JP2017528475A - Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に記載されている通りである）の化合物およびその塩、ならびにＲＡＦキナーゼ活性に関連する障害を処置するためのこれらの化合物の治療的使用を提供する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物および治療共剤を含む組成物をさらに提供する。

Description

本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害し、したがって、がんなどの細胞増殖障害を含めた、過度のＲａｆキナーゼ活性に関連するある種の障害を処置するのに有用である化合物を提供する。本発明は、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびがんを含めた状態を処置するためにこれらの化合物を使用する方法をさらに提供する。
タンパク質キナーゼは、細胞生存および増殖を含めた、大部分の細胞機能を調節する非常に複雑なシグナル伝達カスケードに関与している。これらのシグナル伝達経路は、特に、がんなどの細胞機能の調節異常によって引き起こされる障害に照らして重点的に研究されてきた。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のカスケードは、広範囲に研究されており、例えば、この経路におけるキナーゼ（例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＭＥＫおよびＥＲＫ）は、薬物発見のための標的部位として利用されてきた。変異Ｂ−Ｒａｆは、かなりの割合の悪性腫瘍（すべての腫瘍の３０％超、および黒色腫の４０％）において見いだされており、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４０３２およびＰＬＸ４７２０を含めた、一般的なＢ−Ｒａｆ変異体（Ｖ６００Ｅ、多数のがんにおいて、特に、皮下悪性黒色腫、甲状腺がん、大腸結腸がんおよび卵巣がんにおいて見いだされる活性変異）を阻害するいくつかの薬物候補が報告されている一方、Ｃ−ＲａｆまたはＢ−Ｒａｆ（または、それらの両方）を標的とする他の阻害剤には、ソラフェニブ、ＸＬ２８１、ＲＡＦ２６５およびＢＡＹ４３−９００６が含まれる。これらの例は、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆを阻害する化合物が、様々ながんを処置するのに有用であることを実証している。
ＭＡＰＫシグナル伝達カスケードには、ＲＡＳ、Ｒａｆ、ＭＥＫおよびＥＲＫキナーゼが含まれ、これらはそれぞれ、実際に、関連するタンパク質のグループである。これらのタンパク質は、全体として、個別のキナーゼの数、およびそれらの様々な基質特異性が、複雑かつ高度に枝分かれした経路を作り出している、シグナル伝達カスケードとして機能している。例えば、Ｒａｆは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と称されるモノマーからなり、これらのそれぞれは、二量体として主に機能している。ＲＡＦ複合体は、これらの３つの種のヘテロ二量体およびホモ二量体を含み、Ｒａｆグループにおける二量体種の総数を６にまでし、これらのそれぞれが、セリン、トレオニンまたはチロシンにおけるリン酸化が、活性化または阻害のどちらかを引き起こし得る部位をいくつか有している。経路およびその調節の複雑さのため、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤は、明らかに、二量化、膜局在化およびＲＡＳ−ＧＴＰとの相互作用に影響を及ぼすＲａｆのキナーゼドメインへの立体構造上の影響により、この経路の逆説的な活性化を引き起こす恐れがあることが報告されている。特に、ＡＴＰ競合阻害剤は、細胞の状況に応じて、阻害剤または活性化剤のどちらか一方として、シグナル伝達経路に対して反対の作用を示し得る。その結果、活性Ｂ−Ｒａｆ変異Ｖ６００Ｅを有する腫瘍に対して有効なＢ−Ｒａｆ阻害剤は、野生型Ｂ−Ｒａｆ変異またはＫＲａｓ変異を有する腫瘍において予期されるものほど有効ではないことがある。
本発明は、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆを含めたＲａｆキナーゼの新規な阻害剤、ならびにある種のがんなどの過度のまたは望ましくないレベルのＲａｆ活性と関連する障害を処置するためのこれらの化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、望ましくない経路の活性化作用を最小限にし、こうして、それらの化合物が類似したインビトロ効力を有している場合でさえも、逆説的な経路活性化を引き起こすＢ−Ｒａｆ阻害剤よりも、インビボで効果的かつ予期可能となり得る。本発明の化合物はＤＦＧアウトモードで結合し、これにより、これらの化合物は、逆説的な活性化を誘発する傾向が低いと報告されている、タイプ２の阻害剤となる。本化合物は、ＢＲａｆの野生型およびＫＲａｓ変異体の腫瘍、ならびにＢ−Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異体の腫瘍の処置に好適である。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
（式中、Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよく、ＸおよびＹは、Ｎおよび−ＯＣＨ２ＣＨＲ３Ｒ４から独立して選択され、ここで、Ｒ３は、水素およびＯＨから選択され、Ｒ４は、２−（ホスホノオキシ）メチルおよびホスホノオキシから選択され、ただし、ＸがＮである場合、Ｙは−ＯＣＨ２ＣＨＲ３Ｒ４であり、ＹがＮである場合、Ｘは、−ＯＣＨ２ＣＨＲ３Ｒ４であり、Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される）の化合物を提供する。
第２の態様では、本発明は、１種または複数の適切な添加剤と混合された、式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物を含有する医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、式Ｉの化合物は、本明細書においてデータによって示されているＲａｆキナーゼの阻害剤であり、したがって、黒色腫、乳がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍などの状態、および特にＲａｓ変異によって推進されるがんにおける、過度のＲａｆ経路活性に伴う他の悪性腫瘍を処置するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、低いレベルのＲａｆ経路の逆説的な活性化を示す。
別の態様では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または添加剤と混合された、場合により、２種以上の薬学的に許容される担体または添加剤と混合された、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体を場合により含む、式Ｉの化合物と共治療剤との組合せ、および共治療剤と組み合わせた式Ｉの化合物を使用する処置方法を含む。本発明における使用に適切な共治療剤には、以下に限定されないが、例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、白金化合物、ドキソルビシン、ビンブラスチン（vinblastin）、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含めた、がんの化学治療剤が含まれる。
別の態様では、本発明は、Ｒａｆ、とりわけＢ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆの過度のまたは望ましくない活性レベルを特徴とする状態を処置する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物またはこうした化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。対象は、哺乳動物とすることができ、好ましくはヒトである。本明細書に記載されている化合物および方法によって処置可能な状態は、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんなどの、様々ながんの形態を含む。したがって、本発明は、治療法において使用するため、特に、黒色腫、乳がん、肺がん、肝臓がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんなどのがんを処置するために使用するための、式Ｉの化合物を含む。本発明は、これらの状態を処置するための医薬を製造するための、こうした化合物の使用も含む。
