KR20180108578A - 마이크로 형광 측정기, 유체 시스템, 및 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 구비하는 검출 장치 - Google Patents

마이크로 형광 측정기, 유체 시스템, 및 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 구비하는 검출 장치 Download PDF

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벵 케옹 앙
헝 꽝 쳉
존 엠 바이얼
브래드 드류스
데이비드 카플란
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일루미나, 인코포레이티드
일루미나, 싱가포르 피티이 엘티디
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Abstract

검출 장치는, 대물 렌즈, 여기 방사선 공급원 및 검출기를 구비하는 마이크로 형광 측정기를 포함한다. 검출 장치는 또한, 시약 카트리지로부터의 시약을 플로우 셀로 전달하기 위한 유체 시스템을 포함한다. 유체 시스템은, 시약 카트리지와 플로우 셀 사이의 유체 연통을 위해 구성되는 복수의 유체 채널을 구비하는 매니폴드 본체를 포함한다. 유체 시스템은 또한 복수의 시약 시퍼를 포함한다. 유체 시스템은 또한 시약 저장소와 플로우 셀 사이의 유체를 조정하도록 구성되는 밸브를 포함한다. 검출 장치는 또한 플로우 셀을 유지하기 위한 클램프 커버를 구비하는 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 포함한다. 대물 렌즈는 방사선 공급원으로부터의 여기 방사선을 상기 플로우 셀로 지향시키도록 그리고 플로우 셀로부터의 방출을 검출기로 지향시키도록 구성된다. 마이크로 형광 측정기는, 플로우 셀의 상이한 영역의 광시야 이미지를 획득하도록 이동 가능하다.

Description

마이크로 형광 측정기, 유체 시스템, 및 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 구비하는 검출 장치
본 개시내용의 실시형태는 일반적으로, 예를 들면, 핵산 서열분석 절차에서 샘플의 유체 조작 및 광학 검출을 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
사람들의 게놈은, 사람들의 기호, 재능, 질환에 대한 감수성 및 치료 약물에 대한 반응성과 같은 사람들의 고유한 기질을 예측하기 위한 청사진을 제공한다. 개개의 인간 게놈은 30억개가 넘는 뉴클레오타이드의 서열을 가지고 있다. 이들 뉴클레오타이드 중 일부분에서만의 차이가 사람들 고유의 특성 중 많은 것을 부여한다. 연구 커뮤니티는, 청사진을 구성하는 피처(feature) 및 그것과 함께 각각의 청사진에서의 정보가 인간 건강에 어떻게 관련되는지의 더욱 완전한 이해를 밝혀냄에 있어서 인상적인 진보를 하고 있다. 그러나, 사람들의 이해가 완전한 것과는 아주 멀고, 이것은, 연구실로부터, 개인이 의사와 함께 앉아서 건강한 생활 습관 또는 적절한 치료 과정을 결정할 수 있도록 개인 자신의 개인적 게놈의 복제물을 언젠가는 우리의 각각이 가질 것이라는 것이 희망인 클리닉으로의 정보의 이동을 방해하고 있다.
현재의 병목 현상은 처리량과 스케일의 문제이다. 임의의 주어진 개인에 대한 청사진을 밝히는 기본 컴포넌트는, 자신의 게놈에 있는 30억개의 뉴클레오타이드의 정확한 서열을 결정하는 것이다. 기술이 이것을 행하는 데 이용 가능하지만, 그러나 그들 기술은 통상적으로 수행하는 데 많은 시일과 수천 수만 달러를 필요로 한다. 또한, 임의의 개인의 게놈 서열의 임상적 관련성은, 그들의 게놈 서열(즉, 그들의 유전자형)의 고유한 피처를, 공지된 특성(즉, 표현형)과 상관되는 참조 게놈에 비교하는 문제이다. 통계적으로 유효하기 위해 수천 명의 개인을 통상적으로 이용하는 연구로부터 발생하는 유전자형 대 표현형의 상관 관계에 기초하여 참조 게놈이 생성된다는 것을 고려할 때 스케일 및 처리량의 이슈가 명백하게 된다. 따라서, 임의의 임상적으로 관련이 있는 유전자형 대 표현형 상관 관계를 식별하기 위해서는, 수천 명의 개인에 대해 수십억개의 뉴클레오타이드가 결국에는 서열분석될 수 있다. 질환의 수, 약물 반응, 및 다른 임상적으로 관련이 있는 특성에 의해 추가로 배가되면, 매우 저렴하고 신속한 서열분석 기술의 필요성이 더더욱 분명해진다.
필요로 되는 것은, 연구 과학자에 의해 수행되는 대규모 유전 상관 관계 연구를 추진하는 그리고 삶을 변화시키는 결정을 행하는 개개인 환자의 치료에 대한 임상적 환경에서 서열분석을 접근 가능하게 만드는 서열분석의 비용에서의 감소이다. 본 명세서에서 기술되는 본 발명의 실시형태는 이러한 요구를 만족시키고 다른 이점을 또한 제공한다.
본 명세서에서는, 대물 렌즈, 여기 방사선 공급원 및 검출기를 구비하는 마이크로 형광 측정기를 포함하는 검출 장치가 제공된다. 마이크로 형광 측정기는 광시야(wide-field) 이미지 검출을 위해 구성된다. 검출 장치는 또한, 시약 카트리지로부터의 시약을 플로우 셀(flow cell)로 전달하기 위한 유체 시스템을 포함한다. 유체 시스템은, 시약 카트리지와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 위해 구성되는 복수의 유체 채널을 갖는 매니폴드 본체를 포함한다. 유체 시스템은 또한, 매니폴드 본체의 포트로부터 하방으로 연장되는 다수의 시약 시퍼(reagent sipper)를 포함한다. 시약 시퍼의 각각은, 액체 시약이 시약 저장소로부터 시약 시퍼로 인출될 수 있도록 시약 카트리지의 시약 저장소 안으로 배치되도록 구성된다. 유체 시스템은 또한, 시약 저장소와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 조정하도록 구성되는 밸브를 포함한다. 유체 채널은 시약 시퍼를 밸브에 유체 연통 가능하게 연결된다(fluidly connected). 검출 장치는 또한 플로우 셀을 유지하기 위한 클램프 커버를 구비하는 플로우 셀 래치 클램프 모듈(flow cell latch clamp module)을 포함한다. 대물 렌즈는 방사선 공급원으로부터의 여기 방사선을 상기 플로우 셀로 지향시키도록 그리고 플로우 셀로부터의 방출을 검출기로 유도시키도록 구성된다. 마이크로 형광 측정기는 플로우 셀의 내부 표면의 상이한 영역의 광시야 이미지를 획득하도록 이동 가능하다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 단지 단 하나의 마이크로 형광 측정기를 포함한다. 경우에 따라, 마이크로 형광 측정기는, 여기 방사선 공급원으로부터의 여기 방사선을 대물 렌즈로 지향시키도록 그리고 대물 렌즈로부터의 방출 방사선을 검출기로 지향시키도록 배치되는 빔 스플리터를 포함한다.
몇몇 양태에서, 마이크로 형광 측정기는 소형의 에피형광(epifluorescent) 검출 구성을 갖는 통합 마이크로 형광 측정기(integrated microfluorometer)이다.
몇몇 양태에서, 마이크로 형광 측정기는 마이크로 형광 측정기의 시야보다 더 큰 플로우 셀의 이미징을 허용하도록 이동 가능하다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 또한 하우징 및 하우징의 전면(front face) 상에 제공되는 스크린을 포함한다. 스크린은 그래픽 사용자 인터페이스로서 기능한다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 또한 시약 카트리지를 수용하기 위한 카트리지 리셉터클(cartridge receptacle)을 갖는 하우징을 포함한다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 또한 시약 카트리지를 들어 올리고 내리기 위한 리프트 어셈블리를 포함하는 유체 자동화 모듈(fluidics automation module)을 포함한다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 또한, 로딩 동안 시약 카트리지를 이동시키는 벨트 어셈블리를 포함하는 유체 자동화 모듈을 포함한다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 또한, 시약 카트리지를 들어 올리고 내리기 위한 리프트 어셈블리 및 로딩 동안 시약 카트리지를 이동시키는 벨트 어셈블리를 포함하는 유체 자동화 모듈을 포함한다.
몇몇 양태에서, 매니폴드 본체는 함께 접합되는(bonded) 고체 재료의 다수의 층으로 형성된다.
몇몇 양태에서, 채널은 다수의 층을 함께 접합하기 이전에 고체 재료로 형성된다.
몇몇 양태에서, 유체 채널은 매니폴드 본체 내에 완전히 수용된다.
몇몇 양태에서, 매니폴드 본체는 각각의 시약 시퍼에 연결되는 적어도 열 여섯(16)개의 포트를 구비한다.
몇몇 양태에서, 밸브는, 유체 채널의 각각의 포트의 각각에 대응하는 유입구 포트로 구성되고 플로우 셀에 유체 연통 가능하게 연결되는 단일의 공통 유출구 포트로 구성된다.
몇몇 양태에서, 유체 시스템은 시약 저장소와 플로우 셀 사이의 유체 연통을 조정하는 단지 하나의 밸브를 구비한다.
몇몇 양태에서, 유체 채널의 각각은 단일의 포트로부터 시작하고 밸브의 대응하는 포트에 연결된다.
몇몇 양태에서, 매니폴드 본체는 유체 채널의 단일의 층을 구비한다.
몇몇 양태에서, 시약 시퍼는, 시약 카트리지의 필름 또는 포일 층을 관통하도록 구성되는 원위 단부를 구비한다.
몇몇 양태에서, 방사선 공급원은 상이한 파장에서 방사선을 생성한다.
몇몇 양태에서, 검출기는 상보형 금속 산화물 반도체(complementary metal-oxide-semiconductor: CMOS) 이미지 센서이다.
몇몇 양태에서, 마이크로 형광 측정기는 이미징 모듈의 컴포넌트이다. 이미징 모듈은 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 또한 포함한다. 경우에 따라, 이미징 모듈은 또한 X 모터 및 Y 모터가 X 스테이지 및 Y 스테이지의 움직임을 각각 제공하는 XY 스테이지를 포함한다. 경우에 따라, X 모터는 X 축을 따라 카메라 어셈블리를 이동시킨다. 카메라 어셈블리는 마이크로 형광 측정기를 구비하는데, 여기서 Y 모터는 Y 축을 따라 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 이동시킨다.
몇몇 양태에서, 검출 장치는 또한 플로우 셀 및 플로우 셀 카트리지를 포함하는 유체 디바이스(fluidic device)를 포함한다. 플로우 셀 카트리지는 플로우 셀을 유지하도록 그리고 이미징 세션을 위한 플로우 셀의 배향을 용이하게 하도록 구성된다.
몇몇 양태에서, 유체 디바이스 및 플로우 셀 카트리지는, 유체 디바이스 또는 플로우 셀 카트리지에 손상을 주지 않으면서 플로우 셀 카트리지가 개인 또는 머신에 의해 플로우 셀 래치 클램프 모듈로부터 제거 가능하도록, 제거 가능하다.
몇몇 양태에서, 플로우 셀 카트리지는, 플로우 셀 카트리지를 손상시키지 않으면서 또는 플로우 셀 카트리지를 그것의 의도된 목적에 적합하지 않게 만들지 않으면서, 플로우 셀 래치 클램프 모듈 안으로 반복적으로 삽입 및 제거되도록 구성된다.
몇몇 양태에서, 플로우 셀 카트리지는 하우징 및 플로우 셀 카트리지의 하우징에 커플링되는 커버 부재를 포함한다. 커버 부재는 서로 근접하게 위치되는 유입구 및 유출구 통로를 구비하는 개스킷을 포함한다. 클램프 커버는, 개스킷의 유입구 통로 및 유출구 통로와 각각 일치하도록 구성되는 유입구 및 유출구 포트를 갖는 커버 매니폴드를 포함한다.
몇몇 양태에서, 플로우 셀 래치 클램프 모듈은 다월 핀(dowel pin)에 대해 플로우 셀을 편위시키는(bias) 스프링 부하식 레버(spring-loaded lever)를 포함한다.
몇몇 양태에서, 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경(field diameter)은 적어도 0.5㎜이다. 경우에 따라, 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경은 적어도 2㎜이다. 경우에 따라, 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경은 5㎜ 이하이다.
몇몇 양태에서, 마이크로 형광 측정기에 대한 개구수(numerical aperture)는 적어도 0.2이다. 경우에 따라, 마이크로 형광 측정기에 대한 개구수는 0.8 이하이다. 경우에 따라, 마이크로 형광 측정기에 대한 개구수는 0.5 이하이다.
몇몇 양태에서, 마이크로 형광 측정기는 100㎛ 이하만큼 분리되는 피처를 구별하기에 충분한 해상도를 갖는다.
한 실시형태에서, 상기에서 기술되는 검출 장치 및 시약 저장소를 구비하는 시약 카트리지를 포함하는 서열분석 시스템(sequencing system)이 제공된다. 시약 저장소는 서열분석 시약을 포함한다.
몇몇 양태에서, 시약 저장소 중 적어도 하나는 핵산 샘플을 포함한다.
몇몇 양태에서, 시약 카트리지는 검출 장치로부터 제거 가능하다.
몇몇 양태에서, 서열분석 시스템은 합성에 의한 서열분석 프로토콜(sequencing-by-synthesis protocol)을 수행하도록 구성된다.
