MXPA02001398A

MXPA02001398A - Tratamiento de pacientes que tienen linfoma no hodgkins con lesion de medula osea con anticuerpos anti-cd20.

Info

Publication number: MXPA02001398A
Application number: MXPA02001398A
Authority: MX
Inventors: William H Rastetter
Original assignee: Idec Pharma Corp
Priority date: 1999-08-11
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2002-08-12
Also published as: TWI279233B; JP2003513012A; CN1373671A; WO2001010462A1; CN101259270A; CN100389825C; EP1207906A4; MY136635A; EP1207906A1; AU7626000A; HK1048945A1; AU784971B2; NO20020639D0; NO20020639L; CA2378646A1

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para reducir la lesion de la medula osea en pacientes con linfoma de celulas B previo a la radioinmunoterapia, administrando anticuerpos monoclonales los cuales se dirigen a las celulas B cancerosas.

Description

TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE TIENEN LINFOMA NO HODGKINS CON LESIÓN DE MEDULA OSEA CON ANTICUERPOS ANTI-CD20 Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para reducir el número de células B cancerosas en la médula ósea de un paciente que tiene un linfoma de células B previo a la radioinmunoterapia que comprende la administración de un anticuerpo anti-CD20. También están abarcados los métodos terapéuticos combinados de tratamiento de un paciente que tiene linfoma asociado con la lesión de la médula ósea.

Antecedentes de la Invención La radioinmunoterapia del linfoma de células B está limitado por la lesión medular, es decir, infiltración de la médula ósea por linfocitos B cancerosos. Esto complica la radioinmunoterapia en dos sentidos: (a) anticuerpos enlazantes a células enfermas en la médula suministrarán una dosis de radiación a la médula con ello, causará mielosupresión indeseada; y (2) el coronamiento medular de células normales y progenitoras debilita las reservas de la REF. : 136237 médula saludables así que los pacientes pueden actualmente ser más cercanos al grado 3 o 4 de citopenias, que podrá ser el caso de pacientes sin lesión de la médula. En cualquier caso, el paciente puede ser menos tolerante a la radioinmunoterapia, por ejemplo, con anticuerpos que suprimen las células B conjugadas a un radioisótopo tal como 90Y o 131I. Como una consecuencia, pacientes con lesión de médula ósea mayor del 25% serán excluidos de manera general del tratamiento con radioinmunoterapia. Como se encuentra por Wiseman y Colegas, los parámetros clínicos de los conteos de plaquetas de líneas bases y el grado de lesión de la médula ósea son mecanismos de predicción exactos de toxicidad hematológica en pacientes con linfoma no Hodgkins folicular de grado bajo que se someten a terapia con Y2B8, un anticuerpo anti-CD20 murina conjugado a 90Y. Por ejemplo, ocho por ciento de pacientes (2/25) sin lesión de la médula ósea, desarrollaron trombocitopenia de Grado 4 contra 25% (1/4) de aquellos con lesión de la médula ósea del 0.1-5%, 45% (5/11) de aquellos con lesión de 5-20%, y 100 % (6/6) con lesión del 20-25% (Wiseman et al. radioinmunoterapia IDEC-Y28B: la lesión de la médula ósea de línea base y conteo de plaquetas son mecanismos de predicción mejores de toxicidad hematológica que la dosimetría. Blood 1998 Suplemento Noviembre, 92(10): 417a (1721) Poster Board #/Sesión: 393-III) . Podrá ser útil desarrollar métodos para reducir la lesión de la médula en pacientes con linfoma no Hodgkins de manera tal que estos pacientes pueden beneficiarse de nuevas radioinmunoterapias, con ello se proporciona otra ruta de tratamiento y disminución de la posibilidad de reincidencia. La presente invención proporciona tales métodos.