本発明は、式Ｉの化合物およびあらゆる立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体に富むその異形（重水素置換を含む）、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特に、Ｒａｆキナーゼ関連疾患、例えば、固形腫瘍、黒色腫、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんなどの、様々ながんの形態の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。
一実施形態では、式Ｉの化合物に関して、式Ｉａ、
（式中、Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよく、Ｒ３は、水素およびＯＨから選択され、Ｒ４は、２−（ホスホノオキシ）メチルおよびホスホノオキシから選択され、Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる実施形態では、
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、式Ｉｂ
（式中、Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよく、Ｒ３は、水素およびＯＨから選択され、Ｒ４は、２−（ホスホノオキシ）メチルおよびホスホノオキシから選択され、Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる実施形態では、
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態では、次式：
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の化合物について存在し得る、様々な立体異性配置体のいずれをも指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ「Ｒ−Ｓ」系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または不斉軸を有しており、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。
出発原料および合成手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしくはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基は、指定しない限り、ＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が二置換のシクロアルキルを含んでいる場合、このシクロアルキル置換基は、別段の指定がない限り、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、通常、生物学的にまたは別の点で望ましくないものでない塩を指す。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩により形成することができる。さらなる適切な塩のリストは、例えば、StahlおよびWermuthによる “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);ならびに “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見いだすことができる。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基または有機塩基と形成することができ、無機対イオンまたは有機対イオンを有することができる。
こうした塩基性塩に対する無機対イオンには、例えばアンモニウム塩、および周期表の列Ｉ〜ＸＩＩの金属が含まれる。ある種の実施形態では、この対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を１〜４つ有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から選択され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。適切な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。
本明細書において示されているいかなる式も、非標識形態（すなわち、すべての原子が、同位体に富んでいない、天然の同位体存在量で存在している、化合物）、ならびに本化合物の同位体に富む形態または標識形態を表すことも意図されている。同位体が豊富なまたは標識されている化合物は、本化合物の少なくとも１個の原子が、天然に発生する原子質量または原子量分布とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除くと、本明細書において示されている式により図示される構造を有する。豊富なまたは標識された本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射活性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射活性同位体が、これらの同位体に関する天然存在量よりかなり大きなレベルで存在しているものが含まれる。これらの同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に望ましいものとなり得る。式Ｉの同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来技法によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製例において記載したものと類似の方法によって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、または必要投与量の低減、または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。この文脈における重水素とは、式Ｉの化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書において使用する「同位体濃縮係数」という用語は、同位体の存在量と特定の同位体の天然存在量との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、および非濃縮溶媒との溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式Ｉの化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式Ｉの化合物から調製することができる。こうした手順には、結晶化条件下で式の化合物を共結晶形成剤と、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中での接触、およびそれにより形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者に公知と思われる通り（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質の活性の低減または阻害を引き出すか、あるいは症状を寛解する、状態を緩和する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与されると、（１）Ｂ−ＲａｆまたはＣ−ＲａｆなどのＲａｆキナーゼにより媒介される、またはＢ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性に関連する、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防するおよび／もしくは寛解するか、または（２）インビボで、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性を低減または阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、もしくは組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与されると、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆなどのキナーゼの活性を、少なくとも部分的に低減もしくは阻害する、あるいは過度のＲａｆキナーゼ活性に関連する症状または状態を少なくとも部分的に低減または緩和するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。