JP2021508317A5 - - Google Patents
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Description
いずれかのそのような態様のいくつかにおいて、作用物質は、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日から18日の間、または14日から16日の間の時点で、投与される。
[本発明1001]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、発熱を示し、かつ毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示し、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード2以上の CRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（d）（c）における1つまたは複数の作用物質の投与後、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
[本発明1002]
1つまたは複数の作用物質が、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質または1種もしくは複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドから選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
（a）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および任意で（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（3）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；ならびに
（4）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
（b）において、処置レジメンが、IL-6Rに結合できる作用物質の追加用量およびステロイドの1回または複数回の追加用量を投与することを含み、該ステロイドが、少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
（c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを投与すること、および/または（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる、IL-6RまたはIL-6に結合できる作用物質を投与することを含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
（d）において、処置レジメンが、抗T細胞療法、任意でシクロホスファミドを投与することをさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
IL-6Rに結合できる作用物質が、1回または複数回用量で投与される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が毒性、任意で神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
[本発明1009]
1つまたは複数の作用物質が、1種または複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドである、本発明1008の方法。
[本発明1010]
（a）（i）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを任意で投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が失語症または錯乱を示す場合には、より低い用量および/または頻度のステロイドが投与され、対象が意識レベルの低下をもたらす事象を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること；および
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること
を含む、本発明1008または本発明1009の方法。
[本発明1011]
（a）（ii）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード1のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを任意で投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（4）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、少なくとも1日に約2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、本発明1008〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
（b）において、処置レジメンが、（a）（i）または（a）（ii）において投与されるステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度のステロイドを投与すること、および任意で、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合に、（a）（i）または（a）（ii）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを投与することを含む、本発明1008〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
（c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与されるステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度のステロイドを投与すること、ならびに任意で、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを、（b）において投与されるより高い用量および/または頻度の追加のステロイドで投与することを含む、本発明1008〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
対象が脳浮腫を示す場合に、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドの1回または複数回用量を、任意で24時間毎に、投与する、本発明1008〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；ならびに
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
[本発明1016]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、前記方法。
[本発明1017]
最大で2回用量の作用物質が投与される、本発明1015または本発明1016の方法。
[本発明1018]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
遺伝子操作された細胞の該用量の投与の72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質および（ii）1回または複数回用量のステロイドを投与すること
である、前記方法。
[本発明1019]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2の神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、任意で1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、かつ1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること；および
（c）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、かつ1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること
を含む、前記方法。
[本発明1020]
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間以内に、対象が毒性に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合に、および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の場合に、および/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与する、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
IL-6Rに結合できる作用物質の用量およびステロイドまたは追加のステロイドの用量が、同時に投与されるか、またはステロイドまたは追加のステロイドの用量が、IL-6Rに結合できる作用物質の用量の約1、2、3、または4時間以内に投与される、本発明1002〜1008、1016〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
IL-6Rに結合できる作用物質が、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、13時間毎、14時間毎、15時間毎、16時間毎、17時間毎、18時間毎、19時間毎、20時間毎、21時間毎、22時間毎、23時間毎、24時間毎、またはそれ以上の時間毎に1回以下投与される、本発明1002〜1008、1016〜1018、1020および1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
最大で2回用量の1つまたは複数の作用物質が投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
ステロイドまたは追加のステロイドが、3時間、6時間、9時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、36時間、もしくは48時間毎、または約3時間、約6時間、約9時間、約12時間、約15時間、約18時間、約21時間、約24時間、約36時間、もしくは約48時間毎、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲毎に投与される、本発明1002〜1008および1010〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
ステロイドまたは追加のステロイドが、コルチコステロイドであるかまたはそれを含み、任意でグルココルチコイドである、本発明1002〜1008および1010〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
ステロイドまたは追加のステロイドが、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択される、本発明1002〜1008および1010〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
ステロイドまたは追加のステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾン、もしくはメチルプレドニゾロンであるか、またはそれを含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
ステロイドまたは追加のステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1002〜1008および1010〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
ステロイドまたは追加のステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜40 mgもしくは約40 mg、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、2.0 mgもしくは約2.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、5.0 mgもしくは約5.0 mg〜25.0 mgもしくは約25.0 mg、または10 mgもしくは約10 mg〜20 mgもしくは約20 mgのデキサメタゾンまたはその等価物の等価投与量での投与のためのものである、本発明1002〜1008および1010〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
ステロイドまたは追加のステロイドが、それぞれ両端の値を含む、0.5 mg/kgもしくは約0.5 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の等価投与量で投与される、本発明1002〜1008および1010〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
複数用量のステロイドまたは追加のステロイドが投与され、任意で、少なくとも2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回またはそれ以上の回数の用量のステロイドまたは追加のステロイドが投与される、本発明1002〜1008および1010〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
ステロイドまたは追加のステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1002〜1008および1010〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
ステロイドまたは追加のステロイドが、2日、3日、4日、5日またはそれ以上の日数にわたって投与される、本発明1002〜1008および1010〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
ステロイドまたは追加のステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1002〜1008および1010〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
ステロイドまたは追加のステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量で投与される、本発明1002〜1008および1010〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
複数用量が、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから3 mg/kgもしくは約3 mg/kgの間のステロイドまたは追加のステロイド、例えば2 mg/kg もしくは約2 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の初回用量、それに続く、1日の間にまたは24時間の間に1、2、3、4または5回に分割される、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の後続用量を含む、本発明1031〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
ステロイドまたは追加のステロイドが、静脈内または経口投与用に製剤化されている、本発明1002〜1008および1010〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
IL-6Rに結合できる作用物質が、組換え抗IL-6受容体抗体またはその抗原結合断片であり、トシリズマブもしくはサリルマブまたはその抗原結合断片の中から選択される作用物質であるかまたはそれを含む、本発明1002〜1008、1016〜1018および1020〜1047のいずれかの方法。
[本発明1039]
組換え抗IL-6R抗体が、トシリズマブまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
抗IL-6R抗体が、それぞれ両端の値を含む、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜20 mg/kgもしくは約20 mg/kg、2 mg/kgもしくは約2 mg/kg〜19 mg/kgもしくは約19 mg/kg、4 mg/kgもしくは約4 mg/kg〜16 mg/kgもしくは約16 mg/kg、6 mg/kgもしくは約6 mg/kg〜14 mg/kgもしくは約14 mg/kg、または8 mg/kgもしくは約8 mg/kg〜12 mg/kgもしくは約12 mg/kgの投与量での投与のためのものであるか、または抗IL-6R抗体が、少なくとも1 mg/kg、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、少なくとも8 mg/kg、少なくとも10 mg/kg、少なくとも12 mg/kg、少なくとも14 mg/kg、少なくとも16 mg/kg、少なくとも18 mg/kg、少なくとも20 mg/kg、または少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約8 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約12 mg/kg、少なくとも約14 mg/kg、少なくとも約16 mg/kg、少なくとも約18 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約8 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約14 mg/kg、約16 mg/kg、約18 mg/kg、約20 mg/kgの投与量で投与される、本発明1038または本発明1039の方法。
[本発明1041]
抗IL-6R抗体が、30 mgもしくは約30 mg〜5000 mgもしくは約5000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜500 mgもしくは約500 mg、50 mgもしくは約50 mg〜200 mgもしくは約200 mg、50 mgもしくは約50 mg〜100 mgもしくは約100 mg、100 mgもしくは約100 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、100 mgもしくは約100 mg〜500 mgもしくは約500 mg、100 mgもしくは約100 mg〜200 mgもしくは約200 mg、200 mgもしくは約200 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、200 mgもしくは約200 mg〜500 mgもしくは約500 mg、500 mgもしくは約 500 mg〜1000 mgもしくは約1000 mgの量の単回投与量投与のために製剤化されている、本発明1038〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
抗IL-6R抗体が静脈内投与用に製剤化されている、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与の72時間以内に、対象が毒性、任意でCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合、毒性、任意でCRSに関連する身体的徴候または症状が改善しない場合、毒性に関連する身体的徴候または症状が重篤または進行性である場合、および/または毒性、任意でCRSのグレートがより重篤なものになった場合、追加用量のステロイドを、任意で高用量で、および/または追加のステロイドの用量を、任意で高用量で投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
高用量のステロイドまたは追加のステロイドが、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから4 mg/kgもしくは約4 mg/kgの初回用量、それに続く、1日当たり2、3、4、5、または6回に分割される1 mg/kg/日もしくは約1 mg/kg/日から4 mg/kg/日もしくは約4 mg/kg/日でのメチルプレドニゾロンまたはその等価物である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
高用量のステロイドまたは追加のステロイドが、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物、またはそれぞれ両端の値を含む、前述のいずれかによって規定された範囲の投与量でのデキサメタゾンである、本発明1043の方法。
[本発明1046]
処置レジメンを施与する前に、疾患または状態を処置するための組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
組換え受容体が、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体であるかまたはそれらを含む、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
組換え受容体が、疾患、障害または状態の細胞または組織に関連する、それに特異的である、および/またはそれの上に発現する、標的抗原に結合することができる、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
疾患、障害または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
標的抗原が腫瘍抗原である、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1051]
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、本発明1048〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、本発明1048〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1048〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、本発明1048〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体断片であるかまたはそれを含み、任意で一本鎖断片である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
断片がscFvを含む、本発明1055または1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
組換え受容体が細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1048〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
細胞内シグナル伝達領域が細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1058の方法。
[本発明1060]
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞における一次活性化シグナルを誘導できるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、本発明1058〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1046〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1063の方法。
