JP2018535936A - 二重特異性抗ヒトa−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトA−ベータ及びヒトトランスフェリン受容体に対する二重特異性抗体、それらの製造方法、これらの抗体を含む医薬組成物、及びそれらの使用に関する。
認知症の全ての症例の約70%が、認知について決定的である脳領域及び神経回路の選択的損傷に関連付けられるアルツハイマー病に起因する。アルツハイマー病は、特に海馬の錐体ニューロンにおける神経原線維変化、並びにアミロイド沈着物の稠密なコア及び中空円を主に含む多数のアミロイド斑により特徴付けられる。
本明細書においては、以下を含む二重特異性抗体を報告する:
a)(全長)重鎖及び(全長)軽鎖の対の各々により形成される結合部位が、第1の抗原に特異的に結合する、(全長)抗体軽鎖及び(全長)抗体重鎖(全長)の各々の二対を含む1つの(全長)抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが(全長)抗体の重鎖の1つのC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
(全長)抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
(全長)抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、並びに
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である。
a)追加のFabフラグメントに融合された全長重鎖が、C末端重鎖アミノ酸残基としてトリペプチドLSPを有し、そのプロリンは、ペプチド結合を介して、追加のFabフラグメントの又はペプチドリンカーの第1のアミノ酸残基に直接的に融合されており、及び
b)追加のFabフラグメントに融合されていない全長重鎖が、C末端重鎖アミノ酸残基としてトリペプチドLSP、又はSPG、又はPGKを有する。
a)ヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
b)ヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
c)変異L234A、L235A、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
d)変異S228P、L235E、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
e)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
f)両方の重鎖中の変異S228P、L235E、及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
g)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、I253A、H310A、及びH435A、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、又は
h)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、M252Y、S254T、及びT256E、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349C を伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体。
a)ヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
b)ヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
c)変異L234A、L235A、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
d)変異S228P、L235E、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
e)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中のi)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
f)両方の重鎖中の変異S228P、L235E、及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異i)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
g)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、I253A、H310A、及びH435A、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異i)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
h)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、M252Y、S254T、及びT256E、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異i)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、又は
i)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、H310A、H433A、及びY436A、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異i)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体。
全長抗体は、両方の重鎖中の変異L234A、L235A、及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1であり、並びに
追加のFabフラグメントは、変異T366Wを含む重鎖のC末端、又は変異T366S、L368A、及びY407Vを含む重鎖のC末端に融合させる。
i)配列番号01と70%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を伴う軽鎖、
ii)配列番号02と70%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を伴う重鎖、
iii)配列番号03と70%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を伴う軽鎖、及び
iv)配列番号04と70%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を伴う重鎖Fabフラグメント、を含む。
