JP2017527821A - カルボニル検出および定量化のための方法および装置 - Google Patents

カルボニル検出および定量化のための方法および装置 Download PDF

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Abstract

フェニレンジアミン誘導体などの蛍光発色団は、酸化カップリングおよび重合を受けて光学的、発色および蛍光発生性の多量体およびポリマーを形成し得る。良好な環境条件下のアルデヒドおよびケトンなどのカルボニル含有成分の存在は、この反応を開始、触媒、加速および調節し得、次いで、そのような成分の検出および定量化のための機構を提供する。選択されたフェニレンジアミン誘導体は、反応および関連する分光学的変換の測定を通して、アルデヒドおよびケトンの検出および定量化のために使用し得る。特に、アルデヒドの検出および定量化のためのメタ−フェニレンジアミン（ｍＰＤＡ）および関係する化合物の使用が記載される。本方法は、分離ステップを使用せずにアルデヒドおよびケトンのレベルを監視するための便利な手段を提供する。本方法は、動力学的および擬似エンドポイントの検出アッセイフォーマットに適用できる。

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２０１５年５月４日に出願された米国仮出願番号第６２／１５６，４４１号、２０１５年４月２０日に出願された米国仮出願番号第６２／１４９，９８８号、および２０１４年６月２７日に出願された米国仮出願番号第６２／０１８，４４８号の利益を主張しており、これらはすべてそれらの全体が参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、カルボニルの検出および定量化の分野、特に生物学的試料中のカルボニル含有成分の検出およびその濃度の定量化に関する。
（発明の背景）
カルボニル含有成分の検出は公知であるが、生物学的試料中の具体的なカルボニル含有成分の具体的な低濃度の正確な検出は公知ではない。高温でｏ−フェニレンジアミンおよびｐ−フェニレンジアミンの重合を誘導するためのカルボニルの使用は、生成物の製造での以降の使用のための固体ポリマーを生成することが公知であるが、フェニレンジアミン誘導体の使用がいくつかの生物学的試料中でカルボニル含有成分を検出するための方法で使用されることは、公知ではない。さらに、その種に対応する分子の存在を判定するために溶液中の蛍光発生種の蛍光を測定すること、ならびに所与の試料中のそのような分子の濃度の定量化は公知である。さらに、生物学的試料中のカルボニルを分析することが公知であり、例えば、その両方がその全体で本明細書に組み込まれる、２００３年１１月６日に公開の米国特許出願公開第２００３／０２０８１３３号および２０１１年１月６日に公開の米国特許出願公開第２０１１／０００３３９５号を参照されたい。
米国特許出願公開第２００３／０２０８１３３号明細書 米国特許出願公開第２０１１／０００３３９５号明細書
（好ましい実施形態の要旨）
本発明の一実施形態は、生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、塩水溶液にフェニレンジアミン誘導体を加え、それによってフェニレンジアミン溶液を形成すること；生物学的試料からのカルボニル含有成分をフェニレンジアミン溶液に加え、それによって蛍光を発する溶液を形成すること；および蛍光を発する溶液から蛍光を検出することを含む方法に関する。
本発明の別の実施形態は、アルコール、塩、界面活性剤、フェニレンジアミン誘導体およびカルボニル含有成分を含有する溶液に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、メタ−フェニレンジアミン誘導体およびカルボニル含有成分の生成物を含有する実質的に沈殿物のない溶液に関する。
本発明の別の実施形態は、生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出してその濃度を測定する方法であって、
ａ）生物学的試料からカルボニル含有成分を単離すること；
ｂ）フェニレンジアミン誘導体を含有する水溶液にカルボニル含有成分を加えて、蛍光を発する溶液を形成すること；および
ｃ）蛍光を発する溶液から放出される蛍光を所定の波長で測定すること
を含む方法に関する。
本発明の別の実施形態は、ヒトの息試料中のアルデヒドを検出してその濃度を測定する方法であって、
ａ．シリカ上でヒトの息試料からアルデヒドを捕捉すること；
ｂ．弱酸性条件でアルコール中に塩、緩衝剤、界面活性剤を含む溶液を形成すること；
ｃ．ステップｂの溶液にフェニレンジアミン誘導体を加えること；
ｄ．ステップｃの溶液中に捕捉したアルデヒドを溶出させること；
ｅ．ステップｃの溶液の蛍光シグナルを判定すること；
ｆ．ステップｄの溶液の蛍光シグナルを判定すること；
ｇ．ステップｆの蛍光シグナルからステップｅの蛍光シグナルを減算すること；および
ｈ．ステップｇから得られる正味の蛍光シグナルを既知のアルデヒドの標準蛍光と比較して、蛍光を発する溶液中のアルデヒドの濃度を判定すること
を含む方法に関する。
本発明の別の実施形態は、
ａ）動物の息からのカルボニル含有成分を支持する基板を有する息チャンバー；および
ｂ）アルコール、塩、界面活性剤および緩衝剤を含む水溶液を有する液体チャンバー
を含む装置に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出してその濃度を定量化するための装置であって、その中に組み込まれた活性反応性捕捉剤を有する基板を含む装置に関する。
本発明の別の実施形態は、生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、その中に組み込まれた活性反応性捕捉剤を有する基板を提供するステップ、基板上で生物学的試料からカルボニル含有成分を捕捉するステップ、およびペイントしたカルボニル含有成分を含む溶液を形成するステップを含む方法に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、
ａ．基板を提供するステップ；
ｂ．活性反応性捕捉剤を基板に組み込むステップ；
ｃ．基板上でカルボニル含有成分を捕捉するステップ；および
ｄ．基板から活性反応性捕捉剤およびカルボニル含有成分を溶液に溶出させ、それによってペイントしたカルボニル含有成分を形成するステップ
を含む方法に関する。
本発明の別の実施形態は、生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、塩水溶液に蛍光発色団を加え、それによって蛍光発色団溶液を形成すること；生物学的試料からのカルボニル含有成分を蛍光発色団溶液に加え、それによって蛍光を発する溶液を形成すること；および蛍光を発する溶液から蛍光を検出することを含む方法に関する。
