JP2024519306A - ｃＧＡＳ阻害薬としてのＮ結合環状置換基を有するピリジン誘導体 - Google Patents

ｃＧＡＳ阻害薬としてのＮ結合環状置換基を有するピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、cGAS阻害薬としての、下記式(I)【化１】TIFF2024519306000188.tif59170（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びGは、請求項1に記載どおりである）の新規プロリン誘導体、並びに例えば全身性エリテマトーデス、全身性硬化症(SSc)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、間質性肺疾患(ILD)及び特発性肺線維症(IPF)等の疾患の処置用のこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。【選択図】なし

Description

1 発明の背景
1.1 cGAS阻害薬
自然免疫は、侵入病原体及び適応免疫系へのシグナル伝達惹起に対して宿主細胞を防御する最も重要なストレス応答と考えられる。これらのプロセスは、多様なパターン認識受容体(PRRs)による感知とその後のサイトカイン及びI型インターフェロン遺伝子発現の活性化を介して保存された病原体関連分子パターン(PAMPs)によって引き起こされる。主要な抗原提示細胞、例えば単球、マクロファージ、及び樹状細胞等はI型インターフェロンを産生し、適応T細胞及びB細胞免疫系応答の誘発に極めて重要である。主PRRsは、細胞表面上、リソソーム膜の内側又は他の細胞区画内のいずれかの異常な、すなわち誤った場所に局在化した未熟又は未修飾核酸を検出する(Barbalat et al., Annu. Rev. Immunol. 29, 185-214 (2011))。
「環状GMP-AMPシンターゼ」(cGAS、UniProtKB - Q8N884)は、病原体に由来するか又は核若しくはミトコンドリアの細胞dsDNAの誤った局在化若しくはミスプロセシングから生じる異常な二重鎖DNA(dsDNA)の主センサーである(Sun et al., Science 339, 786-791 (2013); Wu et al., Science 339, 826-830 (2013); Ablasser et al., Nature 498, 380-384 (2013))。dsDNAのcGASへの結合がGTPとATPの反応を活性化して環状ジヌクレオチドGMP-AMPを形成する(cGAMPと呼ばれる)。そしてcGAMPは小胞体膜アンカードアダプタータンパク質、すなわち「インターフェロン遺伝子の刺激因子」(STING)まで移動してそれを活性化する。活性化STINGは、TANK結合キナーゼ1(TBK1)をリクルート及び活性化し、そして次にインターフェロン調節因子(IRFs)の転写因子ファミリーをリン酸化してサイトカイン及びI型インターフェロンmRNA発現を誘発する。
dsDNA感知におけるcGASの重要な役割は様々な病原菌(Hansen et al., EMBOJ. 33, 1654 (2014))、ウイルス(Ma et al., PNAS 112, E4306 (2015))及びレトロウイルス(Gao et al., Science 341, 903-906 (2013))で確証されている。さらに、cGASは、種々の他の生物学的プロセス、例えば細胞老化(Yang et al., PNAS 114, E4612 (2017), Gluck et al., Nat. Cell Biol. 19, 1061-1070 (2017))及び潜在的癌細胞の監視における破裂した微小核の認識に必要不可欠である(Mackenzie et al., Nature 548, 461-465 (2017); Harding et al., Nature 548, 466-470 (2017))。
cGAS経路は、侵入病原体に対する宿主防御に重要であるが、細胞ストレス及び遺伝的要因が、例えば核又はミトコンドリアの漏出によって異常な細胞dsDNAの産生を引き起こし、それによって自己炎症性応答を引き起こすこともある。ループスに似た重症自己免疫媒介障害であるアイカルディ・グティエール症候群(AGS; Crow et al., Nat. Genet. 38, 917-920 (2006))は、サイトゾル内の異常なDNAを劣化させる原因となる主DNAエキソヌクレアーゼであるTREX1の機能喪失変異に起因する。TREX1欠失マウスにおけるcGASのノックアウトは、インターフェロノパチーのドライバーとしてcGASを支援する致死的自己免疫応答を他の方法で阻止した(Gray et al., J. Immunol. 195, 1939-1943 (2015); Gao et al., PNAS 112, E5699-E5705 (2015))。同様に、エンドサイトーシス中にリソソーム内の過剰なDNAの劣化の原因となるエンドヌクレアーゼ、DNAse2の欠失に起因する胚性致死は、cGAS(Gao et. al, PNAS 112, E5699-E5705 (2015))又はSTING(Ahn et al., PNAS 109, 19386-19391 (2012))のさらなるノックアウトによって完全に救出された。これらの知見は、薬物標的としてのcGASを支持し、cGASの阻害は、抗dsDNA抗体の関与によって自己炎症を予防し、全身性エリテマトーデス(SLE)等の疾患を処置するための治療戦略を提供することができる(Pisetsky et al., Nat. Rev. Rheumatol. 12, 102-110 (2016))。
1.2 先行技術
cGAS経路の阻害が自己炎症を予防し、例えば自己免疫疾患を処置するための治療戦略を提供できるという知見のために、cGAS阻害薬を開発するための多くの努力が試みられた。
例えば、WO 2019/241787では、4-アミノ-6-(フェニルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-カルボン酸メチル、例えばCU-32及びCU-76が、1μMよりわずかに小さい「インビトロhcGAS IC50値」(IC50(CU-32)=0.66μM及びIC50(CU-76=0.27μM)を有するcGAS阻害薬として開示された。
Hall et al., PLoS ONE 12(9); e0184843 (2017)では、化合物PF-06928215が、蛍光偏光アッセイで測定して0.049μMの「インビトロhcGAS IC50値」を有するcGAS阻害薬として公表された。しかしながら、化合物PF-06928215は、cGAS阻害薬として許容される細胞活性を示さなかった。
WO 2020/142729では、(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸誘導体が、自己免疫障害、例えばアイカルディ・グティエール症候群(AGS)、エリテマトーデス、強皮症、炎症性腸疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等の治療用のcGAS阻害薬として開示された。しかしながら、本発明の化合物は、ピロリジン環の4位のそれらの完全に異なる置換パターンのWO 2020/142729の(ベンゾフロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-カルボン酸誘導体とは異なる。
最近提供されたcGAS阻害薬、例えばWO 2020/142729に記載のものは、通常は不十分な細胞cGAS阻害効力を示す(cGAS/STING経路の阻害に関するIC50値が細胞アッセイで測定して一般的に1μMより大きく、5μMより大きいことが多い)。しかしながら、化合物が患者に確実に治療効果を示すことができるためには、満足できる生化学的(インビトロ)阻害効力(「hcGAS IC50」)のみならず、満足できる細胞阻害効力を示す(例えばウイルス刺激THP-1細胞におけるIFN誘発の阻害(THP1(vir) IC50)を示すことによって)治療的cGAS阻害薬を提供することが重要である。治療薬としてのcGAS阻害薬開発の成功を予測できる他の重要な特性は、満足できるcGAS選択性(オフターゲット活性に対して)及びヒト全血において容認できる阻害効力である。
驚いたことに今や式(I)及び式(I’)の化合物が同時に下記3つの特性を示すことが分かった：
・満足できる「cGAS阻害に関する生化学的(インビトロ)IC50値」(≦100nM、好ましくは≦50nM、特に≦10nMのhcGAS IC50)、
・満足できる「ウイルス刺激THP-1細胞におけるIFN誘発の阻害」(≦1μM、好ましくは≦500nM、さらに好ましくは≦100nM、特に≦50nMのTHP1 IC50(vir))
及び
・cGAS阻害について満足できる選択性
(≧10、さらに好ましくは≧50、さらに好ましくは≧500、特に≧1000の比THP1 IC50(cGAMP)／THP1 IC50(vir))。
さらに、式(I)及び式(I’)の化合物は、dsDNA刺激ヒト全血アッセイにおいてIFN誘発の阻害に関して容認できるIC50値、好ましくは≦5000nM、さらに好ましくは≦1000nM、特に≦100nMのcGAS阻害に関するヒト全血IC50値(hWB IC50)をも示す。
cGAS阻害について高い選択性で優れたインビトロ阻害効力と優れた細胞阻害効力を併せ持つこの特定の薬理学的プロファイルを有する本発明のcGASは、患者に良い治療効果を示す可能性も高い。それらの高い細胞阻害効力のため、この特定の薬理学的プロファイルを有する化合物は、細胞膜バリアを通過し、ひいてはそれらの細胞内標的位置に到達し、cGAS活性を排他的に阻害するそれらの選択性のため、これらの化合物は、望ましくないオフターゲット効果、例えばcGASの下流のシグナル伝達経路内のどこかへの副作用又は細胞毒性効果を示さないはずである。
2 発明の説明
本発明は、下記式(I)
（式中、
R1は、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル及びハロゲンから選択され、
Gは、O、NR8、CH2、C及びCR8R9から選択され、
R2は、H、ハロゲン、シクロプロピル、C1-3-アルキル、-C2-5-アルキニル、-S-メチル及びCNから選択され、
又はR2が環状基であり、この環状基は、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含むフェニル又は5員～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
R3は、H又はメチルであり、
R4は、H又はメチルであり、
R5は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF3から選択され、
又はR5は存在しなくてもよく、
R6は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF3から選択され、
又はR5及びR6が中間のC原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン及びシクロプロパンから選択される環を形成し、
R7は、H、ハロゲン、(C1-3)-アルキル及びハロ-(C1-3)-アルキルから選択され、
R8は、CN、H及びメチルから選択され、
R9は、H、メチル及びハロゲンから選択され、
又はR9は存在しなくてもよく、
ここで、各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-(C1-3-アルキル)、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
各R11は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロ環から独立に選択され、
又はGがCR8R9であり、R5及びR9が存在せず、かつR8及びR6とR8及びR6の中間の2個のC原子とが、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合5員芳香族又は非芳香族ヘテロ環を形成し、
又はGがCR8R9であり、R8及びR9が、R8及びR9の中間のC原子と一緒にジアジリン環を形成している）
の化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明の好ましい実施形態は、下記式(I’)
Figure 2024519306000003
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びGは、上記定義どおり）
の範囲に入る上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、
R7がH、F、Cl、メチル、エチル、ハロメチル又はハロエチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R1がハロメチル、ハロエチル又はメチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、
R1が、-CF3、-CHF2及び-CH2Fから成る群より選択されるフルオロメチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R3及びR4の少なくとも1つがメチルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、
R3及びR4の1つがメチルであり、他の1つがHである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
GがOである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、
GがOであり、
かつR3及びR4の1つがメチルであり、他の1つがHである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
GがOであり、
R4がメチルであり、R3がHであり、
かつR5及びR6が一緒にオキセタン環を形成している、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、
R2が、H、エチニル、1-プロピニル、-S-メチル及びハロゲンから成る群より選択される、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2がエチニルである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
本発明の別の好ましい実施形態は、
R4がメチルであり、R3がHであり、
GがOであり、
R5及びR6が一緒にオキセタン環を形成し、
R2が、H、エチニル、1-プロピニル、-S-メチル及びハロゲンから成る群より選択される、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が環状基であり、この環状基は、フェニル又はN、S及びOから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5員～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、
この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-CH3、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
各R11は、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員芳香族又は非芳香族ヘテロ環から独立に選択される、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、
R2が、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル及びイソオキサゾリルから成る群より選択される環状基であり、
この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-CH3、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
各R11は、テトラヒドロピランである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
GがOであり、
R3及びR4の1つがメチルであり、他の1つがHであり、
R2が、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル及びイソオキサゾリルから成る群より選択される環状基であり、
この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル 、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-CH3、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
各R11は、テトラヒドロピランである、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R2が、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル及びイソオキサゾリルから成る群より選択される環状基であり、
この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル 、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-CH3、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
各R11は、テトラヒドロピランであり、
GがOであり、
R3及びR4の1つがメチルであり、他の1つがHであり、
かつR5及びR6が一緒にオキセタン環を形成している、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
別の好ましい実施形態では、本発明は、
GがCR8R9であり、
R8及びR6と、R8及びR6の中間の2個のC原子とが、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員芳香族ヘテロ環を形成し、これは、縮合イソオキサゾリル環、縮合ピラゾリル環、縮合ピロリル環及び縮合フラニル環から選択され、
かつR9及びR5が存在しない、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
本発明の別の特に好ましい実施形態は、下記化合物
Figure 2024519306000005
Figure 2024519306000011
 から成る群より選択される、
式(I)又は式(I’)の上記化合物
及びこれらの化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容される塩を指す。
別の実施形態では、本発明は、
cGASの阻害薬によって処置できる疾患の処置に使用するための、
式(I)又は式(I’)の上記化合物に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデス(SLE)、インターフェロノパチー、アイカルディ・グティエール症候群、加齢黄斑変性(AMD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブルーム症候群、シェーグレン症候群、パーキンソン病、心不全及び癌、全身性硬化症(SSc)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、間質性肺疾患(ILD)、好ましくは進行性線維性間質性肺疾患(PF-ILD)、特に特発性肺線維症(IPF)から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、式(I)又は式(I’)の上記化合物を指す。
さらに好ましい実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデス(SLE)、インターフェロノパチー、アイカルディ・グティエール症候群、加齢黄斑変性(AMD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブルーム症候群、シェーグレン症候群及びパーキンソン病から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、式(I)又は式(I’)の上記化合物に関する。
別のさらに好ましい実施形態では、本発明は、全身性硬化症(SSc)、インターフェロノパチー、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、間質性肺疾患(ILD)、好ましくは進行性線維性間質性肺疾患(PF-ILD)、特に特発性肺線維症(IPF)から成る群より選択される線維性疾患の処置に使用するための、式(I)又は式(I’)の上記化合物に関する。
別のさらに好ましい実施形態では、本発明は、加齢黄斑変性(AMD)、心不全、COVID-19/SARS-CoV-2感染症、腎炎症、腎線維症、代謝異常症(dysmetabolism)、血管疾患、心血管疾患及び癌から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、式(I)又は式(I’)の上記化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の上記化合物の少なくとも1種と、任意に含まれていてもよい1種以上の医薬的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、合成スキーム1に従う下記式(IV)
Figure 2024519306000012
 又は合成スキーム1に従う下記式(V)
Figure 2024519306000013
 又は合成スキーム2に従う下記式(X)
Figure 2024519306000014
 又は合成スキーム2に従う下記式(XI)
Figure 2024519306000015
 の中間体を指し、
ここで、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、上記定義どおりであり、
Xは、F又はNO2であり、
PGは、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、フルオレニルメチレンオキシカルボニル(fluorenylmethylenoxycarbonyl)(Fmoc)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-メトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、クロロギ酸トリクロロエチル(Troc)、アセチル(Ac)又はベンゾイル(Bn)から成る群より選択される保護基である。
