KR20240007205A - cGAS 억제제로서의 N-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체 - Google Patents

cGAS 억제제로서의 N-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20240007205A
KR20240007205A KR1020237042267A KR20237042267A KR20240007205A KR 20240007205 A KR20240007205 A KR 20240007205A KR 1020237042267 A KR1020237042267 A KR 1020237042267A KR 20237042267 A KR20237042267 A KR 20237042267A KR 20240007205 A KR20240007205 A KR 20240007205A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
methyl
group
compounds
compound
Prior art date
Application number
KR1020237042267A
Other languages
English (en)
Inventor
아네카트린 하를로테 하이만
흐리스티안 그남
세트리크스 고트보우트
파트리크 그로쓰
잔드라 루트 한트슈
흐리슈토프 횐케
외르크 클라이
흐리슈티안 안드레아스 쿠트루프
디르크 라이네르트
라파엘 슈투버
마르크 알렉산더 그룬틀
테오도르 타이스
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20240007205A publication Critical patent/KR20240007205A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증(SSc), 비알코올성 지방간염(NASH), 간질성 폐 질환(ILD), 특발성 폐 섬유증(IPF)과 같은 질환의 치료에 사용하기 위한 cGAS 억제제로서의 화학식 I의 신규한 프롤린 유도체, 및 상기 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 G는 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