図１Ａは、界面活性剤依存性の低減した代替フェニレンジアミン誘導体を示す。図１Ｂは、代替フェニレンジアミン誘導体を示す。
図１Ｃは、図１Ｂに示す代替フェニレンジアミン誘導体の合成のための経路を示す。
図１Ｄは、ｍ−フェニレンジアミンのアルデヒド誘導重合への図１Ｂに示す代替フェニレンジアミン誘導体のＦｒｅｔ応答の例示を示す。
図１Ｅは、１μＭヘキサナールの存在下で図１Ｂに示す代替フェニレンジアミン誘導体の蛍光の増加をプロットしたグラフを示す。
図２は、ｍＰＤＡと１−ヘキサナールとの反応の発光スペクトルを時間の関数として表すグラフを示す。
図３は、ｍＰＤＡとカルボニル含有成分である１−ヘキサナールとの反応の蛍光の経時的増加を表すグラフを示す。
図４Ａは、０．０１から０．４％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）濃度の関数として１−ヘキサナールとの反応の蛍光の経時的増加を表すグラフを示す。図４Ｂは、０．２％ＳＤＳのＳＤＳ濃度における、ブランクと比較した１−ヘキサナールとの反応の蛍光の経時的増加を表すグラフを示す。
図４Ｃは、０．４％ＳＤＳのＳＤＳ濃度における、ブランクと比較した１−ヘキサナールとの反応の蛍光の経時的増加を表すグラフを示す。
図５は、１−ヘキサナール濃度の関数としての蛍光を示すグラフを示す。
図６は、アルデヒド鎖の長さの関数としての相対的蛍光を表すチャートを示す。
図７は、選択された小芳香族アミンの相対的蛍光を表すチャートを示す。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
以下の記載および図面は例示であり、限定するものと解釈するべきでない。本開示の完全な理解を提供するために、多数の具体的詳細が記載される。しかし、ある特定の場合には、記載を不明確にするのを回避するために、周知のまたは従来の詳細は記載されない。この明細書での「一実施形態」または「実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特質、構造または特徴が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。本開示で１つまたは別の実施形態への言及は、同じ実施形態への言及であってもよいが、必ずしもそうとは限らず、そのような言及は実施形態の少なくとも１つを意味し、他の実施形態を相互排除する別々または代替の実施形態でもない。
一般にこの明細書で使用される用語は、本開示の文脈内で、および各用語が使用される特定の文脈において、当技術分野でのそれらの通常の意味を有する。本開示の記載に関して実務者に追加のガイダンスを提供するために、本開示を記載するために使用されるある特定の用語が、下でまたは明細書の他の場所で議論される。便宜上、例えばイタリックおよび／または引用符を使用して、ある特定の用語が強調されることがある。強調の使用は、用語の範囲および意味に影響を及ぼさず、それが強調されるか否かを問わず、用語の範囲および意味は、同じ文脈で同じである。
その結果として、本明細書で議論される用語の任意の１つまたは複数のために、代替の言語および同義語を使用することができる。また、用語が詳述されるか議論されるかに関して、いかなる特別な意味も置かれるものではない。ある特定の用語の同義語が、提供される。１つまたは複数の同義語の列挙は、他の同義語の使用を排除しない。本明細書で議論される任意の用語の例を含むこの明細書の任意の場所での例の使用は例示のみであり、本開示または任意の例示された用語の範囲および意味をさらに限定することが目的でない。
本発明は、好ましくは生物学的試料中の、および好ましくは生物学的試料中の低い濃度の、アルデヒドを含むカルボニル含有成分（「ＣＣＭ」）の検出、定量化およびアッセイのために有用である方法および装置に関する。この点に関しては、ＣＣＭは１つまたは複数の異なるカルボニル含有成分を含むと規定される。
本明細書で使用するように、「生物学的試料」はその最も広い意味で言及され、個体、体液、細胞株、組織培養または任意の他の供給源を含む、天然から得た固体および液体のまたは任意の生物学的試料を含む。示されるように、生物学的試料は体の液体または気体、例えば、息、血液、精液、リンパ、血清、血漿、尿、滑液、脊髄液、喀痰、膿、汗、ならびに植物抽出物、池水などの環境からの液体試料を含む。固体試料は、毛髪、指の爪、葉などを非限定的に含む、動物または植物体の一部を含むことができる。本発明の一実施形態のための好ましい生物学的試料は、ヒトの息である。
ＣＣＭは、少なくとも１つのカルボニル基を有する化合物である。カルボニル基は二価の基＞Ｃ＝Ｏであり、広範囲の化学的化合物に存在する。この基は、酸素原子に二重結合した炭素原子からなる。カルボニル官能性は、有機化合物の３つの主要なクラス、アルデヒド、ケトンおよびカルボン酸で最も頻繁に見られる。本明細書で使用するように、「アルデヒド」はその通常の化学的意味を有し、本発明の方法は、生物学的試料中のアルデヒドの濃度を検出するのに有用である。特に、本発明は、１−ヘキサナール、マロンジアルデヒド、４−ヒドロキシノネナール、アセトアルデヒド、１−プロパナール、２−メチルプロパナール、２，２−ジメチルプロパナール、１−ブタナールおよび１−ペンタナールを限定されずに含む、様々な形態のアルデヒドを検出するのに有用である。
基板によって捕捉されるＣＣＭの量は異なってもよいが、代表的には、１２．５ｍｍのベッド直径を有する５０〜２７０メッシュ（３００〜５０μｍ）粒子の２００ｍｇからなる基板の場合、一般に、それは呼気分析計のようなチューブの中に吐き出した後のヒトの息の中の量と等価であり得る。好ましくは、それは、７５から０．１ｐｐｂ（４００から４ピコモル）、より好ましくは２０ｐｐｂから０．０１ｐｐｂ（８０から０．４ピコモル）であり得る。
本発明は、ＣＣＭの検出のための、「ミックス＆リード」および「リアルタイム」アッセイフォーマットに適合する。本発明は、溶液中のＣＣＭの検出に適用することができる。本発明は、一次捕捉（下で議論される基板上への）および放出（下で議論されるロードされた基板からの溶出）プロセスの追加によって、気相中の微量のＣＣＭの検出に適用することができる。好ましくは、プロセスの１つのステップで、気相ＣＣＭ、例えばヒトの息からのアルデヒドは、基板上に捕捉される。