具体的な実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」または「阻害している（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置（治療）する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（治療）している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、またはそれらの「処置（治療）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の寛解（すなわち、疾患、もしくはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速もしくは停止または軽減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメータの緩和または寛解を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメータの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患もしくは障害の発症または進行を予防することあるいは遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象が処置「を必要とする」のは、このような対象が、こうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ることになる場合である。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書において特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
本明細書中において記載されているすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。実施例のいずれかおよびすべての使用、または本明細書において提示されている例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミの、または鏡像異性体に富む、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置のどちらか一方の、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。すなわち、光学活性化合物の場合、他の鏡像異性体を実質的に含まない、１つの鏡像異性体を使用することが好ましいことが多い。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−体またはトランス−（Ｅ）−体で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。「実質的に純粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」とは、本明細書で使用する場合、生成物が、好ましい異性体の量に対して他の異性体を重量基準で、５％未満、好ましくは２％未満しか含有しないことを意味する。
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離して、その光学活性な酸性化合物または塩基性化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割することができる。特に、こうして塩基性部位を用いて、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
さらに、本発明の化合物はまた、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている、製薬技術において一般に使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性賦形剤、滑沢剤または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
通常、式Ｉの化合物のための医薬組成物は、以下の薬学的に許容される添加剤のうちの少なくとも１つと一緒になった、式Ｉの活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）やはり錠剤のための、滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従い、フィルムコーティングされているか、または腸溶コーティングされているかのどちらかであってもよい。
経口投与に適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤との混合物で含有することができる。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって、より長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固形賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水性または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は滅菌処理されていてもよく、かつ／または、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩および／もしくは緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合法、造粒法またはコーティング法により調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有するか、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体を含む化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適するであろう。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用を含む局所用製剤における使用に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関するものであってもよい。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンド混合物として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
水がある種の化合物の分解を促進することがあるので、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を使用して調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保管することができる。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。
本発明は、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる、１つまたは複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。こうした作用剤は、本明細書では「安定剤」と称され、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
遊離形態または塩形態にある式Ｉの化合物は、価値のある薬理活性、例えば、次の項目において提示されている試験データにより示されている、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＣ−Ｒａｆの活性を阻害することを示し、したがって、治療、または研究用化学品として、例えばツール化合物としての使用が示される。本化合物は、以下に限定されないが、黒色腫（例えば、悪性黒色腫）、乳がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんを含めた、Ｒａｆ Ｖ６００Ｅなどの活性Ｒａｆ変異を特徴とするがんを含めた、Ｒａｆ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における変異によって推進されるがんの処置に、とりわけ有用である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、式Ｉの化合物、または本明細書に記載されている式Ｉの範囲内のいずれかの実施形態の使用を提供する。さらなる実施形態では、この治療は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆの阻害によって処置され得る疾患を対象とするものである。別の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんを含めた、がんを処置するのに有用である。
