB_036、hIL12AB_034、hIL12AB_016、hIL12AB_023、hIL12AB_030、hIL12AB_031、hIL12AB_025、またはhIL12AB_035のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xii) hIL12AB_021、hIL12AB_024、hIL12AB_032、hIL12AB_033、hIL12AB_037、またはhIL12AB_022のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiii) hIL12AB_020、hIL12AB_026、またはhIL12AB_038のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;
(xiv) hIL12AB_015、hIL12AB_011、またはhIL12AB_028のヌクレオチド1006〜1596に対する少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%の配列同一性;または
(xv) hIL12AB_003のヌクレオチド1006〜1596に対する約100%配列の配列同一性
を有する配列を含む。
5.キメラタンパク質
6.リンカー
7.IL12ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の配列最適化
(i)参照ヌクレオチド配列(例えば、IL12Bおよび/もしくはIL12AポリペプチドをコードするORF)における少なくとも1のコドンを、ウリジン修飾配列を生成するために、ウリジン含量を増大もしくは減少させるように、代替的なコドンで置換すること、
(ii)参照ヌクレオチド配列(例えば、IL12Bおよび/もしくはIL12AポリペプチドをコードするORF)における少なくとも1のコドンを、同義コドンセットにおいてより高いコドン頻度を有する代替的なコドンで置換すること、
(iii)参照ヌクレオチド配列(例えば、IL12Bおよび/もしくはIL12AポリペプチドをコードするORF)における少なくとも1のコドンを、G/C含量を増大させるように代替的なコドンで置換すること、または
(iv)これらの組合せ
を含む方法によって、配列最適化されている。
8.IL12ポリペプチドをコードする配列最適化されたヌクレオチド配列
9.配列最適化の方法
(i)逐次的:それぞれの配列最適化方法および設計規則のセットを、全体の配列の異なる部分配列に適用し、例えば、コドン1〜30位のウリジンを低減させ、次いで、配列の残りに関して高頻度のコドンを選択する;
(ii)階層的:複数の配列最適化方法または設計規則のセットを、階層的な決定論的様式で組み合わせる。例えば、最もGCの豊富なコドンを使用し、それらのコドンの最も高い頻度のものを選択することによって、(共通の)つながりを破壊する。
(iii)多因子/多重パラメーター:機械学習または他のモデリング技法を使用して、複数の重複する要件および矛盾する可能性のある要件を最も良好に満たす単一の配列を設計する。このアプローチは、コンピュータを使用して、いくつかの数学的技法、例えば、遺伝子アルゴリズムを適用することを必要とするであろう。
a.ウリジン含量最適化
(i)全体的なウリジン含量の増大もしくは減少、
(ii)局所的ウリジン含量の増大もしくは減少(すなわち、特定の部分配列に限定されたウリジン含量の変化)、
(iii)全体的なウリジン含量を変化させない、ウリジン分布の変更、
(iv)ウリジンクラスタリング(例えば、クラスター数、クラスターの位置、もしくはクラスター間の距離)の変化、または
(v)これらの組合せ。
b.グアニン/シトシン(G/C)含量
c.コドン頻度−コドン使用頻度バイアス
d.脱安定化モチーフ置換
(i)一次配列に基づくモチーフ:単純なヌクレオチドの配列によって定義されるモチーフ。
(ii)構造的モチーフ:ある特定の二次構造を形成する傾向にあるヌクレオチドの配列によってコードされるモチーフ。
(iii)局所的モチーフ:1つの連続した部分配列でコードされるモチーフ。
(iv)分布型モチーフ:2つまたはそれよりも多い分離した部分配列でコードされるモチーフ。
(v)利益モチーフ:ヌクレオチドの構造または機能を改善するモチーフ。
(vi)不利益モチーフ:ヌクレオチドの構造または機能に対する有害な作用を有するモチーフ。
e.限定的コドンセット最適化
(i)最適化されたコドンセットは、元のもしくは天然のコドンセットよりも高い平均G/C含量を有する、または
(ii)最適化されたコドンセットは、元のもしくは天然のコドンセットよりも低い平均U含量を有する、または
(iii)最適化されたコドンセットは、最も高い頻度を有するコドンから構成されている、または
(iv)最適化されたコドンセットは、最も低い頻度を有するコドンから構成されている、または
(v)これらの組合せ。
10.配列最適化された核酸の特徴付け
a.核酸配列の本質的な特性の最適化
b.タンパク質発現に関して最適化された核酸配列
c.標的組織または標的細胞の生存性の最適化
d.免疫および/または炎症性応答の低減
11.IL12ポリペプチドをコードする修飾されたヌクレオチド配列
12.ポリヌクレオチドを修飾するための方法
a.構造的修飾
b.化学的修飾
’−アジドグアノシンTP;4’−炭素環式グアノシンTP;4’−エチニルグアノシンTP;5’−ホモ−グアノシンTP;8−ブロモ−グアノシンTP;9−デアザグアノシンTP;N2−イソブチル−グアノシンTP;1−メチルイノシン;イノシン;1,2’−O−ジメチルイノシン;2’−O−メチルイノシン;7−メチルイノシン;2’−O−メチルイノシン;エポキシクエオシン;ガラクトシル−クエオシン;マンノシルクエオシン;クエオシン;アリアミノ−チミジン;アザチミジン;デアザチミジン;デオキシ−チミジン;2’−O−メチルウリジン;2−チオウリジン;3−メチルウリジン;5−カルボキシメチルウリジン;5−ヒドロキシウリジン;5−メチルウリジン;5−タウリノメチル−2−チオウリジン;5−タウリノメチルウリジン;ジヒドロウリジン;シュードウリジン;(3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウリジン;1−メチル−3−(3−アミノ−5−カルボキシプロピル)シュードウリジン;1−メチルシュードウリジン;1−メチル−シュードウリジン;2’−O−メチルウリジン;2’−O−メチルシュードウリジン;2’−O−メチルウリジン;2−チオ−2’−O−メチルウリジン;3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)ウリジン;3,2’−O−ジメチルウリジン;3−メチル−シュード−ウリジンTP;4−チオウリジン;5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジン;5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウリジンメチルエステル;5,2’−O−ジメチルウリジン;5,6−ジヒドロ−ウリジン;5−アミノメチル−2−チオウリジン;5−カルバモイルメチル−2’−O−メチルウリジン;5−カルバモイルメチルウリジン;5−カルボキシヒドロキシメチルウリジン;5−カルボキシヒドロキシメチルウリジンメチルエステル;5−カルボキシメチルアミノメチル−2’−O−メチルウリジン;5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン;5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン;5−カルボキシメチルアミノメチルウリジン;5−カルボキシメチルアミノメチルウリジン;5−カルバモイルメチルウリジンTP;5−メトキシカルボニルメチル−2’−O−メチルウリジン;5−メトキシカルボニルメチル−2−チオウリジン;5−メトキシカルボニルメチルウリジン;5−メチルウリジン、5−メトキシウリジン;5−メチル−2−チオウリジン;5−メチルアミノメチル−2−セレノウリジン;5−メチルアミノメチル−2−チオウリジン;5−メチルアミノメチルウリジン;5−メチルジヒドロウリジン;5−オキシ酢酸−ウリジンTP;5−オキシ酢酸−メチルエステル−ウリジンTP;N1−メチル−シュード−ウリジン;ウリジン5−オキシ酢酸;ウリジン5−オキシ酢酸メチルエステル;3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)−ウリジンTP;5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)−2−チオウリジンTP;5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)−2’−O−メチルウリジンTP;5−(イソ−ペンテニルアミノメチル)ウリジンTP;5−プロピニルウラシル;α−チオ−ウリジン;1(アミノアルキルアミノ−カルボニルエチレニル)−2(チオ)−シュードウラシル;1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)−2,4−(ジチオ)シュードウラシル;1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)−4(チオ)シュードウラシル;1(アミノアルキルアミノカルボニルエチレニル)−シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)−2(チオ)−シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)−2,4−(ジチオ)シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)−4(チオ)シュードウラシル;1(アミノカルボニルエチレニル)−シュードウラシル;1置換2(チオ)−シュードウラシル;1置換2,4−(ジチオ)シュードウラシル;1置換4(チオ)シュードウラシル;1置換シュードウラシル;1−(アミノアルキルアミノ−カルボニルエチレニル)−2−(チオ)−シュードウラシル;1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)シュードウリジンTP;1−メチル−3−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)シュード−UTP;1−メチル−シュード−UTP;2(チオ)シュードウラシル;2’デオキシウリジン;2’フルオロウリジン;2−(チオ)ウラシル;2,4−(ジチオ)シュードウラシル;2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルオロ−グアノシン;2’−アミノ−2’−デオキシ−UTP;2’−アジド−2’−デオキシ−UTP;2’−アジド−デオキシウリジンTP;2’−O−メチルシュードウリジン;2’デオキシウリジン;2’フルオロウリジン;2’−デオキシ−2’−a−アミノウリジンTP;2’−デオキシ−2’−a−アジドウリジンTP;2−メチルシュードウリジン;3(3アミノ−3カルボキシプロピル)ウラシル;4(チオ)シュードウラシル;4−(チオ)シュードウラシル;4−(チオ)ウラシル;4−チオウラシル;5(1,3−ジアゾール−1−アルキル)ウラシル;5(2−アミノプロピル)ウラシル;5(アミノアルキル)ウラシル;5(ジメチルアミノアルキル)ウラシル;5(グアニジニウムアルキル)ウラシル;5(メトキシカルボニルメチル)−2−(チオ)ウラシル;5(メトキシカルボニル−メチル)ウラシル;5(メチル)2(チオ)ウラシル;5(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル;5(メチル)4(チオ)ウラシル;5(メチルアミノメチル)−2(チオ)ウラシル;5(メチルアミノメチル)−2,4(ジチオ)ウラシル;5(メチルアミノメチル)−4(チオ)ウラシル;5(プロピニル)ウラシル;5(トリフルオロメチル)ウラシル;5−(2−アミノプロピル)ウラシル;5−(アルキル)−2−(チオ)シュードウラシル;5−(アルキル)−2,4(ジチオ)シュードウラシル;5−(アルキル)−4(チオ)シュードウラシル;5−(アルキル)シュードウラシル;5−(アルキル)ウラシル;5−(アルキニル)ウラシル;5−(アリルアミノ)ウラシル;5−(シアノアルキル)ウラシル;5−(ジアルキルアミノアルキル)ウラシル;5−(ジメチルアミノアルキル)ウラシル;5−(グアニジニウムアルキル)ウラシル;5−(ハロ)ウラシル;5−(1,3−ジアゾール−1−アルキル)ウラシル;5−(メトキシ)ウラシル;5−(メトキシカルボニルメチル)−2−(チオ)ウラシル;5−(メトキシカルボニル−メチル)ウラシル;5−(メチル)2(チオ)ウラシル;5−(メチル)2,4(ジチオ)ウラシル;5−(メチル)4(チオ)ウラシル;5−(メチル)−2−(チオ)シュードウラシル;5−(メチル)−2,4(ジチオ)シュードウラシル;5−(メチル)−4(チオ)シュードウラシル;5−(メチル)シュードウラシル;5−(メチルアミノメチル)−2(チオ)ウラシル;5−(メチルアミノメチル)−2,4(ジチオ)ウラシル;5−(メチルアミノメチル)−4−(チオ)ウラシル;5−(プロピニル)ウラシル;5−(トリフルオロメチル)ウラシル;5−アミノアリル−ウリジン;5−ブロモ−ウリジン;5−ヨード−ウリジン;5−ウラシル;6(アゾ)ウラシル;6−(アゾ)ウラシル;6−アザ−ウリジン;アリアミノ−ウラシル;アザウラシル;デアザウラシル;N3(メチル)ウラシル;シュード−UTP−1−2−エタン酸;シュードウラシル;4−チオ−シュード−UTP;1−カルボキシメチル−シュードウリジン;1−メチル−1−デアザ−シュードウリジン;1−プロピニル−ウリジン;1−タウリノメチル−1−メチル−ウリジン;1−タウリノメチル−4−チオ−ウリジン;1−タウリノメチル−シュードウリジン;2−メトキシ−4−チオ−シュードウリジン;2−チオ−1−メチル−1−デアザ−シュードウリジン;2−チオ−1−メチル−シュードウリジン;2−チオ−5−アザ−ウリジン;2−チオ−ジヒドロシュードウリジン;2−チオ−ジヒドロウリジン;2−チオ−シュードウリジン;4−メトキシ−2−チオ−シュードウリジン;4−メトキシ−シュードウリジン;4−チオ−1−メチル−シュードウリジン;4−チオ−シュードウリジン;5−アザ−ウリジン;ジヒドロシュードウリジン;(±)1−(2−ヒドロキシプロピル)シュードウリジンTP;(2R)−1−(2−ヒドロキシプロピル)シュードウリジンTP;(2S)−1−(2−ヒドロキシプロピル)シュードウリジンTP;(E)−5−(2−ブロモ−ビニル)アラ−ウリジンTP;(E)−5−(2−ブロモ−ビニル)ウリジンTP;(Z)−5−(2−ブロモ−ビニル)アラ−ウリジンTP;(Z)−5−(2−ブロモ−ビニル)ウリジンTP;1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−シュード−UTP;1−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)シュードウリジンTP;1−(2,2−ジエトキシエチル)シュードウリジンTP;1−(2,4,6−トリメチルベンジル)シュードウリジンTP;1−(2,4,6−トリメチル−ベンジル)シュード−UTP;1−(2,4,6−トリメチル−フェニル)シュード−UTP;1−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