本発明の基板は、固体であるが必ずしも剛直でない材料から望ましくは形成される。固体基板は、フィルム、紙、不織布の布、編物、織布、フォーム、ガラスなどの様々な材料のいずれかから形成することができる。例えば、固体基板を形成するために使用される材料には、限定されずに、天然、合成または合成によって改変された天然に存在する材料、例えば、多糖（例えば、セルロース材料、例えば、紙およびセルロース誘導体、例えば酢酸セルロースおよびニトロセルロース）；ポリエーテルスルホン；ポリエチレン；ナイロン；ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）；ポリエステル；ポリプロピレン；シリカ；無機の材料、例えば不活性化アルミナ、珪藻土、ＭｇＳＯ４、または多孔性マトリックス中に塩化ビニル、塩化ビニルプロピレンコポリマーおよび塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマーなどのポリマーと均一に分散した他の無機微細物質；天然に存在する（例えば、綿）および合成の（例えば、ナイロンまたはレーヨン）両方の布；多孔性ゲル、例えばシリカゲル、アガロース、デキストランおよびゼラチン；ポリマーフィルム、例えばポリアクリルアミド；等を含めることができる。好ましくは、基板は、任意選択でフリットの間に間隔をおいて置かれたシリカの固相マトリックスである。基板のサイズは、ＣＣＭの測定可能な量が基板によって捕捉されるように選択される。サイズは変動してもよいが、一般に、それは約２ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ、より好ましくは約０．２５ｍＬである。
基板は、代表的には、５０〜６０オングストロームの孔を有する、５０〜２７０メッシュ（３００〜５０μｍ）および７５〜３００ｍｇの質量、好ましくは１００〜２００ｍｇの質量を有する６０〜１２０メッシュ（２５０〜１２５μｍ）、より好ましくは１２５〜１７５ｍｇの質量を有する５０〜１２０メッシュ（２１０〜１２５μｍ）の粒子のベッドからなる。
プロセスの別のステップでは、フェニレンジアミン誘導体などの蛍光発色団を溶出溶液に加えてフェニレンジアミン溶液を形成する。本発明に関連して有用なフェニレンジアミン誘導体には、メタ−フェニレンジアミン（「ｍＰＤＡ」）およびその誘導体、ならびに図１Ａおよび図１Ｂに示すそれらを限定されずに含む、多くのフェニレンジアミン誘導体が限定されずに含まれ、１−ヘキサナールを限定されずに含むアルデヒドを検出するためにはｍＰＤＡが好ましい。ある特定のｐ−ＰＤＡまたはｏ−ＰＤＡ誘導体は本発明の方法で有用であるかもしれないが、それらは下で議論される光学ベースの検出のために有用でない、濁ったコロイド状懸濁液を与えるので、それらは１−ヘキサナールを検出するのに有用ではない。
他のフェニレンジアミン誘導体には、以下のものまたはその混合物が含まれる：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル（ａｌｋｙ）、アルコキシ、置換アルコキシ（ａｌｋｙｏｙ）、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミン、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＳＯ３−、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール（ｔｈｉｏａｌ）、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から各々独立して選択される）。
図１Ｂに関しては、ｍＰＤＡ−オレンジ、すなわち、ピリジニウム，４−［２−［４−（ジエチルアミノ（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｉｏ））フェニル−エテニル］−１−［１−（３，５−ジアミノベンズアミド（ｄｉｍｉｎｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ））−ペンチルアミノ−５−オキシヘキシル（ｏｘｙｈｅｘｔｙｌ）］が示される。ｍＰＤＡ誘導体ｍＰＤＡ−オレンジは、ａ）環境の変化への感受性およびｂ）ｍＰＤＡ−アルデヒド誘導重合の界面活性剤依存性をモジュレートする能力の両方にてこ入れする。ｍＰＤＡ−オレンジを合成するために使用されるスキームを、図１Ｃに例示する。基本的スキームは、アルキルアミドリンカーを通してスチリルピリジニウム部分にｍＰＤＡをコンジュゲートすることであった。
その分子がアルデヒド誘導ｍＰＤＡポリマーに組み込まれるので、ｍＰＤＡ−オレンジは量子収速度の増加を示す。さらに、スチリルピリジニウム成分の励起および放出特性は、ｍＰＤＡポリマーからＦＲＥＴ（Ｆｏｒｓｔｅｒエネルギー転移）生成シグナルを与える。スチリルピリジニウム部分は、４７０ｎｍで最大の広い励起および５７０ｎｍの放出最大を示す。励起プロファイルは、ＦＲＥＴに基づくシグナル生成を与えるために、ｍＰＤＡポリマーの放出プロファイルと十分な重複を提供する。Ｆｒｅｔに基づくシグナル生成は、ｍＰＤＡポリマーでの励起（４０５ｎｍ）および５７０ｎｍでのスチリルピリジニウム成分の放出によって現れる。ｍＰＤＡのアルデヒド誘導重合へのｍＰＤＡ−オレンジのＦＲＥＴ応答の例示を、図１Ｄに提示する。
ポリマーの誘導のために必要とされる高い濃度でのスチリルピリジニウムのクエンチングのために、ｍＰＤＡ−オレンジ単独の直接的なアルデヒド誘導重合は応答シグナルを生成しない。ｍＰＤＡ−オレンジがｍＰＤＡおよびｍＰＤＡ−オレンジの混合物の中に含有されるときに、応答が予想され得るのみである。実際は、ｍＰＤＡ−オレンジが、ｍＰＤＡ／ｍＰＤＡ−オレンジが１，０００：１〜１０，０００：１のかなり薄いモル比でｍＰＤＡにドープされるときに、アルデヒド応答が観察されるだけである。アルデヒドへの応答を、図１Ｅに例示する。１μＭヘキサナールを系に加えたときに４０５ｎｍで励起されるとき、５７０ｎｍでｍＰＤＡ−オレンジの放出の増加が観察される。ｍＰＤＡ−オレンジのスチリルピリジニウム成分が４７０〜４９０ｎｍで直接的に励起されるとき、放出の増加は観察されない。応答は、バックグラウンドの概ね３倍であり、条件が７ｍＭ ｍＰＤＡ、５μＭ ｍＰＤＡ−オレンジ（モル配分比１５，０００：１）、９０ｍＭ ＮａＣｌ、１５％エタノール、０．１％ＳＤＳ、ｐｈ２．５の５０ｍＭクエン酸である、図１Ｅを参照。励起は４０５ｎｍであり、放出は５７５〜５８５ｎｍである。見られるとおり、アルデヒドの不在下では、バックグラウンドレベルはかなり一定のままであり、ｍＰＤＡ−オレンジの取り込みにつながる自己誘導は最小限のようである。ｍＰＤＡ−オレンジに対する応答は大いにより低い３倍に対してｍＰＤＡ単独の場合は１５倍であるが、この誘導体はいくつかの利点を提供する：１）励起と放出の間の大きなストークスシフトによって与えられる波長識別を増加させること、および２）強化されたベースライン安定性である。
一般に、フェニレンジアミン溶液中のフェニレンジアミン誘導体の濃度は、０．５ｍＭから２５ｍＭの範囲内である。ｍＰＤＡについては、フェニレンジアミン溶液中のｍＰＤＡの濃度は、一般に０．５から２１ｍＭ、好ましくは２から１０ｍＭの範囲内、および１−ヘキサナールなどのアルデヒドのために最適には５ｍＭである。上記にかかわらず、ｍＰＤＡ−オレンジについては、それは低いモル配分比で、好ましくは１０００〜１０，０００でｍＰＤＡに希釈されなければならない。