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の上記化合物のいずれかのプロドラッグに関し、
ここで、このプロドラッグは、下記式(A)の範囲内
又は下記式(A’)の範囲内
（式中、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、上記定義どおりであり、
R12は、C1-4-アルキル、アリール、-CH2-アリール、NH-SO2-C1-3-アルキルである）
に入る。
特に本発明は、
R12がメチルである、式(A)又は式(A’)の上記プロドラッグに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の化合物と、抗炎症薬、抗線維化薬、抗アレルギー薬／抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、β2作動薬／ベータミメティック、アドレナリン作動薬、抗コリン薬、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ロイコトリエン修飾薬、JAK阻害薬、抗インターロイキン抗体、非特異的免疫療法薬、例えばインターフェロン又は他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体修飾薬、トール様受容体作動薬、免疫チェックポイント調節薬、抗TNF抗体、例えばヒュミラ(Humira)(商標)等、抗BAFF抗体、例えばベリムマブ(Belimumab)及びエタネルセプト(Etanercept)等から成る群より選択される1種以上の活性薬との組み合わせに関する。
さらなる特に好ましい実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の化合物と、ピルフェニドン(Pirfenidon)及びニンテダニブ(Nintedanib)から成る群より選択される1種以上の抗線維化薬との組み合わせに関する。
さらなる特に好ましい実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の化合物と、NSAID及びコルチコステロイドから成る群より選択される1種以上の抗炎症薬との組み合わせに関する。
さらなる特に好ましい実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の化合物と、気管支拡張薬、β2作動薬／ベータミメティック、アドレナリン作動薬及び抗コリン薬から成る群より選択される1種以上の活性薬との組み合わせに関する。
さらなる特に好ましい実施形態では、本発明は、式(I)又は式(I’)の化合物と、抗IL23抗体、例えばリサンキズマブ(Risankizumab)、抗IL17抗体、抗IL1抗体、抗IL4抗体、抗IL13抗体、抗lL-5抗体、抗IL-6抗体、例えばアクテムラ(Actemra)(商標)、抗IL-12抗体及び抗IL-15抗体から成る群より選択され1種以上の抗インターロイキン抗体との組み合わせに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記活性薬のいずれかと組み合わされた式(I)又は式(I’)の化合物を含む医薬組成物に関する。
3 使用する用語及び定義
特に明記しない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、ある基にいくつかのC1-6-アルキル基が可能な置換基である場合、例えば、3つの置換基の場合、C1-6-アルキルは、互いに独立にメチル、n-プロピル及びtert-ブチルを表す可能性がある。
用語「C1-6-アルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、1～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「C1-3-アルキル」は、1～3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。従って、「C1-4-アルキル」は、1～4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。1～4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが挙げられる。上記基について任意に略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用してもよい。特に明記しない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題になっている基の全ての考えられる異性形が含まれる。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルにはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
用語「C1-6-アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)は、1～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、用語「C1-4-アルキレン」は、1～4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。1～4個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン及びヘキシレンが挙げられる。特に明記しない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンには、同数の炭素を有する問題になっている基の全ての考えられる異性形が含まれる。従って、例えば、プロピルには1-メチルエチレンも含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン等が含まれる。
炭素鎖が、アルキレン鎖の1又は2個の炭素原子と一緒に3、5又は6個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基で置換される場合、これには、とりわけ、下記例の環が含まれる。
Figure 2024519306000018
用語「C2-6-アルケニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、2～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、用語「C2-4-アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、2～4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味する。2～4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例としては、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特に明記しない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題になっている基の全ての考えられる異性形が含まれる。従って、例えば、プロペニルには1-プロペニル及び2-プロペニルが含まれ、ブテニルには1-ブテニル、2-ブテニル及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等が含まれる。
用語「C2-5-アルキニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2～5個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-4-アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2～4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味する。2～4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。
用語「C2-6-アルケニレン」(他の基の一部であるものを含む)は、2～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、用語「C2-4-アルケニレン」は、2～4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。2～4個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例としては、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン及びヘキセニレンが挙げられる。特に明記しない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンには、同数の炭素を有する問題になっている基の全ての考えられる異性形が含まれる。従って、例えばプロペニルには1-メチルエテニレンも含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1、2-ジメチルエテニレンも含まれる。
用語「アリール」(他の基の一部であるものを含む)は、6又は10個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例としては、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特に明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「アリール-C1-6-アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)は、6又は10個の炭素原子を有する芳香環系で置換されている、1～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例としては、ベンジル、1-フェニルエチル又は2-フェニルエチル及び1-ナフチルエチル又は2-ナフチルエチルが挙げられる。特に明記しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール-C1-6-アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)は、「アリール-C1-6-アルキレン」の中に既に含まれているけれども、ヘテロアリールで置換されている、1～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。
具体的に別段の記載がない場合、この種のヘテロアリールには、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有してよく、かつ芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有する、5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は5～10員二環式ヘテロアリール環が含まれる。下記は、5員又は6員ヘテロ環式芳香族基及び二環式ヘテロアリール環の例である。
Figure 2024519306000019
特に明記しない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
下記は、ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの例である。
Figure 2024519306000020
用語「C1-6-ハロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、1～6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。用語「C1-4-ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、1～4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。1～4個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例としては、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
用語「C3-7-シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、具体的に別段の記載がない場合、3～7個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。特に明記しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
具体的に別段の記載がない場合、用語「C3-10-シクロアルキル」は、3～7個の炭素原子を有する単環式アルキル基及び7～10個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも1つのC1-3-炭素橋によって架橋されている単環式アルキル基をも意味する。
用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環」は、特に明記しない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有し得る5員、6員、又は7員の飽和、部分飽和又は不飽和ヘテロ環式環を意味し、この環は、炭素原子を介して又は存在する場合は窒素原子を介して分子に連結され得る。用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環」によって含まれるが、用語「飽和ヘテロ環式環」は、5員、6員又は7員飽和環を指す。例としては下記が挙げられる。
Figure 2024519306000021
用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環式基」によって含まれるが、用語「部分飽和ヘテロ環式環」は、具体的に別段の定義がない限り、芳香族系が形成されるほど多くの二重結合は生成されずに、1又は2つの二重結合を含有する5員、6員又は7員部分飽和環を指す。例としては下記が挙げられる。
Figure 2024519306000022
用語「ヘテロ環式環」又は「ヘテロ環」によって含まれるが、用語「ヘテロ環式芳香環」、「不飽和ヘテロ環式基」又は「ヘテロアリール」は、具体的に別段の定義がない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有してよく、かつ芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は5～10員二環式ヘテロアリール環を指す。5員又は6ヘテロ環式芳香族基の例としては下記が挙げられる。
Figure 2024519306000023
特に明記していない限り、ヘテロ環式環(又はヘテロ環)は、ケト基を備えてよい。例としては、下記が挙げられる。
Figure 2024519306000024
用語「シクロアルキル」によって包含されるが、用語「二環式シクロアルキル」は、一般的に8員、9員又は10員二環式炭素環を意味する。例としては下記が挙げられる。
Figure 2024519306000025
既に用語「ヘテロ環」によって含まれるが、用語「二環式ヘテロ環」は、具体的に別段の定義がない限り、一般的に、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1個以上、好ましくは1～4個、さらに好ましくは1～3個、もっとさらに好ましくは1～2個、特に1個のヘテロ原子を含有し得る8員、9員又は10員二環式環を意味する。この環は、環の炭素原子を介して又は存在する場合は環の窒素原子を介して分子に連結され得る。例としては下記が挙げられる。
Figure 2024519306000026
既に用語「アリール」によって含まれるが、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する5～10員二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例はナフチルである。
既に「ヘテロアリール」の中に含まれるが、用語「二環式ヘテロアリール」は、具体的に別段の定義がない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有してよく、かつ芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する5～10員二環式ヘテロアリール環を意味する。
用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」によって含まれるが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、環を分ける橋が直接単結合を表す二環式環を意味する。下記は、縮合二環式シクロアルキルの例である。
Figure 2024519306000027
用語「二環式ヘテロ環」又は「二環式ヘテロアリール」によって含まれるが、用語「縮合二環式ヘテロ環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、かつ環を分ける橋が直接単結合を表す二環式5～10員ヘテロ環を意味する。「縮合二環式ヘテロアリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合をさらに含有する。例としては、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
Figure 2024519306000028
 が挙げられる。
本発明の範囲内の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。特段の記載がない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンとみなされる。
前述したように、式(I)又は(I’)の化合物は、その塩、特に医薬用途のためにその生理学的及び薬理学的に許容される塩に変換してよい。本明細書では「医薬的に許容される」という表現を用いて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。これらの塩は、一方で、式(I)又は(I’)の化合物と無機酸又は有機酸との生理学的及び薬理学的に許容される酸付加塩として存在し得る。他方で、式(I)又は(I’)の化合物は、無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ金属又はアルカリ土類金属のカチオンとの生理学的及び薬理学的に許容される塩に変換され得る。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製可能である。上記酸の混合物を使用するこもできる。式(I)又は(I’)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するためには、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物、その中でアルカリ金属、特にナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの水酸化物及び水素化物を使用するのが好ましいが、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
本発明は、場合により個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基の形態又は薬理学的に許与される酸との対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題になっている化合物に関する。
本発明の式(I)又は(I’)の化合物は、場合によりジアステレオマー異性体の混合物として存在し得るが、純粋なジアステレオマーとして得られることもある。式(I’)の特異的立体化学を伴う化合物が好ましい。
4 合成方法
本発明の化合物及びそれらの中間体は、例えば、当業者に知られ、かつ有機合成の文献に記載されている合成方法を利用して得ることができる。
さらに、本発明は、式(I)又は式(I’)の化合物の製造プロセスを提供する。
至適反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質に応じて異なり得る。別段の定めがない限り、溶媒、温度、圧力その他の反応条件を当業者なら容易に選択することができる。合成例セクションで具体的手順を提供する。典型的に、反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)又は液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)でモニターすることができ、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、HPLC及び／又は再結晶によって中間体及び生成物を精製することができる。以下の例は説明に役立つものであり、当業者なら認識するように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしで必要に応じて個々の化合物に合わせて変更可能である。下記方法で使用する出発物質及び中間体は市販されているか又は当業者によって市販材料から容易に調製される。
式(I)の化合物は、スキーム1～4で概要を示す方法によって調製可能である。ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びGについては上記定義どおりであり、PGは、好ましくはtert-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)及びアリルオキシカルボニル(Alloc)から成る群より選択される保護基である。
スキーム1：
Figure 2024519306000029
スキーム1に示すように、DMSO等の適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下での(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(III)とクロロ-ピリミジン(II)の反応が式(IV)のヒドロキシプロリン誘導体を与える。DMA、DMF又はNMP等の適切な溶媒中、NaH等の適切な塩基の存在下でのヒドロキシプロリン(IV)と式(V)(式中、XはF又はNO2である)のピリジンとの反応が式(I)の化合物を与える。
スキーム2：
Figure 2024519306000030
スキーム2に示すように、アセトニトリル等の適切な溶媒中、K2CO3等の適切な塩基の存在下でのフルオロニトロピリジン(VI)と環状アミン(VII)の反応が式(VIII)のニトロピリジンを与える。このニトロピリジン(VIII)は、DMF、NMP又はDMA等の適切な溶媒中、NaH等の適切な塩基の存在下で、保護基PGが例えばtert-ブトキシカルボニル(BOC)であり得る式(IX)のヒドロキシプロリンと反応して、式(X)の化合物を与えることができる。標準条件下での(X)の保護基PGの除去が式(XI)のプロリン誘導体をもたらす。すなわちPGがBOCの場合、アセトニトリル等の適切な溶媒中でTFAを用いて脱保護を行なうことができる。DMSO又はDMF等の適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下での化合物(XI)と式(II)のクロロ-ピリミジンとの反応が式(I)の化合物を与える。
この一般的反応スキーム2の後、置換基R2は、化合物(VI)の反応シークエンスの最初から適所にあって、化合物(I)が得られるまで変わらないままであるか(すなわち、R2がH、Br、Cl、アリール又はアルキニルである場合)、或いは置換基R2は、鈴木カップリング又は当業者に既知の他のアリール化反応を経由の合成中の後の段階で導入されることがある。例えば、R2がBr、I又はOTfである、式(VI)、(VIII)、(X)又は(I)の化合物は、ジオキサン又はDMF等の適切な溶媒中、Na2CO3、K3PO4又はKOH等の適切な塩基及びPd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)4(Xphos等の適切な配位子を使用する)等の適切な触媒の存在下で適切なアリールボロナート(エステル／酸)と反応して、R2がアリールである、それぞれの化合物を与えることができる。
これとは別に、R2がハロゲン又はOTfである、式(VI)、(VIII)、(X)又は(I)の化合物は、Pd(dppf)Cl2等の適切な触媒及び酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下でビス(ピナコラト)二ホウ素等のホウ素化試薬と反応してボロン酸エステルを与えることができる。このボロン酸エステルは、ジオキサン又はDMF等の適切な溶媒中、Na2CO3、K3PO4又はKOH等の適切な塩基及びPd(dppf)Cl2又はPd(PPh3)4(Xphos等の適切な配位子を使用する)等の適切な触媒の存在下で鈴木カップリングにて適切なハロゲン化アリールと反応して、R2がアリールである、それぞれの化合物を与えることができる。
これとは別に、R2がハロゲンである式(VI)、(VIII)、(X)又は(I)の化合物は、PdCl2(PPh3)2及びヨウ化銅(I)等の適切な触媒の存在下及びTHF等の適切な溶媒中のDIPEAのような適切な塩基の存在下でエチニルトリス(プロパン-2-イル)シラン等の適切なアルキンと反応して、R2がアルキンである、それぞれの化合物を与えることができる。
プロリンモチーフ(すなわち式(X)又は(I)の化合物中)のカルボン酸官能性は、このシークエンスに特有の反応中にアルキルエステル等の適切な保護基で保護することができ、すなわちtert-ブチルエステルは、R2にアリール部分を導入するための適切な保護基である。
スキーム3に示すように式(II)の化合物を調製することができる。
スキーム3：
Figure 2024519306000031
ピリジン等の適切な溶媒中の式(XII)のカルボニトリルと式(XIII)の無水物又は対応酸との反応がアミド(XIV)を与える。スルホラン等の適切な溶媒中、五塩化リン等の適切な塩素化試薬と反応すると、アミド(XIV)が環化して式(II)の化合物を形成する。
代替合成シークエンスでは、式(XV)の化合物がエタノール等の適切な溶媒中、K2CO3又はKOH等の適切な塩基の存在下で2-ブロモアセトアミドと反応して式(XVII)の化合物を与える。化合物(XVII)は、オキシ塩化リン等の適切な塩素化試薬の存在下で式(XVIII)のジメチルアミドと反応し、式(II)の化合物を形成する。
別の代替合成シークエンスでは、式(XV)の化合物がDMF等の適切な溶媒中、K2CO3等の適切な塩基の存在下でブロモアセトニトリルと反応して式(XIX)の化合物を与える。この化合物は、THF等の適切な溶媒中、tert-ブトキシド等の適切な塩基の存在下で環化してカルボニトリル(XII)を形成し、これは、上述したように式(XIV)の化合物に変換され、引き続き式(II)の化合物に変換され得る。
式(VII)の化合物は、市販されているか又は文献の手順に従って調製可能であり、又は実験セクションに例として記載してある。式(XXIII)の化合物によって例示される式(VII)の化合物は、スキーム4に示すように調製することができる。
スキーム4：
Figure 2024519306000032
オキセタン-3-オン(XXII)は、メタノール等の適切な溶媒中で式(XXIII)のニトロアルカンと反応し、式(XXIV)の化合物を形成する。エタノール等の適切な溶媒中、水素及びPd(OH)2/C等の適切な触媒の存在下での化合物(XXIV)の水素化が式(XXV)の化合物を与える。アセトニトリル等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下での化合物(XXV)と塩化クロロアセチルとの反応が化合物(XXVI)を与え、これは、tert-アミルアルコール等の適切な溶媒中、tert-ブトキシド等の適切な塩基での処理下で環化して、式(XXVII)のラクタムを形成する。ジエチルエーテル等の適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元試薬での化合物(XXVII)の還元が式(XXVIII)のモルホリン化合物を与える。
当業者に既知の方法及び下記実施例に示す方法による式(I)の化合物のさらなる改変を利用して、本発明の追加化合物を調製することができる。
提示合成経路は、保護基の使用に頼ることがある。例えば、存在する可能性のある反応基、例えばヒドロキシル、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノは、反応後に再び切断される通常の保護基によって反応中は保護することができる。それぞれの官能性及びそれらの除去に適した保護基は当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば、“Protecting Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005又は“Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている。
一般式(I)の化合物は、後述するようにそれらのジアステレオマー(ds)に分割し得る。従って、例えば、シス／トランス混合物をそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割することができる。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによってそのシス異性体及びトランス異性体に分割可能である。一般式(I)の化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を考慮することによってそれ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶を利用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。
ラセミ中間体は、好ましくはキラル相カラムクロマトグラフィーによって又は光学活性溶媒からの結晶化によって、或いは塩又はエステル若しくはアミド等の誘導体をラセミ化合物と形成する光学活性物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と形成され、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールで形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差を考慮することによって達成可能であり；純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な薬剤の作用によって遊離鏡像体が遊離され得る。このような目的で一般的に用いられる光学活性酸並びに補助残基として適用可能な光学活性アルコールについては当業者なら知っている。
上述したように、式(I)の化合物は、塩に、特に医薬用途のために、医薬的に許容される塩に変換され得る。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その医薬的に許容される酸塩又は塩基塩を形成することによって改変されている、開示化合物の誘導体を指す。本明細書では「医薬的に許容される」という表現を用いて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；アルカリ塩又はカルボン酸等の酸性残基の有機塩等が挙げられる。
例えば、該塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が挙げられる。
アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンを用いてさらなる医薬的に許容される塩を形成することができる。
塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって、本発明の医薬的に許容される塩を合成することができる。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ他の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
本発明の化合物は、下記実施例で述べる方法を用いても有利に得ることができ、この目的のために、文献から当業者に既知の方法と併用してもよい。
一般的技術所見
用語「周囲温度」及び「室温」を互換的に用いて約20℃、例えば15～25℃の温度を指定する。原則として、調製した化合物の1H NMRスペクトル及び／又は質量スペクトルを得た。特に明記しない限り、全てのクロマトグラフ操作は室温で行なった。
中間体の合成
中間体1.1.I
N-(2-シアノ-1-ベンゾフラン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
Figure 2024519306000033
TFAA(5.31g、25.3mmol)をRTでピリジン(40.0mL)中の3-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボニトリル(4.00g、25.3mmol)の混合物に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌してから減圧下で濃縮し、20mLの水で希釈し、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；PE/EtOAc=20/1→5/1)で精製した。
ESI-MS：254.9 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.56分(方法A)
上記一般手順(中間体1.1.I)に従って下記中間体を調製した。
Figure 2024519306000034
中間体1.1.III
N-(2-シアノ-1-ベンゾフラン-3-イル)-2,2-ジフルオロプロパンアミド
Figure 2024519306000035
RTで2.00mLのDMF中の2,2-ジフルオロプロピオン酸(300mg、2.73mmol)及びDIPEA(1.41mL、8.18mmol)の混合物にHATU(1.04g、2.73mmol)、次いで3-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボニトリル(474mg、3.00mmol)を添加した。反応をRTで1.5時間撹拌した後、2.0mL中2,2-ジフルオロプロピオン酸(300mg、2.73mmol)、DIPEA(1.41mL、8.18mmol)及びHATU(1.04g、2.73mmol)の混合物を反応混合物に加えて撹拌を続けた。DCM及び水を反応混合物に添加し、生成物を抽出した。相を分け、真空中で濃縮し、粗生成物をRP-HPLC(X-Bridge C18、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：249 [M-H]-
Rt (HPLC)： 0.53分(方法A)
中間体1.2.I
6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン
Figure 2024519306000036
スルホラン(10.0mL)中のN-(2-シアノ-1-ベンゾフラン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(中間体1.1.I、4.00g、15.7mmol)の溶液に五塩化リン(13.1g、63.0mmol)を加えた。混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；PE/EtOAc=20/1→10/1)で精製した。
ESI-MS：273 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.71分(方法A)
上記一般手順(中間体1.2.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000037
中間体1.3.I
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000038
DMSO(25.0mL)中110℃で予熱した(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.44g、11.0mmol)の混合物にDIPEA(3.90g、30.0mmol)及び6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン(中間体1.2.I、2.73g、10.0mmol)を加えた。110℃で10分間撹拌を続けた後、反応混合物を水に滴加し、4M HClで酸性にした。沈殿物を濾過し、乾燥させた。
ESI-MS：368 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.50分(方法A)
上記一般手順順(中間体1.3.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000039
Figure 2024519306000040
中間体2.1
3-(1-ニトロエチル)オキセタン-3-オール
Figure 2024519306000041
50mLのメタノール中のニトロエタン(27.3g、364mmol)の混合物を0℃に冷却した。冷却下でTEA(9.74mL、69.4mmol)を滴加した後、オキセタン-3-オン(25.0g、347mmol)を滴加した。冷却を止め、反応混合物をRTで1時間撹拌してから濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=75/25→50/50)で精製した。
ESI-MS: r 146 [M-H]-
Rt (EI)：3.38分
中間体2.2
3-(1-アミノエチル)オキセタン-3-オール
Figure 2024519306000042
3-(1-ニトロエチル)オキセタン-3-オール(中間体2.1、24.5g、157mmol)、280mLのエタノール及びPd(OH)2/C 5mol%(5.52g、7.87mmol)の混合物をParr装置内で水素圧(50psi(3.4×105Pa))下に16時間置いた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ESI-MS：118 [M+H]+
Rf (TLC)：0.20 (PE/EtOAc = 0/1)
中間体2.3
2-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル]アセトアミド
Figure 2024519306000043
500mLのACN中の3-(1-アミノエチル)オキセタン-3-オール(中間体2.2、32.4g、262mmol)の混合物を0℃に冷却し、TEA(44.2mL、315mmol)を加えた後、塩化クロロアセチル(23.0mL、289mmol)を滴加した。混合物をRTに戻して3時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を50mLのメタノールで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM/メタノール=97/3→85/15)で精製した。
ESI-MS：194 [M+H]+
Rt (HPLC)： 0.27分(方法E)
上記一般手順(中間体2.3)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000044
中間体2.4
9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オン
Figure 2024519306000045
RTでアルゴン下、24.0mLのtert-アミルアルコール中の2-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エチル]アセトアミド(中間体2.3、1.24g、6.02mmol)の脱気溶液を12.0mLのtert-アミルアルコール中のカリウムtert-ブトキシド(1.01g、9.03mmol)の撹拌脱気溶液に30分以内で滴加した。添加完了後、反応混合物をRTでさらに1時間撹拌した。次に、MeOH(5.0mL)及び水(0.5mL)を添加し、混合物をRTで20分間撹拌した。揮発性物質の蒸発後、残渣をDCMに取り、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM/メタノール=99/1→90/10)で精製した。
ESI-MS：158 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.24分(方法E)
上記一般手順(中間体2.4)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000046
中間体2.5
9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン
Figure 2024519306000047
アルゴン下で、温度を0℃未満に維持しながらジエチルエーテル中のLiAlH4の1.0M溶液を90.0mLのTHF中の9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オン(中間体2.4、3.80g、23.0mmol)の脱気混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物をRTまで温め、この温度でさらに16時間撹拌した。
反応混合物を0℃に冷却し、60mLの無水ジエチルエーテルで希釈し、連続的に1.33mLの水、1.33mLの4N NaOH水溶液で処理し、最後に4mLの水で処理した。反応混合物を室温まで戻し、さらに15分間撹拌した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残留残渣をACNと2回同時蒸発させて残留水を除去した。
ESI-MS：144 [M+H]+
Rt (HPLC):0.17分(方法E)
上記一般手順(中間体2.5)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000048
中間体2.6.I
8-(5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン
Figure 2024519306000049
20.0mLのACN中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロピリジン(1.00g、4.53mmol)の混合物にK2CO3(1.88g、13.58mmol)及び9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]-ノナン(中間体2.5、777mg、5.43mmol)を加えた。混合物を60℃まで加熱し、16.5時間撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、水を加えた。相を分け、水相をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。
ESI-MS：344/346 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.85分(方法B)
上記一般手順(中間体2.6.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000050
Figure 2024519306000051
Figure 2024519306000052
中間体2.7.I
9-メチル-8-(2-ニトロ-5-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-3-イル)-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン
Figure 2024519306000053
アルゴン下で6.80mLのTHF中の8-(5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン(中間体2.6.I、584mg、1.70mmol)の脱気溶液にDIPEA(2.31mL、12.8mmol)、次いで(トリイソプロピルシリル)-アセチレン(0.780mL、3.40mmol)、PdCl2(PPh3)2(60mg、0.085mmol)及びヨウ化銅(I)(49mg、0.25mmol)を添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物をACNで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=50/50→60/40)で精製した。
ESI-MS：446 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.66分(方法G)
上記一般手順(中間体2.7.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000054
中間体3.1.I(a)
(a):(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000055
RTで20mLのDMA中の(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(中間体1.3.II、1.00g、2.72mmol)と8-(5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン(中間体2.6.I、2.00g、5.44mmol)の混合物にNaH(326mg、8.16mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。水を加えて混合物をTFAで酸性にした。沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させた。粗生成物をRP-HPLC(Sunfire C18、ACN/H2O/TFA)で精製して2つのジアステレオマー(a)及び(b)を得た。ジアステレオマー(a)を次のステップに引き継いだ。
ESI-MS：646/648 [M+H]+
Rt (HPLC)： 1.03分(方法C)-ジアステレオマー(a)
1.08分(方法C)-ジアステレオマー(b)
上記一般手順(中間体3.1.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000056
中間体3.2
(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2024519306000057
2.30mLのTHF中の(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(中間体3.1.I(a)、110mg、0.170mmol)に2-tert-ブチル-1,3-ジソプロピルイソ尿素(162μL、0.68mmol)を加えた。マイクロ波オーブン内で反応混合物を70℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=93/7→60/40)で精製した。
ESI-MS：702/704 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.87分(方法A)
中間体3.3
(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2024519306000058
アルゴン下で2.00mLのジオキサン中の(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体3.2、132mg、0.150mmol)にビス(ピナコラト)-二ホウ素(113mg、0.445mmol)、Pd(dppf)Cl2(12.0mg、0.0160mmol)及び酢酸カリウム(58.0mg、0.591mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM/メタノールで抽出した。ISOLUTE(登録商標)相分離器を用いて有機相を処理し、減圧下で濃縮した。
ESI-MS：750 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.90分(方法A)
中間体3.4.I
(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({N,N-ジメチル-5-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2024519306000059
アルゴン下で2.00mLのジオキサン中の(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体3.3、105mg、0.0700mmol)に4-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン(22.0mg、0.109mmol)、Pd(PPh3)4(9.7mg、0.0080mmol)、Xphos 3rd gen(6.0mg、0.0070mmol)及び炭酸ナトリウム溶液2mol/L(105μL、0.210mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をACN/水で希釈し、濾過し、RP-HPLC(Xbridge-C18、ACN/H2O/0.1%NH4OH)で精製した。
ESI-MS：744 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.64分(方法A)
上記一般手順(中間体3.4.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000060
中間体4.1
4-ブロモ-3-メトキシ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
Figure 2024519306000061
3.00mLのTHF中の4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシピリジン(200mg、0.97mmol)にジメチルアミン(3.64mL、7.28mmol)を添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌してから減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
ESI-MS：231/233 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.30分(方法A)
中間体5.1
4-ヨード-3-メトキシ-N-メチルピリジン-2-アミン
Figure 2024519306000062
8.00mLのTHF中の2-フルオロ-4-ヨード-3-メトキシピリジン(500mg、1.98mmol)にメチルアミンのTHF中2.0M溶液(7.90mL、15.8mmol)を加えた。55℃で反応混合物を48時間撹拌してから減圧下で濃縮した。
ESI-MS：265 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.26分(方法A)
中間体6.1
8-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン
Figure 2024519306000063
アルゴン雰囲気下、THF(13.4mL)中の8-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン(中間体7.1.III、668mg；2.00mmol)の脱気溶液を0℃に冷却した。次に、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体の溶液(1.92mL；2.5mmol)を滴加した。反応混合物を室温に戻し、2.5時間撹拌した。追加のTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(0.45mL；0.59mmol)を加えてさらに1.5時間撹拌を続けた。混合物を真空中で濃縮してからDCM(5.00mL)に取り、-78℃に冷却した。-78℃で撹拌しながらDCM(7.50mL)とペルフルオロデカリン(2.50mL)の混合物中のN-フルオロベンゼンスルホンアミド(863mg、2.60mmol)の溶液を滴加した。添加完了後、反応混合物を0℃まで温め、30分間撹拌してからRTまで温めてさらに1時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液中に注ぎ、5分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、相分離後に水相をDCMで抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及びエバポレートした。残渣をACN/H2Oに溶かし、濾過し、RP-HPLCで精製した。
ESI-MS：257 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.45分(方法A)
中間体7.1.I
5-クロロ-2-フルオロ-3-{4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}ピリジン
Figure 2024519306000064
2.00mLのDMF中の5-クロロ-2-ニトロ-3-{4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}ピリジン(中間体2.6.VII、210mg、0.750mmol)にTBAFのTHF中1.0M溶液(1.50mL、1.50mmol)を加えた。反応混合物を30分間RTで撹拌してから3時間50℃で撹拌した。再び、TBAFを加え(1.50mL、1.50mmol)、反応混合物を50℃で5時間撹拌した。ACN/水を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過により収集し、RP-HPLC(Xbridge C18、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：254/256 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.77分(方法E)
上記一般手順(中間体7.1.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000065
中間体8.1
(2S,4S)-4-{[5-エチニル-3-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000066
3.00mLのDMA中の(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(202mg、0.83mmol)にNaH(99.8mg、2.50mmol)を添加した。この混合物をRTで30分間撹拌した後、2.00mLのDMA中の4-{2-ニトロ-5-[2-(トリメチルシリル)エチニル]-ピリジン-3-イル}モルホリン(中間体2.7.II、127mg、0.42mmol)の溶液を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した後、それをACNで希釈し、TFAで酸性にした。沈殿物を濾過により収集し、RP-HPLC(Sunfire、ACN/H2O/TFA)で精製した。残渣を10.0mLのDCMで希釈し、1.00mlのTFAを加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌し、濃縮して表題化合物を得た。
ESI-MS：318 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.67分(方法C)
中間体9.1(a)
(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-({5-エチニル-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000067
31.0mLのNMP中の(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(800mg、3.30mmol)と9-メチル-8-(2-ニトロ-5-{2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]エチニル}ピリジン-3-イル)-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン(中間体2.7.I、1.55g、3.30mmol)の混合物にNaH(660mg、16.5mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間20分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、1N HClで酸性にし、濾過し、EtOAcで3回抽出した。有機相を混ぜ合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及びエバポレートした。粗生成物を10mLのTHFに溶かし、2mLのTBAF溶液(THF中1.0M)を加えて反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和溶液で2回抽出した。有機相を混ぜ合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過及びエバポレートした。残渣をHPLC(Xbridge、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：474 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.63分(方法A)-ジアステレオマー(a)
0.66分(方法A)-ジアステレオマー(b)
中間体9.2
(2S,4S)-4-({5-エチニル-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000068
3.00mLのACN中の(2S,4S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-({5-エチニル-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(中間体9.1(a)、40mg、0.080mmol)にTosOH(35mg、0.18mmol)を加えた。反応混合物をRTで48時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ESI-MS：374 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.36分(方法A)
中間体10.1
4-(ジフルオロメチル)-2-メトキシベンゾニトリル
Figure 2024519306000069
3.00mLのDCM中の4-ホルミル-2-メトキシベンゾニトリル(806mg、5.00mmol)にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(トルエン中50%の溶液、3.13mL、8.50mmol)及びエタノール(1.00mmol、57.6μL)をゆっくり加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。再び、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(920μL、2.5mmol)を添加した後にエタノール(20.0μL、0.5mmol)を加えた。この混合物をRTで1時間撹拌した後、それをNaHCO3飽和水溶液上に注ぎ、5分間撹拌した。相を分け、水相をDCMで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
Rt (HPLC)：0.49分(方法A)
中間体10.2
4-(ジフルオロメチル)-2-ヒドロキシベンゾニトリル
Figure 2024519306000070
3.00mLのDMF中の2-(ジエチルアミノ)エタンチオール(300mg、1.77mmol)の混合物を0℃に冷却し、ナトリウムtert-ブトキシド(340mg、3.54mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。次に冷却浴を除去し、混合物をRTに戻した。2.00mLのDMF中の4-(ジフルオロメチル)-2-メトキシベンゾニトリル(中間体10.1、50.0mg、0.270mmol)の溶液をRTで加え、結果として生じた混合物を撹拌しながら160℃に1.5時間加熱した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl水溶液で酸性にした。反応混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、エバポレートした。粗生成物をRP-HPLC(Xbridge、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：170 [M+H]+
Rt (HPLC)：0.41分(方法A)
中間体10.3.I
3-アミノ-6-(ジフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
Figure 2024519306000071
5.00mLのエタノール中の4-(ジフルオロメチル)-2-ヒドロキシベンゾニトリル(中間体10.2、120mg、0.71mmol)にK2CO3(150mg、1.09mmol)及び2-ブロモアセトアミド(119mg、0.87mmol)を加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させた。反応混合物をRTに戻し、KOH(95.1mg、1.44mmol)を添加した。次に、混合物を加熱して2時間還流させた。RTまで冷ました後、反応混合物を水で希釈した。エタノールを真空中で蒸発させ、濾過によって沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
ESI-MS：227 [M+H]+
Rt (HPLC):0.39分(方法A)
上記一般手順(中間体10.3.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000072
中間体10.4.I
6-クロロ-11-(ジフルオロメチル)-4-メチル-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン
Figure 2024519306000073
アルゴン雰囲気下0℃で、オキシ塩化リン(92.0μL、1.01mmol)とDMA(39.0μL、0.40mmol)の混合物を30分間撹拌した。この混合物を0.5mLのオキシ塩化リンで希釈してから3-アミノ-6-(ジフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド(中間体10.3.I、76.0mg、0.34mmol)に滴加した。添加完了後、混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。再び、オキシ塩化リン(184μL、2.02mmol)を加えて反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物をRTまで冷まし、氷水で希釈し、NaHCO3水溶液で中和した。混合物をDCMで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過及びエバポレートした。
ESI-MS：269 [M+H]+
Rt (HPLC):0.62分(方法A)
上記一般手順(中間体10.4.I)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000074
中間体11.1
(2S)-1-(5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)-2-メチルピペラジン
Figure 2024519306000075
4.00mLのACN中の5-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロピリジン(200mg、0.91mmol)に(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(272mg、1.36mmol)及びTEA(635μL、4.53mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2.75時間撹拌した。反応混合物をEtOAcでクエンチし、NH4Cl半飽和溶液、NaHCO3半飽和溶液及びNaCl飽和溶液で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をジオキサン中4NのHClで希釈し、RTで45分間撹拌し、濃縮して表題化合物を塩として得た。
ESI-MS：301/303 [M+H]+
Rt (HPLC):0.70分(方法C)
中間体11.2
(3S)-4-(5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボニトリル
Figure 2024519306000076
2.00mLのDCM中の(2S)-1-(5-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-イル)-2-メチルピペラジン塩酸塩(中間体11.1、80.0mg、0.24mmol)にDIPEA(103μL、0.592mmol)及び臭化シアン(DCM中3mol/L、86.9μL、0.261mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。再び、臭化シアン(DCM中3mol/L、86.9μL、0.261mmol)を反応混合物に加えてRTで1時間撹拌を続けた。反応混合物をNaHCO3半飽和水溶液でクエンチした。相を分け、DCMで抽出した。混ぜ合わせた有機相をISOLUTE(登録商標)相分離器に通して乾燥させ、エバポレートした。
ESI-MS：326/328 [M+H]+
Rt (HPLC):0.83分(方法C)
中間体12.1
(5S)-5-メチル-1,2,6-トリアザスピロ[2.5]オクタ-1-エン-6-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2024519306000077
0℃で、6.70mLのアンモニア(メタノール中7N)を(2S)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.00g、4.69mmol)に添加した。反応混合物を撹拌し、一晩でRTに戻した。次に混合物を-20℃に冷却し、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(1.33g、11.7mmol)を少しずつ加えた。反応混合物をRTに戻して1時間撹拌した。沈殿物を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。濃縮物をEtOAc/TEA(20mL/72mL)に取り、10%のNa2CO3水溶液(15mL)で抽出した。有機相を水で抽出し、ISOLUTE(登録商標)相分離器に通して乾燥させた。
有機層を10mLのメタノールで希釈した後に-10℃に冷却した。ヨウ素(1.31g、5.16mmol)を加えて反応混合物をRTに戻した。反応混合物を5%の亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、10%のNaCl水溶液で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及びエバポレートした。生成物をHPLC(Sunfire、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：248 [M+Na]+
Rt (HPLC):1.09分(方法C)
中間体12.2
(5S)-5-メチル-1,2,6-トリアザスピロ[2.5]オクタ-1-エン
Figure 2024519306000078
5.00mLのDCM中の(5S)-5-メチル-1,2,6-トリアザスピロ[2.5]オクタ-1-エン-6-カルボン酸tert-ブチル(中間体12.1、440mg、1.95mmol)にTFA(0.50mL、3.00mmol)を添加した。反応混合物をRTで6時間撹拌してから濃縮し、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ESI-MS：126 [M+H]+
Rt (HPLC):0.11分(方法C)
中間体13.1
2-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチルアセタート
Figure 2024519306000079
80.0mLの酢酸中の2-メチルピリジン-3-カルボン酸メチル(10.0g、66.2mmol)にPd(OH)2/C(1.00g)を加えて混合物を3バール下80℃で12時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ESI-MS：158 [M+H]+
Rt (HPLC):0.27分(方法N)
中間体13.2
2-メチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル
Figure 2024519306000080
90.0mLのTHF中の2-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(中間体13.1、15.0g、60.4mmol)にTEA(8.49mL、60.4mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(13.2g、60.4mmol)を加えて反応混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3半飽和溶液で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過及びエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=99/1→1/99)で精製した。
ESI-MS：258 [M+H]+
Rt (HPLC):0.65分(方法F)
中間体13.3
2-メチルピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸1-tert-ブチル 3,3-ジメチル
Figure 2024519306000081
20.0mLのTHF中の2-メチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル 3-メチル(中間体13.2、5.00g、18.5mmol)の溶液を32.5mLのTHF中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液(2mol/L、11.1mL、22.2mmol)にアルゴン下-78℃で添加した。反応混合物を-20℃にして30分間撹拌した。次に反応混合物を-78℃に冷却し、10.0mLのTHF中のクロロギ酸メチル(2.25mL、27.7mmol)の溶液を反応混合物に滴加した。添加中、-65℃未満に温度を維持した。添加完了後、反応混合物をRTに戻してRTで2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、RTで10分間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=95/5→60/40)で精製した。
ESI-MS：316 [M+H]+
Rf (TLC):0.29 (CH/EtOAc=20/80)
中間体13.4
3,3-ビス(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2024519306000082
RTで44.8mLのTHF中の2-メチルピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸1-tert-ブチル 3,3-ジメチル(中間体13.3、5.60g、16.9mmol)の脱気溶液にアルゴン下でLiAlH4(2-メチルテトラヒドロフラン中2.3mol/L、14.6mL、33.7mmol)を滴加し、この混合物をRTで1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、80.0mLのジエチルエーテルで希釈し、1.25mLの水、次に1.25mLの4N NaOH、最後に3.75mLの水で慎重に処理した。反応混合物をRTに戻して15分間撹拌した。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=75/25→0/100)で精製した。
ESI-MS：260 [M+H]+
Rf (TLC):0.14 (CH/EtOAc=50/50)
中間体13.5
5-メチル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル
Figure 2024519306000083
6.00mLのTHF中の3,3-ビス(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体13.4、259mg、1.00mmol)にトリフェニルホスフィン(525mg、2.00mmol)を添加した。反応混合物をRTで5分間撹拌した。次にジラム(483mg、1.50mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(413μL、2.00mmol)を加えて混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を5%のNH3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；DCM/EtOAc=95/5→70/30)で精製した。残渣をHPLC(Sunfire、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：242 [M+H]+
Rt (HPLC):0.80分(方法E)
中間体13.6
5-メチル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン
Figure 2024519306000084
2.00mLのDCM中の5-メチル-2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(中間体13.5、134mg、0.56mmol)にTFA(500mL、6.48mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌してから減圧下で濃縮し、さらに精製せずに次のステップで使用した。
ESI-MS：142 [M+H]+
Rt (HPLC):0.17分(方法E)
中間体14.1
2-(シアノメトキシ)-4-エチルベンゾニトリル
Figure 2024519306000085
ブロモアセトニトリル(1.22mL、17.5mmol)を40.0mLのDMF中の4-エチル-2-ヒドロキシ-ベンゾニトリル(2.34g、16.2mmol)と炭酸カリウム(4.83g、35.0mmol)の混合物に加えて反応混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体14.2
3-アミノ-6-エチル-1-ベンゾフラン-2-カルボニトリル
Figure 2024519306000086
40.0mLのTHF中の2-(シアノメトキシ)-4-エチルベンゾニトリル(中間体14.1、1.79g、10.0mmol)の混合物にカリウムtert-ブトキシド(108mg、0.964mmol)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、そのまま次のステップで使用した。
中間体14.3
N-(2-シアノ-6-エチル-1-ベンゾフラン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
Figure 2024519306000087
20mLのTFAA中の3-アミノ-6-エチル-1-ベンゾフラン-2-カルボニトリル(中間体14.2、1.40g、7.51mmol)の混合物を50℃で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに取り、有機相を水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
中間体14.4
6-クロロ-11-エチル-4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(13),2,4,6,9,11-ヘキサエン
Figure 2024519306000088
5.0mLのスルホラン中のN-(2-シアノ-6-エチル-1-ベンゾフラン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(中間体14.3、2.00g、7.09mmol)の混合物に五塩化リン(5.90g、28.3mmol)を45℃で添加した。混合物を110℃で16時間撹拌してから氷水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；CH/EtOAc=100/0→95/5)で精製した。
ESI-MS：301/303 [M+H]+
Rt (HPLC):0.79分(方法A)
中間体15.1
3-(2-クロロアセトアミド)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド
Figure 2024519306000089
クロロアセチルクロリド(6.00mL、75mmol)中の3-アミノベンゾフラン-2-カルボキサミド(3.52g、176mmol)の混合物を60℃で10分間撹拌した。クロロアセチルクロリド(4.00mL、50mmol)を加えて60℃で20分間撹拌を続けた。反応混合物を氷水上に注ぎ、沈殿物を濾過により収集し、水に再懸濁させ、濾過し、水で洗浄した。粗生成物をさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。
ESI-MS：253 [M+H]+
Rt (HPLC):0.41分(方法A)
中間体15.2
4-(ヒドロキシメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,10,12-ペンタエン-6-オン
Figure 2024519306000090
2MのNaOH水溶液中の3-(2-クロロアセトアミド)-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド(中間体15.1、5.80g、23.0mmol)の混合物を60℃で10分間撹拌した。RTに冷ました後、撹拌を10時間続けてから濃塩酸を添加してpHを1に調整した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させた。
ESI-MS：217 [M+H]+
Rt (HPLC):0.59分(方法C)
中間体15.3
6-クロロ-4-(クロロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン
Figure 2024519306000091
オキシ塩化リン(30mL、328mmol)を撹拌下で4-(ヒドロキシメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,10,12-ペンタエン-6-オン(中間体15.2、5.00g、17.3mmol)に添加し、結果として生じた混合物を加熱して1.5時間還流させた。反応混合物をRTに冷まして真空中で濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加して混合物を中和した。混合物をセライト上で濾過し、相を分け、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc=88/12→0/100)で精製した。
ESI-MS：253 [M+H]+
Rt (HPLC):1.07分(方法C)
中間体16.1
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000092
アルゴン雰囲気下で30mLのジオキサン中のEx.1.10(1.50g、2.26mmol)、ビス-(ピナコラト)-二ホウ素(630mg、2.48mmol)及び酢酸カリウム(670mg、6.93mmol)の混合物の脱気混合物にPd(dppf)Cl2(165mg、0.226mmol)を加えた。反応混合物を90℃に3時間加熱してからRTに冷まし、氷水上に注ぎ、ジエチルエーテル/THFで抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=10:1)で精製した。
ESI-MS：712 [M+H]+
Rt (HPLC):1.05分(方法A)
最終化合物の調製
例1.01(一般経路)
(2S,4S)-4-{[5-クロロ-3-(2-シアノモルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(13),2,4,6,9,11-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000093
2.00mLのDMA中の(2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(中間体1.3.I、58.0mg、0.15mmol)に4-(5-クロロ-2-ニトロピリジン-3-イル)モルホリン-2-カルボニトリル(中間体2.6.III、80.6mg、0.30mmol、2.0当量)及びNaH(18.0mg、0.45mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を80℃で20分間撹拌した。反応混合物をACN/水で希釈し、TFAで酸性にし、濾過し、HPLC(ACN/H2O/TFA)で精製した。2種のジアステレオマーの混合物として生成物を得た。
ESI-MS：589 [M+H]+
Rt (HPLC):1.05分(方法H)
上記一般手順(例1.01)に従って、下表にリストアップした化合物を調製した。表に示す場合には、化合物例をジアステレオマー混合物(ds-mix)又は純粋ジアステレオマーとして単離した(両単離ジアステレオマー(例及び第2のジアステレオマー(2nd ds)についてRtを与えている)。
Figure 2024519306000094
Figure 2024519306000095
Figure 2024519306000096
Figure 2024519306000097
Figure 2024519306000098
Figure 2024519306000099
Figure 2024519306000100
Figure 2024519306000101
Figure 2024519306000102
例1.10の絶対立体化学は、以下に示す低分子X線によって確証した。
例1.28の絶対立体化学は、以下に示す低分子X線によって確証した。
例2.01(一般経路)
(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(13),2,4,6,9,11-ヘキサエン-6-イル]-4-{[5-エチニル-3-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000105
1.50mLのDMSO中の6-クロロ-4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン(中間体1.2.II、30.0mg、0.12mmol)に(2S,4S)-4-{[5-エチニル-3-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}ピロリジン-2-カルボン酸(中間体8.1、55.9mg、0.13mmol)及びDIPEA(60.8μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物をACNで希釈し、TFAで酸性にし、濾過し、HPLC(ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：536 [M+H]+
Rt (HPLC):1.08分(方法C)
上記一般手順(例2.1)に従って下記例を調製した。
Figure 2024519306000106
Figure 2024519306000107
Figure 2024519306000108
例3.01(一般経路)
(2S,4S)-4-({5-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-[3,4'-ビピリジン]-6-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000109
(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(中間体3.1.II、50.0mg、0.08mmol)、(ピリジン-4-イル)ボロン酸(24.7mg、0.20mmol)、Na2CO3溶液(2.0M、100μL、0.20mmol)、Xphos 3rd gen(3.40mg)及びPd(PPh3)4(4.64mg)の混合物にアルゴン下で2.00mLのジオキサンを添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ACN/メタノールで希釈し、HPLC(Xbridge、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：621 [M+H]+
Rt (HPLC):0.818分(方法B)
上記一般手順(例3.01)に従って下記例を調製した。用いたボロナート又はボロン酸は、市販されているか又は文献に記載されているとおりに容易に調製可能である(Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, 1&2, 2nd Edition, ISBN 9783527325986)。
Figure 2024519306000110
Figure 2024519306000111
Figure 2024519306000112
Figure 2024519306000113
Figure 2024519306000114
Figure 2024519306000115
Figure 2024519306000116
Figure 2024519306000117
Figure 2024519306000118
Figure 2024519306000119
例4.01(一般経路)
(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({N,N-ジメチル-5-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000120
2.00mLのDCM中の(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({N,N-ジメチル-5-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(中間体3.4.I、13mg、0.020mmol)に1日かけてトリフルオロ酢酸(650μL、8.49mmol)を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌してから減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLC(Xbridge、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：688 [M+H]+
Rt (HPLC):0.51分(方法A)
上記一般手順(例4.1)に従って下記例を調製した。
Figure 2024519306000121
例5.01
(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({2'-メタンスルフィニル-5-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-[3,4'-ビピリジン]-6-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000122
1.00mLのDCM中の(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({5-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-2'-(メチルスルファニル)-[3,4'-ビピリジン]-6-イル}オキシ)-ピロリジン-2-カルボン酸(例3.16、25.0mg、0.04mmol)の冷却溶液に-15℃でメタ-クロロペルオキシ安息香酸(7.30mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を-15℃で10分間撹拌した後にHPLC(Xbridge、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：707 [M+H]+
Rt (HPLC):0.85分(方法H)
例6.01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(プロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-2-イル}-オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000123
5.00mLのTHF中の(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(例1.10、150mg、0.230mmol)の脱気溶液にヨウ化銅(I)(4.3mg、0.023mmol)、次いでPd(dppf)Cl2(33mg、0.050mmol)を添加した。数分撹拌した後、メチルアセチレンのTHF中1Mの溶液(1.35mL、1.35mmol)を加えて混合物を75℃に4時間加熱した。反応混合物をACNで希釈し、酢酸で酸性にし、濾過し、HPLC(Xbridge、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：624 [M+H]+
