KR102157411B1 - 암 면역요법을 위한 cd123 특이적 키메라 항원 수용체들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 선택되는 막 항원들을 향하여 반응성 및 면역 세포 특이성을 방향 전환할 수 있는 재조합 키메라 단백질들이고, 그리고 더욱 특히 세포 외(extracellular) 리간드 결합이 CD123 양성 세포들에 대항하여 특이적 면역력을 부여하는, CD123 단일클론 항체로부터 유래된 scFV인, 키메라 항원 수용체들(CAR)에 대한 것이다. 이러한 CAR들을 지닌 것으로 여겨지는 조작된 면역 세포들은 림프종들 및 백혈병을 치료하는데 특히 적합하다.
Description
본 발명은 선택된 막(membrane) 항원들을 향한 반응성 및 면역(immune) 세포 특이성을 방향전환(redirect)시킬 수 있고, 더욱 특히, 그것 내 세포 외(extracellular) 리간드(ligand) 결합(binding)이 CD123 단일클론 항체 유래의 scFV이고, CD123 양성(positive) 세포들에 대항한 특이적 면역력을 부여하는 재조합 키메라 단백질들인, 키메라(Chimeric) 항원(Antigen) 수용체들(Receptors) (CAR)에 대한 것이다. 인터류킨(Interleukin) 3 수용체 알파 체인(chain) (CD123)는 정상 조혈(hematopoietic) 줄기 세포들에 비하여, 특히 급성(acute) 골수성(myeloid) 백혈병(leukemia) (AML)의 경우에, 백혈병 종양 세포들 상에서 자주 과발현되는 것으로 확인되어 왔다. 림프종들(lymphomas) 및 백혈병을 치료하는 것을 고려할 때, 본 발명에 따른 CAR들을 지니고 있다고 믿어지는 조작된 면역 세포들은 더 높은 효율을 보인다.
엑스 비보(ex vivo)에서 만들어진 자가조직(autologous) 항원-특이적 T 세포들의 이동(transfer)을 수반하는 입양(Adoptive) 면역요법(immunotherapy)은 바이러스 감염들 및 암을 치료하는 유망한 전략이다. 입양 면역요법에 사용되는 T 세포들은 유전공학을 통한 T 세포들의 방향 전환 또는 항원-특이적 T 세포들의 확장(expansion)에 의하여 만들어질 수 있다 (Park, Rosenberg et al. 2011). 바이러스 항원 특이적 T 세포들은 희귀한 바이러스-관련 악성종양들(malignancies) 및 바이러스 감염들 관련 이식(transplant)의 치료에 사용되는 잘 정립된 절차이다. 유사하게, 종양 특이적 T 세포들의 분리 및 이동은 흑색종(melanoma)을 치료하는데 성공적인 것으로 보여져 왔다.
T 세포들에서 신규한 특이성들은 유전자이식(transgenic) T 세포 수용체들 또는 키메라 항원 수용체들 (CARs)의 유전적 이동을 통하여 성공적으로 만들어져 왔다 (Jena, Dotti et al. 2010). CAR들은 단일 융합(fusion) 분자에서 하나 또는 그보다 많은 신호전달(signaling) 도메인들과 관련된 타겟팅 모이어티(moiety)로 구성되는 합성 수용체들이다. 일반적으로 CAR의 결합 모이어티는 유연성(flexible) 링커(linker)에 의하여 연결된(joined) 단일클론 항체의 가벼운(light) 그리고 가변(variable) 단편들(fragments)을 포함하는 단일-체인(single-chain) 항체(antibody) (scFv)의 항원-결합 도메인로 구성된다. 수용체 또는 리간드 도메인들에 기초한 결합 모이어티들 또한 성공적으로 사용되어 왔다. 첫 번째 세대 CAR들을 위한 신호전달(signaling) 도메인들은 Fc 수용체 감마 체인들 또는 CD3제타(zeta)의 세포질(cytoplasmic) 영역으로부터 유래된다. 첫 번째 세대 CAR들은 T 세포 세포독성을 성공적으로 방향전환(redirect)하는 것으로 보여져 왔으나, 그러나 그것들은 인 비보(in vivo)에서 지속적인(prolonged) 확장 및 항-종양 활성을 제공하는데 실패하였다. CD28, OX-40 (CD134), 및 4-1BB (CD137)을 포함하는 공동(co)-자극(stimulatory) 분자들로부터의 신호전달(Signaling) 도메인들은 CAR 변형된 T 세포들의 증식을 증가시키고 생존을 향상시키기 위하여 단독으로(두 번째 세대) 또는 조합하여(세 번째 세대) 첨가되어 왔다. CAR들은 T 세포들이 림프종들 및 고형 종양들을 포함하는 여러가지 악성종양들(malignancies)로부터 종양 세포들의 표면에서 발현되는 항원들에 대항하여 방향전환되는 것을 성공적으로 허용하여 왔다 (Jena, Dotti et al. 2010).
그 동안, 급성 골수성 백혈병 (AML)의 유도(induction) 치료들은 거의 50 년 동안 크게 바뀌지 않고 남아 있으며, AML은 좋지 않은 예후의 질병으로 남아 있다. 급성 골수성 백혈병 (AML)은 골수 내 미성숙 골수성 세포들의 급속한 증식에 의하여 특징되는 질병으로, 이는 제대로 기능하지 못하는(dysfunctional) 조혈(hematopoiesis)을 야기한다. 표준적인 유도 화학요법이 완전한 차도들을 유도할 수 있는데도 불구하고, 많은 환자들은 결국 재발하고(relapse) 질병에 굴복하는데, 이는 AML에 대한 신규 치료법들의 발달을 필요로 한다.
AML 세포들의 면역표현형(immunophenotyping)에서의 최근의 진전들은 미래의 치료들이 타겟들로서 작용할 수 있는 몇몇 AML 관련된 세포 표면 항원들을 드러냈다. 인터류킨 3 수용체 알파 체인 (IL-3Rα; CD123 - NCBI 참고: NP_001254642)은 그것이 정상적인 조혈 줄기 세포들에 비하여 AML 종양 세포들 상에서 과발현되기 때문에, 잠재적인 면역요법의(immunotherapeutic) 타겟으로 확인되어 왔다. 게다가, CD123-특이적 치료법을 위한 두(two) 상(phase) I 시험들(trials)이 좋은 안전성 프로파일들을 보이는 약들 둘 다(both)가 완비되어 있다(ClinicalTrials.gov ID: NCT00401739 및 NCT00397579). 불운하게도, 이들 CD123 타겟팅 약물들은 제한된 약효를 갖는데, 이는 CD123을 타겟팅하는 대체하는, 그리고 더 강하고 특이적인 요법들이 항-백혈병(leukemic) 활성을 관찰하는데 요구된다는 것을 제안한다.
백혈병의 치료를 위한 아마 더 강한 대체의 요법은 MHC-독립적 방식으로 세포 표면 종양 관련된 항원들 (TAAs)을 향하여 T 세포 특이성을 방향전환하는 키메라 항원 수용체들 (CARs)를 발현시키는 T 세포들의 사용일 수 있다. 몇몇 그룹들은 B-세포 악성종양들(malignancies)의 치료를 위한 여러가지 항원들을 타겟팅하는 CAR들을 발달시켜 왔다. 그러나 AML의 치료를 위한 CAR 조작된 T 세포들은 드물게 남아 있다.
특히, 중요한 임상적 이점에 도달하기 위하여 세포들이 이러한 CAR들을 발현시키는 것을 가능하게 하기 위하여, T-세포 증식과 더 나은 양립성(compatibility)을 보이는 CAR들의 건설(construction)을 개선할 필요가 여전히 있다.
게다가, 증식하는 능력을 갖는 CD123 CAR들을 개선시키고 CD123 발현 세포들을 선택적으로 타겟으로 할 필요가 있다.
나아가, 보통 항암 치료들로서 이용되는 치료로서 세포독성(cytotoxic) 화학요법 제제들(agents)과 조합하여 CD123을 타겟팅하는 면역 T 세포을 발현하는 이러한 CAR의 사용은 문제로 남아 있다.
항대사물질들(anti-metabolites), 알킬화제들(alkylating agents), 안트라사이클린들(anthracyclines), DNA 메틸트랜스페라제(methyltransferase) 억제제들, 백금(platinum) 화합물들 및 방추체(spindle) 독들(poisons)과 같은 몇몇 세포독성(cytotoxic) 제제들은 암 세포들, 특히 CD123을 발현시키는 암 세포들을 죽이기 위하여 개발되어 왔다.
이들 화학요법 제제들은 그것들의 비-특이적 독성 때문에 탄탄한(robust) 항-종양 면역적격(immunocompetent) 세포들의 확립에 해로울 수 있다. 세포 증식 경로들을 타겟으로 하는 작은 분자-기반의 요법들은 또한 항-종양 면역의 확립을 방해할 수 있다.
이와 같이, 또한 세포 증식에 영향을 미치는 그것들과 같이, 약물들, 특히 항암 화학요법들의 사용과 양립가능하고 특이적인, CD123를 타겟팅하는 T 세포들을 발달시킬 필요가 있다.
이와 같이, 화학요법과 함께 "기성품인(off-the-shelf)" 동종이계(allogeneic) therapeutic 세포들을 사용하기 위하여, 본 발명자들은 화학요법적 제제들에 저항성이며 덜 타생(allogenic)인, 동종이계(allogeneic) T-세포의 조작 방법을 개발한다. 이 전략에 의하여 제공되는 치료적 이점들은 화학요법 및 면역요법 사이의 시너지 효과들에 의하여 향상되어야 한다. 더구나 약물 내성(resistance)은 또한 조작된 T-세포를 선택적으로 확장하는 능력으로부터 득을 볼 수 있고, 이로써 이들 세포들로의 비효과적인 유전자 이동 때문인 문제들을 피한다.
도 1: 본 발명에 따른 조작된 면역 세포의 도식 표시. 이 도면에 제시된 조작된 면역 세포는 CAR를 코드하는 레트로바이러스 폴리펩타이드로 형질도입된 T-세포이다. 이 T-세포는 본 발명의 프레임 내에서 선택적인 환자 내로 더 좋고 안전한 접목(engraftment)을 가능하게 하도록 더 조작된다. X 유전자는 TCR (TCR알파 또는 TCR베타)의 요소를 발현시키는 유전자일 수 있고, Y는 면역-억제 약물들 유사(like) CD52 (Campath에 대하여) 또는 HPRT (6-티오구아닌(Thioguanine)에 대하여)에 대해 T-세포들의 민감도에 수반되는 유전자일 수 있다.
도 2: 본 발명의 다른 CAR 아키텍쳐(Architecture) (V1 내지 V6)의 도식 표시 (123 CAR).
도 3: 각각이 사용되는 힌지 영역에서 다른, 본 발명에 따른 CAR를 위한 다른 아키텍쳐들(architectures)을 보여준다.
도 4: CAR+ T-세포들이 CD123 발현시키는 세포들 (RPMI8226)과, 또는 CD123를 발현시키지 않는 세포들 (K562)과 6 시간 동안 공-배양되었을 때, 하나의 단일 아키텍쳐(architecture)를 위한 6 개의 다른 scFv들의 탈과립의 퍼센트 (%)인 탈과립(degranulation) 활성 (v3: CD8-힌지/CD8-막관통)을 보여준다. 흰색 막대들은 단독으로 배양되는 T-세포들에서 관찰되는 탈과립 신호들에 대응되고, 검은 막대들은 T-세포들이 RPMI8226 세포들과 공-배양될 때 관찰되는 신호들을 나타내고, 그리고 회색 막대들은 K562 세포들과 공-배양된 T-세포들의 탈과립 신호들을 보여준다.
도 5: CD123neg 세포들로 (K562) 또는 높은 또는 낮은 수준의 CD123로 발현시키는 세포들 (RPMI8226 및 KG1a)로 6 시간 공-배양 후 CAR T-세포들의 평균 형광 강도(MFI)로 탈과립 활성 (CD107a+ 세포들)을 보여준다.
도 6: CD123을 발현시키지 않는 세포들로 (K562) 또는 다른 수준들의 CD123을 발현시키는 세포들로 (KG1a 또는 RPMI8226) 6 시간(h) 동안 공-배양될 때 여러가지 항-CD123 CAR T 세포들의 탈과립의 퍼센트 (%)을 보여준다.
도 7: CD123을 발현시키지 않는 세포들 (K562) 또는 CD123을 여러 가지 수준으로 발현시키는 세포들로 (KG1a 또는 RPMI8226) 24 시간(h) 동안 공-배양될 때 여러가지 항-CD123 CAR T 세포들에 의하여 배출된 IFN 감마 (IFNγ)의 양을 보여준다.
도 8: 여러가지 항-CD123 CAR T 세포들의 특정 세포용해 활성을 보여준다. 분석들은 CAR mRNA 형질주입 48 시간(h) 후 이루어졌다. T-세포들은 K562+KG1a 또는 K562+RPMI8226 세포들과 공-배양되었다. 각 세포주들의 세포 생존능은 공-배양의 말에 결정되었고 특이적 세포 용해 퍼센트가 계산되었다.
도 9: 유동세포 분석법에 의하여 분석된 다른 두 기증자들을 위한 형질도입(transduction) 8 또는 10 일(day) 후에 BFP 또는 CAR를 발현시키는 T 세포들의 퍼센트 (%) 및 T 세포들의 형질도입(transduction)에 사용되는 일반적인 건축을 보여준다. CAR들은 CAR 건축(construction) Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR에 해당한다.
도 10: 다른 세포주들 (증가되는 수준들의 CD123을 발현시키는 RPMI8226, MOLM13 및 KG1a, CD123을 발현시키지 않는 K562 및 Daudi 세포들) (KG1a<MOLM13<RPMI8226)에 대항하여, 32716-V3 CAR 및 Klon 43-v3 CAR 을 발현시키는 T-세포들의 탈과립 활성을 나타낸다. 독립적인 세 기증자들을 위한 (CD8+ 세포들 중) CD107a+ 세포들의 %, 및 CD107a 염색의 강도는 대표적 기증자를 위한 더 낮은 패널에 보여진다. NTD는 형질도입되지 않는(Non Transduced) 세포들을 나타낸다.
도 11: 다른 세포주들로 Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR를 발현시키는 T-세포들의 24 시간(h) 공-배양 후(upon) IFN 감마 방출을 보여준다.
도 12: Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR를 발현시키는-T 세포들의 특이적 세포용해 활성을 보여준다. 특이적 세포 용해 퍼센트가 계산되었다. 결과들은 독립적인 적어도 두 기증자들에서 얻어지는 결과들을 나타낸다.
도 13: Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR 발현시키는-T 세포들의 (탈과립의 퍼센트 (%)) 탈과립 활성을 보여준다.
도 14: Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR 발현시키는 T 세포들의 (MFI인) 탈과립 활성을 보여준다.
도 15: NOG 면역결핍(Immunodefficient) 마우스에서 Klon43-v3 CAR를 발현시키는 T-세포들의 인 비보 활성을 보여준다. 마우스들은 다른 투여량들(doses)의 항-CD123 CAR+ T-세포들로, 그리고 형질도입되지 않은 인간 T-세포들의 주사 전 2 또는 7 일에 MOLM13-루시페라제(Luciferase) 세포들로 주입되었다. 결과들은 21 및 28 일들 사이에 4 마리 중 1 마리 마우스가 죽은 G12를 제외하고, 각 그룹에서 평균 4 마리 마우스) T-세포 주사 후 다른 시점(time points)들에서 관찰되는 생물발광 신호를 나타낸다.
<표 1>
표 1 : 다른 CAR 요소들의 서열
<표 2>
표 2 : 다른 CAR 요소들의 서열
<표 3>
표 3: 구조체 V-1의 CAR
<표 4>
표 4: 구조체 V-2의 CAR
<표 5>
표 5: 구조체 V-3의 CAR
<표 6>
표 6: 구조체 V-4의 CAR
<표 7>
표 7: 구조체 V-5의 CAR
<표 8>
표 8: 구조체 V-6의 CAR
도 2: 본 발명의 다른 CAR 아키텍쳐(Architecture) (V1 내지 V6)의 도식 표시 (123 CAR).
도 3: 각각이 사용되는 힌지 영역에서 다른, 본 발명에 따른 CAR를 위한 다른 아키텍쳐들(architectures)을 보여준다.
도 4: CAR+ T-세포들이 CD123 발현시키는 세포들 (RPMI8226)과, 또는 CD123를 발현시키지 않는 세포들 (K562)과 6 시간 동안 공-배양되었을 때, 하나의 단일 아키텍쳐(architecture)를 위한 6 개의 다른 scFv들의 탈과립의 퍼센트 (%)인 탈과립(degranulation) 활성 (v3: CD8-힌지/CD8-막관통)을 보여준다. 흰색 막대들은 단독으로 배양되는 T-세포들에서 관찰되는 탈과립 신호들에 대응되고, 검은 막대들은 T-세포들이 RPMI8226 세포들과 공-배양될 때 관찰되는 신호들을 나타내고, 그리고 회색 막대들은 K562 세포들과 공-배양된 T-세포들의 탈과립 신호들을 보여준다.
도 5: CD123neg 세포들로 (K562) 또는 높은 또는 낮은 수준의 CD123로 발현시키는 세포들 (RPMI8226 및 KG1a)로 6 시간 공-배양 후 CAR T-세포들의 평균 형광 강도(MFI)로 탈과립 활성 (CD107a+ 세포들)을 보여준다.
도 6: CD123을 발현시키지 않는 세포들로 (K562) 또는 다른 수준들의 CD123을 발현시키는 세포들로 (KG1a 또는 RPMI8226) 6 시간(h) 동안 공-배양될 때 여러가지 항-CD123 CAR T 세포들의 탈과립의 퍼센트 (%)을 보여준다.
도 7: CD123을 발현시키지 않는 세포들 (K562) 또는 CD123을 여러 가지 수준으로 발현시키는 세포들로 (KG1a 또는 RPMI8226) 24 시간(h) 동안 공-배양될 때 여러가지 항-CD123 CAR T 세포들에 의하여 배출된 IFN 감마 (IFNγ)의 양을 보여준다.
도 8: 여러가지 항-CD123 CAR T 세포들의 특정 세포용해 활성을 보여준다. 분석들은 CAR mRNA 형질주입 48 시간(h) 후 이루어졌다. T-세포들은 K562+KG1a 또는 K562+RPMI8226 세포들과 공-배양되었다. 각 세포주들의 세포 생존능은 공-배양의 말에 결정되었고 특이적 세포 용해 퍼센트가 계산되었다.
도 9: 유동세포 분석법에 의하여 분석된 다른 두 기증자들을 위한 형질도입(transduction) 8 또는 10 일(day) 후에 BFP 또는 CAR를 발현시키는 T 세포들의 퍼센트 (%) 및 T 세포들의 형질도입(transduction)에 사용되는 일반적인 건축을 보여준다. CAR들은 CAR 건축(construction) Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR에 해당한다.
도 10: 다른 세포주들 (증가되는 수준들의 CD123을 발현시키는 RPMI8226, MOLM13 및 KG1a, CD123을 발현시키지 않는 K562 및 Daudi 세포들) (KG1a<MOLM13<RPMI8226)에 대항하여, 32716-V3 CAR 및 Klon 43-v3 CAR 을 발현시키는 T-세포들의 탈과립 활성을 나타낸다. 독립적인 세 기증자들을 위한 (CD8+ 세포들 중) CD107a+ 세포들의 %, 및 CD107a 염색의 강도는 대표적 기증자를 위한 더 낮은 패널에 보여진다. NTD는 형질도입되지 않는(Non Transduced) 세포들을 나타낸다.
도 11: 다른 세포주들로 Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR를 발현시키는 T-세포들의 24 시간(h) 공-배양 후(upon) IFN 감마 방출을 보여준다.
도 12: Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR를 발현시키는-T 세포들의 특이적 세포용해 활성을 보여준다. 특이적 세포 용해 퍼센트가 계산되었다. 결과들은 독립적인 적어도 두 기증자들에서 얻어지는 결과들을 나타낸다.
도 13: Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR 발현시키는-T 세포들의 (탈과립의 퍼센트 (%)) 탈과립 활성을 보여준다.
도 14: Klon 43-v3 CAR 및 32716-V3 CAR 발현시키는 T 세포들의 (MFI인) 탈과립 활성을 보여준다.
도 15: NOG 면역결핍(Immunodefficient) 마우스에서 Klon43-v3 CAR를 발현시키는 T-세포들의 인 비보 활성을 보여준다. 마우스들은 다른 투여량들(doses)의 항-CD123 CAR+ T-세포들로, 그리고 형질도입되지 않은 인간 T-세포들의 주사 전 2 또는 7 일에 MOLM13-루시페라제(Luciferase) 세포들로 주입되었다. 결과들은 21 및 28 일들 사이에 4 마리 중 1 마리 마우스가 죽은 G12를 제외하고, 각 그룹에서 평균 4 마리 마우스) T-세포 주사 후 다른 시점(time points)들에서 관찰되는 생물발광 신호를 나타낸다.
<표 1>
표 1 : 다른 CAR 요소들의 서열
<표 2>
표 2 : 다른 CAR 요소들의 서열
<표 3>
표 3: 구조체 V-1의 CAR
<표 4>
표 4: 구조체 V-2의 CAR
<표 5>
표 5: 구조체 V-3의 CAR
<표 6>
표 6: 구조체 V-4의 CAR
<표 7>
표 7: 구조체 V-5의 CAR
<표 8>
표 8: 구조체 V-6의 CAR
발명의 개요
본 발명자들은 CD123 특이적 항체들로부터 유래한 다른 scFV를 포함하고 다른 디자인을 갖는 CD123 특이적 CAR를 만들어냈다. 이들 CD123 특이적 CAR는 CD123 특이적 CAR 또는 항-CD123 CAR, 또는 123 CAR, 또는 "본 발명의 CAR"로 가리지 않고 표기된다.
특히, 본 발명자들은 다른 아키텍쳐들(architectures)로 Klon43로부터 유래하는 scFV를 포함하는 CD123 특이적 CAR를 발달시키고, CD123를 발현시키는 세포들에 결합하여 CD123를 발현시키는 암 세포들을 선택적으로 파괴하는, 매우 특이적이며 매우 선택적인 CAR들 구조물들(constructions)을 확인하였다.
인 비트로(in vitro)에서 비-특이적 활성화 (예를 들어 CD3/CD28 코팅된 비드들 및 재조합 IL2와) 후, 기증자들(donors)로부터의 T-세포들은 바이러스 형질도입(transduction)을 이용하여 이들 CAR들을 발현시키는 폴리뉴클레오타이드들로 형질전환(transformed)되어 왔다. 특정 예들에서, T-세포들은, 더욱 특히 이식편대숙주(Graft versus host) 반응을 예방하기 위하여 TCR의 요소(αβ - T-세포 수용체들)의 붕괴에 의하여, 비-동종반응성(alloreactive) T-세포들를 만들도록 더 조작되었다.
상기 전통적인 항암 약물들과 조합하여 사용되기 위하여, T-세포들은 항암 약물들에 내성인 T 세포들을 만들도록 더 조작되었다.
그 결과인 조작된 T-세포들은 인 비트로(in-vitro)에서 여러 정도로 CD123 양성 세포들에 대항하여 반응성을 보였는데, 이는 본 발명의 CAR들이 항원 의존적 활성화, 및 또한 그것들을 면역요법에 유용하게 만드는 T-세포들의 증식에 기여한다는 것을 보여준다.
그 결과인 조작된 T-세포들은 인 비보(in-vivo)에서 CD123 양성 세포들에 대항하여 반응성을 보였고, 인 비보에서 암 세포들의 수를 상당히 감소시킨다.
인 비보에서 CD123 양성 세포들에 대항하여 반응성을 보이도록 설계된, 본 발명의 조작된 T-세포들은 항암 약물들과 공존하여 사용될 수 있고 잘 견뎌진다(tolerate). 특정 예에서, 본 발명의 조작된 T-세포들은 몇몇의 투여들 후에도 효율적으로 남아 있어, 첫 번째 치료(유도)로서, 통합(consolidation) 치료로서, 전통적인 항암 화학요법과 조합으로 하는 치료로서, 그것들을 면역요법에 유용하게 만든다. 본 발명의 CAR들을 코드하는 폴리펩타이드들 및 폴리뉴클레오타이드 서열들은 본 명세서에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 조작된 면역 세포들은 특히 B-세포 림프종 또는 백혈병 치료들과 같은 치료적 적용들에 유용하다.
본 발명의 상세한 설명
여기에서 명확하게 정의되지 않는 한, 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 유전자 치료, 생화학, 유전학 및 분자생물학의 영역에서 당업자에 의하여 보통 이해되는 것과 동일한 의미들을 갖는다.
여기에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 모든 방법들 및 물질들은 여기에 기재된 적합한 방법들 및 물질들과 함께, 본 발명의 실시 eh는 시험에 사용될 수 있다. 여기에서 언급된 모든 공개문헌들, 특허 출원들, 특허들 및 다른 참고문헌들은 그것들 전체가 참고로서 포함된다. 상충되는 경우, 정의들을 포함하는 본 명세서가 이길 것이다. 나아가, 물질들, 방법들 및 예들은 설명적인 것일 뿐이며, 다르게 특정되지 않는 한, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 실시는, 다르게 표시되지 않는 한, 통상의 지식 내인, 세포생물학, 세포 배양, 분자생물학, 유전자이식(transgenic) 생물학(biology), 미생물학, 재조합 DNA, 및 면역학의 현재 기술들을 포함할 것이다. 이러한 기술들은 문헌에서 완전히 설명된다. 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology (Frederick M. AUSUBEL, 2000, Wiley and son Inc, Library of Congress, USA); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Third Edition, (Sambrook et al, 2001, Cold Spring Harbor, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. U.S. Pat. No. 4,683,195; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Harries & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the series, Methods In ENZYMOLOGY (J. Abelson and M. Simon, eds.-in-chief, Academic Press, Inc., New York), specifically, Vols.154 and 155 (Wu et al. eds.) and Vol. 185, "Gene Expression Technology" (D. Goeddel, ed.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986); and Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986) 참조.
본 발명은 도 2에 나타난 바와 같이, V1 내지 V6로부터 선택되는 폴리펩타이드 구조체(structure) 중 하나를 갖는 CD123 특이적 키메라 수용체 ("123 CAR" 또는 "CAR")를 개시하며, 상기 구조체는 단일클론 항-CD123 항체로부터의 VH 및 VL을 포함하는 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인, 힌지(hinge), 막관통(transmembrane) 도메인, CD3 제타 신호전달(signaling) 도메인를 포함하는 세포질(cytoplasmic) 도메인, 및 4-1BB로부터 공동-자극 도메인을 포함하고, 상기 123 CAR는 서열번호 42, 서열번호 44, 서열번호 46, 서열번호 29 또는 서열번호 48과 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이 V1, V3 및 V5로부터 선택되는 폴리펩타이드 구조체 중 하나를 갖는 CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하는데, 상기 구조체는 단일클론 항-CD123 항체로부터의 VH 및 VL을 포함하는 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인, 힌지, 막관통 도메인, 4-1BB로부터의 공동-자극 도메인 및 CD3 제타 신호전달(signaling)를 포함하는 세포질(cytoplasmic) 도메인을 포함하고, 상기 123 CA는 서열번호 42, 서열번호 44 또는 서열번호 46와 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, V1, V3 및 V5로부터 선택되는 폴리펩타이드 구조체 중 하나를 갖는 CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하는데, 상기 구조체는 단일클론 항-CD123 항체로부터 VH 및 VL를 포함하는 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인, 힌지, 막관통 도메인 및 4-1BB로부터의 공동-자극 도메인 및 CD3 제타 신호전달(signaling) 도메인을 포함하는 세포질(cytoplasmic) 도메인을 포함하고, 상기 123 CAR은 서열번호 75, 서열번호 76, 서열번호 77과 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 기재된 대로, 폴리펩타이드 구조체 V3를 갖는 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 123 CAR가 서열번호 42와 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는 것으로 기재된다.
본 발명은 도 2에 나타낸 대로, 그리고 상기 기재된 대로, 폴리펩타이드 구조체 V3를 갖는 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하고, 이때 상기 123 CAR는 서열번호 44와 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
The present invention discloses a 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR) having a 폴리펩타이드 구조체 V3 as illustrated in Figure 2,and described above wherein 상기 123 CAR has 적어도 80% 서열 동일성(identity) with 서열번호 46.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 기재된 바와 같이, 폴리펩타이드 구조체 V3를 갖는 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 123 CAR는 서열번호 46와 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 기재된 바와 같이, 폴리펩타이드 구조체 V3를 갖는 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 123 CAR는 서열번호 75와 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 기재된 바와 같이, 폴리펩타이드 구조체 V3를 포함하는 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 123 CAR는 서열번호 76과 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 기재된 바와 같이, 폴리펩타이드 구조체 V3를 갖는 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)을 개시하며, 이때 상기 123 CAR는 서열번호 77과 적어도 80% 서열 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이, 그리고 상기 기재된 바와 같이, 폴리펩타이드 구조체 V3를 갖는 CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (CAR)를 개시하며, 상기 구조체는 하기 CDR 서열들을 포함하는 단일클론 항-CD123 항체로부터 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인 VH 및 VL을 포함한다: -
GFTFTDYY (서열번호 67),
RSKADGYTT (서열번호 68),
ARDAAYYSYYSPEGAMDY (서열번호 69), 및
QNVDSA (서열번호 70),
SAS (서열번호 71),
QQYYSTPWT (서열번호 72),
- 그리고 상기 구조체는:
힌지, 막관통 도메인 및 4-1BB로부터의 공동-자극 도메인 및 CD3 제타 신호전달(signaling) 도메인을 포함하는 세포질(cytoplasmic) 도메인
을 포함한다.
본 발명은 상기와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인 VH 및 VL은 인간화(humanized)된다.
본 발명은 상기와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인은 인간화된다.
본 발명은 상기와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 개시하며, 이때 상기 CD123 특이적 키메라 항원 수용체는 인간화된다.
본 발명은 상기와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)를 개시하며, 이때 상기 단일클론 항-CD123 항체로부터의 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인 VH 및 VL은 하기 서열을 포함하고, 이때 X는 아미노산이다.
아미노산은 아미노산 중 임의의 것, 예를 들어 알라닌(alanine), 아스파라긴(asparagine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글루탐산(glutamic acid), 글리신(glycine) 히스티딘(histidine), 이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 리신(lysine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프롤린(proline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine), 아스파르트산, 글루탐산일 수 있다.
본 발명은 전술한 바와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (CAR)를 개시하며, 이때 상기 단일클론 항-CD123 항체로부터의 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인 VH 및 VL은 각각 하기 서열들 중 적어도 하나 또는 그 조합을 포함한다:
본 발명은 전술한 바와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (CAR)를 개시하며, 이때 상기 단일클론 항-CD123 항체로부터의 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인 VH 및 VL은 각각 하기 서열들 중 적어도 하나 또는 그 조합을 포함한다:
유리하게는, 본 발명은 전술한 바와 같이, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함하며, 이때 상기 단일클론 항-CD123 항체로부터의 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인 VH 및 VL은 각각 하기 서열들:
및 하기 서열들 중 적어도 하나를 포함한다:
본 발명은 전술한 바와 같이, CD123 특이적 CAR를 개시하는데, 이때 상기 구조체 V3는 CD8 알파 힌지 및 CD8 알파 막관통 도메인을 포함한다.