)シュード−UTP;1−(2−アミノ−エチル)シュード−UTP;1−(2−ヒドロキシエチル)シュードウリジンTP;1−(2−メトキシエチル)シュードウリジンTP;1−(3,4−ビス−トリフルオロメトキシベンジル)シュードウリジンTP;1−(3,4−ジメトキシベンジル)シュードウリジンTP;1−(3−アミノ−3−カルボキシプロピル)シュード−UTP;1−(3−アミノ−プロピル)シュード−UTP;1−(3−シクロプロピル−プロパ−2−イニル)シュードウリジンTP;1−(4−アミノ−4−カルボキシブチル)シュード−UTP;1−(4−アミノ−ベンジル)シュード−UTP;1−(4−アミノ−ブチル)シュード−UTP;1−(4−アミノ−フェニル)シュード−UTP;1−(4−アジドベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−ブロモベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−クロロベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−フルオロベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−ヨードベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−メタンスルホニルベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−メトキシベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−メトキシ−ベンジル)シュード−UTP;1−(4−メトキシ−フェニル)シュード−UTP;1−(4−メチルベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−メチル−ベンジル)シュード−UTP;1−(4−ニトロベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−ニトロ−ベンジル)シュード−UTP;1(4−ニトロ−フェニル)シュード−UTP;1−(4−チオメトキシベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−トリフルオロメトキシベンジル)シュードウリジンTP;1−(4−トリフルオロメチルベンジル)シュードウリジンTP;1−(5−アミノ−ペンチル)シュード−UTP;1−(6−アミノ−ヘキシル)シュード−UTP;1,6−ジメチル−シュード−UTP;1−[3−(2−{2−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−プロピオニル]シュードウリジンTP;1−{3−[2−(2−アミノエトキシ)−エトキシ]−プロピオニル}シュードウリジンTP;1−アセチルシュードウリジンTP;1−アルキル−6−(1−プロピニル)−シュード−UTP;1−アルキル−6−(2−プロピニル)−シュード−UTP;1−アルキル−6−アリル−シュード−UTP;1−アルキル−6−エチニル−シュード−UTP;1−アルキル−6−ホモアリル−シュード−UTP;1−アルキル−6−ビニル−シュード−UTP;1−アリルシュードウリジンTP;1−アミノメチル−シュード−UTP;1−ベンゾイルシュードウリジンTP;1−ベンジルオキシメチルシュードウリジンTP;1−ベンジル−シュード−UTP;1−ビオチニル−PEG2−シュードウリジンTP;1−ビオチニルシュードウリジンTP;1−ブチル−シュード−UTP;1−シアノメチルシュードウ
リジンTP;1−シクロブチルメチル−シュード−UTP;1−シクロブチル−シュード−UTP;1−シクロヘプチルメチル−シュード−UTP;1−シクロヘプチル−シュード−UTP;1−シクロヘキシルメチル−シュード−UTP;1−シクロヘキシル−シュード−UTP;1−シクロオクチルメチル−シュード−UTP;1−シクロオクチル−シュード−UTP;1−シクロペンチルメチル−シュード−UTP;1−シクロペンチル−シュード−UTP;1−シクロプロピルメチル−シュード−UTP;1−シクロプロピル−シュード−UTP;1−エチル−シュード−UTP;1−ヘキシル−シュード−UTP;1−ホモアリルシュードウリジンTP;1−ヒドロキシメチルシュードウリジンTP;1−イソ−プロピル−シュード−UTP;1−Me−2−チオ−シュード−UTP;1−Me−4−チオ−シュード−UTP;1−Me−アルファ−チオ−シュード−UTP;1−メタンスルホニルメチルシュードウリジンTP;1−メトキシメチルシュードウリジンTP;1−メチル−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)シュード−UTP;1−メチル−6−(4−モルホリノ)−シュード−UTP;1−メチル−6−(4−チオモルホリノ)−シュード−UTP;1−メチル−6−(置換フェニル)シュード−UTP;1−メチル−6−アミノ−シュード−UTP;1−メチル−6−アジド−シュード−UTP;1−メチル−6−ブロモ−シュード−UTP;1−メチル−6−ブチル−シュード−UTP;1−メチル−6−クロロ−シュード−UTP;1−メチル−6−シアノ−シュード−UTP;1−メチル−6−ジメチルアミノ−シュード−UTP;1−メチル−6−エトキシ−シュード−UTP;1−メチル−6−エチルカルボキシレート−シュード−UTP;1−メチル−6−エチル−シュード−UTP;1−メチル−6−フルオロ−シュード−UTP;1−メチル−6−ホルミル−シュード−UTP;1−メチル−6−ヒドロキシアミノ−シュード−UTP;1−メチル−6−ヒドロキシ−シュード−UTP;1−メチル−6−ヨード−シュード−UTP;1−メチル−6−イソ−プロピル−シュード−UTP;1−メチル−6−メトキシ−シュード−UTP;1−メチル−6−メチルアミノ−シュード−UTP;1−メチル−6−フェニル−シュード−UTP;1−メチル−6−プロピル−シュード−UTP;1−メチル−6−tert−ブチル−シュード−UTP;1−メチル−6−トリフルオロメトキシ−シュード−UTP;1−メチル−6−トリフルオロメチル−シュード−UTP;1−モルホリノメチルシュードウリジンTP;1−ペンチル−シュード−UTP;1−フェニル−シュード−UTP;1−ピバロイルシュードウリジンTP;1−プロパルギルシュードウリジンTP;1−プロピル−シュード−UTP;1−プロピニル−シュードウリジン;1−p−トリル−シュード−UTP;1−tert−ブチル−シュード−UTP;1−チオメトキシメチルシュードウリジンTP;1−チオモルホリノメチルシュードウリジンTP;1−トリフルオロアセチルシュードウリジンTP;1−トリフルオロメチル−シュード−UTP;1−ビニルシュードウリジンTP;2,2’−アンヒドロ−ウリジンTP;2’−ブロモ−デオキシウリジンTP;2’−F−5−メチル−2’−デオキシ−UTP;2’−OMe−5−Me−UTP;2’−OMe−シュード−UTP;2’−a−エチニルウリジンTP;2’−a−トリフルオロメチルウリジンTP;2’−b−エチニルウリジンTP;2’−b−トリフルオロメチルウリジンTP;2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロウリジンTP;2’−デオキシ−2’−a−メルカプトウリジンTP;2’−デオキシ−2’−a−チオメトキシウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−アミノウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−アジドウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−ブロモウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−クロロウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−フルオロウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−ヨードウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−メルカプトウリジンTP;2’−デオキシ−2’−b−チオメトキシウリジンTP;2−メトキシ−4−チオ−ウリジン;2−メトキシウリジン;2’−O−メチル−5−(1−プロピニル)ウリジンTP;3−アルキル−シュード−UTP;4’−アジドウリジンTP;4’−炭素環式ウリジンTP;4’−エチニルウリジンTP;5−(1−プロピニル)アラ−ウリジンTP;5−(2−フラニル)ウリジンTP;5−シアノウリジンTP;5−ジメチルアミノウリジンTP;5’−ホモ−ウリジンTP;5−ヨード−2’−フルオロ−デオキシウリジンTP;5−フェニルエチニルウリジンTP;5−トリジュウテロメチル−6−ジュウテロウリジンTP;5−トリフルオロメチル−ウリジンTP;5−ビニルアラウリジンTP;6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−シュード−UTP;6−(4−モルホリノ)−シュード−UTP;6−(4−チオモルホリノ)−シュード−UTP;6−(置換−フェニル)−シュード−UTP;6−アミノ−シュード−UTP;6−アジド−シュード−UTP;6−ブロモ−シュード−UTP;6−ブチル−シュード−UTP;6−クロロ−シュード−UTP;6−シアノ−シュード−UTP;6−ジメチルアミノ−シュード−UTP;6−エトキシ−シュード−UTP;6−エチルカルボキシレート−シュード−UTP;6−エチル−シュード−UTP;6−フルオロ−シュード−UTP;6−ホルミル−シュード−UTP;6−ヒドロキシアミノ−シュード−UTP;6−ヒドロキシ−シュード−UTP;6−ヨード−シュード−UTP;6−イソ−プロピル−シュード−UTP;6−メトキシ−シュード−UTP;6−メチルアミノ−シュード−UTP;6−メチル−シュード−UTP;6−フェニル−シュード−UTP;6−フェニル−シュード−UTP;6−プロピル−シュード−UTP;6−tert−ブチル−シュード−UTP;6−トリフルオロメトキシ−シュード−UTP;6−トリフルオロメチル−シュード−UTP;アルファ−チオ−シュード−UTP;シュードウリジン1−(4−メチルベンゼンスルホン酸)TP;シュードウリジン1−(4−メチル安息香酸)TP;シュードウリジンTP1−[3−(2−エトキシ)]プロピオン酸;シュードウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−(2−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−{2(2−エトキシ)−エトキシ}−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジンTP1−[3−{2−(2−[2−エトキシ]−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジンTP1−[3−{2−(2−エトキシ)−エトキシ}]プロピオン酸;シュードウリジンTP1−メチルホスホン酸;シュードウリジンTP1−メチルホスホン酸ジエチルエステル;シュード−UTP−N1−3−プロピオン酸;シュード−UTP−N1−4−ブタン酸;シュード−UTP−N1−5−ペンタン酸;シュード−UTP−N1−6−ヘキサン酸;シュード−UTP−N1−7−ヘプタン酸;シュード−UTP−N1−メチル−p−安息香酸;シュード−UTP−N1−p−安息香酸;ワイブトシン;ヒドロキシワイブトシン;イソワイオシン;ペルオキシワイブトシン;不十分修飾ヒドロキシワイブトシン;4−デメチルワイオシン;2,6−(ジアミノ)プリン;1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル:1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェンチアジン−1−イル;1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル;1,3,5−(トリアザ)−2,6−(ジオキサ)−ナフタレン;2(アミノ)プリン;2,4,5−(トリメチル)フェニル;2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルオロ−シチジン;2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルオロ−アデニン;2’メチル、2’アミノ、2’アジド、2’フルオロ−ウリジン;2’−アミノ−2’−デオキシリボース;2−アミノ−6−クロロ−プリン;2−アザ−イノシニル;2’−アジド−2’−デオキシリボース;2’フルオロ−2’−デオキシリボース;2’−フルオロ修飾塩基;2’−O−メチル−リボース;2−オキソ−7−アミノピリドピリミジン−3−イル;2−オキソ−ピリドピリミジン−3−イル;2−ピリジノン;3ニトロピロール;3−(メチル)−7−(プロピニル)イソカルボスチリリル;3−(メチル)イソカルボスチリリル;4−(フルオロ)−6−(メチル)ベンゾイミダゾール;4−(メチル)ベンゾイミダゾール;4−(メチル)インドリル;4,6−(ジメチル)インドリル;5ニトロインドール;5置換ピリミジン;5−(メチル)イソカルボスチリリル;5−ニトロインドール;6−(アザ)ピリミジン;6−(アゾ)チミン;6−(メチル)−7−(アザ)インドリル;6−クロロ−プリン;6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェンチアジン−1−イル;7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル;7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル;7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェンチアジン−1−イル;7−(アミノアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル;7−(アザ)インドリル;7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)フェノキサジン−1−イル(phenoxazinl−yl);7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェンチアジン−1−イル;7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル;7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル;7−(グアニジニウムアルキル−ヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェンチアジン−1−イル;7−(グアニジニウムアルキルヒドロキシ)−1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル;7−(プロピニル)イソカルボスチリリル;7−(プロピニル)イソカルボスチリリル、プロピニル−7−(アザ)インドリル;7−デアザ−イノシニル;7−置換1−(アザ)−2−(チオ)−3−(アザ)−フェノキサジン−1−イル;7−置換1,3−(ジアザ)−2−(オキソ)−フェノキサジン−1−イル;9−(メチル)−イミジゾピリジニル;アミノインドリル;アントラセニル;ビス−オルト−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;ビス−オルト−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;ジフルオロトリル;ヒポキサンチン;イミジゾピリジニル;イノシニル;イソカルボスチリリル;イソグアニシン;N2−置換プリン;N6−メチル−2−アミノ−プリン;N6−置換プリン;N−アルキル化誘導体;ナフタレニル(napthalenyl);ニトロベンゾイミダゾリル;ニトロイミダゾリル;ニトロインダゾリル;ニトロピラゾリル;ヌブラリン;O6−置換プリン;O−アルキル化誘導体;オルト−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;オルト−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;オキソホルマイシンTP;パラ−(アミノアルキルヒドロキシ)−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;パラ−置換−6−フェニル−ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;ペンタセニル;フェナントラセニル;フェニル;プロピニル−7−(アザ)インドリル;ピレニル;ピリドピリミジン−3−