본 명세서에서 검출 장치가 제공되는데, 검출 장치는, (a) 하나 이상의 마이크로 형광 측정기를 포함하는 캐리지로서, 하나 이상의 마이크로 형광 측정기의 각각은 광시야 이미지 검출을 위해 구성되는 대물 렌즈를 포함하고, 하나 이상의 마이크로 형광 측정기는 공통 평면의 상이한 영역으로부터 복수의 광시야를 획득하도록 배치되는, 캐리지; (b) 공통 평면에 평행한 적어도 하나의 방향에서 캐리지를 이동시키도록 구성되는 병진 스테이지; 및 (c) 시약 카트리지로부터의 시약을 플로우 셀로 전달하기 위한 유체 시스템을 포함하고; 유체 시스템은: 시약 카트리지와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 위해 구성되는 복수의 채널을 포함하는 시약 매니폴드; 매니폴드의 포트로부터 하방으로 연장되는 복수의 시약 시퍼로서, 시약 시퍼의 각각은, 액체 시약이 시약 저장소로부터 시퍼 안으로 인출될 수 있도록, 시약 카트리지의 시약 저장소 안으로 배치되도록 구성되는, 복수의 시약 시퍼; 저장소와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 조정하도록 구성되는 적어도 하나의 밸브를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 장치는 단지 단 하나의 마이크로 형광 측정기를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 시약 카트리지로부터의 시약을 플로우 셀로 전달하기 위한 유체 시스템을 제공하는데, 유체 시스템은, 시약 카트리지와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 위해 구성되는 복수의 채널을 포함하는 시약 매니폴드; 매니폴드의 포트로부터 하방으로 연장되는 복수의 시약 시퍼로서, 시약 시퍼의 각각은, 액체 시약이 시약 저장소로부터 시퍼 안으로 인출될 수 있도록, 시약 카트리지의 시약 저장소 안으로 배치되도록 구성되는, 복수의 시약 시퍼; 저장소와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 조정하도록 구성되는 적어도 하나의 밸브를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 서열분석 시스템을 제공하는데, 서열분석 시스템은: 상기에서 설명되는 바와 같은 검출 장치; 및 시약 카트리지 내에 배치되는 핵산 샘플을 포함하되, 시약 카트리지는 검출 장치로부터 제거 가능하다.
본 개시내용은 또한, 서열분석 시스템을 제공하는데, 서열분석 시스템은: 상기에서 설명되는 바와 같은 검출 장치; 및 플로우 셀 내에 배치되는 핵산 샘플을 포함하되; 플로우 셀은 검출 장치로부터 제거 가능하다.
본 개시내용은 또한 서열분석 방법을 제공하는데, 서열분석 방법은: (i) 광학적으로 투명한 표면을 포함하는 플로우 셀, (ii) 핵산 샘플, (iii) 서열분석 반응을 위한 복수의 시약, 및 (iv) 시약을 플로우 셀로 전달하기 위한 유체 시스템을 포함하는 서열분석 시스템을 제공하는 단계; (i) 단일의 마이크로 형광 측정기로서, 마이크로 형광 측정기는 x 및 y 차원의 이미지 평면에서 광시야 이미지 검출을 위해 구성되는 대물 렌즈를 포함하는, 단일의 마이크로 형광 측정기, 및 (ii) 샘플 스테이지를 포함하는 검출 장치를 제공하는 단계; 및 (c) 카트리지에서 핵산 서열분석 절차의 유체 역학적 작업(fluidic operation) 및 검출 장치에서 핵산 서열분석 절차의 검출 동작을 수행하는 단계를 포함하되, (i) 시약은 유체 시스템에 의해 플로우 셀로 전달되고, (ii) 핵산 피처의 광시야 이미지가 마이크로 형광 측정기에 의해 검출된다.
하나 이상의 실시형태의 세부 사항은 첨부하는 도면 및 이하의 설명에서 기술된다. 다른 피처, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 핵산 서열분석에 유용한 통합 광전자 및 유체 검출 디바이스를 도시한다.
도 1b는 도 1a에서 도시되는 통합 광전자 및 유체 검출 디바이스를 구성하는 여러 가지 모듈 및 시스템의 분해도를 도시한다.
도 2a는 시약 시퍼, 밸브 및 정렬 핀을 구비하는 매니폴드 어셈블리의 사시도를 도시한다. 이는 또한 시약 카트리지를 도시한다.
도 2b는 시약 시퍼, 밸브 및 정렬 핀을 구비하는 매니폴드 어셈블리의 사시도를 도시한다.
도 2c는 다양한 길이의 시약 시퍼, 밸브 및 정렬 핀을 구비하는 매니폴드 어셈블리의 측면도를 도시한다. 이는 또한 시약 카트리지를 도시한다.
도 2d는 유체 시스템에 대한 유체 맵을 도시한다.
도 3a는 시약 카트리지의 상부 사시도를 도시한다.
도 3b는 유체 자동화 모듈의 사시도를 도시한다.
도 4a는 직교하는 여기 및 방출 빔 경로를 갖는 개개의 마이크로 형광 측정기의 광학 레이아웃을 도시한다.
도 4b는 마이크로 형광 측정기에 대한 광학 레이아웃을 도시한다.
도 4c는 예시적인 단일의 마이크로 형광 측정기의 사시도를 도시한다.
도 5a는 단일의 마이크로 형광 측정기를 구비하는 이미징 모듈의 정면 사시도를 도시한다.
도 5b는 단일의 마이크로 형광 측정기를 구비하는 이미징 모듈의 측면 사시도를 도시한다.
도 6은 플로우 셀을 도시한다.
도 7a는 플로우 셀 래치 클램프 모듈의 사시도를 도시한다.
도 7b는 플로우 셀 또는 커버가 없는 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 도시한다.
도 7c는 커버가 래치 해제 위치(unlatched position)에 있는 래치 클램프 모듈에 장착되는 플로우 셀을 도시한다.
본 개시내용은 기판 표면 상에 존재하는 것과 같은 평면 영역의 고해상도 검출을 위한 방법 및 장치를 제공한다. 특히 유용한 애플리케이션은 표면 상에 존재하는 생물학적 샘플의 광학적 기반의 이미징이다. 예를 들면, 본 명세서에서 기술되는 방법 및 장치는 핵산 서열분석 애플리케이션에서 사용되는 것과 같은, 핵산 어레이에 존재하는 핵산 피처의 이미지를 획득하기 위해 사용될 수 있다. 광학적으로 검출 가능한 샘플 및/또는 시약을 활용하는 다양한 핵산 서열분석 기술이 사용될 수 있다. 이들 기술은 본 개시내용의 방법 및 장치에 특히 잘 적합화되며 따라서 본 발명의 특정한 실시형태에 대한 다양한 이점을 부각시킨다. 이들 이점 중 일부는 예시의 목적을 위해 하기에서 기술되며, 비록 핵산 서열분석 애플리케이션이 예시화되지만, 그 이점은 다른 애플리케이션으로도 또한 확장될 수 있다.
본 명세서에서 기술되는 예 중 일부와 관련하여, 많은 핵산 서열분석 기술의 두드러진 특징은, (1) 다중컬러 검출(예를 들면, 종종, 핵산에 존재하는 상이한 뉴클레오타이드 타입 A, C, G 및 T(또는 U)의 각각에 대해 하나씩의 4개의 상이한 형광체가 사용됨), (2) 핵산 샘플로부터의 아주 많은 수의 상이한 단편(예를 들면, 게놈 샘플, RNA 샘플, 또는 그 유도체로부터의 단편)의 어레이의 표면 상으로의 분포 및 (3) 어레이의 유체 프로세싱 및 이미징의 반복된 사이클. 본 명세서에서 개시되는 방법 및 장치의 실시형태는, 그들이 다수의 컬러로 그리고 다수의 반복으로 어레이 표면의 고해상도 이미징의 성능을 제공할 수 있기 때문에, 핵산 서열분석에 특히 유용하다. 예를 들면, 본 명세서에서 기술되는 실시형태는, 수백, 수십 또는 심지어 단 자리수의 미크론의 범위에 있는 해상도에서 표면의 이미지가 획득되는 것을 허용한다. 그러한 만큼, 100 미크론, 50 미크론, 10 미크론, 5 미크론 미만의 또는 더 작은, 가장 가까운 이웃의 평균적인 중심 대 중심 간격을 갖는 핵산 피처가 분해될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 예를 들면, 어레이의 1㎟ 이상의 면적을 커버하는 이미지를 비롯한, 표면의 광시야 이미지가 획득될 수 있다. 이미지는, 예를 들면, 상이한 뉴클레오타이드 타입과 고유하게 관련되는 형광 표지를 식별하기 위해, 다수의 컬러로 동시에 또는 순차적으로 획득될 수 있다. 또한, 이미지는 서열분석 기술의 다수의 사이클에 대해 순차적으로 획득될 수 있다. 어레이의 주어진 영역으로부터의 이미지는, 각각의 사이클로부터 신뢰성 있게 비교되어, 어레이 상의 각각의 핵산 피처에 대해 검출되는 컬러 변화의 시퀀스를 결정할 수 있다. 컬러 변화의 시퀀스는 각각의 피처의 핵산 단편의 서열을 추론하는 데 사용될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 본 개시내용의 장치는 하나 이상의 마이크로 형광 측정기를 포함한다. 마이크로 형광 측정기의 각각은 판독 헤드의 통합된 서브 유닛을 형성할 여기 방사선 공급원, 검출기 및 대물 렌즈를 포함할 수 있다. 다른 광학 컴포넌트는 각각의 마이크로 형광 측정기에 존재할 수 있다. 예를 들면, 빔 스플리터가 여기 방사선 공급원으로부터의 여기 방사선을 대물 렌즈로 지향시키도록 그리고 대물 렌즈로부터의 방출 방사선을 검출기로 지향시키도록 배치되는 소형의 에피형광 검출 구성을 제공하도록 빔 스플리터가 존재할 수 있다.
통합된 마이크로 형광 측정기 설계를 사용하는 이점은, 마이크로 형광 측정기의 시야보다 큰 기판의 이미징을 허용하기 위해, 예를 들면, 스캐닝 동작에서 마이크로 형광 측정기가 편리하게 이동될 수 있다는 점이다. 특정한 실시형태에서, 단일의 마이크로 형광 측정기는 판독 헤드를 형성할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 여러 개의 마이크로 형광 측정기가 결합되어 판독 헤드를 형성할 수 있다. 하나 이상의 판독 헤드에 대한 다양한 구성이 이하에서 기술되며, 전체 판독 헤드에 대해 상대적으로 소형의 사이즈를 유지하면서, 이미지화될 기판에 대한 특정한 포맷에 적합하도록 선택될 수 있다. 본 개시내용의 여러 가지 실시형태에서의 판독 헤드의 상대적으로 작은 사이즈 및 낮은 질량은, 판독 헤드가, 이동된 이후, 신속히 정지하고, 그에 의해 핵산 어레이 또는 다른 기판의 신속한 스캐닝에 유리하게 되도록, 상대적으로 낮은 관성으로 나타나게 된다. 몇몇 경우에, 마이크로 형광 측정기는, 그들이 핵산 서열분석 실행과 같은 분석 애플리케이션의 과정 동안 적어도 몇몇 차원에서는 독립적으로 이동 불가능하도록, 캐리지에 고정될 수 있다. 그러나, 마이크로 형광 측정기는, 독립적인 초점 제어를 제공하기 위해 z 차원에서 독립적으로 작동될 수도 있다. 본 개시내용의 장치의 몇몇 상이한 마이크로 형광 측정기 사이의 자유도를 감소시키는 것은, 장치의 운송, 핸들링 및 사용 동안 정렬의 손실에 대한 보호를 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 판독 헤드 또는 캐리지에 존재하는 다수의 마이크로 형광 측정기 각각은 전용 자동 초점 모듈을 구비할 수 있다. 따라서, 각각의 마이크로 형광 측정기는 독립적으로 포커싱될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 판독 헤드의 특정한 자동 초점 모듈은, 비록 특정한 마이크로 형광 측정기의 작동에 전용되지만, 그럼에도 불구하고 판독 헤드의 적어도 하나의 다른 자동 초점 모듈로부터 정보를 수신할 수 있고 그 특정한 자동 초점 모듈로부터의 그리고 적어도 하나의 다른 자동 초점 모듈로부터의 정보는 특정한 마이크로 형광 측정기에 대한 목적하는 초점을 달성하기 위한 적절한 작동을 결정하도록 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 임의의 주어진 마이크로 형광 측정기에 대한 초점은, 동일한 판독 헤드 또는 캐리지에 존재하는 2개 이상의 마이크로 형광 측정기 사이의 합의에 의해 결정될 수 있다.
특정한 실시형태에서, 검출될 샘플은, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 유체 시스템을 사용하여 검출 챔버에 제공될 수 있다. 핵산 서열분석 애플리케이션의 더욱 구체적인 예를 살펴보면, 유체 시스템은, 서열분석 시약을 유지하기 위한 하나 이상의 저장소와 유체 연통하도록 배치될 수 있는 매니폴드 어셈블리, 샘플 준비 시약을 유지하기 위한 저장소, 서열분석 동안 생성되는 폐산물(waste product)을 유지하기 위한 저장소, 및/또는 플로우 셀을 통해 유체를 이동시킬 수 있는 펌프, 밸브 및 다른 컴포넌트를 포함할 수 있다.
특정한 실시형태에서, 유체 시스템은 하나 이상의 시약의 재사용을 허용하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 유체 시스템은 시약을 플로우 셀에 전달하도록, 그 다음, 플로우 셀로부터 시약을 제거하도록, 그 다음, 시약을 플로우 셀에 다시 도입하도록 구성될 수 있다. 시약을 재사용하는 것의 이점은 폐기물 부피를 감소시키는 것 및 고가의 시약 및/또는 고농도(또는 다량)로 전달되는 시약을 활용하는 프로세스 비용을 감소시키는 것이다. 시약 재사용은, 시약의 고갈이 플로우 셀 표면에서만 또는 주로 플로우 셀 표면에서 발생하고, 따라서 시약의 대부분은 사용되지 않고 재사용될 수도 있다는 이해를 이용한다.