それにおいて、
配列番号01はアミノ酸配列
を有し、
配列番号02はアミノ酸配列
を有し、
配列番号03はアミノ酸配列
を有し、及び
配列番号04はアミノ酸配列
を有する。
a)二重特異性抗体が製造されるように本明細書で報告する宿主細胞を培養すること、及び
b)二重特異性抗体を細胞又は培養培地から回収し、それにより本明細書で報告する二重特異性抗体を製造すること。
ホール二量化モジュール中へのノブ及び抗体工学でのそれらの使用は、Carter P.; Ridgway J.B.B.; Presta L.G.: Immunotechnology, Volume 2, Number 1, February 1996 , pp. 73-73に記載されている。CH3ドメイン中の追加のジスルフィド架橋はMerchant, A.M., et al., Nat. Biotechnol. 16 (1998) 677-681に報告されている。
「血液脳関門」又は「BBB」は、末梢循環と脳毛細血管内皮細胞膜内のタイトジャンクションにより形成される脳及び脊髄との間の生理学的障壁を指し、分子、例えば尿素(60ダルトン)などの非常に小さな分子でも脳中への輸送を制限するタイトな障壁を生じる。脳内のBBB、脊髄内の血液−脊髄−障壁、及び網膜内の血液−網膜−障壁は、CNS内の連続した毛細血管関門であり、本明細書ではまとめて血液脳関門又は BBBとして言及する。BBBはまた、血液−CSF関門(脈絡叢)を包含し、関門は、毛細血管内皮細胞ではなく上衣細胞からなる。
− FcγRI(CD64)は、高親和性で単量体IgGに結合し、マクロファージ、単球、好中球、及び好酸球上に発現される。少なくともアミノ酸残基E233−G236、P238、D265、N297、A327、及びP329(EUインデックスKabatによるナンバリング)のFc領域IgGの改変によりFcγRIへの結合が低下する。IgG1及びIgG4に置換された233〜236位のIgG2残基により、FcγRIへの結合が103倍低下し、抗体感作赤血球に対するヒト単球応答が排除された(Armour, K.L., et al., Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613-2624)。
− FcγRII(CD32)は、中〜低親和性で複合体化IgGに結合し、広く発現する。この受容体は、2つのサブタイプ、FcγRIIA及びFcγRIIBに分けることができる。FcγRIIAは、殺傷に関与する多くの細胞(例、マクロファージ、単球、好中球)で見出され、殺傷プロセスを活性化することができるように見える。FcγRIIBは、阻害プロセスにおいて役割を果たすように見え、B細胞、マクロファージ、並びに肥満細胞及び好酸球で見出される。B細胞では、さらなる免疫グロブリン産生及び、例えばIgEクラスへのアイソタイプスイッチングを抑制するように機能するように見える。マクロファージでは、FcγRIIBは、FcγRIIAを通じて媒介される食作用を阻害するように作用する。好酸球及び肥満細胞では、B形態が、その別々の受容体へのIgE結合を通じてこれらの細胞の活性化を抑制するのに役立ちうる。FcγRIIAについての結合低下は、例えば、アミノ酸残基E233−G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、R292、及びK414(KabatのEUインデックスによるナンバリング)の少なくとも1つに変異を伴うIgG Fc領域を含む抗体について見出される。
− FcγRIII(CD16)は中程度から低い親和性でIgGに結合し、2つのタイプとして存在する。FcγRIIIAは、NK細胞、マクロファージ、好酸球、並びに一部の単球及びT細胞上で見出され、ADCCを媒介する。FcγRIIIBは好中球で高度に発現される。FcγRIIIAへの結合低下は、例えば、アミノ酸残基E233−G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、S239、E269、E293、Y296、V303、A327、K338、及びD376(カバットのEUインデックスによるナンバリング)の少なくとも1つで変異を伴うIgG Fc領域を含む抗体について見出される。
(a)アミノ酸残基26−32(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、及び96−101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b)アミノ酸残基24−34(L1)、50−56(L2)、89−97(L3)、31−35b(H1)、50−65(H2)、及び95−102(H3)で生じるCDR(Kabat, E.A.et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991), NIH Publication 91-3242);
(c)アミノ酸残基27c−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35b(H1)、47−58(H2)、及び93−101(H3)で生じる抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));並びに
(d)アミノ酸残基46−56(L2)、47−56(L2)、48−56(L2)、49−56(L2)、26−35(H1)、26−35b(H1)、49−65(H2)、93−102(H3)、及び94−102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/又は(c)の組み合わせ。
100×分数X/Y
式中Xは、A及びBのそのプログラムのアラインメントにおける配列アラインメントプログラムALIGN−2による同一のマッチとしてスコア化されるアミノ酸残基の数であり、式中Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さとは等しくない場合、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性は、Aに対するBの%アミノ酸配列同一性とは等しくないと理解されるであろう。別に特記なき場合、本明細書で使用する全ての%アミノ酸配列同一性の値は、直前のパラグラフにおいて記載する通りに、ALIGN−2コンピュータープログラムを使用して得られる。
一態様では、本発明は、部分的には、本明細書で報告する二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体が改善された特性を有するとの知見に基づく。特定の実施形態では、二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体を提供する。本明細書で報告する抗体は、例えば、アルツハイマー病の診断又は処置のために有用である。