イル;ピリドピリミジン−3−イル、2−オキソ−7−アミノ−ピリドピリミジン−3−イル;ピロロ−ピリミジン−2−オン−3−イル;ピロロピリミジニル;ピロロピリジニル;スチルベンジル;置換1,2,4−トリアゾール;テトラセニル;ツベルシジン;キサンチン;キサントシン−5’−TP;2−チオ−ゼブラリン;5−アザ−2−チオ−ゼブラリン;7−デアザ−2−アミノ−プリン;ピリジン−4−オンリボヌクレオシド;2−アミノ−リボシド−TP;ホルマイシンA TP;ホルマイシンB TP;ピロロシンTP;2’−OH−アラ−アデノシンTP;2’−OH−アラ−シチジンTP;2’−OH−アラ−ウリジンTP;2’−OH−アラ−グアノシンTP;5−(2−カルボメトキシビニル)ウリジンTP;およびN6−(19−アミノ−ペンタオキサノナデシル)アデノシンTP
(i)塩基修飾
(ii)糖修飾
(iii)修飾の組合せ
13.非翻訳領域(UTR)
を含む。
を含む。
14.マイクロRNA(miRNA)結合部位
15.3’UTRおよびAUリッチエレメント
16.5’キャップを有する領域
17.ポリ−A尾部
18.開始コドン領域
19.終止コドン領域
20.挿入および置換
21.IL12ポリペプチドをコードするmRNAを含むポリヌクレオチド
(i)上記に提供される5’キャップ、
(ii)5’UTR、例えば、上記に提供される配列、
(iii)IL12Bポリペプチド、IL12Aポリペプチド、ならびに/またはIL12BおよびIL12Aの融合ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム、例えば、本明細書に開示されるIL12をコードする配列最適化された核酸配列、
(iv)少なくとも1つの終止コドン、
(v)3’UTR、例えば、上記に提供される配列、および
(vi)上記に提供されるポリ−A尾部
を含む。
22.ポリヌクレオチドを作製する方法
a.in vitro転写/酵素的合成
b.化学的合成
c.IL12をコードするポリヌクレオチドの精製
d.IL12をコードするポリヌクレオチドの発現の定量化
23.医薬組成物および製剤
24.送達剤
a.脂質化合物
(a)IL12Bポリペプチド、IL12Aポリペプチド、ならびに/またはIL12BおよびIL12Aの融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびに
(b)送達剤を含む、医薬組成物を提供する。
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR,および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
R8は、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3−6炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される。
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものを含み、ここで、アルキルおよびアルケニル基は、直鎖状であっても分枝状であってもよい。
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)ORならびにN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロシクロアルキルであって、オキソ(=O)、OH、アミノおよびC1〜3アルキルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
R8は、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3−6炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、ならびにN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロシクロアルキルであって、オキソ(=O)、OH、アミノおよびC1〜3アルキルから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されているヘテロシクロアルキルから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、および−C(=NR9)N(R)2,から選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、Qが5〜14員複素環であり、かつ(i)R4が、nが1または2である−(CH2)nQであるか、または(ii)R4が、nが1である−(CH2)nCHQRであるか、または(iii)R4が−CHQRおよび−CQ(R)2である場合、Qは5〜14員ヘテロアリールまたは8〜14員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
R8は、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3−6炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、Qが5〜14員複素環であり、かつ(i)R4が、nが1または2である−(CH2)nQであるか、または(ii)R4が、nが1である−(CH2)nCHQRであるか、または(iii)R4が−CHQRおよび−CQ(R)2である場合、Qは5〜14員ヘテロアリールまたは8〜14員ヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、および−C(=NR9)N(R)2から選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
R8は、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3−6炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、C3〜6炭素環、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、C2〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、−(CH2)nQまたは−(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、−N(R)2であり、各nは、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC1〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、C2〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、−(CH2)nQまたは−(CH2)nCHQRであり、ここで、Qは、−N(R)2であり、各nは、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC1〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、および−CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、−N(R)2であり、各nは、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC1〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、および−CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qは、−N(R)2であり、各nは、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC1〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択されるものまたはその塩もしくは立体異性体を含む。
を含み、式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
mは、5、6、7、8、および9から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される。
式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、mは、5、6、7、8、および9から選択され、
M1は、結合またはM’であり
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される。
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される。
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される。
またはその塩であり、式中、R4は、上述の通りである。
またはその塩であり、式中、R4は、上述の通りである。
またはその塩であり、式中、R4は、上述の通りである。
またはその塩であり、式中、R4は、上述の通りである。
またはその塩であり、式中、R2およびR3は、独立して、C5〜14アルキルおよびC5〜14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択され、R’、R”、R5、R6、およびmは、上記に定義される通りである。
である。
である。
およびそれらの塩または立体異性体からなる群から選択される。
b.脂質組成物中の追加の成分
(i)リン脂質
Rpは、リン脂質部分を表し、R1およびR2は、同じであっても異なってもよい、不飽和ありまたはなしの脂肪酸部分を表す。
1,2−ジプロピオニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(03:0 PC)、
1,2−ジブチリル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(04:0 PC)、
1,2−ジペンタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(05:0 PC)、
1,2−ジヘキサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(06:0 PC)、
1,2−ジヘプタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(07:0 PC)、
1,2−ジオクタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(08:0 PC)、
1,2−ジノナノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(09:0 PC)、
1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(10:0 PC)、
1,2−ジウンデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(11:0 PC、DUPC)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(12:0 PC)、
1,2−ジトリデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(13:0 PC)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0 PC、DMPC)、
1,2−ジペンタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(15:0 PC)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0 PC、DPPC)、
1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(4ME 16:0 PC)、
1,2−ジヘプタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(17:0 PC)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 PC、DSPC)、
1,2−ジノナデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(19:0 PC)、
1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:0 PC)、
1,2−ジヘンアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(21:0 PC)、
1,2−ジベヘノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:0 PC)、
1,2−ジトリコサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(23:0 PC)、
1,2−ジリグノセロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(24:0 PC)、
1,2−ジミリストレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:1(Δ9−Cis)PC)、
1,2−ジミリステライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:1(Δ9−Trans)PC)、
1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:1(Δ9−Cis)PC)、