[本発明1065]
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1063または本発明1064の方法。
[本発明1066]
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
細胞がT細胞である、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1067の方法。
[本発明1069]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
[本発明1073]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
[本発明1074]
対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が、対象に投与される、本発明1072〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
作用物質がCAR特異的増大を増加させることができる、本発明1074の方法。
[本発明1076]
作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、本発明1074または本発明1075の方法。
[本発明1077]
対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される、本発明1072〜1073のいずれかの方法。
[本発明1078]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
[本発明1079]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（b）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
[本発明1080]
作用物質が1種または複数種のステロイドである、本発明1078〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1080の方法。
[本発明1082]
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、本発明1080〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1080〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1080〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、本発明1080〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
対象が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で、血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる、本発明1072〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
作用物質が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日から18日の間、または14日から16日の間の時点で、投与される、本発明1072〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
（a）対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象を選択する工程であって、該試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、工程；および
（b）選択された対象に、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を投与する工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
[本発明1089]
対象においてキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程であって、対象が、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
[本発明1090]
試料が、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、本発明1089の方法。
[本発明1091]
作用物質が、CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量の投与の開始前にまたはそれと同時に投与される、本発明1088〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与する工程をさらに含む、本発明1091の方法。
[本発明1093]
対象がある疾患または状態を有し、かつ遺伝子操作された細胞が該状態の疾患を処置するためのものである、本発明1088〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
作用物質を投与する工程の前に、選択された対象が、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある、本発明1088〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
対象において、または前記方法によってそのように処置された選択された対象の大多数もしくは前記方法によってそのように処置された選択された対象の75％超において、作用物質の投与が、治療範囲内のピークCAR+T細胞を達成するのに十分である、本発明1088〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
治療範囲が、
（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1または複数の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または
（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、
本発明1095の方法。
[本発明1097]
治療範囲が、
（i）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD3+CAR+T細胞の数またはレベルに基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD8+CAR+T細胞の数またはレベルに基づく、
本発明1095の方法。
[本発明1098]
腫瘍負荷の体積測定尺度が測定され、体積測定尺度が、二方向積和（SPD）、最長腫瘍径（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である、本発明1088〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
体積測定尺度が二方向積和（SPD）である、本発明1088〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
体積測定尺度が、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）を用いて測定される、本発明1088〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
対象由来の試料における炎症マーカーが測定され、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカイン、またはケモカインである、本発明1088〜1096のいずれかの方法。
[本発明1102]
炎症マーカーがLDHである、本発明1088〜1096および 1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
炎症マーカーが、サイトカインまたはケモカインであり、IL-7、IL15、MIP-1α、またはTNFαである、本発明1088〜1096および 1101のいずれかの方法。
[本発明1104]
サイトカインまたはケモカインが、マクロファージまたは単球の活性化に関与する、本発明1088〜1096、1101および1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
試料が、血液試料、血漿試料、または血清試料であるか、またはそれを含む、本発明1088〜1096および1101〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
閾値が、
i）複数の対照対象における体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る、および/もしくは体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を標準偏差の範囲内で上回る；
ii）複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定された、体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意でそのような最高変化倍率を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る；ならびに/または
iii）複数の対照対象からの75％、80％、85％、90％、95％、または98％を上回る対象間で測定された体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、
値である、本発明1088〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
複数の対照対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受ける前の対象の群であり、
該群の対照対象の各々が、治療範囲内の最高ピークCAR+T細胞を上回る血液中のピークCAR+T細胞を示した；
該群の対照対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞のある用量を受けた後に毒性、任意で神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性、またはグレード3以上の CRSを発生し続けた；
該群の対照対象の各々が、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後に奏効、任意で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/または
該群の対照対象の各々が、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後に、任意で3ヶ月もしくは約3ヶ月または3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月または6ヶ月超もしくは約6ヶ月超にわたる、持続性の奏効を発生しなかった、
本発明1106の方法。
[本発明1108]
体積測定尺度がSPDであり、閾値が、30 cm 2 であるかもしくは約30 cm 2 である、40 cm 2 であるかもしくは約40 cm 2 である、50 cm 2 であるかもしくは約50 cm 2 である、60 cm 2 であるかもしくは約60 cm 2 である、または70 cm 2 であるかもしくは約70 cm 2 である、本発明1088〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
炎症マーカーがLDHであり、閾値が、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位である、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位である、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位である、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である、本発明1088〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
作用物質がステロイドである、本発明1088〜1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1110の方法。
[本発明1112]
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、本発明1110〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1110〜1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1110〜1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgしくは約5.0 mgから60 mgの間もから約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、本発明1110〜1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
体積測定尺度または炎症マーカーが、遺伝子操作された細胞の投与の開始前1日、2日、3日、4日、6日、8日、12日、16日、20日、24日、28日以内またはそれ以上で対象において測定される、本発明1088〜1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
遺伝子操作された細胞の前記用量が、それぞれ両端の値を含む、少なくとも1×10 5 個もしくは少なくとも約1×10 5 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 5 個もしくは少なくとも約2.5×10 5 個のCAR発現細胞、少なくとも5×10 5 個もしくは少なくとも約5×10 5 個のCAR発現細胞、少なくとも1×10 6 個もしくは少なくとも約1×10 6 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 6 個もしくは少なくとも約2.5×10 6 個のCAR発現細胞、少なくとも5×10 6 個もしくは少なくとも約5×10 6 個のCAR発現細胞、少なくとも1×10 7 個もしくは少なくとも約1×10 7 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 7 個もしくは少なくとも約2.5×10 7 個のCAR発現細胞、少なくとも5×10 7 個もしくは少なくとも約5×10 7 個のCAR発現細胞、少なくとも1×10 8 個もしくは少なくとも約1×10 8 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 8 個もしくは少なくとも約2.5×10 8 個のCAR発現細胞、または少なくとも5×10 8 個もしくは少なくとも約5×10 8 個のCAR発現細胞、または1×10 5 個もしくは約1×10 5 個〜5×10 8 個もしくは約5×10 8 個の総CAR発現T細胞、1×10 6 個もしくは約1×10 6 個〜2.5×10 8 個もしくは約2.5×10 8 個の総CAR発現T細胞、5×10 6 個もしくは約5×10 6 個〜1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総CAR発現T細胞、1×10 7 個もしくは約1×10 7 個〜2.5×10 8 個もしくは約2.5×10 8 個の総CAR発現T細胞、5×10 7 個もしくは約5×10 7 個〜1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総CAR発現T細胞を含む、本発明1072〜1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
処置された複数の対象において、作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、任意で3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意で完全奏効（CR）または客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）を達成する患者のパーセンテージの増加を達成する、本発明1072〜1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
増加が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍もしくはそれ以上を上回る、または約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍もしくはそれ以上を上回る、本発明1118の方法。
[本発明1120]
前記方法によって処置された対象の少なくとも 15％、少なくとも 20％、少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 35％、少なくとも 40％、または少なくとも 50％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続性である完全奏効（CR）を達成し；および/または
前記方法によって処置された対象の少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 40％、少なくとも 50％、少なくとも 60％、または少なくとも 70％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である客観的奏効（OR）を達成する、
本発明1072〜1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記方法によって処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、および/またはグレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない；または
前記方法によって処置された対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または55％超もしくは約55％超が、いかなる神経毒性もCRSも示さない、
本発明1072〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
量またはピークCAR+T細胞が、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される、本発明1072〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
治療範囲が、
毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効の推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲
である、本発明1072〜1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性
から選択される毒性に基づく、
本発明1072〜1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
毒性の確率が、重篤な毒性またはグレード3以上の毒性の確率に基づく、本発明1072〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
重篤な毒性がグレード3〜5の神経毒性である、本発明1124または本発明1125の方法。
[本発明1127]
奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効が持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である、本発明1072〜1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
奏効が、対象の骨髄における悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH）および/または指標クローンの存在の評価に基づいて決定される骨髄奏効である、本発明1072〜1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
悪性IGHおよび/または指標クローンが、フローサイトメトリーまたはIgHシークエンシングによって評価される、本発明1128の方法。
[本発明1130]
（a）対象由来の生体試料において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程であって、該対象が以前に、疾患または状態を処置するために該遺伝子操作された細胞のある用量を投与されている、工程；および
（b）ピークレベルを閾値レベルと個々に比較し、それによって、該遺伝子操作された細胞の投与に対して対象が持続性の奏効を達成する可能性を決定する工程
を含む、持続性の奏効の可能性を評価する方法。
[本発明1131]
1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を下回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が高く、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低い；または
遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値と上限閾値との間の治療範囲の範囲内である場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が高く、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低い、
本発明1130の方法。
[本発明1132]
対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いと判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のために対象を選択する工程をさらに含む、本発明1130または本発明1131の方法。
[本発明1133]
対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いとして判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程をさらに含む、本発明1130〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
（a）キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けている対象を選択する工程であって、
該対象が、
対象由来の試料における1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回っている；および/または
対象由来の試料におけるキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが下限閾値を下回っているかもしくは上限閾値を上回っている、
工程；および
（b）対象に、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程
を含む、処置の方法。
[本発明1135]