도 1a는 본 명세서에서 기술되는 여러 가지 실시형태에 의해 제공되는 통합 광전자 및 유체 시스템의 이점을 활용하는 예시적인 검출 디바이스(1)를 도시한다. 예시적인 검출 디바이스(1)는, 예를 들면, 광학 컴포넌트, 계산 컴포넌트, 전원, 팬 등을 포함하는 다양한 고정된 컴포넌트를 포함하는 하우징(2)을 포함한다. 예를 들면, 하우징(2)의 전면 상에 존재하는 스크린(3)은, 다양한 타입의 정보 예컨대 동작 상태, 수행되는 분석 절차(예를 들면, 서열분석 실행)의 상태, 검출 디바이스(1)로의 또는 해당 검출 디바이스로부터의 데이터 전송의 상태, 사용을 위한 명령어, 또는 경고 등을 제공할 수 있는 그래픽 사용자 인터페이스로서 기능한다. 카트리지 리셉터클(4A)이 또한 하우징(2)의 전면 상에 존재한다. 폐기물 저장소 리셉터클(waste reservoir receptacle)(4B)이 또한 하우징(2)의 전면 상에 존재한다. 도시되는 바와 같이, 카트리지 리셉터클(4A) 및 폐기물 저장소 리셉터클(4B)은 보호 도어(5)를 구비하는 슬롯으로서 구성될 수 있다. 이 예에서 카트리지 리셉터클의 프레임 상의 표시등(indicator light)의 형태인 상태 표시기(6)가 존재하며, 검출 디바이스(1)의 시약 카트리지의 존재 또는 부재를 나타내도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 표시 등(6)은 카트리지의 존재 또는 부재를 나타내기 위해 온에서 오프로 또는 하나의 컬러에서 다른 것으로 변할 수 있다. 제조자 또는 기기의 명칭과 같은 식별 표시(8)가 그런 것처럼 이 예에서 하우징(2)의 전면 상에 전력 제어 버튼(7)이 존재한다.
또한 도 1a에서는, 샘플 및 시약을 검출 디바이스(1)로 제공하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 시약 카트리지(10)가 도시되어 있다. 시약 카트리지(10)는, 저장소, 및 유체 연결부 등과 같은 다양한 유체 컴포넌트를 보호하는 카트리지 하우징(11)을 포함한다. 예를 들면, 샘플 추적 및 관리를 제공하기 위해, 바 코드 또는 다른 머신 판독 가능 표시가 카트리지 하우징(11) 상에 경우에 따라 존재할 수 있다. 예를 들면, 제조사, 유체 카트리지에 의해 지원되는 분석적 분석, 로트 번호, 만료일, 안전 경고 등을 식별하기 위해, 인간 사용자에 의한 편리한 식별을 위해 하우징 상에 다른 표시가 또한 존재할 수 있다.
또한 도 1a에서는, 폐기물 저장소 리셉터클(4B)에 삽입될 수 있는 폐기물 저장소(12)가 도시되어 있다. 폐기물 저장소(12)는 저장소의 상부의 개구를 통해 폐유체를 수용하도록 구성된다.
도 1a에서 도시되는 디바이스는 예시적인 것이다. 도 1a의 예에 대해 대안적으로 또는 추가적으로 사용될 수 있는 본 개시내용의 방법 및 장치의 또 다른 예시적인 실시형태가 하기에서 더 상세하게 기술된다.
도 1b는, 유체 자동화 모듈(fluidics automation module: FAM)(1002)과 유체 연통하는 유체 펌프(1001)를 비롯한, 예시적인 검출 디바이스(1)의 컴포넌트를 도시한다. FAM(1002)은, 시약 카트리지(1003)로부터 플로우 셀(1004) 상으로 그리고 폐기물 저장소(1005)로 액체 시약을 이동시키도록 시약 카트리지(1003), 플로우 셀(1004) 및 폐기물 저장소(1005)와 유체 연통하여 배치되도록 구성된다. 또한 도 1b에는, 플로우 셀 클램프 모듈(1007)을 비롯한, XY 스테이지(1006)가 도시되어 있다. 또한 도 1b에는, 전력 공급 유닛(1008) 및 메인 인쇄 회로 기판(printed circuit board: PCB)(1009)이 도시되어 있다.
도 2a는, 본 명세서에서 기술되는 여러 가지 실시형태에 의해 제공되는 유체 시스템의 이점을 활용하는 시약 시퍼(103 및 104) 및 밸브(102)를 구비하는 예시적인 유체 시스템(100)을 도시한다. 유체 시스템(100)은, 예를 들면, 시약 시퍼, 밸브, 채널, 저장소 등을 포함하는 다양한 고정된 컴포넌트를 포함하는 매니폴드 어셈블리(101)를 포함한다. 액체 시약이 시약 저장소로부터 시퍼로 인출될 수 있도록 차원 z를 따라 시약 시퍼(103 및 104)의 세트와 동시에 맞물리도록 구성되는 시약 저장소(401 및 402)(이후 "웰(well)"로 칭해짐)를 구비하는 시약 카트리지(400)가 존재한다.
도 2b에는 시약 저장소로부터 플로우 셀로 액체 시약을 제공하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 매니폴드 어셈블리(101)가 도시되어 있다. 매니폴드 어셈블리(101)는 매니폴드의 포트(106)로부터 차원 z에서 하방으로 연장되는 시약 시퍼(103 및 104)를 포함한다. 시약 시퍼(103 및 104)는 시약 카트리지의 하나 이상의 시약 저장소(도시생략) 안으로 배치될 수 있다. 매니폴드 본체(108)는 또한 시약 시퍼(103)를 밸브(102)에 유체 연통시키는 유체 채널(107)을 포함한다. 시약 시퍼(103 및 104), 유체 채널(107) 및 밸브(102)는 시약 저장소와 플로우 셀(도시생략) 사이의 유체 연통을 조정한다. 밸브(102 및 109)는 개별적으로, 또는 연계하여, 시약 시퍼(103 또는 104)를 선택할 수도 있고, (107)과 같은 유체 채널을 통해, 시약 저장소와 플로우 셀(도시생략) 사이의 유체 연통을 조정할 수도 있다.
도 2c는 시약 시퍼 및 밸브를 구비하는 예시적인 유체 시스템(100)의 측면도를 도시한다. 매니폴드는, 시약 시퍼와 평행한 축에서 매니폴드로부터 하방으로 돌출하는 정렬 핀(105)을 구비한다. 정렬 핀(105)은 시약 시퍼와 비교하여 z 차원을 따라 더 길지만, 대안적인 실시형태에서 그들은 동일한 길이를 또한 가질 수 있거나 또는 더 짧을 수 있다. 정렬 핀(105)은 시약 카트리지(도시생략) 상의 하나 이상의 대응하는 인터페이스 슬롯과 맞물리도록 구성된다. 시약 시퍼(103 및 104)는 매니폴드 어셈블리(101)의 매니폴드 본체(108)에 수용되는 포트(106)를 통해 매니폴드에 커플링된다. 시약 시퍼(104)는, 시약 시퍼(103 또는 104)의 깊이에 대응하는 다양한 깊이의 시약 저장소로부터 액체를 인출하기 위해, 시약 시퍼(103)와 비교하여 더 길다. 다른 실시형태에서, 시약 시퍼(103 및 104)는 동일한 길이를 가질 수 있거나, 또는 지배적인 길이를 전환할 수도 있다.
도 2b는 매니폴드 본체(108) 내의 유체 채널(107)의 하나의 가능한 레이아웃을 디스플레이하는 매니폴드 어셈블리(101)의 도면을 도시한다. 유체 채널(107)의 각각은 단일의 포트(106)로부터 유래하며 대응하는 포트(106)를 밸브(102)에 연결한다. 몇몇 실시형태에서, 소정의 채널은, 플로우 셀과 접촉한 이후 플로우 셀로부터의 액체 시약이 다시 시약 저장소(도시생략)로 지향되지 않도록, 일정량의 액체 시약이 플로우 셀(도시생략)로부터 캐시 저장소로 흐르는 것을 허용할만큼 충분한 볼륨을 갖는 캐시 저장소를 포함할 수 있다. 또한 도 2b에는, 하나 이상의 정렬 핀(105)의 예시적인 위치가 도시되어 있다. 도 2b에서 도시되는 매니폴드 어셈블리는 또한 공유된 완충액에 대한 유입구 포트(111)를 포함한다. 밸브(102)는, 각각의 포트(106)에 대응하는 유입구 포트를 가지고, 그리고 플로우 셀에 유체 연통 가능하게 연결되는 공통 유출구 포트(110) 및 폐기물 리셉터클에 유체 연통 가능하게 연결되는 폐기물 포트를 가지고 구성된다.
상기의 예시적인 실시형태에 의해 입증되는 바와 같이, 시약 카트리지로부터의 시약을 플로우 셀로 전달하기 위한 유체 시스템은, 시약 카트리지와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 위해 구성되는 복수의 채널을 구비하는 매니폴드 본체를 포함하는 시약 매니폴드를 포함할 수 있다. 유체 시스템에서의 매니폴드 본체의 사용은, 배관(tubing)만의 사용에 비해 여러 가지 이점을 제공한다. 예를 들면, 고정된 유체 채널을 갖는 매니폴드 본체는, 배관 접속의 오배치뿐만 아니라, 연결부의 과도한 조임(over-tightening) 또는 과소한 조임(under-tightening)과 같은, 조립 동안의 에러의 가능성을 감소시킨다. 또한, 매니폴드 본체는 유지 보수의 용이성을 제공하여, 예를 들면, 개개의 라인의 시간 집약적인 테스팅 및 배치 대신, 전체 유닛의 신속한 배치를 허용하게 된다.
매니폴드의 채널 중 하나 이상은, 고체 재료를 통과하는 유체 트랙을 포함할 수 있다. 트랙은, 트랙을 통한 목적하는 레벨의 유체 전달을 허용하기 위해 임의의 직경을 가질 수 있다. 트랙은, 예를 들면, 직경에서 0.1㎜, 0.2㎜, 0.3㎜ 0.4㎜, 0.5㎜, 0.6㎜, 0.7㎜, 0.8㎜, 0.9㎜, 1㎜, 2㎜, 3㎜, 4㎜, 5㎜, 6㎜, 7㎜, 8㎜, 9㎜ 미만 또는 10㎜ 미만의 내경을 가질 수 있다. 트랙 구성은, 예를 들면, 직선 또는 곡선일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 트랙은 굴곡 부분 및 직선 부분의 조합을 가질 수 있다. 트랙의 단면은, 예를 들면, 정사각형, 원형, "D"자 형상, 또는 트랙을 통한 목적하는 레벨의 유체 전달을 가능하게 하는 임의의 다른 형상일 수 있다.
시퍼와 밸브 사이의 채널은 매니폴드 본체(108) 내에 완전히 수용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 채널은, 매니폴드 외부에 있는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 가요성 배관과 같은 배관은, 예를 들면, 유체 트랙의 일부를 매니폴드 상의 트랙의 다른 부분에 연결할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 가요성 튜빙은, 예를 들면, 펌프, 밸브, 센서 및 게이지를 비롯한, 시스템의 고정된 유체 컴포넌트에 플로우 셀을 연결할 수 있다. 한 예로서, 플렉시블 배관은, 본 시스템의 플로우 셀 또는 채널을, 주사기 펌프(syringe pump) 또는 연동 펌프(peristaltic pump)와 같은 펌프에 연결하기 위해 사용될 수 있다.
매니폴드 본체(108)는, 예를 들면, 내부에서 하나 이상의 채널을 지지할 수 있는 임의의 적합한 고체 재료로 제조될 수 있다. 따라서, 매니폴드 본체(108)는, 폴리 카보네이트, 폴리염화비닐, DELRIN®(폴리옥시메틸렌)과 같은 수지; HALAR®; PCTFE(폴리클로로트라이플루오로에틸렌); PEEK™(폴리에터에터케톤); PK(폴리케톤); PERLAST®; 폴리에틸렌; PPS(폴리페닐렌 설파이드); 폴리프로필렌; 폴리술폰; FEP; PFA; 고순도 PFA; RADEL® R; 316 스테인리스 강; TEFZEL® ETFE(에틸렌 테트라플루오로에틸렌); TPX®(폴리메틸펜텐); 티타늄; UHMWPE(초고분자량 폴리에틸렌); ULTEM®(폴리에터아마이드); VESPEL® 또는 본 명세서에서 제시되는 실시형태에서 매니폴드의 채널을 통해 운반되는 용매 및 유체와 양립 가능한 임의의 다른 적절한 고체 재료일 수 있다. 매니폴드 본체는 단일 조각의 재료로 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 매니폴드 본체는 함께 접합되는 다수의 층으로 형성될 수 있다. 접합의 방법은, 예를 들면, 접착제, 개스킷, 및 확산 접합의 사용을 포함한다. 채널은 임의의 적합한 방법에 의해 고체 재료에서 형성될 수 있다. 예를 들면, 채널은 솔리드 재료 안으로 드릴링, 에칭 또는 밀링될 수 있다. 다수의 층을 함께 접합하기 이전에 채널이 고체 재료에서 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 채널은 층을 함께 접합한 이후에 형성될 수 있다.
여기에서 제시되는 매니폴드 어셈블리는, 시약 카트리지로부터의 액체 시약을 플로우 셀로 전달하기 위해 구성된다. 따라서, 매니폴드는 시약 시퍼에 커플링되는 임의의 수의 포트를 구비할 수 있다. 더 구체적으로, 포트의 수는 시약 카트리지 내의 시약 저장소의 수 및 구성에 대응할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 매니폴드는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 적어도 30개의 포트를 포함하는데, 포트의 각각은 적어도 하나의 밸브와 유체 연통하는 채널에 시약 시퍼를 커플링하도록 구성된다.
본 명세서에서 제시되는 유체 시스템은 또한, 매니폴드 본체의 포트로부터 z 차원을 따라 하방으로 연장되는 시퍼 튜브의 어레이를 포함할 수 있는데, 시약 시퍼의 각각은, 액체 시약이 시약 저장소로부터 시퍼 안으로 인출될 수 있도록, 시약 카트리지의 시약 저장소 안으로 삽입되도록 구성된다. 시약 시퍼는, 예를 들면, 근위 단부 및 원위 단부를 갖는 관형 본체(tubular body)를 포함할 수 있다. 원위 단부는, 시약 카트리지 내의 시약 저장소 위를 덮는 밀봉으로서 사용되는 필름 또는 포일 층을 관통하도록 구성되는 날카로운 팁으로 점점 가늘어질 수 있다. 시약 시퍼는, 예를 들면, 원위 단부로부터 근위 단부까지 관형 본체를 통해 이어지는 단일의 관강(lumen)을 구비할 수 있다. 관강은, 시퍼의 하나의 단부 상의 시약 카트리지와 시퍼의 다른 단부 상의 시약 매니폴드 사이의 유체 연통을 제공하도록 구성될 수 있다. 예시적인 도 2b에서 도시되는 바와 같이, 시약 시퍼(103 및 104)는 매니폴드 본체(108)에 수용되는 포트(106)를 통해 매니폴드 본체(108)에 커플링된다.