一般に、溶出溶液は、塩、緩衝剤、界面活性剤および有機溶媒を含む。塩の濃度は、５ｍＭから２００ｍＭ、好ましくは２０ｍＭから８０ｍＭの範囲内であってもよく、緩衝剤の濃度は、２５ｍＭから２００ｍＭ、好ましくは４０ｍＭから６０ｍＭの範囲内であってもよく、そして界面活性剤の濃度は、０．０５％（１．７ｍＭ）から０．４％（１３．９ｍＭ）、好ましくは０．１５％（５．２ｍＭ）から０．２５％（８．７ｍＭ）の範囲内であってもよい。最適には、０．２％または６．９６ｍＭが使用される。塩は、蛍光を発する溶液に負の影響を及ぼさず、溶出溶液で加塩効果を制御する任意の塩であってもよく、ＮａＣｌ、ＬｉＣｌ、ＫＣｌ、硫酸塩およびリン酸塩、ならびにそれらの混合物を含むことができ、ＮａＣｌが好ましい。
緩衝剤は溶出溶液を弱酸性に、好ましくは２〜４．５の間のｐＨに、より好ましくは２．５に維持するために採用される。緩衝液は、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、有機緩衝液、例えばＨＥＰＥＳ（１−ピペラジンエタンスルホン酸）または同様にＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン）緩衝液であってもよく、アルデヒドの検出で使用するためにはクエン酸緩衝液が好ましい。
界面活性剤には、デシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（「ＳＤＳ」）、テトラデシル硫酸ナトリウムおよびＳｔａｎｄａｐｏｌ ＥＳ−１を含めることができ、ＳＤＳのＣ１０、Ｃ１２およびＣ１４バージョンを含むＳＤＳが好ましい。Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ−１００、Ｎｉｎａｔｅ １１、Ｇｅｏｒｐｏｎ ７１、Ｔｅｔｒａｏｎｉｃ １３５７、Ｃｒｅｍａｐｏｒ−ｅｌ、Ｃｈｅｍａｌ ｌａ−９、Ｓｉｌｗｅｔ Ｌ７９００、Ｓｕｒｆｙｎｌｙ４６８、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ １０ＧおよびＴｗｅｅｎ ８０がまた使用されてもよいが、それらは好ましい溶出溶液、ＣＣＭ １−ヘキサナールおよびｍＰＤＡで優れた結果をもたらさなかった。
ＳＤＳの不在下では、下で議論される重合およびアルデヒド応答はひどく阻害される。ｍＰＤＡは高度に水溶性であり、ＳＤＳの存在は、重合反応を促進するためにマトリックス中にｍＰＤＡを組織化、配向させるための足場を提供することができる。
溶媒には、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、プロパノールおよびイソプロパノールの水溶液を含めることができ、１５％ＥｔＯＨが好ましい。
フェニレンジアミン濃度に対する塩濃度のモル比が重要である。一般に、この比は０．０３から０．５の範囲内であるべきである。ＣＣＭ １−ヘキサナールについては、ＮａＣｌに対するｍＰＤＡの０．１６５のモル比が、最適な応答を提供することが見出された。
本発明の方法を実施するための温度は、好ましくは１５から３５℃の範囲内であり、２５から３０℃がより好ましい。
１−ヘキサナールなどのアルデヒドについては、溶出溶液の１つの好ましい実施形態は、３３ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ クエン酸塩、ｐＨ２．５、１５％ＥｔＯＨおよび０．２％ＳＤＳを含む。他の好ましい溶出溶液は、５０ｍＭクエン酸塩、ｐＨ２．５、１５％プロパノールおよび０．４％デシル硫酸ナトリウムを含む。
フェニレンジアミン誘導体を含有する溶出溶液を使用して、ＣＣＭはフェニレンジアミン溶液に溶出されて、蛍光を発する溶液を形成する。ＣＣＭおよびｍＰＤＡは、反応して蛍光発生種を形成し、蛍光を発する溶液中のその存在は、蛍光を発する溶液中の蛍光発生種によって放出される蛍光を測定することによって検出される。
アルデヒド含有量は、所与のｍＰＤＡ濃度のためのアルデヒド濃度の関数として変動する、シグナルの上昇（エンドポイント）および／またはシグナル変化速度（動態）を監視し、そのようなデータを息のカルボニル集団試料と比較することによって定量化される。実際には、選択されたカルボニル以外のカルボニルの影響がフィルター除去されなければならない。２つの一般的アッセイフォーマットまたは検出モードがある。それらは、エンドポイントおよび動態として総称的に記載される。エンドポイントアッセイでは、系は設定された時間インキュベートされて、シグナルが読み取られる。その時点のシグナルは、系の中の分析物の量を反映する。陽性のアッセイの場合、分析物の濃度が高いほど、シグナルの増加が大きい。動態アッセイでは、変化速度は設定された期間の間監視される。変化速度は、分析物の量に相関する。好ましくは、エンドポイントアッセイが本発明で採用される。
アッセイ測定は、標準のアッセイ実施の後に、従来のスキャニング分光器、プレートリーダーまたはＬＥＤ／ダイオードベースの分光器を含む一般的な蛍光分光器で実行することができる。例示すると、図２に提示されるデータは、反応溶液の合計２ｍＬおよびアルデヒドを標準の蛍光キュベット中に混合し、エンドポイント判定をシミュレーションするために特定の時間スライスでＬＥＤ／ダイオード分光器を使用して強度増加を測定することによって獲得された。利用したＬＥＤ／ダイオード分光器は、Ｑｐｏｄ−ｅ（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ）温度制御蛍光試料ホルダーに光ファイバーを通してカップリングさせたＬＥＤ源およびダイオード検出を備えたＯｃｅａｎ Ｏｐｔｉｃｓ Ｊａｚｚ分光器から構成された。４０５ｎｍの励起は、バイオレットＬＥＤ（ボルト：３．３Ｖ、Ｉ：０．０３Ａ）で生成された。シグナルは、４９５〜５０５ｎｍのバンドパスに設定した放出および２５０ミリ秒の積分でＩＬＸ−５１１８ダイオード検出を使用して検出した。ほとんどの蛍光ベースのアッセイのように、最適な設定は使用した分光器のスループットおよび迷光拒絶特性に依存するので、各機器について実験に基づいて判定しなければならない。
１つの好ましい実施形態では、フェニレンジアミン誘導体は溶液中のＣＣＭと反応して、蛍光放出または蛍光発生種を生成する。フェニレンジアミン誘導体はＣＣＭに酸化的にカップリングし、フェニレンジアミン誘導体はダイマー、トリマー、オリゴマーおよび／またはポリマーに重合すると考えられる。ＣＣＭが成長するポリマーの一部に実際になるかどうか明らかでないが、重合はＣＣＭの存在によってモジュレートされ、用量応答がある。
フェニレンジアミン誘導体を重合させるためにＣＣＭを使用するプロセスは、分散重合として説明することができる。異なる形状、チューブ、スフェア等のナノ構造およびコロイド状分散液を構築するために、ポリフェニレンジアミンが使用されている。しかし、重合が大きな高分子量構造をもたらすならば、溶液中で沈殿が起こり、それは、本発明では光検出を不利にする可能性がある。したがって、本発明の方法で使用される成分は、蛍光を発する溶液中にＣＣＭの検出および定量化を阻害する要素を有しないように選択しなければならない。