一態様では、本発明は、ヒトA−ベータ及びヒトトランスフェリン受容体に結合する単離された二重特異性抗体を提供する。抗体は、全長コア抗体と、特定のドメインが交差交換された融合Fabフラグメントから成る二重特異性抗体である。このように、結果として得られる二重特異性抗体は非対称である。従って、二重特異性抗体は、いわゆるノブ変異(HCknob)を伴う第1重鎖及びいわゆるホール変異(HChole)を伴う第2重鎖を使用したノブ・インツー・ホールと呼ばれるヘテロ二量体化技術を使用して製造する。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、軽鎖可変ドメイン(VL)及び重鎖可変ドメイン(VH)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、並びに
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、並びに
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが一本鎖Fabフラグメントであり、及び
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、並びに
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、並びに
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに; Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体であり、
ヒトA−ベータ結合部位が、配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、並びに
ヒトトランスフェリン受容体結合部位が、配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
i)配列番号01と70〜100%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは95%以上の配列同一性を有する軽鎖、
ii)配列番号02と70〜100%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは95%以上の配列同一性を有する重鎖、
iii)配列番号03と70〜100%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは95%以上の配列同一性を有する軽鎖、及び
iv)配列番号04と70〜100%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは95%以上の配列同一性を有する重鎖Fabフラグメント、
ここで
配列番号01はアミノ酸配列
を有し、
配列番号02はアミノ酸配列
を有し、
配列番号03はアミノ酸配列
を有し、及び
配列番号04はアミノ酸配列
を有する。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体であり、
ヒトA−ベータ結合部位が、配列番号18のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、並びに
ヒトトランスフェリン受容体結合部位が、配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号21のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。
a)全長重鎖及び全長軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合し、全長抗体が、各々の2つの全長重鎖のCH1、CH2、及びCH3ドメインを含むFc領域ポリペプチドにより形成されるFc領域を含む、全長抗体軽鎖及び全長抗体重鎖の各々の2対を含む1つの全長抗体、並びに
b)追加のFabフラグメントの結合部位が第2の抗原に特異的に結合する、追加のFabフラグメントが全長抗体の1つの重鎖のC末端に融合されている1つの追加のFabフラグメント、
全長抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において位置123にアミノ酸残基アルギニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに; Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
全長抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体であり、
ヒトA−ベータ結合部位が、配列番号18のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、
ヒトトランスフェリン受容体結合部位が、配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン(VH)及び配列番号21のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン(VL)を含み、
ここで、Fc領域ポリペプチドは以下である:
a)ヒトサブクラスIgG1、
b)ヒトサブクラスIgG4、
c)変異L234A、L235A、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG1、
d)変異S228P、L235E、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG4、
e)両方のFc領域ポリペプチド中の変異L234A、L235A、及びP329G、並びに1つのFc領域ポリペプチド中の変異T366W及びS354C、並びに他のそれぞれのFc領域ポリペプチド中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1、
f)両方のFc領域ポリペプチド中の変異S228P及びP329G、並びに1つのFc領域ポリペプチド中の変異T366W及びS354C、並びに他のそれぞれのFc領域ポリペプチド中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG4、
g)両方のFc領域ポリペプチド中の変異L234A、L235A、P329G、I253A、H310A、及びH435A、並びに1つのFc領域ポリペプチド中の変異T366W及びS354C、並びに他のそれぞれのFc領域ポリペプチド中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1、
h)両方のFc領域ポリペプチド中の変異L234A、L235A、P329G、M252Y、S254T、及びT256E、並びに1つのFc領域ポリペプチド中の変異T366W及びS354C、並びに他のそれぞれのFc領域ポリペプチド中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1、又は