몇몇 실시형태에서, 도 2c에서 예시되는 바와 같이, 시약 시퍼의 서브세트는 다른 시약 시퍼보다 더 짧은 길이를 갖는다. 예를 들면, 서브세트의 길이는, 다른 시약 시퍼보다 적어도 1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 적어도 2.0㎜ 더 짧을 수 있다. 매니폴드 및 시약 시퍼는, 시약 시퍼가 시약 카트리지의 대응하는 웰 또는 저장소 안으로 삽입되도록, z 차원을 따라 시약 카트리지를 양방향으로 이동시키도록 구성되는 엘리베이터 메커니즘을 구비하는 디바이스에서 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 시약 웰은 보호 포일로 피복될 수도 있다. 따라서, 다양한 길이의 시퍼를 제공하는 이점은, 시약 카트리지가 관통하는 시퍼와 접촉하게 될 때 포일 관통력을 수용하기 위해 엘리베이터 메커니즘에 의해 요구되는 힘에서의 감소이다. 시퍼 길이에서의 차이는 유익하게는 시약 카트리지 내의 시약 웰의 깊이에 대응할 수 있고, 그 결과, 시퍼와 카트리지가 완전히 맞물린 위치에 있을 때 각각의 시퍼는 자신의 대응하는 시약 웰에서 목적하는 깊이에 도달하게 된다.
시퍼는, 관강을 통한 유체 전달을 허용하며 본 명세서에서 제시되는 실시형태에서 매니폴드의 채널을 통해 이송되는 용매 및 유체와 양립 가능한 임의의 적합한 재료로 형성될 수 있다. 시퍼는 단일의 튜브로 형성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 시퍼는 목적하는 길이 및 직경의 시퍼를 함께 형성하는 다수의 세그먼트로 제조될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 시약 시퍼 중 적어도 하나는, 팁이 시약 카트리지 내의 시약 웰의 저부에 충돌할 때 굴곡하도록 구성되는 컴플라이언트 팁(compliant tip)을 포함한다. 굴곡 또는 변형하는 것에 의해, 컴플라이언트 팁은, 시퍼의 관강이 시약 웰의 저부에 더욱 완전히 접근하는 것 또는 심지어 접촉하는 것을 허용하고, 그에 의해, 시약 웰 내의 배출 볼륨(evacuation volume)을 감소시키거나 또는 심지어 제거하게 된다. 컴플라이언트 팁은, 작은 볼륨이 사용되는 샘플 또는 시약의 흡수에 대해, 또는 시약 저장소 내의 대부분의 또는 모든 액체의 흡수가 바람직한 상황에서 특히 유리할 수 있다. 컴플라이언트 팁을 구비하는 시퍼의 본체는, 전체적으로, 팁과 동일한 가요성 재료로 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 시퍼의 본체는 팁과는 별개의 재료로 제조될 수 있다. 컴플라이언트 팁은, 컴플라이언트 팁이 시약 저장소의 저부와 접촉하게 될 때 변형 또는 휘어질 수도 있도록 하는 임의의 적합한 재료로 만들어 질 수 있다. 몇몇 적합한 재료는, 폴리우레탄과 같은 열가소성 폴리머를 비롯한, 폴리머 및/또는 합성 발포체, 고무, 실리콘 및/또는 엘라스토머를 포함한다.
본 명세서에서 제시되는 유체 시스템은 또한, 예를 들면, 저장소와 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 제어하도록 선택적으로 동작 가능한 펌프 및 밸브를 포함할 수도 있다. 도 2d에서 도시되는 매니폴드 어셈블리(101)에 의해 예시화되는 바와 같이, 매니폴드 본체(108) 상의 채널 유출구는, 각각의 유체 채널(107)이 밸브(102) 상의 유입구 포트와 유체 연통하도록 밸브(102) 상의 대응하는 유입구 포트와 연결되도록 구성될 수 있다. 따라서, 매니폴드 본체(108)의 유체 채널(107)을 통해, 유입구 포트의 하나 이상 또는 각각은 시약 시퍼와 유체 연통될 수 있다. 밸브(102)는 플로우 셀 상의 하나 이상의 레인의 유입구에 유체 연통 가능하게 연결되는 공통 유출구 포트(110)를 가지고 구성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 밸브(102)는 하나 이상의 폐기물 저장소(1005)에 유체 연통 가능하게 연결되는 폐기물 포트(112)를 가지고 구성될 수 있다.
도 2a, 도 2b, 도 2c 및 도 2d에서 도시되는 장치는 예시적인 것이다. 도 2a, 도 2b, 도 2c 및 도 2d의 예에 대안적으로 또는 추가적으로 사용될 수 있는 본 개시내용의 방법 및 장치의 또 다른 예시적인 실시형태가 이하에서 더 상세히 기술된다.
예시적인 시약 카트리지가 도 3a에서 도시된다. 도 3a에서 도시되는 시약 카트리지(400)는, 웰(402)의 것과 비교하여 z 차원을 따라 다양한 깊이의 웰(401)을 포함할 수 있다. 더 구체적으로, 도 3a에서 예시화되는 시약 카트리지는, 시퍼 및 카트리지가 완전히 맞물린 위치에 있을 때 각각의 시퍼가 자신의 대응하는 시약 웰에서 목적하는 깊이에 도달하도록, 대응하는 시약 시퍼(도시생략)의 길이를 수용하도록 설계되는 웰을 구비한다. 도 3a에서 예시화되는 시약 카트리지에서, 웰은 y 차원을 따라 행 또는 열로 배열되는데, 여기서 행 또는 열의 바깥쪽에 있는 웰(401)은, 행 또는 열의 내부 상의 웰(402)보다 z 방향을 따라 더 하방으로 연장된다. 웰의 일부 또는 전부는 다양한 깊이를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 웰의 일부 또는 전부는 동일한 깊이를 가질 수 있다. 시퍼 및 카트리지가 완전히 맞물린 위치에 있을 때, 임의의 시퍼 팁의 침투 깊이(즉, 웰의 저부 표면으로부터 시퍼 팁의 단부까지의 거리)는, 시약 카트리지의 임의의 다른 주어진 웰에서의 임의의 다른 시퍼 팁의 침투 깊이와 동등할 수 있다. 임의의 시퍼 팁의 침투 깊이는 시약 카트리지 내의 임의의 다른 주어진 웰의 침투 깊이와 동일할 필요는 없다. 적어도 몇몇 시약 웰이 상이한 웰 깊이를 갖는 경우, 웰 깊이는, 예를 들면, 다른 시약 시퍼보다 적어도 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 적어도 다른 시약보다 약 2.0㎜ 더 짧을 수 있다. 마찬가지로, 시퍼 및 카트리지가 완전히 맞물린 위치에 있을 때, 임의의 시퍼 팁의 침투 깊이는, 시약 카트리지의 임의의 다른 시퍼 팁의 침투 깊이와는 상이한 적어도 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 적어도 2.0㎜일 수 있다.
도 3a의 예시적인 시약 카트리지(400)에서 도시되는 바와 같이, 카트리지는 복수의 시약 저장소(401A, 401B, 402A 및 402B)를 포함한다. 도 3a의 시약 저장소는 x 및 y 차원에서 행으로 배열된다. 또한 도 3a에서 도시되는 바와 같이, 카트리지는, 매니폴드 어셈블리(도시생략)의 대응하는 정렬 핀과 맞물리도록 구성되는 정렬 슬롯(403 및 404)을 포함한다. 카트리지는 또한, 카트리지가 관통하는 시퍼와 접촉될 때 관통하는 시퍼에 의해 관통될 수 있는, 임의의 수의 시약 웰 또는 저장소를 덮는 보호 포일을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 제시되는 시약 카트리지는 임의의 수의 시약 저장소 또는 웰을 포함할 수 있다. 시약 저장소 또는 웰은, 카트리지 내에서의 시약의 운반 및 저장을 용이하게 하도록, x 및 y 차원을 따라 임의의 포맷으로 배열될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 시약 저장소 또는 웰은, 매니폴드 내의 포트로부터 z 차원을 따라 하방으로 연장되는 시퍼 튜브의 어레이와 상호 작용하기에 적합한, x 및 y 차원을 따른 임의의 포맷으로 배열될 수 있다. 더 구체적으로, 시약 저장소 또는 웰은, 액체 시약이 시약 저장소로부터 시퍼 안으로 인출될 수 있도록, 시약 시퍼의 매트릭스와 동시에 맞물리기에 적합한 임의의 포맷으로 배열될 수 있다.
모든 시약 웰이 매니폴드 어셈블리의 모든 시퍼 튜브와 동시에 상호 작용할 필요는 없다. 예를 들면, 시약 카트리지는, 다른 저장소 또는 웰이 시퍼 튜브의 어레이에 의해 맞물리는 동안, 상호 작용하지 않는 상태로 유지되도록 구성되는 하나 이상의 시약 저장소 또는 웰의 서브세트를 포함할 수 있다. 하나의 예로서, 본 명세서에서 제시되는 카트리지는 복수의 시약 저장소에 대응하는 구성으로 배열되는 복수의 세정액 저장소(wash reservoir)를 포함할 수 있으며, 그에 의해, 세정 완충액(wash buffer)이 세정액 저장소로부터 시퍼 안으로 인출될 수 있도록 시약 시퍼가 시약 저장소와 맞물리지 않을 때 세정액 저장소는 시약 시퍼와 동시에 맞물리도록 구성된다. 예시적인 실시형태가, 시약 웰(401A)의 행을 도시하는 도 3a에서 제시된다. 카트리지는 또한, 서로에 대해 x 차원에서 동일한 방위를 유지하지만, 그러나 웰(401A)로부터 y 차원에서 오프셋되는 대응하는 웰(401B)의 행을 포함한다. 오프셋된 웰(401B)은, 예를 들면, 하나의 카트리지를 사용한 이후 그리고 다른 카트리지를 사용하기 이전에 시퍼 튜브 및 유체 라인을 세정하기 위해 제공되는 세정 완충액을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 비어 있는, 또는 완충액, 샘플 또는 다른 시약을 유지하는 다른 저장소가 카트리지 상에 존재할 수 있다. 추가적인 저장소는 시퍼 튜브와 상호 작용할 수는 있지만, 그러나 상호 작용할 필요는 없다. 예를 들면, 저장소는, 카트리지 사용의 과정에 걸쳐 폐기물 또는 과잉 시약 또는 완충액으로 채워지도록 구성될 수 있다. 이러한 저장소는, 예를 들면, 시퍼 튜브와 인터페이싱하지 않는 포트를 통해 접근될 수도 있다.
카트리지 저장소와 대응하는 시퍼 튜브의 올바른 정렬을 용이하게 하기 위해, 정렬 슬롯이 카트리지 내에 배치될 수 있다. 예를 들면, 시퍼 튜브의 어레이가 저장소의 하나의 세트로부터 제거되고 또 시약 또는 세정액 저장소의 다른 세트로 위치가 변경되는 특정한 실시형태에서, 시약 시퍼의 어레이와 저장소의 하나의 또는 둘 모두의 세트의 올바른 정렬을 보장하기 위해, 정렬 슬롯이 카트리지 내에 배치될 수 있다. 도 3a에서 도시되는 바와 같이, 예시적인 카트리지는, x 차원에서 동일한 방위를 유지하는, 그러나 대응하는 정렬 슬롯(403)에 대해 y 차원에서 오프셋되는 정렬 슬롯(404)을 포함한다. 본 명세서에서 제시되는 실시형태의 카트리지는, 유체 어셈블리의 피처와의 적절한 정렬을 제공하는 임의의 수의 정렬 슬롯을 가질 수 있다. 예를 들면, 카트리지는, 유체 시스템의 시약 시퍼가 시약 및/또는 세정액 저장소와 정렬하여 배치되도록, 유체 시스템의 대응하는 정렬 핀과 맞물리도록 구성되는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 정렬 슬롯을 포함할 수 있다.
예시적인 유체 자동화 모듈(FAM)이 도 3b에 도시되어 있다. FAM(470)은, 관통 및 버블 생성을 위해 시약 카트리지를 들어 올리고 내리기 위한 리프트 어셈블리(471)를 포함할 수 있다. 벨트 어셈블리(473)는 카트리지 로딩 동안 시약 카트리지 리셉터클(474)을 이동시키고, 언로딩 동안 시약 카트리지를 디바이스 외부로 이동시킨다. 폐기물 저장소 리셉터클(475)은 또한 FAM(470)의 전면에 존재하며 폐기물 저장소(476)를 수용하도록 구성된다. FAM(470)은, 도 2b에서 더욱 상세히 기술되는 매니폴드 어셈블리(472)를 더 포함한다.
본 명세서에서, (a) 하나 이상의 마이크로 형광 측정기로서, 마이크로 형광 측정기의 각각은 광시야 이미지 검출을 위해 구성되는 대물 렌즈를 포함하고, 하나 이상의 마이크로 형광 측정기는 공통 평면에서 하나 이상의 광시야 이미지를 획득하도록 배치되고, 광시야 이미지의 각각은 공통 평면의 상이한 영역으로부터 유래하는, 하나 이상의 마이크로 형광 측정기를 포함하는 카트리지; (b) 공통 평면에 평행한 적어도 하나의 방향에서 카트리지를 이동시키도록 구성되는 병진 스테이지; 및 (c) 공통 평면에서 기판을 유지하도록 구성되는 샘플 스테이지를 구비하는 검출 장치가 제공된다.
본 개시내용의 검출 장치(또는 개개의 마이크로 형광 측정기)는 미크론 스케일의 피처를 구별하기에 충분한 해상도에서 하나 이상의 이미지를 획득하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 검출 장치에서 사용되는 마이크로 형광 측정기는, 최대 500㎛, 100㎛, 50㎛, 10㎛, 5㎛, 4㎛, 3㎛, 2㎛ 또는 1㎛만큼 분리되는 피처를 구별하기에 충분한 해상도를 가질 수 있다. 예를 들면, 500㎛보다 더 많이 분리되는 피처를 구별하는 해상도와 같은 더 낮은 해상도도 또한 가능하다.