1,2−ジパルミテライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:1(Δ9−Trans)PC)、
1,2−ジペトロセレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1(Δ6−Cis)PC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1(Δ9−Cis)PC、DOPC)、
1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1(Δ9−Trans)PC)、
1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:2(Cis)PC、DLPC)、
1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:3(Cis)PC、DLnPC)、
1,2−ジエイコセノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:1(Cis)PC)、
1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:4(Cis)PC、DAPC)、
1,2−ジエルコイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:1(Cis)PC)、
1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:6(Cis)PC、DHAPC)、
1,2−ジネルボノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(24:1(Cis)PC)、
1,2−ジヘキサノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(06:0 PE)、
1,2−ジオクタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(08:0 PE)、
1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(10:0 PE)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(12:0 PE)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(14:0 PE)、
1,2−ジペンタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(15:0 PE)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0 PE)、
1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(4ME 16:0 PE)、
1,2−ジヘプタデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(17:0 PE)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0 PE、DSPE)、
1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:1 PE)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:1(Δ9−Cis)PE、DOPE)、
1,2−ジエライドイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:1(Δ9−Trans)PE)、
1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:2 PE、DLPE)、
1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:3 PE、DLnPE)、
1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(20:4 PE、DAPE)、
1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(22:6 PE、DHAPE)、
1,2−ジ−O−オクタデセニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 ジエーテルPC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−rac−(1−グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、およびこれらの任意の組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−16:0 PC、MPPC)、
1−ミリストイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−18:0 PC、MSPC)、
1−パルミトイル−2−アセチル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−02:0 PC)、
1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−14:0 PC、PMPC)、
1−パルミトイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:0 PC、PSPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:1 PC、POPC)、
1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:2 PC、PLPC)、
1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−20:4 PC)、
1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−22:6 PC)、
1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−14:0 PC、SMPC)、
1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−16:0 PC、SPPC)、
1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−18:1 PC、SOPC)、
1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−18:2 PC)、
1−ステアロイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−20:4 PC)、
1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−22:6 PC)、
1−オレオイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−14:0 PC、OMPC)、
1−オレオイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−16:0 PC、OPPC)、
1−オレオイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−18:0 PC、OSPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−18:1 PE、POPE)、
1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−18:2 PE)、
1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−20:4 PE)、
1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−22:6 PE)、
1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−18:1 PE)、
1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−18:2 PE)、
1−ステアロイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−20:4 PE)、
1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−22:6 PE)、
1−オレオイル−2−コレステリルヘミスクシノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(OChemsPC)、およびこれらの任意の組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
1−ヘキサノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(06:0 Lyso PC)、
1−ヘプタノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(07:0 Lyso PC)、
1−オクタノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(08:0 Lyso PC)、
1−ノナノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(09:0 Lyso PC)、
1−デカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(10:0 Lyso PC)、
1−ウンデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(11:0 Lyso PC)、
1−ラウロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(12:0 Lyso PC)、
1−トリデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(13:0 Lyso PC)、
1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0 Lyso PC)、
1−ペンタデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(15:0 Lyso PC)、
1−パルミトイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0 Lyso PC)、
1−ヘプタデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(17:0 Lyso PC)、
1−ステアロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 Lyso PC)、
1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1 Lyso PC)、
1−ノナデカノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(19:0 Lyso PC)、
1−アラキドイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(20:0 Lyso PC)、
1−ベヘノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(22:0 Lyso PC)、
1−リグノセロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(24:0 Lyso PC)、
1−ヘキサコサノイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(26:0 Lyso PC)、
1−ミリストイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(14:0 Lyso PE)、
1−パルミトイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0 Lyso PE)、
1−ステアロイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0 Lyso PE)、
1−オレオイル−2−ヒドロキシ−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:1 Lyso PE)、
1−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(C16 Lyso PC)、およびこれらの任意の組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
(ii)第四級アミン化合物
1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)、
N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
1−[2−(オレオイルオキシ)エチル]−2−オレイル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DOTIM)、
2,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、
N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
N−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
N−(1,2−ジオレオイルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DLePC)、
1,2−ジステアロイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DSTAP)、
1,2−ジパルミトイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DPTAP)、
1,2−ジリノレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DLTAP)、
1,2−ジミリストイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DMTAP)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DSePC)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DPePC)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DMePC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DOePC)、
