JP2018521034A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018521034A5 JP2018521034A5 JP2017565726A JP2017565726A JP2018521034A5 JP 2018521034 A5 JP2018521034 A5 JP 2018521034A5 JP 2017565726 A JP2017565726 A JP 2017565726A JP 2017565726 A JP2017565726 A JP 2017565726A JP 2018521034 A5 JP2018521034 A5 JP 2018521034A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aliphatic
- alkyl
- independently
- aryl
- membered heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 claims description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 52
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- -1 hydrate Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000008839 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N Memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010027378 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 claims description 4
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000006347 intellectual disability Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N Donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N EXELON Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 claims description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N Olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N Ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
Description
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式Iにおいて:
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0個〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR 6 、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR 6 、およびNから選択され、ここでBとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Eは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Wは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Xは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR 6 、およびNから選択され、ここでYとZとの両方がNであることはできず;
Vは、CまたはCR 6 であるか、
あるいはZがCまたはCR 6 である場合、Vは、C、CR 6 、またはNであり;
ここでX、Y、Z、VおよびWによって形成される環が
である場合、R 2 は、−OR 8 、−SR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 および−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり;ここでR 2 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R 1 、R 2 、R 4 、およびR 5 の各存在は、各々独立して:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1〜3 R、−(CR 2 ) 1〜3 −OR、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 R、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0〜3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R 3 は、存在しないか、または:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1〜3 R、−(CR 2 ) 1〜3 −OR、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 R、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0〜3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R 6 は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R 7 は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R 8 は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 8 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各R 10 は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 10 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで該ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、該2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここで該環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そして該環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここでR’’の各存在は、ハロゲン、−R o 、−OR o 、オキソ、−CH 2 OR o 、−CH 2 N(R o ) 2 、−C(O)N(R o ) 2 、−C(O)OR o 、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R o ) 2 から選択される0個〜3個の置換基で独立して置換されており、ここでR o の各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目2)
式II:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式IIにおいて:
mは、0〜3であり;
各R 1 は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、および−OCF 3 から選択され、ここでR 1 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 2 は:
−H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)NR 2 、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−
から選択され、
ここでR 2 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 3 は:
−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−C≡CH、−CN、ハロゲン、−SO 2 ((C6〜C10)−アリール)、−SO 2( (C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル) 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、5員〜10員のヘテロシクリルから選択され、ここでR 3 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R 6 は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで該ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、該2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここで該環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そして該環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目3)
式IV:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式IVにおいて:
mは、0〜3であり;
各R 1 は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 から選択され、ここでR 1 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 2 は、−OR 8 、−SR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 および−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 から選択され、ここでnは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R 8 は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 8 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;各R 10 は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 10 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;ここでR 2 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 3 は:
−H、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−SO 2( (C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル) 2 、)、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族) 2 、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、5員または6員のヘテロシクリル、および5員または6員のヘテロアリールから選択され;ここでR 3 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R 6 は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目4)
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目5)
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目6)