奏効が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である、本発明1130〜1133のいずれかの方法。
[本発明1136]
奏効が、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、本発明1130〜1133および1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日もしくは約12日から18日もしくは約18日の間、または14日もしくは約14日から16日もしくは約16日の間の時点で対象から得られる、本発明1130〜1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
ピークレベルが1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルであり、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNFα、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10、およびCCL13から選択される、本発明1130〜1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値が、遺伝子操作された細胞の投与を受けている対照対象の群中で決定された炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内、および/または標準偏差の範囲内であり、該群の対象の各々が、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意でCRおよび/またはPRを達成しなかった、本発明1131〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
対照対象が、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）を示した、本発明1139の方法。
[本発明1141]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、ピークCAR+T細胞またはそのCD8+T細胞サブセットである、本発明1130〜1137のいずれかの方法。
[本発明1142]
下限閾値および上限閾値がそれぞれ、65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％を下回るまたは約30％を下回る毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置された1または複数の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの治療範囲の下端および上端である、本発明1131〜1137および1141のいずれかの方法。
[本発明1143]
治療範囲が、
毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効の推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲
である、本発明1131〜1137、1141および1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性
から選択される毒性に基づく、本発明1142または本発明1143の方法。
[本発明1145]
奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効が持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である、本発明1142〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される、本発明1130〜1137および1141〜1145のいずれかの方法。
[本発明1147]
上限閾値が、1マイクロリットル当たり300個もしくは約300個の細胞から1マイクロリットル当たり1000個もしくは約1000個の細胞、または1マイクロリットル当たり400個もしくは約400個の細胞から1マイクロリットル当たり600個もしくは約600個の細胞であるか、または1マイクロリットル当たり約300個の細胞、1マイクロリットル当たり約400個の細胞、1マイクロリットル当たり約500個の細胞、1マイクロリットル当たり約600個の細胞、1マイクロリットル当たり約700個の細胞、1マイクロリットル当たり約800個の細胞、1マイクロリットル当たり約900個の細胞、または1マイクロリットル当たり約1000個の細胞である；または
下限閾値が、1マイクロリットル当たり10個の細胞、1マイクロリットル当たり9個の細胞、1マイクロリットル当たり8個の細胞、1マイクロリットル当たり7個の細胞、1マイクロリットル当たり6個の細胞、1マイクロリットル当たり5個の細胞、1マイクロリットル当たり4個の細胞、1マイクロリットル当たり3個の細胞、1マイクロリットル当たり2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり1個の細胞を下回る、または1マイクロリットル当たり約10個の細胞、1マイクロリットル当たり約9個の細胞、1マイクロリットル当たり約8個の細胞、1マイクロリットル当たり約7個の細胞、1マイクロリットル当たり約6個の細胞、1マイクロリットル当たり約5個の細胞、1マイクロリットル当たり約4個の細胞、1マイクロリットル当たり約3個の細胞、1マイクロリットル当たり約2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり約1個の細胞を下回る、
本発明1131〜1137および1141〜1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
試料が血液試料または血漿試料である、本発明1130〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
エクスビボで実施される、本発明1130〜1148のいずれかの方法。
[本発明1150]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが上限閾値を上回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質である、本発明1132〜1149のいずれかの方法。
[本発明1151]
作用物質がステロイドである、本発明1150の方法。
[本発明1152]
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1151の方法。
[本発明1153]
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、本発明1151〜1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1151〜1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1151〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、本発明1151〜1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖、任意でCAR特異的増大を増加できる作用物質である、本発明1132〜1149のいずれかの方法。
[本発明1158]
作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、本発明1157の方法。
[本発明1159]
疾患または状態ががんである、本発明1072〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
がんがB細胞悪性腫瘍である、本発明1159の方法。
[本発明1161]
がんが、肉腫、癌腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択される、本発明1160の方法。
[本発明1162]
がんが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である、本発明1161の方法。
[本発明1163]
対象がヒトである、本発明1072〜1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
CARが、疾患もしくは状態に関連する抗原および/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される抗原に特異的に結合する、本発明1072〜1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、本発明1164の方法。
[本発明1166]
キメラ抗原受容体（CAR）が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1072〜1165のいずれかの方法。
[本発明1167]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1166の方法。
[本発明1168]
キメラ抗原受容体（CAR）が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1166または本発明1167の方法。
[本発明1169]
共刺激ドメインが4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1168の方法。
[本発明1170]
T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1072〜1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1072〜1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、本発明1072〜1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、本発明1072〜1171のいずれかの方法。
[本発明1001]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、発熱を示し、かつ毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示し、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード2以上の CRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（d）（c）における1つまたは複数の作用物質の投与後、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質は、（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
[本発明1002]
1つまたは複数の作用物質が、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質または1種もしくは複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドから選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
（a）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および任意で（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（3）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；ならびに
（4）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、本発明1001または本発明1002の方法。
[本発明1004]
（b）において、処置レジメンが、IL-6Rに結合できる作用物質の追加用量およびステロイドの1回または複数回の追加用量を投与することを含み、該ステロイドが、少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
（c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを投与すること、および/または（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる、IL-6RまたはIL-6に結合できる作用物質を投与することを含む、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
（d）において、処置レジメンが、抗T細胞療法、任意でシクロホスファミドを投与することをさらに含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
IL-6Rに結合できる作用物質が、1回または複数回用量で投与される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が毒性、任意で神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、任意で、該1つまたは複数の作用物質が、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
[本発明1009]
1つまたは複数の作用物質が、1種または複数種のステロイド、任意で1回または複数回用量の1種または複数種のステロイドである、本発明1008の方法。
[本発明1010]
（a）（i）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを任意で投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が失語症または錯乱を示す場合には、より低い用量および/または頻度のステロイドが投与され、対象が意識レベルの低下をもたらす事象を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること；および
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること
を含む、本発明1008または本発明1009の方法。
[本発明1011]
（a）（ii）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード1のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを任意で投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（4）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、少なくとも1日に約2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、本発明1008〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
（b）において、処置レジメンが、（a）（i）または（a）（ii）において投与されるステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度のステロイドを投与すること、および任意で、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合に、（a）（i）または（a）（ii）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを投与することを含む、本発明1008〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
（c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与されるステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度のステロイドを投与すること、ならびに任意で、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを、（b）において投与されるより高い用量および/または頻度の追加のステロイドで投与することを含む、本発明1008〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
対象が脳浮腫を示す場合に、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドの1回または複数回用量を、任意で24時間毎に、投与する、本発明1008〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に、毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる1つまたは複数の作用物質を投与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該1つまたは複数の作用物質が、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および任意で（ii）24時間毎に1回以下投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；ならびに
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与される、前記方法。
[本発明1016]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（b）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下投与される、IL-6Rに結合できる作用物質、および（ii）少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、前記方法。
[本発明1017]
最大で2回用量の作用物質が投与される、本発明1015または本発明1016の方法。
[本発明1018]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
遺伝子操作された細胞の該用量の投与の72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/または毒性、任意でサイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質および（ii）1回または複数回用量のステロイドを投与すること
である、前記方法。
[本発明1019]
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、毒性の徴候または症状を示す対象に、毒性を処置するための処置レジメンを施与する工程を含む、毒性を改善する方法であって、該処置レジメンが、
（a）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2の神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで約12〜24時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、任意で1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約12時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、かつ1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること；および
（c）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与し、かつ1回または複数回の低減用量のステロイドをさらに投与すること
を含む、前記方法。
[本発明1020]
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間以内に、対象が毒性に関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合に、および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の場合に、および/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、少なくとも1日に2回、任意で少なくとも約6時間毎に投与される、1回または複数回用量のステロイドを投与する、本発明1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
IL-6Rに結合できる作用物質の用量およびステロイドまたは追加のステロイドの用量が、同時に投与されるか、またはステロイドまたは追加のステロイドの用量が、IL-6Rに結合できる作用物質の用量の約1、2、3、または4時間以内に投与される、本発明1002〜1008、1016〜1018および1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
IL-6Rに結合できる作用物質が、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、13時間毎、14時間毎、15時間毎、16時間毎、17時間毎、18時間毎、19時間毎、20時間毎、21時間毎、22時間毎、23時間毎、24時間毎、またはそれ以上の時間毎に1回以下投与される、本発明1002〜1008、1016〜1018、1020および1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
最大で2回用量の1つまたは複数の作用物質が投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
ステロイドまたは追加のステロイドが、3時間、6時間、9時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、36時間、もしくは48時間毎、または約3時間、約6時間、約9時間、約12時間、約15時間、約18時間、約21時間、約24時間、約36時間、もしくは約48時間毎、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲毎に投与される、本発明1002〜1008および1010〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
ステロイドまたは追加のステロイドが、コルチコステロイドであるかまたはそれを含み、任意でグルココルチコイドである、本発明1002〜1008および1010〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
ステロイドまたは追加のステロイドが、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択される、本発明1002〜1008および1010〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
ステロイドまたは追加のステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾン、もしくはメチルプレドニゾロンであるか、またはそれを含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
ステロイドまたは追加のステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1002〜1008および1010〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