1,2−ジ−(9Z−テトラデセノイル)−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(14:1 EPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(16:0−18:1 EPC)、
およびこれらの任意の組合せからなる非限定群から選択され得る。
(iii)構造脂質
(iv)ポリエチレングリコール(PEG)脂質
(v)他のイオン化可能アミノ脂質
3−(ジドデシルアミノ)−N1,N1,4−トリドデシル−1−ピペラジンエタンアミン(KL10)、
N1−[2−(ジドデシルアミノ)エチル]−N1,N4,N4−トリドデシル−1,4−ピペラジンジエタンアミン(KL22)、
14,25−ジトリデシル−15,18,21,24−テトラアザ−オクタトリアコンタン(KL25)、
1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DLin−DMA)、
2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA)、
ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA)、
2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、
1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DODMA)、
(13Z,165Z)−N,N−ジメチル−3−ノニドコサ−13−16−ジエン−1−アミン(L608)、
2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA)、
(2R)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2R))、および
(2S)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2S))からなる非限定群から選択され得る。これらに加え、イオン化可能アミノ脂質は、環状アミン基を含む脂質であってもよい。
およびこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
(vi)他の脂質組成物成分
(vii)ナノ粒子組成物
25.他の送達剤
a.リポソーム、リポプレックス、および脂質ナノ粒子
b.リピドイド
c.ヒアルロニダーゼ
d.ナノ粒子模倣体
e.ナノチューブ
f.自己アセンブル型ナノ粒子または自己アセンブル型巨大分子
g.無機ナノ粒子、半導電性ナノ粒子および金属ナノ粒子
h.外科用シーラント:ゲルおよびヒドロゲル
i.懸濁液製剤
j.カチオンおよびアニオン
k.成形ナノ粒子およびマイクロ粒子
l.ナノジャケットおよびナノリポソーム
m.細胞またはミニ細胞
n.半固体組成物
o.エクソソーム
p.絹に基づく送達
q.アミノ酸脂質
r.微細小胞
s.多価電解質間複合体
t.結晶質ポリマー系
u.ポリマー、生体分解性ナノ粒子、およびコア−シェルナノ粒子
v.ペプチドおよびタンパク質
w.コンジュゲート
x.小器官
y.シュードビリオン
26.使用のための組成物および製剤
(i)IL12Bポリペプチド、IL12Aポリペプチド、ならびに/またはIL12BおよびIL12Aの融合ポリペプチド(例えば、野生型配列、その機能的断片、またはバリアント)をコードする配列最適化されたヌクレオチド配列(例えば、ORF)を含む、ポリヌクレオチド(例えば、RNA、例えば、mRNA)であって、少なくとも1つの化学的に修飾された核酸塩基、例えば、5−メトキシウラシルを含み(例えば、ウラシルのうちの少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、または100%が、5−メトキシウラシルである)、miRNA結合部位、例えば、miR−122に結合するmiRNA結合部位(例えば、miR−122−3pまたはmiR−122−5p結合部位)をさらに含む、ポリヌクレオチド、ならびに
(ii)式(I)を有する化合物、例えば、化合物1〜147のうちのいずれか(例えば、化合物18、25、26、もしくは48)、または化合物1〜232のうちのいずれかを含む、送達剤
を含む。
27.投与の形態
28.キットおよびデバイス
a.キット
b.デバイス
c.カテーテルおよび/または管腔を利用する方法およびデバイス
d.電流を利用する方法およびデバイス
29.定義
30.等価物および範囲
結腸腺癌(MC38)同系モデルにおけるIL12修飾されたmRNAのin vivoでの抗腫瘍有効性(静脈内投与)
M38腺癌腫瘍を担持するマウスにおける単回静脈内(IV)用量として投与された、IL12 mRNAのin vivoでの抗腫瘍有効性を評価した。
A.IL12修飾されたmRNAおよび対照の調製
B.MC−38結腸腺癌マウスモデル
C.結果
(実施例2)
結腸腺癌(MC38)モデルにおけるマウスIL12修飾されたmRNAのin vivoでの抗腫瘍有効性(腫瘍内投与)
A.IL12修飾されたmRNAおよび対照の調製
B.MC−38結腸腺癌マウスモデル
C.結果
(実施例3)
B細胞リンパ腫(A20)同系モデルにおけるIL12修飾されたmRNAのin vivoでの抗腫瘍有効性
A.IL12修飾されたmRNAおよび対照の調製
B.A20 B細胞リンパ腫腫瘍モデル
C.結果
(実施例4)
修飾されたIL12 mRNAの単回および複数回用量のin vivoでの抗腫瘍有効性
A.修飾されたIL12 mRNA
B.投薬
C.結果
(実施例5)
マウスIL12 mRNAの投与後のA20担持マウスの血漿および腫瘍中のIL12 p70、IFNγ、IP10、IL6、GCSF、およびGROαのレベルの分析
(実施例6)
皮下A20モデルにおけるIL12_miR122 mRNAの静脈内(IV)投与のin vivoでの抗腫瘍有効性
A.試験設計
B.有効性データ
C.副作用/毒性の評価
D.結論
(実施例7)
IP MC38モデルにおけるマウスIL12修飾されたmRNAの腹腔内(IP)投与のin vivoでの抗腫瘍有効性
A.試験設計
B.有効性データ
C.副作用/毒性の評価:
D.結論
(実施例8)
マウスIL12 mRNAの投与後のマウスにおけるIL12およびIFNγレベルの分析
(実施例9)
A20モデルにおけるIL12_miR122 mRNAの腫瘍内(iTu)投与のin vivoでの抗腫瘍有効性
(実施例10)
MC38−SモデルにおけるIL12_miR122 mRNAの腫瘍内(iTu)投与のin vivo抗腫瘍有効性
(実施例11)
MC38−RモデルにおけるIL12_miR122 mRNAの腫瘍内(iTu)投与のin vivo抗腫瘍有効性
(実施例12)
IL12 mRNA有効性に関与するCD8+T細胞
(実施例13)
IL12 mRNAの腫瘍内投与後のMC38−RおよびB16F10−AP3腫瘍における免疫浸潤の有意な変化
(実施例14)
MC38−Rモデルにおける、抗PD−L1抗体と組み合わせたIL12修飾されたmRNAのin vivoでの抗腫瘍有効性
(実施例15)
抗PD−L1抗体と組み合わせたIL12修飾されたmRNAの腫瘍内投与のin vivoでの抗腫瘍有効性
A.結果
(実施例16)
遠位腫瘍内へのマウスIL12 mRNA投与後の未照射部位への効果
(実施例17)
ヒトIL12をコードするコドン最適化されたmRNAの評価付け
他の実施形態
Claims (157)
- 腫瘍のサイズの低減または腫瘍の成長の阻害をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、IL−12ポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、インターロイキン12 p40サブユニット(「IL12B」)ポリペプチドおよびインターロイキン12 p35サブユニット(「IL12A」)ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(「ORF」)を含む、方法。
- 前記対象に、チェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む有効量の組成物、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む有効量の組成物を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、PD1、PD−L1、CTLA−4、またはこれらの組合せを阻害する、請求項2に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、抗体を含む、請求項2または3に記載の方法。
- 前記抗体が、CTLA−4に特異的に結合する抗CTLA−4抗体またはその抗原結合性断片、PD−1に特異的に結合する抗PD1抗体またはその抗原結合性断片、PD−L1に特異的に結合する抗PD−L1抗体またはその抗原結合性断片、およびこれらの組合せである、請求項4に記載の方法。
- 前記抗PD−L1抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、請求項5に記載の方法。
- 前記抗CTLA−4抗体が、トレメリムマブまたはイピリムマブである、請求項5に記載の方法。
- 前記抗PD−1抗体が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物を投与するステップが、前記対象におけるT細胞を活性化する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞の活性化をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、IL−12ポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、IL12BポリペプチドおよびIL12AポリペプチドをコードするORFを含む、方法。
- 前記T細胞の活性化が、T細胞増殖を誘導することを含む、請求項9または10に記載の方法。
- 前記T細胞の活性化が、前記腫瘍へのT細胞の浸潤を誘導すること、または腫瘍浸潤T細胞の数を増大させることを含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞の活性化が、メモリーT細胞応答を誘導することを含む、請求項9から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化されたT細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはその両方を含む、請求項9から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を、単独でまたはチェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む組成物もしくはチェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む組成物と組み合わせて投与することが、前記腫瘍におけるエフェクター対サプレッサーT細胞比を増大させる、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍におけるエフェクター対サプレッサーT細胞比を増大させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、IL−12ポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、IL12BポリペプチドおよびIL12AポリペプチドをコードするORFを含む、方法。
- 前記エフェクター対サプレッサーT細胞比が、CD8+T細胞:制御性T(Treg)細胞の比である、請求項15または16に記載の方法。
- CD8+:Treg比が、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、または少なくとも150である、請求項17に記載の方法。
- 前記組成物を投与することが、前記対象における活性化NK細胞の数をさらに増大させる、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 活性化ナチュラルキラー(NK)細胞の数を増大させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、IL−12ポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、IL12BポリペプチドおよびIL12AポリペプチドをコードするORFを含む、方法。
- 活性化NK細胞の数が、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5、少なくとも約6倍、少なくとも約7倍、少なくとも約8倍、少なくとも約9倍、または少なくとも約10倍増大する、請求項19または20に記載の方法。
- 前記増大した活性化NK細胞が、少なくとも約1日間、少なくとも約2日間、少なくとも約3日間、少なくとも約4日間、少なくとも約5日間、少なくとも約6日間、少なくとも約7日間、少なくとも約8日間、少なくとも約9日間、少なくとも約10日間、少なくとも約11日間、少なくとも約12日間、少なくとも約13日間、または少なくとも約14日間維持される、請求項19から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物を投与することが、前記対象の前記腫瘍における交差提示樹状細胞を増大させる、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 交差提示樹状細胞を増大させることを必要とする対象の腫瘍においてそれを行う方法であって、前記対象に、IL−12ポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、IL12BポリペプチドおよびIL12AポリペプチドをコードするORFを含む、方法。
- 前記交差提示樹状細胞が、CD103+細胞である、請求項23または24に記載の方法。
- 前記組成物を投与することが、前記対象における遠位腫瘍のサイズを低減するか、または遠位腫瘍の成長を阻害する、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL12Bポリペプチドおよび前記IL12Aポリペプチドが、直接またはリンカーをコードする核酸によって融合されている、請求項1または26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL12Bポリペプチドが、前記IL12Aポリペプチドまたは前記リンカーの5’末端に位置する、請求項27に記載の方法。
- 前記IL12Aポリペプチドが、前記IL12Bポリペプチドまたは前記リンカーの5’末端に位置する、請求項27に記載の方法。