i)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、H310A、H433A、及びY436A、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異i)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、例えば、US 4,816,567;及びMorrison, S.L.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855において記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えばサルなどに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスを親抗体のものから変化させた「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体を、当技術分野において公知の種々の技術を使用して製造することができる。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk, M.A. and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374及びLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459において記載されている。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体のアミノ酸配列バリアントを熟慮する。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれうる。抗体のアミノ酸配列バリアントを、抗体をコードするヌクレオチド配列中へ適当な改変を導入することにより、又はペプチド合成により調製してもよい。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/又はその中への挿入、及び/又はその置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを作り、最終的な構築物が所望の特徴(例、抗原結合)を保有するという条件で、最終的な構築物に達することができる。
特定の実施形態では、1つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントを提供する。置換変異誘発のための目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換を、「好ましい置換」の見出しの下に、以下の表中に示す。より実質的な変化を、「例示的置換」の見出しの下に、表1中に提供し、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載する。アミノ酸置換を目的の抗体中に導入し、産物を、所望の活性(例、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCCもしくはCDCの改善)についてスクリーニングしてもよい。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体を変化させ、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させる。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ又は複数のグリコシル化部位が作製又は除去されるように、アミノ酸配列を変化させることにより都合よく達成してもよい。
特定の実施形態では、1つ又は複数のさらなるアミノ酸改変を、本明細書で提供する抗体のFc領域中に導入し、それにより、Fc領域バリアントを生成してもよい。Fc領域バリアントは、1つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例、置換)を含むヒトFc領域配列(例、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4 Fc領域)を含みうる。
特定の実施形態では、抗体の1つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作抗体(例、「thioMAbs」)を作製することが望ましいであろう。特定の実施形態では、置換残基は、抗体の接近可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基を、それにより、抗体の接近可能な部位に位置付け、抗体を、他の成分、例えば薬物成分又はリンカー-薬物成分などにコンジュゲートするために使用し、本明細書でさらに記載する通り、イムノコンジュゲートを作製してもよい。特定の実施形態では、以下の残基のいずれか1つ又は複数をシステインで置換してもよい:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);及び重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン操作抗体を、例えば、US 7,521,541に記載される通りに生成してもよい。
特定の実施形態では、本明細書で提供する抗体をさらに改変し、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である追加の非タンパク質性成分を含んでもよい。抗体の誘導体化のために適切である成分は、水溶性ポリマーを含むが、それに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例は、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例、グリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定しない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造において利点を有しうる。ポリマーは、任意の分子量でありうる、分岐又は非分岐でありうる。抗体に付着したポリマーの数は変動しうるが、1を上回るポリマーが付着する場合、それらは同じ又は異なる分子でありうる。一般的に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/又は型は、抗体誘導体が定義された条件などの下での治療において使用されるか否かを問わず、考察(改善される抗体の特定の特性又は機能を含むが、これに限定しない)に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば、US 4,816,567に記載される組換え方法及び組成物を使用して製造してもよい。一実施形態では、本明細書に記載する二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体をコードする単離核酸を提供する。