別の実施形態では、本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆの、またはそれらの組合せの阻害によって処置可能な疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、または本明細書に記載されている式Ｉの範囲内のいずれかの実施形態を投与するステップを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上記で列挙したもの、好適には、黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんから選択される。本方法は、通常、有効量の明細書に記載されている化合物、またはこうした化合物を含む医薬組成物を、こうした処置を必要としている対象に投与するステップを含む。本化合物は、本明細書に記載されているものなどの任意の適切な方法によって投与することができ、この投与は、処置医によって選択された時間間隔で繰り返されてもよい。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、この医薬は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆの阻害によって処置され得る疾患の処置を対象とするものである。別の実施形態では、疾患はがん、例えば黒色腫、乳がん、肺がん、肉腫、消化管間質腫瘍などのＧＩ腫瘍、卵巣がん、大腸結腸がん、甲状腺がんおよび膵臓がんを含めた、上記の列挙したものから選択されるがんである。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分となる単位投与量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上で引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離臓器、組織および調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験での実証が可能である。本発明の化合物は、溶液、例えばインビトロで水性溶液の形態で、および例えばインビボで、懸濁液としてまたは水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療共剤（共治療剤）と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明において使用するための適切な共治療剤には、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋの阻害剤、Ｒａｆ経路の他の阻害剤、パクリタキセル、ドセタキセル、テモゾロミド、白金化合物、ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、トポテカン、ゲムシタビン、イホスファミド、エトポシド、イリノテカンなどを含めた、例えば、がんの化学治療剤が含まれる。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または共剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
一実施形態では、本発明は、治療において同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として、式Ｉの化合物、および少なくとも１つの他の治療共剤を含む製品を提供する。一実施形態では、この治療は、がんなどのＢ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態の処置である。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に式Ｉの化合物と他の治療共剤とを一緒に含む組成物、または個別の形態、例えばキットの形態中に、式Ｉの化合物および他の治療共剤を含む組成物が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および別の治療共剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、上に記載されている通り、本医薬組成物は薬学的に許容される担体を含んでもよい。
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１つは、式Ｉの化合物を含有している、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を滴定するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する指示書を含む。
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療共剤が、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、患者自身において一緒にして併用療法にしてもよい。
したがって、本発明は、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置するための式Ｉの化合物の使用であって、医薬が別の治療剤と共に投与されるように調製されている、使用を提供する。本発明はまた、疾患または状態を処置するための別の治療共剤の使用であって、医薬が式Ｉの化合物と共に投与される、使用も提供する。
本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための、式Ｉの化合物であって、別の治療剤と共に投与されるように調製されている、式Ｉの化合物も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療共剤であって、式Ｉの化合物と共に投与されるように調製されている、治療共剤も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための、式Ｉの化合物であって、別の治療共剤と共に投与される、式Ｉの化合物も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療共剤であって、式Ｉの化合物と共に投与される、治療共剤も提供する。
本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置するための式Ｉの化合物の使用であって、患者が別の治療剤により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。本発明はまた、Ｂ−ＲａｆもしくはＣ−Ｒａｆにより媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、患者が式Ｉの化合物により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。
本発明の化合物を作製するための方法
本発明は、本発明の化合物を調製するための方法も含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要となり得、この場合、これらの官能基は、最終生成物において、反応においてそれらが望ましくない関与をするのを回避することが望ましいものである。従来の保護基は、慣例に従って使用することができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
本発明の化合物を作製するための追加方法
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の本化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の本化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより調製することができる。
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態からそれぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩の形態にある本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）により処理することによって対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
酸化されていない形態にある本発明の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法（例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい）により調製することができる。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることにより調製することができる。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により作製することができる。保護基の創製およびその除去に適用可能な技法の詳細説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見いだすことができる。