本発明は、生物学的試料中の微量のアルデヒド、ケトンおよびカルボニル含有分析物を検出、定量化するために、フェニレンジアミン誘導体の酸化的カップリングおよび重合をモジュレート（開始、触媒および加速）するＣＣＭの能力を利用する。フェニレンジアミンの酸化的カップリングおよび重合は、発色性のおよび蛍光発生種を生成する。ｍＰＤＡおよびアルデヒドの場合、ポリマーまたは多量体の形成は、４０５ｎｍで広い光吸収帯を、および５０５ｎｍで関連する発光帯を生成する。モノマー吸光度は、３５０ｎｍ未満のＵＶ領域で見出される。その結果、ポリマーの生成の後に、従来の吸光度または蛍光分光法のいずれかが便利に続くことができる。この点に関しては、選択されるＣＣＭおよびフェニレンジアミン誘導体によって吸光度および発光帯が異なってもよいが、本発明の実施で有用な全てのそのような帯は本発明の一部であることを認識するべきである。
例えば、図２に関しては、１μＭの１−ヘキサナールの存在下でのｍＰＤＡの反応の放出スペクトルが、時間の関数として示される。蛍光を発する溶液の条件は、１μＭの１−ヘキサナール、５．４ｍＭ ｍＰＤＡ、３３ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．５）、１５％ＥｔＯＨおよび０．１％ＳＤＳである。放出は、時間の関数として劇的に増加する。
図３に関しては、アルデヒドの有り、および無し（「ブランク」）での反応および応答が観察されている。蛍光を発する溶液の条件は、１μＭの１−ヘキサナール、５．４ｍＭ ｍＰＤＡ、３３ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．５）、１５％ＥｔＯＨおよび０．１％ＳＤＳである。発光の増加の程度および増加速度は、フェニレンジアミン溶液中のアルデヒドの濃度に依存する。より高いアルデヒド濃度では、より大きくてより急速なシグナル増加が観察される。アルデヒドの不在下では、「ブランク」は、試験条件下でのｍＰＤＡの遅い重合を示す、遅くて段階的な小さいシグナル上昇を経る。重合は、おそらく、鉄、反応性酸素種および他の開始剤などの微量の酸化剤の存在による。ＣＣＭの添加により、ブランクまたはバックグラウンドよりもかなり増強されたシグナルが観察される。特に留意すべきは、変化速度が容易に追跡されることである。その結果、検出系は、動態アッセイ設計およびエンドポイントアッセイ設計、ならびに検出様式の両方に適合する。特定の時点、例えば１５分（時間スライス））で、またはアルデヒドの関数として勾配を監視することによって、応答を定量化することができる。動態速度は十分に遅く、反応体添加の迅速で高い精密度は必要とされない。アルデヒドなどのＣＣＭによる重合反応のモジュレーションおよびＣＣＭ定量センサーとしてのその使用は、この明細書で記載される別の新規の発見および適用である。次の分析のために、他の代替は、ＣＣＭを標識するか、ペイントするかまたはタグを付けることを含む。
図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃに関しては、フェニレンジアミン誘導体とのＣＣＭ誘導重合反応は、環境条件およびＳＤＳの濃度などの反応系の構成要素に感受性であることが示される。これらの図における蛍光を発する溶液の条件は、１μＭの１−ヘキサナール、５．４ｍＭ ｍＰＤＡ、３３ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．５）および１５％ＥｔＯＨである。例えば、反応およびアルデヒドアッセイの性能は、塩含有量、ｍＰＤＡ含有量、界面活性剤、ｐＨおよび温度に依存する。反応はモノマーからポリマーへの「擬似相」遷移を含むので、不十分なｍＰＤＡ濃度はシグナル変化が限定された遅い反応を生む。対照的に、かなり過剰なｍＰＤＡは、光検出を限定する非常に急速な反応および不溶性沈殿物の形成をもたらす。さらに、大過剰は増加したバックグラウンドまたは「ブランク」シグナルをもたらす。
図４Ａに関しては、シグナルはＳＤＳ濃度の関数として増加する。０．４％のＳＤＳ濃度では、シグナル増加は、０．２％で観察されるシグナルのほぼ３倍である。
図４Ｂおよび４Ｃは、それぞれ０．２％ＳＤＳおよび０．４％ＳＤＳについてアルデヒド応答対ブランクの比較を示す。ＳＤＳ濃度の増加はまた、「ブランク」またはバックグラウンドシグナルの増加を同様にもたらす。シグナルおよびバックグラウンドの両方はＳＤＳ濃度によってモジュレートされ、最適化ＳＤＳ濃度はシグナル応答だけを監視することによって判定することができない。その結果、ＳＤＳ濃度は、シグナルとバックグラウンドシグナル生成の間で最大の識別能を提供するように最適化されなければならない。特定した実施形態については、最適なＳＤＳ濃度は狭い濃度帯に入り、小さい逸脱は増加した変動性をもたらし、アッセイ感度を限定する可能性がある。
図５に関しては、１−ヘキサナール濃度の関数としてのｍＰＤＡのための蛍光応答が、バックグラウンド補正して提示される。０．１から１μＭの１−ヘキサナールで、直線状応答が観察されている。データポイントは、３つの重複する試料の平均である。シグナルは、アルデヒドをフェニレンジアミン溶液に加えてから２０分後に測定される。これらの条件下で、１０．８ｍＭのｍＰＤＡ、６５．５のＮａＣｌ、５０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．５）、０．２％ＳＤＳ、２５℃の下で、０．１μＭの溶液検出限界（ＬＯＤ）を達成することができる。
図６のチャートに関しては、ｍＰＤＡは鎖長の関数として脂肪族アルデヒドに対する応答差を示す。このチャートは、アルデヒド添加の２０分後の蛍光シグナル、および以下の条件：５．４ｍＭ ｍＰＤＡ、３３ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭクエン酸塩（ｐＨ２．５）、１５％ＥｔＯＨおよび０．１％ＳＤＳを反映する。シグナルは２０分で測定され、この時間スライスは擬似エンドポイント分析方法の役目をする。脂肪族アルデヒドについては、相対的応答は脂肪族鎖長とともに増加する。アセチルアルデヒドの応答は、１−ヘキサナールについて観察される応答のわずか１２％である。対照的に、デシル（Ｃ１０）アルデヒドの応答は、１−ヘキサナールに対してより３０％大きい。
本発明の方法の採用にあたって、芳香族ジアミンの性質を考慮することも重要である。ｏ−ＰＤＡは高度に反応性であり、急速な一般的酸化を受ける。ｏ−ＰＤＡの高い反応性は、本発明の好ましい実施形態でアルデヒドセンサーとしてのその使用を妨げる。図７を参照して、ジアミンのサブセットの相対的な蛍光応答が提示され、アルデヒド蛍光応答に対する位置および電子効果の両方の影響を例示する。伝統的な芳香族電子供与および吸引効果は、フェニレンジアミン誘導体の反応性および感受性を重合の方へモジュレートするはずである。過剰なアルデヒドに曝露させたときでも、好ましい条件下でニトロフェニレンジアミンおよびナフタレンジアミンの両方でアルデヒド応答は観察されなかった。アルデヒド検出は反応の重合のモジュレーションに基づくことが見出された。選択される分子が高度に反応性であり、重合に容易に誘導されるならば、一般的な酸化剤が反応プロセスを刺激することができ、センサーとしてのその有用性を限定するかもしれない。他方、分子が「必要以上に」安定化するならば、重合プロセスは阻害されるようになり、アルデヒドによって適切に刺激することができず、応答を生むために大いにより強力な酸化剤を必要とし得る。