ステロイドまたは追加のステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜40 mgもしくは約40 mg、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、2.0 mgもしくは約2.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、5.0 mgもしくは約5.0 mg〜25.0 mgもしくは約25.0 mg、または10 mgもしくは約10 mg〜20 mgもしくは約20 mgのデキサメタゾンまたはその等価物の等価投与量での投与のためのものである、本発明1002〜1008および1010〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
ステロイドまたは追加のステロイドが、それぞれ両端の値を含む、0.5 mg/kgもしくは約0.5 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の等価投与量で投与される、本発明1002〜1008および1010〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
複数用量のステロイドまたは追加のステロイドが投与され、任意で、少なくとも2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回またはそれ以上の回数の用量のステロイドまたは追加のステロイドが投与される、本発明1002〜1008および1010〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
ステロイドまたは追加のステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1002〜1008および1010〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
ステロイドまたは追加のステロイドが、2日、3日、4日、5日またはそれ以上の日数にわたって投与される、本発明1002〜1008および1010〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
ステロイドまたは追加のステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1002〜1008および1010〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
ステロイドまたは追加のステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量で投与される、本発明1002〜1008および1010〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
複数用量が、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから3 mg/kgもしくは約3 mg/kgの間のステロイドまたは追加のステロイド、例えば2 mg/kg もしくは約2 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の初回用量、それに続く、1日の間にまたは24時間の間に1、2、3、4または5回に分割される、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の後続用量を含む、本発明1031〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
ステロイドまたは追加のステロイドが、静脈内または経口投与用に製剤化されている、本発明1002〜1008および1010〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
IL-6Rに結合できる作用物質が、組換え抗IL-6受容体抗体またはその抗原結合断片であり、トシリズマブもしくはサリルマブまたはその抗原結合断片の中から選択される作用物質であるかまたはそれを含む、本発明1002〜1008、1016〜1018および1020〜1047のいずれかの方法。
[本発明1039]
組換え抗IL-6R抗体が、トシリズマブまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
抗IL-6R抗体が、それぞれ両端の値を含む、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜20 mg/kgもしくは約20 mg/kg、2 mg/kgもしくは約2 mg/kg〜19 mg/kgもしくは約19 mg/kg、4 mg/kgもしくは約4 mg/kg〜16 mg/kgもしくは約16 mg/kg、6 mg/kgもしくは約6 mg/kg〜14 mg/kgもしくは約14 mg/kg、または8 mg/kgもしくは約8 mg/kg〜12 mg/kgもしくは約12 mg/kgの投与量での投与のためのものであるか、または抗IL-6R抗体が、少なくとも1 mg/kg、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、少なくとも8 mg/kg、少なくとも10 mg/kg、少なくとも12 mg/kg、少なくとも14 mg/kg、少なくとも16 mg/kg、少なくとも18 mg/kg、少なくとも20 mg/kg、または少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約8 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約12 mg/kg、少なくとも約14 mg/kg、少なくとも約16 mg/kg、少なくとも約18 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約8 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約14 mg/kg、約16 mg/kg、約18 mg/kg、約20 mg/kgの投与量で投与される、本発明1038または本発明1039の方法。
[本発明1041]
抗IL-6R抗体が、30 mgもしくは約30 mg〜5000 mgもしくは約5000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜500 mgもしくは約500 mg、50 mgもしくは約50 mg〜200 mgもしくは約200 mg、50 mgもしくは約50 mg〜100 mgもしくは約100 mg、100 mgもしくは約100 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、100 mgもしくは約100 mg〜500 mgもしくは約500 mg、100 mgもしくは約100 mg〜200 mgもしくは約200 mg、200 mgもしくは約200 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、200 mgもしくは約200 mg〜500 mgもしくは約500 mg、500 mgもしくは約 500 mg〜1000 mgもしくは約1000 mgの量の単回投与量投与のために製剤化されている、本発明1038〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
抗IL-6R抗体が静脈内投与用に製剤化されている、本発明1038〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与の72時間以内に、対象が毒性、任意でCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合、毒性、任意でCRSに関連する身体的徴候または症状が改善しない場合、毒性に関連する身体的徴候または症状が重篤または進行性である場合、および/または毒性、任意でCRSのグレートがより重篤なものになった場合、追加用量のステロイドを、任意で高用量で、および/または追加のステロイドの用量を、任意で高用量で投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
高用量のステロイドまたは追加のステロイドが、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから4 mg/kgもしくは約4 mg/kgの初回用量、それに続く、1日当たり2、3、4、5、または6回に分割される1 mg/kg/日もしくは約1 mg/kg/日から4 mg/kg/日もしくは約4 mg/kg/日でのメチルプレドニゾロンまたはその等価物である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
高用量のステロイドまたは追加のステロイドが、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物、またはそれぞれ両端の値を含む、前述のいずれかによって規定された範囲の投与量でのデキサメタゾンである、本発明1043の方法。
[本発明1046]
処置レジメンを施与する前に、疾患または状態を処置するための組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を対象に投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
組換え受容体が、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体であるかまたはそれらを含む、本発明1001〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
組換え受容体が、疾患、障害または状態の細胞または組織に関連する、それに特異的である、および/またはそれの上に発現する、標的抗原に結合することができる、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
疾患、障害または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、本発明1048の方法。
[本発明1050]
標的抗原が腫瘍抗原である、本発明1048または本発明1049の方法。
[本発明1051]
標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、本発明1048〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
組換え受容体が、機能的な非TCR抗原受容体もしくはTCRまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、本発明1048〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、本発明1048〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
組換え受容体が、抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、本発明1048〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
抗原結合ドメインが、抗体またはその抗体断片であるかまたはそれを含み、任意で一本鎖断片である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
断片が、フレキシブルリンカーによって連結された抗体可変領域を含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
断片がscFvを含む、本発明1055または1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
組換え受容体が細胞内シグナル伝達領域を含む、本発明1048〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
細胞内シグナル伝達領域が細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1058の方法。
[本発明1060]
細胞内シグナル伝達ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、T細胞における一次活性化シグナルを誘導できるシグナル伝達ドメイン、T細胞受容体（TCR）構成成分のシグナル伝達ドメイン、および/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含むシグナル伝達ドメインであるかまたはそれらを含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3鎖、任意でCD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、本発明1060の方法。
[本発明1062]
組換え受容体が、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、本発明1058〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、本発明1046〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
共刺激シグナル伝達ドメインが、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1063の方法。
[本発明1065]
共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、本発明1063または本発明1064の方法。
[本発明1066]
共刺激シグナル伝達ドメインが、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間にある、本発明1063〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
細胞がT細胞である、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1067の方法。
[本発明1069]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
[本発明1073]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該細胞が治療範囲の範囲内であるかどうかを評価するために、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（c）該遺伝子操作された細胞が治療範囲の範囲内でない場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を調節できる、任意で増加または減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法であって、
該治療範囲が、
（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、血液中のピークCD3+CAR+T細胞；または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、血液中のピークCD8+CAR+T細胞
である、前記方法。
[本発明1074]
対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最低数を下回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を増加できる作用物質が、対象に投与される、本発明1072〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
作用物質がCAR特異的増大を増加させることができる、本発明1074の方法。
[本発明1076]
作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、本発明1074または本発明1075の方法。
[本発明1077]
対象の血液中のCAR+T細胞のピーク数が、治療範囲におけるピークCAR+T細胞の最高数を上回る場合、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質が、対象に投与される、本発明1072〜1073のいずれかの方法。
[本発明1078]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量を投与する工程の後に、対象の血液中のCAR+T細胞をモニタリングする工程；および
（c）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
[本発明1079]
（a）疾患または状態を処置するためのキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を以前に投与されている対象の血液において、該遺伝子操作された細胞の存在をモニタリングする工程；および
（b）（i）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD3+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞を上回るか、または
（ii）該遺伝子操作された細胞の投与後に、血液中のCD8+CAR+T細胞の量が1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞を上回る
場合に、対象においてCAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程
を含む、処置の方法。
[本発明1080]
作用物質が1種または複数種のステロイドである、本発明1078〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1080の方法。
[本発明1082]
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、本発明1080〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1080〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1080〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、本発明1080〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
対象が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日から22日の間、12日から18日の間、もしくは14日から16日の間、または約11日から約22日の間、約12日から約18日の間、もしくは約14日から約16日の間の時点で、血液中のCAR+T細胞についてモニタリングされる、本発明1072〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
作用物質が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、もしくは21日を上回る、または約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日、もしくは約21日を上回る時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日から18日の間、または14日から16日の間の時点で、投与される、本発明1072〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
（a）対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象を選択する工程であって、該試料が、キメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、工程；および
（b）選択された対象に、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を投与する工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
[本発明1089]
対象においてキメラ抗原受容体（CAR）を発現する遺伝子操作されたT細胞の増大または増殖を減少できる作用物質を対象に投与する工程であって、対象が、対象由来の試料における腫瘍負荷の体積測定尺度または炎症マーカーのレベル、量、または濃度が閾値レベルであるかそれを上回っている対象である、工程
を含む、操作された細胞の活性を調節する方法。
[本発明1090]
試料が、CARを発現する遺伝子操作されたT細胞を含まない、および/またはCARを発現する遺伝子操作されたT細胞の投与を受ける前に対象から得られる、本発明1089の方法。
[本発明1091]
作用物質が、CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量の投与の開始前にまたはそれと同時に投与される、本発明1088〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
CARを発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を投与する工程をさらに含む、本発明1091の方法。
[本発明1093]
対象がある疾患または状態を有し、かつ遺伝子操作された細胞が該状態の疾患を処置するためのものである、本発明1088〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
作用物質を投与する工程の前に、選択された対象が、遺伝子操作された細胞の投与後に毒性を発生する危険性がある、本発明1088〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
対象において、または前記方法によってそのように処置された選択された対象の大多数もしくは前記方法によってそのように処置された選択された対象の75％超において、作用物質の投与が、治療範囲内のピークCAR+T細胞を達成するのに十分である、本発明1088〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
治療範囲が、
（i）65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率および30％未満または約30％の毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置されている1または複数の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの範囲に基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD3+CAR+T細胞であるか；または
（iii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のピークCD8+CAR+T細胞である、
本発明1095の方法。
[本発明1097]
治療範囲が、
（i）1マイクロリットル当たり10個または約10個の細胞から1マイクロリットル当たり500個または約500個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD3+CAR+T細胞の数またはレベルに基づくか；または
（ii）1マイクロリットル当たり2個または約2個の細胞から1マイクロリットル当たり200個または約200個の細胞である、遺伝子操作された細胞の投与後の血液中のCD8+CAR+T細胞の数またはレベルに基づく、
本発明1095の方法。
[本発明1098]
腫瘍負荷の体積測定尺度が測定され、体積測定尺度が、二方向積和（SPD）、最長腫瘍径（LD）、最長腫瘍径の和（SLD）、腫瘍体積、壊死体積、壊死-腫瘍比（NTR）、腫瘍周囲浮腫（PTE）、および浮腫-腫瘍比（ETR）である、本発明1088〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
体積測定尺度が二方向積和（SPD）である、本発明1088〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