Rt (HPLC)：1.08分(方法E)
上記一般手順(例6.01)に従って下記例を調製した。
Figure 2024519306000124
例7.01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2--イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000125
5.00mLのジオキサン中の(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ-[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(中間体16.1、220mg、0.309mmol)、炭酸カリウム溶液(2.0mol/L、0.463mL、0.928mmol)及び4-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール(119mg、618mmol)の脱気混合物にXphos 3rd gen(15mg、0.018mmol)を添加した。反応混合物を80℃に2時間加熱し、RTに冷まし、酢酸エチルで希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液及び水を加えた。相を分け、水層を酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、HPLC(Sunfire、ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：692 [M+H]+
Rt (HPLC):1.01分(E)
上記一般手順(例7.01)に従って下記例を調製した。
Figure 2024519306000126
Figure 2024519306000127
例8.01
(2S,4S)-4-{[5-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル]オキシ}-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000128
1.00mLのDMSOと0.10mLの水の混合物中の例1.12(75mg、0.12mmol)、トリメチルシリルメチルアジド(16mg、0.012mmol)、硫酸銅(II)(20mg、0.12mmol)及びL-アスコルビン酸ナトリウム塩(49mg、0.24mmol)の混合物をRTで1時間撹拌した。次に、1M TBAF溶液(240μL)を加えて反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をACN/H2Oで希釈し、TFAで酸性にし、濾過し、HPLCで精製した。
ESI-MS：667 [M+H]+
Rt (HPLC):0.87分(方法P)
例9.01
(2S,4S)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(メチルスルファニル)ピリジン-2-イル}オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000129
8.00mLのジオキサン中の(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(中間体3.1.I(a)、160mg、0.25mmol)、XANTPHOS(20mg、0.035mmol)、ナトリウムメタンチオラート(0.25mL、0.59mmol)、DIPEA(0.100mL、0.58mmol)及びPd2(dba)3(16mg、0.017mmol)の脱気混合物を110℃で一晩加熱した。RTに冷ました後、酢酸エチル及び水を反応混合物に加えた。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮し、HPLC(Sunfire C-18、H2O/ACN/TFA)で精製した。
ESI-MS：614 [M+H]+
Rt (HPLC):1.01分(方法C)
例10.01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ--1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸
Figure 2024519306000130
アルゴン雰囲気下で1.50mLのジオキサン中の(2S,4S)-4-({5-ブロモ-3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(トリフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(Ex.1.10、30mg、0.045mmol)、LiHMDS(THF中1M、0.120mL、0.120mmol)及びピラゾール(5.00mg、0.073mmol)の脱気混合物にtBuBrettPhos(5.00mg、0.006mmol)を添加し、混合物を80℃で5時間加熱した。RTに冷ました後、混合物をメタノールで希釈し、真空中で濃縮し、HPLCで精製した。
ESI-MS：652 [M+H]+
Rt (HPLC):1.01分(方法P)
プロドラッグの調製：
プロドラッグP01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]ピリジン-2-イル}オキシ)-1-[4-(ジフルオロメチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3,5,10,12-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
Figure 2024519306000131
1.0mLのTHF中の(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-メチル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル]-ピリジン-2-イル}-オキシ)1-[4-(ジフルオロ-メチル)-8-オキサ-3,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(13),2,4,6,9,11-ヘキサエン-6-イル]ピロリジン-2-カルボン酸(例4.04、15mg、0.020mmol)にO-メチル-N,N'-ジイソプロピル尿素(41μL、0.25mmol)を加えた。反応混合物をRTで60時間撹拌してからACN/水で希釈し、HPLC(ACN/H2O/TFA)で精製した。
ESI-MS：582 [M+H]+
Rt (HPLC):0.69分(方法A)
上記一般手順(プロドラッグP01)に従って下記化合物を調製した。
Figure 2024519306000132
略語のリスト
Figure 2024519306000133
Figure 2024519306000134
分析用HPLC方法：
Figure 2024519306000135
Figure 2024519306000136
Figure 2024519306000137
Figure 2024519306000138
Figure 2024519306000139
Figure 2024519306000140
Figure 2024519306000141
Figure 2024519306000142
Figure 2024519306000143
Figure 2024519306000144
Figure 2024519306000145
Figure 2024519306000146
Figure 2024519306000147
Figure 2024519306000148
Figure 2024519306000149
Figure 2024519306000150
5 例
5.1 化合物例
下表1にまとめた式(I)又は式(I’)の下記化合物例を合成し、cGAS活性を阻害するそれらの効力に関するそれらの薬理学的特性について試験した。
特にcGAS阻害に関する「生化学的(インビトロ)IC50値」(hcGAS IC50)、「ウイルス刺激THP1細胞におけるIFN誘発の阻害に関するIC50値」(THP(vir) IC50)、「cGAMP刺激THP1細胞におけるIFN誘発の阻害に関するIC50値」(THP(cGAMP) IC50)及び「dsDNA刺激ヒト全血におけるIFN誘発の阻害に関するIC50値」(hWB IC50)について下記セクション6に記載のアッセイ方法に従って実験的に決定した。結果を下表1に要約する。
表1に要約した式(I)又は式(I’)の化合物例は、同時に下記特性を示す。
・満足できる「cGAS阻害に関する生化学的(インビトロ)IC50値(≦100nM、好ましくは≦50nM、特に≦10nMのhcGAS IC50)、
・満足できる「cGAS阻害に関する細胞IC50値」(≦1μM、好ましくは≦500nM、さらに好ましくは≦100nM、特に≦50nMのTHP1(vir) IC50)
及び
・cGAS阻害について満足できる選択性
(≧10、さらに好ましくは≧50、さらに好ましくは≧500、特に≧1000の比THP1(cGAMP)IC50/THP1(vir)IC50)。
さらに、式(I)又は式(I’)の化合物例は、dsDNA刺激ヒト全血におけるIFN誘発の阻害に関して容認できるIC50値(hWB IC50)をも示す。
表1：本発明の化合物例の薬理学的特性
Figure 2024519306000151
Figure 2024519306000152
Figure 2024519306000153
Figure 2024519306000154
Figure 2024519306000155
Figure 2024519306000156
Figure 2024519306000157
Figure 2024519306000158
Figure 2024519306000159
Figure 2024519306000160
Figure 2024519306000161
Figure 2024519306000162
Figure 2024519306000163
Figure 2024519306000164
Figure 2024519306000165
Figure 2024519306000166
Figure 2024519306000167
Figure 2024519306000168
Figure 2024519306000169
5.2 化合物例と先行技術化合物の比較
5.2.1 WO 2020/142729の化合物
WO 2020/142729では部分的に類似した構造を有するcGAS阻害薬が開示されている。WO 2020/142729の44及び45ページに、cGAS阻害に関する「生化学的(インビトロ)IC50値」(「hcGAS IC50」に相当)が開示されている。これによって100nM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」を有する化合物は「グループA」に指定され、100nMより大きく、500nM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」を有する化合物は「グループB」に指定され、500nMより大きく、1μM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」を有する化合物は「グループC」に指定され、1μMより大きく、10μM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」を有する化合物は「グループD」に指定され、10μMより大きい「生化学的(インビトロ)IC50値」を有する化合物は「グループE」に指定された(WO 2020/142729の44ページ参照)。
WO 2020/142729の45ページには、化合物番号25しか100nM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」を有する「グループA」に指定できなかったことが開示されている。WO 2020/142729の他の全ての化合物例は、100nMより大きい「生化学的(インビトロ)IC50値」を示す。
5.2.2 本発明の例とWO 2020/142729の例の比較
WO 2020/142729の選ばれた先行技術化合物を合成してからそれらのcGAS/STING経路を阻害する効力に関するそれらの薬理学的特性を試験した。特にWO 2020/142729の構造的に最も近い例については下記セクション6に記載のアッセイ方法に従ってcGAS阻害に関する「生化学的(インビトロ)IC50値」(hcGAS IC50)、「ウイルス刺激THP1細胞におけるIFN誘発の阻害に関する細胞IC50値」(THP1(vir) IC50)、「cGAMP刺激THP1細胞におけるIFN誘発の阻害に関する細胞IC50値」(THP1(cGAMP) IC50)及び「ヒト全血におけるIFN誘発の阻害に関するIC50値」(hWB)を実験的に決定した(下表2参照)。
表2：WO 2020/142729から選択した化合物例の薬理学的特性
Figure 2024519306000170
表1に要約した本発明の化合物例についての薬理学的特性及びWO 2020/142729の化合物についてのそれぞれの薬理学的特性は、下記セクション6に記載の同一のアッセイ手順に従って実験的に決定したので、相互に比較することができる。
表2に示すデータから、WO 2020/142729の例番号25(WO 2020/142729で100nM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」(=hcGAS IC50)を有する「グループA」に指定された)のみを除き、WO 2020/142729の全ての化合物例は、100nMより顕著に大きい「生化学的(インビトロ)IC50値」(=hcGAS IC50)を示すことが明らかである。本発明の化合物例が全て100nM未満の「生化学的(インビトロ)IC50値」(hcGAS IC50)を有することと対照的である。しかしながら、55nMの「生化学的(インビトロ)IC50値」(hcGAS IC50)を有するWO 2020/142729の例番号25の化合物は、WO 2020/142729の例番号25についてのTHP1(vir) IC50が17μMなので、1μM未満のTHP1(vir) IC50によって示される「満足できる細胞阻害効力」の選択基準には決して適合しない。
5.3 プロドラッグ
カルボン酸基を有する活性薬のエステルは、実行可能なプロドラッグとなり得る、すなわち、それぞれの活性薬に比べて改善された経口吸収／バイオアベイラビリティを示し得ることが知られている。カルボン酸基を有する活性薬の使用頻度の高いプロドラッグは、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル等である(Beaumont et al., Current Drug Metabolism, 2003, Vol. 4, Issue 6, 461 - 485参照)。
さらに、Nakamura et al., Bioorganic & Medicinal Chem., Vol. 15, Issue 24, p. 7720-7725 (2007)は、フリーのカルボン酸基を有する特定活性薬のN-アシルスルホンアミド誘導体及びN-アシルスルホニル尿素誘導体も実行可能なプロドラッグである可能性を有することを記載している。
さらに、実験に基づくヒントから、式(I)又は式(I’)の化合物例のメチルエステルも式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬の実行可能なプロドラッグとなることが分かった。
化合物P01、P02、P03及びP04は、それぞれ化合物例4.04、1.10、1.12及び3.14のメチルエステルであり、従ってそれぞれの化合物例のそれぞれの実行可能なプロドラッグとなり得る。
P01、P02、P03及びP04を合成し、cGAS/STING経路を阻害するそれらの効力に関するそれらの薬理学的特性について試験した。その後に、下表3に要約するように、プロドラッグP01、P02、P03及びP04の実験的に決定した薬理学的特性をそれぞれの化合物例4.04、1.10、1.12及び3.14の対応する薬理学的特性と比較した。
化合物例とその対応するプロドラッグの間のこの比較は、化合物例についてのhcGAS IC50値は常にほぼ10nMであるか又はさらに小さいが、一方で対応するプロドラッグについてのhcGAS IC50値は常に極端に大きく、一般的に9000nMより大きいことを意味することを示す。一方で化合物例と他方でその対応するプロドラッグとの間のこの大きな差は、化合物例とその対応するプロドラッグの間で常に同一範囲内に留まるそれぞれのTHP1(vir)IC50値については観察されない(例番号4.04とそのそれぞれのプロドラッグP01について表3を参照されたい)。
この知見についての1つの考えられる説明は、化合物例(「薬物」となる)は全てフリーのカルボキシル基を有し、これがcGAS活性の阻害に極めて重要であるようだが、一方で全ての「プロドラッグ」では、カルボキシル基がカルボキシ-メチルエステル基によって隠されていることである。結果として、プロドラッグは、「インビトロヒトcGAS酵素アッセイ」(下記セクション6.1参照)におけるそれらの阻害効力を失う。このアッセイでは、カルボキシ-メチルエステル基を開裂する細胞内酵素が存在しないからである。従ってプロドラッグは、この「インビトロヒトcGAS酵素アッセイ」では極端に大きい「生化学的(インビトロ)IC50値」(=hcGAS IC50)を示すが、一方で対応する化合物例(薬物又は活性薬となる)は小さい「生化学的(インビトロ)IC50値」(=hcGAS IC50)を示す。
「ヒトcGAS細胞アッセイ及び対抗する細胞アッセイ」(下記セクション6.2参照)では、カルボキシ-メチルエステル基を開裂する内在性細胞酵素が存在する。結果として、化合物例自体(薬物又は活性薬自体を意味する)が小さいTHP1(vir)IC50値を示すのみならず、対応するプロドラッグも比較的小さい「THP1(vir)IC50値」を示す。この「ヒトcGAS細胞アッセイ」ではプロドラッグのメチルエステルが内在性細胞内酵素によって開裂されて対応する薬物／活性薬となり、これが再び阻害効力を示すからである。
表3に示す測定値と共にこの説明は、式(I)又は式(I’)の化合物のメチルエステル誘導体は、実際に式(I)又は式(I’)の化合物の実行可能なプロドラッグとなるようであるが、それら自体はインビトロヒト生化学的cGAS阻害に関する阻害効力を持たないことを意味する。しかしながら、内在性細胞内酵素によってメチルエステルが開裂されると、式(I)又は式(I’)の化合物(活性薬)が形成され、再びcGAS/STING経路に関する阻害効力を示す。
表3：本発明の選ばれた化合物例(=活性薬)とそれらのそれぞれのメチルエステルプロドラッグの比較：
Figure 2024519306000171
Figure 2024519306000172
6 生物学的実験
下記インビトロcGAS酵素アッセイ及び細胞アッセイを用いて本発明の化合物の活性を実証することができる。
6.1 方法：ヒトcGAS酵素アッセイ(hcGAS IC50(インビトロ))
ヒトcGAS酵素を45塩基対二重鎖DNAの存在下で酵素と、基質としてのGTP及びATPを活性化した。酵素反応の生成物であるcGAMPの形成への化合物の効果を質量分析法により測定することによって、化合物の活性を決定した。
酵素の調製：
N末端6x-Hisタグ及びSUMOタグを有するヒトcGAS(アミノ酸1-522)を18℃で16時間にわたって大腸菌BL21(DE3)pLysS(Novagen)細胞に発現させた。25mM Tris(pH 8)、300mM NaCl、10mMイミダゾール、10%グリセロール、プロテアーゼ阻害剤カクテル(cOmplete(商標)、EDTAを含まない、Roche)及びDNase(5μg/mL)を含有するバッファーに細胞を溶解させた。Ni-NTAアガロース樹脂上のアフィニティークロマトグラフィーによってcGASタンパク質を単離し、20mM Tris(pH 7.5)、500mM KCl、及び1mM TCEPで平衡化したSuperdex 200カラム(GE Healthcare)を用いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。精製タンパク質を1.7mg/mLまで濃縮し、-80℃で貯蔵した。
アッセイ方法
化合物を10mM DMSO溶液に供給し、段階希釈し、Echoアコースティックディスペンサーを用いて384ウェルアッセイプレート(Greiner #781201)に移した。典型的に、最終アッセイ体積中10μMの最高濃度後の約1：5希釈ステップにより8つの濃度を用いた。DMSO濃度は最終アッセイ体積中1%に設定した。384ウェルアッセイプレートは22種の試験化合物(カラム1～22)を含有し、カラム23及び24にはDMSOを入れた。
化合物の移動後、15μLの酵素-DNA作業溶液(12nM cGAS、0.32μM 45塩基対DNA、アッセイバッファー、10mM Tris pH 7.5/10mM KCl/5mM MgCl2/1mM DTT中)をカラム1～23の各ウェルにMultiDrop Combiディスペンサーを介して添加した。カラム24には、酵素/DNAを含まない15μlのアッセイバッファーを低コントロールとして添加した。
次にプレートを室温で60分間プレインキュベートした。
その後Multidrop Combiを用いてアッセイバッファー中10μLのGTP(ThermoFisher #R0461)-ATP(Promega #V915B)ミックスをアッセイプレートに添加した(カラム1～24、それぞれ30μMの最終濃度)。
プレートを再び室温で90分間インキュベートした。
インキュベーション後、質量分析のための内部標準として用いた5nMの環状ジ-GMP(Sigma #SML1228)を含有するアッセイバッファー中0.1%のギ酸80μLによって反応を停止させた。総体積/ウェルは105μLだった。
Rapidfire MS検出
プレートを4000rpm、4℃で5分間遠心分離機にかけた。
RapidFireオートサンプラーをバイナリポンプ(Agilent 1290)及びTriple Quad 6500(ABSciex、Toronto、Canada)に連結した。このシステムは、10μLのループ、溶離剤Aとして10mM NH4Ac(aq)水溶液(pH7.4)(ポンプ1、1.5mL/分、ポンプ2、1.25mL/分)及び溶離剤Bとしてv/v/v 47.5/47.5/5のACN/MeOH/H2O(pH7.4)中の10mM NH4Acを含有する(ポンプ3、1.25mL/分)C18[12μLのベッド容積]カートリッジ(Agilent、部品番号G9210A)を備えた。吸引時間：250ms；ロード時間：3000ms；溶離時間：3000ms；洗浄体積：500μL。