本発明はまた、本発明の方法を採用するための装置も含む。装置は、好ましくはプラスチックで作製され、息チャンバー中に基板を有する息チャンバーを含む。基板は、上述の材料、好ましくはシリカから作製される。基板は、動物の息からのカルボニル含有成分、例えばアルデヒドを支持する。装置はまた、液体チャンバーも含む。液体チャンバーは、アルコール（例えば、１５％ＥｔＯＨ）、塩（例えば、ＮａＣｌ）、界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）および緩衝剤（例えばクエン酸塩）を含む水溶液を含む。溶液はまた、ｍＰＤＡなどのフェニレンジアミン誘導体を含むこともできる。
以下の例は、ヒトの息試料が測定可能なアルデヒド濃度を含有するかどうか、および息中のアルデヒドの濃度を判定するために、本発明を使用する１つの方式を実証する。上述の手法を採用して、ヒトの息試料（集団）に含有されることが公知である様々な特定のアルデヒドの標準およびそれらの混合物、ならびにそのような様々な標準およびそれらの混合物の濃度の標準を提供するために、一連の蛍光測定を実行する。これらの標準を使用して、ヒトの息試料中の特定のアルデヒドまたはアルデヒドの混合物の存在、およびそのような特定のアルデヒドまたはアルデヒドの混合物の濃度を判定することができる。一般に、一実施形態では、ステップは以下の通りである：
ａ．シリカ上でヒトの息試料からアルデヒドを捕捉すること；
ｂ．弱酸性条件でアルコール中に塩、緩衝剤、界面活性剤を含む溶液を形成すること；
ｃ．ステップｂの溶液にフェニレンジアミン誘導体を加えること；
ｄ．ステップｃの溶液中に捕捉したアルデヒドを溶出させること；
ｅ．ステップｃの溶液の蛍光シグナルを判定すること；
ｆ．ステップｄの溶液の蛍光シグナルを判定すること；
ｇ．ステップｆの蛍光シグナルからステップｅの蛍光シグナルを減算すること；および
ｈ．蛍光を発する溶液中のアルデヒドの濃度を判定するために、ステップｇから得られる正味の蛍光シグナルを既知のアルデヒドの標準蛍光（較正曲線、すなわち、アッセイによる既知の濃度に対する応答）と比較すること。簡単に言えば、これは、「ｘ」軸値を提供するための「ｙ」軸値の比較、あるいは、ｙおよび較正関数ｙ＝ｆ（ｘ）を知ってｘを解くことである。
本発明の別の実施形態では、限定されずに、蛍光性ヒドラジンまたはアミノオキシ化合物を含むＣＣＭ（「作用剤」）に共有結合する活性反応性捕捉剤を、基板にプレロードすることができる。アミノオキシ化合物の一部の例は、以下の通りである：アミノオキシ５（６）テトラメチルローダミン（アミノオキシ５（６）ＴＡＭＲＡ）、５または６いすれかの単一の異性体が好ましい；およびアミノオキシ５（６）カルボキシフルオレセイン（アミノオキシ５（６）ＦＡＭ）、５または６いずれかの単一の異性体が好ましい、例えばアミノオキシ−Ｃ５−５−ＦＡＭ。他には、アミノオキシ７−アミノ（ａｍｉｏ）−３−アセチル−４メチルクマリン（ｍｅｔｈｙｌｃｏｕｒｍａｎ）−６−スルホン酸；５−アミノオキシ酢酸ローダミンＢ；およびジニトロフェニルヒドラジンが含まれる。前述の例では、反応性基は連結基なしで特定されているが、それは当業者に周知であろう。前記の他に、ヒドラジンまたはヒドラジドバージョンが本発明に含まれる。好ましくは、薬剤作用剤は若干極性である。
例えば、１２．５ｍｍのベッド直径を有する５０〜２７０メッシュ（３００〜５０μｍ）粒子の２００ｍｇからなる基板の場合、作用剤の量は５．５ｍｇから０．１ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇから０．４ｍｇであってもよい。
本発明のさらに別の実施形態では、２溶液手法が使用される。基板にＣＣＭをロードした後、一般に３０％エタノールおよび好ましくはｐｈ２．５で５０ｍＭクエン酸塩、３０％エタノールを含む「リンス」溶液中にＣＣＭを溶出させる。作用剤をリンス溶液に加え、それによってペイントしたＣＣＭをもたらす。この溶液を次に別の基板、好ましくはシリカフリットスタックに通してペイントしたＣＣＭを捕捉する。５０％を超えるアセトニトリルおよび好ましくは９０％エタノールを含む第２の「リンス」溶液を使用して、その中に捕捉されたペイントしたＣＣＭを有する基板から、ペイントしたＣＣＭを次に溶出させる。この第２の実施形態の恩恵の１つは、ノイズを取り除くのにベースライン読取が必要でないことである。
文脈が他を明らかに要求しない限り、記載および請求項全体を通して、単語「含む」、「含んでいる」等は、排他的または網羅的な意味とは対照的に包括的な意味に、すなわち、「限定されずに含む」という意味に解釈されるべきである。さらに、単語「本明細書で」、「上で」、「下で」および類似の趣旨の単語は、本出願で使用されるとき、本出願全体を指すものであり、本出願のいかなる特定の部分も指すものではない。文脈が許す場合、単数または複数を使用した、上記発明を実施するための形態における単語は、それぞれ複数または単数も含むことができる。２つまたはそれを超えるアイテムのリストに関した単語「または」は、その単語の以下の解釈：リスト中のアイテムのいずれか、リスト中のアイテムの全て、およびリスト中のアイテムの任意の組合せの全てを網羅する。
本開示の実施形態の上記詳細な記載は、網羅的であること、または上で開示される正確な形態に教示を限定することを目的としない。本開示の具体的な実施形態および例が例示目的のために上で記載されるが、当業者が認識するように、様々な同等の改変が本開示の範囲内で可能である。例えば、方法が所与の順序で提示されているが、代替の実施形態がそれらの方法を異なる順序で実行することができ、代替または下位組合せを提供するために、いくつかの方法ステップが削除され、移動され、追加され、細分化され、組み合わせられ、および／または改変されてもよい。本明細書で記すさらなる任意の具体的な数は、例のみであり、代わりの実行例は、異なる値または範囲を採用することができる。