本発明の化合物は、都合よく調製することができるか、または溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明の方法の間に形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製することができる。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、別個の物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの相違を利用することにより、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の差に基づいた分離／分割技法によって分離することができる。次に、ラセミ化しないと思われる任意の実用的手段によって、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤と一緒に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技法の一層詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見いだすことができる。
出発原料の生成が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、もしくは当分野で公知の方法と同様に、またはこれ以降の実施例に開示されている通り調製することができる。
当業者は、上記の変換が、本発明の化合物の調製方法の単なる代表に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを認識するであろう。
［実施例］
本発明は、以下に限定されないが、以下の中間体、および本発明による式Ｉの化合物の調製を例示している実施例によりさらに例示される。
以下の略語を本明細書において使用することができる。
温度は摂氏度で示されている。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行う。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当分野において従来的なものである。
質量分光分析は、ＬＣＭＳ機器で行った：Ｗａｔｅｒｓシステム（Ａｃｕｉｔｙ ＵＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ａｃｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｃ１８ １．８−ミクロン、２．１×５０ｍｍ；グラジエント：１．８分間かけて、０．０５％ＴＦＡを含む水中の５〜９５％アセトニトリル；流速１．２ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度５０℃）。質量はすべて、プロトン化した親イオンの質量として報告した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いて、化合物の一部に実施した。スペクトルの基準は、ＴＭＳまたは溶媒の公知のケミカルシフトのどちらかとした。
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を鑑みて、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
方法１
式中、Ｚは、ＣＨおよびＮから選択され、Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルおよびピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよい。
中間体１
Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
ステップ１：氷浴で冷却した、ＮａＨ（鉱物油中６０％、３．０当量）のＤＭＦ溶液に（１．４Ｍ）、３−アミノ−５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０当量）を加えた。この混合物を１５分間かけて室温まで温め、次に、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．５当量）により処理した。この混合物を８０℃まで加熱し、３５分間、撹拌した。冷却した反応混合物を４体積分の水に注ぎ入れた。得られた沈殿物を吸引ろ過により採集した。このフィルターケーキを水により２回、およびヘプタンにより２回、すすいだ。黄褐色固体を高真空下で乾燥すると、４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（８３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２６０．９／２６２．９、Ｒｔ＝０．７４分。
ステップ２：ジオキサン中の６０％ＮａＨ（５．０当量）の撹拌した懸濁液（０．５Ｍ）に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（５．０当量）を滴下して加えた。この混合物を２０分間、撹拌し、次に、４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（１．００当量）を添加し、この反応混合物を１０５℃で２．７５時間、加熱した。冷却した反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１７％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により粗製物を精製すると、４−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）モルホリン（８６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メチレンクロリド-d2) δ 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.07 (ddd, J = 11.3, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.52 (tddd, J = 9.5, 7.9, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 4H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８９．２、Ｒｔ＝１．４２分。
ステップ３：ジオキサン中の４−（５−ブロモ−２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）モルホリン（１．０当量）の０．５Ｍ溶液に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．４当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０６当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．００当量）を加えた。この反応混合物を窒素でパージし、次に、８０℃で１８時間、加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより３回、抽出した。合わせた有機物を水およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０〜３０％グラジエント）により粗製物を精製すると、４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）アニリン（６４．０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メチレンクロリド-d2) δ 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 6H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．４、Ｒｔ＝１．３０分。