体積測定尺度が、対象のコンピュータ断層撮影（CT）、陽電子放出断層撮影（PET）、および/または磁気共鳴画像法（MRI）を用いて測定される、本発明1088〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
対象由来の試料における炎症マーカーが測定され、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、赤血球沈降速度（ESR）、アルブミン、フェリチン、β2ミクログロブリン（β2-M）、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、サイトカイン、またはケモカインである、本発明1088〜1096のいずれかの方法。
[本発明1102]
炎症マーカーがLDHである、本発明1088〜1096および 1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
炎症マーカーが、サイトカインまたはケモカインであり、IL-7、IL15、MIP-1α、またはTNFαである、本発明1088〜1096および 1101のいずれかの方法。
[本発明1104]
サイトカインまたはケモカインが、マクロファージまたは単球の活性化に関与する、本発明1088〜1096、1101および1103のいずれかの方法。
[本発明1105]
試料が、血液試料、血漿試料、または血清試料であるか、またはそれを含む、本発明1088〜1096および1101〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
閾値が、
i）複数の対照対象における体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る、および/もしくは体積測定尺度または炎症マーカーの平均値を標準偏差の範囲内で上回る；
ii）複数の対照対象の中から少なくとも1名の対象において測定された、体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、任意でそのような最高変化倍率を50％以内、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、または5％以内で上回る；ならびに/または
iii）複数の対照対象からの75％、80％、85％、90％、95％、または98％を上回る対象間で測定された体積測定尺度または炎症マーカーの最高値を上回る、
値である、本発明1088〜1105のいずれかの方法。
[本発明1107]
複数の対照対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受ける前の対象の群であり、
該群の対照対象の各々が、治療範囲内の最高ピークCAR+T細胞を上回る血液中のピークCAR+T細胞を示した；
該群の対照対象の各々が、同じ疾患または状態を処置するための操作された細胞のある用量を受けた後に毒性、任意で神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）、グレード2もしくはグレード3以上の神経毒性、またはグレード3以上の CRSを発生し続けた；
該群の対照対象の各々が、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後に奏効、任意で完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を発生しなかった；および/または
該群の対照対象の各々が、遺伝子操作された細胞の該用量の投与後に、任意で3ヶ月もしくは約3ヶ月または3ヶ月超もしくは約3ヶ月超または6ヶ月もしくは約6ヶ月または6ヶ月超もしくは約6ヶ月超にわたる、持続性の奏効を発生しなかった、
本発明1106の方法。
[本発明1108]
体積測定尺度がSPDであり、閾値が、30 cm 2 であるかもしくは約30 cm 2 である、40 cm 2 であるかもしくは約40 cm 2 である、50 cm 2 であるかもしくは約50 cm 2 である、60 cm 2 であるかもしくは約60 cm 2 である、または70 cm 2 であるかもしくは約70 cm 2 である、本発明1088〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
炎症マーカーがLDHであり、閾値が、1リットル当たり300単位であるかもしくは1リットル当たり約300単位である、1リットル当たり400単位であるかもしくは1リットル当たり約400単位である、1リットル当たり500単位であるかもしくは1リットル当たり約500単位である、または1リットル当たり600単位であるかもしくは1リットル当たり約600単位である、本発明1088〜1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
作用物質がステロイドである、本発明1088〜1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1110の方法。
[本発明1112]
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、本発明1110〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1110〜1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1110〜1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgしくは約5.0 mgから60 mgの間もから約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、本発明1110〜1114のいずれかの方法。
[本発明1116]
体積測定尺度または炎症マーカーが、遺伝子操作された細胞の投与の開始前1日、2日、3日、4日、6日、8日、12日、16日、20日、24日、28日以内またはそれ以上で対象において測定される、本発明1088〜1115のいずれかの方法。
[本発明1117]
遺伝子操作された細胞の前記用量が、それぞれ両端の値を含む、少なくとも1×10 5 個もしくは少なくとも約1×10 5 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 5 個もしくは少なくとも約2.5×10 5 個のCAR発現細胞、少なくとも5×10 5 個もしくは少なくとも約5×10 5 個のCAR発現細胞、少なくとも1×10 6 個もしくは少なくとも約1×10 6 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 6 個もしくは少なくとも約2.5×10 6 個のCAR発現細胞、少なくとも5×10 6 個もしくは少なくとも約5×10 6 個のCAR発現細胞、少なくとも1×10 7 個もしくは少なくとも約1×10 7 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 7 個もしくは少なくとも約2.5×10 7 個のCAR発現細胞、少なくとも5×10 7 個もしくは少なくとも約5×10 7 個のCAR発現細胞、少なくとも1×10 8 個もしくは少なくとも約1×10 8 個のCAR発現細胞、少なくとも2.5×10 8 個もしくは少なくとも約2.5×10 8 個のCAR発現細胞、または少なくとも5×10 8 個もしくは少なくとも約5×10 8 個のCAR発現細胞、または1×10 5 個もしくは約1×10 5 個〜5×10 8 個もしくは約5×10 8 個の総CAR発現T細胞、1×10 6 個もしくは約1×10 6 個〜2.5×10 8 個もしくは約2.5×10 8 個の総CAR発現T細胞、5×10 6 個もしくは約5×10 6 個〜1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総CAR発現T細胞、1×10 7 個もしくは約1×10 7 個〜2.5×10 8 個もしくは約2.5×10 8 個の総CAR発現T細胞、5×10 7 個もしくは約5×10 7 個〜1×10 8 個もしくは約1×10 8 個の総CAR発現T細胞を含む、本発明1072〜1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
処置された複数の対象において、作用物質を投与する工程を含まない方法と比較して、任意で3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意で完全奏効（CR）または客観的奏効（OR）または部分奏効（PR）を達成する患者のパーセンテージの増加を達成する、本発明1072〜1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
増加が、1.2倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍もしくはそれ以上を上回る、または約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍もしくはそれ以上を上回る、本発明1118の方法。
[本発明1120]
前記方法によって処置された対象の少なくとも 15％、少なくとも 20％、少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 35％、少なくとも 40％、または少なくとも 50％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続性である完全奏効（CR）を達成し；および/または
前記方法によって処置された対象の少なくとも 25％、少なくとも 30％、少なくとも 40％、少なくとも 50％、少なくとも 60％、または少なくとも 70％が、3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である客観的奏効（OR）を達成する、
本発明1072〜1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
前記方法によって処置された対象の50％超もしくは約50％超、60％超もしくは約60％超、70％超もしくは約70％超、または80％超もしくは約80％超が、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）を示さず、および/またはグレード2以上もしくはグレード3以上の神経毒性を示さない；または
前記方法によって処置された対象の40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または55％超もしくは約55％超が、いかなる神経毒性もCRSも示さない、
本発明1072〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
量またはピークCAR+T細胞が、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される、本発明1072〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
治療範囲が、
毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効の推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲
である、本発明1072〜1122のいずれかの方法。
[本発明1124]
毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性
から選択される毒性に基づく、
本発明1072〜1123のいずれかの方法。
[本発明1125]
毒性の確率が、重篤な毒性またはグレード3以上の毒性の確率に基づく、本発明1072〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
重篤な毒性がグレード3〜5の神経毒性である、本発明1124または本発明1125の方法。
[本発明1127]
奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効が持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である、本発明1072〜1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
奏効が、対象の骨髄における悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH）および/または指標クローンの存在の評価に基づいて決定される骨髄奏効である、本発明1072〜1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
悪性IGHおよび/または指標クローンが、フローサイトメトリーまたはIgHシークエンシングによって評価される、本発明1128の方法。
[本発明1130]
（a）対象由来の生体試料において、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルおよび/またはキメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のピークレベルを検出する工程であって、該対象が以前に、疾患または状態を処置するために該遺伝子操作された細胞のある用量を投与されている、工程；および
（b）ピークレベルを閾値レベルと個々に比較し、それによって、該遺伝子操作された細胞の投与に対して対象が持続性の奏効を達成する可能性を決定する工程
を含む、持続性の奏効の可能性を評価する方法。
[本発明1131]
1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を下回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が高く、1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低い；または
遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値と上限閾値との間の治療範囲の範囲内である場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が高く、遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回るか、もしくは上限閾値を上回る場合、対象が持続性の奏効を達成する可能性が低い、
本発明1130の方法。
[本発明1132]
対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いと判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置による処置のために対象を選択する工程をさらに含む、本発明1130または本発明1131の方法。
[本発明1133]
対象が持続性の奏効を達成する可能性が低いとして判定される場合、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程をさらに含む、本発明1130〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
（a）キメラ抗原受容体（CAR）を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞の投与を受けている対象を選択する工程であって、
該対象が、
対象由来の試料における1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが閾値を上回っている；および/または
対象由来の試料におけるキメラ抗原受容体（CAR）を含むT細胞のピークレベルが下限閾値を下回っているかもしくは上限閾値を上回っている、
工程；および
（b）対象に、遺伝子操作された細胞以外の治療剤または代替治療処置を施与する工程
を含む、処置の方法。
[本発明1135]
奏効が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である、本発明1130〜1133のいずれかの方法。
[本発明1136]
奏効が、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、または3ヶ月超、4ヶ月超、5ヶ月超、もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、本発明1130〜1133および1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
ピークレベルが評価され、および/または試料が、遺伝子操作された細胞の投与の開始後少なくとも8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、または21日の時点で；または遺伝子操作された細胞の投与の開始後、それぞれ両端の値を含む、11日もしくは約11日から22日もしくは約22日の間、12日もしくは約12日から18日もしくは約18日の間、または14日もしくは約14日から16日もしくは約16日の間の時点で対象から得られる、本発明1130〜1136のいずれかの方法。
[本発明1138]
ピークレベルが1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルであり、炎症マーカーが、C反応性タンパク質（CRP）、IL-2、IL-6、IL-10、IL-15、TNFα、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、CXCL10、およびCCL13から選択される、本発明1130〜1137のいずれかの方法。
[本発明1139]
1つまたは複数の炎症マーカーのピークレベルが評価され、閾値が、遺伝子操作された細胞の投与を受けている対照対象の群中で決定された炎症マーカーのピークレベルの中央値または平均の、25％以内、20％以内、15％以内、10％以内、もしくは5％以内、および/または標準偏差の範囲内であり、該群の対象の各々が、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超にわたって持続可能である、持続性の奏効、任意でCRおよび/またはPRを達成しなかった、本発明1131〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
対照対象が、遺伝子操作された細胞の投与後、任意で遺伝子操作された細胞の投与後3ヶ月もしくは3ヶ月超または6ヶ月もしくは6ヶ月超で、安定疾患（SD）または進行性疾患（PD）を示した、本発明1139の方法。
[本発明1141]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、ピークCAR+T細胞またはそのCD8+T細胞サブセットである、本発明1130〜1137のいずれかの方法。
[本発明1142]
下限閾値および上限閾値がそれぞれ、65％を上回るまたは約65％を上回る奏効の推定確率、および30％を下回るまたは約30％を下回る毒性の推定確率を伴う遺伝子操作された細胞で以前に処置された1または複数の対象間の血液中のピークCD3+CAR+T細胞またはそのCD8+CAR+T細胞サブセットの治療範囲の下端および上端である、本発明1131〜1137および1141のいずれかの方法。
[本発明1143]
治療範囲が、
毒性の推定確率が20％未満、15％未満、10％未満、または5％未満であり、かつ奏効の推定確率が65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％またはそれ以上を上回る、範囲
である、本発明1131〜1137、1141および1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
毒性の確率が、
何らかの神経毒性もしくはサイトカイン放出症候群（CRS）；
重篤な毒性もしくはグレード3以上の毒性；
重篤なCRSもしくはグレード3以上の CRS；または
重篤な神経毒性、グレード2以上の神経毒性、もしくはグレード3以上の神経毒性
から選択される毒性に基づく、本発明1142または本発明1143の方法。
[本発明1145]
奏効の確率が、完全奏効（CR）、客観的奏効（OR）、または部分奏効（PR）である奏効に基づき、任意で該奏効が持続性であり、任意で3ヶ月もしくは少なくとも3ヶ月または6ヶ月もしくは少なくとも6ヶ月にわたって持続可能である、本発明1142〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが、対象の血液中の1マイクロリットル当たりのCAR+T細胞の数として決定される、本発明1130〜1137および1141〜1145のいずれかの方法。
[本発明1147]
上限閾値が、1マイクロリットル当たり300個もしくは約300個の細胞から1マイクロリットル当たり1000個もしくは約1000個の細胞、または1マイクロリットル当たり400個もしくは約400個の細胞から1マイクロリットル当たり600個もしくは約600個の細胞であるか、または1マイクロリットル当たり約300個の細胞、1マイクロリットル当たり約400個の細胞、1マイクロリットル当たり約500個の細胞、1マイクロリットル当たり約600個の細胞、1マイクロリットル当たり約700個の細胞、1マイクロリットル当たり約800個の細胞、1マイクロリットル当たり約900個の細胞、または1マイクロリットル当たり約1000個の細胞である；または
下限閾値が、1マイクロリットル当たり10個の細胞、1マイクロリットル当たり9個の細胞、1マイクロリットル当たり8個の細胞、1マイクロリットル当たり7個の細胞、1マイクロリットル当たり6個の細胞、1マイクロリットル当たり5個の細胞、1マイクロリットル当たり4個の細胞、1マイクロリットル当たり3個の細胞、1マイクロリットル当たり2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり1個の細胞を下回る、または1マイクロリットル当たり約10個の細胞、1マイクロリットル当たり約9個の細胞、1マイクロリットル当たり約8個の細胞、1マイクロリットル当たり約7個の細胞、1マイクロリットル当たり約6個の細胞、1マイクロリットル当たり約5個の細胞、1マイクロリットル当たり約4個の細胞、1マイクロリットル当たり約3個の細胞、1マイクロリットル当たり約2個の細胞、もしくは1マイクロリットル当たり約1個の細胞を下回る、
本発明1131〜1137および1141〜1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
試料が血液試料または血漿試料である、本発明1130〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
エクスビボで実施される、本発明1130〜1148のいずれかの方法。
[本発明1150]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが上限閾値を上回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖を減少できる作用物質である、本発明1132〜1149のいずれかの方法。
[本発明1151]
作用物質がステロイドである、本発明1150の方法。
[本発明1152]
ステロイドがデキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、本発明1151の方法。
[本発明1153]
ステロイドが、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから25.0 mgもしくは約25.0 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンまたはその等価物である量で投与される、本発明1151〜1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
ステロイドが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはそれ以上またはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与される、本発明1151〜1153のいずれかの方法。