治療有効量の項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体または組み合わせ;および受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
(項目7)
前記組成物が、第2の治療剤をさらに含む、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記第2の治療剤が、抗精神病薬、メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE−I)から選択される、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される抗精神病薬である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多形である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択されるAChE−Iである、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目12)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置する方法であって、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物または項目6〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目13)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記CNS障害が、認知症である、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目12に記載の方法。
(項目19)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目12に記載の方法。
(項目20)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目12に記載の方法。
(項目21)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目12に記載の方法。
(項目22)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目12に記載の方法。
(項目23)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目12に記載の方法。
(項目24)
前記CNS障害が、自閉症である、項目12に記載の方法。
(項目25)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目12に記載の方法。
(項目26)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目12に記載の方法。
(項目27)
医薬として使用するための、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置するのに使用するための、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目30)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目29に記載の使用するための化合物。
(項目31)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目30に記載の使用するための化合物。
(項目32)
前記CNS障害が、認知症である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目33)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目35)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目36)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目37)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目38)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目39)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目40)
前記CNS障害が、自閉症である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目41)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目42)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目43)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置するための医薬の調製における、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物または項目6〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物の使用。
(項目44)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目44に記載の使用。
(項目46)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目45に記載の使用。
(項目47)
前記CNS障害が、認知症である、項目43に記載の使用。
(項目48)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目47に記載の使用。
(項目49)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目43に記載の使用。
(項目50)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目43に記載の使用。
(項目51)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目43に記載の使用。
(項目52)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目43に記載の使用。
(項目53)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目43に記載の使用。
(項目54)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目43に記載の使用。
(項目55)
前記CNS障害が、自閉症である、項目43に記載の使用。
(項目56)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目43に記載の使用。
(項目57)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目43に記載の使用。
発明の要旨
本発明は、式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供することによって、上記必要性に取り組む。式Iにおいて:
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0個〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここでBとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここでYとZとの両方がNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここでX、Y、Z、VおよびWによって形成される環が
である場合、R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここでR2は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、各々独立して:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、存在しないか、または:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR8の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各R10は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR10の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここでこのヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そしてこのヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、これらの2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここでこの環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そしてこの環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここでR’’の各存在は、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2NRo 2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0個〜3個の置換基で独立して置換されており、ここでRoの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される。
(項目1)
式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式Iにおいて:
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0個〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR 6 、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR 6 、およびNから選択され、ここでBとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Eは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Wは、N、NR 7 、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
Xは、N、NR 7 、O、CR 6 またはC(R 6 ) 2 であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR 6 、およびNから選択され、ここでYとZとの両方がNであることはできず;
Vは、CまたはCR 6 であるか、
あるいはZがCまたはCR 6 である場合、Vは、C、CR 6 、またはNであり;
ここでX、Y、Z、VおよびWによって形成される環が
である場合、R 2 は、−OR 8 、−SR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 および−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 であり;ここでR 2 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R 1 、R 2 、R 4 、およびR 5 の各存在は、各々独立して:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1〜3 R、−(CR 2 ) 1〜3 −OR、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 R、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0〜3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R 3 は、存在しないか、または:
ハロゲン、−R、−OR、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−SiR 3 、−N(R) 2 、−SR、−SOR、−SO 2 R、−SO 2 N(R) 2 、−SO 3 R、−(CR 2 ) 1〜3 R、−(CR 2 ) 1〜3 −OR、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 R、−(CR 2 ) 0〜3 −C(O)NR(CR 2 ) 0〜3 OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH 2 C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R) 2 、−OC(O)R、−C(O)N(R) 2 、−OC(O)N(R) 2 、−C(S)N(R) 2 、−(CR 2 ) 0〜3 NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R) 2 、−N(R)SO 2 R、−N(R)SO 2 N(R) 2 、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R) 2 、−N(R)C(S)N(R) 2 、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R) 2 、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR) 2 、−P(O)(R) 2 、−P(O)(OR) 2 、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R 6 は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R 7 は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R 8 は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 8 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各R 10 は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 10 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで該ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、該2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここで該環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そして該環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここでR’’の各存在は、ハロゲン、−R o 、−OR o 、オキソ、−CH 2 OR o 、−CH 2 N(R o ) 2 、−C(O)N(R o ) 2 、−C(O)OR o 、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R o ) 2 から選択される0個〜3個の置換基で独立して置換されており、ここでR o の各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目2)
式II:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式IIにおいて:
mは、0〜3であり;
各R 1 は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、および−OCF 3 から選択され、ここでR 1 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 2 は:
−H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)NR 2 、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−
から選択され、
ここでR 2 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 3 は:
−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−C≡CH、−CN、ハロゲン、−SO 2 ((C6〜C10)−アリール)、−SO 2( (C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル) 2 、−C(O)NH 2 、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、5員〜10員のヘテロシクリルから選択され、ここでR 3 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R 6 は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで該ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、該2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO 2 から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここで該環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そして該環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目3)
式IV:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式IVにおいて:
mは、0〜3であり;
各R 1 は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 から選択され、ここでR 1 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 2 は、−OR 8 、−SR 8 、−(CH 2 ) n OR 8 、−(CH 2 ) n O(CH 2 ) n R 8 、−(CH 2 ) p R 8 および−(CH 2 ) n N(R’’)R 10 から選択され、ここでnは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R 8 は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 8 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;各R 10 は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR 10 の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;ここでR 2 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 3 は:
−H、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−SO 2( (C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル) 2 、)、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族) 2 、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、5員または6員のヘテロシクリル、および5員または6員のヘテロアリールから選択され;ここでR 3 は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R 4 およびR 5 は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R 6 は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH 2 OR’’、−CH 2 NR’’ 2 、−C(O)N(R’’) 2 、−C(O)OR’’、−NO 2 、−NCS、−CN、−CF 3 、−OCF 3 および−N(R’’) 2 から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目4)
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目5)
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。
(項目6)
治療有効量の項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体または組み合わせ;および受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
(項目7)
前記組成物が、第2の治療剤をさらに含む、項目6に記載の薬学的組成物。
(項目8)
前記第2の治療剤が、抗精神病薬、メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE−I)から選択される、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目9)
前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される抗精神病薬である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目10)
前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多形である、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目11)
前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択されるAChE−Iである、項目7に記載の薬学的組成物。
(項目12)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置する方法であって、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物または項目6〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目13)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記CNS障害が、認知症である、項目12に記載の方法。
(項目17)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目12に記載の方法。
(項目19)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目12に記載の方法。
(項目20)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目12に記載の方法。
(項目21)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目12に記載の方法。
(項目22)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目12に記載の方法。
(項目23)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目12に記載の方法。
(項目24)
前記CNS障害が、自閉症である、項目12に記載の方法。
(項目25)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目12に記載の方法。
(項目26)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目12に記載の方法。
(項目27)
医薬として使用するための、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置するのに使用するための、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目30)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目29に記載の使用するための化合物。
(項目31)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目30に記載の使用するための化合物。
(項目32)
前記CNS障害が、認知症である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目33)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目35)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目36)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目37)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目38)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目39)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目40)
前記CNS障害が、自閉症である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目41)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目42)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目28に記載の使用するための化合物。
(項目43)
中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置するための医薬の調製における、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物または項目6〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物の使用。
(項目44)
前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目43に記載の使用。
(項目45)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目44に記載の使用。
(項目46)
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、項目45に記載の使用。
(項目47)
前記CNS障害が、認知症である、項目43に記載の使用。
(項目48)
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目47に記載の使用。
(項目49)
前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、項目43に記載の使用。
(項目50)
前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、項目43に記載の使用。
(項目51)
前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目43に記載の使用。
(項目52)
前記CNS障害が、がん治療に関連する、項目43に記載の使用。
(項目53)
前記CNS障害が、精神遅滞である、項目43に記載の使用。
(項目54)
前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、項目43に記載の使用。
(項目55)
前記CNS障害が、自閉症である、項目43に記載の使用。
(項目56)
前記CNS障害が、強迫行動である、項目43に記載の使用。
(項目57)
前記CNS障害が、物質嗜癖である、項目43に記載の使用。
発明の要旨
本発明は、式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせを提供することによって、上記必要性に取り組む。式Iにおいて:
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0個〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここでBとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここでYとZとの両方がNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここでX、Y、Z、VおよびWによって形成される環が
である場合、R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここでR2は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、各々独立して:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
R3は、存在しないか、または:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)
から選択され;
各R6は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR8の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各R10は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR10の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここでこのヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そしてこのヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、これらの2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここでこの環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そしてこの環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここでR’’の各存在は、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2NRo 2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0個〜3個の置換基で独立して置換されており、ここでRoの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される。
Claims (27)
- 式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式Iにおいて:
Uと、αおよびβによって表される2個の炭素原子とが一緒になって、0個〜2個の窒素原子を有する5員または6員の芳香環を形成し;
Aは、C、CR6、またはNであり;
BおよびFは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここでBとFとの両方がNであることはできず;
Dは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
Eは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Wは、N、NR7、CR6またはC(R6)2であり;
Xは、N、NR7、O、CR6またはC(R6)2であり;
YおよびZは各々独立して、C、CR6、およびNから選択され、ここでYとZとの両方がNであることはできず;
Vは、CまたはCR6であるか、
あるいはZがCまたはCR6である場合、Vは、C、CR6、またはNであり;
ここでX、Y、Z、VおよびWによって形成される環が
である場合、R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8および−(CH2)nN(R’’)R10であり;ここでR2は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
mおよびnは独立して、0〜4から選択される整数であり;
pは、2〜4から選択される整数であり;
結合
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり;
R1、R2、R4、およびR5の各存在は、各々独立して:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
R3は、存在しないか、または:
ハロゲン、−R、−OR、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3、−SiR3、−N(R)2、−SR、−SOR、−SO2R、−SO2N(R)2、−SO3R、−(CR2)1〜3R、−(CR2)1〜3−OR、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3R、−(CR2)0〜3−C(O)NR(CR2)0〜3OR、−C(O)R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)R、−C(S)OR、−C(O)OR、−C(O)C(O)OR、−C(O)C(O)N(R)2、−OC(O)R、−C(O)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−(CR2)0〜3NHC(O)R、−N(R)N(R)COR、−N(R)N(R)C(O)OR、−N(R)N(R)CON(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)SO2N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(S)R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(COR)COR、−N(OR)R、−C(=NH)N(R)2、−C(O)N(OR)R、−C(=NOR)R、−OP(O)(OR)2、−P(O)(R)2、−P(O)(OR)2、および−P(O)(H)(OR)から選択され;
各R6は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R7は独立して、−Hまたは−(C1〜C6)アルキルであり;
各R8は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR8の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各R10は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR10の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで該ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、該2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここで該環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そして該環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択され、ここでR’’の各存在は、ハロゲン、−Ro、−ORo、オキソ、−CH2ORo、−CH2N(Ro)2、−C(O)N(Ro)2、−C(O)ORo、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(Ro)2から選択される0個〜3個の置換基で独立して置換されており、ここでRoの各存在は独立して、−(C1〜C6)−脂肪族、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、および(C6〜C10)−アリール−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式II:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式IIにおいて:
mは、0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、および−OCF3から選択され、ここでR1は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R2は:
−H、ハロゲン、−(C1〜C6)アルキル、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)NR2、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、および
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−
から選択され、
ここでR2は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R3は:
−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−C≡CH、−CN、ハロゲン、−SO2((C6〜C10)−アリール)、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、5員〜10員のヘテロシクリルから選択され、ここでR3は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各Rは独立して:
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−O−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
3員〜10員のヘテロシクリル−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−O−(C1〜C12)脂肪族−、
(3員〜10員のヘテロシクリル)−N(R’’)−(C1〜C12)脂肪族−、
5員〜10員のヘテロアリール−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C12)−脂肪族−、
(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C12)−脂肪族−;および
(5員〜10員のヘテロアリール)−N(R’’)−(C1〜C12)−脂肪族−
から選択され;
ここで該ヘテロシクリルは、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し、そして該ヘテロアリールは、N、NH、O、およびSから独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有し;
ここでRの各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されているか;
あるいは2個のR基が同じ原子に結合している場合、該2個のR基は、これらが結合している原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、およびSO2から独立して選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜10員の芳香族または非芳香族の環を形成し得、ここで該環は、0個〜5個のR’で必要に応じて置換されており、そして該環は、(C6〜C10)アリール、5員〜10員のヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または3員〜10員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 式IV:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせであって、式IVにおいて:
mは、0〜3であり;
各R1は独立して、ハロゲン、−H、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−OH、−O((C1〜C6)アルキル)、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3から選択され、ここでR1は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R2は、−OR8、−SR8、−(CH2)nOR8、−(CH2)nO(CH2)nR8、−(CH2)pR8および−(CH2)nN(R’’)R10から選択され、ここでnは、0〜4から選択される整数であり;pは、2〜4から選択される整数であり;各R8は独立して、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C10)−シクロアルキル、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR8の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;各R10は独立して、−(C3〜C10)−シクロアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル−、(C6〜C10)−アリール、または5員〜10員のヘテロアリールであり、ここでR10の各存在は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;ここでR2は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R3は:
−H、−CN、ハロゲン(例えば、Br)、−(C1〜C6)アルキル、−C≡CH、−SO2((C1〜C6)アルキル)、−C(O)N((C1〜C6)アルキル)2、)、−C(O)NH((C1〜C6)脂肪族)2、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、−C(O)((C1〜C6)アルキル)、−C(O)O((C1〜C6)アルキル)、5員または6員のヘテロシクリル、および5員または6員のヘテロアリールから選択され;ここでR3は独立して、0個〜5個のR’で置換されており;
R4およびR5は各々独立して、−H、ハロゲンおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
R6は、−Hおよび−(C1〜C6)アルキルから選択され;
ここでR’の各存在は独立して、ハロゲン、−R’’、−OR’’、オキソ、−CH2OR’’、−CH2NR’’2、−C(O)N(R’’)2、−C(O)OR’’、−NO2、−NCS、−CN、−CF3、−OCF3および−N(R’’)2から選択され;
ここでR’’の各存在は独立して、H、−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、3員〜6員のヘテロシクリル、5員〜10員のヘテロアリール−、(C6〜C10)−アリール−、(5員〜10員のヘテロアリール)−(C1〜C6)−アルキル−、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C6)−アルキル−、(5員〜10員のヘテロアリール)−O−(C1〜C6)−アルキル−、および(C6〜C10)−アリール−O−(C1〜C6)−アルキル−から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体、もしくは組み合わせ。 - 治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体または組み合わせ;および受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、第2の治療剤をさらに含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、抗精神病薬、メマンチンおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE−I)から選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される抗精神病薬である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、メマンチン、その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多形である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記第2の治療剤が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択されるAChE−Iである、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、または請求項6〜11のいずれか1項に記載の薬学的組成物であって、中枢神経系(CNS)障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるCNS障害に関連する認知障害を処置するための、組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、加齢性認知障害である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、請求項13に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害(AMCI)である、請求項14に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、認知症である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記認知症が、アルツハイマー病である、請求項16に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、統合失調症または双極性障害である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、がん治療に関連する、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、精神遅滞である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、パーキンソン病(PD)である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、自閉症である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、強迫行動である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記CNS障害が、物質嗜癖である、請求項12に記載の組成物または薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021105189A JP2021152071A (ja) | 2015-06-19 | 2021-06-24 | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562182336P | 2015-06-19 | 2015-06-19 | |
US62/182,336 | 2015-06-19 | ||
PCT/US2016/038224 WO2016205739A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-06-17 | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021105189A Division JP2021152071A (ja) | 2015-06-19 | 2021-06-24 | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018521034A JP2018521034A (ja) | 2018-08-02 |
JP2018521034A5 true JP2018521034A5 (ja) | 2019-06-13 |
JP6987384B2 JP6987384B2 (ja) | 2021-12-22 |
Family
ID=57546444
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017565726A Active JP6987384B2 (ja) | 2015-06-19 | 2016-06-17 | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
JP2021105189A Withdrawn JP2021152071A (ja) | 2015-06-19 | 2021-06-24 | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021105189A Withdrawn JP2021152071A (ja) | 2015-06-19 | 2021-06-24 | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10815242B2 (ja) |
EP (1) | EP3310785A4 (ja) |
JP (2) | JP6987384B2 (ja) |
CN (2) | CN113264939A (ja) |
AU (2) | AU2016279052A1 (ja) |
CA (1) | CA2990004C (ja) |
EA (1) | EA036844B1 (ja) |
HK (1) | HK1254362A1 (ja) |
IL (1) | IL256354B (ja) |
MA (1) | MA42624A (ja) |
MX (2) | MX2020013374A (ja) |
WO (1) | WO2016205739A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201800360B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3123897C (en) | 2013-12-20 | 2024-02-06 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CA2990004C (en) | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US20180170941A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
JP2021528427A (ja) * | 2018-06-19 | 2021-10-21 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
CN115175911A (zh) * | 2019-12-19 | 2022-10-11 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯二氮䓬衍生物、组合物和方法 |
EP4178961A1 (en) * | 2020-07-10 | 2023-05-17 | Agenebio, Inc. | Polymorphs of a gabaa alpha5 agonist and methods of using in the treatment of cognitive impairment |
WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3391142A (en) | 1966-02-09 | 1968-07-02 | Lilly Co Eli | Adamantyl secondary amines |
US3539573A (en) | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
ES413944A1 (es) | 1972-04-20 | 1976-06-01 | Merz & Co | Procedimiento para la preparacion de compuestos de adamen- tano trisustituidos en las posiciones 1,3,5. |
NL7605526A (nl) | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
DE2856393C2 (de) | 1978-12-27 | 1983-04-28 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson |
US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
IE58370B1 (en) | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8607684D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
US4816456A (en) | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
CA2000786C (en) | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
US5043345A (en) | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
ATE94384T1 (de) | 1989-04-14 | 1993-10-15 | Merz & Co Gmbh & Co | Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie. |
ATE126512T1 (de) | 1989-05-19 | 1995-09-15 | Hoechst Roussel Pharma | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und - heteroarylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente. |
US5229382A (en) | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
JP2807577B2 (ja) | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
JP2800953B2 (ja) | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
EP0478195B1 (en) | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
US5190951A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
WO1992020682A1 (en) | 1991-05-24 | 1992-11-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal anilides |
US5106856A (en) | 1991-06-07 | 1992-04-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds |
TW201311B (ja) * | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
PL180465B1 (pl) | 1994-03-02 | 2001-02-28 | Akzo Nobel Nv | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca trans-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pirol PL PL PL |
US6479523B1 (en) | 1997-08-26 | 2002-11-12 | Emory University | Pharmacologic drug combination in vagal-induced asystole |
WO1999025353A1 (en) | 1997-11-13 | 1999-05-27 | Merck Sharp & Dohme Limited | Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives |
US6294583B1 (en) | 1998-01-13 | 2001-09-25 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
EP1129094A2 (en) | 1998-11-12 | 2001-09-05 | Merck & Co., Inc. | Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same |
ATE277011T1 (de) | 1999-03-03 | 2004-10-15 | Eisai Co Ltd | Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten |
GB9911802D0 (en) | 1999-05-20 | 1999-07-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
GB9911804D0 (en) | 1999-05-20 | 1999-07-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
GB9911803D0 (en) | 1999-05-20 | 1999-07-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
GB9929569D0 (en) | 1999-12-14 | 2000-02-09 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US20020151591A1 (en) | 2000-10-17 | 2002-10-17 | Anabella Villalobos | Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders |
TWI239333B (en) * | 2000-11-16 | 2005-09-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators |
PA8535601A1 (es) | 2000-12-21 | 2002-11-28 | Pfizer | Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa |
BR0207802A (pt) | 2001-03-01 | 2004-03-09 | Pfizer Prod Inc | Uso de agonistas inversos de gabaa em combinação com agonistas parciais do receptor de nicotina, estrogênios, moduladores de estrogênio seletivos, ou vitamina e para o tratamento de distúrbios cognitivos |
US6686352B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
AU2002313737A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-04-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Gene expression profile biomarkers and therapeutic targets for brain aging and age-related cognitive impairment |
EP1471909A4 (en) | 2002-01-16 | 2007-07-25 | Endo Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
GB0218876D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
JP2006507237A (ja) | 2002-08-13 | 2006-03-02 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Gaba受容体に対するリガンドとしてのフェニルピリダジン誘導体 |
US7635709B2 (en) | 2002-09-26 | 2009-12-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction |
UA83645C2 (ru) | 2002-10-24 | 2008-08-11 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Фармацевтический продукт, который содержит производное 1-аминоциклогексана и ингибитор ацетилхолинестеразы, его применение |
ZA200707021B (en) | 2002-11-22 | 2008-06-25 | Univ Johns Hopkins | Use in therapy of a small molecule |
EP1682109B1 (en) | 2003-10-22 | 2008-10-15 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | The use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic as peptides in amyloidopathies |
AU2005286672B2 (en) | 2004-09-23 | 2009-03-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Memantine for the treatment of childhood behavioral disorders |
RU2007112675A (ru) * | 2004-10-12 | 2008-11-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ТРИАЗОЛО[1,5-d]БЕНЗОДИАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ |
WO2006045429A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
JP4783375B2 (ja) * | 2004-10-20 | 2011-09-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾベンゾジゼピン誘導体 |
JP4783380B2 (ja) | 2004-12-14 | 2011-09-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Gabaレセプタ調節物質としての四環系イミダゾ−ベンゾジアゼピン類 |
US20060205822A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-09-14 | Forest Laboratories, Inc. | 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect |
EP1888594A2 (en) | 2005-05-16 | 2008-02-20 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Gabaergic agents to treat memory deficits |
US8510055B2 (en) | 2005-08-03 | 2013-08-13 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
EP1924712B1 (en) | 2005-08-03 | 2018-10-03 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
BRPI0617204A2 (pt) * | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazo benzodiazepina |
WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
AU2009277086B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-12-10 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
US20110136762A1 (en) | 2008-09-24 | 2011-06-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyridazines |
CA2737452C (en) | 2008-09-25 | 2018-05-22 | Vive Nano Inc. | Methods to produce polymer nanoparticles and formulations of active ingredients |
CA2758245A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Xenoport, Inc. | Gamma-amino-butyric acid derivatives as gabab receptor ligands |
WO2011085406A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Mithridion, Inc. | Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating |
NZ608592A (en) | 2010-11-05 | 2015-08-28 | Hoffmann La Roche | Use of active pharmaceutical compounds for the treatment of central nervous system conditions |
US9145372B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-09-29 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
AU2011329068A1 (en) * | 2010-11-15 | 2013-06-06 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
WO2012161133A1 (ja) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | 日産化学工業株式会社 | 置換ピリダジン化合物及び農園芸用殺菌剤 |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
MX2015003035A (es) | 2012-09-10 | 2015-09-21 | Ophirex Inc | Administracion de inhibidores de acetilcolinesterasa para mitigar la paralisis inducida por neurotoxinas y el bloqueo neuromuscular residual. |
CA3123897C (en) * | 2013-12-20 | 2024-02-06 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CA2990004C (en) | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CN108567787A (zh) | 2017-03-10 | 2018-09-25 | 辛衍雪 | 一种治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物 |
JP2021528427A (ja) | 2018-06-19 | 2021-10-21 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
-
2016
- 2016-06-17 CA CA2990004A patent/CA2990004C/en active Active
- 2016-06-17 MX MX2020013374A patent/MX2020013374A/es unknown
- 2016-06-17 MX MX2017015752A patent/MX2017015752A/es unknown
- 2016-06-17 EP EP16812577.1A patent/EP3310785A4/en active Pending
- 2016-06-17 JP JP2017565726A patent/JP6987384B2/ja active Active
- 2016-06-17 AU AU2016279052A patent/AU2016279052A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-17 WO PCT/US2016/038224 patent/WO2016205739A1/en active Application Filing
- 2016-06-17 IL IL256354A patent/IL256354B/en unknown
- 2016-06-17 CN CN202110582826.3A patent/CN113264939A/zh active Pending
- 2016-06-17 EA EA201890090A patent/EA036844B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-06-17 MA MA042624A patent/MA42624A/fr unknown
- 2016-06-17 US US15/736,697 patent/US10815242B2/en active Active
- 2016-06-17 CN CN201680042224.6A patent/CN108026107B/zh active Active
-
2018
- 2018-01-18 ZA ZA2018/00360A patent/ZA201800360B/en unknown
- 2018-10-19 HK HK18113438.3A patent/HK1254362A1/zh unknown
-
2020
- 2020-09-22 US US17/028,917 patent/US11312721B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-13 AU AU2021200164A patent/AU2021200164B2/en active Active
- 2021-06-24 JP JP2021105189A patent/JP2021152071A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-02-04 US US17/592,679 patent/US20220274996A1/en active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018521034A5 (ja) | ||
JP2017500334A5 (ja) | ||
JP2013542267A5 (ja) | ||
JP2019519598A5 (ja) | ||
JP2018507877A5 (ja) | ||
JP2020512389A5 (ja) | ||
AU2016299485B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole amide derivative compound as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition containing same | |
JP2019517487A5 (ja) | ||
RU2470011C2 (ru) | Циклоалкиламины, содержащие в качестве заместителя фенил, как ингибиторы обратного захвата моноаминов | |
JP2020521740A5 (ja) | ||
JP2016517417A5 (ja) | ||
JP2016506959A5 (ja) | ||
JP2017518959A5 (ja) | ||
JP2017506666A (ja) | 高インスリン血症に関連した症状の処置 | |
JP2013544846A5 (ja) | ||
PL171340B1 (pl) | Sposób wytwarzania inhibitorów proteazy HIV przydatnych w leczeniu AIDS PL PL PL PL PL PL PL | |
JP2013525458A5 (ja) | ||
JP2015509535A5 (ja) | ||
KR100737090B1 (ko) | 축합 이미다졸륨 유도체 | |
CN102177136A (zh) | 吡咯烷n-苄基衍生物 | |
JP2021515029A (ja) | O,o’−二置換酒石酸エナンチオマーの添加によるラセミ体ニコチンのエナンチオマー分離 | |
JP2015516429A5 (ja) | ||
JP2008538779A5 (ja) | ||
JP2018515563A5 (ja) | ||
JP2018534300A5 (ja) |