HESIイオン源、550℃のソース温度、カーテンガス=35、ガス1=65、及びガス2=80を用いてポジティブイオンモードでMSを操作した。SRMモードでの単位質量分解度(unit mass resolution)。cGAMP及びDicGMPについて下記トランジション及びMSパラメーター(DP：脱クラスター化ポテンシャル(declustering potential)及びCE：衝突エネルギー)を決定した。
分析物：cGAMP、675.1/524、DP=130、CE=30で及び
内部標準：環状ジ-GMP、690.1/540、DP=130、CE=30で。
cGAMPの形成をモニターし、環状ジ-GMPに対する比率として評価した。
データの評価及び計算：
データの評価及び計算のため、低コントロールの測定値を0%コントロールと設定し、高コントロールの測定値を100%コントロールと設定した。標準的な4パラメーターロジスティック回帰式を用いてIC50値を計算した。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]、a=低値、d=高値；x=conc M；c=IC50 M；b=勾配
6.2 方法：ヒトcGAS細胞アッセイ及びcGAMP刺激カウンター細胞アッセイ(THP1(vir) IC50及びTHP1(cGAMP) IC50)
両アッセイの基礎としてIRF依存性Luciaルシフェラーゼレポーターを発現するTHP1-Dual(商標)細胞(InvivoGen #thpd-nfis)を使用した。細胞のcGAS活性の検出のため二重鎖DNAを刺激するcGAS酵素を与えるバキュロウイルス(pFastbac-1、Invitrogen、コーディングインサートなし)感染により細胞を刺激した(THP1(vir) IC50の測定)。
カウンターアッセイのためには、細胞をcGAMP(SigmaAldrich #SML1232)によって刺激して、cGASに依存せす、かつcGASのすぐ下流にある同一経路を活性化した(THP1(cGAMP) IC50の測定)。
DNA刺激cGAS酵素活性によって(THP1(vir) IC50の測定)又は直接cGAMP(THP1(cGAMP) IC50の測定、カウンターアッセイ)によって誘導されたLuciaルシフェラーゼ活性を測定することによって経路の活性をモニターした。
アッセイ方法
化合物を10mM DMSO溶液に供給し、段階希釈し、Echoアコースティックディスペンサーを用いて384ウェルアッセイプレート(Greiner #781201)に移した。典型的に、最終アッセイ体積中10μMの最高濃度後の約1：5希釈ステップにより8つの濃度を用いた。DMSO濃度は最終アッセイ体積中1%に設定した。384ウェルアッセイプレートは21種の試験化合物(カラム1～22)を含有し、カラム23及び24にはDMSOを入れた。
製造業者の条件に従って培養した細胞を300g/10分で遠心分離により収穫してから、新鮮な細胞培地(RPMI 1640(Gibco #A10491-01)、10% FCS(Gibco #10500)、1x GlutaMax(Gibco #35050-061)、1x Pen/Strep溶液(Gibco #15140-122)、100μg/ml Normocin(InvivoGen #ant-nr)、100μg/ml Zeocin(InvivoGen #ant-zn)、10μg/ml Blasticidin S(Life Technologies #A11139-03))に再懸濁させ、1.66E5細胞/mlに希釈した。次にバキュロウイルス溶液を細胞に1:200(ウイルスバッチに応じて変えた)添加した(THP1(vir) IC50の測定)。或いは、カウンターアッセイのためにはcGAMPを10μMの最終濃度で細胞に添加した(THP1(cGAMP) IC50の測定)。
30μLの細胞/ウイルスミックスをMultiDrop Combiディスペンサー(5000細胞/ウェル)によりカラム1～23の化合物プレートの各ウェルに添加した。カラム24には、30μl/5000細胞/ウェル(ウイルスなし)を低コントロールとして添加した。
次に加湿インキュベーターで37℃にて18時間プレートをインキュベートした。
その後、MultiDrop Combiを用いて各ウェルに15μLのQuantiLuc検出試薬(InvivoGen #rep-qlcg5)を添加した。添加直後にEnVisionリーダー(US発光読み取りモード)を用いて測定を行った。
データの評価及び計算：
データの評価及び計算のため、低コントロールの測定値を0%コントロールと設定し、高コントロールの測定値を100%コントロールと設定した。標準的な4パラメーターロジスティック回帰式を用いてIC50値を計算した。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]、a=低値、d=高値；x=conc M；c=IC50 M；b=勾配
6.3 方法：ヒト全血アッセイ(ヒトWB IC50)
細胞のcGAS活性の検出のため、二重鎖DNAによるトランスフェクションによってヒト全血を刺激した。IFNα2α産生量を測定することによって経路活性をモニターした。
アッセイ方法
化合物を10mM DMSO溶液に供給し、段階希釈し、Echoアコースティックディスペンサーを用いて96ウェル細胞培養プレート(Corning #3595)に移し、20μlのOptiMEM(Gibco、#11058-021)を各ウェルに予め充填した。典型的に、最終アッセイ体積中10μMの最高濃度後の約1：5希釈ステップにより8つの濃度を用いた。DMSO濃度は最終アッセイ体積中1%に設定した。96ウェルアッセイプレートは10種の試験化合物を含有し、コントロールウェルにはDMSOを入れた。
クエン酸Na血液(例えばSarstedtからのMonovettes中3.8%)として3名以上の健康ドナー(女性又は男性、避妊薬及びチロキシンを除き7日間服薬なし)からのヒト全血の採取を並行して行った。採取後、アッセイで使用するまで最長3時間全血を室温で保管した。
化合物/OptiMEMを充填した96ウェルアッセイプレートの各ウェルに160μlの全血サンプルを移した。全てのアッセイプレートは異なるドナーからの血液で二通り調製した。血液プレートは、室温で60分間、蓋をするが、密封せずに450rpmで絶えず振盪させたながら維持した。
DNA-Fugeneミックス(Herring DNA、Sigma Aldrich #D6898-1G、Fugene(5x1mL)、Promega # E2312)をOptiMEM中で調製し、10分間RTでインキュベートした(125ngのDNA/20μlとFugeneの比9.6:1)。20μlのDNA-Fugeneミックスを各ウェルに添加し、125ngのDNA/ウェル/200μlとFugeneの比9.6:1をもたらした。全ての低コントロールウェルに20μlのOptiMEM及び9.6:1のFugeneを添加した。
アッセイプレートを通気シール及び蓋で覆った後、室温で30分間、450rpmで絶えず振盪させながら血液プレートを維持した後、振盪させずに、インキュベーター内で37℃にて22時間の一晩インキュベーションを行った。
ヒト血漿中のIFNα-2αの検出のため、ビオチン標識した捕捉抗体(抗体セットIFNA2、Meso Scale Diagnostics #B21VH-3、コーティング及び捕捉抗体を含む)をDiluent 100(Meso Scale Diagnostics #R50AA-4)で製造業者の指導に従って1:17.5希釈した。U-Plex MSD GOLD 96ウェルSmall Spot Strepavidin SECTORプレート(Meso Scale Diagnostics # L45SA-5)を25μlの希釈捕捉抗体で被覆した。この被覆プレートを室温で60分間700rpmで絶えず振盪させながらインキュベートした。MSD IFNα-2αプレートを150μlの洗浄バッファー(1xHBSS、0.05% Tween)で3回洗浄した。
プレートを室温にて700rpmで絶えず振盪させながら60分間100μlのブロック溶液/ウェル(1xHBSSと0.2% Tween、2% BSA)でブロックした後、ヒト血漿で続ける直前に取り除くことによってプレートをできる限り乾かして空にした。
全血アッセイプレートを10分間1600rpmで遠心分離機にかけた。ピペッティングロボットで各全血プレートから対応するIFNα-2αプレートに25μlの上清を移した。プレートをマイクロプレートシールで封止し、再び700rpmで絶えず振盪させながら室温で2時間維持した。
次にMSD IFNα-2αプレートを150μlの洗浄バッファー(1xHBSS、0.05% Tween)で3回洗浄した後、25μLのMSD SULFO-TAG IFNα-2α抗体溶液(Diluent 3(Meso Scale Diagnostics # R50AP-2)で1:100希釈した)をプレートのウェルに添加した。
その後にプレートをマイクロプレートシールで封止し、再び700rpmで絶えず振盪させながら室温で2時間維持した。最後に、MSD IFNα-2αプレートを150μlの洗浄バッファー(1x HBSS、0.05% Tween)で3回洗浄した。150μlの2x Readバッファーを各ウェルに添加し、即座にMSD Sector S600リーダーでベンダーバーコードを用いてプレートを測定した。
データの評価及び計算：
データの評価及び計算のため、各ウェルの%コントロール計算は、下記式を使用することによって高コントロール(DNA刺激コントロール)の平均及び低コントロール(非刺激コントロール)の平均に基づいた。
[カウント(サンプル)-カウント(低))／(カウント(高)-カウント(低))]*100
標準的な4パラメーターロジスティック回帰式を用いてIC50値を計算した。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]、a=低値、d=高値；x=conc M；c=IC50 M；b=勾配
7 適応症
明らかになったように、式(I)又は式(I’)の化合物は、治療分野におけるそれらの適用範囲を特徴とする。特に本発明の式(I)又は式(I’)の化合物がそれらの医薬活性に基づいてcGAS阻害薬として好ましく用いられる当該適用に言及すべきである。cGAS経路は、病原体の侵入、例えばウイルス感染及びいくつかの細胞内細菌よる侵襲に対する宿主防御に重要であるが、例えば核又はミトコンドリアの漏出によって、細胞ストレス及び遺伝的要因が異常な細胞dsDNAの産生をもたらすこともあり、それによって自己炎症応答を引き起こす。結果として、cGAS阻害薬は、多様な自己炎症性疾患及び自己免疫疾患の処置に使用される強力な治療可能性を有する。
An et al., Arthritis Rheumatol. 2017 Apr;69(4):800-807は、末梢血単核球(PBMC)におけるcGAS発現が正常コントロールにおけるより自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)を有する患者において顕著に高いことを開示した。タンデム質量分析によるcGAMPの標的測定は、試験したSLE患者の15%でcGAMPを検出したが、正常又は関節リウマチコントロールでは検出されなかった。cGAMPを有するSLE患者では、cGAMPのない患者に比べて疾患活性が高かった。より高いcGAS発現は、I型インターフェロン(IFN)への曝露の結果であり得るが、高疾患活性を有するSLE患者におけるcGAMPの検出は、疾患発現におけるcGAS経路の改善の可能性を示唆している。
Park et al., Ann Rheum Dis. 2018 Oct;77(10):1507-1515もSLEの発症におけるcGAS経路の改善を開示している。
Thim-Uam et al.,iScience 2020 Sep 4;23(9), 101530 (doi: 10.1016/j.isci.2020.101530)は、STING経路が通常型樹状細胞成熟及び形質細胞様樹状細胞分化の活性化によってループスを媒介すると開示している。
Gao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2015 Oct 20;112(42):E5699-705は、cGASの自己DNAによる活性化が特定の自己免疫疾患、例えばインターフェロノパチーの原因になると述べている。
Tonduti et al., Expert Rev. Clin. Immunol. 2020 Feb;16(2):189-198は、ループスに似た重症な自己炎症性免疫媒介障害であるアイカルディ・グティエール症候群にcGAS阻害薬が特定の治療の可能性を有すると開示している。
Yu et al., Cell 2020 Oct 29;183(3):636-649には、筋萎縮性側索硬化症(ALS)におけるTDP-43誘発ミトコンドリアDNAとcGAS/STING経路の活性化との間の関連が記載されている。
Ryu et al., Arthritis Rheumatol. 2020 Nov;72(11):1905-1915も、生物活性血漿ミトコンドリアDNAが、特有の線維性疾患、例えば全身性硬化症(SSc)又は間質性肺疾患(ILDs)、進行性線維性間質性肺疾患(PF-ILDs)、及び特発性肺線維症(IPF)における疾患の進行に関連することを示している。
Schuliga et al., Clin. Sci. (Lond). 2020 Apr 17;134(7):889-905には、自己DNAがIPF肺線維芽細胞の老化をcGAS依存様式で永続化させることが記載されている。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等の他の線維性疾患の原因をcGAS/STING経路と関連づけるさらなる科学的ヒントがYu et al., J. Clin. Invest. 2019 Feb 1;129(2):546-555、及びCho et al., Hepatology. 2018 Oct;68(4): 1331-1346に記載されている。
Nascimento et al., Sci. Rep. 2019 Oct 16;9(1):14848は、マウスにおいて自己DNAリリース及びSTING依存性センシングがタバコの煙に起因する炎症に至らせると開示しており、cGAS-STING経路と慢性閉塞性肺疾患(COPD)との間の関連を示唆している。 Ma et al., Sci. Adv. 2020 May 20;6(21):eaaz6717は、cGAS媒介炎症を制御することによって潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患(IBD)を抑制し得ると開示している。
Gratia et al., J. Exp. Med. 2019 May 6;216(5):1199-1213は、ブルーム症候群タンパク質がcGASによる微小核の自然免疫センシングを抑制することを示している。結果としてcGAS阻害薬はブルーム症候群の処置における治療可能性を有する。
Kerur et al., Nat. Med. 2018 Jan;24(1):50-61は、加齢黄斑変性(AMD)における非標準インフラマソーム活性化にcGASが重要な役割を果たすと述べている。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、癌の処置においても治療可能性を有する(Hoong et al., Oncotarget. 2020 Jul 28;11(30):2930-2955、及びChen et al., Sci. Adv. 2020 Oct 14;6(42):eabb8941参照)。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、心不全の処置においても治療可能性を有する(Hu et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2020 Jun 1;318(6):H1525-H1537)。
パーキンソン病とcGAS/STING経路の相関性(Sliter et al., Nature. 2018 Sep;561(7722):258-262)及びシェーグレン症候群とcGAS/STING経路の相関性(Papinska et al., J. Dent. Res. 2018 Jul;97(8):893-900)についてさらなる科学的ヒントが存在する。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、Di Domizio et al., Nature. 2022 Jan 19. doi: 10.1038/s41586-022-04421-w：「The cGAS-STING pathway drives type I IFN immunopathology in COVID-19」、及びNeufeldt et al., Commun Biol. 2022 Jan 12;5(1):45. doi: 10.1038/s42003-021-02983-5：「SARS-CoV-2 infection induces a pro-inflammatory cytokine response through cGAS-STING and NF-kappaB」に示されるようにCOVID-19/SARS-CoV-2感染症の処置においても治療可能性を有する。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、Chung et al., Cell Metab. 2019 30:784-799：「Mitochondrial Damage and Activation of the STING Pathway Lead to Renal Inflammation and Fibrosis」、及びMaekawa et al., Cell Rep. 2019 29:1261-1273：「Mitochondrial Damage Causes Inflammation via cGAS-STING Signaling in Acute Kidney Injury」に示されるように腎炎症及び腎線維症の処置において治療可能性を有する。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、Bakhoum et el., Nature. 2018 Jan 25;553(7689):467-472：「Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response」、及びLiu et al., Nature. 2018 Nov;563(7729):131-136：「Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis」に示されるように癌の処置において治療可能性を有する。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、代謝異常症の処置において治療可能性を有する。なぜなら、STINGgt動物は、亜慢性高カロリー摂取(HFD)状態の脂肪組織におけるマクロファージ浸潤減少を示し、STINGgt及びIRF3欠乏は、血糖及びインスリンの減少並びに体重減少をもたらすからである(Mao et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2017;37 (5): 920-929)。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、血管疾患の処置において治療可能性を有し、血管の修復／再生をもたらす。なぜならミトコンドリアDNAの内皮細胞のサイトゾルへのリリースは、cGAS/STING経路活性化及び内皮増殖の抑制をもたらすからである。さらに、cGAS遺伝子のノックアウトは、炎症性肺損傷のマウスモデルにおける内皮の修復／再生を回復させる(Huang et al, Immunity, 2020, Mar 2017; 52 (3): 475-486.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2020,02.002)。
さらに、式(I)又は式(I’)のcGAS阻害薬は、加齢性及び肥満関連の心血管疾患の処置において治療可能性を有する(Hamann et al, Immun Ageing, 2020, Mar 14; 17: 7; doi: 10.1186/s12979-020-00176-y.eCollection 2020)。
結果として、cGAS阻害薬としての式(I)又は式(I’)の化合物は、自己炎症性疾患及び自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、インターフェロノパチー、アイカルディ・グティエール症候群、加齢黄斑変性(AMD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブルーム症候群、シェーグレン症候群及びパーキンソン病等の治療に使用可能である。
さらに、cGAS阻害薬としての式(I)又は式(I’)の化合物は、線維性疾患、例えば全身性硬化症(SSc)、インターフェロノパチー、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、間質性肺疾患(ILD)、好ましくは進行性線維性間質性肺疾患(PF-ILD)、特に特発性肺線維症(IPF)の治療に使用可能である。
さらに、cGAS阻害薬としての式(I)又は式(I’)の化合物は、加齢黄斑変性(AMD)、心不全、COVID-19/SARS-CoV-2感染症、腎炎症、腎線維症、代謝異常症、血管疾患、心血管疾患及び癌の治療に使用可能である。
8 組み合わせ
式(I)又は式(I’)の化合物は、単独で又は1種以上の他の薬理学的に活性な薬剤と組み合わせて患者に投与してよい。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)又は式(I’)の化合物は、抗炎症薬、抗線維化薬、抗アレルギー薬／抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、β2作動薬／ベータミメティック、アドレナリン作動薬、抗コリン薬、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ロイコトリエン修飾薬、JAK阻害薬、抗インターロイキン抗体、非特異的免疫療法薬、例えばインターフェロン又は他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体修飾薬(すなわちサイトカイン受容体作動薬又は拮抗薬)、トール様受容体作動薬(=TLR作動薬)、免疫チェックポイント調節薬、抗TNF抗体、例えばアダリムマブ(Adalimumab)(ヒュミラ(Humira)(商標))、及び抗BAFF薬(ベリムマブ(Belimumab)及びエタネルセプト(Etanercept))から成る群より選択される1種以上の薬理学的に活性な薬剤と併用してよい。
