JP2018510192A5

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Publication number: JP2018510192A5
Application number: JP2017551627A
Authority: JP
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2019-03-22
Anticipated expiration: 2036-03-30

Description

中間体ＩＸ−１：Ｎ−（２−（（２−（ベンジルオキシメチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド
５０．０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解された０．９４３ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の中間体ＶＩＩＩ−１の溶液へ、０．３６４ｍｌ（０．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のプロピオン酸、０．６５２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．９２０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ、および０．９１６ｍｌ（０．６６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物全体を室温にて４８ｈ撹拌した。１００ｍｌの水を混合物へ加え、相を分離した。水相をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を蒸発させた後、反応混合物を、溶離液として５０／５０から０／１００までのヘプタン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーカラム上で分離した。分離後、０．８４ｇ（７９％）の中間体ＩＸ−１が得られた。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s; 1H); 7.61 −; 7.55 (m; 1H); 7.40 −; 7.28 (m; 6H); 7.17 −; 7.11 (m; 2H); 6.18 (s; 1H); 5.38 (s; 1H); 4.68 (s; 2H); 4.62 (s; 2H); 3.96 −; 3.89 (m; 4H); 3.63 −; 3.55 (m; 4H); 2.32 (q; J = 7.6 Hz; 2H); 1.15 (t; J = 7.6 Hz; 3H). ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３について計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８７．２５；実測値４８７．３。

表１０に提示される中間体Ｒ^２Ｈは、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンの調製についての記載と類似して、モルホリンを夫々２，６−ジメチルモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、４，４−ジフルオロピペリジンまたは３−メトキシアゼチジンに置き換え、得られた。

Claims

一般式（Ｉ）
式中：
Ｙは、−ＣＨ_２−または＞Ｃ＝Ｏを表し；
Ｒ^１は、Ａ１、Ａ２およびＡ３：
からなる群から選択され；
Ｒ^２は、以下：
− ジオキソチオモルホリノ部分Ｂ１；
− ピペラジニル部分Ｂ２

ここで、ピペラジン環の２個の炭素原子は任意に、メチレン橋−ＣＨ_２−により結び付いて２，５−ジアザ二環式部分を形成してもよく、およびＲ^５は、−ＳＯ_２ＣＨ_３；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されたフェニル；および−ＣＲ^６Ｒ^７Ｒ^８からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立して、水素原子、ＣＨ_３、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ_２を表すが、ただしＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち１つしか、シクロプロピルまたはＣＯＮＨ_２を表すことができないか、
または、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち１つが、水素原子を表し、およびＲ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち残り２つが、一緒に結びついて−（ＣＨ_２）_２、−（ＣＨ_２）_３、−（ＣＨ_２）_４または−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）−基を形成する；
− アゼチジニル部分Ｂ３

ここで、Ｒ^９は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、４，４−ジフルオロピペリジニルおよび３−メトキシアゼチジン−１−イルからなる群から選択される；または
− ピペリジニル部分Ｂ４

ここで、Ｒ^１０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル；−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）_２；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ３−フェニル；ピペラジニル；およびＣ１〜Ｃ３アルキルで４位に置換されたピペラジニルからなる群から選択される、
を表し；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＨＦ_２からなる群から選択され；
Ｘ^１およびＸ^２は、以下の意味：
（ｉ）Ｘ^１がＣＨを表し、およびＸ^２がＣＨまたはＮを表すこと；
（ｉｉ）Ｘ^１がＮを表し、およびＸ^２がＣＨを表すこと；または
（ｉｉｉ）Ｘ^１がＣＨを表し、およびＸ^２がＣ−Ｏ−ＣＨ_３を表すこと、
を有し；
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^６は、以下の意味：
（ｉ）Ｘ^３がＮを表し、Ｘ^４がＣＨを表し、Ｘ^５がＣＨを表し、およびＸ^６がＣＨを表すこと；
（ｉｉ）Ｘ^３がＣＨを表し、Ｘ^４がＮを表し、Ｘ^５がＣＨを表し、およびＸ^６がＣＨを表すこと；
（ｉｉ）Ｘ^３がＣＨを表し、Ｘ^４がＣＨを表し、Ｘ^５がＮを表し、およびＸ^６がＣＨを表すこと；
（ｉｖ）Ｘ^３がＣＨを表し、Ｘ^４がＣＨを表し、Ｘ^５がＣＨを表し、およびＸ^６がＣＨまたはＣＦを表すこと；または
（ｖ）Ｘ^３がＣＨを表し、Ｘ^４がＣＨを表し、Ｘ^５がＣＦを表し、およびＸ^６がＣＨを表すこと、
を有し；
Ｘ^７は、ＣＨまたはＮを表し；
波線は、付着点を示す、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
Ｙが、−ＣＨ_２−を表す、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、＞Ｃ＝Ｏを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｈを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、ハロゲンを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ａ１またはＡ２を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ａ３を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｂ１を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｂ２を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｂ３を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｂ４を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが−ＣＨ _２ −を表し、Ｒ ^１がＡ１またはＡ２を表し、Ｒ ^２がＢ２を表し、Ｒ ^３がＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
Ｙが−ＣＨ _２ −を表し、Ｒ ^１がＡ１を表し、Ｘ ^１がＣＨを表し、Ｘ ^２がＣＨを表し、Ｒ ^２がＢ２を表し、Ｒ ^３がＨを表す、請求項１３に記載の化合物。
５−（２−（ジフルオロメチル）ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
Ｙが−ＣＨ _２ −を表し、Ｒ ^１がＡ２を表し、Ｘ ^３がＮを表し、Ｘ ^４がＣＨを表し、Ｘ ^５がＣＨを表し、Ｘ ^６がＣＨを表し、Ｒ ^２がＢ２を表し、Ｒ ^３がＨを表す、請求項１０に記載の化合物。
５−（１Ｈ−６−アザインドール−４−イル）−２−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項１６に記載の化合物。
請求項１〜１７のいずれか一項に定義されるとおりの式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
免疫系の疾患、炎症性疾患およびがんの処置のための、請求項１８に記載の医薬組成物。