- 前記IL12Bポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸23〜328に少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、IL12B活性を有する、請求項27から29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記IL12Aポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸336〜532に少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、IL12A活性を有する、請求項27から30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シグナルペプチドが、IL12Bシグナルペプチドである、請求項32に記載の方法。
- 前記シグナルペプチドが、配列番号48のアミノ酸1〜22に少なくとも約80%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項32または33に記載の方法。
- 前記組成物が、リンカーを介してIL12Aポリペプチドに作動可能に連結されたIL12BポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む、請求項27から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、IL12Bシグナルペプチド、IL12Bポリペプチド、リンカー、およびIL12AポリペプチドをコードするORFを含むポリヌクレオチドを含む、請求項27から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンカーが、Gly/Serリンカーを含む、請求項27から36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Gly/Serリンカーが、(GnS)mを含み、ここで、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、または20であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、または20である、請求項37に記載の方法。
- 前記Gly/Serリンカーが、(GnS)mを含み、ここで、nは6であり、mは1である、請求項38に記載の方法。
- 前記IL12ポリペプチドが、配列番号48に少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、もしくは少なくとも98%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号5〜44、236、および237からなる群から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項1から40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号236または237に少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%同一であるヌクレオチド配列を含む、請求項1から41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの化学的に修飾されたヌクレオシドを含むORFを含む、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、節XIに列挙されているもののうちのいずれかおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、シュードウリジン、N1−メチルシュードウリジン、5−メチルシトシン、5−メトキシウリジン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項43または44に記載の方法。
- 前記ORF中の前記ヌクレオシドが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、もしくは約100%だけ化学的に修飾されている、請求項43から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ORFにおける前記化学的に修飾されたヌクレオシドが、ウリジン、アデニン、シトシン、グアニン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項43から46のいずれか一項に記載の方法。
- ORF中のウリジンヌクレオシドが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、もしくは約100%だけ化学的に修飾されている、請求項1から47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ORF中のアデノシンヌクレオシドが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、もしくは約100%だけ化学的に修飾されている、請求項1から48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ORF中のシチジンヌクレオシドが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、もしくは約100%だけ化学的に修飾されている、請求項1から49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ORF中のグアノシンヌクレオシドが、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約99%、もしくは約100%だけ化学的に修飾されている、請求項1から50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、miRNA結合部位を含む、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miRNA結合部位が、miR−122結合部位である、請求項52に記載の方法。
- 前記miRNA結合部位が、miR−122−3pまたはmiR−122−5p結合部位である、請求項52または53に記載の方法。
- 前記miRNA結合部位が、aacgccauua ucacacuaaa ua(配列番号51)に少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは約100%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記miRNA結合部位がmiR−122に結合する、請求項53に記載の方法。
- 前記miRNA結合部位が、uggaguguga caaugguguu ug(配列番号53)に少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは約100%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記miRNA結合部位がmiR−122に結合する、請求項53に記載の方法。
- 前記miRNA結合部位が、caaacaccau ugucacacuc ca(配列番号54)に少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、もしくは約100%同一であるヌクレオチド配列を含み、前記miRNA結合部位がmiR−122に結合する、請求項53に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、5’非翻訳領域(UTR)を含む、請求項43から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5’UTRが、表3に列挙される配列に少なくとも約90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一である核酸配列を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、3’非翻訳領域(UTR)を含む、請求項43から59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記3’UTRが、表4Aまたは4Bに列挙される配列に少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、もしくは100%同一である核酸配列を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、3’UTR内にmiRNA結合部位を含む、請求項60または61に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、前記miRNA結合部位に融合されたヌクレオチドスペーサー配列を含む、請求項62に記載の方法。
- 前記ヌクレオチドスペーサー配列が、少なくとも約10ヌクレオチド、少なくとも約20ヌクレオチド、少なくとも約30ヌクレオチド、少なくとも約40ヌクレオチド、少なくとも約50ヌクレオチド、少なくとも約60ヌクレオチド、少なくとも約70ヌクレオチド、少なくとも約80ヌクレオチド、少なくとも約90ヌクレオチド、または少なくとも約100ヌクレオチドを含む、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、5’末端キャップ構造を含む、請求項43から64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記5’末端キャップ構造が、Cap0、Cap1、ARCA、イノシン、N1−メチル−グアノシン、2’フルオロ−グアノシン、7−デアザ−グアノシン、8−オキソ−グアノシン、2−アミノ−グアノシン、LNA−グアノシン、2−アジドグアノシン、Cap2、Cap4、5’メチルGキャップ、またはそれらの類似体である、請求項65に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、3’ポリA尾部を含む、請求項1から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、または少なくとも10のmiRNA結合部位を含む、請求項1から66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、コドン最適化ORFを含む、請求項1から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、in vitroで転写された(IVT)ポリヌクレオチドである、請求項1から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、環状である、請求項1から70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドが、送達剤とともに製剤化されている、請求項1から71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送達剤が、リピドイド、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、ポリマー化合物、ペプチド、タンパク質、細胞、ナノ粒子模倣体、ナノチューブ、またはコンジュゲートを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記送達剤が、脂質ナノ粒子である、請求項73に記載の方法。
- 前記脂質ナノ粒子が、DLin−DMA、DLin−K−DMA、98N12−5、C12−200、DLin−MC3−DMA、DLin−KC2−DMA、DODMA、PLGA、PEG、PEG−DMG、PEG化脂質、アミノアルコール脂質、KL22、およびこれらの組合せからなる群から選択される脂質を含む、請求項74に記載の方法。
- 前記送達剤が、式(I)を有する化合物、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
R1は、C5〜20アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され、
ただし、R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるとき、Qは、−N(R)2ではない、または(ii)nが1もしくは2であるとき、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、請求項70から74のいずれか一項に記載の方法。 - 前記化合物が、式(IA)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
mは、5、6、7、8、および9から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、1、2、3、4、または5であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される、請求項76に記載の方法。 - mが、5、7、または9である、請求項75から77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、式(II)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、または−NHC(O)N(R)2であり、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される、請求項76に記載の方法。 - 前記化合物が、化合物1から化合物147、ならびにそれらの塩および立体異性体から選択される、請求項75から79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、式(IIa)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体である、請求項76に記載の方法。 - 前記化合物が、式(IIb)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体である、請求項76に記載の方法。 - 前記化合物が、式(IIc)または(IIe)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体である、請求項76に記載の方法。 - R4が、−(CH2)nQおよび−(CH2)nCHQRから選択され、ここで、Q、R、およびnは、請求項75または76において上記に定義される通りである、請求項76に記載の方法。
- 前記化合物が、式(IId)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体であり、
式中、R2およびR3は、独立して、C5〜14アルキルおよびC5〜14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択され、R’、R”、R5、R6、およびmは、請求項75または76に定義される通りである、請求項76に記載の方法。 - R2が、C8アルキルである、請求項85に記載の方法。
- R3が、C5アルキル、C6アルキル、C7アルキル、C8アルキル、またはC9アルキルである、請求項85または86に記載の方法。
- mが、5、7、または9である、請求項85から87のいずれか一項に記載の方法。
- 各R5が、Hである、請求項85から88のいずれか一項に記載の方法。
- 各R6が、Hである、請求項89に記載の方法。
- 前記送達剤が、式(I)を有する化合物、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)ORおよび−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、および5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
MおよびM’は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−(O)−、−C(S)−、−(S)S−、−(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
R8は、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、およびHからなる群から選択され、
各R”は、独立して、C3〜14アルキルおよびC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され、
ただし、R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4、もしくは5であるとき、Qは、−N(R)2ではない、または(ii)nが1もしくは2であるとき、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、請求項72から74のいずれか一項に記載の方法。 - 前記送達剤が、式(IA)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
mは、5、6、7、8、および9から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、もしくは−NHC(O)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
MおよびM’は、独立して、−(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される、請求項91に記載の組成物。 - mが、5、7、または9である、請求項91または92に記載の組成物。
- 前記化合物が、式(II)の化合物、
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
lは、1、2、3、4、および5から選択され、
M1は、結合またはM’であり、
R4は、非置換C1〜3アルキル、または−(CH2)nQであり、ここで、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、−NHC(S)N(R)2、もしくは−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、
MおよびM’は、独立して、−(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
R2およびR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される、請求項92または93に記載の組成物。 - M1が、M’である、請求項92から94のいずれか一項に記載の組成物。
- MおよびM’が、独立して、−C(O)O−または−OC(O)−である、請求項95に記載の組成物。
- lが、1、3、または5である、請求項92から96のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が、化合物1から化合物232、それらの塩および立体異性体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項91に記載の組成物。
- 前記送達剤が、リン脂質をさらに含む、請求項72から98のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リン脂質が、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DLPC)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−ホスホコリン(DMPC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、
1,2−ジウンデカノイル−sn−グリセロ−ホスホコリン(DUPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、
1,2−ジ−O−オクタデセニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0 ジエーテルPC)、
1−オレオイル−2−コレステリルヘミスクシノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(OChemsPC)、
1−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(C16 Lyso PC)、
1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、
1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、
1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(ME 16:0 PE)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、
1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、
1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、
1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、
1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−rac−(1−グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、
スフィンゴミエリン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項99に記載の方法。 - 前記リン脂質が、1−ミリストイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−16:0 PC、MPPC)、
1−ミリストイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−18:0 PC、MSPC)、
1−パルミトイル−2−アセチル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−02:0 PC)、
1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−14:0 PC、PMPC)、
1−パルミトイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:0 PC、PSPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:1 PC、POPC)、
1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−18:2 PC、PLPC)、
1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(16:0−20:4 PC)、
1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(14:0−22:6 PC)、
1−ステアロイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−14:0 PC、SMPC)、
1−ステアロイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−16:0 PC、SPPC)、
1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−18:1 PC、SOPC)、
1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−18:2 PC)、
1−ステアロイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−20:4 PC)、
1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0−22:6 PC)、
1−オレオイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−14:0 PC、OMPC)、
1−オレオイル−2−パルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−16:0 PC、OPPC)、
1−オレオイル−2−ステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:1−18:0 PC、OSPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−18:1 PE、POPE)、
1−パルミトイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−18:2 PE)、
1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−20:4 PE)、
1−パルミトイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(16:0−22:6 PE)、
1−ステアロイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−18:1 PE)、
1−ステアロイル−2−リノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−18:2 PE)、
1−ステアロイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−20:4 PE)、
1−ステアロイル−2−ドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(18:0−22:6 PE)、
1−オレオイル−2−コレステリルヘミスクシノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(OChemsPC)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項99に記載の方法。 - 前記送達剤が、構造脂質をさらに含む、請求項72から101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スティグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記送達剤が、PEG脂質をさらに含む、請求項72から103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PEG脂質が、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項112に記載の方法。
- 前記送達剤が、
3−(ジドデシルアミノ)−N1,N1,4−トリドデシル−1−ピペラジンエタンアミン(KL10)、
N1−[2−(ジドデシルアミノ)エチル]−N1,N4,N4−トリドデシル−1,4−ピペラジンジエタンアミン(KL22)、
14,25−ジトリデシル−15,18,21,24−テトラアザ−オクタトリアコンタン(KL25)、
1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DLin−DMA)、
2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA)、
ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA)、
2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、
1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DODMA)、
2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA)、
(2R)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2R))、および
(2S)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2S))からなる群から選択されるイオン化可能脂質をさらに含む、請求項72から105のいずれか一項に記載の方法。 - 前記送達剤が、第四級アミン化合物をさらに含む、請求項72から106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第四級アミン化合物が、
1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DOTAP)、
N−[1−(2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
1−[2−(オレオイルオキシ)エチル]−2−オレイル−3−(2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニウムクロリド(DOTIM)、
2,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、
N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウムブロミド(DDAB)、
N−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
N−(1,2−ジオレオイルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DLePC)、
1,2−ジステアロイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DSTAP)、
1,2−ジパルミトイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DPTAP)、
1,2−ジリノレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DLTAP)、
1,2−ジミリストイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(DMTAP)、
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DSePC)、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DPePC)、
