JP2006511212A - ウイルスベクターおよびその遺伝子治療のための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)腫瘍抑制遺伝子の導入:
これらのストラテジーは、遺伝子治療に使用される核酸が1種の遺伝子を含むものであって、この場合、これらの遺伝子産物が腫瘍の成長を食い止めるか、あるいは腫瘍のアポトーシスを誘発することに基づく。多くの臨床試験は、p53遺伝子の導入に基づく。
(2)免疫原治療:
これらのストラテジーは、遺伝子治療に使用される核酸配列が、患者の免疫系を活性化させ、かつ腫瘍細胞をターゲットとした免疫反応を引き起こす遺伝子産物を含むことに基づくものである。免疫反応自体はその後に腫瘍の崩壊を導くものである。多くのサイトカイン、補助刺激分子および腫瘍特異的分子が、免疫治療に提案されている。
(3)自殺−遺伝子治療:
これらの方法の場合には、遺伝子治療に使用される核酸が、無毒の作用物質を、腫瘍細胞に対する細胞毒に変換する遺伝子産物、たとえば酵素をコードするものである。
(4)腫瘍崩壊性ウイルスの導入:
これらの形態に関しては、遺伝子治療は核酸ベクターを使用し、この場合、これらはウイルスの配列に基づくものである。腫瘍崩壊性のウイルスの配列を有するベクターは、ウイルスの複製を制御する腫瘍特異的プロモーターを有し、これにより、腫瘍細胞中でのウイルスの選択的増殖が可能になる。
I.ベクターAd−1、Ad−2、Ad−3の構築およびこれらのin vitroおよびin vivo試験
II.ベクターAd−4の構築
I.ベクターAd−1、Ad−2、Ad−3の構築およびこれらのin vitroおよびin vivo試験
1.ベクターの製造
最初に、プラスミドpTrident3(図1)中で、scIL−12、4−1BBLおよびIL−2のマウスcDNAsをクローニングした。結果物は、pT3 scIL12[IRES]4−1BBL[IRES]IL2(図なし)である。
2.1 IL−12
ラットの肝細胞ガン細胞、McA−RH7777を、ウイルス(ウイルス粒子)Ad−1、Ad−2およびAd−3を用いて感染させ、かつIL−12発現を、IL−12 p70−ELISAを用いて細胞培養上清中で、種々の時間の後に定量した。
概略図:図2。
2.2 4−1BBL
ラットの肝細胞ガン細胞、McA−RH7777を、ウイルス(ウイルス粒子)Ad−1、Ad−2およびAd−3を用いて感染させ、かつIL−12発現を、フローサイトメトリーを用いて、4−1BBLを抗体TKS−1(BD Pharmingen, Heidelberg)で染色した後に観察した。Ad−1は、コントロールとして使用し、それというのもこれらは4−1BBL発現が見込まれないためである。
概略図:図3。
2.3 IL−2
ラットの肝細胞ガン細胞、McA−RH7777を、ウイルス(ウイルス粒子)Ad−1、Ad−2、およびAd−3を用いて感染させ、かつIL−12発現を、細胞培養上清中で種々の期間の後に、IL−2ELISAを用いて定量した。ここでAd−1およびAd−2はコントロールとして使用し、それというのもこれらはIL−2発現が見込まれないためである(示されていない)。
概略図:図4。
3.1 段階的投与量拡大試験 1
ベクターAd−3(図5a)をラットモデルにおいて、肝細胞ガン性癌腫(HCC)について試験した。McA−RH7777細胞株(ラットの肝細胞ガン性癌腫)は、Buffalo−Ratte同質遺伝子群を含むものであって、腫瘍の被膜下肝移植に使用された。
2種の腫瘍を、McA−RH7777−細胞を注入することによって使用した。これらの細胞は、2種の異なる肝葉に注入した。1個の腫瘍に対して、100万細胞を使用した。その後に、これらの左側の腫瘍には遅れてウイルス注入をおこなった。もう一つの腫瘍は右側であり、650.000個の細胞を使用した。これらの腫瘍については、肝臓内転移モデルとして使用した。これらの腫瘍については、刺激された免疫細胞の効果を、遠位の腫瘍病巣で再度検査した。これらの結果は、図9〜12および図28〜30に示した。
E.Coli−細胞中の相同的組み換えによる他の挿入系を用いて、B7−1のための発現カセットを、アデノウイルスE3−領域中の位置に挿入した。これらの領域は機能的に不活性であり、したがってこれら領域の大部分は、ここで使用されるベクター中で削除した。発現カセットは、ヒトホスホグリセレートキナーゼであるか、あるいは、プロモーターと類似の能力を有する固有のプロモーターを有している。
図面の簡単な説明
図1 ベクターAd−1〜Ad−3の概略図
図2 Ad−1、Ad−2およびAd−3での感染後の、McA−RH7777細胞の細胞培養上清中のインターロイキン量の測定。動物実験に使用するためのベクターは、同一のインターロイキン−12−発現に対して調製した。図2は、ラット肝細胞ガン細胞McA−RH7777中で3日間に亘っての発現の時間経過を示す。