抗線維化薬は、好ましくはピルフェニドン(Pirfenidone)及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばニンテダニブ(Nintedanib)から選択され、ニンテダニブが特に好ましい。
抗炎症薬の好ましい例は、NSAID及びコルチコステロイドである。
NSAIDは、好ましくはイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、セレコキシブ、アセチルサリチル酸(アスピリン(Aspirin)(商標))、インドメタシン、メフェナム酸及びエトリコキシブから選択される。
コルチコステロイドは、好ましくはフルニソリド(Flunisolide)、ベクロメタゾン(Beclomethasone)、トリアムシノロン(Triamcinolone)、ブデソニド(Budesonide)、フルチカゾン(Fluticasone)、モメタゾン(Mometasone)、シクレソニド(Ciclesonide)、ロフレポニド(Rofleponide)及びデキサメタゾン(Dexametasone)から選択される。
抗アレルギー薬／抗ヒスタミン薬は、好ましくはエピナスチン(Epinastine)、セチリジン(Cetirizine)、アゼラスチン(Azelastine)、フェキソフェナジン(Fexofenadine)、レボカバスチン(Levocabastine)、ロラタジン(Loratadine)、エバスチン(Ebastine)、デスロラチジン(Desloratidine)及びミゾラスチン(Mizolastine)から選択される。
β2作動薬／ベータミメティックは、長時間作用性β2作動薬(LABA)又は短時間作用性β作動薬(SABA)であってよい。特に好ましいβ2作動薬／ミメティックは、バンブテロール(Bambuterol)、ビトルテロール(Bitolterol)、カルブテロール(Carbuterol)、クレンブテロール(Clenbuterol)、フェノテロール(Fenoterol)、ホルモテロール(Formoterol)、ヘキソプレナリン(Hexoprenalin)、イブテロール(Ibuterol)、ピルブテロール(Pirbuterol)、プロカテロール(Procaterol)、レプロテロール(Reproterol)、サルメテロール(Salmeterol)、スルホンテロール(Sulfonterol)、テルブタリン(Terbutalin)、トルブテロール(Tolubuterol)、オロダテロール(Olodaterol)、及びサルブタモール(Salbutamol)、特にオロダテロール(Olodaterol)から選択される。
抗コリン薬は、好ましくはイプラトロピウム塩、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、及びテオフィリンから選択され、臭化チオトロピウムが特に好ましい。
ロイコトリエン修飾薬は、好ましくはモンテルカスト(Montelukast)、プランルカスト(Pranlukast)、ザフィルルカスト(Zafirlukast)、イブジラスト(Ibudilast)及びジロートン(Zileuton)から選択される。
JAK阻害薬は、好ましくはバリシチニブ(Baricitinib)、セルズラチニブ(Cerdulatinib)、フェドラチニブ(Fedratinib)、フィルゴチニブ(Filgotinib)、ガンドチニブ(Gandotinib)、レスタウルチニブ(Lestaurtinib)、モメロチニブ(Momelotinib)、パクリチニブ(Pacritinib)、ペフィシチニブ(Peficitinib)、ルキソリチニブ(Ruxolitinib)、トファシチニブ(Tofacitinib)、及びウパダシチニブ(Upadacitinib)から選択される。
抗インターロイキン抗体は、好ましくは抗IL23抗体、例えばリサンキズマブ(Risankizumab)等、抗IL17抗体、抗IL1抗体、抗IL4抗体、抗IL13抗体、抗lL-5抗体、抗IL-6抗体、例えばトシリズマブ(Tocilizumab)(アクテムラ(Actemra)(商標))等、抗IL-12抗体、抗IL-15抗体から選択される。
9 製剤
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与を含め、いずれの適切な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、経腸、経皮、又は吸入による投与以外の投与経路を指し、典型的に注射又は注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、胸骨内、及び皮下注射又は注入が挙げられる。吸入は、口経由で吸入されようと鼻腔経由で吸入されようと患者の肺の中への投与を指す。局所投与には、皮膚への塗布が含まれる。本発明の化合物は、シェーグレン症候群を処置するために点眼薬によって投与してもよい。
投与に適した形態は、例えば錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入可能散剤又は噴霧剤である。いずれの場合も医薬的に有効な化合物の含量は、総組成物の0.1～90wt.%、好ましくは0.5～50wt.%の範囲内、すなわち後述する薬用量範囲を達成するのに十分な量の範囲内でなければならない。
錠剤の形態で、散剤として、カプセル(例えば硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、溶液又は懸濁液として製剤を経口投与してよい。吸入によって投与するときは、活性物質の組み合わせを散剤として、水溶液若しくはエタノール水溶液として又は噴霧ガス製剤を利用して投与してよい。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態に従う式(I)又は式(I’)の1種以上の化合物の含量によって特徴づけられる。
式(I)又は式(I’)の化合物を経口投与するのが特に好ましく、また式(I)又は式(I’)の化合物を1日1又は2回投与するのが特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び／又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニル等と混合することによって得ることができる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製されたコアを、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層から成って遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、甘未料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば香料、例えばバニリン又はオレンジエキス等をさらに含有してよい。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物等又は保存剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾアート等を含有してもよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製可能である。適切な坐剤は、例えばこの目的で提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混することによって作製可能である。
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖類(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、使用済み亜硫酸リカー、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、当然に、上記担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等を種々の添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と一緒に含有してよい。さらに、錠剤化プロセスのため、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等を同時に使用してよく、水性懸濁液の場合、活性物質を上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と併用してよい。

Claims (33)

  1. 下記式(I)
    （式中、
    R1は、メチル、エチル、ハロメチル、ハロエチル及びハロゲンから選択され、
    Gは、O、NR8、CH2、C及びCR8R9から選択され、
    R2は、H、ハロゲン、シクロプロピル、C1-3-アルキル、-C2-5-アルキニル、-S-メチル及びCNから選択され、
    又はR2が環状基であり、この環状基は、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子を含むフェニル又は5員～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
    R3は、H又はメチルであり、
    R4は、H又はメチルであり、
    R5は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF3から選択され、
    又はR5は存在しなくてもよく、
    R6は、H、メチル、-CN、-メチレン-OH及び-CF3から選択され、
    又はR5及びR6が中間のC原子と一緒に、オキセタン、テトラヒドロフラン及びシクロプロパンから選択される環を形成し、
    R7は、H、ハロゲン、(C1-3)-アルキル及びハロ-(C1-3)-アルキルから選択され、
    R8は、CN、H及びメチルから選択され、
    R9は、H、メチル及びハロゲンから選択され、
    又はR9は存在しなくてもよく、
    ここで、各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-(C1-3-アルキル)、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
    R11は、N、O及びSからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロ環であり、
    又はGがCR8R9であり、R5及びR9が存在せず、かつR8及びR6とR8及びR6の中間の2個のC原子とが、N、S及びOからそれぞれ独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む縮合5員芳香族又は非芳香族ヘテロ環を形成し、
    又はGがCR8R9であり、R8及びR9が、R8及びR9の中間のC原子と一緒にジアジリン環を形成している）
    の化合物
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  2. 下記式(I’)
    Figure 2024519306000174
     （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びGは、請求項1に記載どおりである）
    の請求項1に記載の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  3. R7が、H、F、Cl、メチル、エチル、ハロメチル及びハロエチルから選択される、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  4. R1が、ハロメチル、ハロエチル及びメチルから選択される、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  5. R1が、-CF3、-CHF2及び-CH2Fから成る群より選択されるフルオロメチルである、
    請求項3に記載の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  6. R3及びR4の少なくとも1つがメチルである、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  7. R3及びR4の1つがメチルであり、他の1つがHである、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  8. GがOである、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  9. GがOであり、
    かつR3又はR4の1つがメチルであり、他の1つがHである、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  10. R4がメチルであり、R3がHであり、
    R5及びR6が、中間のC原子と一緒にオキセタン環を形成している、
    請求項8に記載の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  11. R2が、H、エチニル、1-プロピニル、-S-メチル、ハロゲンから成る群より選択される、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  12. R2がエチニルである、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  13. GがOであり、
    R5とR6が一緒にオキセタン環を形成し、
    R2が、H、エチニル、1-プロピニル、-S-メチル、ハロゲンから成る群より選択される、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  14. R2が環状基であり、この環状基は、フェニル又はN、S及びOから選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む5員～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
    各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-CH3、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
    各R11は、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員又は6員ヘテロ環から選択される、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  15. R2が、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、フェニル及びイソオキサゾリルから成る群より選択される環状基であり、
    この環状基は、1つ又は2つの同一若しくは異なる置換基R10で置換され、
    各R10は、水素、ハロゲン、ハロアルキル、-メチル、-エチル、-NH-CO-メチル、-N(CH3)2、-CH2-OH、-NH(CH3)、-O-CH3、-CN、-S-CH3、-CO-NH2、-CH2-NH(CH3)、-CH2-NH2、-SO-(CH3)、シクロプロピル及び-O-R11から成る群より独立に選択され、
    各R11は、テトラヒドロピランである、
    請求項14に記載の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  16. GがOであり、
    R3又はR4の1つがメチルであり、他の1つがHである、
    請求項15に記載の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  17. R4がメチルであり、R3がHであり、
    R5及びR6が、中間のC原子と一緒にオキセタン環を形成している、
    請求項16に記載の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  18. GがR8R9であり、
    R8及びR6と、R8及びR6の中間の2個のC原子とが、N及びOからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む縮合5員芳香族ヘテロ環を形成し、この環は、縮合イソオキサゾリル環、縮合ピラゾリル環、縮合ピロリル環及び縮合フラニル環から選択され、
    R9及びR5が存在しない、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  19. 下記
    から成る群より選択される、
    請求項1に記載の式(I)の化合物又は請求項2に記載の式(I’)の化合物、
    及びそのプロドラッグ又は医薬的に許容される塩。
  20. 下記式(IV)
    Figure 2024519306000182
     又は下記式(V)
    Figure 2024519306000183
     又は下記式(X)
    Figure 2024519306000184
     又は下記式(XI)
    Figure 2024519306000185
     （式中、G、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、請求項1に記載どおりであり、
    XはF又はNO2であり、
    PGは、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)及びアリルオキシカルボニル(Alloc)から成る群より選択される保護基である）
    の中間体。
  21. 下記式(A)
    Figure 2024519306000186
     又は下記式(A’)
    （式中、R12は、C1-4-アルキル、アリール、-CH2-アリール、NH-SO2-C1-3-アルキルである）の、
    請求項1～19のいずれか1項に記載の化合物のいずれかのプロドラッグ。
  22. R12がメチルである、請求項21に記載の式(A)又は式(A’)のプロドラッグ。
  23. cGASの阻害によって処置できる疾患の処置に使用するための、請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物。
  24. 全身性エリテマトーデス(SLE)、インターフェロノパチー、アイカルディ・グティエール症候群、加齢黄斑変性(AMD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブルーム症候群、シェーグレン症候群、パーキンソン病、心不全及び癌、全身性硬化症(SSc)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、間質性肺疾患(ILD)、好ましくは進行性線維性間質性肺疾患(PF-ILD)、特に特発性肺線維症(IPF)から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物。
  25. 全身性エリテマトーデス(SLE)、インターフェロノパチー、アイカルディ・グティエール症候群、加齢黄斑変性(AMD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ブルーム症候群、シェーグレン症候群及びパーキンソン病から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物。
  26. 全身性硬化症(SSc)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インターフェロノパチー、間質性肺疾患(ILD)、好ましくは進行性線維性間質性肺疾患(PF-ILD)、特に特発性肺線維症(IPF)から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物。
  27. 加齢黄斑変性(AMD)、心不全、COVID-19/SARS-CoV-2感染症、腎炎症、腎線維症、代謝異常症、血管疾患、心血管疾患及び癌から成る群より選択される疾患の処置に使用するための、請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物。
  28. 請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物を含み、1種以上の医薬的に許容される担体及び／又は賦形剤とを任意に含んでいてもよい、医薬組成物。
  29. 抗炎症薬、抗線維化薬、抗アレルギー薬／抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、β2作動薬／ベータミメティック、アドレナリン作動薬、抗コリン薬、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ロイコトリエン修飾薬、JAK阻害薬、抗インターロイキン抗体、非特異的免疫療法薬、例えばインターフェロン又は他のサイトカイン／ケモカイン、サイトカイン／ケモカイン受容体修飾薬、トール様受容体作動薬、免疫チェックポイント調節薬、抗TNF抗体、例えばアダリムマブ(Aadalimumab)、抗BAFF抗体、例えばベリムマブ(Belimumab)及びエタネルセプト(Etanercept)から成る群より選択される1種以上の活性薬と組み合わせて、請求項1～19のいずれか1項に記載の式(I)又は式(I’)の化合物を含む、医薬組成物。
  30. 式(I)又は式(I’)の化合物が、ピルフェニドン(Pirfenidon)及びニンテダニブ(Nintedanib)から成る群より選択される1種以上の抗線維化薬と組み合わされる、請求項29に記載の医薬組成物。
  31. 式(I)又は式(I’)の化合物が、NSAIDs及びコルチコステロイドから成る群より選択される1種以上の抗炎症薬と組み合わされる、請求項29に記載の医薬組成物。
  32. 式(I)又は式(I’)の化合物が、気管支拡張薬、β2作動薬／ベータミメティック、アドレナリン作動薬及び抗コリン薬から成る群より選択される1種以上の活性薬と組み合わされる、請求項29に記載の医薬組成物。
  33. 式(I)又は式(I’)の化合物が、抗IL-23抗体、例えばリサンキズマブ(Risankizumab)、抗IL-17抗体、抗IL-1抗体、抗IL-4抗体、抗IL-13抗体、抗lL-5抗体、抗IL-6抗体、例えばトシリズマブ(Tocilizumab)、抗IL-12抗体及び抗IL-15抗体から成る群より選択される1種以上の抗インターロイキン抗体と組み合わされる、請求項29に記載の医薬組成物。
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