JP2017509342A5 - - Google Patents

Description

本発明の操作された免疫細胞は、B細胞リンパ腫または白血病の処置のような治療的な適用のために特に有用である。
[本発明1001]
図2に図示されるV1、V3、およびV5より選択されるポリペプチド構造のうちの一つを有する、CD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）であって、
該構造が、モノクローナル抗CD123抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメイン、ヒンジ、膜貫通ドメイン、CD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含み、
該123 CARが、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：44、またはSEQ ID NO：46のいずれかと少なくとも80％の配列同一性を有する、
CD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
[本発明1002]
図2に図示されるポリペプチド構造V3を有し、SEQ ID NO：44と少なくとも80％の配列同一性を有する、本発明1001のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
[本発明1003]
図2に図示されるポリペプチド構造V3を有し、
該構造が、以下のCDR配列：

を含むモノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLを含み、かつヒンジ、膜貫通ドメイン、ならびにCD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含む、
本発明1001または1002のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
[本発明1004]
細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLがヒト化されている、本発明1001〜1003のいずれかのCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
[本発明1005]
モノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLが、以下の配列：

を含み、ここでXはアミノ酸である、本発明1001〜1004のいずれかのCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
[本発明1006]
モノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLが、以下の配列：

、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む、本発明1001〜1005のいずれかのCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
[本発明1007]
構造V3がCD8αヒンジおよび膜貫通ドメインを含む、本発明1001〜1006のいずれかのCD123特異的CAR。
[本発明1008]
VHおよびVLが、SEQ ID NO：19および20より選択されるポリペプチド配列と少なくとも80％の同一性を有する、本発明1001〜1007のいずれかのCD123特異的CAR。
[本発明1009]
CD123に特異的でない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかのCD123特異的CAR。
[本発明1010]
シグナルペプチド、好ましくは、SEQ ID NO：1またはSEQ ID NO：2のシグナルペプチドをさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかのCD123特異的CAR。
[本発明1011]
本発明1001〜1010のいずれかのCD123特異的キメラ抗原受容体をコードする、ポリヌクレオチド。
[本発明1012]
本発明1011のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1013]
本発明1001〜1010のいずれかのCD123特異的キメラ抗原受容体を細胞表面膜に発現している、操作された免疫細胞。
[本発明1014]
Tリンパ球に由来し、任意で抗癌薬に対して耐性であり、かつαTCRまたはβTCRをコードする遺伝子の欠失を保持している、本発明1013の操作された免疫細胞。
[本発明1015]
前記操作された免疫細胞においてTCRの発現が抑制されている、本発明1013または1014のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1016]
前記免疫細胞において少なくとも1種のMHCタンパク質、好ましくはβ2mまたはHLAの発現が抑制されている、本発明1013〜1015のいずれかの操作された細胞。
[本発明1017]
少なくとも1種の免疫抑制薬、化学療法薬、または抗癌薬に対する耐性を付与するために変異させた、本発明1013〜1016のいずれかの操作された細胞。
[本発明1018]
治療において使用するための、本発明1013〜1017のいずれかの操作された細胞。
[本発明1019]
患者がヒトである、本発明1018の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1020]
状態がCD123発現細胞を特徴とする前悪性または悪性の癌状態である、本発明1018または1019の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1021]
状態が、過剰量のCD123発現細胞を特徴とする状態である、本発明1018〜1020のいずれかの治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1022]
悪性癌状態が血液癌状態である、本発明1020〜1021のいずれかの治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1023]
血液癌状態が白血病または悪性リンパ増殖性障害である、本発明1022の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1024]
白血病が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、および骨髄異形成症候群からなる群より選択される、本発明1023の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1025]
白血病が急性骨髄性白血病（AML）である、本発明1023または1024の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1026]
血液癌が悪性リンパ増殖性障害である、本発明1023の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1027]
悪性リンパ増殖性障害がリンパ腫である、本発明1026の治療において使用するための操作された細胞。
[本発明1028]
リンパ腫が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ならびに濾胞性リンパ腫（小細胞型および大細胞型）からなる群より選択される、本発明1027の操作された細胞。
[本発明1029]
癌細胞の傷害を引き起こすために有効な量の本発明1013〜1017のいずれかの操作された細胞と血液癌細胞を接触させる工程を含む、血液癌細胞に傷害を与える方法。
[本発明1030]
（a）免疫細胞を準備する工程、
（b）本発明1001〜1010のいずれかの少なくとも1種のCD123特異的キメラ抗原受容体を該細胞の表面に発現させる工程
を含む、免疫細胞を操作する方法。
[本発明1031]
（a）免疫細胞を準備する工程、
（b）CD123特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを該細胞へ導入する工程、
（c）該細胞においてポリヌクレオチドを発現させる工程
を含む、本発明1030の免疫細胞を操作する方法。
[本発明1032]
（a）免疫細胞を準備する工程、
（b）CD123特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを該細胞へ導入する工程、
（c）CD123に特異的でない少なくとも1種の他のキメラ抗原受容体を導入する工程
を含む、本発明1030の免疫細胞を操作する方法。
[本発明1033]
（a）本発明1001〜1010のいずれかのCD123特異的キメラ抗原受容体を表面に発現している免疫細胞を準備する工程、
（b）該免疫細胞を患者へ投与する工程
を含む、その必要のある対象を処置する方法。
[本発明1034]
前記免疫細胞がドナーから提供される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記免疫細胞が患者自身から提供される、本発明1033の方法。