cGAS 억제제로서의 N-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체
1 배경기술
1.1 cGAS 억제제
선천성 면역은 침입하는 병원체로부터 숙주 세포를 방어하고, 적응 면역계에 신호를 보내는 첫 번째 세포 스트레스 반응으로 간주된다. 이러한 과정은, 다양한 패턴 인식 수용체(PRR)에 의한 감지 및 이후의 사이토카인 활성화 및 I형 인터페론 유전자 발현을 통해 보존된 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)에 의해 촉발된다. 주요 항원 제시 세포, 예를 들면, 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포는 I형 인터페론을 생성하며, 적응성 T세포 및 B세포 면역계 반응을 이끌어내는 데 중요하다. 주요 PRR은, 세포 표면, 리소좀 막 내부 또는 다른 세포 구획 내에서 이상인, 즉 잘못 국소화된, 미성숙한 또는 변형되지 않은 핵산을 검출한다(Barbalat et al., Annu. Rev. Immunol. 29, 185-214 (2011)).
"사이클릭 GMP-AMP 신타제"(cGAS, UniProtKB - Q8N884)는 병원체, 또는 핵 또는 미토콘드리아 세포 dsDNA의 잘못된 국소화 또는 잘못된 처리로 인해 발생하는 이상 이중 가닥 DNA(dsDNA)에 대한 주요 센서이다(Sun et al., Science 339, 786-791 (2013); Wu et al., Science 339, 826-830 (2013); Ablasser et al., Nature 498, 380-384 (2013)). dsDNA가 cGAS에 결합하면 GTP와 ATP의 반응이 활성화되어 사이클릭 디뉴클레오타이드 GMP-AMP(cGAMP로 나타냄)가 형성된다. 그런 다음 cGAMP는 세포질 세망 막-고정 어댑터 단백질인 "인터페론 유전자 자극제"(STING)로 이동하여 이를 활성화한다. 활성화된 STING은 TANK-결합 키나제 1(TBK1)을 모집하고 활성화하여, 사이토카인 및 I형 인터페론 mRNA 발현을 유도하는 인터페론 조절 인자(IRF)의 전사 인자 패밀리를 인산화한다.
dsDNA 감지에서 cGAS의 중요한 역할은 다양한 병원성 박테리아(Hansen et al., EMBOJ. 33, 1654 (2014)), 바이러스(Ma et al., PNAS 112, E4306 (2015)) 및 레트로바이러스(Gao et al., Science 341, 903-906 (2013))에서 확립되어 있다. 또한, cGAS는 다양한 다른 생물학적 과정, 예를 들면, 세포 노화(Yang et al., PNAS 114, E4612 (2017), Glueck et al., Nat. Cell Biol. 19, 1061-1070 (2017)) 및 잠재적인 암 세포의 감시에서 파열된 소핵의 인지(Mackenzie et al., Nature 548, 461-465 (2017); Harding et al., Nature 548, 466-470 (2017))에 필수적이다.
cGAS 경로는 침입하는 병원체에 대한 숙주 방어에 대해서도 중요하지만, 세포 스트레스 및 유전적 요인도, 예를 들면, 핵 또는 미토콘드리아 누출로 인해 이상 세포 dsDNA의 생성을 유발할 수 있으며, 이에 의해 자가염증 반응이 유발된다. 루푸스-유사 중증 자가염증성 면역-매개 장애인 아이카르디-구티에르 증후군(AGS; Crow et al., Nat. Genet. 38, 917-920 (2006))은, 세포질에서 비정상적인 DNA를 분해하는 역할을 하는 원발성 DNA 엑소뉴클레아제인 TREX1의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생한다. TREX1 결핍 마우스에서 cGAS의 녹아웃은 치명적인 자가면역 반응을 예방하여, cGAS를 인터페론병증의 동인으로 지지한다(Gray et al., J. Immunol. 195, 1939-1943 (2015); Gao et al., PNAS 112, E5699-E5705 (2015)). 마찬가지로, 세포내이입 동안 리소좀에서 과도한 DNA의 분해를 담당하는 엔도뉴클레아제인 DNAse2의 결핍으로 인한 배아 치사율은, cGAS(Gao et. al, PNAS 112, E5699-E5705 (2015)) 또는 STING(Ahn et al., PNAS 109, 19386-19391 (2012))의 추가적인 녹아웃에 의해 완전히 구제되었다. 이러한 관찰은 cGAS가 약물 표적임을 지지하며, cGAS의 억제는, 자가염증을 예방하기 위한, 그리고 항-dsDNA 항체가 관여하는 전신 홍반 루푸스(SLE)와 같은 질환을 치료하기 위한 치료 전략을 제공할 수 있다(Pisetsky et al., Nat. Rev. Rheumatol. 12, 102-110 (2016)).
1.2 선행 기술
cGAS 경로의 억제가 자가염증을 예방하기 위한, 예를 들면, 자가면역 질환을 치료하기 위한 치료 전략을 제공할 수 있다는 관찰로 인해, cGAS 억제제를 개발하기 위한 많은 노력이 이루어져 왔다.
예를 들면, WO 2019/241787에는 메틸 4-아미노-6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-카복실레이트, 예를 들면, CU-32 및 CU-76이, "시험관내 hcGAS IC50-값"이 1μM보다 약간 낮은(IC50(CU-32) = 0.66μM 및 IC50(CU-76) = 0.27μM) cGAS 억제제를 개시하였다.
문헌[Hall et al., PLoS ONE 12(9); e0184843 (2017)]에서, 화합물 PF-06928215는, 형광 편광 검정으로 측정시, "시험관내 hcGAS IC50-값"이 0.049μM인 cGAS 억제제로 공개되었다. 그러나, 화합물 PF-06928215는 cGAS 억제제로서 허용되는 세포 활성을 나타내지는 않았다.
WO 2020/142729에는, (벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산 유도체가 자가면역 질환, 예를 들면, 아이카르디-구티에레 증후군(AGS), 홍반 루푸스, 피부 경화증, 염증성 장 질환 및 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 cGAS 억제제로서 개시되었다. 그러나, 본 발명의 화합물은, 피롤리딘 환의 4 위치에서의 완전히 상이한 치환 패턴이, WO 2020/142729의 (벤조푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복실산 유도체와는 상이하다.
예를 들면, WO 2020/142729의 cGAS 억제제와 같은 최근에 제공된 cGAS 억제제는 일반적으로 불충분한 세포 cGAS 억제 효능을 나타낸다(세포 검정에서 측정시, cGAS/STING 경로의 억제와 관련된 IC50-값은 일반적으로 1μM 초과, 종종 5μM 초과이다.). 그러나, 화합물이 환자에서 치료 효과를 나타낼 수 있는지 확인하기 위해, 만족스러운 생화학적(시험관내) 억제 효능("hcGAS IC50")을 나타낼 뿐만 아니라, (예를 들면, 바이러스-자극된 THP-1 세포에서 IFN 유도의 억제(THP1(vir) IC50)를 나타내어) 만족스러운 세포 억제 효능을 나타내는 치료용 cGAS 억제제를 제공하는 것이 중요하다. 치료제로서 cGAS 억제제의 성공적인 개발을 예측할 수 있는 다른 중요한 성질은 인간 전혈에서의 (오프-타겟(off-target) 활성 대비) cGAS 선택성 및 허용되는 억제 효능을 충족시키는 것이다.
놀랍게도, 화학식 I 및 I'의 화합물이 다음 세 가지 성질을 동시에 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00001
만족스러운 "cGAS 억제와 관련된 생화학적(시험관내) IC50-값"(hcGAS IC50이 ≤100nM, 바람직하게는 ≤50nM, 특히 ≤10nM임),
Figure pct00002
만족스러운 "바이러스-자극된 THP-1 세포에서 IFN 유도의 억제"(THP1 IC50(vir)이 ≤1μM, 바람직하게는 ≤500nM, 보다 바람직하게는 ≤100nM, 특히 ≤50nM임) 및
Figure pct00003
만족스러운 cGAS 억제와 관련된 선택성(THP1 IC50(cGAMP)/THP1 IC50(vir) 비가 ≥10, 보다 바람직하게는 ≥50, 보다 바람직하게는 ≥500, 특히 ≥1,000임).
또한, 화학식 I 및 I'의 화합물은 dsDNA-자극된 인간 전혈 검정에서 IFN 유도의 억제와 관련하여 허용되는 IC50-값을, 바람직하게는 ≤5,000nM, 보다 바람직하게는 ≤1,000nM, 특히 ≤100nM인 cGAS 억제와 관련된 인간 전혈 IC50-값(hWB IC50)을 나타낸다.
우수한 시험관내 억제 효능 및 우수한 세포 억제 효능과 cGAS 억제와 관련된 높은 선택성을 조합한 이러한 특정 약리학적 프로파일을 갖는 본 발명의 cGAS 억제제는 환자에게도 우수한 치료 효과를 나타낼 확률이 높다. 상기 화합물은, 이러한 특정 약리학적 프로파일을 갖는 높은 세포 억제 효능으로 인해, 세포막 장벽을 통과하여 세포내 표적 위치에 도달할 수 있어야 하며, 상기 화합물은, cGAS 활성을 독점적으로 억제하는 선택성으로 인해, 원치 않는 오프 타겟 효과를, 예를 들면, cGAS 다운스트림의 신호 전달 경로 내 어딘가의 부작용 또는 세포독성 효과를 나타내지 않아야 한다.
2 발명의 내용
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 메틸, 에틸, 할로메틸, 할로에틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
G는 O, NR8, CH2, C 및 CR8R9로부터 선택되고,
R2는 H, 할로겐, 사이클로프로필, C1-3-알킬, -C2-5-알키닐, -S-메틸 및 CN으로부터 선택되고,
또는 R2는 사이클릭 그룹으로서, 페닐과, N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고, 상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
R3은 H 또는 메틸이고,
R4는 H 또는 메틸이고,
R5는 H, 메틸, -CN, -메틸렌-OH 및 -CF3로부터 선택되고,
또는 R5는 부재하고,
R6은 H, 메틸, -CN, -메틸렌-OH 및 -CF3로부터 선택되고,
또는 R5와 R6은, 이들 사이의 C 원자와 함께, 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 사이클로프로판으로부터 선택되는 환을 형성하고,
R7은 H, 할로겐, (C1-3)-알킬 및 할로-(C1-3)-알킬로부터 선택되고,
R8은 CN, H 및 메틸로부터 선택되고,
R9는 H, 메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
또는 R9는 부재하고,
각각의 R10은, 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-(C1-3-알킬), -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R11은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고,
또는 G는 CR8R9이고, R5 및 R9는 부재하고, R8과 R6 및 R8과 R6 사이의 2개의 C 원자는 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 환형 5원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
또는 G는 CR8R9이고, R8과 R9는, R8과 R9 사이의 C 원자와 함께, 디아지린 환을 형성한다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I'의 범위에 해당하는 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I']
상기 화학식 I'에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 G는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는, R7이 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 할로메틸 및 할로에틸로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, R1이 할로메틸, 할로에틸 및 메틸인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는, R1이 -CF3, -CHF2 및 -CH2F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 플루오로메틸인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 R3 및 R4 중 적어도 하나가 메틸인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는, R3 및 R4 중 하나가 메틸이고, 다른 하나는 H인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, G가 O인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는, G가 O이고, R3 및 R4 중 하나가 메틸이고, 다른 하나가 H인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, R4가 메틸이고, R3이 H이고, R5와 R6은 함께, 옥세탄 환을 형성하는, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는, R2가 H, 에티닐, 1-프로피닐, -S-메틸 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은, R2가 에티닐인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는,
R4가 메틸이고, R3이 H이고,
G가 O이고,
R5와 R6이 함께 옥세탄 환을 형성하고,
R2가 H, 에티닐, 1-프로피닐, -S-메틸 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은,
R2가 사이클릭 그룹으로서, 페닐과, N, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고, 상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
각각의 R10이 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-CH3, -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R11이 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는,
R2가 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고,
상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
각각의 R10이 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-CH3, -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R11이 테트라하이드로피란인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은,
G가 O이고,
R3 또는 R4 중 하나가 메틸이고, 다른 하나가 H이고,
R2가 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고,
상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
각각의 R10이 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-CH3, -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R11이 테트라하이드로피란인, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은,
R2가 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고,
상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
각각의 R10이 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-CH3, -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
각각의 R11이 테트라하이드로피란이고,
G가 O이고,
R3 또는 R4 중 하나가 메틸이고, 다른 하나가 H이고,
R5와 R6이 함께, 옥세탄 환을 형성하는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은,
G가 CR8R9이고,
R8과 R6 및 R8과 R6 사이의 2개의 C 원자가, N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 환형 5원 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 환형 5원 방향족 헤테로사이클은 환형 이속사졸릴 환, 환형 피라졸릴 환, 환형 피롤릴 환 및 환형 푸라닐 환으로부터 선택되고,
R9 및 R5가 부재하는, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 및 이들 화합물의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 양태는, 다음 화합물들의 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
다른 양태에서, 본 발명은 cGAS의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 전신 홍반 루푸스(SLE), 인터페론병증, 아이카르디-구티에르 증후군, 노화-관련 황반 변성(AMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 블룸 증후군, 쇼그렌 증후군, 파킨슨병, 심부전 및 암, 전신 경화증(SSc), 비알코올성 지방간염(NASH), 간질성 폐 질환(ILD)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환, 바람직하게는 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PF-ILD), 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물을 나타낸다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 전신 홍반 루푸스(SLE), 인터페론병증, 아이카르디-구티에르 증후군, 노화-관련 황반 변성(AMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 블룸 증후군, 쇼그렌 증후군 및 파킨슨병으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물을 나타낸다.
다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 전신 경화증(SSc), 인터페론병증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간질성 폐 질환(ILD)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 섬유화 질환, 바람직하게는 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PF-ILD), 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물을 나타낸다.
다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 노화-관련 황반 변성(AMD), 심부전, COVID-19/SARS-CoV-2 감염, 신장 염증, 신장 섬유증, 대사 이상, 혈관 질환, 심혈관 질환 및 암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 중 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 합성 반응식 1에 따른 화학식 IV, 합성 반응식 1에 따른 화학식 V, 합성 반응식 2에 따른 화학식 X 또는 합성 반응식 2에 따른 화학식 XI의 중간체에 관한 것이다.
[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 X]
[화학식 XI]
상기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 X 및 화학식 XI에서,
G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고,
X는 F 또는 NO2이고,
PG는 tert-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc), 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 트리클로로에틸 클로로포르메이트(Troc), 아세틸(Ac) 및 벤조일(Bn)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 보호 그룹이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 상기 화합물 중 어느 것의 프로드럭으로서,
상기 프로드럭은 화학식 A 또는 화학식 A'의 범위에 해당하는 프로드럭에 관한 것이다.
[화학식 A]
[화학식 A']
상기 화학식 A 및 화학식 A'에서,
G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기한 바와 같이 정의되고,
R12는 C1-4-알킬, 아릴, -CH2-아릴, NH-SO2-C1-3-알킬이다.
특히, 본 발명은, R12가 메틸인, 화학식 A 또는 A'의 상기 프로드럭에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물과 하나 이상의 활성제읠 병용물로서, 상기 활성제가 항염증제, 항섬유화제, 항알레르기제/항히스타민제, 기관지 확장제, 베타 2 작용제/베타미메틱스, 아드레날린 작용제, 항콜린제, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 류코트리엔 조절제, JAK 억제제, 항인터루킨 항체, 비특이적 면역치료제, 예를 들면, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 톨-유사 수용체 작용제, 면역 체크포인트 조절제, 항-TNF 항체, 예를 들면, 아달리무맙 및 항-BAFF 항체, 예를 들면, 벨리무맙 및 에타너셉트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 병용물에 관한 것이다.
더욱 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물과, 피르페니돈 및 닌테다닙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항섬유화제와의 병용물에 관한 것이다.
더욱 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물과, NSAID 및 코르티코스테로이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항염증제와의 병용물에 관한 것이다.
더욱 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물과, 기관지 확장제, 베타 2 작용제/베타미메틱스, 아드레날린 작용제 및 항콜린제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제와의 병용물에 관한 것이다.
더욱 특히 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물과, 항-IL-23 항체, 예를 들면, 리산키주맙, 항-IL-17 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 항-lL-5 항체, 항-IL-6 항체, 예를 들면, 토실리주맙, 항-IL-12 항체 및 항-IL-15 항체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항-인터루킨 항체와의 병용물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물과 임의의 상기 활성제를 병용하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
3 사용되는 용어 및 정의
달리 명시되지 않는 한, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들면, 다수의 C1-6-알킬 그룹이 하나의 그룹에서 치환 가능한 치환체인 경우, 예를 들면, 3개의 치환체의 경우, C1-6-알킬은 서로 독립적으로, 메틸, n-프로필 및 tert-부틸을 나타낼 수 있다.
용어 "C1-6-알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 1 내지 6인 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1-3-알킬"은 탄소수가 1 내지 3인 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 따라서, "C1-4-알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 나타낸다. 탄소수가 1 내지 4인 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실이 포함된다. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등도 상기 언급된 그룹에 대해 임의로 사용될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의에는 해당 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필에는 n-프로필 및 이소-프로필이 포함되고, 부틸에는 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등이 포함된다.
용어 "C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 1 내지 6인 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1-4-알킬렌"은 탄소수가 1 내지 4인 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수가 1 내지 4인 알킬렌 그룹이 바람직하다. 이의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 및 헥실렌이 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의에는 탄소수가 동일한 해당 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필에는 1-메틸에틸렌도 포함되고, 부틸렌에는 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌 등이 포함된다.
탄소 쇄가, 알킬렌 쇄의 1개 또는 2개의 탄소 원자와 함께, 탄소수가 3, 4, 5 또는 6인 카보사이클릭 환을 형성하는 그룹으로 치환되는 경우, 이는 특히, 다음 예의 환을 포함한다:
용어 "C2-6-알케닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 2 내지 6인 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알케닐"은 탄소수가 2 내지 4인 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹을 의미하며, 단, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는다. 탄소수가 2 내지 4인 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐이 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의에는 해당 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐에는 1-프로페닐 및 2-프로페닐이 포함되고, 부테닐에는 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등이 포함된다.
용어 "C2-5-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 2 내지 5인 분지형 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐"은 탄소수가 2 내지 4인 분지형 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하며, 단, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수가 2 내지 4인 알키닐 그룹이 바람직하다.
용어 "C2-6-알케닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 2 내지 6인 분지형 및 비분지형 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알케닐렌"은 탄소수가 2 내지 4인 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수가 2 내지 4인 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 이의 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 및 헥세닐렌이 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌의 정의에는 탄소수가 동일한 해당 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐에는 1-메틸에테닐렌도 포함되고, 부테닐렌에는 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌이 포함된다.
용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 6 또는 10인 방향족 환 시스템을 의미한다. 예에는 페닐 또는 나프틸이 포함되며, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 명시하지 않는 한, 방향족 그룹은, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴-C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 1 내지 6인 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미하며, 이는 탄소수가 1 내지 6인 방향족 환 시스템으로 치환된다. 예에는 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸 및 1- 또는 2-나프틸에틸이 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 방향족 그룹은, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴-C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 이미 "아릴-C1-6-알킬렌"에 포함되어 있지만, 탄소수가 1 내지 6이고, 헤테로아릴로 치환된 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 이러한 종류의 헤테로아릴은, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족 시스템이 형성될 정도로 아주 많은 공액 이중 결합을 함유할 수 있는, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 이하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 및 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예이다:
달리 명시하지 않는 한, 상기 헤테로아릴은, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 하이드록시, 아미노, 니트로, 알콕시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
다음은 헤테로아릴-C1-6-알킬렌의 예이다:
용어 "C1-6-할로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은, 탄소수가 1 내지 6이고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1-4-할로알킬"은, 탄소수가 1 내지 4이고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수가 1 내지 4인 알킬 그룹이 바람직하다. 예에는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3이 포함된다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 탄소수가 3 내지 7인 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 달리 명시하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은, 메틸, 에틸, 이소-프로필, tert-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않으면, 용어 "C3-10-사이클로알킬"은, 탄소 원자수가 7 내지 10인 바이사이클릭 알킬 그룹을 갖는 탄소 원자수가 3 내지 7인 모노사이클릭 알킬 그룹, 또는 적어도 하나의 C1-3-탄소 브릿지로 브릿징된 모노사이클릭 알킬 그룹을 의미하기도 한다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"은, 달리 명시되지 않는 한, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 상기 환은 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우, 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 용어 "포화 헤테로사이클릭 환"은, 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지만, 5원, 6원 또는 7원 포화 환을 의미한다. 예는 다음을 포함한다:
용어 "부분 포화 헤테로사이클 그룹"은, 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"에 포함되지만, 너무 많은 이중 결합 없이 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 5원, 6원 또는 7원 부분 포화 환을 의미하며, 달리 특별히 정의하지 않는 한, 방향족 시스템이 형성되도록 생성된다. 예는 다음을 포함한다:
용어 "헤테로사이클릭 방향족 환", "불포화 헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로아릴"은, 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지만, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 특별히 정의하지 않는 한, 방향족 시스템이 형성될 정도로 아주 많은 공액 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다. 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 다음을 포함한다:
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 헤테로사이클)에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예에는 다음이 포함된다:
용어 "바이사이클릭 사이클로알킬"은, 용어 "사이클로알킬"에 포함되지만, 일반적으로 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 탄소 환을 나타낸다. 예에는 다음이 포함된다:
용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은, 용어 "헤테로사이클"에 이미 포함되지만, 일반적으로는, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 더 바람직하개는 1개 또는 2개, 특히 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 8원, 9원 또는 10원 바이사이클릭 환을 나타낸다. 상기 환은, 상기 환의 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우, 상기 환의 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 예는 다음을 포함한다:
용어 "바이사이클릭 아릴"은, 용어 "아릴"에 이미 포함되어 있지만, 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 5원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환을 나타낸다. 바이사이클릭 아릴의 하나의 예는 나프틸이다.
용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은, 이미 "헤테로아릴"에 포함되어 있지만, 달리 구체적으로 정의하지 않는 한, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 5원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다.
용어 "융합된 사이클로알킬" 또는 "융합된 아릴"은, 용어 "바이사이클릭 사이클로알킬" 또는 "바이사이클릭 아릴"에 포함되지만, 환들을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합을 나타내는 바이사이클릭 환을 나타낸다. 다음은 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 예이다:
용어 "융합 바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "융합 바이사이클릭 헤테로아릴"은, 용어 "바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴"에 포함되지만, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 환들을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합을 나타내는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로환을 나타낸낸다. 또한, "융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유한다. 예에는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,
이 포함된다.
본 발명의 범위 내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 다르게 명시되지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬은 바람직한 할로겐으로 간주된다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 이의 생리학적으로 그리고 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 이들 염은 한편으로는 화학식 I 또는 I'의 화합물과 무기 산 또는 유기 산의 생리학적으로 그리고 약리학적으로 허용되는 산 부가 염으로 존재할 수 있다. 한편, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 무기 염기와의 반응에 의해 짝이온으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온을 갖는 생리학적으로 그리고 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 산 부가 염은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 언급된 산들의 혼합물을 사용할 수도 있다. 화학식 I 또는 I'의 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해, 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용 하는 것이 바람직하고, 이 중 알칼리 금속, 특히 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연 및 디에탄올아민의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