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードしうる。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む、1つ又は複数のベクター(例、発現ベクター)を提供する。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞を提供する。そのような一実施形態では、宿主細胞は以下を含む(例、以下で形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクター。一実施形態では、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態では、二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体を作る方法を提供し、該方法は、上に提供する抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現のために適切な条件下で培養し、抗体を宿主細胞(又は宿主細胞培養培地)から任意に回収することを含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供する二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体のいずれかは、生物学的サンプル中のA−ベータの存在を検出するために有用である。本明細書で使用する用語「検出する」は、定量的又は定性的検出を包含する。特定の実施形態では、生物学的サンプルは細胞又は組織を含む。
本明細書に記載する二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を、1つ又は複数の任意の医薬的に許容可能な担体と混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製される(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))。医薬的に許容可能な担体は、一般的に、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸など;抗酸化剤(アスコルビン酸及びメチオニンを含む);保存剤(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなど;親水性ポリマー、例えばポリ(ビニルピロリドン)など;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなど;単糖類、二糖類、及び他の糖質(グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む);キレート剤(例えばEDTAなど);糖(例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなど);塩形成対イオン(例えばナトリウムなど);金属複合体(例、Znタンパク質複合体);及び/又は非イオン性界面活性剤(例えばポリエチレングリコール(PEG)など)を含むが、これらに限定しない。例示的な、医薬的に許容可能な担体は、本明細書において、さらに、間質薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、ヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)などを含む。特定の例示的なsHASEGP及び使用方法(rhuPH20を含む)が、US 2005/0260186及びUS 2006/0104968に記載されている。一態様では、sHASEGPは、1つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ(例えばコンドロイチナーゼなど)と組み合わせる。
本明細書で提供する二重特異性抗ヒトA−ベータ/ヒトトランスフェリン受容体抗体のいずれかを、治療方法において使用してもよい。
本明細書に報告する別の態様では、上に記載する障害の処置、予防、及び/又は診断のために有用な材料を含む製造品を提供する。製造品は、容器及び容器上の、又はそれに関連付けられるラベル又は添付文書を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV用溶液バッグなどを含む。容器は、種々の材料(例えばガラス又はプラスチックなど)から形成されうる。容器は、それ自体で、あるいは、状態を処置、予防、及び/又は診断するために効果的な別の組成物と組み合わせた組成物を保持し、無菌アクセスポート(例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアルでありうる)を有しうる。組成物中の少なくとも1つの活性剤は、本明細書に報告する抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選ばれた状態を処置するために使用されることを示す。さらに、製造品は、(a)その中に組成物を含む第1の容器(組成物は、本発明の抗体を含む);及び(b)その中に組成物を含む第2の容器(組成物は、さらなる細胞傷害性剤又は、そうでなければ、治療的剤を含む)を含みうる。本実施形態における製造品は、組成物が、特定の状態を処置するために使用することができることを示す添付文書をさらに含みうる。あるいは、又は加えて、製造品は、医薬的に許容可能な緩衝液、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などを含む第2(又は第3)の容器をさらに含みうる。それは、商業的に、及び使用者の見地から望ましい他の材料(他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む)をさらに含みうる。
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。種々の他の実施形態が、上に提供する一般的な記載を前提として、実行されてもよいことが理解される。
ヒト免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的な情報が、Kabat, E. A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) に与えられている。抗体鎖のアミノ酸に、Kabat(Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))に従ったナンバリングに従って番号を付けて指す。
標準的方法を使用し、Sambrook, J., et al., Molecular cloning: A laboratory manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載される通りにDNAを操作した。分子生物学的試薬を、製造業者の指示に従って使用した。
所望の遺伝子セグメントを、化学合成により作ったオリゴヌクレオチドから調製した。唯一の制限エンドヌクレアーゼ切断部位に隣接する長い遺伝子セグメントを、PCR増幅を含む、オリゴヌクレオチドのアニーリング及びライゲーションにより組み立て、その後、示した制限部位を介してクローニングした。サブクローン化された遺伝子フラグメントのDNA配列を、DNAシークエンシングにより確認した。遺伝子合成フラグメントは、Geneart(ドイツ、レーゲンスブルク)での所与の仕様に従って順序付けた。
DNA配列は、MediGenomix GmbH(ドイツ、マルティンス)又はSequiserve GmbH(ドイツ、ファーターシュテッテン)で実施した二本鎖シークエンシングにより決定した。
GCGの(Genetics Computer Group、ウィスコンシン州マジソン)ソフトウェアパッケージバージョン10.2及びInfomaxのVector NT1 Advance suite version 8.0を、配列作製、マッピング、分析、注釈、及び図示のために使用した。
記載する二重特異性抗体の発現のために、CMV−イントロンAプロモーターを伴う、もしくは伴わないcDNA組織化又はCMVプロモーターを伴うゲノム組織化のいずれかに基づく一過性発現(例、HEK293−Fにおける)のための発現プラスミドを適用した。
− 大腸菌においてこのプラスミドの複製を可能にする複製起点、及び
− 大腸菌においてアンピシリン耐性を付与するβラクタマーゼ遺伝子。
− 5’末端での固有の制限部位、
− ヒトサイトメガロウイルスからの前初期エンハンサー及びプロモーター、
− cDNA組織化の場合におけるイントロンA配列、
− ヒト抗体遺伝子に由来する5’非翻訳領域、
− 免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
− cDNAとして、又はゲノムエクソン−イントロン組織化を伴う核酸をコードするそれぞれの抗体鎖、
− ポリアデニル化シグナル配列を伴う3’非翻訳領域、及び
− 3’末端での固有の制限部位。
Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J. and Yamada, K.M. (eds.), John Wiley & Sons, Inc.において記載される標準的な細胞培養技術を使用する。
二重特異性抗体を一過性発現により製造する。従って、製造業者の指示に従ってHEK293−Fシステム(Invitrogen)を使用し、それぞれのプラスミドでのトランスフェクションを行う。簡単には、振盪フラスコ中又は撹拌発酵槽中のいずれかで、無血清FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)中の懸濁液中で成長するHEK293−F細胞(Invitrogen社)を、それぞれの発現プラスミド及び293フェクチン(商標)又はフェクチン(Invitrogen)の混合物を用いてトランスフェクトした。2L振盪フラスコ(Corning)について、HEK293−F細胞を、600ml中に1*106個細胞/mLの密度で播種し、120rpm、8%CO2でインキュベートした。翌日、細胞を、A)600μgの全プラスミドDNA(1μg/mL)を含む20mLのOpti−MEM培地(Invitrogen)及びB)1.2mLの293フェクチン又はフェクチン(2μL/mL)を添加した20mlのOpti−MEM培地の約42mLの混合物を用いて、約1.5*106個細胞/mLの細胞密度でトランスフェクトした。グルコース消費量に従い、グルコース溶液を、発酵の経過の間に加えた。分泌された抗体を含む上清を、5〜10日後に収集し、抗体を上清から直接的に精製した、又は上清を凍結及び保存した。
精製抗体及び誘導体のタンパク質濃度を、Pace, et al., Protein Science 4 (1995) 2411-1423に従ってアミノ酸配列に基づいて算出したモル吸光係数を使用して、280nmでの光学密度(OD)を決定することにより決定した。
細胞培養上清中の抗体及び誘導体の濃度を、プロテインAアガロース−ビーズ(Roche Diagnostics GmbH、ドイツ、マンハイム)を用いた免疫沈降により評価した。従って、60μLのプロテインAアガロースビーズをTBS−NP40(150mM NaCl及び1%Nonidet−P40を添加した50mMトリス緩衝液、pH7.5)中で3回洗浄した。その後、1〜15mLの細胞培養上清を、TBS−NP40中で予め平衡化したプロテインAアガロースビーズに適用した。室温で1時間にわたるインキュベート後、ビーズを、Ultrafree-MCフィルターカラム(Amicon) 上で、0.5mLのTBS−NP40で1回、0.5mLの2×リン酸緩衝生理食塩水(2×PBS、Roche Diagnostics GmbH、ドイツ、マンハイム)で2回、及び0.5mLの100mM Na−クエン酸緩衝液(pH5.0)で簡単に4回洗浄した。結合抗体を、35μlのNuPAGE(登録商標)LDSサンプル緩衝液(Invitrogen)の添加により溶出させた。サンプルの半分を、それぞれNuPAGE(登録商標)サンプル還元剤と組み合わせるか、又は未還元のままにし、70℃で10分間にわたり加熱した。結果的に、5〜30μlを4〜12% NuPAGE(登録商標)Bis−Tris SDS−PAGEゲル(Invitrogen)に適用し(非還元SDS−PAGE用のMOPS緩衝液及び還元SDS−PAGE用のNuPAGE(登録商標)抗酸化泳動緩衝液添加物(Invitrogen)を伴うMES緩衝液を用いる)、クーマシーブルーで染色した。
抗体を、標準的なプロトコールを参照し、濾過した細胞培養上清から精製した。簡単には、抗体をプロテインAセファロースカラム(GE healthcare)に適用し、PBSで洗浄した。抗体の溶出はpH2.8で達成し、それ続いて直ちに中和させた。凝集したタンパク質を、PBS中、又は150mM NaClを含む20mMヒスチジン緩衝液(pH6.0)中でのサイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200、GE Healthcare)により単量体抗体から分離した。単量体抗体画分をプールし、例えば、MILLIPORE Amicon Ultra(30 MWCO)遠心濃縮器を使用して濃縮し(要求される場合)、−20℃又は80℃で凍結保存した。サンプルの一部を、その後のタンパク質分析及び分析的特徴付け(SDS−PAGE、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、又は質量分析による)のために提供した。
NuPAGE(登録商標)Pre-Castゲルシステム(Invitrogen Corp.、USA)を製造業者の指示に従って使用した。特に、10% 又は4〜12% NuPAGE(登録商標)Novex(登録商標)Bis-TRIS Pre-Castゲル(pH 6.4)及びNuPAGE(登録商標)MES(還元ゲル、NuPAGE(登録商標)酸化防止剤泳動緩衝液添加剤を伴う)又はMOPS泳動緩衝液(非還元ゲル)を使用した。