1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DMePC)、
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(DOePC)、
1,2−ジ−(9Z−テトラデセノイル)−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(14:1 EPC)、
1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−エチルホスホコリン(16:0−18:1 EPC)、
およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項107に記載の方法。 - 前記組成物が、in vivo送達のために製剤化されている、請求項1から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、筋肉内、皮下、腫瘍内、または皮内送達のために製剤化されている、請求項109に記載の方法。
- 前記組成物が、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、頭蓋内、脳室内、経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、鼻内、頬内、膣内、または埋込み型リザーバーを介して投与される、請求項1から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、がんを処置する、請求項1から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記がんが、副腎皮質がん、進行がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、脳腫瘍、脳のがん、乳がん、小児がん、原発不明のがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸/直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎細胞癌、喉頭がんおよび下咽頭がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、肝臓がん、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および口咽頭のがん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、成人軟部組織における肉腫、基底および扁平細胞皮膚がん、黒色腫、小腸がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰部がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウイルムス腫瘍、がんの処置によって引き起こされる続発性がん、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項112に記載の方法。
- 前記組成物が、ポンプを備えるデバイス、パッチ、薬物リザーバー、短ニードルデバイス、単一ニードルデバイス、多ニードルデバイス、マイクロニードルデバイス、ジェット式注射デバイス、弾道的粉末/粒子送達デバイス、カテーテル、ルーメン、凍結プローブ、カニューレ、マイクロカニューレ、または熱、RFエネルギー、電流を利用するデバイス、あるいはこれらの任意の組合せによって投与される、請求項1から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有効量が、約0.10mg/kg〜約1,000mg/kgである、請求項1から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1から108のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトIL12ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子であって、前記ポリヌクレオチドが、ヒトIL12Aポリペプチドに作動可能に連結されたヒトIL12BポリペプチドをコードするORFを含む、脂質ナノ粒子。
- 前記IL12Bポリペプチドが、ペプチドリンカーによって、前記IL12Aポリペプチドに作動可能に連結されている、請求項117に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記IL12Bポリペプチドが、前記IL12Aポリペプチドまたは前記ペプチドリンカーの5’末端に位置する、請求項117または118に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記IL12Aポリペプチドが、前記IL12Bポリペプチドまたは前記ペプチドリンカーの5’末端に位置する、請求項117または118に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ペプチドリンカーが、Gly/Serリンカーを含む、請求項117から120のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記Gly/Serリンカーが、(GnS)mを含み、ここで、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、または20であり、mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、または20である、請求項121に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記Gly/Serリンカーが、(GnS)mを含み、ここで、nは6であり、mは1である、請求項122に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ORFが、シグナルペプチドをコードする、請求項117から123のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記シグナルペプチドが、ヒトIL12Bシグナルペプチドである、請求項124に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ヒトIL12Bポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸23〜328に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項117から125のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ヒトIL12Aポリペプチドが、配列番号48のアミノ酸336〜532に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項117から126のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ヒトIL12Bシグナルペプチドが、配列番号48のアミノ酸1〜22に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項117から127のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ヒトIL12ポリペプチドが、配列番号48に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項117から128のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、miRNA結合部位を含む、請求項117から129のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記miRNA結合部位が、miR−122結合部位である、請求項130に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記miRNA結合部位が、miR−122−3pまたはmiR−122−5p結合部位である、請求項131に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記miRNA結合部位が、配列番号54に記載される配列を含むmiR−122−5p結合部位である、請求項132に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、3’UTRを含む、請求項117から133のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記3’UTRが、配列番号240に記載される配列を含む、請求項134に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記miRNA結合部位が、前記3’UTRに位置する、請求項134または135に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、5’UTRを含む、請求項136に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記5’UTRが、配列番号39に記載される配列を含む、請求項137に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、5’末端キャップ構造を含む、請求項117から138のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記5’末端キャップ構造が、Cap0、Cap1、ARCA、イノシン、N1−メチル−グアノシン、2’フルオロ−グアノシン、7−デアザ−グアノシン、8−オキソ−グアノシン、2−アミノ−グアノシン、LNA−グアノシン、2−アジドグアノシン、Cap2、Cap4、5’メチルGキャップ、またはこれらの類似体である、請求項139に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、3’ポリA尾部を含む、請求項117から140のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号6に記載される配列を含む、請求項117に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号236または237に記載される配列を含む、請求項117に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ポリヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含むORFを含む、請求項117から143のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記少なくとも1つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、シュードウリジン、N1−メチルシュードウリジン、5−メチルシトシン、5−メトキシウリジン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項144に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記少なくとも1つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、N1−メチルシュードウリジンである、請求項145に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記脂質ナノ粒子が、約20〜60%のイオン化可能アミノ脂質:5〜25%のリン脂質:25〜55%のステロール;および0.5〜15%のPEG修飾脂質のモル比を含む、請求項117から146のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記脂質ナノ粒子が、約50%のイオン化可能アミノ脂質:10%のリン脂質:38.5%のコレステロール;および1.5%のPEG修飾脂質のモル比を含む、請求項117から147のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記イオン化可能アミノ脂質が、化合物18である、請求項148に記載の脂質ナノ粒子。
- 個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための医薬の製造における、請求項117から149のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子の使用であって、前記医薬が、前記脂質ナノ粒子および任意選択の薬学的に許容される担体を含み、前記処置が、前記医薬を、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することを含む、使用。
- 請求項117から150のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬と、任意選択の薬学的に許容される担体と、前記医薬を、単独でまたはチェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することに関する指示を含む添付文書とを含む、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のためのキット。
- 個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のために第1の医薬および第2の医薬を投与することに関する指示を含む添付文書をさらに含む、請求項151に記載のキット。
- 個体におけるがんの処置またはその進行の遅延に使用するための、請求項117から149のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と、任意選択の薬学的に許容される担体とを含む組成物であって、前記処置が、前記脂質ナノ粒子を第2の組成物と組み合わせて投与することを含み、前記第2の組成物が、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項117から149のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、腫瘍内投与のために製剤化されている、請求項154に記載の医薬組成物。
- 請求項154または155に記載の医薬組成物を含む容器と、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための前記医薬組成物の投与に関する指示を含む添付文書とを含む、キット。
- 前記添付文書が、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のために、前記医薬組成物を、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することに関する指示をさらに含む、請求項156に記載のキット。
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