본 발명은, 해당 화합물로서, 임의로 개별 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 개별 거울상 이성질체들 또는 라세미체들의 혼합물, 토토머 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 해당 산 부가 염, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산과의 산 부가 염 또는 유기산, 예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가 염 형태의 해당 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 의 화합물은 임의로 부분 입체 이성질체들의 혼합물로 존재할 수도 있지만, 순수한 부분 입체 이성질체로 얻어질 수도 있다. 화학식 I'의 특정 입체화학을 갖는 화합물이 바람직하다.
4 합성 방법
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는, 예를 들면, 당업자에게 공지되고 유기 합성 문헌에 개시된 합성 방법을 사용하여 얻어질 수 있다.
특히, 본 발명은 화학식 I 또는 I'의 화합물의 제조방법을 제공한다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 달라질 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 구체적인 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 일반적으로, 반응의 진행은, 원하는 경우, 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LC-MS)으로 모니터링할 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카겔 크로마토그래피, HPLC 및/또는 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 이하의 예들은 예시적인 것이며, 당업자가 인지하는 바와 같이, 특정 시약(reagnet) 또는 조건은 필요에 따라 과도한 실험 없이 개별 화합물들에 대해 변형될 수 있다. 하기 방법에 사용되는 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자가 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 쉽게 준비할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 4에 요약된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 G는 상기 정의되어 있으며, PG는 바람직하게는 tert-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc) 및 알릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 보호 그룹이다.
반응식 1:
Figure pct00031
반응식 1에 설명된 바와 같이, 적합한 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMSO 중에서의 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(III)과 클로로-피리미딘(II)의 반응은 화학식 IV의 하이드록시프롤린 유도체를 제공한다. 적합한 염기, 예를 들면, NaH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMA, DMF 또는 NMP 중에서의 하이드록시프롤린 유도체(IV)와 화학식 V의 피리딘(여기서, X는 F 또는 NO2임)의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 2:
Figure pct00032
반응식 2에 설명된 바와 같이, 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 플루오로니트로피리딘(VI)과 사이클릭 아민(VII)의 반응은 화학식 VIII의 니트로피리딘을 제공한다. 적합한 염기, 예를 들면, NaH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMA 중에서 상기 니트로피리딘(VIII)과 화학식 IX의 하이드록시프롤린(여기서 보호 그룹 PG는, 예를 들면, tert-부톡시카보닐(BOC)일 수 있다.)의 반응은 화학식 X의 화합물을 제공할 수 있다. 표준 조건 하에 (X)의 보호 그룹 PG를 제거하면, 화학식 XI의 프롤린 유도체가 제공되며, 즉 PG가 BOC인 경우, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중 TFA를 사용하여 탈보호를 수행할 수 있다. 적합한 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMSO 또는 DMF 중에서 화합물(XI)과 화학식 II의 클로로-피리미딘의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
이러한 일반 반응식 2에 따르면, 치환체 R2는 화합물(VI)의 반응 순서 시작 부분부터 존재할 수 있고, 화합물(I)이 얻어질 때까지 변하지 않고 유지될 수 있거나(즉 R2가 H, Br, Cl, 아릴 또는 알키닐임), 또는 스즈키 커플링 또는 당업자에게 공지된 다른 아릴화 반응을 통해 합성 동안 이후의 단계에서 도입될 수 있다. 예를 들면, R2가 Br, I 또는 OTf인 화학식 VI, VIII, X 또는 I의 화합물은, 적합한 염기, 예를 들면, Na2CO3, K3PO4 또는 KOH 및 적합한 촉매, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4(적합한 리간드, 예를 들면, Xphos를 사용)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 DMF 중에서 적합한 아릴 보로네이트(에스테르/산)와 반응하여, R2가 아릴인 각각의 화합물을 얻을 수 있다.
다르게는, R2가 할로겐 또는 OTf인 화학식 VI, VIII, X 또는 I의 화합물은, 적합한 촉매, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 및 적합한 염기, 예를 들면, 칼륨 아세테이트의 존재 하에, 보릴화 시약, 예를 들면, 비스(피나콜라토)디보론과 반응하여 보론산 에스테르를 제공할 수 있다. 이러한 보론산 에스테르는, 적합한 염기, 예를 들면, Na2CO3, K3PO4 또는 KOH 및 적합한 촉매, 예를 들면, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4(적합한 리간드, 예를 들면, Xphos를 사용)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 DMF 중에서 스즈키 커플링으로 적합한 아릴-할로게나이드와 반응하여, R2가 아릴인 각각의 화합물을 얻을 수 있다.
다르게는, R2가 할로겐인 화학식 VI, VIII, X 또는 I의 화합물은, 적합한 촉매, 예를 들면, PdCl2(PPh3)2 및 요오드화구리(I)의 존재 하에, 그리고 적합한 용매, 예를 들면, DIPEA의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들면, THF 중에서 적합한 알킨, 예를 들면, 에티닐트리스(프로판-2-일)실란과 반응하여, R2가 알킨인 각각의 화합물을 제공할 수 있다.
프롤린 모티프(즉, 화학식 X 또는 I의 화합물)의 카복실산 관능기(functionality)는 상기 순서의 특정 반응 동안 적합한 보호 그룹, 예를 들면, 알킬 에스테르로 보호될 수 있으며, 즉, tert-부틸 에스테르는 R2에 아릴 모이어티를 도입하기에 적합한 보호 그룹이다.
화학식 II의 화합물은 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00033
적합한 용매, 예를 들면, 피리딘 중에서의 화학식 XII의 카보니트릴과 화학식 XIII의 무수물 또는 상응하는 산의 반응은 아미드(XIV)를 제공한다. 적합한 용매, 예를 들면, 설폴란 중에서의 적합한 염소화 시약, 예를 들면, 오염화인과의 반응시, 아미드(XIV)가 환화되어 화학식 III의 화합물이 형성된다.
다른 합성 순서에서, 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 KOH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서 화학식 XV의 화합물은 2-브로모아세트아미드와 반응하여 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 적합한 염소화 시약, 예를 들면, 인 옥시클로라이드의 존재 하에, 화합물(XVII)과 화학식 XVIII의 디메틸아미드가 반응하여 화학식 II의 화합물이 형성된다.
다른 대체 합성 순서에서, 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, DMF 중에서 화학식 XV의 화합물이 브로모아세토니트릴과 반응하여 화학식 XIX의 화합물을 수득한다. 상기 화합물은 적합한 염기, 예를 들면, tert-부톡사이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, THF 중에서 환화되어 카보니트릴(XII)을 형성하고, 화학식 XIV의 화합물로 전환된 후, 상기한 바와 같이 화학식 II의 화합물로 전환된다.
화학식 VII의 화합물은, 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌 절차에 따라 제조될 수 있거나, 실험 섹션에 예시된 바와 같이 기재되어 있다. 화학식 XXIII의 화합물로 예시되는 화학식 VII의 화합물은 반응식 4에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00034
옥세탄-3-온(XXII)은 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 화학식 XXIII의 니트로알칸과 반응하여 화학식 XXIV의 화합물을 형성한다. 수소 및 적합한 촉매, 예를 들면, Pd(OH)2/C의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서 화합물(XXIV)의 수소화는 화학식 XXV의 화합물을 제공한다. 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 화합물(XXV)과 클로로아세틸 클로라이드의 반응은 화합물(XXVI)을 제공하며, 이는 적합한 용매, 예를 들면, tert-아밀 알코올 중에서 적합한 염기, 예를 들면, tert-부톡사이드로의 처리 하에 환화하여 화학식 XXVII의 락탐을 형성한다. 적합한 용매, 예를 들면, 디에틸에테르 중에서 적합한 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드로의 화합물(XXVII)의 환원은 화학식 XXVIII의 모르폴린 화합물을 제공한다.
당업자에게 공지되고 하기 실시예에 설명되는 방법에 의한 화학식 I의 화합물의 추가의 개질을 사용하여 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수 있다.
제시된 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노는, 반응 후 다시 절단되는 기존 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있다. 각각의 관능 그룹에 대해 적합한 보호 그룹 및 이의 제거는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 유기 합성 문헌, 예를 들면, 문헌[“Protecting Groups, 3rd Edition”Philip J. Kocienski, Thieme, 2005 or “Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007]에 설명되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기에 언급되는 바와 같이 부분 입체 이성질체(ds)들로 분할될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 시스 이성질체와 트랜스 이성질체로 분할될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 이의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체로 분할될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 이들의 상이한 물리-화학적 성질을 활용하여 이들의 부분 입체 이성질체들로 분할될 수 있다.
라세미 중간체는 바람직하게는 키랄 상 컬럼 크로마토그래피에 의해, 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해, 또는 광학 활성 물질과의 반응에 의해 분할되며, 상기 반응은 라세미 화합물을 포함하는 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성한다. 염은, 염기성 화합물의 경우 거울상 이성질체적으로 순수한 산으로, 산성 화합물의 경우 거울상 이성질체적으로 순수한 염기로 형성될 수 있다. 부분 입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들면, 산, 이의 활성화된 유도체 또는 알코올로 형성된다. 이렇게 얻어진 염 또는 유도체의 부분 입체 이성질체 혼합물의 분리는 이들의 상이한 물리-화학적 성질, 예를 들면, 용해도의 차이를 활용하여 달성될 수 있으며, 유리 안티포드(antipode)는 적합한 제제들의 작용에 의해 순수한 부분 입체 이성질체 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 광학 활성 산, 및 보조 잔기로 적용 가능한 광학 활성 알코올은 당업자에게 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 염, 특히 약제학적 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모(parent) 화합물이 약제학적으로 허용되는 산 또는 이의 염기 염을 형성함으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 염기성 잔류물의 무기 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
예를 들면, 이러한 염에는 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르트라르산으로부터의 염이 포함된다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노에탄의 양이온으로 형성될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 염기성 모이어티 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 물 중에서, 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 충분한 양의 적합한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는 데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 유리하게는 하기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있으며, 이는 또한 이러한 목적을 위해 문헌으로부터 당업자에게 공지된 방법과 조합될 수도 있다.
일반 기술 사항
용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호 교환적으로 사용되며, 약 20℃의 온도, 예를 들면, 15 내지 25℃를 나타낸다.
일반적으로, 1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물에 대해 얻어졌다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 크로마토그래피 작업은 실온에서 수행되었다.
중간체의 합성
중간체 1.1.I
N-(2-시아노-1-벤조푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00035
TFAA(5.31g, 25.3mmol)를, 피리딘(40.0mL) 중 3-아미노-1-벤조푸란-2-카보니트릴(4.00g, 25.3mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 20mL 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; PE/EtOAc = 20/1 to 5/1)로 정제하였다.
ESI-MS: 254.9 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.56분(방법 A)
상기 일반 절차(중간체 1.1.I)에 따라 다음 중간체들을 제조하였다:
Figure pct00036
중간체 1.1.III
N-(2-시아노-1-벤조푸란-3-일)-2,2-디플루오로프로판아미드
Figure pct00037
실온의, 2.00mL DMF 중 2,2-디플루오로프로피온산(300mg, 2.73mmol)과 DIPEA(1.41mL, 8.18mmol)의 혼합물에 HATU(1.04g, 2.73mmol)를 첨가한 후, 3-아미노-1-벤조푸란-2-카보니트릴(474mg, 3.00mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 2.0mL 중 2,2-디플루오로프로피온산(300mg, 2.73mmol) DIPEA(1.41mL, 8.18mmol) 및 HATU(1.04g, 2.73mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 계속하였다. DCM 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고 생성물을 추출하였다. 상을 분리하고 진공에서 농축하고, 조 생성물을 RP-HPLC(X-Bridge C18, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 249 [M-H]-
Rt(HPLC): 0.53분(방법 A)
중간체 1.2.I
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔
설폴란(10.0mL) 중 N-(2-시아노-1-벤조푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(중간체 1.1.I, 4.00g, 15.7mmol) 용액에 오염화인(13.1g, 63.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; PE/EtOAc = 20/1 to 10/1)로 정제하였다.
ESI-MS: 273 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.71분(방법 A)
상기 일반 절차(중간체 1.2.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00039
중간체 1.3.I
(2S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00040
DMSO(25.0mL) 중 (2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(1.44g, 11.0mmol)의 예열된 혼합물에 DIPEA(3.90g, 30.0mmol) 및 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔(중간체 1.2.I, 2.73g, 10.0mmol)을 110℃에서 첨가하였다. 110℃에서 10분간 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 적가하고 4M HCl로 산화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다.
ESI-MS: 368 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.50분(방법 A)
상기 일반 절차(중간체 1.3.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00041
Figure pct00042
중간체 2.1
3-(1-니트로에틸)옥세탄-3-올
Figure pct00043
50mL 메탄올 중 니트로에탄(27.3g, 364mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TEA(9.74mL, 69.4mmol)를 냉각 하에 적가한 후 옥세탄-3-온(25.0g, 347mmol)을 적가하였다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 75/25 to 50/50)로 정제하였다.
ESI-MS: r 146 [M-H]-
Rt(EI): 3.38분
중간체 2.2
3-(1-아미노에틸)옥세탄-3-올
Figure pct00044
3-(1-니트로에틸)옥세탄-3-올(중간체 2.1, 24.5g, 157mmol), 280mL의 에탄올 및 Pd(OH)2/C 5mol%(5.52g, 7.87mmol)의 혼합물을 Parr 장치에서 수소 압력(50psi) 하에 16시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축한 후, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI-MS: 118 [M+H]+
Rf(TLC): 0.20(PE/EtOAc = 0/1)
중간체 2.3
2-클로로-N-[1-(3-하이드록시옥세탄-3-일)에틸]아세트아미드
Figure pct00045
500mL ACN 중 3-(1-아미노에틸)옥세탄-3-올(중간체 2.2, 32.4g, 262mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하고 TEA(44.2mL, 315mmol)를 첨가한 후, 클로로아세틸 클로라이드(23.0mL, 289mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여액을 50mL의 메탄올로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/메탄올 = 97/3 to 85/15)로 정제하였다.
ESI-MS: 194 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.27분(방법 E)
상기 일반 절차(중간체 2.3)에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Figure pct00046
중간체 2.4
9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-7-온
실온의 아르곤 하에, 24.0mL tert-아밀 알코올 중 2-클로로-N-[1-(3-하이드록시옥세탄-3-일)에틸]아세트아미드(중간체 2.3, 1.24g, 6.02mmol)의 탈기된 용액을, 30분 이내에 12.0mL tert-아밀 알코올 중 칼륨 tert-부톡사이드(1.01g, 9.03mmol)의 교반되고 탈기된 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(5.0mL) 및 물(0.5mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시킨 후, 잔류물을 DCM에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/메탄올 = 99/1 to 90/10)로 정제하였다.
ESI-MS: 158 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.24분(방법 E)
상기 일반 절차(중간체 2.4)에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Figure pct00048
중간체 2.5
9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난
Figure pct00049
아르곤 하에, 디에틸 에테르 중 1.0M LiAlH4 용액을, 90.0mL THF 중 9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-7-온(중간체 2.4, 3.80g, 23.0mmol)의 탈기된 혼합물에 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 60mL의 무수 디에틸에테르로 희석하고, 1.33mL의 물, 1.33mL의 4N NaOH 수용액, 마지막으로 4mL의 물로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 추가로 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 남은 잔여물을 ACN으로 2회 공증발시켜 잔여 물을 제거하였다.
ESI-MS: 144 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.17분(방법 E)
상기 일반 절차(중간체 2.5)에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Figure pct00050
중간체 2.6.I
8-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난
Figure pct00051
20.0mL ACN 중 5-브로모-3-플루오로-2-니트로피리딘(1.00g, 4.53mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.88g, 13.58mmol) 및 9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]-노난(중간체 2.5, 777mg, 5.43mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 16.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다.
ESI-MS: 344/346 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.85분(방법 B)
상기한 일반 절차(중간체 2.6.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
중간체 2.7.I
9-메틸-8-(2-니트로-5-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}피리딘-3-일)-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난
Figure pct00056
아르곤 하의 6.80mL THF 중 8-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난(중간체 2.6.I, 584mg, 1.70mmol)의 탈기된 용액에 DIPEA(2.31mL, 12.8mmol)를 첨가한 다음, (트리이소프로필실릴)-아세틸렌(0.780mL, 3.40mmol), PdCl2(PPh3)2(60mg, 0.085mmol) 및 요오드화구리I(49mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN으로 희석하고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 50/50 to 60/40)로 정제하였다.
ESI-MS: 446 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.66분(방법 G)
상기 일반 절차(중간체 2.7.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00057
중간체 3.1.I (a)
(a): (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
실온의 20mL DMA 중 (2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(중간체 1.3.II, 1.00g, 2.72mmol) 및 8-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난(중간체 2.6.I, 2.00g, 5.44mmol)의 혼합물에 NaH(326mg, 8.16mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 TFA로 산화시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고 진공에서 건조시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC(Sunfire C18, ACN/H2O/TFA)로 정제하여 2개의 부분 입체 이성질체 (a) 및 (b)를 제공하였다. 부분 입체 이성질체(a)를 다음 단계로 진행시켰다.
ESI-MS: 646/648 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.03분(방법 C) - 부분 입체 이성질체(a)
1.08분(방법 C) - 부분 입체 이성질체(b)
상기 일반 절차(중간체 3.1.I)에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
Figure pct00059
중간체 3.2
tert-부틸 (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실레이트
Figure pct00060
2.30mL THF 중 (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(중간체 3.1.I(a), 110mg, 0.170mmol)에, 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(162μL, 0.68mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 93/7 to 60/40)로 정제하였다.
ESI-MS: 702/704 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.87분(방법 A)
중간체 3.3
tert-부틸 (2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일}옥시)피롤리딘-2-카복실레이트
Figure pct00061
아르곤 하의 2.00mL 디옥산 중 tert-부틸 (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실레이트(중간체 3.2, 132mg, 0.150mmol)에, 비스(피나콜라토)-디보론(113mg, 0.445mmol), Pd(dppf)Cl2(12.0mg, 0.0160mmol) 및 칼륨 아세테이트(58.0mg, 0.591mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM/메탄올로 추출하였다. 유기상을 ISOLUTE® 상 분리기를 사용하여 처리하고 감압 하에 농축하였다.
ESI-MS: 750 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.90분(방법 A)
중간체 3.4.I
tert-부틸 (2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({N,N-디메틸-5-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-[3,4'-비피리딘]-2'-일}옥시)피롤리딘-2-카복실레이트
Figure pct00062
아르곤 하의 2.00mL 디옥산 중 tert-부틸 (2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일}옥시)피롤리딘-2-카복실레이트(중간체 3.3, 105mg, 0.0700mmol)에, 4-브로모-N,N-디메틸피리딘-2-아민(22.0mg, 0.109mmol), Pd(PPh3)4(9.7mg, 0.0080mmol), Xphos 3세대(6.0mg, 0.0070mmol) 및 탄산나트륨 2mol/L 용액(105μL, 0.210mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN/물로 희석하고, 여과하고 RP-HPLC(Xbridge-C18, ACN/H2O/0.1% NH4OH)로 정제하였다.
ESI-MS: 744 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.64분(방법 A)
상기 일반 절차(중간체 3.4.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00063
중간체 4.1
4-브로모-3-메톡시-N,N-디메틸피리딘-2-아민
Figure pct00064
3.00mL THF 중 4-브로모-2-플루오로-3-메톡시피리딘(200mg, 0.97mmol)에 디메틸아민(3.64mL, 7.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS: 231/233 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.30분(방법 A)
중간체 5.1
4-요오도-3-메톡시-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00065
8.00mL THF 중 2-플루오로-4-요오도-3-메톡시피리딘(500mg, 1.98mmol)에, THF 중 2.0M 메틸아민 용액(7.90mL, 15.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 48시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다.
ESI-MS: 265 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.26분(방법 A)
중간체 6.1
8-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난
Figure pct00066
아르곤 대기 하에, THF(13.4mL) 중 8-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난(중간체 7.1.III, 668mg, 2.00mmol)의 탈기된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, THF(1.92mL, 2.5mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. THF(0.45mL, 0.59mmol) 중 추가의 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체를 첨가하고 추가로 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5.00mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. DCM(7.50mL)과 퍼플루오로데칼린(2.50mL)의 혼합물 중 N-플루오로벤젠설폰아미드(863mg, 2.60mmol) 용액을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상 분리 후, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 ACN/H2O에서 용해시키고, 여과하고 RP-HPLC로 정제하였다.
ESI-MS: 257 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.45분(방법 A)
중간체 7.1.I
5-클로로-2-플루오로-3-{4H,5H,6H,7H-[1,2]옥사졸로[4,3-c]피리딘-5-일}피리딘
Figure pct00067
2.00mL DMF 중 5-클로로-2-니트로-3-{4H,5H,6H,7H-[1,2]옥사졸로[4,3-c]피리딘-5-일}피리딘(중간체 2.6.VII, 210mg, 0.750mmol)에, THF(1.50mL, 1.50mmol) 중 TBAF 1.0M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다시, TBAF(1.50mL, 1.50mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. ACN/물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하고 RP-HPLC(Xbridge C18, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 254/256 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.77분(방법 E)
상기 일반 절차(중간체 7.1.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00068
중간체 8.1
(2S,4S)-4-{[5-에티닐-3-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]옥시}피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00069
3.00mL DMA 중 (2S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(202mg, 0.83mmol)에 NaH(99.8mg, 2.50mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2.00mL의 DMA 중 4-{2-니트로-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-피리딘-3-일}모르폴린(중간체 2.7.II, 127mg, 0.42mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, ACN으로 희석하고 TFA로 산화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고 RP-HPLC(Sunfire, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다. 잔류물을 10.0mL DCM에 희석하고 1.00ml TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS: 318 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.67분(방법 C)
중간체 9.1 (a)
(2S,4S)-1-[(tert-부톡시)카보닐]-4-({5-에티닐-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00070
31.0mL NMP 중 (2S,4S)-1-[(tert-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(800mg, 3.30mmol)과 9-메틸-8-(2-니트로-5-{2-[트리스(프로판-2-일)실릴]에티닐}피리딘-3-일)-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난(중간체 2.7.I, 1.55g, 3.30mmol)의 혼합물에 NaH(660mg, 16.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N HCl로 산화시키고, 여과하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 합치고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 10mL의 THF에 용해시키고, 2mL의 TBAF 용액(THF 중 1.0M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NH4Cl 용액으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(Xbridge, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 474 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.63분(방법 A) - 부분 입체 이성질체(a)
0.66분(방법 A) - 부분 입체 이성질체(b)
중간체 9.2
(2S,4S)-4-({5-에티닐-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00071