上記の好ましい実施形態の詳細な説明を考慮して、これらのおよび他の変更を本開示に加えることができる。上記記載は本開示のある特定の実施形態を記載し、企図される最良のモードを記載するが、上記のものが本文でどんなに詳細に見えようが、教示を様々な方式で実施することができる。システムの詳細は、本明細書に開示される対象発明になお包含されつつ、その実行例の詳細でかなり異なってもよい。上記したように、本開示のある特定の特質または態様を記載するときに使用された特定の専門用語は、その専門用語が関連付けられる本開示の任意の特定の特性、特質または態様に制限されるように、その専門用語が本明細書で再定義されることを暗示するものととるべきでない。一般に、以下の請求項で使用される用語は、上記の好ましい実施形態の詳細な説明のセクションがそのような用語を明示的に規定しない限り、本明細書で開示される具体的な実施形態に本開示を限定するものと解釈するべきでない。したがって、本開示の実際の範囲は、開示された実施形態だけでなく、特許請求の範囲の下で本開示を実施または実行する全ての同等の方式も包含する。
したがって、本発明の例示的な実施形態が示され、記載されたが、本明細書で使用される全ての用語が限定的というよりは記述的であること、ならびに本発明の精神と範囲から逸脱することなく、当業者が多くの変更、改変および置換を加えることができることを理解すべきである。

Claims (56)

  1. 生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、塩水溶液にフェニレンジアミン誘導体を加え、それによってフェニレンジアミン溶液を形成すること；前記生物学的試料からのカルボニル含有成分を前記フェニレンジアミン溶液に加え、それによって蛍光を発する溶液を形成すること；および前記蛍光を発する溶液から蛍光を検出することを含む方法。
  2. 前記カルボニル含有成分がアルデヒド、ケトン、カルボン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記アルデヒドが脂肪族である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記生物学的試料がヒトの息である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記フェニレンジアミン誘導体がメタ−フェニレンジアミン誘導体およびそれらの混合物の群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記蛍光が５０５ｎｍで測定可能な発光帯を有する、請求項１に記載の方法。
  7. 前記フェニレンジアミン誘導体が前記溶液中の前記カルボニル含有成分によって重合されて蛍光発生種を形成する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記蛍光を発する溶液が約３５℃未満で維持される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記塩水溶液がアルコール、塩、界面活性剤および緩衝剤を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記緩衝剤がクエン酸塩である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記アルコールがＲ−ＯＨおよびその混合物からなる群から選択され、式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の脂肪族基である、請求項９に記載の方法。
  12. 前記アルコールがエタノールである、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記塩がＮａＣｌである、請求項９に記載の方法。
  14. 前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項９に記載の方法。
  15. 前記蛍光を発する溶液中に、測定のときに前記蛍光発生種の測定を実質的に妨害する沈殿物がない、請求項７に記載の方法。
  16. 蛍光のピークレベルが特定のカルボニル含有成分に関係する、請求項１に記載の方法。
  17. 検出される前記蛍光が前記生物学的試料中のカルボニル含有成分の濃度に対応する、請求項１に記載の方法。
  18. 前記水溶液が弱酸性である、請求項１に記載の方法。
  19. 前記水溶液のｐＨが２から４．５の範囲内である、請求項１に記載の方法。
  20. 前記溶液がｐＨ２．５である、請求項１に記載の方法。
  21. 前記塩に対する前記フェニレンジアミン誘導体のモル比が０．０３から０．５の範囲内である、請求項９に記載の方法。
  22. 前記カルボニル含有成分がシリカから溶出される、請求項１に記載の方法。
  23. 前記フェニレンジアミン誘導体がアンプル中に収納される、請求項１に記載の方法。
  24. 前記シリカが液体チャンバーに収納される、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記カルボニル含有成分がＣ１〜Ｃ１２カルボニル含有有機分子である、請求項１に記載の方法。
  26. アルコール、塩、界面活性剤、フェニレンジアミン誘導体およびカルボニル含有成分を含有する溶液。
  27. メタ−フェニレンジアミン誘導体およびカルボニル含有成分の生成物を含有する実質的に沈殿物のない溶液。
  28. 生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出し、その濃度を測定する方法であって、
    ａ）前記生物学的試料から前記カルボニル含有成分を単離すること；
    ｂ）フェニレンジアミン誘導体を含有する水溶液に前記カルボニル含有成分を加えて、蛍光を発する溶液を形成こと；および
    ｃ）前記蛍光を発する溶液から放出される蛍光を所定の波長で測定すること
    を含む方法。
  29. 前記生物学的試料が息試料である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記蛍光を発する溶液が４０５ｎｍで広い光吸収帯および５０５ｎｍで関連する発光帯を生成する、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記水溶液が界面活性剤を含有し、前記蛍光のレベルが前記界面活性剤の濃度によって経時的に変動する、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記生物学的試料中の前記カルボニル含有成分の濃度が前記蛍光測定を使用して判定される、請求項２８に記載の方法。
  33. ヒトの息試料中のアルデヒドを検出してその濃度を測定する方法であって、
    ａ．シリカ上で前記ヒトの息試料から前記アルデヒドを捕捉すること；
    ｂ．弱酸性条件でアルコール中に塩、緩衝剤、界面活性剤を含む溶液を形成すること；
    ｃ．ステップｂの溶液にフェニレンジアミン誘導体を加えること；
    ｄ．ステップｃの溶液中に前記捕捉したアルデヒドを溶出させること；
    ｅ．ステップｃの溶液の蛍光シグナルを判定すること；
    ｆ．ステップｄの溶液の蛍光シグナルを判定すること；
    ｇ．ステップｆの前記蛍光シグナルからステップｅの前記蛍光シグナルを減算すること；および