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a métodos de tratamiento de pacientes que tienen linfoma de células B acompañado por la lesión de la médula ósea que comprende administrar un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo de manera tal que dicha lesión de la médula ósea se reduce o alivia. Específicamente, la invención abarca métodos para reducir el número de células B cancerosas en la médula ósea de un paciente que tiene linfoma no Hodgkins previo a la radioinmunoterapia que comprende administrar a dicho paciente, una cantidad efectiva de un anticuerpo terapéutico. Los métodos son también empelados para reducir la lesión de la médula ósea previo a la administración de anticuerpo etiquetados con porciones citotóxicas tales como toxinas, o cualquier inmunoterapéutico el cual podría dañar progenitores de la médula ósea saludables en virtud de su ubicación en la cercanía de células objetivos las cuales han infiltrado la médula ósea. Preferiblemente, son usados los anticuerpos anti-CD20, aunque pueden también ser usados anticuerpos a otros marcadores de la superficie de las células B, por ejemplo, anticuerpos anti-CD19. La proteína de la superficie celular la cuál es dirigida, debe tener las características para ser expresadas principalmente en células B cancerosas y no de manera general en células normales o precursores de células B, y preferiblemente las dosis no se esparcen, internalizan o modulan después de ser ligadas por un anticuerpo. El término "fragmentos" de anticuerpos incluye cualquier porción terapéuticamente efectiva o derivada de un anticuerpo terapéutico, el cual es efectivo para enlazarse al objetivo propuesto y producir el resultado propuesto. Los fragmentos incluidos son fragmentos Fab2, fragmentos Fab, fragmentos Fv, anticuerpos suprimidos de dominio, etc. Preferiblemente, los anticuerpos usados en la presente invención son anticuerpos humanos, quiméricos o humanizados, de manera tal que los anticuerpos contienen dominios de región constante humana capaces de estimular funciones efectoras humanas. Un anticuerpo preferido es el anticuerpo anti-CD20 quimérico, Rituximab® (comercializado como Rituxan® en los Estados Unidos y Mabthera® en Bretaña) . Los pacientes quienes se beneficiarán de la presente invención, serán pacientes quienes tienen lesión de la médula ósea mayor de 25% antes de ser tratados con la inmunoterapia descrita. Tales pacientes pueden ser identificados previo a la formación de imágenes de diagnóstico usando anticuerpos radioetiquetados con isótopos que emiten gama tal como ?nIn. Tales pacientes pueden también ser identificados siguiendo la biopsia de la médula ósea. De conformidad con un estudio por Wiseman et al., tales pacientes tienen una probabilidad muy alta de desarrollar trombocitopenia debido a la radioinmunoterapia. Sin embargo, como la probabilidad de desarrollar tal reacción adversa después de la radioinmunoterapia se incrementa dependiendo de la extensión de la lesión de la médula ósea, cualquier paciente con cualquier nivel de lesión de la médula ósea se beneficiará de la presente invención, en que se beneficiará de un riesgo disminuido de trombocitopenia inducida por radioinmunoterapia siguiendo el tratamiento descrito.

Las dosificaciones a ser usadas en la presente invención, pueden variar dependiendo del paciente, la extensión de la lesión de la médula ósea, y el anticuerpo usado. El anticuerpo anti-CD20 quimérico tal como Rituximab® puede ser administrado a una dosificación de al menos aproximadamente 50 mg/m2 semanalmente por al menos 4 semanas. Un régimen de dosificación preferido es de aproximadamente 375 mg/m2 semanalmente por cuatro semanas. Debido a que el propósito de los métodos de la presente invención es disminuir la lesión de la médula ósea en pacientes con linfoma preparado para someterse a radioinmunoterapia, los métodos de tratamiento de la presente invención naturalmente abarcan el tratamiento con un anticuerpo radioetiquetado subsecuente a la depuración de la médula. El anticuerpo radioetiquetado puede también dirigirse por cualquier marcador de superficie de las células B, el cual se encuentra de manera general en las células cancerosas y en células no normales. Preferiblemente, el anticuerpo radioetiquetado es un anticuerpo anti-CD20. Las radioetiquetas preferidas son isótopos que emiten beta; tales como 90Y o 131I, pero cualquier radioisótopo puede ser usado tan pronto como puedan ser efectivamente conjugado al anticuerpo, tiene un rango de reincidencia relativamente corto, y sucede en células próximas a morir, es decir, las células a las cuales se dirigen. Un anticuerpo anti-CD20 radioetiquetado preferido es Y2B8. Un paciente debe ser tratado de manera general dentro de una semana después de la administración del anticuerpo de supresión, tan pronto como no sea severamente citopénico, por ejemplo, plaquetas <150,000. Si el paciente es citopénico después del tratamiento con el anticuerpo de supresión, la recuperación debe dejarse que ocurra por ejemplo, al punto más bajo AGC >1000 o plaquetas >150,000, antes de la radioinmunoterapia. En casos en donde se permita que ocurra la recuperación celular en la sangre periférica y/o médula ósea, puede ser administrado más anticuerpo de supresión directamente antes de la inmunoterapia. Tal dosificación secundaria puede ser administrada por ejemplo, a aproximadamente 250 mg/m2 por aproximadamente dos semanas directamente antes o traslapándose con radioinmunoterapia. Las dosificaciones de anticuerpos radioetiquetados también variarán dependiendo del paciente, la especificidad del anticuerpo, vida media, estabilidad, etc., y por supuesto, la extensión del padecimiento. Los anticuerpos anti-CD20 radioetiquetados como Y2B8 son administrados a una dosificación de aproximadamente 0.1 hasta 0.5 mCi/kg.