ステップ４：４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）アニリン（１．０当量）および３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２当量）のＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ）に、２５℃でＢＯＰ（１．３当量）およびＮＭＭ（３当量）を加え、この混合物を２５℃で１８時間、撹拌した。この混合物をブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルにより４回、抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により粗製物を精製すると、Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８６％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メチレンクロリド-d2) δ 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.11 (ddd, J = 11.3, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 6H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８６．３、Ｒｔ＝１．６３分。
ステップ５：Ｎ−（４−メチル−３−（５−モルホリノ−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（０．１５Ｍ）に、２５℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１２当量）を加え、この混合物を２５℃で３０分間、撹拌した。この混合物を濃縮し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ３０ｘ５０ｍｍ ５ｕｍカラム、３５〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント ｗ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により粗製物を精製し、Ｎ−（３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−モルホリノピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６６％収率）とした。1H NMR (400 MHz, メチレンクロリド-d2) δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５０２．３、Ｒｔ＝１．４０分。
中間体２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
ステップ１：０．３Ｍの３−ブロモ−４−メチルアニリン（１．１当量）のＤＭＥ溶液に、（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．００当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間、加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０〜６０％グラジエント）により粗製物を精製すると、３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（９５．０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．２、Ｒｔ＝０．９５分。
ステップ２：０．５Ｍの３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．００当量）およびＨｕｅｎｉｇ塩基（２．０当量）のＤＭＳＯ溶液に、（Ｒ）−４−メチルモルホリン（１．６当量）を加えた。この反応混合物を１８時間、１００℃に加熱した。この反応物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この水（aqueous）をＥｔＯＡｃによりさらに洗浄した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ、０〜４０％グラジエント）により粗製物を精製すると、（Ｒ）−３−（２−フルオロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０２．０、Ｒｔ＝１．０１分。
ステップ３：ジオキサン中の６０％ＮａＨ（４．０当量）の撹拌した懸濁液（１．０Ｍ）に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エタノール（４．０当量）を滴下して加えた。この混合物を２０分間、撹拌し、次に、（Ｒ）−３−（２−フルオロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルアニリン（１．００当量）を添加し、この反応混合物を１００℃で４時間、加熱した。冷却した反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により粗製物を精製すると、４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）アニリン（９５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．２、Ｒｔ＝１．１４分。
ステップ４：４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）アニリン（１．０当量）および３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．１当量）のＤＭＡ溶液（０．３Ｍ）に、２５℃でＨＯＡＴ（１．３当量）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を加え、この混合物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物を水、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨのグラジエント）により粗製物を精製すると、Ｎ−（４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝６００．３、Ｒｔ＝１．６７分。
ステップ５：Ｎ−（４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（０．３Ｍ）に、２５℃で４Ｍ水性ＨＣｌ（１００当量）を加え、この混合物を２５℃で３時間、撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルにより３回、抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により粗製物を精製すると、Ｎ−（４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７１％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 3H), 3.60 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２、Ｒｔ＝１．４２分。
表１の以下の中間体は、適切な出発原料を使用し、方法１によって調製した。
２−（（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エチル二水素ホスフェート
Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（１．０当量）の撹拌したＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、−７８℃で２，６−ルチジン（２．５当量）、次に、ＰＯＣｌ３（２．０当量）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１．５時間、撹拌し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３によりゆっくりとクエンチし、室温まで温めた。この混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭにより２回、洗浄した。得られた水層を６Ｍ ＨＣｌにより酸性にしてｐＨ＝３にし、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物を最小量のＨ２Ｏに溶解し、次に、この混合物のｐＨが１０になるまで、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で滴定した。この混合物を３０分間、撹拌し、ＭｅＯＨで希釈してセライトに吸着させて、水により予め平衡化したＣ１８カラムに乾式ロードした。あるいは、少量の水によりこの反応混合物をゆっくりとクエンチし、室温まで温めた。次に、この混合物のｐＨが１０になるまで、この混合物に飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を滴定して入れた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、ＭｅＯＨにより希釈してセライトに吸着させて、水により予め平衡化したＣ１８カラムに乾式ロードした。