純度及び抗体の完全性を、マイクロ流体Labchip技術(PerkinElmer、USA)を使用して、CE−SDSにより分析した。従って、5μLの抗体溶液を、製造者の指示に従ってHT Protein Express Reagent Kitを使用し、CE−SDS分析のために調製し、HT Protein Express Chipを使用したLabChip GXIIシステム上で分析した。データを、LabChip GX Softwareを使用して分析した。
抗体の凝集及びオリゴマー状態の決定のためのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を、HPLCクロマトグラフィーにより実施した。簡単には、プロテインA精製抗体を、Dionex Ultimate(登録商標)システム(Thermo Fischer Scientific)での300mM NaCl、50mM KH2PO4/K2HPO4緩衝液(pH 7.5)中のTosoh TSKgel G3000SWカラム、又はDionex HPLCシステムでの2×PBS中のSuperdex 200カラム(GE Healthcare)に適用した。溶出した抗体を、UV吸光度及びピーク面積の積分により定量した。BioRad Gel Filtration Standard 151-1901が標準としての役割を果たした。
このセクションでは、その正確な組み立てに重点を置いた二重特異性抗体の特徴付けを記載する。予想された一次構造を、脱グリコシル化インタクト抗体のエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)により、脱グリコシル化/限定LysC消化抗体の特別な場合において分析した。
サンプルを3つの一定分量に分け、それぞれ20mMのHis/His* HCl、140mM NaCl、pH6.0中に、又はPBS中に再緩衝し、40℃(His/NaCl)又は37℃(PBS)で保存した。対照サンプルを−80℃で保存した。
サンプルを、20mMのヒスチジン/塩化ヒスチジン、140mM NaCl、pH6.0中で1mg/mLの濃度で調製し、0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離により光学384ウェルプレート中に移し、パラフィンオイルで覆った。流体力学半径を、DynaPro Plate Reader(Wyatt)での動的光散乱により繰り返し測定し、その間、サンプルを、0.05℃/分の速度で、25℃から80℃まで加熱した。
発現及び精製
二重特異性抗体は、一般的な材料及び方法のセクションにおいて上に記載した通りに製造した。
ELISAによるインビトロでのAβ1−40線維への結合の決定
原線維Aβへの二重特異性抗体の結合をELISAアッセイにより測定する。簡単には、Aβ(1−40)をMaxisorbプレート上にPBS中7μg/mLで、37℃で3日間にわたりコーティングして原線維Aベータを産生し、次に室温で3時間にわたり乾燥させる。プレートをPBS(ブロッキング緩衝液)中の1% CroteinC及び0.1%RSAで、室温で1時間にわたりブロッキングし、次に洗浄緩衝液で1回洗浄する。二重特異性抗体又は対照をブロッキング緩衝液中100nMまでの濃度で加えて、4℃で一晩インキュベートする。4回の洗浄工程後、構築物を、ブロッキング緩衝液(1RT)中の1:10,000希釈した抗ヒトIgG−HRP(Jackson Immunoresearch)を加えて、続いてTMB(Sigma)中で6回洗浄し、インキュベートすることにより検出する。1N HClで発色を停止した後、吸光度を450nmで読み取る。
インビトロでのトランスフェリン受容体への結合の決定
マウストランスフェリン受容体への二重特異性抗体の結合を、マウスX63.AG8−563骨髄腫細胞に関するFACS分析によりテストする。Aβ抗体がAg8細胞に非特異的に結合する特定の傾向を示す場合、20倍過剰の抗マウスTfR抗体との同時インキュベーションにより特異的結合を定量することができる。細胞を遠心分離により収集し、PBSで1回洗浄し、5×104個細胞を、100μLのRPMI/10%FCS中の200nM抗マウスTfR抗体を氷上で1.5時間にわたり伴う又は伴わないポリペプチド融合物の1.5pM〜10nM希釈系列とインキュベートする。RPMI/10%FCSで2回洗浄後、細胞を、RPMI/19%FCS中1:600の希釈率でフィコエリトリン(Jackson Immunoresearch)に結合したヤギ抗ヒトIgGと氷上で1.5時間にわたりインキュベートする。細胞を再度洗浄し、RPMI/10%FCS中に再懸濁し、フィコエリトリン蛍光をFACS-Array機器(Becton-Dickinson)で測定する。
ヒトTfR−抗体相互作用についての表面プラズモン共鳴ベースの結合アッセイ
結合実験は、抗ヒトFab抗体(GE Healthcare、cat.no 28−9583−25)で前処理したC1センサーチップ(GE Healthcare、cat.no. BR1005−35)を備えたBIAcore B 4000(GE Healthcare)で、ベンダーのマニュアルに従った標準的アミンカップリング化学手順を使用して行った。
本明細書に報告する二重特異性抗体を使用した間接的免疫蛍光によるアルツハイマー病患者の脳切片からの本来のヒトβ−アミロイド斑の染色
二重特異性抗体は、間接免疫蛍光を使用した免疫組織化学分析により天然ヒトβアミロイド斑を染色する能力についてテストすることができる。真のヒトβアミロイド斑の特異的で高感度な染色を実証することができる。アルツハイマー病について陽性に診断された患者からの死後に得られた側頭皮質からの未固定組織のクライオスタット切片を、間接免疫蛍光により標識する。2段階インキュベーションを使用して結合二重特異性抗体を検出し、これはAlexa 555色素(Molecular Probes)にコンジュゲートしたアフィニティー精製したヤギ抗ヒト(GAH555)IgG(H + L)により明らかにされる。対照には無関係のヒトIgG1抗体(Sigma)及び二次抗体だけが含まれ、これらは全て陰性の結果を与えるはずである。
アルツハイマー病のマウスモデルにおいて本明細書に報告する二重特異性抗体によるインビボβ−アミロイド斑の賦活
二重特異性抗体を、インビボでβアミロイド斑を免疫賦活するその能力について、AD関連アミロイドーシスのマウスモデルであるAPP/PS2二重トランスジェニックマウス(Richards, J. Neuroscience, 23 (2003) 8989-9003)においてテストすることができる。これにより、脳浸透の程度及びアミロイドβ斑への結合の評価が可能になった。融合ポリペプチドは、ネイキッドの抗Aβモノクローナル抗体と比較して異なる用量で投与することができ、6日後に動物をリン酸緩衝生理食塩水で灌流し、脳をドライアイスで凍結し、凍結切片作製のために調製する。
Claims (17)
- a)重鎖及び軽鎖の対の各々により形成される結合部位が第1の抗原に特異的に結合する、抗体軽鎖及び抗体重鎖の各々の2対を含む1つの抗体、及び
b)上記抗体の重鎖の1つのC末端に融合されており、結合部位が第2の抗原に特異的に結合する1つの追加のFabフラグメント、を含む二重特異性抗体であって、
抗体軽鎖の各々が、定常軽鎖ドメイン(CL)において一123にアミノ酸残基ある魏ニンを含み(野生型グルタミン酸残基の代わりに;E123R変異)、位置124にアミノ酸残基リジンを含み(野生型グルタミン残基の代わりに;Q124K変異)(Kabatによるナンバリング)、
抗体重鎖の各々が、第1の定常重鎖ドメイン(CH1)において位置147にグルタミン酸残基を含み(野生型リジン残基の代わりに;K147E変異)、位置213にグルタミン酸残基を含み(野生型リジンアミノ酸残基の代わりに;K213E変異)(Kabat EUインデックスによるナンバリング)、
第2の抗原に特異的に結合する追加のFabフラグメントが、定常軽鎖ドメイン(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)が互いに置換されるようなドメインクロスオーバーを含み、並びに
第1の抗原がヒトA−ベータタンパク質であり、第2の抗原がヒトトランスフェリン受容体である、二重特異性抗体。 - 追加のFabフラグメントがペプチドリンカーにより重鎖のC末端に融合されている請求項1記載の抗体。
- a)追加のFabフラグメントに融合された重鎖が、C末端重鎖アミノ酸残基としてトリペプチドLSPを有し、そのプロリンは、ペプチド結合を介して、追加のFabフラグメントの又はペプチドリンカーの第1のアミノ酸残基に直接的に融合されており、及び
b)追加のFabフラグメントに融合されていない重鎖が、C末端重鎖アミノ酸残基としてトリペプチドLSP、又はSPG、又はPGKを有する、請求項1又は2記載の抗体。 - a)ヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
b)ヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
c)変異L234A、L235A、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
d)変異S228P、L235E、及びP329Gを伴うヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
e)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体
f)両方の重鎖中の変異S228P及びP329G、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349Cを伴うヒトサブクラスIgG4の全長抗体、
g)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、I253A、H310A、及びH435A、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349C を伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、
h)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、M252Y、S254T、及びT256E、並びに1つの重鎖中の変異T366W及びS354C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異T366S、L368A、Y407V、及びY349C を伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体、又は
i)両方の重鎖中の変異L234A、L235A、P329G、H310A、H433A、及びY436A、並びに1つの重鎖中の変異i)T366W、及びii)S354C又はY349C、並びにそれぞれの他の重鎖中の変異i)T366S、L368A、及びY407V、並びにii)Y349C又はS354Cを伴うヒトサブクラスIgG1の全長抗体
である、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。 - 二重特異性抗体が、
i)配列番号01と70%以上の配列同一性を有する軽鎖、
ii)配列番号02と70%以上の配列同一性を有する重鎖、
iii)配列番号03と70%以上の配列同一性を有する軽鎖、及び
iv)配列番号04と70%以上の配列同一性を有する重鎖Fabフラグメントを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。 - 二重特異性抗体が、配列番号01のアミノ酸配列を有する軽鎖、配列番号02のアミノ酸配列を有する重鎖、配列番号03のアミノ酸配列を有する軽鎖、及び配列番号04のアミノ酸配列を含む抗体Fabフラグメントを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体がモノクローナルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
- ヒトA−ベータ結合部位が、配列番号18中のVH配列(その配列の翻訳後修飾を含む)及び配列番号19中のVL配列(その配列の翻訳後修飾を含む)を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
- ヒトトランスフェリン受容体結合部位が、配列番号20中のVH配列(その配列の翻訳後修飾を含む)及び配列番号21中のVL配列(その配列の翻訳後修飾を含む)を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬製剤。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体。
- アルツハイマー病の処置のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体。
- 医薬の製造における請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体の使用。
- 医薬が、アルツハイマー病の処置のためである、請求項13記載の使用。
- 医薬が、脳中で斑の形成を阻害/減速させるためである、請求項13記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、アルツハイマー病を有する個体を処置する方法。
- 脳中での斑の形成を阻害/減速させるために有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体を個体に投与することを含む、個体の脳において斑の形成を阻害/減速する方法。
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