Claims (25)

1. 図2に図示されるV1、V3、およびV5より選択されるポリペプチド構造のうちの一つを有する、CD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）であって、
   該構造が、モノクローナル抗CD123抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメイン、ヒンジ、膜貫通ドメイン、CD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含み、
   該123 CARが、SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：44、またはSEQ ID NO：46のいずれかと少なくとも80％の配列同一性を有する、
   CD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
2. 図2に図示されるポリペプチド構造V3を有し、SEQ ID NO：44と少なくとも80％の配列同一性を有する、請求項1記載のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
3. 図2に図示されるポリペプチド構造V3を有し、
   該構造が、以下のCDR配列：
   

   

   を含むモノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLを含み、かつヒンジ、膜貫通ドメイン、ならびにCD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含む、
   請求項1または2記載のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
4. 図2に図示されるV1、V3、およびV5より選択されるポリペプチド構造を有し、
   該構造が、以下のCDR配列：
   

   

   を含むモノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLを含み、かつヒンジ、膜貫通ドメイン、ならびにCD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインを含む、
   CD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
5. 細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLがヒト化されている、請求項1〜4のいずれか一項記載のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
6. モノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLが、以下の配列：
   

   

   を含み、ここでXはアミノ酸である、請求項1〜5のいずれか一項記載のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
7. モノクローナル抗CD123抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHおよびVLが、以下の配列：
   

   

   

   、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む、請求項1〜6のいずれか一項記載のCD123特異的キメラ抗原受容体（123 CAR）。
8. 構造V3がCD8αヒンジおよび膜貫通ドメインを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載のCD123特異的CAR。
9. VHおよびVLが、SEQ ID NO：19および20より選択されるポリペプチド配列と少なくとも80％の同一性を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載のCD123特異的CAR。
10. CD123に特異的でない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のCD123特異的CAR。
11. シグナルペプチド、好ましくは、SEQ ID NO：1またはSEQ ID NO：2のシグナルペプチドをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載のCD123特異的CAR。
12. 請求項1〜11のいずれか一項記載のCD123特異的キメラ抗原受容体をコードする、ポリヌクレオチド。
13. 請求項12記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
14. 請求項1〜11のいずれか一項記載のCD123特異的キメラ抗原受容体を細胞表面膜に発現している、操作された免疫細胞。
15. Tリンパ球に由来し、任意で抗癌薬に対して耐性であり、かつαTCRまたはβTCRをコードする遺伝子の欠失を保持している、請求項14記載の操作された免疫細胞。
16. 前記操作された免疫細胞においてTCRの発現が抑制されている、請求項14または15のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
17. 前記免疫細胞において少なくとも1種のMHCタンパク質、好ましくはβ2mまたはHLAの発現が抑制されている、請求項14〜16のいずれか一項記載の操作された細胞。
18. 少なくとも1種の免疫抑制薬、化学療法薬、または抗癌薬に対する耐性を付与するために変異させた、請求項14〜17のいずれか一項記載の操作された細胞。
19. CD123発現細胞を特徴とする前悪性または悪性の癌状態の治療のための医薬の製造のための、請求項14〜18のいずれか一項記載の操作された細胞の使用。
20. 白血病または悪性リンパ増殖性障害の治療のための医薬の製造のための、請求項14〜18のいずれか一項記載の操作された細胞の使用。
21. 白血病が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、および骨髄異形成症候群からなる群より選択される、請求項20記載の使用。
22. 白血病が急性骨髄性白血病（AML）である、請求項20または21記載の使用。
23. 悪性リンパ増殖性障害がリンパ腫である、請求項20記載の使用。
24. リンパ腫が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ならびに濾胞性リンパ腫（小細胞型および大細胞型）からなる群より選択される、請求項23記載の操作された細胞の使用。
25. （a）免疫細胞を準備する工程、
    （b）請求項1〜11のいずれか一項記載の少なくとも1種のCD123特異的キメラ抗原受容体を該細胞の表面に発現させる工程
    を含む、免疫細胞を操作する方法。