水と０〜４０％アセトニトリルとのグラジエントにより溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製を実施した。純粋な生成物フラクションを合わせて、凍結乾燥した。２−（（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エチル二水素ホスフェートは、対応するナトリウム塩として４０％収率で単離した。場合により、およびさらには、この物質は、９５％ＥｔＯＨ／水から再結晶して、４０℃の真空オーブン中、７２時間、乾燥した後、純粋な結晶性物質を得ることができた。1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 4 H) 3.74 - 3.83 (m, 4 H) 4.16 (q, J=5.60 Hz, 2 H) 4.47 (t, J=5.40 Hz, 2H) 6.06 (s, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=5.02, 1.00 Hz, 1 H) 8.30(s, 1 H) 8.90 (d, J=5.02 Hz, 1 H)ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５８３．３、Ｒｔ＝１．３３分。
（Ｒ）−２−（（４−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル二水素ホスフェート
Ｎ−（４−メチル−３−（２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−６−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）の撹拌したＴＨＦ溶液（０．２Ｍ）に、−７８℃で２，６−ルチジン（２．５当量）を加え、次に、ＰＯＣｌ３（２．０当量）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１．５時間、撹拌し、次に、少量の水によりゆっくりとクエンチし、室温まで温めた。次に、この混合物のｐＨが１０になるまで、この混合物に飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を滴定して入れた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、ＭｅＯＨにより希釈してセライトに吸着させて、水により予め平衡化したＣ１８カラムに乾式ロードした。水と０〜４０％アセトニトリルとのグラジエントにより溶出した、フラッシュクロマトグラフィーにより精製を実施した。純粋な生成物フラクションを合わせて、凍結乾燥した。（Ｒ）−２−（（４−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−６−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル二水素ホスフェートは、対応するナトリウム塩として５４％収率で単離された。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.22 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.17 (td, J=12.67, 3.76 Hz, 1 H) 3.60 (td, J=11.80, 3.01 Hz, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 3.86 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=11.04, 3.01 Hz, 1 H) 4.16 (q, J=5.52 Hz, 2 H) 4.36 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 6.02 (s, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 7.88 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＝５９５．９、Ｒｔ＝０．８６分。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（４−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．０当量）の撹拌したピリジン溶液（０．２Ｍ）に、−２０度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホロブロミデート（６当量）を加えた。この混合物を−２０℃で１０分間、撹拌し、次に、ＭｅＯＨによりクエンチし、室温まで温めた。この混合物を濃縮し、次に、水と酢酸エチルとの間に分配した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ３０ｘ５０ｍｍ ５ｕｍカラム、５５〜８０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント ｗ／５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）により粗製物を精製し、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヒドロキシ−３−（（４−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ホスフェート（７３％収率）とした。（Ｍ＋Ｈ）＝７２５．３、Ｒｔ＝１．６５分。
ステップ２：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヒドロキシ−３−（（４−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）ホスフェート（１．０当量）の撹拌したＭｅＯＨ溶液（０．５Ｍ）に、０℃でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１２０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物をＭｅＣＮ／水に溶解し、冷凍して凍結乾燥し、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（４−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）プロピル二水素ホスフェート（９６％収率）にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.85 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 6H), 3.52 - 3.42 (m, 6H), 2.24 (s, 3H).（Ｍ＋Ｈ）＝６１３．１、Ｒｔ＝１．３６分。
表２の以下の実施例は、適切な出発原料を使用して、上記の実施例において記載されている方法と類似の方法を使用して調製した。
アッセイ
本発明による化合物の活性は、周知のインビトロ法およびインビボ法によって評価することができる。本明細書において提示されているＲａｆ阻害データは、以下の手順を使用して得た。
インビトロのＲａｆ活性の決定：ＲＡＦ酵素および触媒的に不活発なＭＥＫ１タンパク質基質はすべて、従来の方法を使用して、社内で作製した。ＣＲＡＦ ｃＤＮＡは、Ｙ３４０ＥおよびＹ３４１Ｅ活性変異と共に、Ｓｆ９昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクターに、完全長タンパク質としてサブクローニングした。ｈ１４−３−３ゼータｃＤＮＡは、ＳＦ９昆虫細胞発現用のバキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングした。両方のタンパク質を共表現するＳｆ９細胞を溶解し、固定化ニッケルクロマトグラフィーを施し、イミダゾールにより溶出した。第２のカラム（ＳｔｒｅｐＩＩ結合カラム）を使用し、デスチオビオチンにより溶出した。Ｐｒｅｓｃｉｓｓｉｏｎ酵素を使用してタンパク質タグを除去し、このタンパク質を、フロースルーステップを使用してさらに精製し、タグを除去した。
Ｃ−Ｒａｆ ＴＲとは、切断したＣ−Ｒａｆタンパク質である、Δ１−３２４欠失変異体を指す。Ｃ−Ｒａｆ ＦＬとは、完全長Ｃ−Ｒａｆタンパク質を指す。
不活性Ｋ９７Ｒ ＡＴＰ結合部位変異を有する完全長ＭＥＫ１は、ＲＡＦ基質として利用する。ＭＥＫ１ ｃＤＮＡは、Ｎ−末端（ｈｉｓ）６タグにより、大腸菌（E.Coli）発現用のベクターにサブクローニングした。ＭＥＫ１基質は、ニッケルアフィニティークロマトグラフィー、次いで陰イオン交換により、大腸菌（E.Coli）溶解物から精製した。最終のＭＥＫ１調製物をビオチン化（Ｐｉｅｒｃｅ ＥＺ−Ｌｉｎｋスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン）し、濃縮した。