본 발명은 전술한 바와 같이, CD123 특이적 CAR를 개시하는데, 이때 상기 구조체 V3는 CD8 알파 힌지, 41BBB 세포질(cytoplasmic) 도메인 및 CD8 알파 막관통 도메인를 포함한다.
본 발명은 전술한 바와 같이, CD123 특이적 CAR를 개시하는데, 이때 상기 구조체 V3는 CD8 알파 힌지 및 4-1BB 막관통 도메인을 포함한다.
본 발명은 상기와 같이, CD123 특이적 CAR를 개시하는데, 이때 상기 VH 및 VL은 서열번호 19 및 서열번호 20으로부터 선택되는 폴리펩타이드 서열와 적어도 80 % 동일성(identity)를 갖는다.
본 발명은 상기와 같이, CD123 특이적 CAR를 개시하는데, 이때 상기 VH 및 VL은 서열번호 19 및/또는 서열번호 20의 폴리펩타이드와 적어도 80 % 동일성(identity)을 갖는다.
본 발명은 CD123에 특이적이지 않은 또다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인을 더 포함하는, 상기와 같은, CD123 특이적 CAR을 개시한다.
본 발명은 바람직하게는 서열번호 1 또는 서열번호 2의, 신호 펩타이드를 더 포함하는, 상기와 같은, CD123 특이적 CAR를 포함한다.
본 발명은 상기와 같이 CD123 특이적 CAR을 개시하는데, 이때 서열번호 10의 링커는 VH 및 VL 사이에 삽입된다(insert).
본 발명은 전술한 CD123 특이적 CAR 중 임의의 하나에 따른 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 코드하는 폴리뉴클레오타이드를 개시하는데, 상기 폴리뉴클레오타이드는 바람직하게는 서열번호 1 또는 서열번호 2의, 신호 펩타이드를 더 포함한다.
본 발명은 상기와 같이 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터를 개시한다.
본 발명은 전술한 바와 같이 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면 막에서 발현시키는 조작된 면역 세포, 바람직하게는 전술한 바와 같이 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면 막에서 발현시킬 수 있는 조작된 면역 세포를 개시한다.
본 발명은 상기와 같이 알파 TCR 또는 베타 TCR을 코드하는 유전자 내 결실(deletion)을 지니는(bearing), 항암 약물에 선택적으로 내성인, T-림프구들로부터 유래된 조작된 면역 세포를 개시한다.
본 발명은 상기와 같이 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 TCR의 발현이 억제된다.
본 발명은 상기와 같이 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 하나의 MHC 단백질, 바람직하게는 β2m 또는 HLA의 발현이 상기 조작된 면역 세포에서 억제된다. β2m은 베타 2 마이크로글로불린(microglobulin)을, HLA는 인간 백혈구(leukocyte) 항원을 의미한다. MHC 단백질는 클래스(Class) I 또는 of 클래스 II의 MHC 단백질이다.
본 발명은 상기와 같이 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 상기 조작된 면역 세포은 적어도 하나의 면역 억제 약물, 화학요법 약물, 또는 항암 약물에 내성을 부여하도록 돌연변이된다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시한다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 환자는 인간이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 질병(condition)은 CD123-발현 세포들에 의하여 특징되는 전암상태의(pre-malignant) 또는 악성(malignant) 암 질병이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 질병은 CD123-발현 세포들의 과잉에 의하여 특징되는 질병이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 악성 암 질병은 혈액학적(haematological) 암 질병이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 혈액학적(haematological) 암 질병은 백혈병 또는 악성 림프증식성(lymphoproliferative) 장애들이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 상기 백혈병은 급성 골수성(myelogenous) 백혈병, 만성 골수성(myelogenous) 백혈병, 멜로디플라스틱(melodysplastic) 증후군, 급성 림프성(lymphoid) 백혈병, 만성 림프성(lymphoid) 백혈병, 및 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 백혈병은 급성 골수성(myelogenous) 백혈병 (AML)이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 상기 혈액(hematologic) 암은 악성 림프증식성 장애이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 상기 악성 림프증식성(lymphoproliferative) 장애는 림프종이다.
본 발명은 상기와 같이 치료에의 사용을 위한 조작된 면역 세포를 개시하는데, 이때 상기 림프종은 다발성 골수종(multiple myeloma), 비(non)-호지킨(Hodgkin) 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 및 여포성(follicular) 림프종 (작은 세포 및 큰 세포)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 혈액(hematologic) 암 세포를, 상기 암 세포의 손상(impairment)을 야기하는데 효과적인 양의 청구항 13 내지 17 중 어느 하나에 따른 조작된 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는 혈액(hematologic) 암 세포를 손상시키는(impairing) 방법을 개시한다.
본 발명은 하기를 포함하는 면역 세포를 조작하는 방법을 개시한다:
(a) 면역 세포를 제공하는 단계,
(b) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 상기 세포의 표면에서 발현시키는 단계.
본 발명은 하기를 포함하는 상기와 같은 면역 세포를 조작하는 방법을 개시한다:
(a) 면역 세포를 제공하는 단계,
(b) 상기 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 코드하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드를 상기 세포 내로 도입하는 단계,
(c) 상기 세포 내로 상기 폴리뉴클레오타이드를 발현시키는 단계.
본 발명은 하기를 포함하는 상기와 같은 면역 세포를 조작하는 방법을 개시한다:
(a) 면역 세포를 제공하는 단계,
(b) 상기 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 코드하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오타이드를 상기 세포 내로 도입하는 단계,
(c) CD123에 특이적이지 않은 적어도 하나의 다른 키메라 항원 수용체를 도입하는 단계.
본 발명은 하기를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 개시한다:
(a) 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 표면에서 발현시키는 면역 세포를 제공하는 단계
(b) 상기 환자에게 상기 면역 세포들을 투여하는 단계.
본 발명은 상기와 같이 그것을 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 개시하며, 이때 상기 면역 세포는 기증자로부터 제공된다.
본 발명은 상기와 같이 그것을 필요로 하는 대상을 치료하는 방법을 개시하며, 이때 상기 면역 세포는 환자 본인으로부터 제공된다.
CD123 특이적
키메라
항원 수용체들
본 발명은 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인, 막관통 도메인 및 신호전달(signaling) 전달(transducing) 도메인을 포함하는 항-CD123 키메라 항원 수용체 (CAR)의 새 설계들에 대한 것이다.
여기에서 사용된 대로 용어 "세포외(extracellular) 리간드-결합 도메인"은 리간드에 결합할 수 있는 올리고- 또는 폴리펩타이드로 정의된다. 바람직하게는 그 도메인은 세포 표면 분자와 상호작용할 수 있을 것이다. 예를 들어 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인은 특정 질환 상태와 관련된 타겟 세포들 상에서 세포 표면 마커로서 작용하는 리간드를 인식하기 위하여 선택될 수 있다. 선호되는 예에서, 상기 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인은 유연성 링커에 의하여 연결된(joined), 타겟 항원 특이적 단일클론 항 CD-123 항체의 가벼운(light) (VL) 그리고 무거운(heavy) (VH) 가변(variable) 단편을 포함하는 단일 체인 항체 단편(fragment) (scFv)을 포함한다. 상기 VL 및 VH은 바람직하게는 표 1 내지 8에 나타낸 대로 7G3, Old4, 26292, 32716, Klon43 및 12F1, 더욱 바람직하게는 Old4, Klon43 및 12F1, 및 더욱 더 바람직하게는, Klon43로서, 문헌내 언급된 항체들로부터 선택된다. 그것들은 바람직하게는 서열번호 10 서열을 포함하는 유연성 링커에 의하여 서로 연결된다. 다시 말해서, 상기 CAR들은 우선적으로 서열번호: 11 내지 서열번호: 22로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90 %, 95 % 97 % 또는 99 % 동일성(identity)을 보이는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인을 포함한다 (표 2 참조).
더욱 바람직하게는, 상기 CAR들은 우선적으로 서열번호: 13, 14, 19, 20, 21 to 서열번호: 22로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 보이는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인을 포함하고, 그리고 더더욱 바람직하게는 상기 CAR들은 우선적으로 서열번호:19 및/또는 20으로 구성되는 아미노산 서열들과 적어도 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)을 보이는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인를 포함한다.
더욱 더 바람직하게는, 상기 CAR들은 서열번호: 1 + 서열번호: 13, 서열번호: 1 + 서열번호: 14, 서열번호: 1 + 서열번호: 19, 서열번호: 1 + 서열번호: 20, 서열번호: 1 + 서열번호: 21 및 서열번호: 1 + 서열번호: 22로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)을 보이는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인을 포함하고, 그리고 더욱 더 바람직하게는 상기 CAR들은 우선적으로 서열번호: 1 + 서열번호:19 및 서열번호: 1 + 서열번호: 20로 구성되는 아미노산 서열들과 적어도 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)을 보이는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인을 포함한다.
여기에서 사용된 대로 용어 "재조합 항체"에 의하여, 예를 들어, 박테리오파지(bacteriophage), 효모 발현 시스템 또는 포유류 세포 발현 시스템에 의하여 발현되는 항체 또는 항체 단편와 같은, 재조합 DNA 기술을 이용하여 만들어지는 항체 또는 항체 단편이 의미된다. 그 용어는 항체 또는 항체 단편을 코드하는 DNA 분자의 합성에 의하여 만들어지는 항체 또는 항체 단편을 의미하는 것으로 이해되고, DNA 분자는 항체 또는 항체 단편 단백질, 또는 항체 또는 항체 단편을 특정화하는(specify) 아미노산 서열을 발현하고, 이때 DNA 또는 아미노산 서열은 당업계에 잘 알려지고 이용가능한 재조합 또는 합성(synthetic) DNA 또는 아미노산 서열을 이용하여 수득되어 왔다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "보존적(conservative) 서열 변형들(modifications)" 또는 "인간화(humanization)"는 CAR의 결합 특성에 크게 영향을 미치거나 바꾸지 않고 그리고/또는 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CAR의 활성에 크게 영향을 미치지 않고, 인간 항마우스(antimouse) 항체 (HAMA) 반응을 감소하거나 폐지하는, 아미노산 변형들을 가리키는 것으로 의도된다. 이러한 보존적 변형들은 상기 CAR 내 상기 항체 단편 및/또는 상기 CAR 분자의 다른 부분들 중 임의의 것에서의 아미노산 치환들, 첨가들 및 결실들을 포함한다. 변형들은 항체 내로, 항체 단편 내로, 또는 부위 선택적(site-directed) 돌연변이 생성, PCR-매개 돌연변이 생성 또는 최적화된 생식계열(germline) 서열들을 이용함으로써와 같은 업계에 알려진 표준 기술들에 의하여 본 발명의 CAR 분자의 다른 부분들 중 임의의 것에서, 도입될 수 있다.
보존적 아미노산 치환들은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄(side chain)를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것들이다. 유사한 측쇄들을 갖는 아미노산 잔기들의 패밀리들은 업계에서 정의되어 왔다. 이들 패밀리들은 염기성(basic) 측쇄들 (예컨대, 리신, 아르기닌(arginine), 히스티딘), 산성 측쇄들 (예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는(uncharged) 극성 측쇄들 (예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 무극성(nonpolar) 측쇄들 (예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-가지달린(branched) 측쇄들 (예컨대, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄들 (예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 갖는 아미노산들을 포함한다. 이와 같이, 본 발명의 CAR 내 하나 또는 그보다 많은 아미노산 잔기들이 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기들로 대체될 수 있고, 바뀐 CAR가 여기에 기재된 기능 분석들을 이용하여 CD 123에 결합하는 능력에 대하여 테스트될 수 있다.
본 발명에 따른 CAR의 신호(signal) 전달(transducing) 도메인 또는 세포내(intracellular) 신호전달(signaling) 도메인은 타겟에 대한 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인의 결합 후 세포내(intracellular) 신호전달(signaling)의 원인이 되며, 면역 세포 및 면역 반응의 활성화를 야기한다. 다시 말해서, 신호(signal) 전달(transducing) 도메인은 CAR가 발현되는 면역 세포의 정상적인 효과기(effector) 기능들 중 적어도 하나의 활성화의 원인이 된다. 예를 들어 T 세포의 효과기(effector) 기능은 사이토카인들의 분비를 포함하는 헬퍼(helper) 활성 또는 세포용해(cytolytic) 활성일 수 있다. 이와 같이, 용어 "신호(signal) 전달(transducing) 도메인"은 효과기(effector) 신호 기능을 전달하고 전문화된 기능을 수행하기 위하여 세포로 향해지는 단백질의 부분을 가리킨다.
CAR에서의 사용을 위한 신호(signal) 전달(transducing) 도메인의 선호되는 예들은 항원 수용체 이용(engagement) 후 신호(signal) 전달(transduction)을 시작하기 위하여 일제히(in concert) 작동하는 공동-수용체들 및 T 세포 수용체의 세포질(cytoplasmic) 서열들, 이들 서열들의 임의의 유도체(derivate) 또는 변종(variant)에 더하여 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열일 수 있다. 신호 전달(transduction) 도메인은 세포질(cytoplasmic) 신호전달(signaling) 서열의 두 개의 구별되는 클래스들, 항원-의존적 일차(primary) 활성화를 시작하는 것들, 및 두 번째 또는 공동-자극 신호을 제공하기 위하여 항원-독립적 방식으로 작동하는 것들을 포함한다. 일차(Primary) 세포질(cytoplasmic) 신호전달(signaling) 서열은 ITAM들의 면역수용체(immunoreceptor) 티로신-기반의 활성화 모티프들으로 알려진 신호전달(signaling) 모티프들을 포함할 수 있다. ITAM들은 syk/zap70 클래스 티로신 키나제들을 위한 결합 자리들로서 역할을 하는 여러가지 수용체들의 세포질내(intracytoplasmic) 꼬리(tail)에서 발견되는, 잘 정의된 신호전달(signaling) 모티프들이다. 본 발명에서 사용된 ITAM의 예들은 TCR제타, FcR감마, FcR베타, FcR엡실론, CD3감마, CD3델타, CD3엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것들을 제한되지 않는 예들로서 포함할 수 있다. 선호되는 예에서, CAR의 신호전달(signaling) 전달(transducing) 도메인은 서열번호: 9로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90 %, 95 % 97 % 또는 99 % 또는 100 % 서열 동일성(identity)로 아미노산 서열을 갖는 CD3제타(zeta) 신호전달(signaling) 도메인을 포함할 수 있다.
특정 예에서 본 발명의 CAR의 신호(signal) 전달(transduction) 도메인은 공동-자극 신호 분자를 포함한다. 공동-자극 분자는 효과적인 면역 반응에 요구되는 항원 수용체 또는 그것들의 리간드들 외 세포 표면 분자이다. "공동-자극 리간드"는 T-세포 상에서 동족(cognate) 공동-자극 분자에 특이적으로 결합하고, 이로써, 예를 들어, 펩타이드와 로드된(loaded) MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의하여 제공되는 일차 신호에 추가하여, 신호를 제공하고, 증식 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, T 세포 반응을 매개하는, 항원 제시 세포 상 분자를 가리킨다. 공동-자극 리간드는 CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, 유도성(inducible) 공동자극(costimulatory) 리간드 (ICOS-L), 세포간(intercellular) 부착(adhesion) 분자 (ICAM, CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, M1CB, HVEM, 림포톡신(lymphotoxin) 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, 작용제(agonist) 또는 톨(Toll) 리간드 수용체에 결합하는 항체 및 B7-H3와 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 공동-자극 리간드는 또한 그 중에서도, CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능(function)-관련(associated) 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LTGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, T 세포 상에 존재하는 공동-자극 분자와 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. "공동-자극 분자"는 공동-자극 리간드과 특이적으로 결합하는 T-세포 상에서 동족(cognate) 결합 파트너를 가리키며, 이로써 증식과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 세포에 의한 공동-자극 반응을 매개한다. 공동-자극 분자들은 MHC 클래스 I 분자, BTLA 및 톨(Toll) 리간드 수용체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 공동자극 분자들의 예들은 CD27, CD28, CD8, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능(function)-관련(associated) 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드 등을 포함한다.
선호되는 예에서, 본 발명의 CAR의 신호(signal) 전달(transduction) 도메인은 4-1BB (GenBank: AAA53133.) 및 CD28 (NP_006130.1)의 단편으로 구성되는 군으로부터 선택되는 공동-자극 신호 분자의 부분을 포함한다. 특히 본 발명의 CAR의 신호(signal) 전달(transduction) 도메인은 서열번호: 8.로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90 %, 95 % 97 % 또는 99 % 서열 동일성(identity)를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 CAR는 세포의 표면 막 상에서 발현된다. 이와 같이, 이러한 CAR는 막관통 도메인을 더 포함한다. 적합한 막관통 도메인들의 구별되는 특징들은 세포, 바람직하게는 본 발명에서 면역 세포, 특히 림프구 세포들 또는 자연(Natural) 살해(killer) (NK) 세포들의 표면에서 발현되고, 사전정의된 타겟 세포에 대항하여 면역 세포의 세포 반응으로 향하게 하기 위하여 서로 상호작용하는 능력을 포함한다. 막관통 도메인은 자연으로부터 또는 합성 소스(source)로부터 유래될 수 있다. 막관통 도메인은 임의의 막-결합(bound) 또는 막관통 단백질로부터 유래될 수 있다. 제한되지 않는 예들로서, 막관통 폴리펩타이드는 α, β, γ 와 같은 T-세포 수용체의 서브유닛 또는, CD3 복합체를 이루는 폴리펩타이드, IL2 수용체 p55 (α 체인), p75 (β 체인) 또는 γ 체인, Fc 수용체들의 서브유닛 체인, 특히 Fcγ 수용체 III 또는 CD 단백질들일 수 있다. 대체하여 막관통 도메인은 합성일 수 있고, 류신 및 발린과 같은 대부분 소수성 잔기들을 포함할 수 있다. 선호되는 예에서, 상기 막관통 도메인은 인간 CD8 알파 체인으로부터 유래된다 (예를 들어 NP_001139345.1). 막관통 도메인은 상기 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인 및 상기 막관통 도메인 사이의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 여기에서 사용되는 용어 "힌지(hinge) 영역"은 일반적으로 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인에 막관통 도메인을 연결(link)하는 것으로 기능하는 임의의 올리고- 또는 폴리펩타이드를 의미한다. 특히, 힌지 영역는 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인에 대한 더 나은 유연성(flexibility) 및 접근가능성을 제공하는데 사용된다. 힌지 영역은 300 아미노산들, 바람직하게는 10 내지 100 아미노산들 및 가장 바람직하게는 25 내지 50 아미노산들까지 포함할 수 있다. 힌지 영역은 CD8, CD4 또는 CD28의 세포 외(extracellular) 영역의 전체 또는 부분으로부터, 또는 항체 불변(constant)부(region)의 전체 또는 부분으로부터와 같은, 자연적으로 발생하는 분자들의 전체 또는 일부로부터 유래될 수 있다. 대체하여, 힌지 영역은 자연적으로 발생하는 힌지 영역에 부합(correspond)하는 합성 서열일 수 있고, 또는 완전히 합성 힌지 서열일 수 있다. 선호되는 예에서 상기 힌지 도메인는 서열번호 3, 서열번호 4 및 서열번호 5로 이 명세서들에서 각각 가리켜지는 인간 CD8 알파 체인, FcγRIIIα 수용체 또는 IgG1의 부분, 또는 이들 폴리펩타이드들과 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90 %, 95 % 97 % 또는 99 % 서열 동일성(identity)을 보이는 힌지 폴리펩타이드를 포함한다.
본 발명에 따른 car는 일반적으로 더욱 특히 서열번호 6 또는 7의 폴리펩타이드들와 동일성(identity)을 보이는, CD8α 및 4-1BB로부터 선택되는 막관통 도메인 (TM)을 더 포함한다,
본 발명에 따른 CAR는 일반적으로 막관통 도메인 (TM), 더욱 특히 CD8α 및 4-1BB로부터 선택되는, 그리고 더욱 특히 서열번호 6 또는 7의 폴리펩타이드들과 동일성(identity)을 보이는, TM을 더 포함한다,
선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 6로 CD8α로부터, 또는 서열번호 6과 적어도 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98% 또는 99 % 서열 동일성(identity)를 보이는 TM 도메인을 더 포함한다.
타겟 항원들의 하향조절 또는 돌연변이는 보통 항원-소실(loss) 탈출(escape) 변종들(variants)을 창조해내는 암 세포들에서 관찰된다. 이와 같이, 종양 탈출(escape)을 상쇄(offset)하고 면역 세포를 타겟에 더욱 특이적으로 만들기 위하여, 본 발명에 따른 CD123 특이적 CAR는 또다른 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인들을 포함할 수 있어, 타겟 내 다른 구성요소들에 동시에 결합하여 면역 세포 활성화 및 기능을 늘린다. 한 예에서, 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인들은 동일한 막관통 폴리펩타이드과 나란히(in tandem) 위치될 수 있고, 선택적으로 링커에 의하여 분리될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 다른 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인들은 CAR를 이루는(composing) 다른 막관통 폴리펩타이드들 상에 위치될 수 있다. 또다른 예에서, 본 발명은 각각 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들을 포함하는 CAR들의 군집(population)에 대한 것이다. 특히 본 발명은 면역 세포를 제공하는 단계 및 각각 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들을 포함하는 CAR의 군집을 상기 세포의 표면에서 발현시키는 단계를 포함하는 면역 세포들의 조작 방법에 대한 것이다. 또다른 특정 예에서, 본 발명은 면역 세포를 제공하는 단계 및 각각 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들을 포함하는 CAR의 군집을 이루는(composing) 폴리펩타이드들을 코드하는 상기 세포 폴리뉴클레오타이드들 내로 도입하는 단계를 포함하는 면역 세포를 조작하는 방법에 대한 것이다. CAR들의 군집에 의하여, 각각 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들을 포함하는, 적어도 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯 또는 그보다 많은 CAR들이 의미된다. 본 발명에 따른 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들은 바람직하게는 타겟에서 다른 구성요소들에 일제히 결합하여 이로써 면역 세포 활성화 및 기능을 늘린다. 본 발명은 또한 각각 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들을 포함하는 CAR들의 군집을 포함하는 분리된 면역 세포에 대한 것이다.
선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 19의 폴리펩타이드 및/또는 서열번호 20의 폴리펩타이드, 더욱 바람직하게는 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 19와 적어도 80% 동일성, 바람직하게는 80% 내지 99% 동일성(identity)로 폴리펩타이드 및/또는 서열번호 20과 80 내지 99% 동일성(identity)를 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 더더욱 바람직하게는 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 19 및/또는 서열번호 20의 폴리펩타이드와 85 내지 99% 동일성(identity)를 갖는 폴리펩타이드를 포함한다.
더욱 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열들을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 적어도 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열들로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리펩타이드:
및 하기 서열들로부터 선택되는 적어도 하나의 서열을 포함한다:
하나의 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열들로부터 선택되는 하나의 폴리펩타이드를 포함한다: 서열번호54, 서열번호55, 서열번호56, 서열번호57, 서열번호58, 서열번호59, 서열번호60, 서열번호61, 서열번호62, 서열번호63, 서열번호64, 서열번호65, 및, 서열번호66.
더 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 하기 서열들로부터 선택되는 하나의 폴리펩타이드: 서열번호54, 서열번호55, 서열번호56, 서열번호57, 서열번호58, 서열번호59, 및 하기 서열들로부터 선택되는 펩타이드: 서열번호60, 서열번호61, 서열번호62, 서열번호63, 서열번호64, 서열번호65, 및 서열번호66 를 포함한다.
한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호42, 서열번호44, 및 서열번호46로 구성되는 리스트로부터 선택되는 폴리펩타이드를 포함하고, 바람직하게는 CAR는 서열번호42의 폴리펩타이드와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하고, CAR는 서열번호 44의 폴리펩타이드와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하고, 그리고 CAR는 서열번호 46의 폴리펩타이드와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)을 포함한다.
더욱 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 1+ 서열번호 42와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
또다른 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 42의 폴리펩타이드를 포함하고, 더더욱 바람직하게는 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 42와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하고, 특히 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 42와 85% 내지 99% 동일성(identity)을 포함한다.
더욱 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 1+ 서열번호 44와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
더욱 더 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 44의 폴리펩타이드를 포함하고, 더 더욱 바람직하게는 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 44와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하고, CAR는 서열번호 10 + 서열번호 44와 85% 내지 99% 동일성(identity)을 포함한다.
더욱 더 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 1 + 서열번호 46와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98% 또는 99 % 동일성(identity)을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다.
더욱 더 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 46의 폴리펩타이드를 포함하고, 더더욱 바람직하게는 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 46과 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하고, 특히 CAR는 서열번호 10 + 서열번호 46과 85% 내지 99% 동일성(identity)를 포함한다.
또다른 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 1+ 서열번호10 + 서열번호 42의 폴리펩타이드로 구성되고, 더욱 더 바람직하게는 CAR는 서열번호 서열번호 1+ 서열번호10 + 서열번호 42와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)로 구성된다.
또다른 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 서열번호 1+ 서열번호10 + 서열번호 44의 폴리펩타이드로 구성되고, 더욱 더 바람직하게는 CAR는 서열번호 서열번호 1+ 서열번호10 + 서열번호 44와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)을 구성한다.
또다른 바람직한 예에서, 본 발명에 따른 CAR는 서열번호 서열번호 1+ 서열번호10 + 서열번호 46의 폴리펩타이드로 구성되고, 더욱 더 바람직하게는 CAR는 서열번호 서열번호 1+ 서열번호10 + 서열번호 46과 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)으로 구성된다.
본 발명에 따라 본 발명의 항-CD123 CAR를 발현시키는 면역 세포들은 항암 면역 반응을 촉발시킨다. 선호되는 예에서, 본 발명의 항-CD123 CAR를 지니고 있다고 생각되는 본 발명의 CAR를 발현시키는 면역 세포들은 인간 항-마우스 항체 (HAMA) 반응을 포함하지 않는 면역 반응을 촉발시킨다.
본 발명에 따라, 조작된 면역 세포의 효과적인 양은 그것을 필요로 하는 환자에게 적어도 하나, 둘 또는 몇 배로, 단독으로 또는 또다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 도 2에 나타낸 대로 V1 to V6로부터 선택되는 폴리펩타이드 구조체 중 하나를 갖는 CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (CAR)에 대한 것이고, 상기 구조체는 단일클론 항-CD123 항체로부터의 VH 및 VL을 포함하는 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인, 힌지, 막관통 도메인 및 4-1BB로부터의 공동-자극 도메인 및 CD3 제타 신호전달(signaling) 도메인을 포함하는 세포질(cytoplasmic) 도메인을 포함한다.
폴리뉴클레오타이드들
, 벡터들:
본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 기재된 CAR를 코드하는 벡터들, 폴리뉴클레오타이드들에 대한 것이다.
폴리뉴클레오타이드는 발현 카세트(cassette) 또는 발현 벡터(예를 들어 박테리아 숙주 세포 내로 도입을 위한 플라스미드, 또는 곤충 숙주 세포의 형질주입(transfection)을 위한 배큘로바이러스(baculovirus) 벡터와 같은 바이러스 벡터, 또는 플라스미드 또는 포유류 숙주 세포의 형질주입을 위한 렌티바이러스와 같은 바이러스 벡터)로 구성될 수 있다.
특정 예에서, 다른 핵산 서열들은 2A 펩타이드를 코드하는 서열과 같은 리보솜(ribosomal) 스킵(skip) 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함하는 하나의 벡터 또는 폴리뉴클레오타이드 내 포함될 수 있다. 피코르나바이러스들(picornaviruses)의 아프타바이러스(Aphthovirus) 서브그룹에서 확인된 2A 펩타이드들은 코돈들에 의하여 코드되는 두 개의 아미노산들 사이의 펩타이드 결합의 형성 없이, 하나의 코돈에서 그 옆의 것으로 리보솜 "스킵"을 야기한다((Donnelly and Elliott 2001; Atkins, Wills et al. 2007; Doronina, Wu et al. 2008) 참조). "코돈(codon)"에 의하여 하나의 아미노산 잔기 내로 리보솜에 의하여 번역되는 (DNA 분자의 센스 가닥 상 또는) mRNA 상 세 개의 뉴클레오타이드들이 의미된다. 이와 같이, 두 폴리펩타이드들은 폴리펩타이드들이 참여하는(in frame) 2A 올리고펩타이드 서열에 의하여 분리될 때, mRNA 내 단일의 근접한(contiguous) 오픈(open) 리딩(reading) 프레임(frame)으로부터 합성될 수 있다. 이러한 리보솜 스킵 메커니즘들은 당업계에 잘 알려져 있으며, 단일 메신저(messenger) RNA에 의하여 코드되는 몇몇 단백질들의 발현을 위한 몇몇 벡터들에 의하여 사용되는 것으로 알려져 있다.
숙주 세포의 분비 경로 내로 막관통 폴리펩타이드를 향하게 하기 위하여, (리더 서열, 프리프로(prepro) 서열 또는 전(pre)서열로도 알려진) 분비 신호 서열이 폴리뉴클레오타이드 서열 또는 벡터 서열에서 제공된다. 분비 신호 서열은 실시가능하게 막관통 핵산 서열에 연결(link)되며, 즉, 두 개의 서열들이 정확한(correct) 리딩 프레임에서 연결(join)되고 숙주 세포의 분비 경로 내로 새로 합성된 폴리펩타이드가 향하도록 위치된다. 특정 분비 신호 서열들이 관심있는 핵산 서열의 다른 곳에서 위치될 수 있는 반면, 분비 신호 서열들은 보통 관심있는 폴리펩타이드를 코드하는 핵산 서열로 5' 위치된다 (예컨대 Welch et al., U.S. 특허번호. 5,037,743; Holland et al., U.S. 특허번호. 5,143,830 참조). 선호되는 예에서, 신호 펩타이드는 아미노산 서열 서열번호: 1 및 2 또는 서열번호: 1 및/또는 2와 적어도 90 %, 95 % 97 % 또는 99 % 서열 동일성(identity)를 포함한다.
당업자는 유전자 코드의 축퇴 측면에서, 상당한 서열 변화가 이들 폴리뉴클레오타이드 분자들 사이에서 가능하다. 바람직하게는, 본 발명의 핵산 서열들은 포유류 세포들에서의 발현에, 바람직하게는 인간 세포들에서의 발현에 코돈-최적화된다. 코돈-최적화는 변화된 코돈들로서 아미노산들을 코드하는 코돈들과 같은, 이러한 종들의 고발현된 유전자들에서 보통 빈번한 코돈들에 의하여, 정해진 종들의 고발현된 유전자들에서 보통 희귀한 코돈들의 관심있는 서열의 변화를 가리킨다.
세포들
본 발명에 따른 세포는 선천적 및/또는 적응된(adaptative) 면역 반응의 시작 및/또는 실행을 기능적으로 수반하는 조혈(hematopoietic) 기원의 세포를 가리킨다. 본 발명에 따른 세포는 바람직하게는 기증자로부터 수득되는 T-세포이다. 본 발명에 따른 상기 T 세포는 줄기 세포로부터 유래될 수 있다. 줄기 세포들은 성체 줄기 세포들, 배아 줄기 세포들, 더욱 특히 비(non)-인간 줄기 세포들, 제대혈 줄기 세포들, 간(progenitor)세포들, 골수 줄기 세포들, 전능성(totipotent) 줄기 세포들 또는 조혈 줄기 세포들일 수 있다. 선호되는 예에서, 세포들은 인간 세포들, 특히 인간 줄기 세포들이다.
대표적인 인간 줄기 세포들은 CD34+ 세포들이다. 상기 분리된 세포는 수지상 세포, 살해(killer) 수지상 세포, 비만(mast) 세포, NK-세포, B-세포 또는 염증성 T-림프구들, 세포독성(cytotoxic) T-림프구들, 조절성(regulatory) T-림프구들 또는 헬퍼 T-림프구들로 구성되는 군으로부터 선택되는 T-세포일 수 있다. 또다른 예에서, 상기 세포는 CD4+ T-림프구들 및 CD8+ T-림프구들로 구성되는 군으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 세포들의 확장 및 유전적 변형 전, 세포들의 소스(source)는 여러가지 제한되지 않는 방법들을 통하여 대상으로부터 수득될 수 있다. 세포들은 말초 혈액 단핵 세포들, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수(ascites), 흉막(pleural) 삼출액(effusion), 비장(spleen) 조직, 및 종양들을 포함하는 여러가지 제한되지 않는 소스들로부터 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 예들에서, 이용가능하고 업계에 알려진 많은 T-세포주들이 사용될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 세포는 바람직하게는 건강한 기증자로부터 유래된다. 또다른 예에서, 상기 세포는 다른 표현형 특성들을 보이는 세포들의 혼합된 군집의 부분이다.
바람직하게는, 줄기 세포들의 분리 및 제조는 적어도 하나의 인간 배아의 파괴를 요구하지 않는다. 면역 세포들은 자가조직(autologous) 치료들을 운용하는 것을 고려하여 환자로부터, 또는 동종이계(allogeneic) 치료들에서 사용될 수 있는 동종이계(allogeneic) 세포들을 생산하는 것을 고려하여 기증자들로부터 비롯될 수 있다.
더욱 바람직하게는 본 발명의 면역 세포는 서열번호 42, 서열번호 44, 또는 서열번호 46에 대응하는 항-CD123 CAR를 발현시키고, 더욱 더 바람직하게는 본 발명의 면역 세포는 인간화된 서열번호 42, 서열번호 44, 또는 서열번호 46에 대응하는 인간화된 항-CD123 CAR를 발현시킨다.
CAR들을
지닌 것으로 여겨지는 면역 세포들의 조작 방법들:
본 발명은 참조로서 여기에 포함되고 WO2014/130635 WO2013176916, WO2013176915에 먼저 기재되어 있는 CD123 CAR를 코드하는 폴리뉴클레오타이드들 또는 벡터들을 상기 면역 세포들 내로 엑스 비보에서 도입하는 단계를 포함하는 면역요법을 위한 면역 세포들의 제조 방법을 포함한다.
선호되는 예에서, 상기 폴리뉴클레오타이드들은 면역 세포들에서 안정적으로 발현되는 것을 고려하여 렌티바이러스(lentiviral) 벡터들에 포함된다.
추가의 예들에 따라, 상기 방법은 동종이계(allogeneic) 이식(transplantation)에 더욱 적합하게 만들기 위하여 상기 세포를 유전적을오 변형시키는 단계를 더 포함한다.
T-세포 수용체 (
TCR
) 요소를
코드하는
적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 T-세포를 변형시키는 것.
첫 번째 측면에 따라, 면역 세포는, 예를 들어, β2m 단백질 발현 또는 HLA를 조절 또는 코드하는 유전자의 불활성화와 조합될 수 있는, WO 2013/176915에 기재된 바와 같이 T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 발현시키는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 덜 동종이계(allogeneic)로 만들어질 수 있다. 그래서, 이식편대숙주(graft versus host) 증후군의 위험 및 이식편 거부는 상당히 감소된다.
따라서, 면역 세포들이 T-세포들일 때, 본 발명은 또한 덜 동종이계(allogeneic)인 T-세포들을 조작하기 위한 방법들을 제공한다.
덜 동종이계(allogenic)인 세포들을 만드는 방법들은 특히 TCR알파(alpha), TCR베타(beta) 유전자들인, T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시키는 단계를 포함할 수 있다.
T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 불활성화시킴으로써 동종이계(allogeneic) 이식(transplantation)에 적합한 면역 세포를 발현시키는 CAR를 제조하는 WO2013/176915에 개시된 방법들은 여기에 참조로서 모두 포함된다.
본 발명은 항-CD123 CAR를 발현시키는 면역 세포를 포함하는데, 이때 T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 발현시키는 적어도 하나의 유전자가 불활성화되었다. 이와 같이 본 발명은 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공하며, 이때 CAR는 Klon 43으로부터 유래되고, 특히 서열번호 44와 적어도 80% 동일성(identity)을 갖고, 그리고 이때 T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 발현시키는 적어도 하나의 유전자가 불활성화된다.
본 발명에 따라, 불활성화된 T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 갖는 항-CD123 CAR 면역 세포들이 의약으로서 사용되기 위하여 의도된다.
TCR 유전자를 불활성화시킴으로써, 관심있는 유전자가 기능적 단백질 형태로 발현되지 않는 것이 의도된다. 특정 예들에서, 방법의 유전적 변형은, 조작하기 위하여 제공된 세포들에서, 하나의 희귀-절단 엔도뉴클레아제의 발현에 의존하여, 상기 희귀(rare)-절단(cutting) 엔도뉴클레아제(endonuclease)가 하나의 타겟된 유전자 내 절단(cleavage)을 특이적으로 촉매화하여 이로써 상기 타겟된 유전자를 불활성화시킨다. 희귀-절단 엔도뉴클레아제에 의하여 야기되는 핵산 가닥 파손들(breaks)은 보통 상동 재조합 또는 비상동(non-homologous) 말단(end) 결합(joining) (NHEJ)의 뚜렷한 메커니즘들을 통하여 수선된다. 그러나, NHEJ는 절단(cleavage)의 위치에서 DNA 서열을 바꾸는 것을 자주 야기하는 불완전한 수선 공정이다. 메커니즘들은 소위 미세상동(microhomology)-매개 말단(end) 결합(joining) (Betts, Brenchley et al. 2003; Ma, Kim et al. 2003)을 통하여 또는 직접적인 재-연결(ligation)을 통한 2 개의 DNA 말단들(ends)의 남은 것들(remains)의 재결합(rejoining)(Critchlow and Jackson 1998)을 포함한다. 비상동(non-homologous) 말단(end) 결합(joining) (NHEJ)을 통한 수선은 가끔 작은 삽입들 또는 결실들을 야기하고 특이적 유전자 넉아웃들(knockouts)의 창출에 사용될 수 있다. 상기 변형은 적어도 하나의 뉴클레오타이드에서 치환, 결실 또는 첨가일 수 있다. 절단(cleavage)-유도된 돌연변이생성 이벤트, 즉, NHEJ 이벤트에 연이은 돌연변이생성 이벤트가 발생한 세포들은 업계에 잘 알려진 방법에 의하여 확인 및/또는 선택될 수 있다. 특정 예에서, 개개의 샘플 각각의 세포들 내로 T-세포 수용체 (TCR)의 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시키는 단계는 T-세포 수용체 (TCR)의 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 방해할 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입시키는 단계를 포함한다. 더 특정 예에서, 각각의 개개의 샘플의 상기 세포들은 T-세포 수용체 (TCR)의 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 방해할 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제을 코드하는 핵산으로 형질전환(transform)되고, 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 상기 세포들 내로 발현된다.
상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 메가뉴클레아제(meganuclease), 징크(Zinc) 핑거(finger) 뉴클레아제, CRISPR/Cas9 뉴클레아제, 아르고노트(Argonaute) 뉴클레아제, TALE-뉴클레아제 또는 MBBBD-뉴클레아제일 수 있다. 선호되는 예에서, 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다. TALE-뉴클레아제에 의하여 핵산 타겟 서열을 절단(cleave)하기 위하여 하나의 뉴클레아제 촉매적(catalytic) 도메인 및 전사(Transcription) 활성인자(Activator) 유사(Like) 효과기(Effector) (TALE)로부터 유래되는 DNA-결합 도메인으로 구성되는 융합 단백질이 의도된다 (Boch, Scholze et al. 2009; Moscou and Bogdanove 2009; Christian, Cermak et al. 2010; Cermak, Doyle et al. 2011; Geissler, Scholze et al. 2011; Huang, Xiao et al. 2011; Li, Huang et al. 2011; Mahfouz, Li et al. 2011; Miller, Tan et al. 2011; Morbitzer, Romer et al. 2011; Mussolino, Morbitzer et al. 2011; Sander, Cade et al. 2011; Tesson, Usal et al. 2011; Weber, Gruetzner et al. 2011; Zhang, Cong et al. 2011; Deng, Yan et al. 2012; Li, Piatek et al. 2012; Mahfouz, Li et al. 2012; Mak, Bradley et al. 2012). 본 발명에서 새로운 TALE-뉴클레아제들이 입양 면역요법 전략들을 위한 관련 유전자들을 정확하게 타겟팅하기 위하여 설계되어 왔다.
타겟 서열을 인식하고 절단하는 선호되는 TALE-뉴클레아제들은 PCT/EP2014/075317에 기재되어 있다. 특히 추가적인 촉매적 도메인이 타겟된 유전자들을 불활성화시키는 그것들의 능력을 향상시키기 위하여 돌연변이 생성을 증가시키기 위하여 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제와 함께 세포 내로 더 도입될 수 있다. 더욱 특히, 상기 추가적인 촉매적 도메인은 DNA 말단(end) 가공(processing) 효소이다. DNA 말단-가공 효소들의 제한되지 않는 예들은 5-3' 엑소뉴쿨레아제들(exonucleases), 3-5' 엑소뉴클레아제들, 5-3' 알칼라인(alkaline) 엑소뉴클레아제들, 5' 플랩(flap) 엔도뉴클레아제들, 헬리카제들(helicases), 호스파타제(hosphatase), 하이드롤라제들(hydrolases) 및 주형(template)-의존적 DNA 폴리메라제들(polymerases)을 포함한다. 이러한 촉매적 도메인의 제한되지 않는 예들은 단백질 도메인 또는 hExoI (EXO1_HUMAN), 효모 ExoI (EXO1_YEAST), 대장균 ExoI, 인간 TREX2, 마우스 TREX1, 인간 TREX1, 소(Bovine) TREX1, 래트(Rat) TREX1, TdT (말단(terminal) 디옥시뉴클레오티딜(deoxynucleotidyl) 트랜스페라제(transferase)) 인간 DNA2, 효모 DNA2 (DNA2_YEAST)로 구성되는 군으로부터 선택되는 단백질 도메인의 촉매적으롱 활성인 유도체를 포함한다. 선호되는 예에서, 상기 추가의 촉매적 도메인은 3'-5'-엑소뉴클레아제 활성을 갖고, 더 선호되는 예에서, 상기 추가의 촉매적 도메인은 TREX이고, 더욱 바람직하게는 TREX2 촉매적 도메인 (WO2012/058458)이다. 또다른 선호되는 예에서, 상기 촉매적 도메인은 단일 체인 TREX2 폴리펩타이드에 의하여 코드된다. 상기 추가의 촉매적 도메인은 펩타이드 링커에 의하여 선택적으로 본 발명에 따른 키메라 단백질 또는 뉴클레아제 융합 단백질에 융합될 수 있다.
엔도뉴클레오리틱(Endonucleolytic) 파손들(breaks)은 상동 재조합의 비율(rate)을 자극하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 또다른 예에서, 방법의 유전적 변형 단계는 적어도 타겟 핵산 서열의 부분에 상동성인 서열을 포함하는 외생(exogeneous) 핵산을 세포들 내 도입하여, 상동 재조합이 타겟 핵산 서열 및 외생(exogeneous) 핵산 사이에서 발생하는 단계를 포함한다. 특정 예들에서, 상기 외인성(exogenous) 핵산은 각각 타겟 핵산 서열의 영역 5' 및 3'에 상동성인 첫 번째 및 두 번째 부분들을 포함한다. 이들 예들에서 상기 외인성(exogenous) 핵산은 또한 타겟 핵산 서열의 영역들 5' 및 3'과 상동성을 포함하지 않는 첫 번째 및 두 번째 부분 사이에 위치된 세 번째 부분을 포함한다. 타겟 핵산 서열의 절단(cleavage) 후, 상동 재조합 이벤트는 타겟 핵산 서열 및 외인성(exogenous) 핵산 사이에서 자극된다. 바람직하게는, 적어도 50 bp, 바람직하게는 100 bp보다 많은, 그리고 더욱 바람직하게는 200 bp보다 많은 상동성 서열들이 상기 기증자 매트릭스 내에서 사용된다. 특정 예에서, 상동성 서열은 200 bp부터 6000 bp까지, 더욱 바람직하게는 1000 bp부터 2000 bp까지일 수 있다. 정말로 공유되는 핵산 상동성들은 파손(break) 자리의 업스트림(upstream) 및 다운스트림(downstream)의 측면(flanking)에 있는 영역들에 위치되고, 되입되는 핵산 서열은 두 개의 팔들(arms) 사이에 위치되어야 한다.
면역 체크 포인트들
본 발명은 항-CD123 CAR, 특히 서열번호 44의, 또는 서열번호 1+ 서열번호 44의 항-CD123 CAR를 발현시키는 동종이계(allogeneic) T-세포들을 제공하며, 이때 T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 발현시키는 적어도 하나의 유전자는 불활성화되고 그리고/또는 유전자들 CTLA4, PPP2CA, PPP2CB, PTPN6, PTPN22, PDCD1, LAG3, HAVCR2, BTLA, CD160, TIGIT, CD96, CRTAM, LAIR1, SIGLEC7, SIGLEC9, CD244, TNFRSF10B, TNFRSF10A, CASP8, CASP10, CASP3, CASP6, CASP7, FADD, FAS, TGFBRII, TGFBRI, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD10, SKI, SKIL, TGIF1, IL10RA, IL10RB, HMOX2, IL6R, IL6ST, CSK, PAG1, SIT1, FOXP3, PRDM1 (orblimp1), BATF, GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2, GUCY1B3로부터 선택되는 하나의 유전자는 WO2014/184741에 언급된 대로 불활성화된다.
약물 내성 T-세포들
또다른 측면에 따라, 본 발명의 T-세포를 발현시키는 항-CD123 CAR는 CD123 양성 악성 세포들을 치료하기 위한 표준 치료로서 사용되는, 화학요법 치료들 또는 면역억제성 약물들에 대한 그것의 내성을 개선하기 위하여 유전적으로 더 조작될 수 있다.
항-대상물질들(metabolites), 알킬화제들, 안트라사이클린들, DNA 메틸트랜스페라제 억제제들, 백금 화합물들 및 방추체 독들과 같은 몇몇 세포독성(cytotoxic) 제제들(항암 약물)들)이 암 세포을 죽이기 위하여 개발되어 왔다. 그러나 면역요법과 같은 신규 요법들로 이들 제제들의 도입은 문제가 많다. 예를 들어, 화학요법 제제들은 제제의 비-특이적 독성 프로파일들 때문에 탄탄한 항-종양 면역적격 세포들의 확립에 해로울 수 있다. 세포 증식 경로들을 타겟팅하는 작은 분자-기반의 요법들은 또한 항-종양 면역의 확립을 방해한다. 일시적으로 효과적인 화학요법 식이요법들(regimens)은 신규 면역적격 세포 요법들과 조합될 수 있으면, 그러면 항-신생(neoplastic) 요법에서 중요한 개선이 달성될 수 있다(검토를 위하여 (Dasgupta, McCarty et al. 2011).
암 치료 및 동종이계(allogeneic) T-세포들의 선택적 접목(engraftment)을 개선하기 위하여, 약물 내성이 상기 동종이계(allogeneic) T 세포들에 부여되어 화학요법 제제의 독성 부작용으로부터 그것들을 보호한다. T-세포들의 약물 내성은 또한 약물 내성 유전자을 발현시키는 T-세포들이 생존하고 약물 민감성 세포들에 비례하여(relative to) 크게 증가될(multiply) 것이기 때문에, 인 비보 또는 엑스 비보에서 그것들의 풍부(enrichment)를 허용한다.
화학요법(chemotherapeutic) 제제들에 내성인 T-세포들를 조작하는 방법들은 여기에 참조로서 완전히 포함되는 PCT/EP2014/075317에 개시된다.
특히, 본 발명은 면역요법에 적합한 동종이계(allogeneic) 세포들을 조작하는 방법에 대한 것이고, T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자가 불활성화되고 그리고 하나의 유전자는 약물 내성을 부여하기 위하여 변형되며 하기를 포함한다:
°T-세포를 발현시키는 항-CD123 CAR; 특히 서열번호 42, 서열번호44, 서열번호 46의 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포, 바람직하게는 서열번호 42, 서열번호44, 서열번호 46의 인간화된 123 CAR를 제공하는 단계
°T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시키는 단계;
°상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시켜 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포에 약물 내성을 부여하는 단계;
°상기 약물의 존재 하 상기 조작된 항-CD123 CAR을 발현시키는 T-세포를 확장하는 단계.
대체하여, 본 발명은 하기를 포함하는 방법에 대한 것이다:
°항-CD123 CAR; 특히 서열번호 42 서열번호44, 서열번호 46의 항-CD123 CAR을 발현시키는 T 세포, 바람직하게는 서열번호 42, 서열번호44, 서열번호 46의 인간화된 123 CAR를 발현시키는 T-세포를 제공하는 단계
°상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시켜 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포에 약물 내성을 부여하는 단계;
°T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포을 변형시키는 단계;
o 상기 약물의 존재 하 상기 조작된 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 확장시키는 단계.
특히, 본 발명은 또한 면역요법에 적합한 동종이계(allogeneic) 세포들을 조작하는 방법에 대한 것으로, 이때 T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자는 불활성화되고 그리고 하나의 유전자는 약물 내성을 부여하도록 변형되며, 하기를 포함한다:
°항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포; 특히 서열번호 75, 서열번호76, 서열번호 77의 항-CD123 CAR, 바람직하게는 서열번호 75, 서열번호76, 서열번호 77의 인간화된 123 CAR, 더욱 바람직하게는 서열번호 75의 인간화된 123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공하는 단계,
°T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시키는 단계;
°상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포에 약물 내성을 부여하도록 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시키는 단계;
°상기 약물의 존재 하 상기 조작된 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 확장하는 단계.
대체하여, 본 발명은 하기를 포함하는 방법에 대한 것이다:
°항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포; 특히 서열번호 75, 서열번호76, 서열번호 77의 항-CD123 CAR, 바람직하게는 서열번호 75, 서열번호76, 서열번호 77의 인간화된 123 CAR, 더욱 바람직하게는 서열번호 75의 인간화된 123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공하는 단계,
°상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시켜 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포에 약물 내성을 부여하는 단계;
°T-세포 수용체 (TCR) 요소를 코드하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 변형시키는 단계;
상기 약물의 존재 하 상기 조작된 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 확장시키는 단계.
항-CD123 CAR-발현시키는 면역 세포들에서 약물 내성 유전자들의 발현
특정 예에서, 상기 약물 내성은 적어도 하나의 약물 내성 유전자의 발현에 의하여 T-세포에 부여될 수 있다. 상기 약물 내성 유전자는 화학요법 제제 (예를 들어 메토트렉사트( methotrexate))와 같은 제제에 "내성"을 코드하는 핵산 서열을 가리킨다. 다시 말해서, 세포 내 약물 내성 유전자의 발현은, 약물 내성 유전자 없는 상응하는 세포의 증식보다 더 큰 정도로, 제제의 존재 하 세포들의 증식을 허용한다. 세포에서 약물 내성 유전자의 발현은 제제의 존재 하 세포들의 증식을 허용하고 그것의 활성에 영향을 미치지 않는다. 본 발명의 약물 내성 유전자는 항-대사물질, 메토트렉사트, 빈블라스틴(vinblastine), 시스플라틴(cisplatin), 알킬화제들, 안트라사이클린들, 세포독성(cytotoxic) 항생물질들, 항-이뮤노필린들(immunophilins), 그것들의 유사체들(analogs) 또는 파생물들(derivatives)emddp 내성을 코드할 수 있다.
한 예에서, 본 발명의 약물 내성 유전자는 약물 (또는 제제), 특히 아라사이틴(Aracytine), 사이토신(Cytosine) 아라비노사이드(Arabinoside), 암사크린(amsacrine), 다우노루비신(Daunorubicine), 이다루비신(Idarubicine), 노반트론(Novantrone), 미톡산트론(Mitoxantrone), 베페사이드(Vepeside), 에토포사이드(Etoposide) (VP16), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산(transretinoic acid), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde)의 조합, 트랜스레티노산, 메클로레타민(mechlorethamine), 프로카바자인(procarbazine), 클로람부실(chlorambucil), 시타라빈(cytarabine), 안트라사이클린들, 6-티오구아닌(thioguanine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 프레드니손(prednisone), 및 그 조합으로부터 선택되는 항암 약물에 내성을 부여할 수 있다.
몇몇 약물 내성 유전자들은 잠재적으로 타겟인 세포들에 약물 내성을 부여하는데 사용될 수 있는 것으로 확인되어 왔다 (Takebe, Zhao et al. 2001; Sugimoto, Tsukahara et al. 2003; Zielske, Reese et al. 2003; Nivens, Felder et al. 2004; Bardenheuer, Lehmberg et al. 2005; Kushman, Kabler et al. 2007).
약물 내성 유전자의 한 예는 또한 디하이드로폴레이트(Dihydrofolate) 리덕타제(reductase) (DHFR)의 변형된 형태 또는 돌연변이일 수 있다. DHFR는 세포에서 테트라하이드로폴레이트(tetrahydrofolate)의 양을 조절하는 것에 수반되는 효소이고 DNA 합성에 필수적이다. 메토트렉사트 (MTX)와 같은 엽산(folate) 유사체들은 DHFR을 억제하고, 이와 같이 임상에서 항-신생(neoplastic) 제제들로서 사용된다. 치료에 사용되는 항-엽산들에 의한 억제에 증가된 내성을 갖는 DHFR의 다른 돌연변이 형태들이 기재되어 왔다. 특정 예에서, 본 발명에 따른 약물 내성 유전자는 메토트렉사트와 같은, 항-엽산(folate) 치료에 내성을 부여하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는, 인간 야생형 DHFR (GenBank: AAH71996.1)의 돌연변이 형태를 코드하는 핵산 서열일 수 있다. 특정 예에서, DHFR의 돌연변이 형태는 G15, L22, F31 또는 F34 자리에, 바람직하게는 L22 또는 F31 자리에서 적어도 하나의 돌연변이된 아미노산을 포함한다 (Schweitzer, Dicker et al. 1990); 국제출원 WO94/24277; US 특허 US6,642,043). 특정 예에서, 상기 DHFR 돌연변이 형태에서 L22 및 F31 위치에서 두 개의 돌연변이된 아미노산들을 포함한다. 여기에서 기재된 아미노산 위치들의 관련성(correspondence)은 GenBank: AAH71996.1에 제시된 야생형 DHFR 폴리펩타이드의 형태의 아미노산들의 위치들의 면에서 자주 표현된다. 특정 예에서, 위치 15에서 세린 잔기는 바람직하게는 트립토판 잔기로 대체된다. 또다른 특정 예에서, 위치 22에서 류신 잔기는 바람직하게는, 바람직하게는 페닐알라닌 또는 티로신과 같은 전하를 띠지 않는 아미노산 잔기들로, 엽산길항제들(antifolates)에의 돌연변이 DHFR의 결합을 방해할, 아미노산으로 대체된다. 또다른 특정 예에서, 위치들 31 또는 34에서 페닐알라닌 잔기는 바람직하게는 알라닌, 세린 또는 글리신과 같은 작은 친수성 아미노산로 대체된다.
여기에서 사용되는 대로, "엽산길항(antifolate) 제제(agent)" 또는 "엽산(folate) 유사체들(analogs)"은 동일 수준에서 엽산 대사 경로에 개입되게 향해지는 분자를 가리킨다. 엽산길항제들의 예들은 예컨대, 메토트렉사트 (MTX); 아미놉테린(aminopterin); 트리메트렉사트(trimetrexate) (Neutrexin™); 에다트렉사트(edatrexate); N10-프로파길(propargyl)-5,8-디데아자폴릭 액시드(dideazafolic acid) (CB3717); ZD1694 (Tumodex), 5,8-디데아자이소폴릭 액시드(dideazaisofolic acid) (IAHQ); 5,10-디데아자테트라하이드로폴릭 액시드(dideazatetrahydrofolic acid) (DDATHF); 5-디아자폴릭 액시드(deazafolic acid); PT523 (N 알파-(4-아미노-4-디옥시프레로일(deoxypteroyl))-N 델타-헤미프탈로일(hemiphthaloyl)-L-오르니틴(ornithine)); 10-에틸-10-디아자아미노프테린(deazaaminopterin) (DDATHF, 로마트렉솔(lomatrexol)); 피리트렉심(piritrexim); 10-EDAM; ZD1694; GW1843; 페메트렉사트(Pemetrexate) 및 PDX (10-프로파길(propargyl)-10-디아자아미노프테린(deazaaminopterin))을 포함한다.
약물 내성 유전자의 또다른 예는 구아노신(guanosine) 뉴클레오타이드들의 데노보(de novo) 합성에서 속도결정(rate-limiting) 효소인, 이오니신(ionisine)-5'-모노포스페이트(monophosphate) 디하이드로게나제(dehydrogenase) II (IMPDH2)의 돌연변이 또는 변형된 형태일 수 있다. IMPDH2의 돌연변이 또는 변형된 형태는 IMPDH 억제제 내성(resistance) 유전자이다. IMPDH 억제제들은 마이코페놀산(mycophenolic acid) (MPA) 또는 그것의 프로드러그인 마이코페놀레이트(mycophenolate) 모페틸(mofetil) (MMF)일 수 있다. 돌연변이 IMPDH2는 IMPDH 억제제에 상당히 증가된 내성을 이끄는 야생형 인간 IMPDH2 (NP_000875.2)의 MAP 결합 자리에서 적어도 하나, 바람직하게는 두개의 돌연변이들을 포함할 수 있다. 돌연변이들은 바람직하게는 T333 및/또는 S351 위치들에서이다 (Yam, Jensen et al. 2006; Sangiolo, Lesnikova et al. 2007; Jonnalagadda, Brown et al. 2013). 특정 예에서, 위치 333에서 트레오닌 잔기는 이소류신 잔기로 대체되고 위치 351에서 세린 잔기는 티로신 잔기으로 대체된다. 여기에 기재된 아미노산 위치들의 관련성은 NP_000875.2에 제시된 야생형 인간 IMPDH2 폴리펩타이드의 형태의 아미노산들의 위치들의 면에서 자주 표현된다.
또다른 약물 내성 유전자는 칼시뉴린(calcineurin)의 돌연변이 형태이다. 많은 생물학적 공정들에 포함되고 T-세포 활성화에 중심이 되는, 어디에나 존재하는 식으로(ubiquitously) 발현되는 세린/threonine 단백질 포스파타제(phosphatase)인 칼시뉴린 (PP2B). 칼시뉴린은 촉매적(catalytic) 서브유닛 (CnA; 세 개의 이소형태들(isoforms)) 및 조절(regulatory) 서브유닛 (CnB; 두 개의 이소형태들)을 포함하는 헤테로다이머(heterodimer)이다. T-세포 수용체의 이용(engagement) 후, 칼시뉴린은 전사인자 NFAT를 탈인산화하여(dephosphorylate), 그것이 핵 및 IL2와 같은 주요 활성 타겟 유전자로 이동하는 것을 허용한다. FKBP12와 복합체인(complex) FK506 또는 CyPA와 복합체인 사이클로스포린(cyclosporine) A (CsA)은 칼시뉴린의 활성 자리로의 NFAT 접근을 막아, 그것의 탈인산화를 방지하고 이로써 T-세포 활성화를 억제한다(Brewin, Mancao et al. 2009). 본 발명의 약물 내성 유전자는 FK506 및/또는 CsA와 같은 칼시뉴린 억제제에 내성인 칼시뉴린의 돌연변이 형태를 코드하는 핵산 서열일 수 있다. 특정 예에서, 상기 돌연변이 형태는 위치들 V314, Y341, M347, T351, W352, L354, K360에서 야생형 칼시뉴린 헤테로다이머 a의 적어도 하나의 돌연변이된 아미노산, 바람직하게는 위치들 T351 및 L354 또는 V314 및 Y341에서 이중 돌연변이들을 포함할 수 있다. 특정 예에서, GenBank: ACX34092.1에 대응하는 서열의, 위치 341에서 발린 잔기는 리신 또는 아르기닌 잔기로 대체될 수 있고, 위치 341에서 티로신 잔기는 페닐알라닌 잔기로 대체될 수 있고; 위치 347에서 메티오닌은 글루탐산, 아르기닌 또는 트립토판(tryptophane) 잔기로 대체될 수 있고; 위치 351에서 트레오닌은 글루탐산 잔기로 대체될 수 있고; 위치 352에서 트립토판(tryptophane) 잔기는 시스테인, 글루탐산 또는 알라닌 잔기로 대체될 수 있고, 위치 353에서 세린은 히스티딘 또는 아스파라긴들(asparagines) 잔기로 대체될 수 있고, 위치 354에서 류신은 알라닌 잔기로 대체될 수 있고; 위치 360에서 리신는 알라닌 또는 페닐알라닌 잔기로 대체될 수 있다. 여기에 기재된 아미노산 위치들의 관련성은 (GenBank: ACX34092.1)에 나타낸 야생형 인간 칼시뉴린 헤테로다이머 a 폴리펩타이드의 형태의 아미노산들의 위치들의 면에서 자주 표현된다.
또다른 특정예에서, 상기 돌연변이 형태는 위치들: V120, N123, L124 또는 K125에서 야생형 칼시뉴린 헤테로다이머 b의 적어도 하나의 돌연변이된 아미노산, 바람직하게는 위치들 L124 및 K125에서 이중 돌연변이들을 포함할 수 있다. 특정 예에서, GenBank: ACX34095.1에 대응하는 아미노산 서열에서, 위치 120에서 발린은 세린, 아스파르트산, 페닐알라닌 또는 류신 잔기로 대체될 수 있고; 위치 123에서 아스파라긴은 트립토판, 리신, 페닐알라닌, 아르기닌, 히스티딘 또는 세린로 대체될 수 있고; 위치 124에서 류신은 트레오닌 잔기로 대체될 수 있고; 위치 125에서 리신은 알라닌, 글루탐산, 트립토판으로 대체될 수 있고, 또는 류신-아르기닌 또는 이소류신-글루탐산과 같은 두 개 잔기들이 위치 125에서 리신 뒤에 첨가될 수 있다. 여기에 기재된 아미노산 위치들의 관련성은 (GenBank: ACX34095.1)에 제시된 야생형 인간 칼시뉴린 헤테로다이머 b 폴리펩타이드의 형태의 아미노산들의 위치들의 면에서 자주 표현된다.
또다른 약물 내성 유전자는 인간 알킬 구아닌(guanine) 트랜스페라제(transferase) (hAGT)를 코드하는 0(6)-메틸구아닌(methylguanine) 메틸트랜스페라제 (MGMT)이다. AGT는 나이트로소우레아들(nitrosoureas) 및 테모졸로마이드(temozolomide) (TMZ)와 같은 알킬화제들의 세포독성 효과들에 내성을 부여하는 DNA 수선 단백질이다. 6-벤질구아닌(benzylguanine) (6-BG)은 나이트로소우레아 독성을 강화시키는 AGT의 억제제이고, 이 제제의 세포독성 효과들을 강화하기 위하여 TMZ과 같이 투여된다. AGT의 변종들을 코드하는 MGMT의 몇몇 돌연변이 형태들은 6-BG에 의한 불활성화에 매우 내성을 가지나, DNA 손상을 수리하는 그것들의 능력을 유지한다 (Maze, Kurpad et al. 1999). 특정 예에서, AGT 돌연변이 형태는 서열번호: 18 (UniProtKB: P16455) 아미노산 서열에서, 야생형 AGT 위치 P140의 돌연변이된 아미노산을 포함할 수 있다. 선호되는 예에서, 위치 140에서 상기 프롤린은 리신 잔기로 대체된다.
또다른 약물 내성 유전자는 다중약물(multidrug) 내성 단백질 1 (MDR1) 유전자일 수 있다. 이 유전자는 세포 막을 가로질러 대사 부산물들의 이동에 수반되는 P-당단백질(glycoprotein) (P-GP)로 알려진, 막 당단백질을 코드한다. P-Gp 단백질은 몇몇 구조적으로 관련없는 화학요법 제제들을 향한 넓은 특이성을 보인다.
다중약물 내성 단백질 1을 과발현시키는 것은 미톡산트론과 같은 약물들에 대한 내성을 부여하는 것으로 기재되어 왔다 (Charles S. Morrow, Christina Peklak-Scott, Bimjhana Bishwokarma, Timothy E. Kute, Pamela K. Smitherman, and Alan J. Townsend. Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1, ABCC1) Mediates Resistance to Mitoxantrone via Glutathione-Dependent Drug Efflux Mol Pharmacol April 2006 69:1499-1505).
이와 같이, 약물 내성은 MDR-1 (NP_000918)를 코드하는 핵산 서열의 발현에 의하여 세포들에 부여될 수 있다.
여전히 약물 내성인 세포들을 제조하는 또다른 방법은 암사크린에 내성을 부여하기 위하여 인간 토포이소메라제(Topoisomerase) II 유전자에서 Arg486 및 Glu571에서 돌연변이들과 같은 특이적 돌연변이(들)과 세포들을 제조하는(prepare) 것이다 (S. PATEL, B. A. KELLER, and L. M. FISHER. 2000. MOLECULAR PHARMACOLOGY. Vol 57: p784 -791 (2000).
여전히 약물 내성인 세포들을 제조하는 또다른 방법은 다우노루비신에 내성을 부여하기 위하여 microRNA-21을 과발현하는 세포들을 제조하는 것이다 (Involvement of miR-21 in resistance to daunorubicin by regulating PTEN expression in the leukaemia K562 cell line Bai, Haitao et al. FEBS Letters , Volume 585 , Issue 2 , 402 - 408).
선호되는 예에서, 이러한 약물 내성을 부여하는 mRNA 또는 단백질을 지니는 세포들은 또한 그것의 발현이 컨디셔닝(conditioned)된 억제 mRNA 또는 유전자를 포함하고, 이는 상기 약물의 투여 즉시(upon) 또는 상기 약물의 존재 하 상기 약물 resistant 세포들의 선택적 파괴를 가능하게 한다.
약물 내성 유전자는 또한 세포독성 항생물질에 내성을 부여할 수 있고, ble 유전자 또는 mcrA 유전자일 수 있다. 면역 세포에서 ble 유전자 또는 mcrA의 이소성(ectopic) 발현은 화학요법 제제, 각각 블레오마이신(bleomycine) 또는 미토마이신(mitomycin) C에 노출될 때, 선택적인 이점을 준다.
유전자 요법으로의 가장 실질적인 접근은 벡터들, 바람직하게는 바이러스 벡터로 효과적인 유전자 전달을 이용함으로써 T-세포를 조작하기 위한 유전자의 첨가이다. 이와 같이, 특정 예에서, 상기 약물 내성 유전자는 바람직하게는 세포 내로 적어도 하나의 벡터에 의하여 코드되는 이식유전자를 도입함으로써 세포에서 발현될 수 있다.
한 예에서, 약물 내성 유전자 또는 약물에 내성을 부여하는 변형된 유전자를 지닌 세포들은 또한 유도성(inducible) 자살 유전자 - 세포사를 유발하는 유도 -를 포함하여, 그것들의 선택적 파괴를 가능하게 한다.
게놈 내로 유전자의 무작위 삽입은 삽입 자리 근처의 유전자 또는 삽입된 유전자의 부적합한 발현을 이끌 수 있다. 게놈 내 특정 자리들에 타겟 유전자들에 내생의(endogenous) 서열들을 포함하는 상동 재조합 of 외인성(exogenous) 핵산을 이용한 특정 유전자 치료는 튼튼한(secure) T-세포들을 조작하는 것을 가능하게 한다. 전술한 바와 같이, 방법의 유전적 변형 단계는 적어도 내생의(endogenous) 유전자의 부분 및 약물 내성 유전자를 코드하는 서열을 포함하는 외생(exogeneous) 핵산의 세포들 내 도입 단계를 포함할 수 있어, 상동 재조합이 내생의(endogenous) 유전자 및 외생(exogeneous) 핵산 사이에서 발생한다. 특정 예에서, 상기 내생의(endogenous) 유전자는 야생형 "약물 내성" 유전자일 수 있어, 상동 재조합 후 야생형 유전자는 약물에 내성을 부여하는 유전자의 돌연변이 형태로 대체된다.
엔도뉴클레오리틱(Endonucleolytic) 파손들(breaks)은 상동 재조합의 비율을 자극하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 특정 예에서, 본 발명의 방법은 내생의(endogenous) 유전자 내에서 타겟 서열을 절단할 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 세포에서 발현시키는 단계를 더 포함한다. 상기 내생의(endogenous) 유전자는 예를 들어 DHFR, IMPDH2, 칼시뉴린 또는 AGT를 코드할 수 있다. 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제, CRISPR/Cas9 엔도뉴클레아제, MBBBD-뉴클레아제 또는 메가뉴클레아제일 수 있다.
항-CD123 CAR-발현시키는 면역 세포들에서 약물 민감성(sensitizing) 유전자들의 불활성화
또다른 특정 예에서, 상기 약물 내성은 약물 민감성(sensitizing) 유전자의 불활성화에 의하여 본 발명의 세포 (항-CD123 CAR 발현시키는 면역 세포,)에 부여될 수 있다.
본 발명은 면역요법, 특히 치료적 제제 (항암 약물)과 조합하여 사용될 수 있는 항-CD123 CAR 발현시키는 면역 세포를 조작하기 위하여, T-세포를 조작하기 위하여, 잠재적인 약물 민감성 유전자를 불활성화시키려 했다.
유전자를 불활성화시킴으로써, 관심있는 유전자가 기능적 단백질 형태로 발현되지 않는 것이 유도된다. 특정 예에서, 방법의 유전적 변형은 하나의 희귀-절단 엔도뉴클레아제의, 조작하도록 제공된 세포들에서, 발현에 의존하여, 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 하나의 타겟된 유전자에서 특이적으로 절단(cleavage)을 촉매화하여 이로써 상기 타겟된 유전자를 불활성화시킨다. 특정 예에서, 적어도 하나의 약물 민감성 유전자를 불활성화시키는 단계는 적어도 하나의 약물 민감성 유전자를 파괴시킬 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다. 더욱 특정 예에서, 상기 세포들은 약물 민감성 유전자를 방해할 수 있는 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 코드하는 핵산으로 형질전환(transform) 되고, 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 상기 세포들 내로 발현된다. 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제, CRISPR/Cas9 뉴클레아제, A MBBBD-뉴클레아제 또는 TALE-뉴클레아제일 수 있다. 선호되는 예에서, 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 TALE-뉴클레아제이다.
선호되는 예에서, T-세포에 약물 내성를 부여하기 위하여 불활성화될 수 있는 약물 민감성 유전자는 인간 디옥시시티딘(deoxycytidine) 키나제 (dCK) 유전자이다. 이 효소는 디옥시리보뉴클레오사이드들(deoxyribonucleosides) 디옥시시티딘(deoxycytidine) (dC), 디옥시구아노신(deoxyguanosine) (dG) 및 디옥시아데노신(deoxyadenosine) (dA)의 인산화에 요구된다. 퓨린(Purine) 뉴클레오타이드 유사체들(analogs) (PNA들)은 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 PNA로 dCK에 의하여 대사된다. 그것들의 트리포스페이트(triphosphate) 형태들 및 특히 클로파라빈(clofarabine) 트리포스페이트는 DNA 합성을 위하여 ATP와 경쟁하며, 프로아포톱틱(proapoptotic) 제제로 작용하고, 트리뉴클레오타이드 생산에 관여되는 리보뉴클레오타이드(ribonucleotide) 리덕타제(reductase) (RNR)의 강력한 억제제들이다.
바람직하게는 T 세포들에서 dCK의 불활성화는 TALE 뉴클레아제에 의하여 매개된다. 이 목적을 달성하기 위하여 dCK TALE-뉴클레아제의 몇몇 쌍들이 설계되었고, 폴리뉴클레오타이드 수준에서 조립되었고, 시퀀싱에 의하여 입증되었다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 TALE-뉴클레아제 쌍들의 예들은 PCT/EP2014/075317에 기재된다.
T 세포들에서 dCK 불활성화는 클로파라빈 및 플루다라민(fludarabine)과 같은 퓨린 뉴클레오사이드 유사체들(analogs) (PNA들)에 대한 내성을 부여한다.
또다른 선호되는 예에서, T 세포들에서 dCK 불활성화는 이들 이중 넉(knock) 아웃(out) (KO) T 세포들을 클로파라빈과 같은 약물에 내성이며 덜 동종이계(allogeneic)로 만드는 TRAC 유전자들의 불활성화와 조합된다. 이 이중 특징들은 특히 치료적 목적에 유용하며, 화학요법과 함께 면역요법을 위한 "기성품인(off-the-shelf)" 동종이계(allogeneic) 세포들이 암 환자들을 치료하는 것을 가능하게 한다. 이 이중 KO 불활성화 dCK/TRAC는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 본 발명에서 성공을 준 TALE-뉴클레아제 dCK/TRAC 쌍들의 한 예는 PCT/EP2014/075317에 기재되어 있으며, 특히, 2개 자리들(loci) (dCK 및 TRAC)에서의 타겟 서열들이다.
불활성화될 수 있는 효소의 또다른 예는 인간 하이포잔틴(hypoxanthine)-구아닌(guanine) 포스포리보실(phosphoribosyl) 트랜스페라제(transferase) (HPRT) 유전자 (Genbank: M26434.1)이다. 특히 HPRT는 세포분열억제성(cytostatic) 대사산물, HPRT에 의하여 세포독성(cytotoxic) 티오구아닌 뉴클레오타이드로 전환되고, 암, 특히 백혈병들을 갖는 환자들을 치료하는데 현재 사용되는 6-티오구아닌(thioguanine) (6TG)에 내성을 부여하기 위하여 조작된 T-세포들에서 불활성화될 수 있다 (Hacke, Treger et al. 2013). 구아닌들(Guanines) 유사체들(analogs)는 포스포리보실 모이어티의 첨가를 촉매화하고 ALL을 치료하기 위하여 림프를 감소시키는(lymphodepleting) 약물들로서 보통 사용되는 6 티오구아닌 (6TG) 및 6 머캅토퓨린(mercapthopurine) (6MP)을 포함하는 TGMP 구아닌 유사체들(analogues)의 형성을 가능하게 하는 HPRT 트랜스페라제에 의하여 대사작용된다. 그것들은 HPRT(포스포리보실 모이어티의 첨가를 촉매화하고 TGMP의 형성을 가능하게 하는 하이포잔틴 포스포리보실 트랜스페라제)에 의하여 대사작용된다. 그것들의 그 다음의 인산화들은 그것들의 결국 DNA로 통합되는 그것들의 삼인산화된(triphosphorylated) 형태들의 형성으로 이끈다. 일단 DNA로 통합되면, 티오(thio) GTP는 그것의 티올레이트(thiolate) 그룹화(groupment)를 통하여 DNA 복제의 정확도(fidelity)를 손상시키고., 세포 완전성(integrity)에 매우 해로운 무작위 점 돌연변이를 만들어낸다.
T-세포의 표면에서 정상적으로 발현되는 또다른 예에서, CD3의 불활성화는 테플리주맙(teplizumab)과 같은 항-CD3 항체들에 내성을 부여할 수 있다.
여기에서 사용된 대로 용어들 "치료적 제제", "화학요법 제제" 또는 "약물" 또는"항암 약물"은 의약, 바람직하게는 암 세포와 상호작용하여, 이로써 세포의 증식성 상태를 감소시키고 그리고/또는 세포를 죽이는 그것의 화합물 또는 파생물(derivative)을 가리킨다. 화학요법 제제들 또는 "항암 약물"의 예들은 알킬화제들 (예컨대, 부수판(Busulfan ) ● 카보플라틴( Carboplatine ) ● 클로람부 실(Chlorambucil) ● 시스플라틴(Cisplatine ) ● 사이클로포스파미드 (Cyclophosphamide) ● 이포스파미드(Ifosfamide ) ● 멜팔란(Melphalan ) ● 메클로레타민(Mechlorethamine ) ● 옥살리플라틴(Oxaliplatine ) ● 우라무스틴(Uramustine ) ● 테모졸로미드(Temozolomide ) ● 포테무스 틴(Fotemustine)), 대사(metabolic) 길항물질들(antagonists) (예컨대, 클로파라빈, 플루다라빈 또는 2'-디옥시아데노신(deoxyadenosine), 메토트렉사트 (MTX), 5-플루오로우라실(fluorouracil) 또는 그것의 파생물들(derivatives), 아자티오프린(Azathioprine) ● 카페시타빈(Capecitabine ) ● 사이타라빈(Cytarabine) ● 플록수리딘(Floxuridine ) ● 플루오로우라실(Fluorouracile ) ● 겜시타빈(Gemcitabine) ● 메토트렉사트(Methotrexate ) ● 페메트렉세드( Pemetrexed)와 같은 퓨린 뉴클레오사이드 대사저해제(antimetabolite)), 항종양 항생물질 (예컨대, 미토마이신(mitomycin), 아드리아마이신(Adriamycin), 블레오마이신(Bleomycine) ● 다우노루비신 ● 독소루비신(Doxorubicine ) ● 에피루비신(Epirubicine) ● 하이드록시우레아(Hydroxyurea) ● 이다루비신 ● 미토마이신(Mitomycin C) ● 미톡산트론), 식물-유래 항종양 제제들 (예컨대, 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 탁솔(Taxol), 빈블라스틴(Vinblastine ) ● (비노렐빈(Vinorelbine)) ● 도세탁셀(Docetaxel ) ● (파클리탁셀(Paclitaxel )), 토포이소메라제(topoisomerase) 억제제 (이리노테칸(Irinotecan) ● 토포테칸(Topotecan ) ● 에토포사이드)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
선호되는 예에서, 여기에서 사용된 대로 치료적 제제, 화학요법 약물은 암을 치료하기 위하여, 특히 조혈 암 세포 그리고 더욱 특히 AML을 치료하기 위하여 사용될 수 있어, 이로써 암 세포의 증식성 상태를 감소시키고 그리고/또는 암 세포를 죽이는 화합물 또는 그것의 파생물(derivative)을 가리킨다. 화학요법 제제들의 예들은 아라사이틴, 사이토신 아라비노사이드, 암사크린, 다우노루비신, 이다루비신, 노반트론, 미톡산트론, 베페사이드, 에토포사이드 (VP16), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산, 메클로레타민, 프로카바자인, 클로람부실, 및 그 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
보 발명의 또다른 예에서, 본 발명의 세포들은 아라사이틴, 사이토신 아라비노사이드, 암사크린, 다우노루비신, 이다루비신, 노반트론, 미톡산트론, 베페사이드, 에토포사이드 (VP16), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산, 시타라빈, 안트라사이클린들, 6-thioguanine, 하이드록시우레아, 프레드니손, 및 그 조합으로부터 선택되는 약물 (또는 제제)와 함께 환자에 투여된다.
이러한 제제들은 항암 제제들 TRIMETHOTRIXATE™ (TMTX), TEMOZOLOMIDE™, RALTRITREXED™, S-(4-나이트로벤질)-6-티오이노신(thioinosine) (NBMPR),6-벤지구아니딘(benzyguanidine) (6-BG), 비스(bis)-클로로니트로소우레아(chloronitrosourea) (BCNU) 및 CAMPTOTHECIN™, 또는 이들 중 임의의 것의 치료적 파생물(derivative)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
더 선호되는 예에서, 서열번호 44의 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 아라사이틴, 사이토신 아라비노사이드, 암사크린(Amsacrine), 다우노루비신, 이다루비신, 노반트론, 미톡산트론, 베페사이드, 에토포사이드 (VP16), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산 및 그 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료적 제제와 결합하여 환자에 투여된다.
여기에서 사용된 대로 제제에 "내성(resistant)" 또는 잘 견디는(tolerant)" 것은 유전적으로 변형되어, 변형 없이 세포의 증식을 억제 또는 방지하는 양의 제제의 존재 하 세포가 증식하는 세포를 의미한다.
항-CD123 CAR-발현하는 면역 세포들의 다중약물 내성
또다른 특정 예에서, 본 발명자들은 환자가 다른 약물들로 치료될 때, 조작된 T-세포들의 선택을 매개하기 위하여 동종이계(allogeneic) T-세포들, 특히 다중 약물들에 내성인 동종이계(allogenic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 이용하여 "기성품인(off-the shelf)" 면역요법 전략을 개발하는 것을 추구하였다. 치료적 효과는 다중(multiple) 약물 내성 동종이계(allogeneic) T-세포들을 유전적으로 조작함으로써 상당히 향상될 수 있다. 이러한 전략은 특히 시너지 효과들을 보이는 약물 조합들에 반응하는 종양들을 치료하는데 효과적이다. 게다가 다중(multiple) 내성 조작된 T-세포들은 확장되고 약물 제제들의 최소의 용량을 이용하여 선택될 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 방법은 상기 T-세포에 다중(multiple) 약물 내성를 부여하기 위하여 T-세포를 변형시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 다중(multiple) 약물 내성은 하나보다 많은 약물 민감성 유전자를 불활성화시킴으로써 하나보다 많은 약물 내성 유전자를 발현시킴으로써 부여될 수 있다. 또다른 특정 예에서, 다중(multiple) 약물 내성은 적어도 하나의 약물 내성 유전자를 발현시키고 적어도 하나의 약물 민감성 유전자를 불활성화시킴으로써 상기 T-세포에 부여될 수 있다. 특히, 다중(multiple) 약물 내성은 DHFR의 돌연변이 형태, IMPDH2의 돌연변이 형태, 칼시뉴린의 돌연변이 형태, MGMT의 돌연변이 형태, ble 유전자, 및 mcrA 유전자를 발현시킴으로써, 그리고 HPRT 유전자와 같은 적어도 하나의 약물 민감성 유전자를 불활성화시킴으로써, 상기 T-세포에 부여될 수 있다. 선호되는 예에서, 다중(multiple) 약물 내성은 HPRT 유전자를 불활성화시키고, DHFR의 돌연변이 형태를 발현시킴으로써, 또는 HPRT 유전자를 불활성화시키고 IMPDH2의 돌연변이 형태를 발현시키므ㅇ로써; 또는 HPRT 유전자를 불활성화시키고 칼시뉴린의 돌연변이 형태를 발현시킴으로써; HPRT 유전자를 불활성화시키고 MGMT의 돌연변이 형태를 발현시킴으로써; HPRT 유전자를 불활성화시키고 ble 유전자를 발현시킴으로써; HPRT 유전자를 불활성화시키고 mcrA 유전자를 발현시키으로써 부여될 수 있다.
또다른 예에서, 본 발명은 이때 하나보다 많은 약물 민감성 유전자가 불활성화된거나, 또는 하나보다 많은 약물 내성 유전자를 발현시키는 동종이계(allogenic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 제공한다.
- 항-CD123 CAR-를 발현하는 면역 세포들에서 자살 유전자들
몇몇 예들에서, 조작된 T-세포들이 확장되고 투여 후 몇 년 간 지속되기 때문에, 투여된 T-세포들의 선택적 삭제(deletion)를 가능하게 하기 위하여 안전한 메커니즘을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 식으로, 몇몇 예들에서, 본 발명의 방법은 재조합 자살(suicide) 유전자로 상기 T-세포들의 형질전환(transformation)을 포함할 수 있다. 상기 재조합 자살 유전자는 일단 대상에 투여되면 직접적인 독성 및/또는 상기 T-세포들의 통제되지 않는 증식의 위험을 감소시키는데 이용된다 (Quintarelli C, Vera F, blood 2007; Tey SK, Dotti G. , Rooney CM, boil blood marrow transplant 2007). 자살 유전자들은 인 비보에서 형질전환된(transformed) 세포들의 선택적 삭제(deletion)를 가능하게 한다. 특히, 자살 유전자는 독성 유전자 발현 산물을 발현시키는 또는 비-독성 프로드러그를 세포독성(cytotoxic) 약물로 전환시키는 능력을 갖는다. 다시 말해서, "자살 유전자"는 산물을 코드하는 핵산으로, 이때 산물은 다른 화합물들의 존재 하 또는 혼자 세포사를 야기한다.
이러한 자살 유전자의 대표적 예는 헤르페스(herpes) 심플렉스(simplex) 바이러스의 티미딘(thymidine) 키나제를 코드하는 것이다. 추가적인 예들은 5-플루오로시토신(fluorocytosine)을 매우 독성인 화합물 5-플루오로우라실(fluorouracil)으로 변환시킬 수 있는 박테리아 유전자 시토신(cytosine) 디아미나제(deaminase) 및 바리셀라(varicella) 조스터(zoster) 바이러스의 티미딘 키나제이다. 자살 유전자들은 또한 제한되지 않는 예들로서, 카스파제(caspase)-9 또는 카스파제-8 또는 시토신 디아미나제를 포함한다. 카스파제-9은 이합체화(dimerization)의 특정 화학적(chemical) 유도제(inducer) (CID)를 이용하여 활성화될 수 있다. 자살 유전자들은 세포의 표면에서 발현되는 폴리펩타이드들일 수 있고, 세포들을 치료적 단일클론 항체들에 민감하게 만들 수 있다. 여기에서 사용되는 대로 "프로드러그"는 독성 산물로 변환될 수 있는 본 발명의 방법들에서 유용한 임의의 화합물을 의미한다. 프로드러그는 본 발명의 방법의 자살 유전자의 유전자 산물에 의하여 독성 산물로 변환될 수 있다. 이러한 프로드러그의 대표적인 예는 HSV-티미딘 키나제에 의하여 독성 화합물로 인 비보에서 변환되는 간시클로비르(ganciclovir)이다. 간시클로비르 파생물(derivative)는 그 다음에 종양 세포들에 독성이다. 프로드러그들의 다른 대표적 예들은 아시클로비르(acyclovir), FIAU [1-(2-디옥시-2-플루오로-β-D-아라비노퓨라노실(arabinofuranosyl))-5-이오도우라실(iodouracil)], VZV-TK를 위한 6-메톡시퓨린(methoxypurine) 아라비노사이드(arabinoside), 및 시토신 디아미나제를 위한 5-플루오로시토신(fluorocytosine)을 포함한다.
하나의 선호되는 자살 유전자 시스템은 항-CD20 mAb 리툭시맙(Rituximab)에 의하여 인식되는 항원(antigenic) 모티프, 특히 WO2013153391에 기재된 소위 RQR8 폴리펩타이드와 같은, QBen10를 포함하는 재조합 항원의(antigenic) 폴리펩타이드를 이용한다. 인가된(authorized) 항체 약물인 리툭시맙(Rituximab)은 그 다음에, 필요할 때, 세포 소모(depletion)에 이용될 수 있다.
한 예에서, 본 발명은 하나보다 많은 약물 내성 유전자를 발현시키는, 동종이계(allogenic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포를 제공하고, 이때 하나 이상의 약물 민감성 유전자가 불활성화되고, 자살 유전자는 상기 세포들이 파괴되는 것을 가능하게 한다.
클로파라빈
내성인 항-CD123 CAR-발현시키는 면역 세포들
본 발명은 클로파라빈과 같은 약물에 내성인, 치료적 용도를 위한 T 세포들의 제조(manufacture)를 포함한다. 그것들은 앞서 설명한 바와 같이 dCK 유전자의 불활성화에 의하여 수득될 수 있다. 선호되는 예에 따라, T-세포들은 전술한 대로, dCK 및 TCR 유전자들의 불활성화를 조합함으로써 덜 동종이계(allogeneic)이고 화학요법에 내성으로 만들어진다.
이와 같이, 본 발명은 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포, 특히 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공하고, 이때 CAR는 (선택적으로 인간화된, 서열번호 42 또는 서열번호 44를 포함하는) Klon 43으로부터 유래되고, 그리고 이때 dCK 유전자는 불활성화된다.
약물 내성인
동종이계
(
allogenic
) CAR T 세포들의 세포독성을 시험하기 위한 CD123+/luc+ 약물 내성
Daudi
세포들
본 발명은 또한 내성 유전자 및 CAR T 세포들에 특이적인 표면 수용체 둘다를 발현시키는 타겟 세포들을 제조하는 방법을 포함한다. 이들 타겟 세포들은 특히 CAR T 세포들의 세포독성를 테스트하는데 유용하다. 이들 세포들은 임상적으로 관련된 양의 클로파라빈에 쉽게 내성이며 루시페라제 활성을 갖는다(harbor). 특징들의 이 조합은 그것들은 마우스 모델에서 인 비보에서 추적하는 것(traking)을 가능하게 하며 요구될 때 그것들을 파괴한다.
더욱 특히, 그것들은 클로파라빈 또는 다른 PNA들의 존재 하 마우스들에서 약물 내성 T 세포들에 세포독성 특성을 평가하는데 이용될 수 있다. 클로파라빈 내성 다우디(Daudi) 세포들은 약물 내성인 B 세포 악성종양들(malignancies)을 갖는, 급성 림프모구성(lymphoblastic) 백혈병 (ALL) 환자들의 재발하는 형태의 유도 치료의 생리학적 상태를 흉내낸다. 이런 식으로, 이들 세포들은 약물 resistant CAR T 세포들의 세포독성 및 신뢰성(reliability)을 평가하는데 큰 관심이 있다. 바람직하게는 이들 타겟 세포들은 CD123+ 루시페라제(Luciferase)+ 다우디(Daudi) 세포들이다.
분리된 세포
본 발명은 CD123에 결합하는 CAR를 발현시키는 분리된 세포에 대한 것이다. 이런 식으로 본 발명은 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포에 대한 것이다. 선호되는 예에서, 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포는 적어도 하나의 약물에 내성이고 그리고/또는 T-세포 수용체 요소를 코드하는 적어도 하나의 disrupted 유전자를 포함한다.
선호되는 예에서, 본 발명은 CD123에 결합하는 CAR를 발현시키는 분리된 T 세포에 대한 것이다. 본 발명은 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포에 대한 것이다. 특정 예에서, 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 적어도 하나의 약물에 내성이고 그리고/또는 T-세포 수용체 요소를 코드하는 적어도 하나의 방해된 유전자를 포함한다.
특정 예에서, 상기 항-CD123 CAR T-세포는 적어도 하나의 약물 내성 유전자, 바람직하게는 ble 유전자 또는 mcrA 유전자 또는 돌연변이 DHFR, 돌연변이 IMPDH2, 돌연변이 AGT 또는 돌연변이 칼시뉴린를 코드하는 유전자를 발현시킨다.
또다른 특정 예에서, 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 dCK 또는 HPRT 유전자와 같은 적어도 하나의 방해된 약물 민감성 유전자를 포함한다. 더욱 특정 예에서, 상기 분리된 항-CD123 CAR T-세포는 방해된 HPRT 유전자를 포함하고 DHFR 돌연변이를 발현시키고; 상기 분리된 항-CD123 CAR T-세포는 방해된(disrupted) HPRT 유전자를 포함하고 IMPDH2 돌연변이를 발현시키고; 상기 분리된 항-CD123 CAR T-세포는 방해된 HPRT 유전자를 포함하고 칼시뉴린 돌연변이를 발현시키고; 상기 분리된 항-CD123 CAR T-세포는 방해된 HPRT 유전자를 포함하고 AGT 돌연변이를 발현시킨다.
면역요법에 그것의 사용을 위한 약물에 내성인
동종이계
항-CD123 CAR T-세포
특히, 본 발명은 동종이계(allogeneic) T-세포, 특히 동종이계(allogeneic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포, 그리고 바람직하게는 Klon 43으로부터 scfv과 80% 내지 100% 동일성(identity)을 갖는 펩타이드를 포함하는, 동종이계(allogeneic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포에 대한 것이며, Klon 43으로부터 scfv와 80% to 100% 동일성(identity)을 갖는 펩타이드를 포함하는, 상기 동종이계(allogeneic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포는 더욱 특히 약물에 내성이며 면역요법에 특이적으로 적합하다.
선호되는 예에서, 상기 동종이계(allogeneic) 항-CD123 CAR를 발현시키는 T-세포는 서열번호44 와 80% 내지 100% 동일성(identity)을 갖는 펩타이드를 포함하고 더욱 특히 약물에 내성이며 면역요법에 특이적으로 적합하다.
약물의 내성은 약물 내성 유전자들의 발현에 의하여 또는 약물 민감성(sensitizing) 유전자들의 불활성화에 의하여 부여될 수 있다. 본 발명에 적합한 약물들의 몇몇 예들은 클로파라빈 또는 플루다라빈과 같은 퓨린 뉴클레오사이드 유사체들(analogues) (PNAs) 또는 6-머캅토퓨린(Mercaptopurine) (6MP) 및 6 티오(thio)-구아닌(guanine) (6TG)과 같은 다른 약물들이다.
한 측면에서, 본 발명은 면역 세포들의 조작 방법을 제공하는데, 이는 그것들을 클로파라빈(clorofarabine) 또는 플루다라빈와 같이, 퓨린 뉴클레오타이드 유사체들(analogs) (PNA)에 내성으로 만들어서, 그것들이 이들 종래의 화학요법들로 미리(pre)-치료된(treated) 환자들에서 암 면역요법 치료들에 사용될 수 있다.
약물들에 대한 내성은 dcK 및/또는 HPRT 유전자들과 같은 약물에 대한 세포의 민감도의 원인이 되는 하나 또는 그보다 많은 유전자(들) (약물 민감성 유전자(들))을 불활성화시킴으로써 T-세포들에 부여될 수 있다.
또다른 측면에 따라, 약물들에 대한 내성은 약물 내성 유전자를 발현시킴으로써 T-세포에 부여될 수 있다. 디하이드로폴레이트(dihydrofolate) 리덕타제(reductase) (DHFR), 이노신( inosine) 모노포스페이트(monophosphate) 디하이드로게나제(dehydrogenase) 2 (IMPDH2), 칼시뉴린 또는 메틸구아닌(methylguanine) 트랜스페라제 (MGMT) 와 같은 몇몇 유전자들의 변종(Variant) 대립형질들(alleles)이 본 발명에 따른 세포에 약물 내성을 부여하기 위하여 확인되었다.
예를 들어, 캄파스(Campath) (알렘투주맙(alemtuzumab)) 또는 리툭시맙(rituximab) 및 글루코코르티코이드들 치료들의 약물 타겟들인 CD52 및 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 수용체들 (GR)는 세포들을 이들 치료들에 내성으로 만들고 특이적 CD123 CAR들을 지니지 않는 것으로 여겨지는 환자 자신의 T-세포들에 뒤지지 않는 이점을 그것들에게 주기 위하여 불활성화될 수 있다. CD3 유전자의 발현은 또한 또다른 면역 억제 약물인 테플리주맙(Teplizumab)에 대한 내성을 부여하도록 억제되거나 또는 감소될 수 있다. HPRT의 발현은 또한 화학요법에, 특히 급성 림프아구성(lymphoblasic) 백혈병의 치료를 위하여 흔히 사용되는 세포분열억제성(cytostatic) 제제인 6- 티오구아닌에 내성을 부여하기 위하여 본 발명에 따라 억제되거나 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 면역 세포들은 하기 LA4, PPP2CA, PPP2CB, PTPN6, PTPN22, PDCD1, LAG3, HAVCR2, BTLA, CD160, TIGIT, CD96, CRTAM, LAIR1, SIGLEC7, SIGLEC9, CD244, TNFRSF10B, TNFRSF10A, CASP8, CASP10, CASP3, CASP6, CASP7, FADD, FAS, TGFBRII, TGFBRI, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD10, SKI, SKIL, TGIF1, IL10RA, IL10RB, HMOX2, IL6R, IL6ST, CSK, PAG1, SIT1, FOXP3, PRDM1 ( orblimp1), BATF, GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2, GUCY1B3에서 선택된 유전자와 같은, T-세포들 활성화의 조절인자들(regulators)로서 작용하는 "면역 체크포인트들"로서 작용하는 단백질들을 코드하는 유전자들을 불활성화시킴으로써, 그것들을 더 활성적으로 만들거나 소진(exhaustion)을 제한하기 위하여 더 처리될(manipulate) 수 있고, 바람직하게는, 상기 유전자는 PDCD1 또는 CTLA-4이다. 발현이 감소되거나 억제될 수 있는 유전자들의 예들은 표 9에 표시되어 있다.
한 예에서, 상기 유전자는 베타 2 마이크로글로불린 단백질을 코드하는 T-세포들 활성화의 조절인자로서 작용하는 유전자이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 항-CD123 CAR-면역 세포들은 그것들을 약물, 특히 암, 특히 AML과 같은 CD123-발현하는 세포-매개된 암에 대항한 화학요법 동안 사용되는 약물에, 내성으로 만들기 위하여 더 처리될 수 있다. 이것은 상기 약물에 내성을 부여하는 유전자를 도입함으로써 달성될 수 있다. 이 동일한 유전자는 전술한 바와 같이 유전자 유도성 억제/발현 시스템을 이용하여 켜지고(turn on) 꺼질(turn off) 수 있다 (Garcia EL, Mills AA (2002) Getting around lethality with inducible Cre-mediated excision. Semin Cell Dev Biol 13:151-8 , Lewandoski M (2001) Conditional control of 유전자 발현 in the mouse. Nat Rev Genet 2:743-55 ; Scharfenberger L, Hennerici T, Kirly G et al. (2014) Transgenic mouse technology in skin biology: Generation of complete 또는 tissue-specific knockout mice. J Invest Dermatol 134:e16 ; Schwenk F, Kuhn R, Angrand PO et al. (1998) Temporally and spatially regulated somatic mutagenesis in mice. Nucleic Acids Res 26:1427-32
이와 같이, 항-CD123 CAR-발현시키는, 약물 내성 면역 세포로, 이때 (i) T-세포 수용체 (TCR)의 하나 또는 그보다 많은 요소를 발현시키는 적어도 하나의 유전자가 불활성화되는 (ii) 약물에 대한 내성을 부여하는 적어도 하나의 유전자가 통합되거나 또는 상기 약물에 대한 민감성(sensitivity)을 부여하는 유전자가 결실(delete)되거나 또는 돌연변이되어 불활성화되는 (iii) 표 9에 개시된 유전자로부터 선택되는 또다른 유전자를 선택적으로 불활성화시키는 것이, 본 발명의 목적이다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 수득가능한 분리된 항-CD123 CAR-면역 세포들 또는 세포주들, 더욱 특히 여기에 기재된 단백질들, 폴리펩타이드들, 대립유전자의(allelic) 변종들(variants), 변화된(altered) 또는 결실된(deleted) 유전자들 또는 벡터들의 임의의 것을 포함하는 분리된 세포들을 포함한다.
본 발명의 면역 세포들 또는 세포주들은 외인성(exogenous) 재조합 폴리뉴클레오타이드들, 특히 CAR들 또는 자살 유전자들을 더 포함할 수 있고, 또는 그것들은 치료적 제품, 이상적으로는 "기성품" 제품으로서 그것들의 효율에 공헌하는 체크포인트 단백질들 또는 그것의 리간드들을 코드하는 변화된 또는 결실된 유전자들을 포함할 수 있다. 또다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법들에 의하여 수득가능한 조작된 면역 세포를 적어도 한 번 투여함으로써 환자에서 암을 치료 또는 예방하는 방법에 대한 것이다.
<표 9>
표 9: 면역 체크포인트 단백질들을 코드하는 유전자들의 리스트.
<표 10>
표 10: 다른 인간화된 항체 단편들의 서열.
선호되는 예에서, 면역 세포들을 더 조작하는 상기 방법은 DNA 절단(cleavage)에 의하여 상기 언급된 유전자들을 선택적으로 불활성화시키기 위하여 특이적 희귀-절단 엔도뉴클레아제를 코드하는, 폴리뉴클레오타이드들, 특히 mRNA들을 상기 T 세포들 내로 도입하는 단계를 포함한다. 더 선호되는 예에서, 상기 희귀-절단 엔도뉴클레아제들은 TALE-뉴클레아제들 또는 Cas9 엔도뉴클레아제이다. TAL-뉴클레아제들은 희귀-절단 엔도뉴클레아제들의 다른 타입들보다 더 높은 특이성 및 절단(cleavage) 효율이 지금까지 입증되어 왔으며, 그것들을 불변(constant) 턴오버(turn-over)와 큰 스케일로 조작된 면역 세포들의 생산을 위한 선택의 엔도뉴클레아제들로 만들었다.
전달 방법들
상기 기재된 다른 방법들은 약물 내성 유전자, 희귀-절단 엔도뉴클레아제, 키메라 항원 수용체 (CAR), 특히 an 항-CD123 CAR 및 더욱 특정하게, 서열번호 1+ 서열번호 44를 포함하는 CAR 및 자살 유전자와 같은 관심있는 단백질을 세포 내로 발현시키는 단계를 포함한다.
제한되지 않는 예로서, 관심있는 상기 단백질은 바람직하게는 적어도 하나의 플라스미드 벡터에 의하여 코드되는 이식유전자로서 그것의 도입에 의하여 세포에서 발현될 수 있다. 폴리펩타이드들은 세포 내로 상기 폴리펩타이드들을 코드하는 폴리뉴클레오타이드들의 도입의 결과로서 세포에서 발현될 수 있다. 대체하여 상기 폴리펩타이드들은 세포 밖에서 생산되고 그 다음에 거기로 도입될 수 있다.
세포들 내로 폴리뉴클레오타이드 구성체(construct)를 도입하는 방법들은 당업계에 알려져 있으며, 제한되지 않는 예들로서 이때 폴리뉴클레오타이드 구성체(construct)는 세포의 게놈 내로 통합되는 안정적인 형질전환(transformation) 방법들, 이때 폴리뉴클레오타이드 구성체(construct)이 세포의 게놈 내로 통합되지 않는 일시적인 형질전환(transformation) 방법들, 그리고 바이러스 매개된 방법들을 포함한다.
상기 폴리뉴클레오타이드들은 예를 들어, 재조합 바이러스 벡터들 (예를 들어 레트로바이러스들, 아데노바이러스들) 리포좀(liposome) 등에 의하여 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 일시적인 형질전환(transformation) 방법들은 예를 들어 미세주입(microinjection), 전기천공법(electroporation) 또는 입자 총(particle bombardment), 세포 융합을 포함한다. 상기 폴리뉴클레오타이드들은 세포들에서 발현되는 면에서, 벡터들, 더욱 특히 플라스미드들 또는 바이러스에 포함될 수 있다. 상기 플라스미드 벡터는 상기 벡터를 받은 세포들의 확인 및/또는 선택을 위하여 제공하는 선택 마커를 포함할 수 있다.
다른 이식유전자들은 하나의 벡터에 포함될 수 있다. 상기 벡터는 2A 펩타이드를 코드하는 서열과 같은 리보솜 스킵 서열을 코드하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 피코르나바이러스들(picornaviruses)의 아프타바이러스 서브그룹에서 확인된 2A 펩타이드들은 코돈들에 의하여 코드되는 두 개의 아미노산들 사이의 펩타이드 결합의 형성 없이 하나의 코돈으로부터 옆의 코돈으로 리보좀 "스킵(skip)"을 야기한다 (Donnelly et al., J. of General Virology 82: 1013-1025 (2001); Donnelly et al., J. of Gen. Virology 78: 13-21 (1997); Doronina et al., Mol. And. Cell. Biology 28(13): 4227-4239 (2008); Atkins et al., RNA 13: 803-810 (2007) 참조).
"코돈"에 의하여 리보솜에 의하여 아미노산 잔기로 번역되는 mRNA 상 (또는 DNA 분자의 센스 가닥 상)의 세 개의 뉴클레오타이드들이 의미된다. 이런 식으로, 두 개의 폴리펩타이드들은, 폴리펩타이드들이 프레임 내인(in frame) 2A 올리고펩타이드 서열에 의하여 분리될 때, mRNA 내에서 단일의, 근접한 오픈 리딩 프레임으로부터 형성될 수 있다. 이러한 리보솜 스킵 메커니즘들은 업계에 잘 알려져 있으며 단일 메신저 RNA에 의하여 코드되는 몇몇 단백질들의 발현을 위한 몇몇 벡터들에 의하여 사용되는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 더 선호되는 예에서, 본 발명에 따른 폴리펩타이드들을 코드하는 폴리뉴클레오타이드들은, 예를 들어 전치천공법에 의하여 세포들 내로 직접적으로 도입되는 mRNA일 수 있다. 본 발명자들은 T-세포에서 mRNA 전기천공을 위한 최적의 조건을 결정하였다. 본 발명자는 펄스된(pulsed) 전기장들의 이용에 의하여, 세포들 내로 물질의 전달을 위하여 살아있는 세포들을 일시적으로 투과성으로 만드는 것(permeabilize)을 가능하게 하는, 사이토펄스(cytoPulse) 기술을 이용하였다. 펄스아질(PulseAgile) (BTX Havard Apparatus, 84 October Hill Road, Holliston, MA 01746, USA) 전기천공 파형들(waveforms)의 사용에 기초한 기술은, 펄스들 사이의 간격(interval)과 더불어 펄스 기간(duration), 강도(intensity)의 정확한 통제를 허용한다 (U.S. 특허 6,010,613 및 국제 PCT 출원 WO2004083379). 이들 파라미터들은 모두 최소의 치사율(mortality)로 높은 형질주입(transfection) 효율을 위한 최고의 조건들에 도달하기 위하여 변형될 수 있다. 기본적으로, 첫 번째 높은 전기장 펄스들은 포어(pore) 형성을 가능하게 하는 반면, 그 다음의 더 낮은 전기장 펄스들은 세포 내로 폴리뉴클레오타이드를 옮기는 것을 가능하게 한다.
상기 기재된 다른 방법들은 세포 내로 CAR를 도입하는 단계를 포함한다. 제한되지 않는 예로서, 상기 CAR는 하나의 플라스미드 벡터에 의하여 코드되는 이식유전자들로서 도입될 수 있다. 상기 플라스미드 벡터는 또한 상기 벡터를 받은 세포들의 확인 및/또는 선택을 제공하는 선택 마커를 포함할 수 있다.
세포 내로 상기 폴리펩타이드들을 코드하는 폴리뉴클레오타이드들의 도입의 결과로서 폴리펩타이드들은 세포에서 인 시츄(in situ)로 합성될 수 있다. 대체하여, 상기 폴리펩타이드들은 세포 밖에서 생산되고 그 다음에 거기로 도입될 수 있다. 세포들 내로 폴리뉴클레오타이드 구성체(construct)를 도입하는 방법들은 업계에 알려져 있으며, 제한되지 않는 예들로서, 이때 폴리뉴클레오타이드 구성체(construct)이 세포의 게놈 내로 통합되는 안정적인 형질전환(transformation) 방법들, 이때 폴리뉴클레오타이드 구성체(construct)이 세포의 게놈 내로 통합되지 않는 일시적인 형질전환(transformation) 방법들 및 바이러스 매개된 방법들을 포함한다. 상기 폴리뉴클레오타이드들은 예를 들어, 재조합 바이러스 벡터들 (예를 들어 레트로바이러스들, 아데노바이러스들), 리포좀 등에 의하여 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 일시적인 형질전환(transformation) 방법들은 예를 들어 미세주입(microinjection), 전기천공법(electroporation) 또는 입자 총(particle bombardment), 세포 융합을 포함한다. 상기 폴리뉴클레오타이드들은 세포들에서 발현되는 면에서, 벡터들, 더욱 특히 플라스미드들 또는 바이러스에 포함될 수 있다.
조작된 면역 세포들
본 발명은 또한 세포들을 조작하기 위하여 상기 방법에 의하여 수득되는 민감한(susceptible) 분리된 세포들 또는 세포주들에 대한 것이다. 특히 상기 분리된 세포는 전술한 바와 같이 적어도 하나의 CAR를 포함한다. 또다른 예에서, 상기 분리된 세포는 각각 다른 세포 외(extracellular) 리간드 결합 도메인들을 포함하는 CAR들의 군집을 포함한다. 특히, 상기 분리된 세포는 CAR를 코드하는 외인성(exogenous) 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 본 발명의 유전적으로 변형된 면역 세포들은 활성화되고 항원 binding 메커니즘들에 독립적으로 증식한다.
본 발명의 범위 내에 분리된 면역 세포, 바람직하게는 전술한 방법들 중 임의의 하나에 따라 수득되는 T-세포이 포함된다. 상기 면역 세포는 선천적 및/또는 적응된 면역 반응의 개시 및/또는 실행에 기능적으로 수반되는 조혈 기원의 세포를 가리킨다. 본 발명에 따른 상기 면역 세포는 줄기 세포로부터 유래될 수 있다. 줄기 세포들은 성체 줄기 세포들, 비(non)-인간 배아(embryonic) 줄기 세포들, 더욱 특히 비(non)-인간 줄기 세포들, 제대혈 줄기 세포들, 간(progenitor)세포들, 골수 줄기 세포들, 유도된(induced) 다능(pluripotent) 줄기 세포들, 전능성(totipotent) 줄기 세포들 또는 조혈 줄기 세포들일 수 있다. 대표적 인간 세포들은 CD34+ 세포들이다. 상기 분리된 세포는 또한 수지상 세포, 살해(killer) 수지상 세포, 비만 세포, NK-세포, B-세포 또는 염증성 T-림프구들, 세포독성(cytotoxic) T-림프구들, 조절성(regulatory) T-림프구들 또는 헬퍼 T-림프구들로 구성되는 군으로부터 선택되는 T-세포일 수 있다. 또다른 예에서, 상기 세포는 CD4+ T-림프구들 및 CD8+ T-림프구들로 구성되는 군으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 세포들의 확장 및 유전적 변형 전, 세포들의 소스가 여러가지 제한되지 않는 방법들을 통하여 대상으로부터 수득될 수 있다. 세포들은 말초 혈액 단핵 세포들, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염의 자리로부터의 조직, 복수(ascites), 흉막 삼출액, 비장 조직, 및 종양들을 포함하는 제한되지 않는 다수의 소스들로부터 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 예들에서, 당업자에게 알려지고 이용가능한 임의의 수의 T 세포주들이 사용될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 세포는 건강한 기증자로부터, 암으로 진단되는 환자로부터, 감염으로 진단된 환자로부터 유래될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 세포는 다른 표현형 특성들을 보이는 세포들의 혼합된 군집의 부분이다. 본 발명의 범위에 또한 전술한 방법에 따른 형질전환된(transformed) T- 세포로부터 수득되는 세포주가 포함된다. 앞의 방법에 의하여 수득되는 민감하고 면역억제 치료에 내성인 변형된 세포들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
선호되는 예로서, 본 발명은 환자들 내로 그것들의 동종이계(allogeneic) 이식(transplantation)을 위한, CD123 양성 세포들을 향하여 반응성이고, 기능적 TCR을 발현시키지 않는, 전술한 바와 같이 CD123 CAR을 지닌 것으로 여겨지는 T-세포들의 군집 또는 T-세포들을 제공한다.
더욱 선호되는 예에서, 본 발명은 전술한 바와 같이 CD123 양성 세포들을 향한 반응성인, 상기 선택되는 약물로 치료된 환자들 내로 그것들의 동종이계(allogeneic) 이식(transplantation)을 위한, 선택되는 약물에 내성인, 기능적 TCR을 발현시키지 않는, CD123 CAR를 지닌 것으로 여겨지는 T-세포들의 군집 또는 T-세포들을 제공한다.
더욱 선호되는 예에서, 본 발명은 서열번호 1 + 서열번호 44의 폴리펩타이드를 포함하는 항-CD123 CAR, 더욱 더 바람직하게는 서열번호 1 + 서열번호 44와 80 %, 81%, 82%, 83%, 84 %, 85%, 86 %, 87%, 88%, 89%, 90 %, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97 %, 98%, 또는 99 % 동일성(identity)를 포함하는 항-CD123 CAR, 특히 서열번호 1 + 서열번호 44와 85% 내지 99% 동일성(identity)를 포함하는 항 CD123- CAR를 지닌 것으로 여겨지는 T-세포들의 군집 또는 T-세포들을 제공한다.
T 세포들의 활성화 및 확장
T 세포들의 유전적 변형 전 또는 후에, 본 발명의 유전적으로 변형된 면역 세포들은 활성화되고 항원 binding 메커니즘들의 독립적으로 증식하는데도 불구하고, 면역 세포들, 특히 본 발명의 T-세포들은 기재한 바와 같은 방법들을 이용하여 더 활성화되고 유전적으로 확장될 수 있다, 예를 들어, U.S. 특허들 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 U.S. 특허출원 공개 20060121005. T 세포들은 인 비트로 또는 인 비보로 확장될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 T 세포들은 T-세포의 활성화 신호를 창출하기 위하여 T 세포들의 표면 상에 공동-자극 분자 및 CD3 TCR 복합체를 자극하는 제제와의 접촉에 의하여 확장된다. 예를 들어, 칼슘 이오노포어(ionophore) A23187, 포르볼(phorbol) 12-미리스테이트(myristate) 13-아세테이트(acetate) (PMA), 또는 미토겐성(mitogenic) 렉틴들(lectins) 유사(like) 피토헤마글루티닌(phytohemagglutinin) (PHA)과 같은 화학물질들이 T-세포를 위하여 활성화 신호를 창출하는데 이용될 수 있다.
제한되지 않는 예들로서, T 세포 군집들은 항-CD3 항체, 또는 그것의 항원-binding 단편, 또는 표면 상에 고정된 항-CD2 항체와의 접촉에 의하여, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나제 C 활성인자 (예컨대, 브리오스타틴(bryostatin))과의 접촉에 의하여, 와 같이 인 비트로에서 자극될 수 있다. T 세포들의 표면 상 부수적(accessory) 분자의 공동 자극을 위하여, 부수적(accessory) 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포들의 군집은 T 세포들의 증식을 자극하는데 적합한 조건들 하, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. T 세포 배양을 위한 적합한 조건들은 혈청(serum) (예컨대, 태아(fetal) 소(bovine) 또는 인간 혈청), 인터류킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-g, 1L-4, 1L-7, GM-CSF, -10, - 2, 1L-15, TGFp, 및 TNF- 또는 당업자에게 알려진 세포들의 성장을 위한 추가의 첨가제들을 포함하는, 증식 및 생존능(viability)에 필요한 인자들을 포함할 수 있는 적합한 배지 (예컨대, 최소(Minimal) 필수(Essential) 배지(Media) 또는 RPMI 배지(Media) 1640 또는, X-비보(vivo) 5, (Lonza))를 포함한다. 세포들의 성장을 위한 다른 첨가제들은 계면활성제, 플라스만네이트(plasmanate) 및 N-아세틸(acetyl)-시스테인(cysteine) 및 2-머캅토에탄올(mercaptoethanoi)과 같은 환원제들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 배지는 RPMI 1640, A1M-V, DMEM, MEM, a-MEM, F-12, X-Vivo 1, 및 X-Vivo 20, Optimizer, 첨가된 아미노산들, 소듐(sodium) 피루베이트(pyruvate), 및 비탄민들, 무혈청 또는 적절한 양의 혈청(또는 혈장)이 적절한 양으로 보충된, 또는 호르몬들의 정의된 세트, 및/또는 T 세포들의 성장 및 확장에 충분한 양의 사이토카인(들)을 포함할 수 있다. 항생물질들, 예컨대, 페니실린 및 스트렙토마이신,은 대상 내로 주입(infuse)되는 세포들의 배양들이 아닌, 실험적 배양에서만 포함된다. 타겟 세포들은 성장을 지지하는데 필요한 조건들, 예를 들어, 대기(예컨대, 5% C02 플러스 공기) 및 적절한 온도 (예컨대, 37 ℃) 하 유지된다. 다양한 자극 시간들에 노출되어 온 T 세포들은 다른 특성들을 보일 수 있다.
또다른 특정 예에서, 상기 세포들은 조직 또는 세포들의 공동 배양에 의하여 확장될 수 있다. 상기 세포들은 인 비보에서, 예를 들어 대상 내로 상기 세포를 투여한 후 대상의 혈액에서, 확장될 수 있다.
치료적 적용들
또다른 예에서, 전술한 상기 분리된 세포로부터 유래된 다른 방법들 또는 세포주에 의하여 수득되는 분리된 세포는 의약으로서 이용될 수 있다.
또다른 예에서, 상기 의약은 그것을 필요로 하는 환자에서 암, 특히 B-세포 림프종들 및 백혈병의 치료를 위하여 사용될 수 있다.
또다른 예에서, 본 발명에 따른 상기 분리된 세포 또는 상기 분리된 세포로부터 유래되는 세포주는 그것을 필요로 하는 환자에서 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
특정 예에서, 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 AML, AML 서브타입(subtype)의, AML-관련된 합병증(complication), AML-관련 질환을 위한 의약으로서 제공된다. 선호되는 예에서, 이 때 상기 항-CD123 CAR가 서열번호 44를 포함하는 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포가 의약으로서 제공된다.
또다른 예에서, 상기 의약은 CD123-발현 세포의 직접적 또는 간접적 활성에 의하여 특징되는 질환 또는 CD123-발현시키는 세포-매개 병적인(pathological) 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 발명은 CD123-발현 세포들의 해로운 활성으로 연결되는 질환을 치료하기 위하여, AML, AML 서브타입, AML-관련된 합병증, 및 AML-관련된 질환들으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위하여 의약으로서의 그것의 사용을 위한, 서열번호 44의 80% 내지 100%를 포함하는 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포에 대한 것이다;
또다른 측면에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자들을 치료하는 방법들에 의존하며, 상기 방법은 하기 단계들 중 적어도 하나를 포함한다:
(a) 전술한 방법들 중 임의의 하나에 의하여 수득가능한 면역-세포를 제공하는 단계;
(b) 상기 환자에게 상기 형질전환된(transformed) 면역 세포들을 투여하는 단계.
하나의 예에서, 본 발명의 상기 T 세포들은 인 비보에서 강한 T 세포 확장을 겪을 수 있고 그리고 연장된 시간 동안 지속될 수 있다.
상기 치료는 개선, 치유 또는 예방일 수 있다. 그것은 자가조직(autologous) 면역요법의 부분 또는 동종이계(allogenic) 면역요법 치료의 부분일 수 있다. 자가조직에 의하여, 환자들을 치료하는데 사용되는 세포들, 세포주 또는 세포들의 군집은 상기 환자로부터 또는 기증자와 양립가능한(compatible) 인간(Human) 백혈구(Leucocyte) 항원(Antigen) (HLA)로부터 비롯된다. 동종이계(allogeneic)에 의하여, 환자들을 치료하는데 이용되는 세포들 또는 세포들의 군집이 상기 환자로부터 비롯되지 않으나 기증자로부터 비롯된다.
개시된 방법들과 함께 사용될 수 있는 세포들은 앞의 섹션에 기재되어 있다. 상기 치료는 CD123-발현 세포들에 의하여, 특히, CD123-발현 세포들의 과잉에 의하여 특징되는 전암상태(pre-malignant) 또는 악성 암 질환으로 진단된 환자들을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 지로한들은 백혈병 또는 악성 림프증식성 장애들과 같은 혈액(hematologic) 암들에서 발견된다. 림프증식성(Lymphoproliferative) 장애는 림프종, 특히 다발성 골수종, 비(non)-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 여포성 림프종 (작은 세포 및 큰 세포)일 수 있다.
치료될 수 있는 암들은 (프리(pre)-B ALL (소아과적 징후(indication)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 혈액학적 종양들과 같은) 비고형 종양들, 성인 ALL, 맨틀(mantle) 세포 림프종, 분산된(diffuse) 큰(large) B-세포 림프종 등을 포함한다. 본 발명의 CAR들로 치료되는 암들의 타입들은 백혈병 또는 림프성(lymphoid) 악성종양들(malignancies)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 성인 종양들/암들 및 소아 종양들/암들 또한 포함된다.
한 예에서, 본 발명은 CD123을 발현시키는 세포들-매기 질환, 특히 CD123를 발현시키는 세포들 -매개된 혈액(hematologic) 암의 치료에의 사용을 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 본 발명의 상기 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포를 포함하고, 바람직하게는 상기 항-CD123 CAR는 서열번호 44의, 또는 서열번호 1+ 서열번호 44의 것이다.
여기에 개시된 임의의 다른 CD123-매개하는 또는 CD123-수반하는 악성 림프증식성 장애들은 본 발명의 항-CD123 CAR-를 발현시키는 세포들로 개선될 수 있다.
선호되는 예에서, 본 발명의 항-CD123 CAR -발현시키는 세포들을 이용하여 치료될 수 있는 암은 백혈병, 백혈병 관련 질환 또는 그것의 합병증이다.
본 발명의 항-CD123 CAR -발현시키는 세포들을 이용하여 치료될 수 있는 백혈병들은 급성 골수성(myelogenous) 백혈병 (AML), 만성 골수성(myelogenous) 백혈병, 멜로디플라스틱(melodysplastic) 증후군, 급성 림프성(lymphoid) 백혈병, 만성 림프성(lymphoid) 백혈병, 및 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군일 수 있다.
본 발명의 항-CD123 CAR-발현시키는 세포들을 이용하여 치료될 수 있는 AML 또는 AML 서브타입들은 특히, CD123-양성 세포들을 수반하는, 급성 골수모구(myeloblastic) 백혈병, 최소로 분화된 급성 골수모구 백혈병, 성숙(maturation) 없는 급성 골수모구 백혈병, 과립구(granulocytic) 성숙이 있는 급성 골수모구 백혈병, 전골수세포(promyelocytic) 또는 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 급성 골수단핵구(myelomonocytic) 백혈병, 골수 호산구증가증(eosinophilia)과 함께 있는 골수단핵구, 급성 단핵모구성(monoblastic) 백혈병 (M5a) 또는 급성 단핵구(monocytic) 백혈병 (M5b), 적백혈병(erythroleukemia) (M6a) 및 매우 희귀한 순수(pure) 적혈구(erythroid) 백혈병 (M6b)을 포함하는 급성 적혈구(erythroid) 백혈병들, 급성 거대모구성(megakaryoblastic) 백혈병, 급성 호염기(basophilic) 백혈병, 골수섬유증(myelofibrosis) 있는 급성 범골수증(panmyelosis)일 수 있다.
AML의 서브타입들은 또한 모양(hairy) 세포 백혈병, 필라델피아(philadelphia) 염색체-양성(positive) 급성 림프모구(lymphoblastic) 백혈병을 포함한다.
AML은 특이적 유전적 이상들을 갖는 AML으로서 분류될 수 있다. 분류는 유도 치료, 재발 위험, 생존에 대한 반응을 예측하기 위하여 핵형(karyotype)의 능력에 기초한다.
따라서, 본 발명의 항-CD123 CAR-발현시키는 세포들을 이용하여 치료될 수 있는 AML은 염색체들 8 및 21 사이의 전위(translocation)를 갖는 AML, 염색체 16에 전위 또는 역전(inversion)을 갖는 AML, 염색체들 9 및 11 사이에 전위를 갖는 AML, 염색체들 15 및 17 사이에 전위를 갖는 APL (M3), 염색체들 6 및 9 사이에 전위를 갖는 AML, 염색체 3에 전위 또는 역전을 갖는 AML, 염색체들 1 및 22 사이에 전위를 갖는 AML (거대모구성(megakaryoblastic))일 수 있다.
본 발명은 특히 이들 특정 세포유전(cytogenetic) 마커들과 관련된 AML의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 반복적인 투여량들(doses)의 고용량 시타라빈을 이용하여 확인된 inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) 또는 t(8;21)(q22;q22)를 갖는 환자들의 치료를 위한, 그리고 올트랜스(all-trans) 레티노산(retinoic acid) (ATRA)16- 19을 이용하여 확인된 t(15;17)(q22;q21)를 갖는 환자들과 같은, AML의 특정 세포유전(cytogenetic) 서브세트들(subsets)을 갖는 환자들의 치료를 위한 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공한다.
바람직하게는 본 발명은 열등한(inferior) 완전(complete) 완화(remission) 비율들(rates) 및 생존을 갖는 것으로 보여진, -5/del(5q), -7, 3q의 이상, 또는 복잡한 핵형과 같은 이상들(aberrations)을 갖는 환자들의 치료를 위한 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공한다.
환자들의 그룹
선호되는 예에서, 본 발명은 20 세 미만(less)의 환자들 또는 60 세 초과(over)의 환자들에서 AML의 치료를 제공한다.
더욱 선호되는 예에서, 본 발명은 소아(pediatric) 치료, 특히 AML, 또는 AML-관련 질환들 또는 합병증들에 대항한 소아 치료를 제공한다.
또다른 선호되는 예에서, 본 발명은 말하자면 5년 미만(less)의 생존율의 예측되는 생존인 낮은, 나쁜(poor) 또는 불리한 상태의 AML 환자들에서 치료로서 사용된다. 이 그룹에서 하기 세포유전(cytogenetic) 특성들: -5; 5q; -7; 7q-;11q23; non t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); t(9;22)로 AML로 고통받는 환자들은 나쁜 위험 상태와 관련되고 (Byrd J.C. et al., December 15, 2002; Blood: 100 (13) 그리고 본 발명의 목적 또는 본 발명에 따라 치료되는 것으로 특히 고려된다.
한 예에서, 본 발명의 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 유도 치료로써, AML의 차도(remission) 후 치료로써, 또는 AML을 갖는 환자의 통합(consolidation) 치료로써 사용될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 1+ 서열번호 44의 적어도 하나의 항-CD123 CAR을 발현시키는 세포들이 AML인 환자에서 AML의 차도 후 치료로써 또는 통합 치료로써 사용된다.
한 예에서, 본 발명의 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 AML 재발의 경우에, 또는 난치성(refractory) 또는 내성 AML의 경우에 사용될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 서열번호 1+ 서열번호 44의 적어도 하나의 항-CD123 CAR를 포함하는 세포들이 AML 재발인, 또는 난치성 또는 내성 AML인, 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 다른 항암 약물과 조합하여, 환자들에서 사용된다.
또다른 선호되는 예에서, 서열번호 1+ 서열번호 44를 발현시키는 세포의 적어도 하나의 항-CD123 CAR는 특히 항암 치료 후, 골수 소모(depletion) 동안 또는 골수 이식(transplantation) 전, 골수 파괴(destruction) 후 발생하는 암 세포들 발달을 예방하는데 사용된다.
AML
합병증들
하나의 특정 예에서, 본 발명은 환자, 특히 AML과 관련된 합병증을 겪고 있는 환자의 건강 조건을 개선시키는 의약을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 상기 engineered 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포는 서열번호 1+ 서열번호 44의 적어도 하나의 항-CD123 CAR을 발현시키고 AML과 관련된 합병증의 치료를 위한 의약으로서 사용된다.
합병증 또는 AML과 관련된 질환은 앞의(preceding) 척수형성이상(myelodysplasia) 국면(phase), 이차(secondary) 백혈병, 특히 이차 AML, 높은 백혈구 수치, 및 Auer 로드들(rods)의 부재를 포함할 수 있다. 다른 것들 중 중추신경계 (CNS), 과잉백혈구증가(Hyperleukocytosis), 잔류(residual) 질병(disease)의 관련 및 백혈구울혈(leukostasis)은 또한 합병증 또는 AML와 관련 있는 질환으로 생각된다.
AML
관련 질병들
한 예에서, 본 발명은 또한 AML에 관련된 병적인 질병(condition)의 치료를 위한 항-CD123 CAR를 발현시키는 T 세포를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 AML에 관련된 병적인 질병(condition)의 치료를 위한 서열번호 1+ 서열번호 44의 적어도 하나의 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포를 제공한다. 본 발명은 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군을 위한, AML 관련된 골수성 신생물들(neoplasms)에 대한 치료, 재발된 또는 난치성 급성 골수성 백혈병의 치료, 성인들에서 재발된 또는 난치성 급성 전골수세포 백혈병의 치료, 급성 전골수(promyeloid) 백혈병의 치료, 60 세 초과(over)의 성인들에서의 급성 골수성 백혈병의 치료를 제공한다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 AML 관련 질환들, 특히 AML에 관련된 혈액학적 악성종양(malignancy)의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
AML 질병들에 대한 혈액학적 악성종양(malignancy)은 AM에 대한 형질전환(transformation)의 위험 및 골수성 혈액 세포들의 효과 없는 생산 (또는 형성이상(dysplasia))에 의하여 맺어진 혈액학적 질병들의 다양한 무리인 골수형성이상(myelodysplasia) 증후군들(syndromes) (MDS, 공식적으로 "전백혈병(preleukemia)")로 알려짐)을 포함한다.
또다른 예에서, 본 발명은 다발성 골수종으로 고통받는 환자의 건강 상태를 개선시키는 의약을 제공한다.
다른 병적인 질병들 또는 AML의 위험과 관련된 유전적 증후군들은 본 발명의 적절한 사용으로 개선될 수 있고, 상기 유전적 증후군들은 다운 증후군, 삼염색체성(trisomy), 판코니(Fanconi) 빈혈(anemia), 블룸(Bloom) 증후군, 혈관확장성 운동실조증(Ataxia-telangiectasia), 다이아몬드(Diamond)-블랙판(Blackfan) 빈혈(anemia), 슈바흐만(Schwachman)-다이아몬드(Diamond) 증후군, 리(Li)-프라우메니(Fraumeni) 증후군, 신경섬유종증(Neurofibromatosis) 타입 1, 심각한(Severe) 선천적(congenital) 호중구감소증(neutropenia) (또한 코스트만(Kostmann) 증후군으로도 불림)을 포함한다.
다른 CD123-매개된 병적인 질병들
또다른 측면에 따라, 본 발명은 CD123+세포-매개된 질병들의 치료를 위한 조성물을 제공한다. 이들 CD123+세포 매개된 질병들은 염증, 자자면역 질환들을 포함한다.
특히, 본 발명은 위장 점막들의 염증과 같은 CD123+세포 매개된 질환들 및 더욱 특히, 염증성 창자(bowel) 질환들, 코 알레르기, 청소년(juvenile) 피부근염( dermatomyositis)과 같은 피부의 염증, 혈정액증(hematodermia)의 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 자가면역 질환들 특히 키쿠쉬(Kikushi) 질환과 같은 CD123+세포 매개된 질환들의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 엡스타인(Epstein)-바(Barr) 바이러스, 단순 헤르페스(herpes simplex) 바이러스, 특히 종양형성(oncogenic) 바이러스들, HHV-8, HHV-6, HTLV 또는 HIV와 같은 바이러스들, 플라스모디움(plasmodium) 팔시파룸( falciparum), 플라스모디움(Plasmodium) 비박스(vivax), 플라스모디움(Plasmodium) 오발(ovale), 또는 플라스모디움(Plasmodium) 말라리애(malariae)로 인한 감염과 같은 기생충에 의한 감염을 포함하는 반복되는(recurrent) 감염의 치료를 제공한다.
특히, 본 발명은 엡스타인-바 바이러스 림프절염, 단순 헤르페스 바이러스 림프절염을 위한 치료를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 전신 홍반 루푸스 림프절염 , 결핵, 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 간염(hepatitis), 담도 폐쇄, 특히 아이들에서 담도 폐쇄 또는 바이러스-유도된 간염, 자가면역 간염; 원발 쓸개관 간경화(cirrhosis)의 치료를 위한 조성물을 제공한다.
방법 및 의약으로서 사용을 위한 본 발명에 따른 조작된 T 세포들을 포함하는 조성물
본 발명은 또한 질환을 치료하기 위한 방법 또는 그것의 사용을 위한 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 질환은 혈액(hematologic) 암, 특히 (급성 골수성(myelogenous) 백혈병 (AML), 만성 골수성(myelogenous) 백혈병, 급성 림프성(lymphoid) 백혈병, 만성 림프성(lymphoid) 백혈병 및 골수형성이상(myelodysplasia) 증후군과 같은) 백혈병,및 (다발성 골수종, 비(non)-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 작은 세포- 및 큰 세포-여포성(follicular) 림프종과 같은) 림프종을 포함하는 악성 림프증식성(lymphoproliferative) 질병들, 또는 그것의 합병증을 포함하나 이에 제한되지 않는 암을 포함한다.
본 발명은 또한 환자에서 CD123-발현 세포 군집 또는 활성을 감소시키거나 또는 증식을 억제하는 방법 또는 그것의 이용을 위한 조성물을 제공한다. 본보기가 될 만한 방법은 CD123-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CD 123 CART 세포와 CD123-발현 세포를 포함하는 세포들의 군집을 접촉시키는 단계를 포함한다.
더 특이적 측면에서, 본 발명은 환자에서 CD 123를 발현시키는 암 세포들의 군집을 감소시키는 또는 증식을 억제시키는 방법 또는 그것의 이용을 위한 조성물을 제공하며, 방법들은 CD123-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CD 123 CART 세포와 CD123-발현시키는 암 세포 군집을 접촉시키는 단계, CD123-발현시키는 암 세포들의 파괴를 야기하는 CD123-발현시키는 암 세포에 본 발명의 CD 123 CART 세포의 결합을 포함한다.
특정 측면들에서, 본 발명의 CD 123 CART 세포는 음성 대조군에 대하여(relative to), CD123-발현 세포들과 관련된 또다른 암 또는 골수성 백혈병을 위한 동물 모델 또는 대상에서 (검출되지 않는 수준에 대해) 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 또는 적어도 99%로 암 세포들 및/또는 세포들의 양(quantity), 수, 총량(amount) 또는 퍼센트를 감소시킨다.
본 발명은 또한 (예컨대, 혈액 암과 관련된) CD123-발현 세포들과 관련된 질병 또는 장애를 예방, 치료 및/또는 관리(managing)하는 방법 또는 그것의 사용을 위한 조성물을 제공하고, 방법은 CD123-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CD 123 CART 세포를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 한 측면에서 대상은 인간이다. CD123-발현 세포들과 관련된 장애들의 제한되지 않는 예들은 (루프스와 같은) 자가면역 장애들, (알레르기들, IBD, 및 천식과 같은) 염증성 장애들 및 (혈액암들, 특히 AML 또는 AML 합병증들과 같은) 암들을 포함한다.
본 발명은 또한 CD123-발현 세포들과 관련된 질환의 예방, 치료 및/또는 관리 방법 또는 그것의 사용을 위한 조성물을 제공하고, 방법은 CD123-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CD 123 CART 세포를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 측면에서 대상은 인간이다. CD123-발현 세포들과 관련된 질환들의 제한되지 않는 예들은 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상(myelodysplasia), B-세포 급성 림프성(Lymphoid) 백혈병(Leukemia), T-세포 급성 림프성 백혈병, 모양(hairy) 세포 백혈병, 모세포(blastic) 혈장세포모양(plasmacytoid) 수지상 세포 신생물, 만성 골수성 백혈병, 호지킨(hodgkin) 림프종을 포함한다.
본 발명은 CD123-발현 세포들과 관련된 암의 재발의 치료 또는 예방을 위한 방법 또는 그것의 사용을 위한 조성물을 제공하고, 방법은 CD 123-발현시키는 세포에 결합하는 본 발명의 CD 123 CART 세포를 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 또다른 측면에서 방법들은 효과적인 양의 또다른 치료와 조합하여 CD123-발현 세포에 결합하는 본 발명의 CD 123 CART 세포의 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
한 측면에서, CD 123은 AML에서 "암 줄기 세포" 마커로 여겨진다. 그러므로 본 q라명의 CD 123 CART 세포는 AML의 재발을 예방하고 심지어 CD 123+ 세포들 (CD123-발현 세포들)의 "줄기(stem)" 군집과 함께 주로 CD 123-음성인 AML을 치료할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 CD123의 높아진 수준들과 관련된 장애 또는 질환을 보이고, 높아진 CD 19의 발현 수준과 관련된 장애 또는 질환의 치료를 겪은 대상들을 치료하는 방법들 및 조성물들을 제공한다.
한 측면에서, B-세포 급성 림프성(lymphoid) 백혈병 (ALL)은 CART 세포들을 이용한 순차적인 치료를 요구하는 질환의 예이다. 예를 들어 항-CD 19 CAR T 세포들로 하는 치료는 가끔 CD19-음성 재발을 야기할 수 있는데, 이는 본 발명의 항-CD123 CAR T 세포들로 치료될 수 있다. 대체하여, 본 발명은 항-CD 19 CAR 및 항-CD 123 CAR를 포함하는 CART 세포들을 이용한 B- ALL 의 이중(dual) 타겟팅을 포함한다.
본 발명에 따른 조작된 면역 세포들로 하는 치료는 항체들 치료, 화학 치료, 사이토카인들 치료, 수지상 세포 치료, 유전자 치료, 호르몬 치료, 레이저 광 치료 및 방사선 치료의 군으로부터 선택된 암에 대항한 하나 또는 그보다 많은 치료들과 조합될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조작된 면역 세포들의 치료는 아라사이틴, 사이토신 아라비노사이드, 암사크린, 다우노루비신, 이다루비신 ,Novantrone, 미톡산트론, 베페사이드, 에토포사이드 (VP16), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산, combination of 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산, 메클로레타민, 프로카바자인, 클로람부실, 및 그 조합으로부터 선택되는 암에 대항한 하나 또는 그보다 많은 치료들과 조합(예컨대, 그 전, 동시에 또는 그 후)하여 투여될 수 있다.
본 발명의 선호되는 예에 따라, 상기 치료는 면역 억제 치료를 겪는 환자들 내로 투여될 수 있다. 정말로, 본 발명은 바람직하게는 이러한 면역억제 제제에 대하여 수용체를 코드하는 유전자의 불활성화 때문에 적어도 하나의 면역억제 제제에 내성으로 만들어져 온, 세포들 또는 세포들의 군집에 의존한다. 이 측면에서, 면역억제 치료는 환자 내에서 본 발명에 따른 T-세포들의 확장 및 선택을 도와야 한다.
본 발명에 따른 세포들 또는 세포들의 군집의 투여는 에어로졸 흡입, 주사(injection), 섭취, 투입(transfusion), 피하주입(implantation) 또는 이식(transplantation)을 포함하는 임의의 편리한 방식으로 수해오딜 수 있다. 여기에 기재된 조성물들은 피하로, 피부내로(intradermaly), 종양 내로(intratumorally), 절 내로(intranodally), 골수 내로(intramedullary), 근육 내로(intramuscularly), 정맥 내(intravenous) 또는 림프 내(intralymphatic) 주사(injection)에 의하여, 또는 복강 내로(intraperitoneally) 환자에게 투여될 수 있다. 한 예에서, 본 발명의 세포 조성물들은 바람직하게는 정맥 내 주사(injection)에 의하여 투여된다.
세포들 또는 세포들 군집의 투여는, 그들 범위들 내의 세포 수들의 모든 정수 값들을 포함하는, kg 체중 당 104-109 세포들, 바람직하게는 105 내지 106 세포들/kg 체중으로 구성될 수 있다. 세포들 또는 세포들 군집은 하나 또는 그보다 많은 투여량들(doses)로 투여될 수 있다. 또다른 예에서, 상기 효과적인 양의 세포들은 단일 투여량(dose)으로 투여된다. 또다른 예에서, 상기 효과적인 양의 세포들은 일정 시간의 기간 동안보다 하나의 투여량보다 더 투여된다. 투여의 타이밍은 담당의사의 판단 내에서 환자의 임상적 상태에 의존한다. 세포들 또는 세포들 군집은 혈액 은행 또는 기증자와 같은 임의의 소스로부터 수득될 수 있다. 각 필요성이 각기 다른 반면, 업계의 기술 내 특정 질환들 또는 질병들을 위한 정해진 세포 타입의 효과적인 양들의 최적 범위들의 결정. 효과적인 양은 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 양을 의미한다. 투여되는 투여량(dosage)은 수혜자(recipient)의 연령, 건강 및 체중, 만약 있다면, 동시에 하는(concurrent) 치료의 종류, 만약 있다면, 치료의 빈도 및 원하는 효과의 특성에 의존한다.
또다른 예에서, 세포들의 상기 효과적인 양 또는 그들 세포들을 포함하는 조성물은 장관외(parenterally)로 투여된다. 상기 투여는 정맥 내 투여일 수 있다. 상기 투여는 종양 내로 직접적으로 주사(injection)에 의하여 될 수 있다.
본 발명의 특정 예에서, 세포들은 항바이러스 치료, 시도포비르(cidofovir) 및 인터류킨-2, 시타라빈(Cytarabine) (ARA-C로도 알려짐) 또는 MS 환자들을 위한 나탈리지맙(natalizimab) 치료 또는 건선 환자들을 위한 에팔리즈티맙(efaliztimab) 치료 또는 PML 환자들을 위한 다른 치료들과 같은 제제들로 하는 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 관련 치료 양식들(modalies)과 조합하여 (예컨대, 그 전, 동시에 또는 그 후) 환자에 투여된다. 추가의 예들에서, 본 발명의 T 세포들은 화학요법, 방사선, 사이클로스포린(cyclosporin), 아자티오프린(azathioprine), 메토트렉사트, 마이코페놀레이트(mycophenolate), 및 FK506과 같은 면역억제 제제들, 항체들, 또는 CAMPATH, 항-CD3 항체들 또는 다른 항체 치료들과 같은 다른 면역제거(immunoablative) 제제들, 사이톡신(cytoxin), 플루다라빈(fludaribine), 사이클로스포린(cyclosporin), FK506, 라파마이신(rapamycin), 마이코플리에놀릭산(mycoplienolic acid), 스테로이드들, FR901228, 사이토카인들, 및 방사선 요법(irradiation)과 조합하여 사용될 수 있다. 이들 약물들은 칼슘 의존적 포스파타제 칼시뉴린(사이클로스포린 및 FK506)을 억제하거나 또는 성장인자 유도된 신호전달(signaling) (라파마이신(rapamycin))에 중요한 p70S6 키나제을 억제한다 (Henderson, Naya et al. 1991; Liu, Albers et al. 1992; Bierer, Hollander et al. 1993). 추가의 예에서, 본 발명의 세포 조성물들은 플루다라빈과 같은 화학요법 제제들, 외부(external)-빔(beam) 방사(radiation) 치료(therapy) (XRT), 사이클로포스마이드(cyclophosphamide), 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체들을 이용하여 T 세포 제거(ablative) 치료, 골수 이식(transplantation)과 함께 (예컨대, 그 전, 동시에 또는 그 후) 환자에 투여된다. 또다른 예에서, 본 발명의 세포 조성물들은 예컨대 리툭산(Rituxan)인 CD20과 반응하는 제제들과 같은 B-세포 제거(ablative) 치료 후 투여된다. 예를 들어, 한 예에서, 대상들은 고용량 화학요법을 표준 치료를 겪은 후 말초 혈액 줄기 세포 이식(transplantation)가 뒤따른 수 있다. 특정 예들에서, 이식(transplant) 후, 대상들은 본 발명의 확장된 면역 세포들의 투입(infusion)을 받는다. 추가적인 예에서, 확장된 세포들은 수술 전 또는 후 투여된다.
본 발명의 특정 예들에서, 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포들은 아라사이틴, 사이토신 아라비노사이드, 암사크린, 다우노루비신, 이다루비신, 노반트론, 미톡산트론, 베페사이드, 에토포사이드 (VP16), 비소(arsenic) 트리옥사이드(trioxyde), 트랜스레티노산, 메클로레타민, 프로카바자인, 클로람부실, 및 그 조합으로부터 선택되는 약물과 함께 (예컨대, 그 전, 동시에 또는 그 후) 환자에게 투여된다. 이들 예들에서, 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포들은 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포들과 함께 투여되는 특정 약물 또는 약물들의 조합에 내성일 수 있다.
본 발명의 다른 예들에서, 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포들은 시타라빈, 안트라사이클린들, 6-티오구아닌, 하이드록시우레아, 프레드니손, 및 그 조합으로부터 선택되는 약물과 함께 환자에게 투여된다.
다른 정의들
- 다르게 명시되지 않는 한, "하나(a)," "하나(an)", "그(the)" 및 "적어도 하나"는 교환하여 사용되고 하나 또는 하나보다 많은 것을 의미한다. 폴리펩타이드 서열 내 아미노산 잔기들은 한 문자 코드에 따라 여기에서 설계되고, 여기에서 예를 들어, Q는 Gln 또는 글루타민(Glutamine) 잔기를 의미하고, R은 Arg 또는 아르기닌(Arginine) 잔기를 의미하고 그리고 D는 Asp 또는 아스파르트산(Aspartic acid) 잔기를 의미한다.
- 아미노산 치환은 하나의 아미노산 잔기를 다른 것과의 대체를 의미하며, 예를 들어 펩타이드 서열 내 아르기닌(Arginine) 잔기를 글루타민(Glutamine) 잔기로 대체하는 것은 아미노산 치환이다.
- 핵산들은 하기와 같이 설계된다: 한 문자 코드는 뉴클레오사이드의 염기를 설계하는데 사용된다: an은 아데닌(adenine)이고, t는 티민(thymine)이고, c는 시토신이고, 그리고 g는 구아닌(guanine)이다. 축퇴된 뉴클레오타이드들에 대하여, r은 g 또는 a (퓨린 뉴클레오타이드들)을 나타내고, k는 g 또는 t를 나타내고, s는 g 또는 c를 나타내고, w는 a 또는 t를 나타내고, m은 a 또는 c를 나타내고, y는 t 또는 c (피리미딘 뉴클레오타이드들)를 나타내고, d는 g, a 또는 t를 나타내고, v는 g, a 또는 c를 나타내고, b는 g, t 또는 c를 나타내고, h는 a, t 또는 c를 나타내고, 그리고 n은 g, a, t 또는 c를 나타낸다.
- "여기에서 사용된 대로", "핵산" 또는 "폴리뉴클레오타이드들"은 디옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA), 올리고뉴클레오타이드들, 폴리메라제 체인 반응 (PCR)에 의하여 생겨난 단편들, 및 라이게이션(ligation), 절단(scission), 엔도뉴클레아제 작용, 및 엑소뉴클레아제 작용에 의하여 생기는 단편들을 가리킨다. 핵산 분자들은 (DNA 및 RNA와 같은) 자연적으로-발생하는 뉴클레오타이드들 또는 자연적으로-발생하는 뉴클레오타이드들의 유사체들(analogs) (예컨대, 자연적으로-발생하는 뉴클레오타이드들의 거울상 이성질체(enantiomeric) 형태들) 또는 둘다의 조합인 모노머들을 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오타이드들은 당 모이어티들 및/또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티들에서의 변화들을 가질 수 있다. 당 변형들은 예를 들어, 하나 또는 그보다 많은 하이드록실(hydroxyl) 기들의 할로겐들, 알킬기들, 아민들 및 아자이도(azido) 기들로의 대체를 포함하고, 또는 당들은 에터(ether)들 또는 에스터(ester)들로 기능기화될 수 있다. 게다가 전체 당 모이어티는 아자(aza)-당들 및 카르보사이클릭 당 유사체들(analogs)과 같은 입체구조적으로 및 전자적으로 유사한 구조들로 대체될 수 있다. 염기 모이어티에서의 변형이 예들은 알킬화된 퓨린들 및 피리미딘들, 아실화된(acylated 퓨린들 또는 피리미딘들, 또는 다른 잘 알려진 헤테로사이클릭 치환기들을 포함한다. 핵산 모노머들은 포스포다이에스터 결합들에 의하여 또는 이러한 연결들의 유사체들(analogs)에 의하여 연결(linkd)될 수 있다. 핵산들은 단일 가닥 또는 이중가닥일 수 있다.
- 키메라 항원 수용체 (CAR)는 특이적 항-타겟 세포 면역 활성을 보이는 키메라 단백질을 만들어내기 위하여, 예를 들어, 원하는 항원 (예컨대, 종양 항원)을 위한 항체-기반의 특이성인, 타겟 세포 상에 존재하는 요소에 대항하는 결합 도메인과, T 세포 수용체-activating 세포내(intracellular) 도메인을 조합하는 의도된 분자들이다. 일반적으로, CAR는 T 세포 항원 수용체 complex 제타 체인 (scFv Fc:ζ)의 세포내(intracellular) 신호전달(signaling) 도메인에 융하보디는 세포 외(extracellular) 단일 체인 항체 (scFv Fc)으로 구성되고, T 세포들에서 발현될 때, 단일클론 항체의 특이성에 기반한 항원 인식을 방향전환하는, 능력을 갖는다. 본 발명에서 사용되는 CAR의 한 예는 아미노산 서열들 : 서열번호: 23 내지 48을 제한되지 않는 예로서 포함할 수 있는, CD123 항원에 대항하여 향하는 CAR이다.
- 용어 "엔도뉴클레아제"는 DNA 또는 RNA 분자, 바람직하게는 DNA 분자 내 핵산들 사이에서 결합들의 가수분해 (절단)을 촉매화할 수 있는 임으의 야생형 또는 변종 효소를 가리킨다. 엔도뉴클레아제들은 그것의 서열을 불문하고 DNA 또는 RNA 분자를 절단하는 것이 아니라, "타겟 서열들" 또는 "타겟 자리들"로 더 언급되는 특정 폴리뉴클레오타이드 서열들에서 DNA 또는 RNA 분자을 인식하고 절단한다. 엔도뉴클레아제들은 12 염기쌍들 (bp) 길이보다 더 큰, 더욱 바람직하게는 14-55 bp의 폴리뉴클레오타이드 인식 자리를 전형적으로 가질 때 희귀-절단 엔도뉴클레아제들로 분류될 수 있다. 희귀 절단 엔도뉴클레아제들은 정해진 위치들(locus)에서 DNA 이중(double)-가닥(strand) 파손들(breaks) (DSBs)에 의하여 HR을 상당히 증가시킨다 (Perrin, Buckle et al. 1993; Rouet, Smih et al. 1994; Choulika, Perrin et al. 1995; Pingoud and Silva 2007). 희귀 절단 엔도뉴클레아제들은 예를 들어 호밍(homing) 엔도뉴클레아제 (Paques and Duchateau 2007), FokI와 같은 제한 효소의 촉매적 도메인과 조작된 징크-핑거 도메인들의 융합으로부터 생기는 키메라 징크-핑거 뉴클레아제 (ZFN) (Porteus and Carroll 2005), CRISPR 시스템으로부터의 Cas9 엔도뉴클레아제 (Gasiunas, Barrangou et al. 2012; Jinek, Chylinski et al. 2012; Cong, Ran et al. 2013; Mali, Yang et al. 2013) 또는 화학적 엔도뉴클레아제 (Eisenschmidt, Lanio et al. 2005; Arimondo, Thomas et al. 2006)일 수 있다. 화학적 엔도뉴클레아제들에서, 화학적 또는 펩타이드(peptidic) 절단자(cleaver)는 핵산들의 폴리머로 또는 특정 타겟 서열을 인식하는 또다른 DNA로 콘쥬게이트되고, 이로써 특정 서열에 대하여 절단(cleavage) 활성을 타겟팅한다. 화학적 엔도뉴클레아제들은 또한 특이적 DNA 서열들에 결합하는 것으로 알려진 오소페난트롤린(orthophenanthroline)의 콘쥬게이트들과 같은 합성 뉴클레아제들, DNA cleaving 분자, 및 특이적 DNA 서열들에 결합하는 것으로 알려진 3중(triplex)-형성(forming) 올리고뉴클레오타이드들 (TFOs)을 또한 포함한다 (Kalish and Glazer 2005). 이러한 화학적 엔도뉴클레아제들은 본 발명에 따른 용어 "엔도뉴클레아제" 내에 포함된다.
- "TALE-뉴클레아제" (TALEN)에 의하여 핵산 타겟 서열을 절단하기 위하여 하나의 뉴클레아제 촉매적 도메인 및 전사(Transcription) 활성인자(Activator) 유사(Like) 효과기(Effector) (TALE)로부터 전형적으로 유래되는 핵산-결합 도메인으로 구성되는 융합 단백질이 유도된다. 촉매적 도메인은 바람직하게는 뉴클레아제 도메인이고 더욱 바람직하게는 엔도뉴클레아제 활성, 예를 들어 I-TevI, ColE7, NucA 및 Fok-I를 갖는 도메인이다. 특정 예에서, TALE 도메인은 예를 들어 I-CreI 및 I-OnuI 또는 그것의 기능적 변종과 같은 메가뉴클레아제에 융합될 수 있다. 더욱 선호되는 예에서, 상기 뉴클레아제는 모노머 TALE-뉴클레아제이다. 모노머 TALE-뉴클레아제는 WO2012138927에 기재된 I-TevI의 촉매적 도메인과 조작된 TAL 반복들(repeats)의 융합들과 같은 특이적 인식 및 절단(cleavage)을 위한 이합체화를 요구하지 않는다. 전사(Transcription) 활성인자(Activator) 유사(Like) 효과기(Effector) (TALE)는 박테리아 종 잔토모나스(Xanthomonas)로부터의 단백질들이고, 다수의 반복된 서열들을 포함하고, 각 반복은 핵산 타겟된 서열의 각 뉴클레오타이드 염기에 특이적인 위치 12 및 13 (RVD)에서 두-잔기들을 포함한다. 유사한 모듈식(modular) 염기(base)-당(per)-염기(base) 핵산 결합(binding) 물성들(properties) (MBBBD)을 갖는 결합 도메인들은 또한 다른 박테리아 종들에서 출원인에 의하여 최근에 발견된 새로운 모듈식 단백질들로부터 유래될 수 있다. 신규 모듈식 단백질들은 TAL 반복들보다 더 많은 서열 변동성을 보이는 이점을 갖는다. 바람직하게는 다른 뉴클레오타이드들의 인식과 관련된 RVD들은 C를 인식하기 위한 HD, T를 인식하기 위한 NG, A를 인식하기 위한 NI, G 또는 A를 인식하기 위한 NN, A, C, G 또는 T를 인식하기 위한 NS, T를 인식하기 위한 HG, T를 인식하기 위한 IG, G를 인식하기 위한 NK, C를 인식하기 위한 HA, C를 인식하기 위한 ND, C를 인식하기 위한 HI, G를 인식하기 위한 HN, G를 인식하기 위한 NA, G 또는 A를 인식하기 위한 SN 및 T를 인식하기 위한 YG, A를 인식하기 위한 TL, A 또는 G를 인식하기 위한 VT 및 A를 인식하기 위한 SW이다. 또다른 예에서, 아주 중요한 아미노산들 12 및 13은 뉴클레오타이드들 A, T, C 및 G에 대한 그것들의 특이성을 조절하기 위하여 특히 이 특이성을 향상시키기 위하여 다른 아미노산 잔기들을 향하여(towards) 돌연변이될 수 있다. TALE-뉴클레아제는 유전자 변형들 및 유전자 타겟팅을 자극하기 위하여 사용되어 왔으며 이미 기재되어 왔다 (Boch, Scholze et al. 2009; Moscou and Bogdanove 2009; Christian, Cermak et al. 2010; Li, Huang et al. 2011). 조작된 TAL-뉴클레아제들은 상표면 TALENTM (Cellectis, 8 rue de la Croix Jarry, 75013 Paris, France)으로 상업적으로 이용가능하다.
본 발명에 따른 희귀-절단 엔도뉴클레아제는 Cas9 엔도뉴클레아제일 수 있다. 최근에 새로운 게놈 조작 수단이 타입 II 원핵(prokaryotic_ CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short palindromic Repeats) 적응(adaptive) 면역 시스템 (검토를 위하여 (Sorek, Lawrence et al. 2013) 참조)로부터 RNA-가이드된 Cas9 뉴클레아제에 기초하여 개발되어 왔다(Gasiunas, Barrangou et al. 2012; Jinek, Chylinski et al. 2012; Cong, Ran et al. 2013; Mali, Yang et al. 2013). CRISPR 관련된(Associated) (Cas) 시스템은 먼저 박테리아에서 발견되었으며, 바이러스 또는 플라스미드인, 외래 DNA,에 대항한 방어로서 기능한다. CRISPR-매개된 게놈 조작은 프로토(proto)-스페이서(spacer) 인접(adjacent) 모티프 (PAM)로서 언급되는, 짧은 서열 모티프애 의하여 자주 측면에 위치하는(flanked) 타겟 서열의 선택에 의하여 먼저 진행된다. 타겟 서열 선택 후, 이 타겟 서열에 상보적인 특이적 crRNA이 조작된다. CRISPR 타입 II 시스템들에서 요구되는 트랜스(Trans)-활성화되는(activating) crRNA (tracrRNA)는 crRNA와 쌍을 이루고(pair) 제공되는 Cas9 단백질에 결합된다. Cas9는 cRNA와 tracRNA의 염기 쌍 형성을 가능하게 하는 모듈식 앵커(anchor)로 작용한다(Deltcheva, Chylinski et al. 2011). 이 삼원(ternary) 복합체에서, 이중 tracrRNA:crRNA 구조들은 동족(cognate) 타겟 서열로 엔도뉴클레아제 Cas9을 향하게 하는 가이드 RNA 로 작용한다. Cas9-tracrRNA:crRNA 복합체에 의한 타겟 인식은 타겟 서열 및 crRNA 사이의 상동성(homology)를 위한 타겟 서열의 스캐닝(scanning)에 의하여 개시된다. 타겟 서열-crRNA 상보성에 추가하여, DNA 타겟팅은 프로토스페이서(protospacer) 에 인접한 짧은 모티프(프로토스페이서 인접 모티프 - PAM)의 존재를 요구한다. 이중(dual)-RNA 및 타겟 서열 사이의 쌍 형성(pairing) 후, Cas9는 그 뒤에 PAM 모티프의 3 염기들 업스트림에 무딘(blunt) 이중 가닥 파손(break)을 도입한다 (Garneau, Dupuis et al. 2010).
희귀-절단 엔도뉴클레아제는 메가뉴클레아제의 이름으로도 알려진, 호밍 엔도뉴클레아제일 수 있다. 이러한 호밍 엔도뉴클레아제들은 업계에 잘 알려져 있다 (Stoddard 2005). 호밍 엔도뉴클레아제들은 DNA 타겟 서열을 인식하고 단일- 또는 이중-가닥 파손(break)을 만들어 낸다. 호밍 엔도뉴클레아제들은 매우 특이적이며, 12 부터 45 염기쌍들 (bp)까지의 길이의 범위, 보통 14 부터 40 bp 까지의 길이의 범위인 DNA 타겟 자리들(sites)을 인식한다. 본 발명에 따른 호밍 엔도뉴클레아제는 예를 들어 LAGLIDADG 엔도뉴클레아제에, HNH 엔도뉴클레아제에, 또는 GIY-YIG 엔도뉴클레아제에 해당할 수 있다. 본 발명에 따른 선호되는 호밍 엔도뉴클레아제는 I-CreI 변종(variant)일 수 있다.
- "전달(delivery) 벡터" 또는 "전달 벡터들"에 의하여 본 발명에서 필요로 하는 제제들/화학물질들 및 분자들 (분자들 또는 핵산들)을 세포 접촉(즉, "접촉하는") 내로 넣기 위하여 또는 세포들 또는 세포이하(subcellular) 구획들(compartments)(즉, "도입하는") 내로 전달하기 위하여, 본 발명에서 사용될 수 있는 임의의 전달 벡터가 의도된다. 그것은 리포좀(liposomal) 전달 벡터들, 바이러스 전달 벡터들, 약물 전달 벡터들, 화학적 담체들, 폴리머 담체들, 리포플렉스들(lipoplexes), 폴리플렉스들(polyplexes), 덴드라이머들(dendrimers), 마이크로버블들(microbubbles) (초음파 조영제들), 나노입자들, 에멀젼들 또는 다른 적당한 이동(transfer) 벡터들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 전달 벡터들은 분자들, 화학물질들, 마크로분자들 (유전자들, 단백질들) 또는 Diatos에 의하여 개발된 펩타이드들, 플라스미드들과 같은 다른 벡터들의 전달을 가능하게 한다. 이들 경우들에서, 전달 벡터들은 분자 담체들이다. "전달 벡터" 또는 "전달 벡터들"에 의하여 형질주입을 수행하기 위한 전달 방법들이 또한 의도된다.
- 용어들 "벡터" 또는 "벡터들"은 또다른 핵산을 그것이 연결되는 곳으로 이동시킬 수 있는 핵산 분자를 가리킨다. 본 발명에서 "벡터"는 염색체, 비 염색체, 반-합성 또는 합성 핵산들로 구성될 수 있는, 바이러스 벡터, 플라스미드, RNA 벡터 또는 선형 또는 원형 DNA 또는 RNA 분자를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 선호되는 벡터들은 그것들이 연결되는 것으로의 핵산들의 발현 (발현 벡터들) 및/또는 자동 복제(에피좀(episomal) 벡터)가 가능한 것들이다. 많은 수의 적합한 벡터들이 당업자에게 알려져 있고 상업적으로 이용가능하다.
바이러스 벡터들은 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스(예컨대 아데노관련(adenoassociated 바이러스들), 코로나 바이러스, 오쏘믹소바이러스(orthomyxovirus) (예컨대, 인플루엔자 바이러스), 랩도바이러스(rhabdovirus) (예컨대, 광견병(rabies) 및 수포성(vesicular) 구내염(stomatitis) 바이러스), 파라믹소바이러스(paramyxovirus) (예컨대 홍역(measles) 및 센다이(Sendai))와 같은 음성 가닥 RNA 바이러스들, 피코르나바이러스(picornavirus) 및 알파바이러스(alphavirus)와 같은 양성 가닥 RNA 바이러스들, 및 수두바이러스(poxvirus) (예컨대, 우두(vaccinia), 계두(fowlpox) 및 카나리아두창(canarypox)), 헤르페스바이러스(herpesvirus) (예컨대, 단순헤르페스(Herpes Simplex) 바이러스 타입들 1 및 2, 엡스타이SEpstein)-바(Barr) 바이러스, 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus)), 아데노바이러스(adenovirus)를 포함하는 이중-가닥 DNA 바이러스들을 포함한다. 다른 바이러스들은 예를 들어 노르워크(Norwalk) 바이러스, 토가바이러스(togavirus), 플라비바이러스(flavivirus), 레오바이러스들(reoviruses), 파포바이러스(papovavirus), 헤파드나바이러스(hepadnavirus), 및 간염 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스들의 예들은 하기를 포함한다: 조류 백혈증(leukosis)-육종(sarcoma), 포유류 C-타입, B-타입 바이러스들, D 타입 바이러스들, HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스(lentivirus), 스푸마바이러스(spumavirus) (Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996).
- "렌티바이러스 벡터"에 의하여 그것들의 상대적으로 큰 패키징 용량, 감소된 면역원성 및 많은 범위의 다른 세포 타입들을 높은 효율로 안정적으로 형질도입(transduce)하는 그것들의 능력 때문에, 유전자 전달에 매우 유망한 HIV-기반의 렌티바이러스 벡터들이 의미된다. 렌티바이러스 벡터들은 생산자(producer) 세포들 내로 셋 (패키징, 껍질(envelope) 및 이동(transfer)) 또는 그보다 많은 플라스미드들의 일시적 형질주입 후 보통 만들어진다. HIV처럼, 렌티바이러스 벡터들은 세포 표면 상 수용체들과 바이러스 표면 당단백질들의 상호작용을 통하여 타겟 세포에 들어간다. 들어간 직후, 바이러스 RNA는 역전사를 겪는데, 이는 바이러스 역전사효소 복합체에 의하여 매개된다. 역전사의 산물은 아중가닥 선형 바이러스 DNA로, 이는 감염된 세포들의 DNA에 바이러스 통합을 위한 주형이다. "통합하는(integrative) 렌티바이러스 벡터들 (또는 LV)"에 의하여, 제한되지 않는 예로서, 타겟 세포의 게놈으로 통합될 수 있는 이러한 벡터들이 의미된다. "통합되지 않는(non-integrative) 렌티바이러스 벡터들 (또는 NILV)"에 의하여 반대로 바이러스 인테그라제(integrase)의 작용을 통한 타겟 세포의 게놈으로 통합되지 않는 효과적인 유전자 전달 벡터들이 의미된다.
- 전달 벡터들 및 벡터들은 초음파천공(sonoporation), 또는 전기천공 또는 이들 기술들의 파생물들(derivatives)과 같은 임의의 dtpvh 투과화(permeabilization) 기술들과 조합 또는 관련될 수 있다.
- 세포 또는 세포들에 의하여 임의의 진핵(eukaryotic) 살아있는 세포들, 원발성(primary) 세포들 및 인 비트로 배양들을 위한 이들 생물들로부터 유래된 세포주들이 의도된다.
- "원발성(primary) 세포" 또는 "원발성(primary) 세포들"에 의하여 살아있는 조직(즉, 생체검사 물질)로부터 직접 취하고 인 비트로에서 성장을 위하여 확립된, 개체군 배가들을 거의 겪지 않고 그러므로 그러므로 연속적인 종양형성(tumorigenic) 또는 인공적으로 불멸화된(immortalized) 세포주들에 비교하여, 그것들이 유래된 조직들의 특성들 및 주된 기능적 요소들의 더 대표적인, 세포들이 의도된다.
제한되지 않는 예들로서 세포주들은 CHO-K1 세포들; HEK293 세포들; Caco2 세포들; U2-OS 세포들; NIH 3T3 세포들; NSO 세포들; SP2 세포들; CHO-S 세포들; DG44 세포들; K-562 세포들, U-937 세포들; MRC5 세포들; IMR90 세포들; Jurkat 세포들; HepG2 세포들; HeLa 세포들; HT-1080 세포들; HCT-116 세포들; Hu-h7 세포들; Huvec 세포들; Molt 4 세포들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
이들 세포주들은 모두 관심있는 단백질 또는 유전자를 생산, 발현, 수량화, 검출, 연구하기 위한 세포주 모델들을 제공하기 위하여 본 발명의 방법에 의하여 변혀오딜 수 있고; 이들 모델들은 또한 제한되지 않는 예들로서 화학물질, 바이오연료들, 치료법 및 농업경제학(agronomy)과 같은 여러가지 필드들 및 연구 및 생산에서 관심있는 생물학적으로 활성인 분자들을 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
- "돌연변이"에 의하여, 폴리뉴클레오타이드 (cDNA, 유전자) 또는 폴리펩타이드 서열 내로 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열하나, 열둘, 열셋, 열넷, 열다섯, 스물, 스물다섯, 서른, 마흔, 쉰 또는 그보다 많은 뉴클레오타이드들/아미노산들의 치환, 결실, 삽입이 의도된다. 돌연변이는 유전자의 코딩 서열 또는 그것의 조절성 서열에 영향을 미칠 수 있다. 그것은 또한 코드되는 mRNA의 구조/안정성 또는 게놈 서열의 구조에도 영향을 미칠 수 있다.
- 변종(variant)(들)"에 의하여, 부모(parent) 분자의 아미노산 서열에서 적어도 하나의 잔기의 돌연변이 또는 대체에 의하여 얻어지는 폴리펩타이드 변종, TALE-뉴클레아제 변종, DNA 결합 변종, 변종, 반복 변종이 의도된다.
- "기능적 변종"에 의하여 단백질 또는 단백질 도메인의 촉매적으로 활성인 돌연변이가 의도되고; 이러한 돌연변이는 그것의 단백질 또는 단백질 도메인에 비교하여 동일한 활성, 또는 추가의 물성들, 또는 더 높은 또는 더 낮은 활성을 가질 수 있다.
- "동일성(identity)"은 두 개의 핵산 분자들 또는 폴리펩타이드들 사이의 서열 동일성(identity)를 가리킨다. 동일성은 비교의 목적들을 위하여 정렬될 수 있는 각 서열에서의 위치를 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교되는 서열에서의 위치가 동일한 염기에 의하여 차지될 때, 그렇다면 그 분자들은 그 위치에서 동일하다. 핵산 또는 아미노산 서열들 사이의 유사도(similarity) 또는 동일성(identity)의 정도는 핵산 서열들에 의하여 공유되는 위치들에서의 동일하거나 또는 매칭되는 뉴클레오타이드들의 수의 기능이다. 여러가지 정렬 알고리즘들 및/또는 프로그랩들이 두 서열들 사이의 동일성(identity)을 계산하기 위하여 사용될 수 있는데, 이는 GCG 서열 분석 패키지 (University of Wisconsin, Madison, Wis.)의 부분으로서 이용가능한 FASTA, 또는 BLAST를 포함하고, 예컨대, 디폴트 세팅으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 여기에 기재된 특정 폴리펩타이드들과 적어도 70%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일성(identity)을 갖는 폴리펩타이드들 및 바람직하게는 상당히 동일한 기능들을 보이는, 그리고 이러한 폴리펩타이드들을 코드하는 폴리뉴클레오타이드가 고려된다.
- "유사도(similarity)"는 둘 또는 그보다 많은 폴리펩타이드들의 아미노산 서열들 사이의 관계를 서술한다. BLASTP는 BLOSUM45, BLOSUM62 또는 BLOSUM80와 같은 유사도 매트릭스를 이용하여 참조 아미노산 서열에 대하여 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 99% 서열 유사도(similarity)를 갖는 아미노산 서열을 확인하는데 이용될 수 있다. 다르게 표시되지 않는 한, 유사도 점수(score)는 BLOSUM62의 이용에 기초할 것이다. BLASTP가 이용될 때 퍼센트 유사도(similarity) BLASTP 양성 점수에 기초하고 퍼센트 서열 동일성(identity)은 BLASTP 동일성들(identities) 점수에 기초한다. BLASTP "동일성들(Identities)"은 동일한 높은 점수의(socoring) 서열 쌍들에서 총 잔기들의 부분 및 수를 보여주고; BLASTP "양성들(Positives)"은 서로 유사하고 정렬 점수들이 양성 점수들을 갖는 잔기들의 부분(fraction) 및 수를 보여준다. 동일성(identity) 또는 유사도(similarity)의 이들 정도들 또는 여기에 기재된 아미노산 서열들에 대한 유사도(similarity)의 동일성(identity)의 임의의 중간 정도를 갖는 아미노산 서열들이 고려되고 이 공개에 의하여 포함된다. 유사한 폴리펩타이드들의 폴리뉴클레오타이드 서열들이 유전적 코드를 이용하여 추정되고 기존의 수단에 의하여 수득될 수 있다. 예를 들어 pT알파(alpha)의 기능적 변종은 서열번호 : 107의 아미노산 서열에 대하여 70%, 75%, 80%, 85%, 87.5%, 90%, 92.5%, 95%, 97.5%, 98%, 99% 서열 유사도(similarity)를 가질 수 있다. 이러한 기능적 변종을 코드하는 폴리뉴클레오타이드는 유전적 코드를 이용하여 그것의 아미노산 서열을 역번역함으로써 생산될 것이다.
- "신호(signal)-전달(transducing) 도메인" 또는 "공동-자극 리간드"는 T-세포 상 인접한 공동-자극 분자에 특이적으로 결합하는 항원 제시 세포 상 분자를 가리키며, 이로써 예를 들어, 펩타이드로 로드된 MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의하여 제공되는 일차(primary) 신호에 추가하여, T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공하고, 이는 증식 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 공동-자극 리간드는 CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, inducible costimulatory igand (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM, CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, M1CB, HVEM, 림포톡신 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, 작용제 또는 Toll 리간드 수용체에 결합하는 항체 및 B7-H3에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 공동-자극 리간드는 또한 그 중에서도, CD27, CD28, 4-IBB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 function-associated 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LTGHT, NKG2C, B7-H3, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, T 세포 상에 존재하는 공동-자극 분자와 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
"공동-자극 분자"는 공동-자극 리간드와 특이적으로 결합하는 T 세포 상 인접한 결합 파트너를 가리키며, 이로써 증식과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 세포에 의한 공동-자극 반응을 매개한다. 공동-자극 분자들은 MHC 클래스 I 분자, BTLA 및 Toll 리간드 수용체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
여기에서 사용한 대로 "공동-자극 신호(signal)"는 TCR/CD3 라이게이션(ligation)과 같은 일차(primary) 신호와 조합하여, T 세포 증식 및/또는 주요 분자들의 상향조절 또는 하향조절을 이끄는 신호를 가리킨다.
여기에서 사용된 대로 용어 "세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인"은 리간드에 결합할 수 있는 올리고- 또는 폴리펩타이드로 정의된다. 바람직하게는, 그 도메인은 세포 표면 분자와 상호작용할 수 있을 것이다. 예를 들어, 세포 외(extracellular) 리간드-결합 도메인은 특정 질환 상태와 관련된 타겟 세포들 ktd 세포 표면 마커으로서 작용하는 리간드를 인식하도록 선택될 수 있다. 이런 식으로 세포 표면 마커들의 예들은 바이러스, 박테리아 및 기생충 감염들, 자가면역 질환 및 암 세포들과 관련된 것들을 포함한다.
여기에서 사용된 대로 용어 "대상" 또는 "환자"는 인간들 및 인간이 아닌 영장류들을 포함하는 동물 계의 모든 멤버들을 포함한다.
용어 "재발"은 치료 후 암의 차도를 가졌던 대상 또는 포유류에서 암 세포들이 다시 생기는 상황을 가리킨다.
용어 "난치(refractory) 또는 내성"은 집중 치료 후에도, 대상 또는 포유류에서 그 신체에서 잔여 암 세포들을 갖는 상황을 가리킨다.
용어 "약물 내성"은 질병이 약물 또는 약물들의 치료에 반응하지 않을 때 상태를 가리킨다. 약물 내성은 질환이 약물 또는 약물들에 반응성인 적이 없었던 것을 의미하는 내재적(intrinsic)(또는 일차 내성)일 수 있고, 또는 그것이 습득될 수도 있는데, 이는 질환이 전에 반응하였던 약물 또는 약물들에 질환이 반응을 중단하는 것을 의미한다(이차 내성). 특정 예들에서, 약물 내성은 내재적이다. 특정 예들에서, 약물 내성은 습득된다.
용어 "혈액(hematological) 악성종양" 또는 "혈액 암"은 신체의 혈액-골수 및/또는 림프 조직의 암을 가리킨다. 혈액 악성종양들의 예들은, 예를 들어, 골수형성이상(myelodysplasia), 백혈병, 피부(cutaneous) 림프종(Lymphomas)과 같은, 림프종들, 비(non)-호지킨' 림프종, 호지킨(Hodgkin) 질환 (호지킨 림프종으로도 불림), 및 골수종, 급성 림프구성(lymphocytic) 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수세포 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중성(neutrophilic) 백혈병 (CNL), 급성 미분화(undifferentiated) 백혈병 (AUL), 역형성(anaplastic) 큰(large)-세포 림프종 (ALCL), 전림프구성(prolymphocytic) 백혈병 (PML), 청소년(juvenile) 골수단핵구(myelomonocyctic) 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 트리리니지(trilineage) 골수형성이상(myelodysplasia)이 있는 AML (AML/TMDS), 혼합된 직계성(lineage) 백혈병 (MLL), 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군들 (MDSs), 골수증식(myeloproliferative) 장애들(disorders) (MPD), 및 다발성 골수종 (MM)과 같은 것을 포함한다.
용어 "백혈병"은 만성 림프구성 백혈병 또는 만성 림프성(lymphoid) 백혈병, 만성 골수성(myelocytic) 백혈병, 또는 만성 골수성(myelogenous) 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 급성 골수성(myelogenous) 백혈병 (AML) 및 급성 골수모구 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는 혈액 형성 조직들의 악성 신생물들을 가리킨다.
본 발명의 상기 기재된 서술은 그것을 만들고 이용하는 공정 및 방식을 제공하여, 당업자가 그것을 만들고 이용하는 것을 가능하게 하며, 이러한 가능하게 하는 것은 특히 원래의 서술의 부분을 이루는 첨부된 특허청구범위들의 주제를 위하여 제공된다.
수치적 제한 또는 범위가 여기에 기재될 때, 그 단점들(endpoints)도 포함된다. 또한 수치적 제한 또는 범위 내 모든 값들 및 부분범위들(subranges)은 마치 명시적으로 써있는 것처럼 명확하게 포함된다.
상기 서술은 당업자가 본 발명을 만들고 이용하는 것을 가능하게 하도록 제시되며, 특정 적용 및 그것의 요구들의 문맥에서 제공된다. 선호되는 실시예들의 여러가지 변형들은 당업자에게 쉽게 분명할 것이며, 여기에서 정의된 포괄적인 원칙들은 다른 실시예들 및 적용들에도 본 발명의 영혼 및 범위로부터 벗어나지 않고, 적용될 수 있다. 이런 식으로, 본 발명은 보여지는 실시예들에 제한되는 것으로 의도되지 않으나, 여기에 기재된 특징 및 원칙들과 일치하는 가장 넓은 범위에 따른다.
본 발명을 일반적으로 기재하는 것, 나아가 이해하는 것은 확실한 구체적인 예들을 참조로 하여 얻어질 수 있는데, 이는 실례의 목적만으로 여기에 제공되는 것이며, 다르게 명시하지 않는 한 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
일반적 방법
-
원발성(primary) T-세포 배양들
T 세포들들은 피콜(Ficoll) 밀도 구배(gradient density) 배지를 이용하여 EFS (Etablissement Francais du Sang, Paris, France)에 의하여 제공된 버피(Buffy) 코트(coat) 샘플들로부터 정제되었다. PBMC 층은 회수되었고 T 세포들은 상업적으로 이용가능한 T 세포 풍부(enrichment) 키트를 이용하여 정제되었다. 정제된 T 세포들은 비드:세포 비율 1:1 (Life Technologies)로 20ng/mL 인간 IL-2, 5% 인간, 및 다이나비드들(Dynabeads) 인간 T 활성인자(activator) CD3/CD28로 보충된 X-VivoTM-15 배지 (Lonza)에서 활성화되었다.
-
CAR
mRNA 형질주입
형질주입들은 T-세포 정제 및 활성화 4 일 또는 11 일 후 이루어졌다. 5백만의 세포들이 다른 CAR 구조들을 코드하는 15μg의 mRNA로 형질주입되었다. CAR mRNA들은 3000V/cm에서 두 번의 0.1 mS 펄스들을 적용함으로써 사이토펄스 기술을 이용하여 된 T7 mRNA 폴리메라제 형질주입들을 이용하여 생산되었고, 200μl 의 최종 부피의 "사이토포레이션(Cytoporation) 버퍼 T" (BTX Harvard Apparatus)로 0.4cm 갭(gap) 큐벳들로 325V/cm에서 4 개의 0.2 mS 펄스들이 뒤따랐다. 세포들은 즉시 X-VivoTM-15 배지에서 희석되었고 5% CO2로 37 ℃에서 배양되었다. 20ng/mL에서 전기천공 2시간 후 IL-2이 첨가되었다.
- 탈과립화 분석 ( CD107a 동원(mobilization))
T-세포들은 여러가지 레벨들의 CD123 단백질을 발현시키는 동일한 양의 세포들과 함께 96-웰 플레이트들(40,000 세포들/웰)에서 배양되었다. 공(Co)-배양들은 5% CO2로 37 ℃에서 6 시간 동안 100μl의 최종 부피의 X-VivoTM-15 배지 (Lonza)로 유지되었다. 공-배양의 시작에서 1μg/ml의 항-CD49d, 1μg/ml의 항-CD28, 및 1x Monensin 용액과 함께 형광 항-CD107a 항체의 첨가에 의하여, CD107a 염색이 세포 자극 동안 되었다. 6 시간의 배양 기간 후, 세포들은 고정가능한 생존능 염료 및 플루오로크롬(fluorochrome)-콘쥬게이트된 항-CD8로 염색되었고, 유동세포 분석법(flow cytometry)으로 분석되었다. 탈과립 활성은 CD8+/CD107a+ 세포들의 % 로서 결정되었으며, CD8+ 세포들 중 CD107a 염색을 위한 평균(mean) 형광(fluorescence) 강도(intensity) 신호 (MFI). 탈과립 분석들은 mRNA 형질주입 후 24 시간 동안 수행되었다.
- IFN 감마 방출 분석
T-세포들은 여러가지 레벨들의 CD123 단백질을 발현시키는 세포주들과 함께 96-웰 플레이트들 (40,000 세포들/웰)에서 배양되었다. 공(co)-배양은 5% CO2로 37 ℃에서 24 시간 동안 최종 부피 100μl의 X-VivoTM-15 배지 (Lonza)에서 유지되었다. 이 배양 기간 후 플레이트들은 5 분 동안 1500 rpm에서 원심분리되었고, 상청액들은 새 플레이트에서 회수되었다. 세포 배양 상청액들에서 IFN 감마 검출은 ELISA 분석에 의하여 이루어졌다. IFN 감마 방출 분석들은 mRNA 형질주입 24시간 후 세포 공-배양을 시작함으로써 수행되었다.
- 세포독성 분석
T-세포들은 (CD123을 발현시키는) 10,000 타겟 세포들 및 동일한 웰에서 10,000 대조군 (CD123neg) 세포들과 함께 96-웰 플레이트들 (100,000 세포들/웰)에서 배양되었다. 타겟 및 대조군 세포들은 CAR+ T-세포들과 그것들을 공-배양하기 전 형광 세포내(intracellular) 염료들 (CFSE 또는 세포(Cell) 추적(Trace) 바이올렛( Violet))로 표지되었다. 공-배양들은 5% CO2로 37 ℃에서 4 시간 동안 배양되었다. 이 배양 기간 후, 세포들은 고정가능한 생존능 염료로 표지되었고 유동세포 분석법에 의하여 분석되었다. 각 세포 군집의 생존능 (타겟 세포들 또는 CD123neg 대조군 세포들)이 결정되었고 특정 세포 용해(lysis)의 % 가 계산되었다. 세포독성 분석들은 mRNA 형질주입 후 48 시간 동안 수행되었다.
- T-세포 형질도입
재조합 렌티바이러스 벡터들로 T-세포들의 형질도입 CAR 발현은 T-세포 정제/활성화 삼 일 후 수행되었다. T-세포들의 표면에서 CAR 검출은 쥐(murine) IgG1 Fc 단편과 함께 인간 CD123 단백질의 세포 외(extracellular) 도메인의 융합으로 구성되는 재조합 단백질을 이용하여 이루어진다. 이 단백질의 CAR 분자에의 결합은 단백질의 마우스 Fc 부분을 타겟팅하는 플루오로크롬-콘쥬게이트된 이차 항체로 검출되고, 유동세포 분석법에 의하여 분석되었다.
- 항-종양 마우스 모델
면역결핍(Immunodefficient) NOG 마우스들이 AML 이종이식(xenograft) 마우스 모델로서 (CD123 발현시키는_MOLM13-루시페라제(Luciferase) 세포들로 정맥내 (iv) 주사(inject)되었다. 선택적으로 마우스들은 항암 치료를 받았다. 마우스들은 그 다음에 시험되는 CAR+ T-세포들의 다른 용량들로 또는 CAR 렌티바이러스 벡터로 형질도입(transduc)되지 않은 T-세포들로 (종양 세포주의 주사 2 또는 7일 후) iv 주사되었다. 다른 동물들에서 종양 진행을 지켜보기 위하여 생물발광 신호들이 T-세포 주사 당일에(D0), T-세포 주사 D7, 14, 21, 28 및 40일 후 결정되었다.
예들
예 1: CD123-CAR를 발현시키는
TCR알파
불활성화된 세포들의 증식.
T-세포 수용체 알파 불변 체인 영역 (TRAC) 유전자 내 15-bp 스페이서에 의하여 분리되는 두 개의 17-bp long 서열들 (반(half) 타겟들이라 불림)를 타겟팅하는 헤테로다이머 TALE-뉴클레아제가 설계되고 생산되었다. 각각의 반(half) 타겟은 표 10에 목록화된 반(half) TALE-뉴클레아제들의 반복들에 의하여 인식된다.
<표 11>
표 10: TCR알파 유전자를 타겟팅하는 TAL-뉴클레아제들
각각의 TALE-뉴클레아제 구성체(construct)는 T7 프로모터의 통제 하 포유류 발현 벡터에서 제한 효소를 이용하여 서브클로닝(subcloned)되었다. TRAC 게놈 서열을 절단하는 TALE-뉴클레아제를 코드하는 mRNA가 T7 프로모터로부터 다운스트림 코딩 서열을 운반하는 플라스미드로부터 합성되었다.
항CD3/CD28 코팅된 비드들로 72 시간 동안 전활성화(preactivate)된 정제된 T 세포들이 반(half) TRAC_T01 TALE-뉴클레아제들 둘다를 코드하는 2 mRNA들 각각으로 형질주입되었다. 형질주입 48 시간 후, 동일한 기증자로부터의 T 세포들의 다른 그룹들이 각각 전술한 CD-123 CAR 중 하나를 코드하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입되었다 (서열번호: 23 내지 48). 형질도입 2 일 후, CD3NEG 세포들이 항-CD3 자성 비드들을 이용하여 정제되었고, 형질도입 5 일 후 세포들은 가용성(soluble) 항-CD28 (5 μg/ml)로 재활성화되었다.
세포 증식은 주 당 2 회 세포 수를 계산함으로써 재활성화 후 30 일까지 뒤따랐다. 특히 항-CD28로 활성화되었을 때, CD-123 CAR들을 발현시키는 TCR 알파 불활성화된 세포들의 증가된 증식이 형질도입된 세포들에 비하여 관찰되었다.
CD123-CAR를 발현시키는 인간 T 세포들이 활성화된 상태를 보이는지 여부를 조사하기 위하여, 활성화 마커 CD25의 발현은 형질도입 7일 후 FACS에 의하여 분석되었다. 형질도입되지 않은 세포들에 비하여 그것들의 활성화를 평가하기 위하여 그것들의 표면에서 CD25 발현을 위하여 분석된 CD-123 CAR를 코드하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 정제된 세포들. 증가된 CD25 발현이 CD28 재활성화 또는 재활성화되지 않은 환경 둘 다에서 기대되었다.
예 2:
여러가지
항-CD123 항체 단편들을 이용한 CD123 CAR의 건축
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원발성(Primary) T-세포 배양들
T 세포들이 피콜 농도 구배 배지 (Ficoll Paque PLUS / GE Healthcare Life Sciences)을 이용하여 EFS (Etablissement Francais du Sang, Paris, France)에 의하여 제공된 버피(Buffy) 코트 샘플들로부터 정제되었다. PBMC 층이 회수되었고 T 세포들이 상업적으로 이용가능한 T-세포 풍부 키트(Stem Cell Technologies)를 이용하여 정제되었다. 정제된 T 세포들은 비드:세포 비율 1:1 (Life Technologies)에서 20ng/mL 인간 IL-2 (Miltenyi Biotech), 5% 인간 혈청 (Sera Laboratories), 및 다이나비드들(Dynabeads) 인간 T 활성인자 CD3/CD28로 보충된 X-VivoTM-15 배지 (Lonza)에서 활성화되었다. 활성화 후 세포들이 20ng/mL 인간 IL-2 (Miltenyi Biotec) 및 5% 인간 혈청 (Sera Laboratories)으로 보충된 X-VivoTM-15 medium (Lonza)에서 성장하고 유지되었다.
- CAR mRNA 형질주입
형질도입들이 T-세포 정제 및 활성화 4일 또는 11일 후 이루어졌다. 500 만의 세포들이 CAR 구성체들(constructs)을 코드하는 15μg의 mRNA로 형질주입되었다. CAR mRNA들이 mMESSAGE mMACHINE T7 Kit (Life Technologies)를 이용하여 생산되었고 RNeasy Mini Spin Columns (Qiagen)을 이용하여 정제되었다. 형질주입들이 3000V/cm에서 두 개의 0.1 mS 펄스들을 적용함으로써 사이토펄스 기술을 이용하여 이루어졌고, 최종 부피 200μl의 "사이토포레이션(Cytoporation) 버퍼 T" (BTX Harvard Apparatus)로 0.4cm 갭 큐벳들에서 325V/cm에서 네 개의 0.2 mS 펄스들이 뒤따랐다. 세포들은 X-VivoTM-15 media (Lonza)에서 즉시 희석되었고 37 ℃에서 5% CO2로 배양되었다. IL-2 (Miltenyi Biotec로부터)가 20ng/mL에서 전기천공 2 시간 후 첨가되었다.
- 탈과립 분석 ( CD107a 동원(mobilization))
T-세포들은 CD123 단백질을 발현시키는 또는 그렇지 않는 세포들을 동일한 양으로 함께 96-웰 플레이트들 (40,000 세포들/웰)에서 배양되었다. 공-배양들은 37 ℃에서 5% CO2로 6시간 동안 최종 부피 100μl의 X-VivoTM-15 배지 (Lonza)에서 유지되었다. CD107a 염색은 1μg/ml의 항-CD49d (BD Pharmingen), 1μg/ml의 항-CD28 (Miltenyi Biotec), 및 1x Monensin 용액 (eBioscience)과 함께, 공-배양의 시작에서 형광 항-CD107a 항체 (APC conjugated, from Miltenyi Biotec)의 첨가에 의하여, 세포 자극 동안 이루어졌다. 6 시간(h) 배양 기간 후, 세포들이 고정가능한 생존능 염료 (eFluor 780, eBioscience로부터) 및 플루오롱크롬-콘쥬게이트된 항-CD8 (PE 콘쥬게이트된 Miltenyi Biotec)으로 염색되었고 유동세포 분석법에 의하여 분석되었다. 탈과립 활성은 CD8+/CD107a+ 세포들의 %로서, 그리고 CD8+ 세포들 중 CD107a 염색을 위한 평균 형광 강도 신호 (MFI)를 결정함으로써 결정되었다. 탈과립 분석들은 mRNA 형질주입 24 시간(h) 후 수행되었다.
- IFN감마 방출 분석
T-세포들은 CD123 단백질을 발현시키는 또는 그렇지 않은 세포주들과 함께 96-웰 플레이트들 (40,000 세포들/웰)에서 배양되었다. 공-배양들은 37 ℃에서 5% CO2로 24 시간 동안 최종 부피 100μl의 X-VivoTM-15 배지 (Lonza)에서 유지되었다. 이 배양 기간 후, 플레이트들은 1500 rpm에서 5 분 동안 원심분리되었고 상청액들이 새로운 플레이트에서 회수되었다. 세포 배양 상청액들에서 IFN 감마 검출이 ELISA 분석(Human IFN-gamma Quantikine ELISA Kit, R&D Systems로부터)에 의하여 이루어졌다. IFN 감마 방출 분석들이 mRNA 형질주입 24 시간(h) 후 세포 공-배양들을 시작함으로써 수행되었다.
- 세포독성 분석
T-세포들은 동일한 웰에서 10,000 대조군 (CD123neg) 세포들 및 (CD123을 발현시키는) 10,000 타겟 세포들과 함께 96-웰 플레이트들 (100,000 세포들/웰)에서 배양되었다. 타겟 및 대조군 세포들이 그것들을 CAR+ T-세포들과 공-배양하기 전 형광 세포내(intracellular) 염료들 (CFSE 또는 세포 추적 바이올레, Life Technologies로부터)으로 표지되었다. 공-배양들이 37 ℃에서 5% CO2로 4 시간 동안 배양되었다. 이 배양 기간 후, 세포들이 고정가능한 생존능 염료 (eFluor 780, from eBioscience)로 표지되었고 유동세포 분석법에 의하여 분석되었다. 각 세포 군집(타겟 세포들 또는 CD123neg 대조군 세포들)의 생존능이 결정되었고 특정 세포 용해(lysis)의 %가 계산되었다. 세포독성 분석들이 mRNA 형질주입 48 시간 후 수행되었다.
결과들
7G3, 32716, Klon 43 12F1, 26292, 및 Old4로부터의 6 개의 다른 scFv들이 키메라 항원 수용체들 (CAR들)을 만들어내고, CD123+ 세포들을 향한 그것들의 탈과립 활성을 위하여 그것들을 스크리닝하는데 이용되었다.
다른 아키텍쳐들(architectures)이 설계되었고(도 2 및 도 3), 그것들의 활성이 인간 T-세포들에서 발현에 의하여 결정되었다 (도 5, 도 6, 도 7 및 도 8).
T-세포들은 버피-코트 샘플들로부터 정제되었고 CD3/CD28 비드들을 이용하여 활성화되었다. 활성화 세포들 4 일 후 (PulseAgile 전기천공을 이용하여) 다른 CAR 분자들을 코드하는 mRNA들로 형질주입되었고, 그리고 탈과립 활성이 형질주입 24 시간 후 평가되었다.
도 4 및 도 5에 나타낸 결과들은 CAR+ T-세포들이 CD123 발현시키는 세포들 (RPMI8226) 또는 CD123 을 발현시키지 않는 세포들 (K562)과 6 시간 동안 공-배양되었을 때, 하나의 단일 아키텍쳐(architecture) (v3: CD8-힌지/CD8-막관통)을 위한 6 개의 다른 scFv들의 탈과립 활성을 보여준다. 흰색 막대들은 단독으로 배양된 T-세포들에서 관찰되는 탈과립 신호들에 대응되고, 검은 막대들은 T-세포들이 RPMI8226 세포들과 공-배양될 때 관찰되는 신호들을 나타내고, 그리고 회색 막대들은 K562 세포들과 공-배양된 T-세포들의 탈과립 신호들을 보여준다.
figure 4 shows 탈과립 활성 in 퍼센트 (%) of 탈과립 of the 6 different scFv’s for one 단일 아키텍쳐(architecture) (v3: CD8-hinge/CD8-막관통), when CAR+ T-세포들 were co-cultured for 6 hours with CD123 expressing 세포들 (RPMI8226), 또는 with 세포들 that do not express CD123 (K562).
도 4는 CAR+ T-세포들이 CD123 발현시키는 세포들 (RPMI8226)과, 또는 CD123을 발현시키지 않는 세포들 (K562)과 6 시간 동안 공-배양될 때, 하나의 단일 아키텍쳐(architecture) (v3: CD8-힌지/CD8-막관통)를 위한 6 개의 다른 scFv들의 탈과립의 퍼센트 (%)로 나타낸 탈과립 활성을 보여준다.
도 5는 CD123neg 세포들 (K562) 또는 CD123 을 높은 수준으로 또는 낮은 수준으로 발현시키는 세포들 (각각 RPMI8226 및 KG1a)과 공-배양 6 시간 후 CAR T-세포들의 평균 형광 활성 (MFI) 으로 탈과립 활성 (CD107a+ 세포들)을 보여준다. 결과들은 3 개의 독립적인 실험들의 평균 값들을 대표한다.
놀랍게도, 결과들은 7G3이 강한 친화성(affinity) 및 결합활성(avidity) 및 인 비보 효과적임(effectiveness) (Jin et al., 2009; Cell Stem Cell 5, 31-42)을 보이는 항-CD123 항체임에도 불구하고, 7G3로부터 유래된 CD123 CAR T 세포들은 본 실험 세팅들에서 활성이 아니었다는 것을 보여준다.
26292-, 32716-, 및 Klon43-CAR를 발현시키는 세포들은 가장 활성인 Klon43 CAR를 발현시키는 세포들과 대조군 -가짜(mock))에 비교할 때 강한 활성을 보였다.
흥미롭게도 26292 CAR를 발현시키는 세포들 및 32716 CAR를 발현시키는 세포들이 CD123을 발현시키지 않는 세포들 (K562)을 향하여 약간 활성이었던 반면, CD123을 발현시키지 않는 세포들을 향한 Klon43의 활성은 가짜(Mock) T 세포들의 그것에 비슷했다.
도 2에 나타내어진 대로 만들어진 CAR 분자들 중, 그것들 중 8개가 추가의 활성 시험들에서 선택되었다 (도 6, 도 7 및 도 8).
Klon43
, 12F1, 32716, 및
26292 로부터
유래된
항-CD123
scFv
항체 단편들을 이용한 CD123 CAR의 건축 및 기능 분석
이것을 위하여, T-세포들이 버피-코트 샘플들로부터 분리되었고 CD3/CD28 비드들을 이용하여 활성화되었다. 세포들은 활성화 11일 후(D11) 다른 후보들을 코드하는 mRNA들로 일시적으로 형질주입되었다. CAR 활성은 CD123을 발현시키거나 또는 발현시키지 않는 세포들과 공-배양될 때, 그것들의 탈과립 용량, IFN 감마 방출, 및 세포독성(cytotoxic) 활성을 측정함으로써 평가되었다.
도 6은 CD123neg 세포들 (K562) 또는 높거나 또는 낮은 레벨의 CD123을 발현시키는 세포들 (각각 RPMI8226 및 KG1a)과 공-배양 6 시간 후 CAR T-세포들의 탈과립 활성 (CD107a+ 세포들)을 보여준다. 공-배양들은 CAR mRNA 전기천공 24 시간 후 시작되었다. 결과들은 세 개의 독립적인 실험들의 평균 값들을 나타낸다.
도 7은 다른 수준들의 CD123을 발현시키는 세포들 (KG1a 또는 RPMI8226)과, 또는 CD123을 발현시키지 않는 세포들(K562)과 24 시간 동안 공-배양될 때, T-세포들에 의하여 방출되는 IFN 감마의 양을 보여준다. 단독으로 배양된 T-세포들로부터 IFN 감마 배출이, 공동-배양되는 동일한 상태들에서, 또한 보여진다. 실험들은 셋의 독립적인 기증자들로부터 이루어졌고, 대표 기증자로부터의 결과들이 여기에 보여진다.
도 8은 CAR-T 세포들의 특이적 세포용해 활성을 보여준다. 분석들은 CAR mRNA 형질주입 48 시간(h) 후 이루어졌다. T-세포들은 4 시간 동안 K562+KG1a 또는 K562+RPMI8226 세포들과 공-배양되었다. 세포주들 각각을 위한 세포 생존능은 공-배양의 말에 결정되었고, 특이적 세포 용해(lysis) 퍼센트가 계산되었다.
모든 건축들은 다른 CARS보다 대조군에 비하여 더 높은 활성을 보인 Klon 43 V3 CAR 및 32716V3 CAR로 활성이었다.
- T-세포 형질도입
재조합 렌티바이러스 벡터들로 T-세포들의 형질도입 CAR 발현이 T-세포 정제/활성화 삼 일 후 수행되었다. 렌티바이러스 벡터들이 HEK-293 세포들에서 게놈 및 헬퍼 플라스미드들의 형질도입에 의하여 Vectalys SA (Toulouse, France)에 의하여 생산되었다. 형질도입이 형질도입 당 106 세포들을 이용하여 5의 감염 다중도(multiplicity)에서 수행되었다. T-세포들의 표면에서 CAR 검출이 (LakePharma에 의하여 생산된) 쥐 IgG1 Fc 단편과 함께 인간 CD123 단백질의 세포 외(extracellular) 도메인의 융합으로 구성되는 재조합 단백질 을 이용하여 이루어졌다. CAR 분자에 대한 이 단백질의 결합은 단백질의 마우스 Fc 부분을 타겟팅하는 PE-콘쥬게이트된 이차 항체 (Jackson Immunoresearch)로 검축되었다.
두 개의 CAR 후보들, 즉, CAR Klon 43 V3 및 CAR 32716V3가 그 다 음에 선택되었고 CAR 발현이 2A 펩타이드를 통하여 BFP에 커플링되는 렌티바이러스 벡터 내로 클로닝되고, EF1a 프로모터에 의하여 드라이브되었다. 렌티바이러스 벡터의 도해 표시가 도 9의 위쪽 패널에 보여진다. T-세포들은 버피-코트 샘플들로부터 분리되었고, CD3/CD28 비드들로 활성화되었고, 5의 MOI에서 렌티바이러스 벡터들로 활성화 3일 후 형질도입되었다.
CAR 검출이 융합 단백질을 이용하여 이루어졌는데, 여기에서 인간 CD123 단백질의 세포 외(extracellular) 도메인이 마우스 IgG1 유래된 Fc 단편에 융합되었다. 융합 단백질의 CD123 부분과 세포 표면에서의 CAR의 결합은 항-Fc PE-콘쥬게이트된 항체로 검출되었고 유동세포 분석법에 의하여 분석되었다. 도9는 두 다른 기증자들에 대하여 형질도입 8 또는 10 일 후 (FACS에 의하여 측정된) 세포들 (푸른(Blue) 형광(fluorescent) 단백질 (BFP+ ) 또는 CAR+ 의 %를 나타낸다.
활성 시험들은 형질도입 후 10일 및 12일 사이에 수행되었다:
도 10은 형질도입된 세포들의 다른 세포주들(cells lines)에 대항한 탈과립 활성을 나타낸다. 다우디(Daudi) 및 K562 세포들은 CD123을 발현시키지 않는 반면, KG1a, MOLM13 및 RPMI8226은 다른 수준들로 CD123을 발현시킨다 (KG1a<MOLM13<RPMI8226). 독립적인 세 기증자들을 위한 (CD8+ 세포들 중) CD107a+ 세포들의 %는 윗쪽 패널에 주어져 있으며, CD107a 염색의 강도는 대표 기증자에 대해 아래쪽 패널에 보여진다. NTD는 형질도입되지 않은(Non Transduced) 세포들을 나타낸다.
다시, 데이터들은 Klon 43 V3로부터 유래되는 항-CD123 CAR를 발현시키는 세포들의 (탈과립 도 10 또는 CD123+세포들의 용해 도 11) 활성이 32716V3의 그것과 등가라는 것을 보여준다(도 10 및 도 11).
가장 놀랍게도, 32716V3-유래된 CAR를 발현시키는 세포들은 Klon 43 V3 유래된 CAR를 발현시키는 세포들보다 더 강한 백그라운드 활성 (CD123, DAUDI 및 K562을 발현시키지 않는 세포들에 대항하는 활성)을 보였다 (도 10 및 11).
Klon 43 V3 유래된 CAR를 발현시키는 세포들은 더 특이적 활성이고 약간이지만 상당히 더 높은 활성을 가졌고, 특히 세포들 CD123을 더 높은 수준으로 발현시키는 RPMI8226 세포들을 향하여 (도 13 및 도 14) 32716V3-derived CAR를 발현시키는 세포들 (도 10, 도 11 및 도 12).
도 11은 다른 세포주들과 CAR T-세포들의 24시간 공-배양 시(upon) IFN 감마 방출을 보여준다.
도 12는 CAR-T 세포들의 특이적 세포용해 활성을 보여준다. T-세포들은 4 시간 동안 Daudi+KG1a, Daudi+MOLM13, 또는 Daudi+RPMI8226 세포들과 공-배양되었다. 세포주들의 각각을 위한 세포 생존능이 공-배양 말에 결정되었고 특이적 세포 용해(lysis) 퍼센트가 계산되었다. 그 결과들은 적어도 둘의 독립적인 기증자들에서 수득된 결과들을 나타낸다.
그 결과들은 CAR를 안정적으로 발현시키는 T-세포들에서, 모든 활성 시험들에서 Klon43-v3이 32716-v3보다 약간 더 높은 활성을 보인다는 것을 나타낸다. 게다가 32716-v3 CAR를 발현시키는 T-세포들이 CD123을 발현시키지 않는 세포들의 존재 하 또는 단독으로 배양되었을 때, 백그라운드 활성이 탈과립 및 IFN감마 방출 분석들에서 관찰되었다. 이것은 Klon43-v3 CAR를 발현시키는 T-세포들에서 관찰되지 않았다. 이들 이유들로, Klon43-v3 CAR는 마우스 모델에서 항종양 인 비보 실험들을 수행하기 위하여 선택되었다.
도 13 및 도 14는 사용된 CAR 각각에 대하여 투여량-반응 탈과립 활성을 보여준다. 96-웰 플레이트들이 다른 투여량들(doses)의 CD123-Fc 단백질 (CAR+ T-세포들의 검출에 사용된 동일한 것, 도 5의 범례 참조)로 코팅되었고, 세포들은 형광 CD107a 항체의 존재 하 이 플레이트에서 6 시간(h) 동안 배양되었다. 결과들은 탈과립 활성 (각각 CD107a+ 세포들의 % (도 13) 및 CD8+ 세포들에서 CD107a 신호의 강도(도 14))을 보여준다.
예 3 항 -종양 마우스 모델
면역결핍(Immunodefficient) 암컷 NOG 마우스들이 AML 이종이식 마우스 모델로서 MOLM13-Luciferase 세포들로 정맥 내로 (iv) 주사되었다. NOG (NOD.Cg-PrkdcscidII2rgtm1Sug/JicTac) 마우스들, 6-8 주 나이,가 Taconic (Ry, Danemark)으로부터 수득되었다. MOLM13-Luc 세포주를 확립하기 위하여, MOLM13 세포들 (DSMZ ACC 554)이 개똥벌레 루시페라제 (amsbio LVP438-PBS) 및 GFP를 코드하는 렌티바이러스로 형질도입되었다. GFP-양성 세포들이 Neomycin (ref 10131-027, Gibco, Life Technologies, Saint-Aubin, France)으로 선택되었다. 정보를 위하여, MOLM13 세포주가 초기 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군들 (MDS, 과도한(excess) 모세포들(blasts)이 있는 난치성(refractory) 빈혈증(anemia), RAEB) 후 1995년 재발된 급성 골수성 백혈병 AML FAB M5a인 20 세 남자의 말초 혈액으로부터 확립되었다.
마우스들은 그 다음에 다른 투여량들(doses)의 CAR+ T-세포들 (Klon43-v3 CAR)로 또는 CAR 렌티바이러스 벡터로 형질도입되지 않은 T-세포들로 (종양 세포주의 주사 2 또는 7일 후) iv 주사되었다. 생물발광 신호들이 다른 동물들에서 종양 진행을 지켜보기 위하여 T-세포 주사 일에 (D0) 또는 T-세포 주사 7(D7), 14, 21, 28 및 40 일 후에 결정되었다.
동물 하우징 및 실험 절차는 실험 동물들의 이용 및 케어를 위한 NRC 가이드 및 프랑스 및 유럽 규정들(Regulations)에 따라 Oncodesign (Dijon, France; http://www.oncodesign.com/)에 의하여 수행되었다.
결과들
도 15는 Klon43-v3 CAR를 발현시키는 T-세포들의 인 비보 활성을 보여준다.
면역결핍된 마우스들은 다른 투여량들(doses)의 항-CD123 CAR+ T-세포들 또는 형질도입되지 않은 인간 T-세포들의 주사 2 또는 7 일 전에 MOLM13-Luciferase 세포들로 주사되었다. 결과들은 (4마리 중 1 마리의 마우스가 21일 및 28일 사이에 죽은 G12를 제외하고, 각 그룹에서 평균 4 마리 마우스들) T-세포 주사 후 다른 시점(time points)들에서 관찰된 생물발광 신호를 나타낸다.
데이터들은 본 발명의 목적이 CD123+ 암 인간 백혈병 세포들의 치료를 위하여, CD123+ 암 세포들에 대항하여 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
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<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 1
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide
<400> 2
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> FcgRIIIa hinge
<400> 3
Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(45)
<223> Fragment of T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain isoform 1
precursor (residues 138-206)
<400> 4
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 5
<211> 231
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> (null)
<222> (1)..(231)
<223> IgG1 hinge
<400> 5
Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 6
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
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<222> (1)..(24)
<223> CD8alpha transmembrane domain
<400> 6
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 7
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> 41BB transmembrane domain
<400> 7
Ile Ile Ser Phe Phe Leu Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu
1 5 10 15
Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg Phe Ser Val Val
20 25
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(42)
<223> Fragment of 4-1BB (residues 214-255)
<400> 8
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1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(112)
<223> fragment of T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain
<400> 9
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
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Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
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Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
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Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
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<223> linker
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 11
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Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
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Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7G3 light chain variable region
<400> 12
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Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln
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Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg
65 70 75 80
Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
85 90 95
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Lys Leu Glu Ile Lys Arg
130
<210> 13
<211> 140
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Old4 heavy chain variable region
<400> 13
Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly Val Gln
1 5 10 15
Ser Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
20 25 30
Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr
35 40 45
Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
50 55 60
Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Val Asn Tyr Ala Gln Lys
65 70 75 80
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala
85 90 95
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Ala Arg Gly Gly Gly Ser Gly Pro Asp Val Leu Asp Ile Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
<210> 14
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Old4 light chain variable region
<400> 14
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Leu
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Thr Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Met Ser
35 40 45
Gln Gly Ile Arg Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val
130
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<211> 115
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Asp Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
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20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Ser Phe Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Thr Tyr Ser Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Ile Asn Asp Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Tyr Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Asn Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
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Met Ala Asp Tyr Lys Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met
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Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln
20 25 30
Asn Val Asp Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Klon43 heavy chain variable region
<400> 20
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Arg Pro Glu Asp Ser Ala Thr Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
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Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ser
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Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Asp Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp Met
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Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser
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Arg Gly Glu Gly Phe Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Arg Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 12F1 light chain variable region
<400> 22
Asp Ile Met Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Phe Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Phe Gly
20 25 30
Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Met Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Asn Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 23
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1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Glu Ser Gln
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Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser Gly Thr Cys Gly
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Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
210 215 220
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
225 230 235 240
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
245 250 255
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
260 265 270
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
275 280 285
Lys Arg Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly
290 295 300
Tyr Gln Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu
305 310 315 320
Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys
325 330 335
Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr
340 345 350
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly
355 360 365
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala
370 375 380
Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
385 390 395 400
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu
405 410 415
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
420 425 430
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
435 440 445
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
450 455 460
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
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Leu Pro Pro Arg
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Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Val Ser Gly Thr Gly Gly
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Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Glu Ser Gln
145 150 155 160
Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser Gly Thr Cys Gly
165 170 175
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
180 185 190
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
210 215 220
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
225 230 235 240
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
245 250 255
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
260 265 270
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
275 280 285
Lys Arg Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly
290 295 300
Tyr Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu
305 310 315 320
Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly
325 330 335
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
340 345 350
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
355 360 365
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
370 375 380
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
385 390 395 400
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
405 410 415
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
420 425 430
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
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Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
450 455 460
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
465 470 475 480
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7GR-3 polypeptide CAR sequence
<400> 25
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Val Ser Gly Thr Gly Gly
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Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Glu Ser Gln
145 150 155 160
Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser Gly Thr Cys Gly
165 170 175
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
180 185 190
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
210 215 220
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
225 230 235 240
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
245 250 255
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
260 265 270
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
275 280 285
Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
290 295 300
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
305 310 315 320
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
325 330 335
Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser
340 345 350
Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr
355 360 365
Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu
370 375 380
Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu
385 390 395 400
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
405 410 415
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
420 425 430
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
435 440 445
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
450 455 460
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
465 470 475 480
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
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Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
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Arg
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7GR-4 polypeptide CAR sequence
<400> 26
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Val Ser Gly Thr Gly Gly
1 5 10 15
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Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Glu Ser Gln
145 150 155 160
Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser Gly Thr Cys Gly
165 170 175
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
180 185 190
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
210 215 220
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
225 230 235 240
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
245 250 255
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
260 265 270
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
275 280 285
Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr
290 295 300
Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala
305 310 315 320
Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
325 330 335
Ile Ser Phe Phe Leu Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu
340 345 350
Phe Phe Leu Thr Leu Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys
355 360 365
Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr
370 375 380
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly
385 390 395 400
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala
405 410 415
Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
420 425 430
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu
435 440 445
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
450 455 460
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
465 470 475 480
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
485 490 495
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
500 505 510
Leu Pro Pro Arg
515
<210> 27
<211> 699
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7GR-5 polypeptide CAR sequence
<400> 27
Met Gly Trp Ser Trp Ile Phe Leu Phe Leu Val Ser Gly Thr Gly Gly
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Tyr Met Lys Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asp Ile Ile Pro Ser Asn Gly Ala Thr Phe Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser His Leu Leu Arg Ala Ser Trp Phe Ala Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Glu Ser Gln
145 150 155 160
Thr Gln Val Leu Met Ser Leu Leu Phe Trp Val Ser Gly Thr Cys Gly
165 170 175
Asp Phe Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
180 185 190
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
195 200 205
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
210 215 220
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
225 230 235 240
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
245 250 255
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
260 265 270
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
275 280 285
Lys Arg Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
290 295 300
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
305 310 315 320
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
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Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
245 250 255
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50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 59
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 Variant VL6
<400> 59
Met Ala Asp Tyr Lys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val
1 5 10 15
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
20 25 30
Asn Val Asp Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Gly Gln Ser Gly Val Pro
50 55 60
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 60
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH1
<400> 60
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 61
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH2
<400> 61
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH3
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH4
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 64
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH5
<400> 64
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH6
<400> 65
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized scFv Klon43 variant VH7
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Phe Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ile
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly
100 105 110
Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<213> Artificial Sequence
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<223> CDR1
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Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2
<400> 68
Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR3
<400> 69
Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly Ala Met
1 5 10 15
Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR4
<400> 70
Gln Asn Val Asp Ser Ala
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR5
<400> 71
Ser Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR6
<400> 72
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hVH Klo43-3 generic
<400> 73
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40 45
Xaa Xaa Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
50 55 60
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser
85 90 95
Tyr Tyr Ser Pro Glu Gly Ala Met Asp Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100 105 110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
115
<210> 74
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hVL Klo43-3 generic
<400> 74
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln
20 25 30
Asn Val Asp Ser Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
35 40 45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Ala Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
50 55 60
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
65 70 75 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln Gln Tyr
85 90 95
Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
100 105 110
<210> 75
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Klo43-1+SP
<400> 75
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr
65 70 75 80
Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp
85 90 95
Asp Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Arg Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr
115 120 125
Tyr Ser Pro Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Met Ala Asp Tyr Lys Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His
165 170 175
Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys
180 185 190
Ala Ser Gln Asn Val Asp Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Glu Ile Lys Arg Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro
275 280 285
Pro Gly Tyr Gln Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
290 295 300
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
305 310 315 320
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
325 330 335
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
340 345 350
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
355 360 365
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
370 375 380
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
385 390 395 400
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
405 410 415
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
420 425 430
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
435 440 445
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
450 455 460
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470
<210> 76
<211> 499
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Klo43-3+SP
<400> 76
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr
65 70 75 80
Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp
85 90 95
Asp Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Arg Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr
115 120 125
Tyr Ser Pro Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Met Ala Asp Tyr Lys Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His
165 170 175
Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys
180 185 190
Ala Ser Gln Asn Val Asp Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Glu Ile Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
275 280 285
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
290 295 300
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
305 310 315 320
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
325 330 335
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
340 345 350
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
355 360 365
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
370 375 380
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
385 390 395 400
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
405 410 415
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
420 425 430
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
435 440 445
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
450 455 460
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
465 470 475 480
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
485 490 495
Pro Pro Arg
<210> 77
<211> 685
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Klo43-5+SP
<400> 77
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
20 25 30
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
35 40 45
Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Arg Ser Lys Ala Asp Gly Tyr Thr
65 70 75 80
Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp
85 90 95
Asp Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ala Leu Arg Pro Glu
100 105 110
Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Ala Tyr Tyr Ser Tyr
115 120 125
Tyr Ser Pro Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
130 135 140
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Met Ala Asp Tyr Lys Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His
165 170 175
Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Lys
180 185 190
Ala Ser Gln Asn Val Asp Ser Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
195 200 205
Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser
210 215 220
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
225 230 235 240
Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
245 250 255
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
260 265 270
Glu Ile Lys Arg Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
275 280 285
Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
405 410 415
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ile Tyr Ile Trp Ala
500 505 510
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr
515 520 525
Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln
530 535 540
Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser
545 550 555 560
Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys
565 570 575
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
580 585 590
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
595 600 605
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
610 615 620
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
625 630 635 640
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
645 650 655
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
660 665 670
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
675 680 685
Claims (35)
- 단일클론 항-CD123 항체로부터의 무거운 체인 가변 영역(heavy chain variable region) (VH) 및 가벼운 체인 가변 영역(light chain variable region) (VL)을 포함하는 세포 외(extra cellular) 리간드 결합-도메인, FcγRIIIα, CD8α 또는 IgG1 힌지, CD8α 막관통 도메인, 및 4-1BB로부터의 공동-자극 도메인 및 CD3 제타 신호전달(signaling) 도메인을 포함하는 세포질(cytoplasmic) 도메인을 포함하는, 폴리펩타이드 구조체를 갖는 CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR)로, 이때 상기 VH는 서열번호들 67, 68 및 69의 CDR 서열들을 포함하고 상기 VL은 서열번호들 70, 71 및 72의 CDR 서열들을 포함하는, CD123 특이적 키메라 항원 수용체 (123 CAR).
- 제 1항에 있어서,
상기 CAR는 각각 서열번호 42, 서열번호 44 또는 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함하는, CD123 특이적 CAR.
- 제 1항에 있어서,
상기 CAR는 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하는, CD123 특이적 키메라 항원 수용체.
- 제 1항에 있어서,
VH 및 VL은 서열
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXGFTFTDYYXXXXXXXXXXXXXXXXXIRSKADGYTTXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXARDAAYYSYYSPEGAMDYXXXXXXXXXXX (서열번호 73) 및 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXQNVDSAXXXXXXXXXXXXXXXXXSASXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXQQYYSTPWTXXXXXXXXX (서열번호 74)를 포함하고, 이때 X는 아미노산인, CD123 특이적 키메라 항원 수용체.
- 제 1항에 있어서,
상기 VH 및 VL은 각각 서열번호 20 및 19의 폴리펩타이드 서열을 갖는, CD123 특이적 CAR.
- 제 1항에 있어서,
상기 VH는 서열번호: 60, 61, 62, 63, 64 및 65로부터 선택되는 폴리펩타이드 서열을 갖고 상기 VL은 서열번호: 54, 55, 56, 57, 58 및 59로부터 선택되는 폴리펩타이드 서열을 갖는, CD123 특이적 키메라 항원 수용체.
- 제 1항에 있어서,
신호 펩타이드를 더 포함하는, CD123 특이적 CAR.
- 제 7항에 있어서,
신호 펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2의 것인, CD123 특이적 CAR.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 코드하는 폴리뉴클레오타이드.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 CD123 특이적 키메라 항원 수용체를 세포 표면 막에서 발현시키는 조작된(engineered) 면역 세포.
- 제 10항에 있어서,
항-암 약물에 선택적으로 내성이고, 알파 TCR 또는 베타 TCR을 코드하는 유전자에 결실을 지니는, T-림프구들로부터 유래된, 조작된 면역 세포.
- 제 10항에 있어서,
적어도 하나의 MHC 단백질의 발현이 상기 면역 세포에서 억제된, 조작된 면역 세포.
- 제 10항에 있어서,
β2m 또는 HLA의 발현이 상기 면역 세포에서 억제된, 조작된 면역 세포.
- 제 10항에 있어서,
상기 세포는 적어도 하나의 면역 억제 약물, 화학요법 약물, 또는 항-암 약물에 내성을 부여하도록 돌연변이되는, 조작된 면역 세포.
- 치료에의 사용을 위한 제 10항에 따른 조작된 면역 세포.
- 백혈병의 치료에의 사용을 위한 제 10항에 따른 조작된 면역 세포로, 이때 상기 백혈병은 급성 골수성(myelogenous) 백혈병, 만성 골수성(myelogenous) 백혈병, 멜로디플라스틱(melodysplastic) 증후군, 급성 림프성(lymphoid) 백혈병, 만성 림프성(lymphoid) 백혈병, 및 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조작된 면역 세포.
- 제 16항에 있어서,
백혈병은 급성 골수성(myelogenous) 백혈병 (AML)인, 조작된 면역 세포.
- 림프종의 치료에의 사용을 위한 제 10항에 따른 조작된 면역 세포로, 이때 상기 림프종은 다발성 골수종, 비(non)-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 및 여포성 림프종 (작은 세포 및 큰 세포)으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조작된 면역 세포.
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