본 개시내용의 검출 장치(또는 개개의 마이크로 형광 측정기)는 표면의 고해상도 검출에 매우 적합하다. 따라서, 미크론 범위의 평균 간격을 갖는 피처를 구비하는 어레이가 특히 유용한 기판이다. 특정한 실시형태에서, 평균하여 500㎛, 100㎛, 50㎛, 10㎛, 5㎛, 4㎛, 3㎛, 2㎛ 또는 1㎛에서 또는 그 미만에서 가장 가까운 이웃에 대한 중심 대 중심 간격을 갖는 피처를 구비하는 어레이의 하나 이상의 이미지를 획득하기 위해 검출 장치 또는 마이크로 형광 측정기가 사용될 수 있다. 많은 실시형태에서, 어레이의 피처는, 예를 들면, 100㎛, 50㎛, 10㎛, 5㎛, 1㎛, 또는 0.5㎛ 미만만큼 분리되어 비연속적이다. 그러나, 피처는 분리될 필요는 없다. 대신, 어레이의 피처의 일부 또는 전체는 서로 연속할 수 있다.
기술 분야에서 공지되어 있는 다양한 어레이("마이크로어레이"로도 또한 칭해짐) 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 통상적인 어레이는, 개개의 프로브 또는 프로브의 모집단을 각각 구비하는 피처를 포함한다. 후자의 경우, 각각의 사이트(site)에서의 프로브의 모집단은 통상적으로 단일 종의 프로브를 가지면서 동질적이다(homogenous). 예를 들면, 핵산 어레이의 경우, 각각의 피처는 공통 서열을 각각 구비하는 다수의 핵산 종을 구비할 수 있다. 그러나, 몇몇 실시형태에서, 어레이의 각각의 피처에서의 모집단은 이질적일(heterogeneous) 수 있다. 마찬가지로, 단백질 어레이는, 단일의 단백질 또는 항상은 아니지만 통상적으로 동일한 아미노산 서열을 구비하는 단백질의 모집단을 갖는 피처를 구비할 수 있다. 프로브는, 예를 들면, 표면에 대한 프로브의 공유 결합을 통해 또는 표면과의 프로브의 비공유 상호 작용(들)을 통해, 어레이의 표면에 부착될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 핵산 분자와 같은 프로브는, 예를 들면, 본 명세서에서 참조에 의해 통합되는 US 2011/0059865 A1에서 설명되는 바와 같은 겔 층을 통해 표면에 부착될 수 있다.
예시적인 어레이는, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 일루미나(Illumina) ® 회사로부터 입수가능한 BeadChip Array 또는 참조에 의해 각각이 본 명세서에 통합되는 미국 특허 제6,266,459호; 제6,355,431호; 제6,770,441호; 제6,859,570호; 또는 제7,622,294호; 또는 PCT 공개 제WO 00/63437호에서 설명되는 바와 같이, 표면 상에 존재하는 비드(예를 들면, 표면 상의 웰 내의 비드)에 프로브가 부착되는 어레이를, 제한 없이, 포함한다. 사용될 수 있는 상업적으로 입수 가능한 마이크로어레이의 또 다른 예는, 예를 들면, Affymetrix® GeneChip® 마이크로어레이 또는 VLSIPS™(Very Large Scale Immobilized Polymer Synthesis: 초 대규모 고정식 중합체 합성) 기술로 종종 언급되는 기술에 따라 합성되는 다른 마이크로어레이를 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 따른 장치 또는 시스템에서 스팟 마이크로어레이(spotted microarray)가 또한 사용될 수 있다. 예시적인 스팟 마이크로어레이는 아머샴 바이오사이언시스사(Amersham Biosciences)로부터 입수 가능한 CodeLink™ 어레이이다. 유용한 다른 마이크로어레이는, 애질런트 테크놀로지주사(Agilent Technologies)로부터 입수 가능한 SurePrint™ 테크놀로지와 같은 잉크젯 프린팅 방법을 사용하여 제조되는 것이다.
다른 유용한 어레이는 핵산 서열분석 애플리케이션에서 사용되는 어레이를 포함한다. 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 각각 통합되는, 문헌[Bentley et al., Nature 456:53-59 (2008)], WO 04/018497; US 7,057,026; WO 91/06678; WO 07/123744; US 7,329,492; US 7,211,414; US 7,315,019; US 7,405,281, 또는 US 2008/0108082에서 설명된 것과 같은 게놈 단편(종종 클러스터로 언급됨)의 앰플리콘을 구비하는 어레이가 특히 유용하다. 핵산 서열분석에 유용한 다른 타입의 어레이는, 에멀젼 PCR 기술로부터 제조되는 입자의 어레이이다. 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 각각 통합되는, 문헌[Dressman et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 100:8817-8822 (2003)], WO 05/010145, US 2005/0130173 또는 US 2005/0064460에서 예가 설명된다. 상기 어레이가 서열분석 애플리케이션의 맥락에서 설명되었지만, 어레이는, 예를 들면, 서열분석 기술을 포함하지 않는 것을 포함하는 다른 실시형태에서 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
어레이의 검출을 위해 구성되든 또는 다른 샘플의 검출을 위해 구성되든 간에, 검출 장치에 존재하는 하나 이상의 마이크로 형광 측정기가 광시야 검출을 위해 구성될 수 있다. 개개의 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경은, 예를 들면, 적어도 0.5㎜, 1㎜, 2㎜, 3㎜, 4㎜, 5㎜ 또는 그 이상일 수 있다. 적절한 광학 컴포넌트의 선택에 의해, 시야 직경은 최대 면적으로 또한 제한될 수 있고, 그러한 만큼, 시야 직경은, 예를 들면, 5㎜, 4㎜, 3㎜, 2㎜ 또는 1㎜ 이하일 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 개개의 마이크로 형광 측정기에 의해 획득되는 이미지는 0.25㎟ 내지 25㎟ 범위 내의 면적을 가질 수 있다.
광시야 검출을 위해 구성되는 것 외에도, 마이크로 형광 측정기는 0.2보다 더 큰 개구수(NA)를 구비하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 마이크로 형광 측정기에서 사용되는 대물 렌즈의 NA는 적어도 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 0.8, 0.7, 0.6 또는 0.5 이하이도록 대물 렌즈의 NA를 제한하는 것이 바람직할 수도 있다. 본 명세서에서 기술되는 방법 및 장치는, 0.2 내지 0.5 사이의 NA를 갖는 대물 렌즈를 통해 검출이 발생할 때 특히 유용하다.
어레이 검출 실시형태에서, 검출 장치(또는 개개의 마이크로 형광 측정기)는 어레이의 디지털 이미지를 획득하도록 구성될 수 있다. 통상적으로, 디지털 검출 장치(또는 개개의 마이크로 형광 측정기)의 각각의 픽셀은 임의의 주어진 이미지 획득에서 단지 단일의 피처로부터 신호를 수집할 것이다. 이 구성은 이미지의 피처 사이의 소망되지 않는 '크로스 토크'를 최소화한다. 각각의 피처로부터 신호를 검출하는 픽셀의 수는, 이미지화되는 피처의 사이즈 및 형상에 기초하여 그리고 디지털 검출 장치(또는 개개의 마이크로 형광 측정기)의 구성에 기초하여 조정될 수 있다. 예를 들면, 각각의 피처는, 단지 약 16 픽셀, 9 픽셀, 4 픽셀, 또는 1 픽셀에 의해 주어진 이미지에서 검출될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 각각의 이미지는 평균하여 피처당 6.5 픽셀, 피처당 4.7 픽셀 또는 피처당 1 픽셀을 활용할 수 있다. 피처당 사용되는 픽셀의 수는, 예를 들면, 어레이의 패턴에서 피처의 위치에서의 가변성을 감소시키고 어레이에 대한 검출 장치의 정렬을 위한 허용 오차를 강화하는 것에 의해 감소될 수 있다. 예로서 피처당 4개 미만의 픽셀을 사용하도록 구성되는 디지털 검출기를 고려하면, 랜덤하게 분포되는 핵산 클러스터의 어레이 대신 정렬된 핵산 피처의 어레이를 사용하는 것에 의해 이미지 품질이 향상될 수 있다.
하나 이상의 마이크로 형광 측정기를 구비하는 검출 장치는, 각각의 마이크로 형광 측정기에 의해 검출되는 광시야 면적에 의해 승산되는 마이크로 형광 측정기의 수와 대략 동일한 공통 평면의 면적을 검출할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 영역은 연속적일 필요는 없다. 예를 들면, 2개 이상의 마이크로 형광 측정기는 검출되지 않은 면적에 의해 분리되는 공통 평면의 별개의 영역을 검출하도록 배치될 수 있다. 그러나, 필요한 경우, 연속하는, 그러나 중첩하지 않는 영역을 검출하기 위해 다수의 마이크로 형광 측정기가 배치될 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 하나 이상의 마이크로 형광 측정기를 구비하는 검출 장치는, 각각의 마이크로 형광 측정기에 의해 검출되는 광시야 면적에 의해 승산되는 마이크로 형광 측정기의 수보다 실질적으로 적은 공통 평면의 면적을 검출할 수 있다. 이것은, 예를 들면, 다수의 마이크로 형광 측정기가 적어도 부분적으로 중첩하는 영역을 검출하도록 배치되는 경우에, 발생할 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 더 상세히 기술되는 바와 같이, 다수의 이미지는, 검출된 어레이 또는 다른 공통 평면의 완전한 이미지의 재구성을 위해 사용되는 또는 심지어 완전한 이미지의 재구성을 지원하는 포맷으로 획득될 필요는 없다.
검출 장치는 2013년 2월 13일자로 출원되고 발명의 명칭이 "INTEGRATED OPTOELECTRONIC READ HEAD AND FLUIDIC CARTRIDGE USEFUL FOR NUCLEIC ACID SEQUENCING"인 미국 특허 출원 제13/766,413호에서 기술되는 검출 장치 구성 및 서열분석 방법 중 임의의 것을 이용할 수 있는데, 이 미국 특허 출원의 내용은 그 전체가 참조에 의해 통합된다.
본 명세서에서 제시되는 예시적인 검출 장치는 단일의 마이크로 형광 측정기를 구비하는 것으로 도시된다. 다른 실시형태에서, 검출 장치는 다양한 구성 중 임의의 구성에서 2개 이상의 마이크로 형광 측정기를 구비할 수 있다. 단일의 마이크로 형광 측정기는 다양한 관점에서 유리할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 첫째, 단일의 마이크로 형광 측정기는, 특히 다른 구성이 각각의 개개의 마이크로 형광 측정기의 교정을 필요로 하는 경우에, 생산 및 유지 보수 비용의 관점에서 이점을 제공한다. 본 명세서에서 제시되는 단일의 마이크로 형광 측정기 구성에서, 광학 판독 헤드는, 모듈 방식으로 검출 장치에 통합될 수 있는 완전한 유닛으로 제공될 수 있어서, 제조를 단순화하고 비용을 더욱 절감할 수 있다. 이들 비용 절감은 엔드 사용자에게 전달될 수 있어서, 사용자가 아주 많은 수의 핵산 어레이 검출 애플리케이션에 접근하는 것을 허용하게 된다. 본 명세서에 제시되는 단일의 마이크로 형광 측정기 구성의 다른 이점은, 시스템의 유체 성분과의 상호 작용의 상대적인 단순화로부터 유래한다. 예를 들면, 시스템에서 사용되는 플로우 셀은 단일의 플로우 채널을 가지고 구성될 수 있고, 따라서 이전 시스템에서 발견되는 다수의 밸브 및 펌프에 대한 요건을 감소시킨다. 2개 이상의 플로우 채널을 구비하는 플로우 셀이 상이한 플로우 채널 사이에서 유체 플로우를 전환할 것을 요구할 수도 있는 반면, 단일의 플로우 채널은 단일 밸브와 유체 연통하는 전용 공급 라인을 가질 수 있다. 추가적으로, 단일의 층의 채널을 구비하는 유체 매니폴드 본체가 사용될 수 있어서, 다시금, 유체 시스템의 설계 및 제조를 단순화하고 시스템의 제조 및 유지 보수 비용을 감소시킬 수 있게 된다.
마이크로 형광 측정기(500)에 대한 예시적인 광학 레이아웃이 도 4a에서 도시된다. 마이크로 형광 측정기(500)는 유체 충전 채널(675)에 의해 분리되는 상부 층(671) 및 하부 층(673)을 구비하는 플로우 셀(600)로 지향된다. 도시되는 구성에서, 상부 층(671)은 광학적으로 투명하고 마이크로 형광 측정기(500)는 상부 층(671)의 내부 표면(672) 상의 영역(676)에 초점을 맞춘다. 대안적인 구성에서, 마이크로 형광 측정기(500)는 하부 층(673)의 내부 표면(674) 상에 초점을 맞출 수 있다. 표면 중 하나 또는 둘 모두는, 마이크로 형광 측정기(500)에 의해 검출될 어레이 피처를 포함할 수 있다.
마이크로 형광 측정기(500)는, 방사선 공급원(502)으로부터의 여기 방사선을 플로우 셀(600)로 지향시키도록 그리고 플로우 셀(600)로부터의 방출을 검출기(508)로 지향시키도록 구성되는 대물 렌즈(501)를 포함한다. 예시적인 레이아웃에서, 방사선 공급원(502)으로부터의 여기 방사선은, 플로우 셀(600)로 가는 도중에, 렌즈(505)를 통과하고, 그 다음, 빔 스플리터(506)를 통과하고, 그 다음, 대물 렌즈를 통과한다. 도시되는 실시형태에서, 방사선 공급원은, 서로 상이한 파장에서 방사선을 생성하는 2개의 발광 다이오드(light emitting diode: LED)(503 및 504)를 포함한다. 플로우 셀(600)로부터의 방출 방사선은 대물 렌즈(501)에 의해 캡처되고, 빔 스플리터에 의해 컨디셔닝 광학기기(conditioning optics)(507)를 통해 그리고 검출기(508)(예를 들면, CMOS 센서) 쪽으로 반사된다. 빔 스플리터(506)는 여기 방사선의 경로에 직교하는 방향으로 방출 방사선을 지향시키도록 기능한다. 대물 렌즈의 위치는 z 차원에서 이동하여 마이크로 형광 측정기의 초점을 변경할 수 있다. 마이크로 형광 측정기(500)는 y 방향에서 전후로 이동되어 플로우 셀(600)의 상부 층(671)의 내부 표면(672)의 여러 개의 영역의 이미지를 캡처할 수 있다.