3.00mL ACN 중 (2S,4S)-1-[(tert-부톡시)카보닐]-4-({5-에티닐-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)피롤리딘-2-카복실산(중간체 9.1(a), 40mg, 0.080mmol)에 TosOH(35mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI-MS: 374 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.36분(방법 A)
중간체 10.1
4-(디플루오로메틸)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00072
3.00mL DCM 중 4-포르밀-2-메톡시벤조니트릴(806mg, 5.00mmol)에, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(톨루엔 중 50% 용액, 3.13mL, 8.50mmol) 및 에탄올(1.00mmol, 57.6μL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다시, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(920μL, 2.5mmol)를 첨가한 다음 에탄올(20.0μL, 0.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이를 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 5분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합치고, 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Rt(HPLC): 0.49분(방법 A)
중간체 10.2
4-(디플루오로메틸)-2-하이드록시벤조니트릴
Figure pct00073
3.00mL DMF 중 2-(디에틸아미노)에탄티올(300mg, 1.77mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 tert-부톡사이드(340mg, 3.54mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 2.00mL DMF 중 4-(디플루오로메틸)-2-메톡시벤조니트릴(중간체 10.1, 50.0mg, 0.270mmol) 용액을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하면서 1.5시간 동안 160℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N 수성 HCl로 산화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 증발시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC(Xbridge, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 170 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.41분(방법 A)
중간체 10.3.I
3-아미노-6-(디플루오로메틸)-1-벤조푸란-2-카복스아미드
Figure pct00074
5.00mL 에탄올 중 4-(디플루오로메틸)-2-하이드록시벤조니트릴(120mg, 0.71mmol)에 K2CO3(중간체 10.2, 150mg, 1.09mmol) 및 2-브로모아세트아미드(119mg, 0.87mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 KOH(95.1mg, 1.44mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고, 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척하고 건조시켰다.
ESI-MS: 227 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.39분(방법 A)
상기 일반 절차(중간체 10.3.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00075
중간체 10.4.I
6-클로로-11-(디플루오로메틸)-4-메틸-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔
Figure pct00076
0℃의 아르곤 분위기 하에, 인 옥시클로라이드(92.0μL, 1.01mmol)와 DMA(39.0μL, 0.40mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0.5mL의 인 옥시클로라이드로 희석한 후, 3-아미노-6-(디플루오로메틸)-1-벤조푸란-2-카복스아미드(중간체 10.3.I, 76.0mg, 0.34mmol)에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 50℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 다시, 인 옥시클로라이드(184μL, 2.02mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 희석하고 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
ESI-MS: 269 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.62분(방법 A)
상기 일반 절차(중간체 10.4.I)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00077
중간체 11.1
(2S)-1-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진
Figure pct00078
4.00mL ACN 중 5-브로모-3-플루오로-2-니트로피리딘(200mg, 0.91mmol)에 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(272mg, 1.36mmol) 및 TEA(635μL, 4.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 켄칭하고 반포화 NH4Cl 용액 및 반포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 중 4N HCl로 희석하고, 실온에서 45분 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 염으로 얻었다.
ESI-MS: 301/303 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.70분(방법 C)
중간체 11.2
(3S)-4-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-3-메틸피페라진-1-카보니트릴
Figure pct00079
2.00mL DCM 중 (2S)-1-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진 하이드로클로라이드(중간체 11.1, 80.0mg, 0.24mmol)에 DIPEA(103μL, 0.592mmol) 및 시아노겐 브로마이드(DCM 중 3mol/L, 86.9μL, 0.261mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다시, 시아노겐 브로마이드(DCM 중 3mol/L, 86.9μL, 0.261mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 상을 분리하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 ISOLUTE® 상 분리기 상에서 건조시키고 증발시켰다.
ESI-MS: 326/328 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.83분(방법 C)
중간체 12.1
tert-부틸 (5S)-5-메틸-1,2,6-트리아자스피로[2.5]옥트-1-엔-6-카복실레이트
Figure pct00080
0℃에서, 6.70mL의 암모니아(메탄올 중 7N)를 tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.00g, 4.69mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새 실온에 도달하게 두었다. 이어서, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 하이드록실아민-O-설폰산(1.33g, 11.7mmol)을 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 농축물을 EtOAc/TEA(20mL72mL)에 용해시키고 10% 수성 Na2CO3(15mL)으로 추출하였다. 유기상을 물로 추출하고 ISOLUTE® 상 분리기 상에서 건조시켰다.
유기층을 10mL 메탄올로 희석한 후, -10℃로 냉각시켰다. 요오드(1.31g, 5.16mmol)를 첨가하고 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 5% 아황산나트륨 용액으로 켄칭하고 10% NaCl 수용액으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 HPLC(Sunfire, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 248 [M+Na]+
Rt(HPLC): 1.09분(방법 C)
중간체 12.2
(5S)-5-메틸-1,2,6-트리아자스피로[2.5]옥트-1-엔
Figure pct00081
5.00mL DCM 중 tert-부틸 (5S)-5-메틸-1,2,6-트리아자스피로[2.5]옥트-1-엔-6-카복실레이트(중간체 12.1, 440mg, 1.95mmol)에 TFA(0.50mL, 3.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI-MS: 126 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.11분(방법 C)
중간체 13.1
메틸 2-메틸피페리딘-3-카복실레이트 아세테이트
Figure pct00082
80.0mL 아세트산 중 메틸 2-메틸피리딘-3-카복실레이트(10.0g, 66.2mmol)에 Pd(OH)2/C(1.00g)를 첨가하고 혼합물을 3bar 하에 80℃에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축한 후, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI-MS: 158 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.27분(방법 N)
중간체 13.2
1-tert-부틸 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure pct00083
90.0mL THF 중 메틸 2-메틸피페리딘-3-카복실레이트(중간체 13.1, 15.0g, 60.4mmol)에 TEA(8.49mL, 60.4mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(13.2g, 60.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 반포화 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 99/1 to 1/99)로 정제하였다.
ESI-MS: 258 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.65분(방법 F)
중간체 13.3
1-tert-부틸 3,3-디메틸 2-메틸피페리딘-1,3,3-트리카복실레이트
20.0mL THF 중 1-tert-부틸 3-메틸 2-메틸피페리딘-1,3-디카복실레이트(중간체 13.2, 5.00g, 18.5mmol) 용액을 아르곤 하에 -78℃에서, 32.5mL THF 중 리튬 디이소프로필아미드 용액(2mol/L, 11.1mL, 22.2mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에 도달하게 하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 10.0mL THF 중 메틸 클로로포르메이트(2.25mL, 27.7mmol) 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 동안 온도는 -65℃ 미만으로 유지되었다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 95/5 to 60/40)로 정제하였다.
ESI-MS: 316 [M+H]+
Rf(TLC): 0.29(CH/EtOAc = 20/80)
중간체 13.4
tert-부틸 3,3-비스(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00085
실온의 44.8mL THF 중 1-tert-부틸 3,3-디메틸 2-메틸피페리딘-1,3,3-트리카복실레이트(중간체 13.3, 5.60g, 16.9mmol)의 탈기된 용액에 LiAlH4(2.3 2-메틸테트라하이드로푸란 중 mol/L, 14.6mL, 33.7mmol)를 아르곤 하에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 80.0mL의 디에틸에테르로 희석하고, 1.25mL의 물, 이어서 1.25mL의 4N NaOH, 마지막으로 3.75mL의 물로 조심스럽게 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 75/25 to 0/100)로 정제하였다.
ESI-MS: 260 [M+H]+
Rf(TLC): 0.14(CH/EtOAc = 50/50)
중간체 13.5
tert-부틸 5-메틸-2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트
Figure pct00086
6.00mL THF 중 tert-부틸 3,3-비스(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(중간체 13.4, 259mg, 1.00mmol)에 트리페닐포스핀(525mg, 2.00mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, Ziram(483mg, 1.50mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(413μL, 2.00mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 5% NH3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; DCM/EtOAc = 95/5 to 70/30)로 정제하였다. 잔류물을 HPLC(Sunfire, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 242 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.80분(방법 E)
중간체 13.6
5-메틸-2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난
Figure pct00087
2.00mL DCM 중 tert-부틸 5-메틸-2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-카복실레이트(중간체 13.5, 134mg, 0.56mmol)에 TFA(500mL, 6.48mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI-MS: 142 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.17분(방법 E)
중간체 14.1
2-(시아노메톡시)-4-에틸벤조니트릴
Figure pct00088
브로모아세토니트릴(1.22mL, 17.5mmol)을, 40.0mL DMF 중 4-에틸-2-하이드록시-벤조니트릴(2.34g, 16.2mmol)과 탄산칼륨(4.83g, 35.0mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축하였고, 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 14.2
3-아미노-6-에틸-1-벤조푸란-2-카보니트릴
Figure pct00089
40.0mL THF 중 2-(시아노메톡시)-4-에틸벤조니트릴(중간체 14.1, 1.79g, 10.0mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(108mg, 0.964mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 14.3
N-(2-시아노-6-에틸-1-벤조푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure pct00090
20mL TFAA 중 3-아미노-6-에틸-1-벤조푸란-2-카보니트릴(중간체 14.2, 1.40g, 7.51mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기상을 물로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 14.4
6-클로로-11-에틸-4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2,4,6,9,11-헥사엔
Figure pct00091
5.0mL 설폴란 중 N-(2-시아노-6-에틸-1-벤조푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(중간체 14.3, 2.00g, 7.09mmol)의 혼합물에 오염화인(5.90g, 28.3mmol)을 45℃에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; CH/EtOAc = 100/0 to 95/5)로 정제하였다.
ESI-MS: 301/303 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.79분(방법 A)
중간체 15.1
3-(2-클로로아세트아미도)-1-벤조푸란-2-카복스아미드
Figure pct00092
클로로아세틸클로라이드(6.00mL, 75mmol) 중 3-아미노벤조푸란-2-카복스아미드(3.52g, 176mmol)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 클로로아세틸클로라이드(4.00mL, 50mmol)를 첨가하고 60℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물에 재현탁시키고, 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
ESI-MS: 253 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.41분(방법 A)
중간체 15.2
4-(하이드록시메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,10,12-펜타엔-6-온
Figure pct00093
2M NaOH 수용액 중 3-(2-클로로아세트아미도)-1-벤조푸란-2-카복스아미드(중간체 15.1, 5.80g, 23.0mmol)의 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 10시간 동안 계속 교반한 다음, 농축 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척한 후 건조시켰다.
ESI-MS: 217 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.59분(방법 C)
중간체 15.3
6-클로로-4-(클로로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔
Figure pct00094
인 옥시클로라이드(30mL, 328mmol)를 4-(하이드록시메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,10,12-펜타엔-6-온(중간체 15.2, 5.00g, 17.3mmol)에 교반 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc = 88/12 → 0/100)로 정제하였다.
ESI-MS: 253 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.07분(방법 C)
중간체 16.1
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00095
아르곤 분위기 하의 30mL 디옥산 중 실시예 1.10(1.50g, 2.26mmol), 비스-(피나콜라토)-디보론(630mg, 2.48mmol) 및 칼륨 아세테이트(670mg, 6.93mmol)의 혼합물의 탈기된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(165mg, 0.226mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 빙수에 붓고 디에틸 에테르/THF로 추출하였다. 유기상을 합치고 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 10:1)로 정제하였다.
ESI-MS: 712 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.05분(방법 A)
최종 화합물의 제조
실시예 1.01(일반 경로)
(2S,4S)-4-{[5-클로로-3-(2-시아노모르폴린-4-일)피리딘-2-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2,4,6,9,11-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00096
2.00mL DMA 중 (2S,4S)-4-하이드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(중간체 1.3.I, 58.0mg, 0.15mmol)에 4-(5-클로로-2-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-카보니트릴(중간체 2.6.III, 80.6mg, 0.30mmol, 2.0eq) 및 NaH(18.0mg, 0.45mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN/물로 희석하고, TFA로 산화시키고, 여과하고 HPLC(ACN/H2O/TFA)로 정제하였다. 생성물은 두 부분 입체 이성질체들의 혼합물로 얻어졌다.
ESI-MS: 589 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.05분(방법 H)
이하의 표에 열거된 화합물들을 상기 일반 절차(실시예 1.01)에 따라 제조하였다. 표에 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물은 부분 입체 이성질체들의 혼합물(ds-mix) 또는 순수한 부분 입체 이성질체(Rt는 단리된 부분 입체 이성질체 둘 다(실시예 및 제2 부분 입체 이성질체(2nd ds))에 대해 제공됨)로 단리되었다.
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 1.10의 절대 입체화학은 하기에 예시된 바와 같이 소분자 X-선을 통해 확인되었다:
실시예 1.28의 절대 입체화학은 하기에 예시된 바와 같이 소분자 X-선을 통해 확인되었다:
실시예 2.01(일반 경로)
(2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2,4,6,9,11-헥사엔-6-일]-4-{[5-에티닐-3-(모르폴린-4-일)피리딘-2일]옥시}-피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00108
1.50mL DMSO 중 6-클로로-4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔(중간체 1.2.II, 30.0mg, 0.12mmol)에 (2S,4S)-4-{[5-에티닐-3-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]옥시}피롤리딘-2-카복실산(중간체 8.1, 55.9mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(60.8μL, 0.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN으로 희석하고, TFA로 산화시키고, 여과하고, HPLC(ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 536 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.08분(방법 C)
상기 일반 절차(실시예 2.1)에 따라 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 3.01(일반 경로)
(2S,4S)-4-({5-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-[3,4'-비피리딘]-6-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
(2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(중간체 3.1.II, 50.0mg, 0.08mmol), (피리딘-4-일)보론산(24.7mg, 0.20mmol), Na2CO3 용액(2.0M, 100μL, 0.20mmol), Xphos 3세대(3.40mg) 및 Pd(PPh3)4(4.64mg)의 혼합물에 2.00mL의 디옥산을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, ACN/메탄올로 희석하고 HPLC(Xbridge, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 621 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.818분(방법 B)
이하의 실시예들을 상기 일반 절차(실시예 3.01)에 따라 제조하였다. 사용된 보로네이트 또는 보론산은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌(Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, 1&2, 2nd Edition, ISBN 9783527325986)에 기재된 바와 같이 쉽게 제조할 수 있다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
실시예 4.01(일반 경로)
(2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({N,N-디메틸-5-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-[3,4'-비피리딘]-2'-일}옥시)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00124
2.00mL DCM 중 tert-부틸 (2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({N,N-디메틸-5-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-[3,4'-비피리딘]-2'-일}옥시)피롤리딘-2-카복실레이트(중간체 3.4.I, 13mg, 0.020mmol)에 트리플루오로아세트산(650μL, 8.49mmol)을 1일의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 HPLC(Xbridge, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 688 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.51분(방법 A)
상기 일반 절차(실시예 4.1)에 따라 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure pct00125
실시예 5.01
(2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({2'-메탄설피닐-5-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-[3,4'-비피리딘]-6-일}옥시)피롤리딘-2-카복실산
1.00mL DCM 중 (2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({5-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-2'-(메틸설파닐)-[3,4'-비피리딘]-6-일}옥시)-피롤리딘-2-카복실산(실시예 3.16, 25.0mg, 0.04mmol)의 냉각된 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(7.30mg, 0.03mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반한 후, HPLC(Xbridge, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 707 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.85분(방법 H)
실시예 6.01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-2-일}-옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
5.00mL THF 중 (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(실시예 1.10, 150mg, 0.230mmol)의 탈기된 용액에 요오드화구리I(4.3mg, 0.023mmol)를 첨가한 다음 Pd(dppf)Cl2(33mg, 0.050mmol)를 첨가하였다. 몇 분 동안 교반한 후, THF(1.35mL, 1.35mmol) 중 메틸아세틸렌의 1M 용액을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 ACN으로 희석하고, 아세트산으로 산화시키고, 여과하고 HPLC(Xbridge, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 624 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.08분(방법 E)
상기 일반 절차(실시예 6.01)에 따라 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure pct00128
실시예 7.01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00129
5.00mL 디옥산 중 (2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로-[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(중간체 16.1, 220mg, 0.309mmol), 탄산칼륨 용액(2.0mol/L, 0.463mL, 0.928mmol) 및 4-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸(119mg, 618mmol)의 탈기된 혼합물에 Xphos 3세대(15mg, 0.018mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, HPLC(Sunfire, ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 692 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.01분(E)
상기 일반 절차(실시예 7.01)에 따라 이하의 실시예들을 제조하였다:
Figure pct00130
Figure pct00131
실시예 8.01
(2S,4S)-4-{[5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00132
1.00mL DMSO 및 0.10mL 물인 경우, 실시예 1.12(75mg, 0.12mmol), 트리메틸실릴메틸 아지드(16mg, 0.012mmol), 황산구리(II)(20mg, 0.12mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염(49mg, 0.24mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1M TBAF 용액(240μL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN/H2O로 희석하고, TFA로 산화시키고, 여과하고 HPLC로 정제하였다.
ESI-MS: 667 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.87분(방법 P)
실시예 9.01
(2S,4S)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(메틸설파닐)피리딘-2-일}옥시)피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00133
8.00mL 디옥산 중 (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(중간체 3.1.I(a), 160mg, 0.25mmol), XANTPHOS(20mg, 0.035mmol), 나트륨 메탄티올레이트(0.25mL, 0.59mmol), DIPEA(0.100mL, 0.58mmol) 및 Pd2(dba)3(16mg, 0.017mmol)의 탈기된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 진공에서 농축하고 HPLC(Sunfire C-18, H2O/ACN/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 614 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.01분(방법 C)
실시예 10.01
(2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산
Figure pct00134
아르곤 분위기 하의 1.50mL 디옥산 중 (2S,4S)-4-({5-브로모-3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(트리플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(실시예 1.10, 30mg, 0.045mmol), LiHMDS(THF 중 1M, 0.120mL, 0.120mmol) 및 피라졸(5.00mg, 0.073mmol)의 탈기된 혼합물에 tBuBrettPhos(5.00mg, 0.006mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고 진공에서 농축하고 HPLC로 정제하였다.
ESI-MS: 652 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.01분(방법 P)
프로드럭의 제조:
프로드럭 P01
메틸 (2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]피리딘-2-일}옥시)-1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실레이트
1.0mL THF 중 (2S,4S)-4-({3-[(9S)-9-메틸-2,5-디옥사-8-아자스피로[3.5]노난-8-일]-피리딘-2-일}-옥시)1-[4-(디플루오로메틸)-8-옥사-3,5-디아자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(13),2,4,6,9,11-헥사엔-6-일]피롤리딘-2-카복실산(실시예 4.04, 15mg, 0.020mmol)에 O-메틸-N,N'-디이소프로필우레아(41μL, 0.25mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한 다음, ACN/물로 희석하고 HPLC(ACN/H2O/TFA)로 정제하였다.
ESI-MS: 582 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.69분(방법 A)
상기 일반 절차(프로드럭 P01)에 따라 이하의 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00136
약어 목록
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
검정 HPLC 방법:
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
5 실시예
5.1 실시예 화합물
표 1에 요약된 화학식 I 또는 I'의 실시예 화합물을 합성하고, 이들의 cGAS 활성을 억제하는 효능에 관한 약리학적 성질에 대해 시험하였다.
특히, cGAS 억제(hcGAS IC50)와 관련된 "생화학적(시험관내) IC50-값", "바이러스-자극된 THP1 세포에서 IFN 유도의 억제와 관련된 IC50-값"(THP(vir) IC50)), "cGAMP-자극된 THP1 세포에서 IFN 유도의 억제와 관련된 IC50-값"(THP(cGAMP) IC50) 및 "dsDNA-자극된 인간 전혈에서 IFN 유도의 억제와 관련된 IC50-값"(hWB IC50)은 이하의 섹션 6에 설명되는 검정 방법에 따라 실험적으로 측정되었다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.
표 1에 요약된 화학식 I 또는 I'의 실시예 화합물은 다음 세 가지 성질을 동시에 나타낸다:
Figure pct00156
만족스러운 "cGAS 억제와 관련된 생화학적(시험관내) IC50-값"(hcGAS IC50이 ≤100nM, 바람직하게는 ≤50nM, 특히 ≤10nM임),
Figure pct00157
만족스러운 "cGAS 억제와 관련된 세포 IC50-값"(THP1(vir) IC50이 ≤1μM, 바람직하게는 ≤500nM, 보다 바람직하게는 ≤100nM, 특히 ≤50nM임) 및
Figure pct00158
만족스러운 cGAS 억제와 관련된 선택성(THP1 IC50(cGAMP)/THP1(vir) IC50 비가 ≥10, 보다 바람직하게는 ≥50, 보다 바람직하게는 ≥500, 특히 ≥1,000임).
또한, 화학식 I 또는 I'의 실시예 화합물은 dsDNA-자극된 인간 전혈에서 IFN 유도의 억제와 관련하여 허용되는 IC50-값(hWB IC50)을 나타낸다.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
5.2 실시예 화합물과 선행 기술 화합물의 비교
5.2.1 WO 2020/142729의 화합물
WO 2020/142729에는, 부분적으로 유사한 구조를 갖는 cGAS 억제제가 개시되어 있다. WO 2020/142729의 44페이지 및 45페이지에는 cGAS 억제와 관련된 "생화학적(시험관내) IC50-값"("hcGAS IC50"에 해당)이 개시되어 있다. 이에 따라, "생화학적(시험관내) IC50-값"이 100nM 미만인 화합물은 "그룹 A"로 지정되었고, "생화학적(시험관내) IC50-값"이 100nM 초과 500nM 미만인 화합물은 "그룹 B"로 지정되었고, "생화학적(시험관내) IC50-값"이 500nM 초과 1μM 미만인 화합물은 "그룹 C"로 지정되었고, "생화학적(시험관내) IC50-값"이 1μM 초과 10μM 미만인 화합물은 "그룹 D"로 지정되었으며, "생화학적(시험관내) IC50-값"이 10μM 초과인 화합물은 "그룹 E"로 지정되었다(WO 2020/142729의 44페이지 참조).
WO 2020/142729의 45페이지에는 화합물 번호 25만이 "생화학적(시험관내) IC50-값"이 100nM 미만인 "그룹 A"로 지정될 수 있음이 개시되어 있다. WO 2020/142729의 다른 모든 실시예 화합물은 "생화학적(시험관내) IC50-값"이 100nM 초과이다.
5.2.2 본 발명의 실시예와 WO 2020/142729의 실시예 사이의 비교
WO 2020/142729의 선택된 선행 기술 화합물을 합성할 후, 이의 cGAS/STING 경로를 억제하는 효능과 관련된 약리학적 성질에 대해 시험하였다. 특히, cGAS 억제와 관련된 "생화학적(시험관내) IC50-값"(hcGAS IC50), 바이러스-자극된 THP1 세포에서 IFN 유도의 억제와 관련된 세포 IC50-값(THP1(vir) IC50)), "cGAMP-자극된 THP1 세포에서 IFN 유도의 억제와 관련된 세포 IC50-값"(THP1(cGAMP) IC50) 및 "인간 전혈에서 IFN 유도의 억제와 관련된 IC50-값"(hWB)을, WO 2020/142729의 구조적으로 가장 가까운 실시예에 대해 이하의 섹션 6에 설명된 검정 방법에 따라 실험적으로 측정하였다(표 2 참조).
Figure pct00179
Figure pct00180