Debe ser claro que los métodos de tratamiento descritos aquí pueden ser combinados con otros métodos de tratamiento conocidos tales como quimioterapia o radioterapia. Las células troncales sanguíneas periféricas o de médula ósea, pueden ser recolectadas de dicho paciente subsecuente al tratamiento con el anticuerpo anti-CD20 y previo al tratamiento con dicho anticuerpo radioetiquetado para efectuar el transplante de las células troncales o médula ósea autólogo después de la radioterapia. Puede ser útil tratar pacientes con citocinas para sobre regular la expresión de CD20 u otras proteínas objetivo en la superficie de las células B cancerosas previo a la administración del anticuerpo de supresión o el anticuerpo radioetiquetado. Para la sobre regulación de CD20, las citocinas empleadas para este propósito son IL-4, GM-CSF y TNF-alfa. Las citocinas pueden también ser administradas simultáneamente con o previo a o subsecuente a la administración del anticuerpo de supresión o anticuerpo radioetiquetado para estimular las funciones efectoras inmunes. Las citocinas empleadas para este propósito incluyen alfa interferona, GM-CSF y G-CSF. Los regímenes quimioterapéuticos pueden ser usados para suplir las terapias descritas aquí, y pueden ser administrados simultáneamente con o secuencialmente en cualquier orden con la administración del anticuerpo radioetiquetado. El régimen de quimioterapia puede ser seleccionado del grupo que consiste CHOP, ICE, Mitozantrona, Citabarina, DVP, ATRA, Idarubicina, régimen de quimioterapia hoelzer, régimen de quimioterapia La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA (con o sin subsecuente tratamiento G-CSF), VAD, M & P, C-Semanalmente, ABCM, MOPP, y DHAP. Un régimen quimioterapéutico más preferido es CHOP. Los métodos de la presente invención pueden ser usados para tratar una variedad de linfomas de la célula B pero son particularmente útiles en donde el linfoma de la célula B es un linfoma no Hodgkins (LNH) . El Rituximab® ha sido ya aprobado para el tratamiento de LNH folicular de grado bajo, pero los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que el Rituximab® es también benéfico para el tratamiento de LNH intermediario y de alto grado, incluyendo padecimiento voluminoso. En consecuencia, los linfomas los cuales son tratables por los métodos de la presente invención incluyen, linfoma no Hodgkins folicular/de grado bajo, LNH linfocítico menor (LM) , LNH folicular/de grado intermedio, LNH de grado difuso intermedio, leucemia linfocítica crónica (LLC) , LNH inmunoblástico de grado alto, LNH linfoblástico de alto grado, LNH de células no escindidas pequeñas de grado alto, LNH de padecimiento voluminoso, linfoma de células de manto, linfoma relacionado con el SIDA y Macroglobulinemia de Waldenstrom, tan pronto como los linfomas estén acompañados por lesión de la médula ósea, lo cual complica la biodisponibilidad de la radioinmunoterapia. Las condiciones de tratamiento ejemplar serán ilustradas por medio de los siguientes datos.

Radioinmunoterapia de Linfoma No Hodgkins Reincidente o Refractario (LNH) : Ensayo Fase I Y2B8/II 90Y.

Este ensayo de fase 1/ 11 incluye 58 pacientes LNH reincidentes o refractario, edad media de 60, lesión de médula ósea del 43%, lesiones voluminosas del 60% >5 cm (White et al. Poster Presentation at VII International Conference en Malignant Lymphoma, Lugano, Suiza. Annals of Oncology Suppl. 3 (1999) 10:64 (215)). Todos los pacientes tienen dosimetría por mediciones de cámara gama y por muestreo serial de orina y sangre después de la administracion.de 5 mCi de anticuerpo In2B8 etiquetado con ? In. Previo a la formación de imágenes y terapia, el Rituximab® se usó para limpiar células B periféricas y optimizar la distribución de anticuerpo radioetiquetado. Una semana después, se administró Y28B (0.2, 0.3 o 0.4 mCi/kg) al grupo de 2 y 3 pacientes. No se realizó recolección de células troncales o médula ósea. Resultados: El MTD fue 0.4 mCi/Kg(0.3 mCi/kg para pacientes con trombocitopenia media) . Los eventos adversos fueron principalmente hematológicos, temporales e irreversibles. En total, 5 pacientes (10%) desarrollaron conteos de plaquetas más bajos de <10,000/mm3 y 14 pacientes (28%) desarrollaron AGC más bajos de <500. Tres pacientes (6%) adquirieron infecciones que requieren hospitalización durante un periodo de observación de un año. Solamente 2% desarrollaron HAMA/HACA. Las inmunoglobulinas de suero medias permanecieron normales durante un periodo de observación de un año. El ORR fue 67% (26% CR y 41% PR) en todas las histologías y 82% para pacientes con LNH de grado bajo. El TTP medio fue de 12.9 + meses para respondedores, y la duración de la respuesta fue de 11.7+ meses como las proyectadas por la metodología de Kaplan Meier. En pacientes con esplenomegalia de línea base, 4/8 (50%) pacientes respondieron comparados con 74% (29/39) son esplenomegalia (p=0.1761). Dos parámetros clínicos, conteos de plaquetas de línea base y grado de lesión de la médula ósea en la biopsia de la línea base fueron mejores pronosticando severidad de toxicidad hematológica que los parámetros de dosimetría.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método de tratamiento de un paciente que tiene linfoma de las célula B acompañado por la lesión de la médula ósea, caracterizado porque comprende administrar un anticuerpo anti-CD20 o fragmento del mismo, de manera tal que la lesión de la médula ósea se reduce o alivia.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la lesión de la médula ósea es inicialmente mayor de 25%.