도 4b는 다양한 광학 컴포넌트에 대한 기능적 배열을 설명하는 목적을 위한 예시적인 마이크로 형광 측정기의 분해도를 도시한다. 녹색 LED(LEDG)와 적색 LED(LEDR)를 포함하는 2개의 여기 공급원이 도시된다. 각각으로부터의 여기 광은 녹색 LED 콜렉터 렌즈(L6) 및 적색 LED 콜렉터 렌즈(L7)를 각각 통과한다. 녹색 여기 방사선은 녹색 LED 콜렉터 렌즈(L6)로부터 컴바이너 다이크로익(combiner dichroic)(F5)으로 진행하는데, 해당 컴바이너 다이크로익은 녹색 여기 방사선을 여기 필터(F2)를 통해, 그 다음, LED 시야 렌즈(L8) 및 레이저 다이오드 빔 스플리터(F3)를 통해, 그 다음, 여기 시야 조리개(field stop: FS)를 통해, 그 다음, 여기 투영 렌즈군(excitation projection lens group)(L2)을 통해 여기/방출 다이크로익(excitation/emission dichroic)(F4)으로 반사시키고, 해당 여기/방출 다이크로익은 녹색 여기 방사선을 대물 렌즈군(L4)을 통해 플로우 셀(FC)의 표면으로 반사한다. LED 폴드 미러(M1)는 적색 여기 방사선을 컴바이너 다이크로익(F5)으로 반사시키고, 그 후, 적색 여기 방사선은 플로우 셀 (FC)의 표면까지 녹색 여기 방사선과 동일한 경로를 따른다. 도면에서 도시되는 바와 같이, 포커싱은 대물 렌즈군(L4)을 상하로(즉, z 차원을 따라) 이동시키는 것에 의해 작동된다. 플로우 셀(FC) 표면으로부터의 방출은 변환 대물 렌즈군(L4)을 통해 여기/방출 다이크로익(F4)으로 다시 진행하는데, 여기/방출 다이크로익은 방출 방사선을 방출 필터를 통해 방출 투영 렌즈군(L1)으로 그 다음 CMOS 이미지 센서(S1)로 전달한다. 레이저 다이오드(laser diode: LD)는 또한 레이저 다이오드 커플링 렌즈군(L5)을 통해 레이저 다이오드 빔 스플리터(F3)로 지향되는데, 레이저 다이오드 빔 스플리터(F3)는 레이저 다이오드 방사선을 여기 시야 조리개(FS), 여기 투영 렌즈군(L2), 여기/방출 다이크로익(F4), 대물 렌즈군(L4)을 통해 플로우 셀(FC)로 반사한다. 녹색 LED(LEDG) 및 적색 LED(LEDR) 위에 LED 히트 싱크(heat sink: HS)가 배치된다.
도 4c는, 자동 초점 시스템용 레이저 다이오드(LD), CMOS 이미지 센서(S1) 및 대물 렌즈(L4)를 조정하기 위한 Z 스테이지 보이스 코일 모터를 포함하는 단일의 카메라 모듈의 예시적인 실시형태를 도시한다. LEDG 및 LEDR은 이 도면에서는 도시되지 않는다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c의 예시적인 실시형태에 의해 입증되는 바와 같이, 마이크로 형광 측정기의 각각은 빔 스플리터 및 검출기를 포함할 수 있는데, 빔 스플리터는 여기 방사선을 여기 방사선 공급원으로부터 대물 렌즈로 지향시키도록 그리고 방출 방사선을 대물 렌즈로부터 검출기로 지향시키도록 배치된다. 도면에서 도시되는 바와 같이, 각각의 마이크로 형광 측정기는 경우에 따라 LED와 같은 여기 방사선 공급원을 포함할 수 있다. 이 경우, 각각의 마이크로 형광 측정기는, 판독 헤드가 개개의 마이크로 형광 측정기로 각각 분리되는 여러 개의 방사선 공급원을 포함하도록, 전용 방사선 공급원을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 2개 이상의 마이크로 형광 측정기는 공통 방사선 공급원으로부터 여기 방사선을 수신할 수 있다. 그러한 만큼, 2개 이상의 마이크로 형광 측정기는 방사선 공급원을 공유할 수 있다. 예시적인 구성에서, 단일의 방사선 공급원은, 여기 방사선을 2개 이상의 빔으로 분리하도록 배치되며 빔을 2개 이상의 각각의 마이크로 형광 측정기로 지향시키는 빔 스플리터로 방사선을 지향시킬 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 여기 방사선은 방사선 공급원으로부터 하나 이상의 광섬유를 통해 하나, 2개 이상의 마이크로 형광 측정기로 지향될 수 있다.
도면에서 도시되는 특정한 컴포넌트는 예시적인 것이며 유사한 기능의 컴포넌트로 대체될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, LED 대신 다양한 방사선 공급원 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 특히 유용한 방사선 공급원은 아크 램프, 레이저, 반도체 광원(semiconductor light source: SLS), 또는 레이저 다이오드이다. LED는, 예를 들면, Luminus(미국 매사추세츠주 빌레리카 소재)로부터 구입될 수 있다. 마찬가지로, 전하 결합 소자(Charge Coupled Device: CCD) 센서; 광전 증배관(photomultiplier tube: PMT); 또는 상보형 금속 산화물 반도체(complementary metal-oxide-semiconductor: CMOS) 센서를 포함하는, 그러나 이들로 제한되지는 않는 다양한 검출기가 유용하다. 특히 유용한 검출기는 Aptina Imaging(미국 캘리포니아주 산호세 소재)로부터 입수 가능한 5 메가 픽셀 CMOS 센서(MT9P031)이다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는, 2개의 여기 공급원을 포함하는 마이크로 형광 측정기의 예시적인 실시형태를 제공한다. 이 구성은, 상이한 파장에서 각각 여기되는 적어도 2개의 형광단(fluorophore)을 검출하는 데 유용하다. 필요한 경우, 마이크로 형광 측정기는 2개보다 많은 여기 공급원을 포함하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 마이크로 형광 측정기는 적어도 2, 3, 4개 또는 그 이상의 상이한 여기 공급원(즉, 서로 상이한 파장을 생성하는 공급원)을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 빔 스플리터 및 광학 필터는 개개의 방사선 공급원으로부터 이용 가능한 여기 파장의 범위를 확장시키기 위해 사용될 수 있다. 분할된 여기 빔의 광학 필터링 및/또는 다수의 방사선 공급원의 유사한 사용은, 여러 개의 마이크로 형광 측정기가 하나 이상의 방사선 공급원으로부터의 여기를 공유하는 실시형태에 대해 사용될 수 있다. 본 명세서의 그 밖의 곳에서 더 상세하게 기술되는 바와 같이, 다수의 여기 파장의 이용 가능성은, 여러 가지 상이한 형광단 표지를 활용하는 서열분석 응용에 대해 특히 유용하다.
예시적인 실시형태의 마이크로 형광 측정기는 이미징 모듈의 컴포넌트이다. 도 5a는 하나의 예시적인 실시형태의 정면도를 제시한다. 고정된 베이스(704)에 장착되는, 카메라 어셈블리(701), XY 스테이지(702) 및 플로우 셀 래치 클램프 모듈(900)로 구성되는 이미징 모듈(700)이 도시되어 있다. 카메라 어셈블리는 카메라 하우징(705) 위에 히트 싱크(711)를 포함하는데, 카메라 하우징은 이어서 고정된 베이스(704)에 장착되고 도 4a, 도 4b 및 도 4c에서 기술되는 마이크로 형광 측정기의 하부 절반에 대한 엔클로저(enclosure)를 제공한다. 2개의 모터는 X 스테이지 및 Y 스테이지의 움직임을 개별적으로 제공한다. X 모터(706)는 나타내어지는 바와 같이 X 축을 따라 카메라 어셈블리(701)를 이동시키는 X 리드 스크류(707)를 구동시킨다. Y 모터(712, 도시되지 않음)는 나타낸 바와 같이 가이드 레일(709) 상에서 Y 축을 따라 플로우 셀 래치 클램프 모듈(900)을 이동시키는 Y 리드 스크류(708)의 움직임을 구동한다. 플로우 셀 래치 클램프 모듈(900)은 또한 RFID 인코딩된 플로우 셀(RFID encoded flow cell)을 검출하기 위한 RFID 모듈(710)을 포함할 수 있다.
도 5b는 이미징 모듈(700)의 측면도를 도시한다. Y 모터(712), Y 리드 스크류(708), 가이드 레일(709) 및 X 리드 스크류(707)가 도시되어 있다.
하나의 실시형태에 따르면, 샘플을 분석하기 위한 유체 디바이스가 제공된다. 유체 디바이스는 유입구 포트와 유출구 포트 및 이들 사이에서 연장되는 플로우 채널을 구비하는 플로우 셀을 포함한다. 플로우 셀은 주목하는 샘플을 유지하도록 구성된다. 유체 디바이스는 또한, 플로우 셀을 수용하도록 구성되는 수용 공간을 구비하는 하우징을 포함한다. 수용 공간은, 플로우 셀이 하우징에 대해 부유하는 것을 허용하도록 사이즈 및 형상이 정해진다. 유체 디바이스는 또한, 하우징에 커플링되는 개스킷을 포함한다. 개스킷은 유입구 및 유출구 통로를 가지며 압축 가능한 재료를 포함한다. 개스킷은, 플로우 셀의 유입구 및 유출구 포트가 개스킷의 유입구 및 유출구 통로와 각각 대략적으로 정렬되도록, 수용 공간에 대해 상대적으로 배치된다.
다른 실시형태에서, 이미징을 위한 플로우 셀의 위치 결정을 유지 및 용이하게 하도록 구성되는 제거 가능한 카트리지가 제공된다. 카트리지는, 실질적으로 물체면(object plane) 내에서 플로우 셀을 유지하도록 구성되는 수용 공간을 구비하는 제거 가능한 하우징을 포함한다. 하우징은 반대 방향으로 향하는 한 쌍의 하우징 측면을 포함한다. 수용 공간은, 플로우 셀이 하우징 측면 중 적어도 하나를 통해 하우징의 외부에 노출되도록, 하우징 측면 중 상기 적어도 하나를 따라 연장된다. 카트리지는 또한, 하우징에 커플링되며 개스킷을 포함하는 커버 부재를 포함한다. 개스킷은 유입구 및 유출구 통로를 가지며 압축 가능한 재료를 포함한다. 개스킷은, 플로우 셀이 하우징에 의해 유지될 때, 플로우 셀의 노출된 부분 위에 장착되도록 구성된다.
본 명세서에서 설명되는 디바이스와 함께 사용하기에 적합한 플로우 셀을 포함하는 예시적인 유체 디바이스는, 2013년 2월 13일자로 출원된 발명의 명칭이 "INTEGRATED OPTOELECTRONIC READ HEAD AND FLUIDIC CARTRIDGE USEFUL FOR NUCLEIC ACID SEQUENCING"인 미국 특허 출원 제13/766,413호에서 더욱 상세히 기술되는데, 이 미국 특허 출원의 내용은 그 전체가 참조에 의해 통합된다.
도 6은 하나의 실시형태에 따라 형성되는 유체 디바이스(800)를 예시한다. 도 6에서 도시되는 바와 같이, 유체 디바이스(800)는 카트리지(또는 플로우 셀 캐리어)(802) 및 플로우 셀(850)을 포함한다. 카트리지(802)는 플로우 셀(850)을 유지하도록 그리고 이미징 세션을 위해 플로우 셀(850)의 배향을 용이하게 하도록 구성된다.
몇몇 실시형태에서, 유체 디바이스(800) 및 카트리지(802)는, 카트리지(802)가 유체 디바이스(800) 또는 카트리지(802)에 대한 손상 없이 개인 또는 머신에 의해 이미징 시스템(도시생략)으로부터 제거될 수도 있도록 제거 가능할 수도 있다. 예를 들면, 카트리지(802)는, 카트리지(802)를 손상시키지 않으면서 또는 카트리지(802)를 그것의 의도된 목적에 대해 부적절하게 만들지 않으면서 이미징 시스템에 반복적으로 삽입 및 제거되도록 구성될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 유체 디바이스(800) 및 카트리지(802)는 개인에 의해 손에 쥐어지도록 사이즈 및 형상이 정해질 수도 있다. 또한, 유체 디바이스(800) 및 카트리지(802)는 자동화된 시스템에 의해 운반되도록 사이즈 및 형상이 정해질 수도 있다.
도 6에서 도시되는 바와 같이, 카트리지(802)는 하우징 또는 캐리어 프레임(804) 및 하우징(804)에 커플링되는 커버 부재(806)를 포함할 수도 있다. 또한 도 6에서 도시되는 바와 같이, 유체 디바이스(800)는 Z 축을 따라 카트리지(802) 전체를 통과하는 디바이스 윈도우를 구비할 수도 있다. 도 6과 관련하여, 커버 부재(806)는, 서로 커플링되는 커버 본체(840) 및 개스킷(842)을 포함할 수도 있다. 개스킷(842)은, 서로 인접하게 배치되는 유입구 및 유출구 통로(846 및 844)를 포함한다. 예시된 실시형태에서, 커버 본체(840) 및 개스킷(842)은 단일의 구조체로 공동 성형된다. 성형 시, 커버 본체(840) 및 개스킷(842)은 상이한 압축 특성을 가질 수도 있다. 예를 들면, 특정한 실시형태에서, 개스킷(842)은, 커버 본체(840)의 재료보다 더 많이 압축 가능한 재료를 포함할 수도 있다. 그러나, 대안적인 실시형태에서, 커버 본체(840) 및 개스킷(842)은, (예를 들면, 기계적으로 또는 접착제를 사용하여) 함께 커플링되는 별개의 부품일 수도 있다. 다른 실시형태에서, 커버 본체(840) 및 개스킷(842)은 단일 연속적인 구조체의 상이한 부분 또는 영역일 수도 있다.