    ｈ．ステップｇから得られる正味の蛍光シグナルを既知のアルデヒドの標準蛍光と比較して、前記蛍光を発する溶液中のアルデヒドの濃度を判定すること
    を含む方法。
  34. 前記アルデヒドがアルデヒドの混合物である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記蛍光が５０５ｎｍで測定される、請求項３３に記載の方法。
  36. ａ）動物の息からのカルボニル含有成分を支持する基板を有する息チャンバー；および
    ｂ）アルコール、塩、界面活性剤および緩衝剤を含む水溶液を有する液体チャンバー
    を含む装置。
  37. 前記溶液がフェニレンジアミン誘導体を含む、請求項３６に記載の装置。
  38. フェニレンジアミン誘導体がメタ−フェニレンジアミンである、請求項３６に記載の装置。
  39. 前記カルボニル含有成分が少なくとも１つのアルデヒドである、請求項３６に記載の装置。
  40. 前記基板がシリカである、請求項３６に記載の装置。
  41. 生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出してその濃度を定量化するための装置であって、その中に組み込まれた活性反応性捕捉剤を有する基板を含む装置。
  42. フェニレンジアミン誘導体がｍ−フェニレンジアミンである、請求項４１に記載の装置。
  43. 生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、その中に組み込まれた活性反応性捕捉剤を有する基板を提供するステップ、前記基板上で前記生物学的試料からカルボニル含有成分を捕捉するステップ、およびペイントしたカルボニル含有成分を含む溶液を形成するステップを含む、方法。
  44. 生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、
    ａ．基板を提供するステップ；
    ｂ．活性反応性捕捉剤を前記基板に組み込むステップ；
    ｃ．前記基板上でカルボニル含有成分を捕捉するステップ；および
    ｄ．前記基板から前記活性反応性捕捉剤およびカルボニル含有成分を溶液に溶出させ、それによってペイントしたカルボニル含有成分を形成するステップ
    を含む、方法。
  45. 前記生物学的試料が息であり、前記活性反応性捕捉剤が蛍光性ヒドラジンまたはアミノオキシ化合物である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記ペイントしたカルボニル含有成分が別の基板上に捕捉され、以降の分析のためにそのような捕捉されたペイントしたカルボニル含有成分が別の溶液に溶出されることをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  47. 前記フェニレンジアミン誘導体が、ピリジニウム，４−［２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル−エテニル］−１−［１−（３，５−ジアミノベンズアミド）−ペンチルアミノ−５−オキシヘキシルを含む、請求項１、２８または３３のいずれかに記載の方法。
  48. 前記フェニレンジアミン誘導体が、ピリジニウム，４−［２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル−エテニル］−１−［１−（３，５−ジアミノベンズアミド）−ペンチルアミノ−５−オキシヘキシルを含む、請求項３７に記載の装置。
  49. 前記フェニレンジアミン誘導体が、ピリジニウム，４−［２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル−エテニル］−１−［１−（３，５−ジアミノベンズアミド）−ペンチルアミノ−５−オキシヘキシルを含む、請求項２６に記載の溶液。
  50. 前記フェニレンジアミン誘導体が、ピリジニウム，４−［２−［４−（ジエチルアミノ）フェニル−エテニル］−１−［１−（３，５−ジアミノベンズアミド）−ペンチルアミノ−５−オキシヘキシルを含む、請求項２７に記載の溶液。
  51. 前記フェニレンジアミン誘導体が、以下：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミン、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＳＯ３−、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から各々独立して選択される）のいずれか１つ、またはそれらの混合物を含む、請求項１、２８または３３のいずれかに記載の方法。
  52. 前記フェニレンジアミン誘導体が、以下：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミン、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＳＯ３−、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から各々独立して選択される）のいずれか１つ、またはそれらの混合物を含む、請求項３７に記載の装置。
  53. 前記フェニレンジアミン誘導体が、以下：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミン、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＳＯ３−、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から各々独立して選択される）のいずれか１つ、またはそれらの混合物を含む、請求項２６に記載の溶液。
  54. 前記フェニレンジアミン誘導体が、以下：
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミン、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ＳＯ３−、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環および置換複素環からなる群から各々独立して選択される）のいずれか１つ、またはそれらの混合物を含む、請求項２７に記載の溶液。
  55. 生物学的試料中のカルボニル含有成分を検出する方法であって、塩水溶液に蛍光発色団を加え、それによって蛍光発色団溶液を形成すること；前記生物学的試料からのカルボニル含有成分を前記蛍光発色団溶液に加え、それによって蛍光を発する溶液を形成すること；および前記蛍光を発する溶液から蛍光を検出することを含む、方法。
  56. 前記蛍光発色団がフェニレンジアミン誘導体である、請求項５５に記載の方法。
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