[本発明1155]
ステロイドが、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与される、本発明1151〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
ステロイドが、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物である量で投与される、本発明1151〜1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
遺伝子操作された細胞のピークレベルが下限閾値を下回り、治療剤が、CAR+T細胞の増大または増殖、任意でCAR特異的増大を増加できる作用物質である、本発明1132〜1149のいずれかの方法。
[本発明1158]
作用物質が、CARに特異的な抗イディオタイプ抗体もしくはその抗原結合断片、免疫チェックポイント阻害剤、代謝経路の調節剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗TGFβ抗体もしくは抗TGFβR抗体、またはサイトカインである、本発明1157の方法。
[本発明1159]
疾患または状態ががんである、本発明1072〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
がんがB細胞悪性腫瘍である、本発明1159の方法。
[本発明1161]
がんが、肉腫、癌腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、白血病、CLL、ALL、AML、および骨髄腫からなる群より選択される、本発明1160の方法。
[本発明1162]
がんが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、膵臓がん、直腸がん、甲状腺がん、子宮がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、CNSがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である、本発明1161の方法。
[本発明1163]
対象がヒトである、本発明1072〜1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
CARが、疾患もしくは状態に関連する抗原および/または疾患もしくは状態に関連する細胞において発現される抗原に特異的に結合する、本発明1072〜1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、本発明1164の方法。
[本発明1166]
キメラ抗原受容体（CAR）が、抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1072〜1165のいずれかの方法。
[本発明1167]
細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1166の方法。
[本発明1168]
キメラ抗原受容体（CAR）が共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1166または本発明1167の方法。
[本発明1169]
共刺激ドメインが4-1BBのシグナル伝達ドメインである、本発明1168の方法。
[本発明1170]
T細胞がCD4+またはCD8+である、本発明1072〜1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
T細胞が、対象から得られた初代T細胞である、本発明1072〜1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して自己由来である、本発明1072〜1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
遺伝子操作された細胞の細胞が、対象に対して同種異系である、本発明1072〜1171のいずれかの方法。
Claims (42)
- サイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質、ステロイド、およびシクロホスファミドから選択される1つまたは複数の作用物質を含む、毒性を改善するための医薬であって、
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、CRSの1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に投与されることを特徴とし、かつ
（a）
（1）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる該作用物質を、24時間毎に1回以下投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）IL-6Rに結合できる該作用物質を、約12〜24時間毎に投与すること、および（ii）1回または複数回用量の該ステロイドを、約12〜24時間毎に投与すること；および
遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、IL-6Rに結合できる該作用物質を、約12〜24時間毎に投与すること；
（3）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）IL-6Rに結合できる該作用物質を、少なくとも1日に2回投与すること、および（ii）1回または複数回用量の該ステロイドを、少なくとも1日に2回投与すること；および
（4）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）IL-6Rに結合できる該作用物質を、少なくとも1日に2回投与すること、および（ii）1回または複数回用量の該ステロイドを、少なくとも1日に2回投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/またはCRSに関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、IL-6Rに結合できる該作用物質の追加用量、および少なくとも1日に2回投与される該ステロイドの1回または複数回の追加用量を含む1つまたは複数の作用物質を投与することであって、1つまたは複数の作用物質は、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さず、かつ/または毒性に関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイド、および/または（a）または（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なるIL-6に結合できる作用物質を含む、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、1つまたは複数の作用物質は、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；ならびに
（d）（c）における1つまたは複数の作用物質の投与後、対象が、発熱の改善および/または毒性に関連する1つまたは複数の身体的徴候もしくは症状の改善を示さない場合に、シクロホスファミドを含む1つまたは複数の作用物質を投与することであって、1つまたは複数の作用物質は、（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）、（b）、または（c）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与されることを特徴とする、前記医薬。 - 処置レジメンが、IL-6Rに結合できる前記作用物質を、1回または複数回用量で投与することを含む、請求項1記載の医薬。
- 神経毒性（NT）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる、1種または複数種のステロイドから選択される1つまたは複数の作用物質を含む、毒性を改善するための医薬であって、
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、NTの1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に投与されることを特徴とし、かつ
（a）
（i）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象がNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示すか；または
（ii）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、NTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す
場合に、1つまたは複数の作用物質を投与すること；
（b）（a）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、NTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/またはNTに関連する身体的徴候または症状の進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、1つまたは複数の作用物質が、（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること；および
（c）（b）における1つまたは複数の作用物質の投与後24時間、48時間、または72時間以内に、対象が、NTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の改善を示さず、かつ/またはNTに関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、1つまたは複数の作用物質を投与することであって、1つまたは複数の作用物質が、（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と異なっており、かつ/または（a）または（b）において投与された1つまたは複数の作用物質と同じ用量および/もしくは頻度またはより高い用量および/もしくは頻度で投与される、該投与すること
を含む処置レジメンで投与されることを特徴とする、
前記医薬。 - 前記1つまたは複数の作用物質が、1回または複数回用量の前記1種または複数種のステロイドである、請求項3記載の医薬。
- （a）（i）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が失語症または錯乱を示す場合には、より低い用量および/または頻度のステロイドが投与され、対象が意識レベルの低下をもたらす事象を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること；および
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に、1回または複数回用量のステロイドを投与することであって、対象が呼吸サポートを必要とする事象または発作を示す場合には、より高い用量および/または頻度のステロイドが投与される、該投与すること
を含む、請求項3または請求項4記載の医薬。 - （a）（ii）において、処置レジメンが、
（1）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約8〜12時間毎に、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；
（2）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、約6〜8時間毎に、1回または複数回用量のステロイドを投与すること；および
（3）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、少なくとも1日に約2回、1回または複数回用量のステロイドを投与すること
を含む、請求項3〜5のいずれか一項記載の医薬。 - （b）において、処置レジメンが、（a）（i）または（a）（ii）において投与される前記ステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度の前記ステロイドを投与することを含む、請求項3〜6のいずれか一項記載の医薬。
- （c）において、処置レジメンが、（a）または（b）において投与される前記ステロイドの用量と比較してより高い用量および/または頻度の前記ステロイドを投与すること、ならびに（a）および（b）において投与される前記1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドを、（b）において投与される追加のステロイドのより高い用量および/または頻度で投与することを含む、請求項3〜7のいずれか一項記載の医薬。
- 対象が脳浮腫を示す場合に、処置レジメンが、（a）および（b）において投与される1つまたは複数の作用物質と異なる追加のステロイドの1回または複数回用量を投与することを含む、請求項3〜8のいずれか一項記載の医薬。
- サイトカイン放出症候群（CRS）に関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を低減および/または改善できる、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質およびステロイドから選択される1つまたは複数の作用物質を含む、毒性を改善するための医薬であって、
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、CRSの1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す対象に投与されることを特徴とし、かつ
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、発熱、および/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状を示す場合、24時間毎に1回以下、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる該作用物質を投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後48時間または72時間以内に、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）約12〜24時間毎にIL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）約12〜24時間毎に1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；および
遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間でまたは72時間超で、対象が、グレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、約12〜24時間毎にIL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、IL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；ならびに
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）少なくとも1日に2回、IL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与されることを特徴とする、
前記医薬。 - インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質およびステロイドから選択される1つまたは複数の作用物質を含む、サイトカイン放出症候群（CRS）を処置するための医薬であって、
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、CRSの徴候または症状を示す対象に投与されることを特徴とし、かつ
（a）遺伝子操作された細胞の該用量の投与を受けた後72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/またはCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下、インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）約12〜24時間毎に、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；
（b）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード2のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下、IL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）約12〜24時間毎に、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；
（c）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード3のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下、IL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；および
（d）対象が、遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後にグレード4のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）24時間毎に1回以下、IL-6Rに結合できる該作用物質を投与すること、および（ii）少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与されることを特徴とする、
前記医薬。 - 処置レジメンが、最大で2回用量の作用物質を投与することを含む、請求項10または請求項11記載の医薬。
- インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる作用物質およびステロイドから選択される1つまたは複数の作用物質を含む、サイトカイン放出症候群（CRS）を処置するための医薬であって、
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、CRSの徴候または症状を示す対象に投与されることを特徴とし、かつ
遺伝子操作された細胞の該用量の投与の72時間、96時間、または120時間以内に、対象が、発熱、および/またはCRSに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候もしくは症状、ならびに/またはグレード1のCRSに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合、（i）インターロイキン6受容体（IL-6R）に結合できる該作用物質および（ii）1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与されることを特徴とする、
前記医薬。 - ステロイドである1つまたは複数の作用物質を含む、神経毒性（NT）を改善するための医薬であって、
組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量が投与されている、NTの徴候または症状を示す対象に投与されることを特徴とし、かつ
（a）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード2のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、対象がグレード1のNTに関連する身体的徴候または症状を示すかまたは対象が神経毒性に関連するいかなる身体的徴候も症状も示さなくなるまで約12〜24時間毎に1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；
（b）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード3のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること；および
（c）遺伝子操作された細胞のある用量を受けた後に、対象がグレード4のNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状を示す場合に、少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の該ステロイドを投与すること
を含む処置レジメンで投与されることを特徴とする、
前記医薬。 - 処置レジメンが、
遺伝子操作された細胞の前記用量の投与を受けた後72時間以内に、対象がCRSまたはNTに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合に、および/またはCRSまたはNTに関連する1つまたは複数の身体的徴候または症状の場合に、および/またはCRSまたはNTに関連する身体的徴候または症状の急速な進行を示す場合に、少なくとも1日に2回、1回または複数回用量の前記ステロイドを投与すること
を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬。 - 処置レジメンが、
IL-6Rに結合できる前記作用物質の用量および前記ステロイドまたは追加のステロイドの用量を同時に投与すること、または前記ステロイドまたは追加のステロイドの用量を、IL-6Rに結合できる前記作用物質の用量の約1、2、3、または4時間以内に投与すること、
を含む、請求項1、2、および10〜15のいずれか一項記載の医薬。 - 処置レジメンが、IL-6Rに結合できる前記作用物質を、4時間毎、5時間毎、6時間毎、7時間毎、8時間毎、9時間毎、10時間毎、11時間毎、12時間毎、13時間毎、14時間毎、15時間毎、16時間毎、17時間毎、18時間毎、19時間毎、20時間毎、21時間毎、22時間毎、23時間毎、24時間毎、またはそれ以上の時間毎に1回以下投与することを含む、請求項1、2、および10〜16のいずれか一項記載の医薬。
- 処置レジメンが、最大で2回用量の前記1つまたは複数の作用物質を投与することを含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬。
- 処置レジメンが、前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを、3時間、6時間、9時間、12時間、15時間、18時間、21時間、24時間、36時間、もしくは48時間毎、または約3時間、約6時間、約9時間、約12時間、約15時間、約18時間、約21時間、約24時間、約36時間、もしくは約48時間毎、または前述の値のうちの任意の2つによって規定される範囲毎に投与することを含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬。
- 前記ステロイドまたは前記追加のステロイドが、コルチコステロイドであるかまたはそれを含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬。
- 前記ステロイドまたは前記追加のステロイドが、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンの中から選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の医薬。
- 前記ステロイドまたは前記追加のステロイドが、デキサメタゾンまたはメチルプレドニゾロンである、請求項1〜21のいずれか一項記載の医薬。
- 処置レジメンが、
（a）それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜40 mgもしくは約40 mg、1.0 mgもしくは約1.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、2.0 mgもしくは約2.0 mg〜20 mgもしくは約20 mg、5.0 mgもしくは約5.0 mg〜25.0 mgもしくは約25.0 mg、または10 mgもしくは約10 mg〜20 mgもしくは約20 mgのデキサメタゾンまたはその等価物の等価投与量で、または
（b）それぞれ両端の値を含む、0.5 mg/kgもしくは約0.5 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の等価投与量で
前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを投与することを含む、
請求項1〜22のいずれか一項記載の医薬。 - （a）処置レジメンが、複数用量の前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを投与することを含む、
（b）処置レジメンが、前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日もしくはこれらを上回る期間にわたって、または前述のいずれかによって規定された範囲内で、複数用量で投与することを含む、
（c）処置レジメンが、前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを、2日、3日、4日、5日またはそれ以上の日数にわたって投与することを含む、
（d）処置レジメンが、前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを、1日当たり1回、1日当たり2回、または1日当たり3回以上投与することを含む、かつ／または
（e）処置レジメンが、前記ステロイドまたは前記追加のステロイドを、1日当たりもしくは24時間当たり、それぞれ両端の値を含む、1.0 mgもしくは約1.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、1.0 mgもしくは約1.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、2.0 mgもしくは約2.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから20 mgもしくは約20 mgの間、5.0 mgもしくは約5.0 mgから10 mgもしくは約10 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから80 mgもしくは約80 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから60 mgもしくは約60 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから40 mgもしくは約40 mgの間、10 mgもしくは約10 mgから20 mgもしくは約20 mgの間のデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mgもしくは約10 mg〜80 mgもしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物、または1日当たりもしくは24時間当たり10 mg、20 mg、40 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約40 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンもしくはその等価物の等価投与量で投与することを含む、
請求項1〜23のいずれか一項記載の医薬。
- 前記複数用量が、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから3 mg/kgもしくは約3 mg/kgの間のステロイドまたは追加のステロイド、例えば2 mg/kg もしくは約2 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の初回用量、それに続く、1日の間にまたは24時間の間に1、2、3、4または5回に分割される、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから5 mg/kgもしくは約5 mg/kgの間、または1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、もしくは5 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、もしくは約5 mg/kgのメチルプレドニゾロンまたはその等価物の後続用量を含む、請求項24記載の医薬。
- IL-6Rに結合できる前記作用物質が、組換え抗IL-6受容体抗体またはその抗原結合断片である、請求項1、2及び10〜13及び15〜25のいずれか一項記載の医薬。
- 前記組換え抗IL-6R抗体またはその抗原結合断片が、トシリズマブまたはその抗原結合断片であるかまたはそれを含む、請求項26記載の医薬。
- （a）前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ両端の値を含む、1 mg/kgもしくは約1 mg/kg〜20 mg/kgもしくは約20 mg/kg、2 mg/kgもしくは約2 mg/kg〜19 mg/kgもしくは約19 mg/kg、4 mg/kgもしくは約4 mg/kg〜16 mg/kgもしくは約16 mg/kg、6 mg/kgもしくは約6 mg/kg〜14 mg/kgもしくは約14 mg/kg、または8 mg/kgもしくは約8 mg/kg〜12 mg/kgもしくは約12 mg/kgの投与量での投与のためのものであるか、または抗IL-6R抗体が、少なくとも1 mg/kg、少なくとも2 mg/kg、少なくとも4 mg/kg、少なくとも6 mg/kg、少なくとも8 mg/kg、少なくとも10 mg/kg、少なくとも12 mg/kg、少なくとも14 mg/kg、少なくとも16 mg/kg、少なくとも18 mg/kg、少なくとも20 mg/kg、または少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約4 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約8 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約12 mg/kg、少なくとも約14 mg/kg、少なくとも約16 mg/kg、少なくとも約18 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、または約1 mg/kg、約2 mg/kg、約4 mg/kg、約6 mg/kg、約8 mg/kg、約10 mg/kg、約12 mg/kg、約14 mg/kg、約16 mg/kg、約18 mg/kg、約20 mg/kgの投与量で投与されるためのものである、かつ／または
（b）前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合断片が、30 mgもしくは約30 mg〜5000 mgもしくは約5000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、50 mgもしくは約50 mg〜500 mgもしくは約500 mg、50 mgもしくは約50 mg〜200 mgもしくは約200 mg、50 mgもしくは約50 mg〜100 mgもしくは約100 mg、100 mgもしくは約100 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、100 mgもしくは約100 mg〜500 mgもしくは約500 mg、100 mgもしくは約100 mg〜200 mgもしくは約200 mg、200 mgもしくは約200 mg〜1000 mgもしくは約1000 mg、200 mgもしくは約200 mg〜500 mgもしくは約500 mg、500 mgもしくは約 500 mg〜1000 mgもしくは約1000 mgの量の単回投与量投与のために製剤化されている、請求項26または請求項27記載の医薬。 - 処置レジメンが、遺伝子操作された細胞の前記用量の投与の72時間以内に、対象がCRSまたはNTに関連する1つまたは複数の第1の身体的徴候または症状を示す場合、CRSまたはNTに関連する身体的徴候または症状が改善しない場合、CRSまたはNTに関連する身体的徴候または症状が重篤または進行性である場合、および/またはCRSまたはNTのグレートがより重篤なものになった場合、追加用量のステロイドを投与することをさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項記載の医薬。
- （a）前記追加用量のステロイドが、1 mg/kgもしくは約1 mg/kgから4 mg/kgもしくは約4 mg/kgの初回用量、それに続く、1日当たり2、3、4、5、または6回に分割される1 mg/kg/日もしくは約1 mg/kg/日から4 mg/kg/日もしくは約4 mg/kg/日でのメチルプレドニゾロンまたはその等価物である、かつ／または
（b）前記追加用量のステロイドが、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、もしくは80 mg、または約10 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、もしくは約80 mgのデキサメタゾンまたはその等価物、またはそれぞれ両端の値を含む、前述のいずれかによって規定された範囲の投与量でのデキサメタゾンである、
請求項29記載の医薬。 - 前記1つまたは複数の作用物質を投与する前に、処置レジメンが、疾患または状態を処置するための組換え受容体を発現するT細胞を含む遺伝子操作された細胞のある用量を対象に投与することをさらに含む、請求項1〜30のいずれか一項記載の医薬。
- 組換え受容体が、疾患、障害または状態の細胞または組織に関連する、それに特異的である、および/またはそれの上に発現する、標的抗原に結合することができる、キメラ受容体および/または組換え抗原受容体であるかまたはそれらを含む、請求項1〜31のいずれか一項記載の医薬。
- 疾患、障害または状態が、感染性の疾患もしくは障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、または腫瘍もしくはがんである、請求項32記載の医薬。
- （a）標的抗原が腫瘍抗原である、かつ／または
（b）標的抗原が、αvβ6インテグリン（avb6インテグリン）、B細胞成熟抗原（BCMA）、B7-H3、B7-H6、炭酸アンヒドラーゼ9（CA9；CAIXまたはG250としても知られる）、がん-精巣抗原、がん/精巣抗原1B（CTAG；NY-ESO-1およびLAGE-2としても知られる）、胎児腫瘍性抗原（CEA）、サイクリン、サイクリンA2、C-Cモチーフケモカインリガンド1（CCL-1）、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、CD44v6、CD44v7/8、CD123、CD138、CD171、上皮増殖因子タンパク質（EGFR）、III型上皮増殖因子受容体変異（EGFR vIII）、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、エフリンB2、エフリン受容体A2（EPHa2）、エストロゲン受容体、Fc受容体様5（FCRL5；Fc受容体ホモログ5またはFCRH5としても知られる）、胎児アセチルコリン受容体（胎児AchR）、葉酸結合タンパク質（FBP）、葉酸受容体α、ガングリオシドGD2、O-アセチル化GD2（OGD2）、ガングリオシドGD3、糖タンパク質100（gp100）、Gタンパク質共役受容体5D（GPRC5D）、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerb-B2）、Her3（erb-B3）、Her4（erb-B4）、erbB二量体、ヒト高分子量黒色腫関連抗原（HMW-MAA）、B型肝炎表面抗原、ヒト白血球抗原A1（HLA-A1）、ヒト白血球抗原A2（HLA-A2）、IL-22受容体α（IL-22Ra）、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、L1細胞接着分子（L1-CAM）、L1-CAMのCE7エピトープ、ロイシンリッチリピート含有8ファミリーメンバーA（LRRC8A）、ルイスY、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メソテリン、c-Met、マウスサイトメガロウイルス（CMV）、ムチン1（MUC1）、MUC16、ナチュラルキラーグループ2メンバーD（NKG2D）リガンド、メランA（MART-1）、神経細胞接着分子（NCAM）、がん胎児性抗原、黒色腫の優先発現抗原（PRAME）、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、前立腺幹細胞抗原（PSCA）、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体1（ROR1）、サバイビン、栄養膜糖タンパク質（TPBG；5T4としても知られる）、腫瘍関連糖タンパク質72（TAG72）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、血管内皮増殖因子受容体2（VEGFR2）、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、病原体特異的抗原、またはユニバーサルタグ関連抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBV、もしくは他の病原体によって発現される分子の中から選択される、
請求項32または請求項33記載の医薬。 - 組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項32〜34のいずれか一項記載の医薬。
- 組換え受容体が、抗体またはその抗原結合断片を含む抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインを含む、請求項32〜35のいずれか一項記載の医薬。
- 組換え受容体が、細胞内シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項32〜36のいずれか一項記載の医薬。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3ゼータ（CD3ζ）鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分であるかまたはそれを含む、請求項37記載の医薬。
- 組換え受容体が、細胞外ドメインと、共刺激シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達領域との間に配置された膜貫通ドメインをさらに含む、請求項37または38記載の医薬。
- 共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、もしくはICOSの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそのシグナル伝達部分を含む、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインまたはそのシグナル伝達部分を含む、請求項39記載の医薬。
- 遺伝子操作された細胞がT細胞である、請求項1〜40のいずれか一項記載の医薬。
- T細胞がCD4+またはCD8+である、請求項41記載の医薬。
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| MX2023013421A (es) * | 2021-05-11 | 2023-12-06 | Janssen Biotech Inc | Metodos para minimizar la neurotoxicidad asociada con la terapia de celulas t con receptor de antigeno quimerico (car). |
| KR20240032930A (ko) * | 2021-07-13 | 2024-03-12 | 제넨테크, 인크. | 사이토카인 방출 증후군을 예측하기 위한 다변량 모델 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3381783D1 (de) | 1982-03-03 | 1990-09-13 | Genentech Inc | Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4452773A (en) | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1987-09-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
| US4795698A (en) | 1985-10-04 | 1989-01-03 | Immunicon Corporation | Magnetic-polymer particles |
| IN165717B (ja) | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
| US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
| US5565566A (en) | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
| US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
| US5298508A (en) | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| ES2067018T3 (es) | 1988-12-28 | 1995-03-16 | Stefan Miltenyi | Procedimiento y materiales para la separacion en alto gradiente magnetico de materiales biologicos. |
| US5200084A (en) | 1990-09-26 | 1993-04-06 | Immunicon Corporation | Apparatus and methods for magnetic separation |
| US5424297A (en) | 1992-04-27 | 1995-06-13 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine dextran conjugates |
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| AU687763B2 (en) | 1992-10-20 | 1998-03-05 | Central Laboratory Of The Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service | Interleukin-6 receptor antagonists |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| WO1994025462A1 (en) | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| US5504090A (en) | 1994-03-30 | 1996-04-02 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for the prevention and treatment of ischemia-reperfusion organ injury |
| US5827642A (en) | 1994-08-31 | 1998-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Rapid expansion method ("REM") for in vitro propagation of T lymphocytes |
| US5670501A (en) | 1994-09-01 | 1997-09-23 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-substituted 9-alkyladenines |
| WO1996013593A2 (en) | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Procept, Inc. | Soluble single chain t cell receptors |
| WO1996018105A1 (en) | 1994-12-06 | 1996-06-13 | The President And Fellows Of Harvard College | Single chain t-cell receptor |
| US20020150914A1 (en) | 1995-06-30 | 2002-10-17 | Kobenhavns Universitet | Recombinant antibodies from a phage display library, directed against a peptide-MHC complex |
| AU709190B2 (en) | 1996-01-29 | 1999-08-26 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran- one- and triazoloquinazoline derivative, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists |
| DE19608753C1 (de) | 1996-03-06 | 1997-06-26 | Medigene Gmbh | Transduktionssystem und seine Verwendung |
| WO1997034634A1 (en) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Single chain fv constructs of anti-ganglioside gd2 antibodies |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| AU4055697A (en) | 1996-08-16 | 1998-03-06 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
| US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
| US5786360A (en) | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| JP2001519143A (ja) | 1997-10-02 | 2001-10-23 | スノル・モレキュラー・コーポレーション | 可溶性の一本鎖ｔ細胞レセプタータンパク質 |
| EP1025228A4 (en) | 1997-10-21 | 2002-09-18 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR |
| CA2319236A1 (en) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Genentech, Inc. | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
| NZ507887A (en) | 1998-05-19 | 2002-12-20 | Avidex Ltd | Soluble T cell receptor |
| US6326390B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-12-04 | King Pharmaceuticals Reseach And Development, Inc. | Use of adenosine A3 receptor antagonists to inhibit tumor growth |
| EP1109921A4 (en) | 1998-09-04 | 2002-08-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | FOR PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTI-SPECIFIC FUSION RECEPTORS AND THEIR USE |
| WO2000023573A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
| US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| US6313131B1 (en) | 1999-02-16 | 2001-11-06 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Method of kidney treatment |
| US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
| WO2001003720A2 (en) | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Genentech, Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs |
| US20040191260A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-09-30 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Compositions capable of specifically binding particular human antigen presenting molecule/pathogen-derived antigen complexes and uses thereof |
| EP1287357A2 (en) | 2000-06-02 | 2003-03-05 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Artificial antigen presenting cells and methods of use thereof |
| CA2425862C (en) | 2000-11-07 | 2013-01-22 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| GB0100624D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
| EP1389203B8 (en) | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
| US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
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| ATE290020T1 (de) | 2001-08-31 | 2005-03-15 | Avidex Ltd | Löslicher t zell rezeptor |
| US7939059B2 (en) | 2001-12-10 | 2011-05-10 | California Institute Of Technology | Method for the generation of antigen-specific lymphocytes |
| ES2528384T3 (es) | 2001-12-12 | 2015-02-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Healt | Métodos de utilización de inhibidores del receptor de adenosina para potenciar la respuesta inmunitaria y la inflamación |
| US6992176B2 (en) | 2002-02-13 | 2006-01-31 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibody having a T-cell receptor-like specificity, yet higher affinity, and the use of same in the detection and treatment of cancer, viral infection and autoimmune disease |
| EP1485075A4 (en) | 2002-02-20 | 2006-04-26 | Dyax Corp | MHC-PEPTIDE COMPLEX BINDING LIGANDS |
| US20030170238A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Gruenberg Micheal L. | Re-activated T-cells for adoptive immunotherapy |
| US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
| EA033750B1 (ru) | 2002-09-06 | 2019-11-21 | Amgen Inc | Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело человека к рецептору интерлейкина-1, и ее применение |
| US7569664B2 (en) | 2002-10-09 | 2009-08-04 | Immunocore Limited | Single chain recombinant T cell receptors |
| US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
| JP4638876B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-02-23 | ワイス | Ｇｉｔｒリガンド及びｇｉｔｒリガンド関連分子及び抗体及びその使用 |
| EP1660126A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-05-31 | Schering Corporation | Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer |
| JP2007518399A (ja) | 2003-12-02 | 2007-07-12 | ジェンザイム コーポレイション | 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法 |
| GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
| US20090226474A1 (en) | 2004-05-27 | 2009-09-10 | Weidanz Jon A | Antibodies as T cell receptor mimics, methods of production and uses thereof |
| US20090304679A1 (en) | 2004-05-27 | 2009-12-10 | Weidanz Jon A | Antibodies as T cell receptor mimics, methods of production and uses thereof |
| US20060034850A1 (en) | 2004-05-27 | 2006-02-16 | Weidanz Jon A | Antibodies as T cell receptor mimics, methods of production and uses thereof |
| WO2006083289A2 (en) | 2004-06-04 | 2006-08-10 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
| DK1791865T3 (da) | 2004-06-29 | 2010-11-01 | Immunocore Ltd | Celler der udtrykker en modificeret T-cellerecptor |
| US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
| PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
| EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| CA2678180A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-12-04 | Northeastern University | Methods and compositions for improving immune responses |
| EP3357338A1 (en) | 2007-03-30 | 2018-08-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
| US20080306134A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Charlesson, Llc | Thalidomide analogs for treating vascular abnormalities |
| JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール， インコーポレイテッド | Ｇｉｔｒ結合分子を使用する併用療法 |
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| US8479118B2 (en) | 2007-12-10 | 2013-07-02 | Microsoft Corporation | Switching search providers within a browser search box |
| US20120164718A1 (en) | 2008-05-06 | 2012-06-28 | Innovative Micro Technology | Removable/disposable apparatus for MEMS particle sorting device |
| JP5173594B2 (ja) | 2008-05-27 | 2013-04-03 | キヤノン株式会社 | 管理装置、画像形成装置及びそれらの処理方法 |
| GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
| KR20110044992A (ko) | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | ＴＧＦ-β 길항제 다중-표적 결합 단백질 |
| EP2331566B1 (en) | 2008-08-26 | 2015-10-07 | City of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
| WO2010030002A1 (ja) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 国立大学法人三重大学 | 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞 |
| TWI440469B (zh) | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
| WO2010065959A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Northeastern University | Method of preparing adenosine-resistant anti-tumor t lymphocytes for adoptive immunotherapy |
| WO2011028683A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
| US10464987B2 (en) | 2009-10-06 | 2019-11-05 | Abbvie Inc. | Human single-chain T cell receptors |
| JP5955771B2 (ja) | 2009-10-22 | 2016-07-20 | トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティＴｈｏｍａｓ Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 細胞ベースの抗癌組成物ならびに当該物の製造方法および使用方法 |
| GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
| CA2779526C (en) | 2009-11-03 | 2022-12-06 | City Of Hope | Truncated epiderimal growth factor receptor (egfrt) for transduced t cell selection |
| ME02505B (me) | 2009-12-29 | 2017-02-20 | Aptevo Res & Development Llc | Heterodimerni vezujući proteini i njihove upotrebe |
| CA2791383C (en) | 2010-03-05 | 2022-09-20 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins |
| BR122021026169B1 (pt) | 2010-12-09 | 2023-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula |
| AU2012230780B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
| AU2012236068A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-17 | Eureka Therapeutics, Inc. | T cell receptor-like antibodies specific for a WT1 peptide presented by HLA-A2 |
| WO2012140130A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Immunicum Ab | Method for proliferation of antigen-specific t cells |
| US8398282B2 (en) | 2011-05-12 | 2013-03-19 | Delphi Technologies, Inc. | Vehicle front lighting assembly and systems having a variable tint electrowetting element |
| US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| KR102134932B1 (ko) | 2011-11-11 | 2020-07-17 | 프레드 헛친슨 켄서 리서치 센터 | 암을 위한 사이클린 ａ１―표적화된 ｔ―세포 면역요법 |
| US20140377240A1 (en) | 2012-01-17 | 2014-12-25 | Northeastern University | Methods and compositions for expanding immunosuppressive t regulatory cells in vitro and uses thereof |
| EP2814846B1 (en) | 2012-02-13 | 2020-01-08 | Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
| WO2013126726A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
| CN104395462B (zh) | 2012-05-03 | 2017-09-26 | 弗雷德哈钦森癌症研究中心 | 增强亲和力的t细胞受体及其制备方法 |
| US9371396B2 (en) | 2012-06-15 | 2016-06-21 | Sinomab Bioscience Limited | Anti-CD22 anti-idiotypic antibodies and uses thereof |
| RS61345B1 (sr) | 2012-08-20 | 2021-02-26 | Hutchinson Fred Cancer Res | Postupak i kompozicije za ćelijsku imunoterapiju |
| ES2743738T3 (es) | 2012-10-02 | 2020-02-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Composiciones y métodos para inmunoterapia |
| JP5372297B1 (ja) | 2012-12-20 | 2013-12-18 | 三菱電機株式会社 | 車載装置及びプログラム |
| EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| US9393268B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Thomas Jefferson University | Cell-based anti-cancer compositions with reduced toxicity and methods of making and using the same |
| UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
| EP3004168A4 (en) | 2013-05-24 | 2017-03-01 | Board of Regents, The University of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
| US9108442B2 (en) | 2013-08-20 | 2015-08-18 | Ricoh Company, Ltd. | Image forming apparatus |
| US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
| IL278381B1 (en) | 2013-12-06 | 2024-04-01 | Celgene Corp | Methods for determining the effectiveness of a drug for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancer |
| HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
| CA2984484C (en) | 2014-05-02 | 2024-01-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of chimeric autoantibody receptor t cells |
| PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
| TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
| EP3212223B1 (en) | 2014-10-27 | 2021-08-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for boosting the efficacy of adoptive cellular immunotherapy |
| CN113429482A (zh) | 2014-12-05 | 2021-09-24 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 靶向g-蛋白偶联受体的抗体和使用方法 |
| WO2016090312A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting g-protein coupled receptor and uses thereof |
| EP3872094A3 (en) | 2014-12-05 | 2021-12-08 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies targeting b-cell maturation antigen and methods of use |
| AU2015357526B2 (en) | 2014-12-05 | 2022-03-17 | Eureka Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen and uses thereof |
| CN108780084B (zh) * | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
| US11815514B2 (en) * | 2015-12-04 | 2023-11-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy |
| EP4015536A1 (en) * | 2016-03-22 | 2022-06-22 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | Early intervention methods to prevent or ameliorate toxicity |
| MA46963A (fr) * | 2016-12-03 | 2019-10-09 | Juno Therapeutics Inc | Méthodes pour déterminer le dosage de céllules car-t |
| CN111225675B (zh) * | 2017-06-02 | 2024-05-03 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法 |
| JP7379164B2 (ja) * | 2017-06-02 | 2023-11-14 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | 細胞療法に関連する毒性に関する製造物品および方法 |
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