커버 부재(806)는 하우징(804)에 이동 가능하게 커플링될 수도 있다. 예를 들면, 커버 부재(806)는 하우징(804)의 베이스 부재(826)에 회전 가능하게 커플링될 수도 있다. 하우징(804)은, 커버 부재(806)가 맞물림 해제 위치(disengaged position)에 있을 때 접근 가능한 카트리지 캐비티(cartridge cavity)를 획정할 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 카트리지 캐비티 내에 식별 송신기(identification transmitter)가 배치될 수도 있다. 식별 송신기는 플로우 셀(850)에 관한 정보를 판독기에 전달하도록 구성된다. 예를 들면, 식별 송신기는 RFID 태그일 수도 있다. 식별 송신기에 의해 제공되는 정보는, 예를 들면, 플로우 셀(850) 내의 샘플, 플로우 셀 또는 샘플의 로트 번호, 제조 일자, 및/또는 플로우 셀(850) 이미징 시스템에 삽입될 때 수행될 검정 프로토콜(assay protocol)을 식별할 수도 있다. 식별 송신기는 다른 정보도 또한 전달할 수도 있다.
도 7a에서는, XY 스테이지(702)의 Y 플레이트 상에 직접적으로 장착되는 플로우 셀 래치 클램프 모듈(flow cell latch clamp module: FCLM)(900)(이하, 래치 클램프 모듈로 칭해짐)이 도시되어 있다. 플로우 셀 래치 클램프 커버(901)는 플로우 셀(800)을 유지하고 그것을 마이크로 형광 측정기의 카메라에 정렬시킨다. 클램프 커버(901) 내에는, 플로우 셀 하우징의 개스킷 내에서의 유입구 통로(846) 위치 및 유출구 통로(844) 위치와 일치하도록 구성되는 유입구 및 유출구 포트(944, 946)를 갖는 매니폴드(902)가 있다. 가열 블록(903)이 Y 플레이트에 장착되고 플로우 셀에 가열을 제공하여 화학 작용을 가능하게 한다. 래치 버튼(904)은 클램프 커버(901)를 개방하도록 눌려질 수 있다.
도 7b는, 이미징 모듈 Y 플레이트(702)에 직접적으로 장착되는 가열 블록(903)을 도시하는, 래치 클램프 모듈(900)의 파단도(cutaway view)를 도시한다. 도 7c는 플로우 셀(850)이 제 위치에 장착되어 있는 래치 클램프 모듈(900)을 도시한다. 플로우 셀 데이텀 에지(flow cell datum edge)(807 및 808)는 히터 블록에 장착되는 다른 세트의 다월 핀(907 및 908)에 대해 편위된다. 스프링 부하식 레버(909)가 히터 블록 다월 핀(907, 908)에 대해 플로우 셀(850)을 편위한다. 도시되는 바와 같이, 플로우 셀(850)은 X 및 Y 위치에서 기준 핀에 대해 그리고 Z 위치에서 히터 블록 표면에 대해 등록된다. 플로우 셀 클램프 모듈(900)은, FAM과 플로우 셀 개스킷 사이의 유체 연결부에서 음압 및 양압을 유지하는 유체에 대한 밀봉을 제공한다.
도 7a, 도 7b 및 도 7c에서 도시되는 실시형태는 예시적인 것이다. 도 7a, 도 7b 및 도 7c의 예에 대해 대안적으로 또는 추가적으로 사용될 수 있는 본 개시내용의 방법 및 장치의 또 다른 예시적인 실시형태는, 2013년 2월 13일자로 출원된 발명의 명칭이 "INTEGRATED OPTOELECTRONIC READ HEAD AND FLUIDIC CARTRIDGE USEFUL FOR NUCLEIC ACID SEQUENCING"인 미국 특허 출원 제13/766,413호에서 더욱 상세히 기술되는데, 이 미국 특허 출원의 내용은 그 전체가 참조에 의해 통합된다.
특정한 실시형태에서, 유체 시스템은 하나 이상의 시약의 재사용을 허용하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 유체 시스템은 시약을 플로우 셀에 전달하도록, 그 다음, 플로우 셀로부터 시약을 제거하도록, 그 다음, 시약을 플로우 셀에 다시 도입하도록 구성될 수 있다. 2014년 8월 7일자로 출원된 발명의 명칭이 "FLUIDIC SYSTEM FOR REAGENT DELIVERY TO A FLOW CELL"인 미국 특허 출원 제14/453,868호에서 기술되는 장치 및 방법에서 하나의 구성이 예시화되는데, 이 미국 특허 출원의 내용은 그 전체가 참조에 의해 통합된다.
본 유체 시스템 및 방법의 실시형태는 핵산 서열분석 기술에 대한 특정한 용도를 발견한다. 예를 들면, 합성에 의한 서열분석(sequencing-by-synthesis: SBS) 프로토콜이 특히 적용 가능하다. SBS에서, 핵산 템플릿을 따른 핵산 프라이머의 확장이 모니터링되어 템플릿에서의 뉴클레오타이드의 서열을 결정한다. 기저의 화학적 프로세스는, (예를 들면, 폴리머라제 효소에 의해 촉매 작용을 받는 바와 같은) 중합 또는 (예를 들면, 리가제 효소에 의해 촉매 작용을 받는 바와 같은) 결찰일 수 있다. 특정한 폴리머라제 기반의 SBS 실시형태에서, 형광 표지된 뉴클레오타이드는, 프라이머에 첨가되는 뉴클레오타이드의 순서 및 타입의 검출이 템플릿의 서열을 결정하는 데 사용될 수 있도록 템플릿 종속적인 양식으로 프라이머에 첨가된다(그에 의해 프라이머를 확장시킨다). 복수의 상이한 템플릿은, 상이한 템플릿에 대해 발생하는 이벤트가 구별될 수 있는 조건 하에서 표면 상에서 SBS 기술에 노출될 수 있다. 예를 들면, 템플릿은, 상이한 템플릿이 서로 공간적으로 구별 가능하도록, 어레이의 표면 상에 존재할 수 있다. 통상적으로, 템플릿은 동일한 템플릿(때로는 "클러스터" 또는 "콜로니"로 칭해짐)의 다수의 복사물을 각각 구비하는 피처에서 발생한다. 그러나, 단일의 템플릿 분자가 하나씩 분해 가능하도록(때로는 "단일의 분자 어레이"로 칭해짐) 존재하는 단일의 템플릿 분자를 각각의 피처가 구비하는 어레이 상에서 SBS를 수행하는 것도 또한 가능하다.
플로우 셀은 핵산의 어레이를 수용하기 위한 편리한 기판을 제공한다. 플로우 셀은 서열분석 기술에 대해 편리한데, 그 이유는, 서열분석 기술이 통상적으로 사이클 단위로 시약의 반복된 전달을 수반하기 때문이다. 예를 들면, 제1 SBS 사이클을 개시하기 위해, 핵산 템플릿의 어레이를 수용하는 플로우 셀을 통해 또는 플로우 셀 안으로 하나 이상의 표지된 뉴클레오타이드, DNA 폴리머라제 등이 흐를 수 있다. 프라이머 확장이 표지된 뉴클레오타이드로 하여금 통합되게 하는 이들 피처는, 예를 들면, 본 명세서에서 기술되는 방법 또는 장치를 사용하여 검출될 수 있다. 경우에 따라, 뉴클레오타이드는, 일단 뉴클레오타이드가 프라이머에 첨가되면, 추가 프라이머 확장을 종결시키는 가역적 종결 특성(termination property)을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 디블로킹 제제(deblocking agent)가 전달되어 모이어티를 제거할 때까지 후속하는 확장이 발생할 수 없도록 가역적 종결자 모이어티(reversible terminator moiety)를 갖는 뉴클레오타이드 유사체가 프라이머에 첨가될 수 있다. 따라서, 가역적 종결을 사용하는 실시형태의 경우, 디블로킹 제제가 (검출이 발생하기 이전 또는 이후에) 플로우 셀로 전달될 수 있다. 다양한 전달 단계 사이에서 세정이 수행될 수 있다. 그 다음, 사이클이 n 회 반복되어, 프라이머를 n개의 뉴클레오타이드만큼 확장시킬 수 있고, 그에 의해, 길이 n의 서열을 검출할 수 있게 된다. 예시적인 서열분석 기술은, 예를 들면, 문헌[Bentley et al., Nature 456:53-59 (2008)], WO 04/018497; US 7,057,026; WO 91/06678; WO 07/123744; US 7,329,492; US 7,211,414; US 7,315,019; US 7,405,281, 및 US 2008/0108082에서 설명되는데, 이들 문헌의 각각은 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.
SBS 사이클의 뉴클레오타이드 전달 단계의 경우, 한 번에 단일 타입의 뉴클레오타이드가 전달될 수 있거나, 또는 다수의 상이한 뉴클레오타이드 타입이 (예를 들면, A, C, T 및 G가 함께) 전달될 수 있다. 한 번에 오직 하나의 타입의 뉴클레오타이드가 존재하는 뉴클레오타이드 전달 구성의 경우, 상이한 뉴클레오타이드는, 그들이 개별화된 전달에서 고유한 시간적 분리에 기초하여 구별될 수 있기 때문에, 별개의 표지를 가질 필요가 없다. 따라서, 서열분석 방법 또는 장치는 단일 컬러 검출을 사용할 수 있다. 예를 들면, 마이크로 형광 측정기 또는 판독 헤드가 단일 파장에서 또는 단일 파장의 범위에서만 여기를 제공할 필요가 있다. 따라서, 마이크로 형광 측정기 또는 판독 헤드는 단일의 여기 공급원만을 가질 필요가 있고, 여기의 다중밴드 필터링은 필요하지 않다. 전달이 한 번에 다수의 상이한 뉴클레오타이드가 플로우 셀에 존재하는 것으로 나타나는 뉴클레오타이드 전달 구성의 경우, 상이한 뉴클레오타이드 타입을 통합하는 피처는, 혼합물 중 각각의 뉴클레오타이드 타입에 부착되는 상이한 형광 표지에 기초하여 구별될 수 있다. 예를 들면, 4개의 상이한 형광단 중 하나를 각각 구비하는 4개의 상이한 뉴클레오타이드가 사용될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 4개의 상이한 형광단은, 스펙트럼의 4개의 상이한 영역에서의 여기를 사용하여 구별될 수 있다. 예를 들면, 마이크로 형광 측정기 또는 판독 헤드는 4개의 상이한 여기 방사선 공급원을 포함할 수 있다. 대안적으로, 판독 헤드는 4개보다 적은 상이한 여기 방사선 공급원을 포함할 수 있지만, 그러나 단일의 공급원으로부터의 여기 방사선의 광학 필터링을 활용하여, 플로우 셀에서 상이한 범위의 여기 방사선을 생성할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 4개의 상이한 뉴클레오타이드는 4개보다 적은 상이한 컬러를 사용하여 샘플(예를 들면, 핵산 피처의 어레이)에서 검출될 수 있다. 제1 예로서, 한 쌍의 뉴클레오타이드 타입이 동일한 파장에서 검출될 수 있지만, 그러나 한 쌍 중 하나의 멤버의 나머지 멤버에 대한 강도에서의 차이에 기초하여, 또는 한 쌍 중 나머지 멤버에 대해 검출되는 신호에 비교하여 명백한 신호로 하여금 나타나게 하거나 또는 사라지게 하는 (예를 들면, 화학적 변형, 광화학적 변형 또는 물리적 변형을 통한) 한 쌍 중 하나의 멤버에 대한 변화에 기초하여, 구별될 수 있다. 제2 예로서, 4개의 상이한 뉴클레오타이드 타입 중 세 개가 특정한 조건 하에서 검출 가능할 수 있고, 한편 제4 뉴클레오타이드 타입은, 이들 조건 하에서 검출 가능한 표지가 없다. 제2 예의 SBS 실시형태에서, 핵산으로의 처음 세개의 뉴클레오타이드 타입의 통합은, 그들의 각각의 신호의 존재에 기초하여 결정될 수 있고, 핵산으로의 제4 뉴클레오타이드 타입의 통합은 임의의 신호의 부재에 기초하여 결정될 수 있다. 제3 예로서, 하나의 뉴클레오타이드 타입이 2개의 상이한 이미지에서 또는 2개의 상이한 채널에서 검출될 수 있고(예를 들면, 동일한 염기이지만 그러나 상이한 표지를 갖는 2개의 종(species)의 혼합물이 사용될 수 있거나, 2개의 표지를 갖는 단일의 종이 사용될 수 있거나 또는 양 채널에서 검출되는 표지를 갖는 단일의 종이 사용될 수 있음), 반면, 다른 뉴클레오타이드 타입은 이미지 또는 채널 중 단지 하나에서 검출된다. 이 제3 예에서, 2개의 이미지 또는 2개의 채널의 비교는, 상이한 뉴클레오타이드 타입을 구별하는 역할을 한다.
상기 단락의 세개의 예시적인 구성은 서로 배타적이지 않으며 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 예시적인 실시형태는, 형광 표지를 갖는 가역적으로 차단된 뉴클레오타이드(reversibly blocked nucleotide: rbNTP)를 사용하는 SBS 방법이다. 이 포맷에서, 4개의 상이한 뉴클레오타이드 타입이, 서열분석될 핵산 피처의 어레이로 전달될 수 있고 가역적인 블로킹 기(reversible blocking group)로 인해, 하나의 그리고 단지 하나의 통합만이 각각의 피처에서 발생할 것이다. 이 실시형태에서 어레이로 전달되는 뉴클레오타이드는, 제1 채널에서 검출되는 제1 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, 제1 여기 파장에 의해 여기될 때 제1 채널에서 검출되는 표지를 갖는 rbATP), 제2 채널에서 검출되는 제2 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, 제2 여기 파장에 의해 여기될 때 제2 채널에서 검출되는 표지를 갖는 rbCTP), 제1 및 제2 채널 둘 모두에서 검출되는 제3 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, 제1 및/또는 제2 여기 파장에 의해 여기될 때 양 채널에서 검출되는 적어도 하나의 표지를 갖는 rbTTP) 및 어느 하나의 채널에서 검출되는 표지가 없는 제4 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, 외인성 표지(extrinsic label)이 없는 rbGTP)을 포함할 수 있다.