표 1에 요약된 본 발명의 실시예 화합물에 대한 약리학적 성질 및 WO 2020/142729의 화합물에 대한 각각의 약리학적 성질은, 이하 섹션 6에 설명된 것과 동일한 검정 절차에 따라 실험적으로 측정되었기 때문에, 서로 비교할 수 있다.
표 2에 나타낸 데이터에서, WO 2020/142729의 모든 실시예 화합물은, WO 2020/142729의 실시예 번호 25(WO 2020/142729에서, "생화학적(시험관내) IC50-값"(= hcGAS IC50)이 100nM 미만인 "그룹 A"로 지정됨)를 제외하고, 100nM보다 상당히 큰 "생화학적(시험관내) IC50-값"(= hcGAS IC50)을 나타냄이 분명하다. 이와 대조적으로, 본 발명의 실시예 화합물은 모두 "생화학적(시험관내) IC50-값"(hcGAS IC50)이 100nM 미만이다. 그러나, "생화학적(시험관내) IC50-값"(hcGAS IC50)이 55nM인 WO 2020/142729의 실시예 번호 25는, 1μM 미만의 THP1(vir) IC50에 의해 나타나는 "만족스러운 세포 억제 효능"의 선택 기준을 전혀 따르지 않는데, 이는 WO 2020/142729의 실시예 번호 25에 대한 THP1 IC50이 17μM이기 때문이다.
5.3 프로드럭
카복실산 그룹을 갖는 활성제의 에스테르는 실용적인(viable) 프로드럭을 제시할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 이는 각각의 활성제에 비해 개선된 경구 흡수율/생체 이용률을 나타낼 수 있다. 빈번하게 사용되는 카복실산 그룹을 갖는 활성제의 프로드럭은 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소-프로필 에스테르 등이다(문헌[Beaumont et al., Current Drug Metabolism, 2003, Vol. 4, Issue 6, 461 - 485] 참조).
또한, 문헌[Nakamura et al., Bioorganic & Medicinal Chem., Vol. 15, Issue 24, p. 7720-7725 (2007)]은, 유리 카복실산 그룹을 갖는 특정 활성제의 N-아실설폰아미드 유도체 및 N-아실설포닐우레아 유도체도 실용적인 프로드럭이 될 가능성이 있는 것으로 개시한다.
또한, 화학식 I 또는 I'의 실시예 화합물의 메틸 에스테르도 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제의 실용적인 프로드럭을 제시한다는 실험적 힌트가 발견되었다.
화합물 P01, P02, P03 및 P04는, 각각 실시예 화합물 4.04, 1,10, 1,12 및 3.14의 메틸 에스테르이므로, 각각의 실시예 화합물의 실용적인 프로드럭을 나타낼 수 있다.
P01, P02, P03 및 P04는 이의 cGAS/STING 경로를 억제하는 효능과 관련하여 합성되고 약리학적 성질에 대해 시험되었다. 이어서, 표 3에 요약된 바와 같이, 프로드럭 P01, P02, P03 및 P04의 실험적으로 측정된 약리학적 성질을, 각각의 실시예 화합물 4.04, 1,10, 1,12 및 3.14의 상응하는 약리학적 성질과 비교하였다.
실시예 화합물과 이에 상응하는 프로드럭 사이의 이러한 비교는, 실시예 화합물에 대한 hcGAS IC50-값이 항상 10nM 정도이거나 심지어 더 작은 반면, 상응하는 프로드럭에 대한 hcGAS IC50-값은 항상 극도로 크다는 것을 보여주며, 이는 일반적으로 9,000nM보다 더 크다는 것을 의미한다. 한편으로는 실시예 화합물과 다른 한편으로는 이의 상응하는 프로드럭 사이의 큰 차이는, 실시예 화합물과 이의 상응하는 프로드럭 사이에서 항상 동일한 범위에 유지되는 각각의 THP1(vir) IC50-값에 대해서는 결코 관찰되지 않는다(실시예 번호 4.04 및 이의 각각의 프로드럭 P01에 대한 표 3 참조).
이러한 관찰에 대한 한 가지 가능한 설명은, 실시예 화합물("약물"을 나타냄) 모두, cGAS 활성 억제에 결정적인 것으로 보이는 유리 카복실 그룹을 갖는 반면, 모든 "프로드럭"의 카복실 그룹은 카복실-메틸 에스테르 그룹에 의해 가려져 있다는 것이다. 결과적으로, 프로드럭은 "시험관내 인간 cGAS 효소 검정"(이하 섹션 6.1 참조)에서 억제 효능을 잃는데, 왜냐하면 상기 검정에는 카복시-메틸 에스테르 그룹을 절단하는 세포내 효소가 부재하기 때문이다. 따라서, 프로드럭은 상기 "시험관내 인간 cGAS 효소 검정"에서 매우 큰 "생화학적(시험관내) IC50-값"(= hcGAS IC50)을 나타내는 반면, 상응하는 실시예 화합물(약물 또는 활성제를 나타냄)은 작은 "생화학적(시험관내) IC50-값"(= hcGAS IC50)을 나타낸다.
"인간 cGAS 세포 및 카운터 세포 검정"(이하 섹션 6.2 참조)에는 카복시-메틸 에스테르 그룹을 절단하는 내인성 세포 효소가 존재한다. 결과적으로, 실시예 화합물 자체(즉, 약물 또는 활성제 자체를 의미함)는 작은 THP1(vir) IC50-값을 나타낼 뿐만 아니라, 상응하는 프로드럭도 상대적으로 작은 "THP1(vir) IC50-값"을 나타내는데, 이는 상기 "인간 cGAS 세포 검정"에서 프로드럭의 메틸 에스테르는 내인성 세포내 효소에 의해 억제 효능을 다시 나타내는 해당 약물/활성제로 분해될 수 있기 때문이다.
표 3에 제시된 측정과 함께하는 이러한 설명은 화학식 I 또는 I'의 화합물의 메틸 에스테르 유도체가 실제로 화학식 I 또는 I'의 화합물의 실용적인 프로드럭을 제시하는 것으로 보이며, 이는 그 자체로는 시험관내 인간 생화학적 cGAS 억제와 관련된 억제 효능을 갖지 않는다. 그러나, 내인성 세포내 효소에 의한 메틸 에스테르의 절단 시, 화학식 I 또는 I'의 화합물(활성제)이 형성되며, cGAS/STING 경로에 대한 억제 효능을 다시 나타낸다.
Figure pct00181
Figure pct00182
6 생물학적 실험
본 발명의 화합물의 활성은 이하의 시험관내 cGAS 효소 및 세포 검정을 사용하여 입증될 수 있다.
6.1 방법: 인간 cGAS 효소 검정(hcGAS IC50(시험관내))
인간 cGAS 효소를 45염기쌍 이중 가닥 DNA의 존재 하에 항온배양하여 효소, 및 기질인 GTP 및 ATP를 활성화하였다. 효소 반응 생성물인 cGAMP의 형성에 대한 화합물의 효과를 측정함으로써 화합물 활성을 측정하였으며, 이는 질량 분광법으로 측정된다.
효소 제조:
N-말단 6x-His-태그 및 SUMO-태그가 있는 인간 cGAS(아미노산 1-522)를 E. coli BL21(DE3) pLysS(Novagen) 세포에서 18℃에서 16시간 동안 발현시켰다. 세포를, 25mM Tris(pH 8), 300mM NaCl, 10mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 프로테아제 억제제 칵테일(cOmplete™, EDTA-불포함, Roche) 및 DNase(5μg/mL)를 함유하는 완충액에 용해시켰다. cGAS 단백질은 Ni-NTA 아가로스 수지 상 친화성 크로마토그래피로 분리하고, 20mM Tris(pH 7.5), 500mM KCl 및 1mM TCEP로 평형화된 Superdex 200 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 크기 배제 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 정제된 단백질을 1.7mg/mL로 농축하고, -80℃에서 저장하였다.
검정 방법
화합물을 10mM DMSO 용액으로 전달하고, 연속적으로 희석하고, Echo 어쿠스틱 디스펜서를 사용하여 384 웰 검정 플레이트(Greiner #781201)로 옮겼다. 일반적으로, 8가지의 농도가 최종 검정 체적에서 10μM의 최고 농도로 사용되었으며, 이후 ~1:5 희석 단계들이 이어졌다. DMSO 농도는 최종 검정 체적에서 1%로 설정되었다. 384 웰 검정 플레이트에는 21개의 시험 화합물(컬럼 1 내지 22)이 포함되었고, 컬럼 23 및 24에는 DMSO가 포함되었다.
화합물의 전달 후, 15μL의 효소-DNA-작업 용액(12nM cGAS, 검정 완충액 중 0.32μM 45염기쌍 DNA, 10mM Tris pH 7.5/10mM KCl/5mM MgCl2/1mM DTT)을, MultiDrop Combi 디스펜서를 통해 컬럼 1 내지 23의 각각의 웰에 첨가하였다. 컬럼 24에는, 효소/DNA를 포함하지 않는 15μl의 검정 완충액이 낮은 대조군으로 추가되었다.
그런 다음, 플레이트를 실온에서 60분 동안 사전-항온배양하였다.
그 후, Multidrop Combi를 사용하여 10μL의, 검정 완충액 중 GTP(ThermoFisher #R0461)-ATP(Promega #V915B) 혼합물을 검정 플레이트(컬럼 1 내지 24, 각각 30μM 최종 농도)에 첨가하였다.
플레이트를 실온에서 90분 동안 다시 항온배양하였다.
항온배양 후, 질량 분광법의 내부 표준물로 사용되는 5nM 사이클릭-디-GMP(Sigma #SML1228)가 함유된 검정 완충액 중 0.1% 포름산 80μL로 반응을 중단하였다. 총 체적/웰은 105μL였다.
Rapidfire MS 검출
플레이트를 4,000rpm, 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다.
RapidFire 오토샘플러를 바이너리 펌프(Agilent 1290) 및 Triple Quad 6500(ABSciex, Toronto, Canada)에 연결하였다. 상기 시스템에는 10μL 루프, 용리액 A(1.5mL/분의 펌프 1, 1.25mL/분의 펌프 2)로서 10mM NH4Ac(수성) 물(pH 7.4)을, 용리액 B(1.25mL/분으로 펌프 3)로서 v/v/v 47.5/47.5/5 ACN/MeOH/H2O(pH 7.4) 중 10mM NH4Ac를 함유하는 C18[12μL 베드 체적] 카트리지(Agilent, 부품 번호 G9210A)가 장착되어 있다. 흡인 시간: 250ms; 로드 시간: 3,000ms; 용출 시간: 3,000ms; 세척 체적: 500μL.
MS는 공급원 온도 550℃, 커튼 가스 = 35, 가스 1 = 65, 가스 2 = 80의 HESI 이온 공급원을 사용하는 양이온 모드에서 작동되었다. SRM 모드의 단위 질량 분해능. cGAMP 및 DicGMP에 대해 다음의 전이 파라미터 및 MS 파라미터(DP: 디클러스터링 전위 및 CE: 충돌 에너지)가 측정되었다:
분석물: 675.1/524에서의 cGAMP, DP = 130, CE = 30 및
내부 표준물: 690.1/540에서의 사이클릭-디-GMP, DP = 130, CE = 30.
cGAMP의 형성을 모니터링하고, 사이클릭-디-GMP에 대한 비로 평가하였다.
데이터 평가 및 계산:
데이터 평가 및 계산을 위해, 낮은 대조군의 측정을 0% 대조군으로 설정하고, 높은 대조군의 측정을 100% 대조군으로 설정하였다. IC50 값은 표준 4 파라미터 로지스틱 회귀 공식을 사용하여 계산되었다. 계산: [y = (a - d)/(1 + (x/c)^b) + d], a = 낮은 값, d = 높은 값; x = 농도 M; c = IC50M; b = 경사
6.2 방법: 인간 cGAS 세포 검정 및 cGAMP 자극된 카운터 세포 검정(THP1 (vir) IC50 및 THP1 (cGAMP) IC50)
IRF 의존성 Lucia 루시퍼라제 리포터를 발현하는 THP1-Dual™ 세포(InvivoGen #thpd-nfis)를 두 검정 모두의 기초로 사용하였다. 세포성 cGAS 활성을 검출하기 위해, 이중 가닥 DNA를 자극하는 cGAS 효소를 전달하는 배큘로바이러스(pFastbac-1, Invitrogen, 코딩 삽입 없음) 감염으로 세포를 자극하였다(THP1(vir) IC50의 측정).
카운터 검정을 위해, 세포를 cGAMP(SigmaAldrich #SML1232)로 자극하여 cGAS의 독립적이고 직접적으로 다운스트림인 동일한 경로를 활성화하였다(THP1(cGAMP) IC50의 측정).
DNA 자극된 cGAS 효소 활성(THP1(vir) IC50의 측정) 또는 cGAMP 직접(THP1(cGAMP) IC50의 측정, 카운터 검정)에 의해 유도된 Lucia 루시퍼라제 활성을 측정하여 경로 활성을 모니터링하였다.
검정 방법
화합물을 10mM DMSO 용액으로 전달하고, 연속적으로 희석하고, Echo 어쿠스틱 디스펜서를 사용하여 384 웰 검정 플레이트(Greiner #781201)로 옮겼다. 일반적으로, 8가지의 농도가 최종 검정 체적에서 10μM의 최고 농도로 사용되었으며, 이후 ~1:5 희석 단계들이 이어졌다. DMSO 농도는 최종 검정 체적에서 1%로 설정되었다. 384 웰 검정 플레이트에는 21개의 시험 화합물(컬럼 1 내지 22)이 포함되었고, 컬럼 23 및 24에는 DMSO가 포함되었다.
제조업체 조건에 따라 배양된 세포를 300g/10분의 원심분리로 수확한 후 재현탁시키고, 새로운 세포 배양 배지(RPMI 1640(Gibco #A10491-01), 10% FCS(Gibco 10500), 1x GlutaMax(Gibco #35050-061), 1x Pen/Strep 용액(Gibco #15140-122), 100μg/ml Normocin(InvivoGen #ant-nr), 100μg/ml Zeocin(InvivoGen #ant-zn), 10μg/ml Blasticidin S(Life Technologies #A11139-03))에 1.66E5cells/ml로 희석하였다. 그 다음, 배큘로바이러스 용액을 세포에 1:200(바이러스 배취에 따라 다름)으로 첨가하였다(THP1(vir) IC50의 측정). 다르게는, 카운터 검정을 위해 cGAMP를 최종 농도 10μM로 세포에 첨가하였다(THP1(cGAMP) IC50의 측정).
30μL의 세포/바이러스 혼합물을 MultiDrop Combi 디스펜서를 통해 컬럼 1 내지 23의 화합물 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다(5,000cells/웰). 컬럼 24에는, 바이러스를 포함하지 않는 30μl/5,000cells/웰을 낮은 대조군으로 추가하였다.
그런 다음, 플레이트를 가습 항온배양기에서 37℃에서 18시간 동안 항온배양하였다.
그런 다음, MultiDrop Combi를 사용하여 15μL의 QuantiLuc 검출 시약(InvivoGen #rep-qlcg5)을 각각의 웰에 첨가하였다. EnVision 판독기(US-발광 판독 모드)를 사용하여 첨가 직후에 측정을 수행하였다.
데이터 평가 및 계산:
데이터 평가 및 계산을 위해 낮은 대조군의 측정을 0% 대조군으로 설정하고, 높은 대조군의 측정을 100% 대조군으로 설정하였다. IC50 값은 표준 4 파라미터 로지스틱 회귀 공식을 사용하여 계산되었다. 계산: [y = (a - d)/(1 + (x/c)^b) + d], a = 낮은 값, d = 높은 값; x = 농도 M; c = IC50M; b = 경사
6.3 방법: 인간 전혈 검정(인간 WB IC50)
세포성 cGAS 활성을 검출하기 위해, 인간 전혈을 이중 가닥 DNA로 형질감염시켜 자극하였다. IFNα2α 생성을 측정하여 경로 활성을 모니터링하였다.
검정 방법
화합물을 10mM DMSO 용액으로 전달하고, 연속적으로 희석하고, Echo 어쿠스틱 디스펜서를 사용하여, 각각의 웰에 20μl OptiMEM(Gibco, #11058-021)이 미리 충전된 96웰 세포 배양 플레이트(Corning #3595)로 옮겼다. 일반적으로, 8가지의 농도가 최종 검정 체적에서 10μM의 최고 농도로 사용되었으며, 이후 ~1:5 희석 단계들이 이어졌다. DMSO 농도는 최종 검정 체적에서 0.1%로 설정되었다. 96웰 검정 플레이트에는 10개의 시험 화합물이 포함되었고, 대조군 웰에는 DMSO가 포함되었다.
3명 이상의 건강한 기증자(남성 또는 여성, 피임약 및 티록신을 제외하고 7일 동안 투약(medication) 없음)로부터 인간 전혈을 Na-시트레이트 혈액(예를 들면, Sarstedt의 Monovettes 중 3.8%)으로 동시에 수집하였다. 전혈은 수집 후 검정에 사용할 때까지 최대 3시간 동안 실온에서 저장되었다.
160μl의 전혈 샘플을 화합물/OptiMEM이 충전된 96웰 검정 플레이트의 각각의 웰로 옮겼다. 모든 검정 플레이트는 상이한 기증자의 혈액을 사용한 복제물로 준비되었다. 혈액 플레이트를 실온에서 60분 동안 유지하고, 450rpm으로 계속 진탕한 다음 뚜껑을 덮고 밀봉하지 않았다.
DNA-Fugene 혼합물(Herring DNA, Sigma Aldrich #D6898-1G, Fugene(5x 1mL), Promega # E2312)을 OptiMEM 중에 제조하고, 실온에서 10분 동안 항온배양하였다(125ng DNA/20μl 및 Fugene 비 9.6:1). 20μl의 DNA Fugene 혼합물을 각각의 웰에 첨가하여 125ng DNA/웰/200μl을 생성하고, Fugene 비는 9.6:1이 되었다. 20μl의 OptiMEM 및 9.6:1의 Fugene을 모든 낮은 대조군 웰에 첨가하였다.
검정 플레이트를 에어라 씰 및 뚜껑으로 덮은 후, 혈액 플레이트를 실온에서 30분 동안 유지하고, 450rpm으로 계속 진탕한 다음, 항온배양기에서 진탕 없이 37℃에서 22시간 동안 밤새 배양하였다.
인간 혈장에서 IFNα-2α를 검출하기 위해, 비오틴화된 포획 항체(항체 세트 IFNA2, Meso Scale Diagnostics #B21VH-3, 코팅 및 포획 항체 포함)를 제조업체의 지시에 따라 Diluent 100(Meso Scale Diagnostics #R50AA-4)에 1:17.5로 희석하였다. U-Plex MSD GOLD 96웰 소점 Strepavidin SECTOR 플레이트(Meso Scale Diagnostics # L45SA-5)를 25μl의 희석된 포획 항체로 코팅하였다. 코팅된 플레이트를 700rpm으로 연속적으로 진탕하면서 실온에서 60분 동안 항온배양하였다. MSD IFNα-2α 플레이트를 150μl의 세척 완충액(1x HBSS, 0.05% Tween)으로 3회 세척하였다.
100μl 블록 용액/웰(0.2% Tween, 2% BSA이 포함된 1x HBSS)을 포함하는 플레이트를 실온에서 60분 동안 차단하고, 700rpm으로 계속 진탕한 후, 플레이트를 인간 혈장으로 계속하기 직전에 버려서 최대한 건조하게 비웠다.
전혈 검정 플레이트를 1,600rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 25μl의 상청액을 피펫팅 로봇을 사용하여 각각의 전혈 플레이트로부터 해당 IFNα-2α 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 마이크로플레이트 씰로 밀봉하고, 2시간 동안 700rpm으로 계속 진탕하면서 다시 실온으로 유지하였다.
다음으로 MSD IFNα-2α 플레이트를 150μl 세척 완충액(1x HBSS, 0.05% Tween)으로 3회 세척한 후, 25μl의 MSD SULFO-TAG IFNα-2α 항체 용액(희석제 3(Meso Scale Diagnostics # R50AP-2)에 1:100 희석됨)을 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
그 후, 플레이트를 마이크로플레이트 씰로 밀봉하고, 2시간 동안 700rpm으로 연속 진탕하여 다시 실온에 유지하였다. 마지막으로, MSD IFNα-2α 플레이트를 150μl의 세척 완충액(1x HBSS, 0.05% Tween)으로 3회 세척하였다. 150μl의 2x 판독 완충액을 각각의 웰에 추가하고, 공급업체 바코드를 사용하여 MSD Sector S600 판독기로 플레이트를 즉시 측정하였다.
데이터 평가 및 계산:
데이터 평가 및 계산을 위해, 각각의 웰의 % 대조군 계산은 다음 공식을 사용하여 높은 대조군(DNA 자극된 대조군)의 평균과 낮은 대조군(자극되지 않은 대조군)의 평균을 기반으로 하였다:
[계수(샘플) - 계수(낮은 대조군))/(계수(높은 대조군) - 계수(낮은 대조군))]*100
IC50 값은 표준 4 파라미터 로지스틱 회귀 공식을 사용하여 계산되었다. 계산: [y = (a - d)/(1+(x/c)^b) + d], a = 낮은 값, d = 높은 값; x = 농도 M; c = IC50M; b = 경사
7 적응증
확인된 바와 같이, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 치료 분야에서의 이의 적용 범위를 특징으로 한다. 본 발명에 따른 화학식 I 또는 I'의 화합물이 바람직하게는 cGAS 억제제로서의 약제학적 활성에 기초하여 사용되는 응용 분야가 특별히 언급되어야 한다. cGAS 경로는 침입 병원체에 대한, 예를 들면, 바이러스 감염 및 일부 세포내 박테리아에 의한 침입에 대한 숙주 방어에 있어 중요하지만, 세포 스트레스 및 유전적 요인도, 예를 들면, 핵 또는 미토콘드리아 누출로 인해 자가염증 반응을 유발하여 비정상적인 세포 dsDNA 생성을 유발할 수 있다. 결과적으로, cGAS 억제제는 다양한 자가염증 및 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있는 강력한 치료적 잠재력을 가지고 있다.
문헌[An et al., Arthritis　Rheumatol. 2017 Apr;69(4):800-807]은, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서의 cGAS의 발현이 정상 대조군에 비해 자가면역 질환 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자에서 유의하게 더 높았음을 개시하였다. 직렬 질량 분광법에 의한 cGAMP의 표적 측정은 시험된 SLE 환자의 15%에서 cGAMP를 검출하였으나, 정상 또는 류마티스 관절염 대조군에서는 검출되지 않았다. 질환 활성도는 cGAMP가 없는 SLE 환자에 비해 cGAMP가 있는 SLE 환자에서 더 높았다. 더 높은 cGAS의 발현은 I형 인터페론(IFN)에 대한 노출의 결과일 수 있는 반면, 질환 활성도가 증가된 SLE 환자에서의 cGAMP의 검출은 질환 발현에 cGAS 경로가 잠재적으로 관여함을 나타낸다.
문헌[Park et al., Ann　Rheum Dis. 2018 Oct;77(10):1507-1515]은, 또한 SLE 발현에 cGAS 경로가 관여함을 개시한다.
문헌[Thim-Uam　et al.,iScience 2020 Sep 4;23(9), 101530 (doi:　10.1016/j.isci.2020.101530)]은 STING 경로가 기존의 수지상 세포 성숙 및 형질세포 모양 수지상 세포 분화의 활성화를 통해 루푸스를 매개함을 개시한다.
문헌[Gao et al.,　Proc.　Natl.　Acad.　Sci.　U S A. 2015 Oct 20;112(42):E5699-705]은 자가-DNA에 의한 cGAS의 활성화가 특정 자가면역 질환, 예를 들면, 인터페론병증을 유발한다고 개시한다.
문헌[Tonduti　et al., Expert　Rev.　Clin.　Immunol. 2020 Feb;16(2):189-198]은 cGAS 억제제가, 루푸스 유사 중증 자가염증성 면역 매개 장애인 아이카르디-구티에르 증후군에서 특별한 치료적 잠재력을 가지고 있음을 개시한다.
문헌[Yu et al., Cell 2020 Oct 29;183(3):636-649]에는, TDP-43이 유발한 미토콘드리아 DNA와 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서의 cGAS/STING 경로의 활성화와의 사이의 연결이 개시되어 있다.
문헌[Ryu　et al., Arthritis　Rheumatol. 2020 Nov;72(11):1905-1915]은 또한, 특정 섬유화 질환, 예를 들면, 생체활성 혈장 미토콘드리아 DNA가 전신 경화증(SSc) 또는 간질성 폐 질환(ILD), 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PF-ILD) 및 특발성 폐 섬유증(IPF)의 질환 진행과 연관되어 있음을 나타낸다.
문헌[Schuliga　et al., Clin.　Sci.　(Lond). 2020 Apr 17;134(7):889-905]에는, 자가-DNA가 acGAS 의존적 방식으로 IPF 폐 섬유아세포 노화를 지속시키는 것으로 개시되어 있다.
다른 섬유화 질환, 예를 들면, 비알코올성 지방간염(NASH)의 원인을 cGAS/STING 경로와 연결시키는 추가적인 과학적 힌트는 문헌[Yu et al., J.　Clin.　Invest. 2019 Feb 1;129(2):546-555,　and in Cho et al., Hepatology. 2018 Oct;68(4): 1331-1346]에 개시되어 있다.
문헌[Nascimento　et al., Sci.　Rep. 2019 Oct 16;9(1):14848]은 자가-DNA 방출 및 STING 의존성 감지가 마우스에서 담배 연기로 인한 염증을 유발한다는 사실을 개시하며, 이는 cGAS-STING 경로와 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 사이의 연결을 암시한다.
문헌[Ma et al., Sci.　Adv. 2020 May 20;6(21):eaaz6717]은 cGAS-매개 염증을 제어함으로써 궤양성 대장염 및 염증성 장 질환(IBD)을 억제할 수 있음을 개시한다.
문헌[Gratia et al., J.　Exp.　Med. 2019 May 6;216(5):1199-1213]은, 블룸 증후군 단백질이 cGAS에 의한 소핵의 선천적 면역 감지를 억제한다는 것을 보여준다. 결과적으로, cGAS 억제제는 블룸 증후군 치료에 치료적 잠재력을 가지고 있다.
문헌[Kerur　et al., Nat.　Med. 2018 Jan;24(1):50-61]은, cGAS가 노화-관련 황반 변성(AMD)에서 비정준(noncanonical) 염증복합체 활성화에 중요한 역할을 한다고 개시한다.
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는 암 치료에도 치료적 잠재력을 가지고 있다(문헌[Hoong　et al., Oncotarget. 2020 Jul 28;11(30):2930-2955,　and Chen　et al., Sci.　Adv. 2020 Oct 14;6(42):eabb8941] 참조).
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는 심부전 치료에도 치료적 잠재력을 가지고 있다(Hu et al., Am.　J.　Physiol.　Heart　Circ.　Physiol. 2020 Jun 1;318(6):H1525-H1537).
파킨슨병과 cGAS/STING 경로 사이(Sliter　et al., Nature. 2018 Sep;561(7722):258-262) 및 쇼그렌 증후군과 cGAS/STING 경로 사이(Papinska　et al., J. Dent. Res. 2018 Jul;97(8):893-900)의 상관관계에 대한 추가의 과학적 힌트가 존재한다.
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는, 문헌[Di Domizio et al., Nature. 2022 Jan 19. doi: 10.1038/s41586-022-04421-w: "The cGAS-STING pathway drives type I IFN immunopathology in COVID-19"] 및 문헌[Neufeldt et al., Commun Biol. 2022 Jan 12;5(1):45. doi: 10.1038/s42003-021-02983-5: "SARS-CoV-2 infection induces a pro-inflammatory cytokine response through cGAS-STING and NF-kappaB"]에 나타난 바와 같이 COVID-19/SARS-CoV-2 감염 치료에도 치료적 잠재력을 가진다.
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는 문헌[Chung et al., Cell Metab. 2019 30:784-799: "Mitochondrial Damage and Activation of the STING Pathway Lead to Renal Inflammation and Fibrosis"] 및 문헌[Maekawa et al., Cell Rep. 2019 29:1261-1273: "Mitochondrial Damage Causes Inflammation via cGAS-STING Signaling in Acute Kidney Injury"]에 나타난 바와 같이 신잔 염증 및 신장 섬유증의 치료에 치료적 잠재력을 가진다.
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는 문헌[Bakhoum et el.,　 Nature. 2018 Jan 25;553(7689):467-472: "Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response"] 및 문헌[Liu et al., Nature. 2018 Nov;563(7729):131-136: "Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis"]에 나타난 바와 같이 암 치료에 치료적 잠재력을 가진다.
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는, STINGgt 동물이 아만성 고칼로리 섭취(HFD)시 지방 조직에서 감소된 대식세포 침윤을 나타내고, STINGgt 및 IRF3 결핍이 혈당 및 인슐린 감소 및 체중 감소로 이어지기 때문에, 대사 이상 치료에 치료적 잠재력을 가진다(Mao et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2017;37 (5): 920-929).
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는, 미토콘드리아 DNA가 내피 세포의 세포질로 방출되면 cGAS/STING 경로가 활성화되고 내피 증식이 억제되기 때문에, 혈관 질환 치료에 치료적 잠재력을 가지며, 혈관 복구/재생을 유도한다. 또한, cGAS 유전자의 녹아웃은 염증성 폐 손상된 마우스 모델에서 내피 복구/재생을 복원한다(Huang et al, Immunity, 2020, Mar 2017; 52 (3): 475-486.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2020,02.002).
또한, 화학식 I 또는 I'의 cGAS 억제제는 노화-관련 및 비만-관련 심혈관 질환 치료에 치료적 잠재력을 갖는다(Hamann et al, Immun Ageing, 2020, Mar 14; 17: 7; doi: 10.1186/s12979-020-00176-y.eCollection 2020).
결과적으로, cGAS 억제제로서 화학식 I 또는 I'의 화합물은 자가염증 및 자가면역 질환, 예를 들면, 전신 홍반 루푸스(SLE), 인터페론병증, 아이카르디-구티에르 증후군, 노화-관련 황반 변성(AMD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 블룸 증후군, 쇼그렌 증후군 및 파킨슨병의 요법에 사용될 수 있다.
또한, cGAS 억제제로서 화학식 I 또는 I'의 화합물은 섬유화 질환, 예를 들면, 전신 경화증(SSc), 인터페론병증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간질성 폐 질환(ILD), 바람직하게는 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PF-ILD), 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)의 요법에 사용될 수 있다.
또한, cGAS 억제제로서 화학식 I 또는 I'의 화합물은 노화-관련 황반 변성(AMD), 심부전, COVID-19/SARS-CoV-2 감염, 신장 염증, 신장 섬유증, 대사 이상, 혈관 질환, 심혈관 질환 및 암의 요법에 사용될 수 있다.
8 병용물
화학식 I 또는 I'의 화합물은 환자에게 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약리학적 활성제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은, 항염증제, 항섬유화제, 항알레르기제/항히스타민제, 기관지 확장제, 베타 2 작용제/베타미메틱스, 아드레날린 작용제, 항콜린제, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 류코트리엔 조절제, JAK 억제제, 항인터루킨 항체, 비특이적 면역치료제, 예를 들면, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제(즉, 사이토카인 수용체 작용제 또는 길항제), 톨-유사 수용체 작용제(= TLR 작용제), 면역 체크포인트 조절제, 항-TNF 항체, 예를 들면, 아달리무맙(Humira™) 및 항-BAFF제(예를 들면, 벨리무맙 및 에타너셉트)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약리학적 활성제와 병용될 수 있다.
항섬유화제는 바람직하게는 피르페니돈 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 닌테다닙으로부터 선택되며, 닌테다닙이 특히 바람직하다.
항염증제의 바람직한 예는 NSAID 및 코르티코스테로이드이다.
NSAID는 바람직하게는 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 멜록시캄, 셀레콕십, 아세틸살리실산(Aspirin™), 인도메타신, 메페남산 및 에토리콕십으로부터 선택된다.
코르티코스테로이드는 바람직하게는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드 및 덱사메타손으로부터 선택된다.
항알레르기제/항히스타민제는 바람직하게는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 미졸라스틴으로부터 선택된다.
베타 2 작용제/베타미메틱스는 장기 작용 베타 2 작용제(LABA) 또는 단기 작용 베타 작용제(SABA)일 수 있다. 특히 바람직한 베타 2 작용제/베타미메틱스는 밤부테롤, 비톨테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 올로다테롤 및 살부타몰로부터 선택되고, 특히 올로다테롤이다.
항콜린제는 바람직하게는 이프라트로퓸 염, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염 및 테오필린으로부터 선택되며, 티오트로퓸 브로마이드가 특히 바람직하다.
류코트리엔 조절제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 이부딜라스트 및 질루톤으로부터 선택된다.
JAK 억제제는 바람직하게는 바리시티닙, 세르둘라티닙, 페드라티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙 및 우바다시티닙으로부터 선택된다.
항-인터루킨 항체는 바람직하게는 항-IL23 항체, 예를 들면, 리산키주맙, 항-IL17 항체, 항-IL1 항체, 항-IL4 항체, 항-IL13 항체, 항-lL-5 항체, 항-IL-6 항체, 예를 들면, 토실리주맙(Actemra™), 항IL-12 항체 및 항IL-15 항체로부터 선택된다.
9 제형
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여를 모두 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여에는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여, 흡입에 의한 투여가 포함된다. 비경구 투여는 장내, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 나타내며, 일반적으로는 주사 또는 주입을 통해 이루어진다. 비경구 투여에는 정맥내, 근육내, 흉골내, 피하 주사 또는 주입이 포함된다. 흡입은 입을 통해 또는 비강을 통해 흡입하여 환자의 폐로의 투여를 나타낸다. 국소 투여에는 피부 도포가 포함된다. 본 발명의 화합물은 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 안약을 통해 투여될 수 있다.
투여에 적합한 형태는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 용액, 시럽, 에멀전 또는 흡입성 분말 또는 에어로졸이다. 각각의 경우의 약제학적으로 유효한 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 90wt%, 바람직하게는 0.5 내지 50wt%의 범위, 즉 이후에 명시되는 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
제제는 정제 형태, 분말 형태, 캡슐 내 분말(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐) 형태로, 용액 또는 현탁액으로 경구 투여될 수 있다. 흡입으로 투여하는 경우, 활성 물질 병용물은 분말, 수용액 또는 수성-에탄올성 용액으로 제공되거나 추진제 가스 제형을 사용하여 제공될 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 약제학적 제형은 상기한 바람직한 양태에 따른 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 화합물의 함유를 특징으로 한다.
화학식 I 또는 I'의 화합물을 경구 투여하는 것이 특히 바람직하고, 일일 1회 또는 2회 투여하는 것도 특히 바람직하다. 예를 들면, 활성 물질(들)과 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 및/또는 지연 방출용 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 적합한 정제를 얻을 수 있다. 정제는 여러 층을 포함할 수도 있다.
따라서 코팅된 정제는, 정제와 유사하게 생성된 코어를, 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비호환성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 구성될 수도 있다. 유사하게는, 정제 코팅은 지연 방출을 달성하기 위해, 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 부형제를 사용하여 다수의 층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 조합을 함유하는 시럽은 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당, 및 향미 강화제, 예를 들면, 향료, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 상기 시럽은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 조합을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질과 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨을 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐에 팩킹(packing)하여 제조될 수 있다. 적합한 좌약은 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제에는 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 클레이, 활석, 백악), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수당, 락토스 및 포도당), 유화제(예를 들면, 리그닌, 폐 설파이트 리쿼(liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구 투여를 위해, 정제는 물론 상기 담체 이외에 첨가제, 예를 들면, 전분, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 디칼슘 포스페이트와 함께 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등을 함유할 수 있다. 또한, 타정 과정에서 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석을 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기 부형제 이외에 다양한 향미 강화제 또는 착색제와 조합될 수 있다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00183