3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el tratamiento reduce la lesión de la médula ósea a menos de 25%.

4. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo humano, quimérico o humanizado.

5. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo anti-CD-20 quimérico.

6. El método de la reivindicación 5, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 quimérico es Rituximab®.

7. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 quimérico es administrado a una dosificación de al menos aproximadamente 50 mg/m2 semanalmente por al menos 4 semanas.

8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque dicho anticuerpo anti-CD20 quimérico es administrado a una dosificación de aproximadamente 375 mg/m2 semanalmente por cuatro semanas.

9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la administración subsecuente de un anticuerpo radioetiquetado.

10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque dicho anticuerpo radioetiquetado es un anticuerpo anti-CD20.

11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 radioetiquetado es Y2B8.

12. El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 radioetiquetado se administra a una dosificación de aproximadamente 0.1 hasta 0.5 mCi/kg.

13. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 adicional es administrado simultáneamente con o secuencialmente en cualquier orden con el anticuerpo radioetiquetado.

14. El anticuerpo de la reivindicación 13, caracterizado porque al menos una dosificación única del anticuerpo anti-CD20 adicional se administra como a una dosificación de aproximadamente 250 mg/m2.

15. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque las células troncales de la sangre periférica o médula ósea, son cultivadas del paciente subsecuente al tratamiento con anticuerpo anti-CD20 y previo al tratamiento con el anticuerpo radioetiquetado.

16. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la expresión de CD20 es sobre regulada en la superficie de las células B cancerosas previo a la administración del anticuerpo anti-CD20 por la administración de al menos una citocina.

17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque la citocina se selecciona del grupo que consiste de IL-4, GM-CSF y TNF-alfa.

18. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende el tratamiento con un régimen quimioterapéutico simultáneamente con o secuencialmente en cualquier orden con la administración del anticuerpo radioetiquetado .

19. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque la quimioterapia se selecciona del grupo que consiste de CHOP, ICE, Mitozantrona, Citabarina, DVP, ATRA, Idarubicina, régimen de quimioterapia hoelzer, régimen de quimioterapia La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA (con o sin subsecuente tratamiento G-CSF) , VAD, M & P, C-Semanalmente, ABCM, MOPP, y DHAP .

20. El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el régimen quimioterapéutico es CHOP.

21. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la administración de al menos una citocina simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden con el anticuerpo anti-CD20.

22. El método de la reivindicación 22, caracterizado porque al menos una citocina se selecciona del grupo que consiste de alfa interferona, GM-CSF, y G-CSF.

23. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el lmfoma de la célula B es un linfoma no Hodgkins (LNH) .

24. El método de la reivindicación 23, caracterizado porque el LNH se selecciona del grupo que consiste de linfoma no Hodgkins folicular/de grado bajo, LNH linfocítico menor (LM) , LNH de grado intermedio/folicular, LNH de grado difuso intermedio, leucemia linfocítica crónica

(LLC) , LNH inmunoblástico de grado alto, LNH linfoblástico de alto grado, LNH de células no escindidas pequeñas de grado alto, LNH de padecimiento voluminoso, linfoma de células de manto, linfoma relacionado con el SIDA y Macroglobulinemia de Waldenstrom. 25. Un método para reducir el número de células B cancerosas en la médula ósea de un paciente que tiene linfoma no Hodgkins previo a la radioinmunoterapia, caracterizado porque comprende administrar al paciente, una cantidad efectiva de anticuerpo anti-CD20.

26. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo humano, un anticuerpo quimérico o un anticuerpo humanizado.

27. El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

28. El método de la reivindicación 27, caracterizado porque el anticuerpo quimérico es Rituximab®.

29. El método de la reivindicación 25, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 quimérico es administrado a una dosificación de al menos aproximadamente 50 mg/m2 semanalmente por un periodo de al menos 4 semanas.

30. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 quimérico es administrado a una dosificación de aproximadamente 375 mg/m2 semanalmente por cuatro semanas.