일단 4개의 뉴클레오타이드 타입이 상기 예에서 어레이와 접촉되면, 예를 들면, 어레이의 2개의 이미지를 캡처하기 위해 검출 절차가 수행될 수 있다. 이미지는 별개의 채널에서 획득될 수 있고 동시에 또는 순차적으로 획득될 수 있다. 제1 채널에서 제1 여기 파장 및 방출을 사용하여 획득되는 제1 이미지는, 제1 및/또는 제3 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, A 및/또는 T)을 통합한 피처를 나타낼 것이다. 제2 채널에서 제2 여기 파장 및 방출을 사용하여 획득되는 제2 이미지는, 제2 및/또는 제3 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, C 및/또는 T)을 통합한 피처를 나타낼 것이다. 각각의 피처에서 통합된 뉴클레오타이드 타입의 모호하지 않은 식별은, 2개의 이미지를 비교하여 다음의 것에 도달하는 것에 의해 결정될 수 있다: 제1 채널에서만 나타나는 피처는 제1 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, A)을 통합했음, 제2 채널에서만 나타나는 피처는 제2 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, C)을 통합했음, 두 채널 모두에서 나타나는 피처는 제3 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, T)을 통합했음 및 어느 채널에서도 나타나지 않는 피처는 제4 뉴클레오타이드 타입(예를 들면, G)을 통합했음. 이 예에서 G를 통합한 피처의 위치는 (나머지 세개의 뉴클레오타이드 타입 중 적어도 하나가 통합되는) 다른 사이클로부터 결정될 수 있다는 것을 유의한다. 4개보다 적은 컬러의 검출을 사용하여 4개의 상이한 뉴클레오타이드를 구별하기 위한 예시적인 장치 및 방법은, 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 통합되는 미국 특허 출원 제61/538,294호에서 설명된다.
몇몇 실시형태에서, 핵산은 표면에 부착될 수 있고 서열분석 이전에 또는 동안에 증폭될 수 있다. 예를 들면, 브리지 증폭을 사용하여 증폭이 수행되어 표면 상에 핵산 클러스터를 형성할 수 있다. 유용한 브리지 증폭 방법은, 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 각각 통합되는, US 5,641,658; US 2002/0055100; US 7,115,400; US 2004/0096853; US 2004/0002090; US 2007/0128624; 또는 US 2008/0009420에서 설명된다. 표면 상의 핵산을 증폭시키기 위한 다른 유용한 방법은, 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 각각 통합되는, 문헌[Lizardi et al., Nat. Genet. 19:225-232 (1998)] 및 US 2007/0099208 A1에서 설명되는 바와 같은 회전환 증폭(rolling circle amplification: RCA)이다. 비드 상의 에멀전 PCR은 또한, 예를 들면, 참조에 의해 본 명세서에 각각 통합되는 문헌[Dressman et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA 100:8817-8822 (2003)], WO 05/010145, US 2005/0130173 또는 US 2005/0064460에서 설명되는 바와 같이 사용될 수 있다.
상기에서 기재되어 있는 바와 같이, 서열분석 실시형태는 반복 프로세스의 예이다. 본 개시내용의 방법은 반복적인 프로세스에 매우 적합하다. 몇몇 실시형태는 이하에서 그리고 본 명세서의 다른 곳에서 기술된다.
따라서, 본 명세서에서 서열분석 방법이 제공되는데, 서열분석 방법은, (i) 광학적으로 투명한 표면을 포함하는 플로우 셀, (ii) 핵산 샘플, (iii) 서열분석 반응을 위한 다수의 시약, 및 (iv) 시약을 플로우 셀로 전달하기 위한 유체 시스템을 포함하는 (a) 유체 시스템을 제공하는 것; (i) 복수의 마이크로 형광 측정기로서, 마이크로 형광 측정기의 각각은 x 및 y 차원의 이미지 평면에서 광시야 이미지 검출을 위해 구성되는 대물 렌즈를 포함하는, 복수의 마이크로 형광 측정기, 및 (ii) 샘플 스테이지를 포함하는 (b) 검출 장치를 제공하는 것; 및 (c) 카트리지에서의 핵산 서열분석 절차의 유체 역학적 작업 및 검출 장치에서의 핵산 서열분석 절차의 검출 동작을 수행하는 것을 포함하되, (i) 시약은 유체 시스템에 의해 플로우 셀로 전달되고, (ii) 핵산 피처의 광시야 이미지가 복수의 마이크로 형광 측정기에 의해 검출되며, (iii) 적어도 몇몇 시약이 플로우 셀로부터 캐시 저장소로 제거된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 간행물, 특허 및/또는 특허 출원이 참조되었다. 이들 간행물의 개시는 그 전체가 본 출원에서의 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.
용어 포함하는(comprising)은 본 명세서에서, 기재된 요소뿐만 아니라, 임의의 추가적인 요소를 더 포괄하는 확장 가능한 것으로 의도된다.
다수의 실시형태가 설명되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 수정이 이루어질 수도 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 다른 실시형태는 다음의 청구범위의 범위 내에 있다.

Claims (40)

  1. 검출 장치로서,
    대물 렌즈, 여기 방사선 공급원 및 검출기를 포함하는 마이크로 형광 측정기(microfluorometer)로서, 상기 마이크로 형광 측정기는 광시야(wide-field) 이미지 검출을 위해 구성되는, 상기 마이크로 형광 측정기;
    시약 카트리지로부터의 시약을 플로우 셀(flow cell)로 전달하기 위한 유체 시스템으로서,
    상기 시약 카트리지와 상기 플로우 셀의 유입구 사이의 유체 연통을 위해 구성되는 복수의 유체 채널을 구비하는 매니폴드 본체;
    상기 매니폴드 본체의 포트로부터 하방으로 연장되는 복수의 시약 시퍼(reagent sipper)로서, 상기 시약 시퍼의 각각은, 액체 시약이 시약 저장소로부터 상기 시약 시퍼 안으로 인출될 수 있도록, 상기 시약 카트리지의 상기 시약 저장소 안으로 배치되도록 구성되는, 상기 복수의 시약 시퍼; 및
    상기 시약 저장소와 상기 플로우 셀의 상기 유입구 사이의 유체 연통을 조정하도록 구성되는 밸브로서, 상기 유체 채널은 상기 시약 시퍼를 상기 밸브에 유체 연통 가능하게 연결하는(fluidly connecting), 상기 밸브
    를 포함하는, 상기 유체 시스템; 및
    상기 플로우 셀을 유지하기 위한 클램프 커버를 구비하는 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 포함하되, 상기 대물 렌즈는 상기 방사선 공급원으로부터의 여기 방사선을 상기 플로우 셀로 지향시키도록 그리고 상기 플로우 셀로부터의 방출을 상기 검출기로 지향시키도록 구성되고, 상기 마이크로 형광 측정기는 상기 플로우 셀의 내부 표면의 상이한 영역의 광시야 이미지를 획득하도록 이동 가능한, 상기 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 포함하는, 검출 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 검출 장치는 단지 단일의 마이크로 형광 측정기를 포함하는, 검출 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기는, 상기 여기 방사선 공급원으로부터의 여기 방사선을 상기 대물 렌즈로 지향시키도록 그리고 상기 대물 렌즈로부터의 방출을 상기 검출기로 지향시키도록 배치되는 빔 스플리터를 포함하는, 검출 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기는 소형의 에피형광(epifluorescent) 검출 구성을 구비하는 통합 마이크로 형광 측정기인, 검출 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기는 상기 마이크로 형광 측정기의 시야보다 더 큰 상기 플로우 셀의 이미징을 허용하도록 이동 가능한, 검출 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하우징 및 상기 하우징의 전면(front face) 상에 제공되는 스크린을 더 포함하되, 상기 스크린은 그래픽 사용자 인터페이스로서 기능하는, 검출 장치.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약 카트리지를 수용하기 위한 카트리지 리셉터클(cartridge receptacle)을 구비하는 하우징을 더 포함하는, 검출 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약 카트리지를 상승 및 하강시키는 리프트 어셈블리를 포함하는 유체 자동화 모듈(fluidics automation module)을 더 포함하는, 검출 장치.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 로딩 동안 상기 시약 카트리지를 이동시키는 벨트 어셈블리를 포함하는 유체 자동화 모듈을 더 포함하는, 검출 장치.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약 카트리지를 상승 및 하강시키기 위한 리프트 어셈블리 및 로딩 동안 상기 시약 카트리지를 이동시키는 벨트 어셈블리를 포함하는 유체 자동화 모듈을 더 포함하는, 검출 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매니폴드 본체는 함께 접합되는 고체 재료의 다수의 층으로 형성되는, 검출 장치.
  12. 제11항에 있어서, 상기 채널은 상기 다수의 층을 함께 접합하기 이전에 상기 고체 재료 내에 형성되는, 검출 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체 채널은 상기 매니폴드 본체 내에 완전히 수용되는, 검출 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매니폴드 본체는 각각의 시약 시퍼에 연결되는 적어도 열 여섯(16)개의 포트를 구비하는, 검출 장치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밸브는, 상기 유체 채널의 상기 포트의 각각에 대응하는 유입구 포트를 가지고 구성되고 상기 플로우 셀에 유체 연통 가능하게 연결되는 단일의 공통 유출구 포트를 가지고 구성되는, 검출 장치.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체 시스템은, 상기 시약 저장소와 상기 플로우 셀 사이의 유체 연통을 조정하는 단지 하나의 밸브를 구비하는, 검출 장치.
  17. 제16항에 있어서, 상기 유체 채널의 각각은 단일의 포트로부터 유래하고 상기 밸브의 대응하는 포트에 연결되는, 검출 장치.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매니폴드 본체는 유체 채널의 단일의 층을 구비하는, 검출 장치.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시약 시퍼는, 상기 시약 카트리지의 필름 또는 포일 층을 관통하도록 구성되는 원위 단부를 구비하는, 검출 장치.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 공급원은 상이한 파장에서 방사선을 생성하는, 검출 장치.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출기는 상보형 금속 산화물 반도체(complementary metal-oxide-semiconductor: CMOS) 이미지 센서인, 검출 장치.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기는 이미징 모듈의 컴포넌트이되, 상기 이미징 모듈은 또한 상기 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 포함하는, 검출 장치.
  23. 제22항에 있어서, 상기 이미징 모듈은 또한, X 모터 및 Y 모터가 X 스테이지 및 Y 스테이지의 이동을 각각 제공하는 XY 스테이지를 포함하는, 검출 장치.
  24. 제23항에 있어서, 상기 X 모터는 X 축을 따라 카메라 어셈블리를 이동시키되, 상기 카메라 어셈블리는 상기 마이크로 형광 측정기를 구비하고, 상기 Y 모터는 상기 플로우 셀 래치 클램프 모듈을 Y 축을 따라 이동시키는, 검출 장치.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플로우 셀 및 플로우 셀 카트리지를 포함하는 유체 디바이스를 더 포함하되, 상기 플로우 셀 카트리지는 상기 플로우 셀을 유지하도록 그리고 이미징 세션을 위한 상기 플로우 셀의 배향을 용이하게 하도록 구성되는, 검출 장치.
  26. 제25항에 있어서, 상기 유체 디바이스 및 상기 플로우 셀 카트리지는, 상기 유체 셀 디바이스 또는 상기 플로우 셀 카트리지에 손상을 주지 않으면서 상기 플로우 셀 카트리지가 개인 또는 머신에 의해 상기 플로우 셀 래치 클램프 모듈로부터 제거 가능하도록, 제거 가능한, 검출 장치.
  27. 제25항에 있어서, 상기 플로우 셀 카트리지는, 상기 플로우 셀 카트리지에 손상을 주지 않으면서 또는 상기 플로우 셀 카트리지를 그 의도된 목적에 적합하지 않게 만들지 않으면서 상기 플로우 셀 래치 클램프 모듈 안으로 반복적으로 삽입 및 제거되도록 구성되는, 검출 장치.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플로우 셀 카트리지는 하우징 및 상기 플로우 셀 카트리지의 상기 하우징에 커플링되는 커버 부재를 포함하되, 상기 커버 부재는 서로 근접하게 위치되는 유입구 및 유출구 통로를 구비하는 개스킷을 포함하고, 상기 클램프 커버는, 상기 개스킷의 상기 유입구 통로 및 상기 유출구 통로와 각각 일치하도록 구성되는 유입구 및 유출구 포트를 갖는 커버 매니폴드를 포함하는, 검출 장치.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플로우 셀 래치 클램프 모듈은 다월 핀(dowel pin)에 대해 상기 플로우 셀을 편위시키는 스프링 부하식 레버(spring-loaded lever)를 포함하는, 검출 장치.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경은 적어도 0.5㎜인, 검출 장치.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경은 적어도 2㎜인, 검출 장치.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기에 대한 시야 직경은 5㎜ 이하인, 검출 장치.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기에 대한 개구수(numerical aperture)는 적어도 0.2인, 검출 장치.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기에 대한 개구수는 0.8 이하인, 검출 장치.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기에 대한 개구수는 0.5 이하인, 검출 장치.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로 형광 측정기는 최대 100㎛만큼 분리되는 피처를 구별하기에 충분한 해상도를 갖는, 검출 장치.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 검출 장치 및 시약 저장소를 구비하는 시약 카트리지를 포함하는 서열분석 시스템(sequencing system)으로서, 상기 시약 저장소는 서열분석 시약을 포함하는, 서열분석 시스템.
  38. 제37항에 있어서, 상기 시약 저장소 중 적어도 하나는 핵산 샘플을 포함하는, 서열분석 시스템.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 시약 카트리지는 상기 검출 장치로부터 제거 가능한, 서열분석 시스템.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열분석 시스템은 합성에 의한 서열분석 프로토콜(sequencing-by-synthesis protocol)을 수행하도록 구성되는, 서열분석 시스템.
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