    상기 화학식 I에서,
    R1은 메틸, 에틸, 할로메틸, 할로에틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
    G는 O, NR8, CH2, C 및 CR8R9로부터 선택되고,
    R2는 H, 할로겐, 사이클로프로필, C1-3-알킬, -C2-5-알키닐, -S-메틸 및 CN으로부터 선택되고,
    또는 R2는 사이클릭 그룹으로서, 페닐과, N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고, 상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
    R3은 H 또는 메틸이고,
    R4는 H 또는 메틸이고,
    R5는 H, 메틸, -CN, -메틸렌-OH 및 -CF3로부터 선택되고,
    또는 R5는 부재할 수 있고,
    R6은 H, 메틸, -CN, -메틸렌-OH 및 -CF3로부터 선택되고,
    또는 R5와 R6은, 이들 사이의 C 원자와 함께, 옥세탄, 테트라하이드로푸란 및 사이클로프로판으로부터 선택되는 환을 형성하고,
    R7은 H, 할로겐, (C1-3)-알킬 및 할로-(C1-3)-알킬로부터 선택되고,
    R8은 CN, H 및 메틸로부터 선택되고,
    R9는 H, 메틸 및 할로겐으로부터 선택되고,
    또는 R9는 부재할 수 있고,
    각각의 R10은, 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-(C1-3-알킬), -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R11은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고,
    또는 G는 CR8R9이고, R5 및 R9는 부재하고, R8과 R6 및 R8과 R6 사이의 2개의 C 원자는 N, S 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 환형 5원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 형성하고,
    또는 G는 CR8R9이고, R8과 R9는, R8과 R9 사이의 C 원자와 함께, 디아지린 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I']
    Figure pct00184