アッセイ物質：アッセイ用緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）である。停止用緩衝液は、６０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０である。ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、活性；ビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼデッド；アルファスクリーニング検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ（商標）から入手可能、＃６７６０６１７Ｒ）；抗ホスホ−ＭＥＫ１／２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．から入手可能、＃９１２１）；３８４ウェルの低容量アッセイプレート（Ｗｈｉｔｅ Ｇｒｅｉｎｅｒ（登録商標）プレート）。
アッセイ条件：ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）約４ｐＭ；ｃ−Ｒａｆ約４ｎＭ；ビオチン化Ｍｅｋ、キナーゼデッド約１０ｎＭ；ＡＴＰ１０μＭ（ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）向け）および１μＭ（ＣＲＡＦ向け）；室温で６０分間、化合物との予備インキュベート時間；反応時間は室温で１時間または３時間。
アッセイプロトコル：アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡおよび１ｍＭ ＤＴＴ）中、２Ｘの最終濃度でＲａｆおよびビオチン化Ｍｅｋ（キナーゼデッド）を合わせ、１００％ＤＭＳＯに希釈した、Ｒａｆキナーゼ阻害剤の試験化合物の４０Ｘを０．２５ｍｌ含有するアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ白色３８４ウェルアッセイプレート＃７８１２０７）にウェルあたり５ｍｌを分注した。このプレートを室温で６０分間、インキュベートした。Ｒａｆキナーゼ活性の反応は、アッセイ用緩衝液中に希釈した２ＸＡＴＰをウェルあたり５ｍＬ添加することにより開始した。３時間後に（ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ））または１時間（ｃ−Ｒａｆ）。反応を停止し、ウサギ抗ｐ−ＭＥＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１）抗体、およびアルファスクリーンＩｇＧ（タンパク質Ａ）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃６７６０６１７Ｒ）を使用し、停止／ビーズ緩衝液（２５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の、抗体（１：２０００希釈度）と検出ビーズ（両方のビーズが１：２０００希釈度）との混合物１０ｍＬをウェルに添加することにより、リン酸化生成物を測定した。添加は、光から検出ビーズを保護するため、暗条件下で行った。プレートの上部に蓋を置き、室温で１時間、インキュベートし、その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器で発光を読み取った。５０％阻害（ＩＣ５０）となる各化合物の濃度は、ＸＬ Ｆｉｔデータ解析ソフトウェアを使用して、非線形回帰によって算出した。
本発明の化合物の溶解度は、ハイスループット溶解度アッセイにおいて評価した。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液として受け取った。次に、このＤＭＳＯ保存溶液をマイクロタイタープレートに移送した。溶媒蒸発器（ＧｅｎｅＶａｃ）を用いて、ＤＭＳＯ溶媒を乾燥した。緩衝溶液（ｐＨ６．８、ｐＨ４．０またはＦａＳＳＩＦ）を添加した後、このプレートを密封し、室温で１６〜２４時間、震とうした。相分離のため、このプレートを遠心分離にかけ、同一のＤＭＳＯ保存溶液で構成されている較正曲線を使用し、この上澄み液を質量分析計（Ｓｃｉｅｘ）に接続されているＲａｐｉｄＦｉｒｅ３６５ハイスループットＭＳシステム（Ａｇｉｌａｎｔ）によって定量した。溶解度結果（μＭ）は、三連で得た。
上記のアッセイを使用し、本発明の化合物は、Ｃ−Ｒａｆに対して阻害有効性を示し、以下の表３中に詳述されている、それらの対応する非ホスフェート分子と比べて、溶解度プロファイルが改善されている。
例えば、２−（（４−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）−６−モルホリノピリジン−２−イル）オキシ）エチル二水素ホスフェート（実施例１）は、Ｃ−Ｒａｆについて、０．１ｎＭの阻害有効性を示す。さらに、実施例１は、８７４μＭの溶解度を有しており、これは、１８μＭの溶解度を有する対応する非ホスフェート分子（Ｎ−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−モルホリノピリジン−４−イル）−４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）と比べ、４８倍を超える改善を示している。

Claims (11)

  1. 式Ｉ：
    （式中、
    Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよく、
    ＸおよびＹは、Ｎおよび−ＯＣＨ２ＣＨＲ３Ｒ４から独立して選択され、ここで、Ｒ３は、水素およびＯＨから選択され、Ｒ４は、２−（ホスホノオキシ）メチルおよびホスホノオキシから選択され、ただし、ＸがＮである場合、Ｙは−ＯＣＨ２ＣＨＲ３Ｒ４であり、ＹがＮである場合、Ｘは−ＯＣＨ２ＣＨＲ３Ｒ４であり、
    Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式Ｉａ：
    （式中、
    Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよく、
    Ｒ３は、水素およびＯＨから選択され、
    Ｒ４は、２−（ホスホノオキシ）メチルおよびホスホノオキシから選択され、
    Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される）の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. から選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. 式Ｉｂ：
    （式中、
    Ｒ１は、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ２は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、フェニルまたはピリジニルは、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルおよび２−フルオロプロパン−２−イルから選択される基により置換されていてよく、
    Ｒ３は、水素およびＯＨから選択され、
    Ｒ４は、２−（ホスホノオキシ）メチルおよびホスホノオキシから選択され、
    Ｚは、ＮおよびＣＨから選択される）の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. から選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. 次式：
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. 請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  8. 治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の治療上活性な共剤を含む、組合せ。
  9. 卵巣がん、非小細胞肺がん、およびＲａｓ変異によって推進されるがんから選択される増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
  10. 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. がんの処置において使用するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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