方法:McA−RH7777細胞は、MOIs 10により、Ad−1、Ad−2またはAd−3を用いて感染させた。上清を、感染後0日、1日、2日および3日で測定した。scIL−12濃度について、ELISAによって、抗−マウスIL−12p70抗体を用いて測定した(Pharmingen)。
図3 McA−RH7777細胞培養中での4−1BBLの検出。4−1BBL発現のフローサイトメトリーによる測定。Ad−2およびAd−3は、4−1BBLを発現したが、Ad−1は発現しなかった。
方法:McA−RH7777細胞をAd−1、Ad−2またはAd−3を用いてMOI 10で調整されたウイルス濃度で感染させた。細胞を、感染後24時間にハーベストし、かつラット 抗−マウス4−1BBLモノクローナル抗体(TKS-1, Phraming)を用いてインキュベートし、かつR−PE−結合ヤギ−抗−ラットIgポリクローナル抗体(Pharmingen)を用いて検出するために着色した。
図4 McA−RH7777細胞中のIL−2についての3日間に亘っての発現。Ad−3は、IL−2よりも466倍大きいIL−12のモル量を発現した(第3日目の算定)。
方法;McA−RH7777細胞は、Ad−3を用いてMOI 10で感染させた。上清を第0日、第1日、第2日および第3日目のものである。IL−2の濃度は、ELISAによって、抗−マウスIL−2抗体の使用下で測定した(Pharmingen)。
図5 段階的投与量拡大試験。Ad3での処理後9日間に亘っての腫瘍の大きさの変化。
方法;腫瘍の容量はMRTを用いて、9日間のインターバルで測定した。ウイルス注入後3日目の腫瘍の大きさを100%とし(1.MRT)、ここで示された最終的な大きさについてウイルス投与後12日目に測定した(2.MRT)。ベクターAd3(a)を定められた投与量で(i.p.=感染性粒子)、直径7〜11mmの大きさの腫瘍に注入した(b)。
図6 段階的投与量拡大試験のMBT画像。
方法;107〜109個の感染性ウイルス粒子Ad−3または109個の感染性粒子Ad−GFP(コントロール)で処理した腫瘍を、注入後3日目および12日目でMRTによってスキャンした。
図7 Ad−1、Ad−2およびAd−3の使用下での動物試験の経過を示す概略図。
図8 ウイルス注入前、第0週目の腫瘍のMRT−撮影図。
図9 ウイルス注入後、第3週目の腫瘍のMRT−撮影図。
図10 ウイルス注入後、第7週目の腫瘍のMRT−撮影図。
図11 MRT−データから腫瘍の大きさの経過を示す図。
方法:全腫瘍容積は、MRTによって観察した。ウイルス投与前1日、投与後3週目および7週目に、大きさを測定した。コントロール群Ad−GFP:9個体;免疫処理群;Ad−1、Ad−2およびAd−3群それぞれ10個体。Ad−1の群では、1個体のラットのみが進行した腫瘍の成長を示した。コントロール群の動物はすべて7週間内に死亡した。
図12 ウイルス注入後100日までの試験動物の長期生存率
図13 ベクターpTrident3のマップ
図14 ベクターpShuttle[CMV]IL12[IRES]4-1BBL[IRES]IL-2のマップ
図15 ベクターpShuttle[CMV]IL12[IRES]4-1BBLのマップ
図16 ベクターpShuttle[CMV]IL12のマップ
図17 ベクターpAd−3のマップ
図18 3個の構造遺伝子を有する発現カセットの配列、この場合、これらはマウス由来のcDNAsを含有し、図1からのインサートAd−3に相当する。
図19 ヒトIL−12のコーディング配列(40kDa)
図20 ヒトIL−12のコーディング配列(35kDa)
図21 ヒト4−1BBLのコーディング配列
図22 ヒトIL−2のコーディング配列
図23 ヒトB7−1およびB7−2のコーディング配列
図24〜27 種々のベクターの配列
図28 1年までの観察期間における作用を示す図。グラフは、それぞれの時点での生存するラットの割合を示す(生存率1=1群の動物100%)。処理群:Ad−3、5×106(n=12)、Ad−3、5×107(n=10)。コントロール群:5×108 Ad−GFP(n=9)。
図29 Ad−1およびAd−3での処理後に腫瘍成長について、コントロールベクター(Ad−GFP)のものと比較しての効果を示す図。
Claims (22)
- 単一鎖−IL−12および補助刺激因子−タンパク質をコードする核酸配列を含有し、かつ、ベクターがウイルスベクターである、ベクター。
- ヒト細胞中での補助刺激因子−タンパク質をコードする配列の発現が、補助刺激因子−タンパク質は細胞表面上に存在し、かつ特異的にT−細胞表面上に存在するレセプターと結合することができることにつながる、請求項1に記載のベクター。
- 補助刺激因子−タンパク質が、図21に示された配列(4−1BBリガンド)に対して少なくとも40%、好ましくは少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列相同性を示す、請求項1または2に記載のベクター。
- 単一鎖−IL−12が、図19および20に示された配列(IL−12サブユニット)に対して少なくとも40%、好ましくは少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列相同性を示す、請求項1から3までのいずれか1項に記載のベクター。
- 核酸が、サイトカイン、サイトカイン活性を有するタンパク質および/または補助刺激因子−タンパク質をコードする配列を含む、請求項1から4までのいずれか1項に記載のベクター。
- 核酸が、IL−2をコードする配列を含み、その際、これらの配列は、図22に示された配列(IL−2)に対して少なくとも40%、好ましくは少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列相同性を示す、請求項1から5までのいずれか1項に記載のベクター。
- 核酸がさらに、1種以上の補助刺激因子−タンパク質をコードする配列を有し、その際、これらの配列は、図23A(B7−1)または23B(B7−2)で示された配列に対して少なくとも40%、好ましくは少なくとも70%、少なくとも80%または少なくとも90%の配列相同性を示す、請求項1から6までのいずれか1項に記載のベクター。
- 図19および20(IL−12)、図21(4−1BBリガンド)、図22(IL−2)および図23A(B7−1)または23B(B7−2)で示された配列に対して少なくとも90%の配列相同性を示す核酸配列を含む、請求項1から7までのいずれか1項に記載のベクター。
- 核酸がさらに、1種以上のプロモーターおよび1種以上のIRESを含む、請求項1から8までのいずれか1項に記載のベクター。
- 核酸がDNAまたはRNAである、請求項1から9までのいずれか1項に記載のベクター。
- アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、HSVベクター、レトロウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、セムリキ森林ウイルスベクターである、請求項1から10までのいずれか1項に記載のベクター。
- アデノウイルスベクターが、第一世代または第二世代のアデノウイルスベクター(E1、E2、E3、E4等の欠失)またはヘルパー依存性アデノウイルスベクターである、請求項1から11までのいずれか1項に記載のベクター。
- 図19および20(IL−12)、図21(4−1BBリガンド)および図22(IL−2)および場合によってはさらに図23A(B7−1)または23B(B7−2)に示された配列に対して、少なくとも90%の配列相同性を示す核酸配列を含む、アデノウイルスベクターであることを特徴とする、ベクター。
- さらに、(a)ベクターが、腫瘍−非特異的プロモーターを有し、この場合、このプロモーターは、免疫刺激タンパク質をコードする遺伝子配列のすべてを発現させ;かつ
(b)ベクターが、(a)で挙げられたプロモーターのすぐ下流には存在しない各遺伝子配列、IRES配列を含む、
ことによって特徴付けられる、請求項13に記載のベクター。 - 請求項1から14までのいずれか1項に記載のベクターを含有する、ウイルス粒子。
- 請求項1から14までのいずれか1項に記載のベクターまたは請求項15に記載のウイルス粒子を含有する医薬。
- ベクターが、投与単位当たり1×1011以下、好ましくは1×1010以下、1×109以下、1×107以下または1×106以下の濃度で存在する、請求項16に記載の医薬。
- 医薬が、腫瘍内注入のための溶液としてか、あるいは、ベクターを腫瘍中に移植した後に一定の期間に亘って放出させる担持材料として処方されている、請求項16または17に記載の医薬。
- 腫瘍を治療するための、請求項1から14までのいずれか1項に記載のベクターまたは請求項15に記載のウイルス粒子の使用。
- ベクターが、投与単位当たり1x1011以下、好ましくは1x1010以下、1x109以下、1x107以下または1x106以下の濃度で存在する、請求項19に記載の使用。
- 感染症またはプリオン感染症の治療のための、請求項1から14までのいずれか1項に記載のベクターまたは請求項15に記載のウイルス粒子の使用。
- 感染が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、A型、B型またはC型の肝炎ウイルス(HAV、HBV、HCV)、サイトメガロウイルス(CMV)またはヒトパピローマウイルスHPVによって引き起こされるものである、請求項21に記載の使用。
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