    상기 화학식 I'에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 G는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 할로메틸 및 할로에틸로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 또는 제2항에 있어서, R1이 할로메틸, 할로에틸 및 메틸로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R1이 -CF3, -CHF2 및 -CH2F로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 플루오로메틸인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4 중 적어도 하나가 메틸인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4 중 하나가 메틸이고, 다른 하나는 H인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 또는 제2항에 있어서, G가 O인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 또는 제2항에 있어서, G가 O이고, R3 또는 R4 중 하나가 메틸이고, 다른 하나가 H인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, R4가 메틸이고, R3이 H이고, R5와 R6은, 이들 사이의 C 원자와 함께, 옥세탄 환을 형성하는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H, 에티닐, 1-프로피닐, -S-메틸 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 에티닐인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4가 메틸이고, R3이 H이고,
    G가 O이고,
    R5와 R6이 함께 옥세탄 환을 형성하고,
    R2가 H, 에티닐, 1-프로피닐, -S-메틸 및 할로겐으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 사이클릭 그룹으로서, 페닐과, N, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고, 상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
    각각의 R10이 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-CH3, -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 R11이 N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    R2가 피라졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 페닐 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 사이클릭 그룹이고,
    상기 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체 R10으로 치환되고,
    각각의 R10이 수소, 할로겐, 할로알킬, -메틸, -에틸, -NH-CO-메틸, -N(CH3)2, -CH2-OH, -NH(CH3), -O-CH3, -CN, -S-CH3, -CO-NH2, -CH2-NH(CH3), -CH2-NH2, -SO-(CH3), 사이클로프로필 및 -O-R11로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    각각의 R11이 테트라하이드로피란인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, G가 O이고, R3 또는 R4 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 H인, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서,
    R4가 메틸이고, R3이 H이고,
    R5와 R6이, 이들 사이의 C 원자와 함께, 옥세탄 환을 형성하는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    G가 CR8R9이고,
    R8과 R6 및 R8과 R6 사이의 2개의 C 원자가, N 및 O로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 환형 5원 방향족 헤테로사이클을 형성하고, 상기 환형 5원 방향족 헤테로사이클은 환형 이속사졸릴 환, 환형 피라졸릴 환, 환형 피롤릴 환 및 환형 푸라닐 환으로부터 선택되고,
    R9 및 R5가 부재하는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 화합물들의 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00185

    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190

  20. 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 X 또는 화학식 XI의 중간체.
    [화학식 IV]

    [화학식 V]

    [화학식 X]

    [화학식 XI]

    상기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 X 및 화학식 XI에서,
    G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같고,
    X는 F 또는 NO2이고,
    PG는 tert-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc) 및 알릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 보호 그룹이다.
  21. 화학식 A 또는 화학식 A'의 화합물인, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 프로드럭.
    [화학식 A]

    [화학식 A']

    상기 화학식 A 및 화학식 A'에서,
    R12는 C1-4-알킬, 아릴, -CH2-아릴, NH-SO2-C1-3-알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, R12가 메틸인, 화학식 A 또는 화학식 A'의 프로드럭.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, cGAS의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 홍반 루푸스(SLE), 인터페론병증, 아이카르디-구티에르 증후군, 노화-관련 황반 변성(AMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 블룸 증후군, 쇼그렌 증후군, 파킨슨병, 심부전 및 암, 전신 경화증(SSc), 비알코올성 지방간염(NASH), 간질성 폐 질환(ILD)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환, 바람직하게는 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PF-ILD), 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 화합물.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 홍반 루푸스(SLE), 인터페론병증, 아이카르디-구티에르 증후군, 노화-관련 황반 변성(AMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 블룸 증후군, 쇼그렌 증후군 및 파킨슨병으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 화합물.
  26. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 경화증(SSc), 비알코올성 지방간염(NASH), 인터페론병증, 간질성 폐 질환(ILD)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 섬유화 질환, 바람직하게는 진행성 섬유화 간질성 폐 질환(PF-ILD), 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 화합물.
  27. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 노화-관련 황반 변성(AMD), 심부전, COVID-19/SARS-CoV-2 감염, 신장 염증, 신장 섬유증, 대사 이상, 혈관 질환, 심혈관 질환 및 암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 I'의 화합물.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 또는 I'의 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 또는 I'의 화합물과 하나 이상의 활성제를 병용하여 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 활성제가 항염증제, 항섬유화제, 항알레르기제/항히스타민제, 기관지 확장제, 베타 2 작용제/베타미메틱스, 아드레날린 작용제, 항콜린제, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 류코트리엔 조절제, JAK 억제제, 항인터루킨 항체, 비특이적 면역치료제, 예를 들면, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 톨-유사 수용체 작용제, 면역 체크포인트 조절제, 항-TNF 항체, 예를 들면, 아달리무맙 및 항-BAFF 항체, 예를 들면, 벨리무맙 및 에타너셉트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 I 또는 I'의 화합물이, 피르페니돈 및 닌테다닙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항섬유화제와 병용되는, 약제학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 화학식 I 또는 I'의 화합물이, NSAID 및 코르티코스테로이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항염증제와 병용되는, 약제학적 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 화학식 I 또는 I'의 화합물이, 기관지 확장제, 베타 2 작용제/베타미메틱스, 아드레날린 작용제 및 항콜린제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제와 병용되는, 약제학적 조성물.
  33. 제29항에 있어서, 화학식 I 또는 I'의 화합물이, 항-IL-23, 예를 들면, 리산키주맙, 항-IL-17 항체, 항-IL-1 항체, 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 항-lL-5 항체, 항-IL-6 항체, 예를 들면, 토실리주맙, 항-IL-12 항체 및 항-IL-15 항체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항-인터루킨 항체와 병용되는, 약제학적 조성물.
KR1020237042267A 2021-05-12 2022-05-09 cGAS 억제제로서의 N-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체 KR20240007205A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21173689.7 2021-05-12
EP21173689 2021-05-12
PCT/EP2022/062480 WO2022238327A1 (en) 2021-05-12 2022-05-09 Pyridine derivatives with n-linked cyclic substituents as cgas inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240007205A true KR20240007205A (ko) 2024-01-16

Family

ID=75919222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237042267A KR20240007205A (ko) 2021-05-12 2022-05-09 cGAS 억제제로서의 N-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20230000878A1 (ko)
EP (1) EP4337326A1 (ko)
JP (1) JP2024519306A (ko)
KR (1) KR20240007205A (ko)
CN (1) CN117337292A (ko)
AR (1) AR125846A1 (ko)
AU (1) AU2022274298A1 (ko)
BR (1) BR112023019221A2 (ko)
CA (1) CA3215920A1 (ko)
CL (1) CL2023003023A1 (ko)
CO (1) CO2023015149A2 (ko)
CR (1) CR20230520A (ko)
DO (1) DOP2023000240A (ko)
EC (1) ECSP23076856A (ko)
IL (1) IL307793A (ko)
TW (1) TW202313624A (ko)
WO (1) WO2022238327A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024099908A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyridine derivatives as cgas inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084208A (zh) * 2004-10-22 2007-12-05 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的芳族酰胺
TW201030001A (en) * 2008-11-14 2010-08-16 Amgen Inc Pyridine and pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20110190269A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
UY36294A (es) * 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2019241787A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use
EP3906241A4 (en) 2019-01-04 2022-11-02 Bellbrook Labs, Llc INHIBITORS OF CGAS ACTIVITY AS THERAPEUTIC AGENT

Also Published As

Publication number Publication date
CO2023015149A2 (es) 2023-11-20
CN117337292A (zh) 2024-01-02
CA3215920A1 (en) 2022-11-17
WO2022238327A1 (en) 2022-11-17
CR20230520A (es) 2024-02-13
DOP2023000240A (es) 2023-11-30
CL2023003023A1 (es) 2024-03-15
EP4337326A1 (en) 2024-03-20
IL307793A (en) 2023-12-01
AR125846A1 (es) 2023-08-16
AU2022274298A1 (en) 2023-09-28
TW202313624A (zh) 2023-04-01
BR112023019221A2 (pt) 2023-11-21
US20230000878A1 (en) 2023-01-05
JP2024519306A (ja) 2024-05-10
ECSP23076856A (es) 2023-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102642203B1 (ko) 급속 진행형 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 다중 고리 화합물 및 방법
US11337970B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP2020183397A (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
JP7252948B2 (ja) 細菌感染症を治療するためのクロマンモノバクタム化合物
JP2018516917A (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
JP2019512482A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質−タンパク質結合の阻害剤
KR20170005870A (ko) Jak 억제제인 5-클로로-2-다이플루오로메톡시페닐 피라졸로피리미딘 화합물
US11986531B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US9725449B2 (en) Tricyclic compounds as anticancer agents
EA024123B1 (ru) Тетрагидропиридопиримидиновые производные
CA2857302A1 (en) Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
US20150225405A1 (en) SUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRAZOLO[4,3-b]INDOLES
TW202241906A (zh) 吲唑化合物
CN104507945A (zh) 作为syk抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪
KR20240007205A (ko) cGAS 억제제로서의 N-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체
TW202241914A (zh) 吡唑并噻唑羧醯胺及其作為ｐｄｇｆｒ抑制劑之用途
KR20240006613A (ko) cGAS 억제제로서의 C-연결된 사이클릭 치환체를 갖는 피리딘 유도체
CN117337291A (zh) 作为cGAS抑制剂的具有C-连接环状取代基的吡啶衍生物
TW202313629A (zh) 化合物及其用途
WO2024099907A1 (en) Cyclic benzimidazole derivatives as cgas inhibitors
US20230052017A1 (en) New compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression