JP2020530989A5 - - Google Patents
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Description
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様をさらに実証するために含まれている。本発明は、本明細書に提示される具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて、1またはそれを超えるこれらの図面を参照することにより、よりよく理解され得る。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
キメラ抗原受容体(CAR)であって、切断型EGFRvIII(Ev3)を前記CARの前記ヒンジに含み、前記Ev3ヒンジは細胞外ドメインと少なくとも1つの細胞内シグナル伝達ドメインを連結するキメラ抗原受容体(CAR)。
(項目2)
前記Ev3ヒンジが、EGFRvIIIの膜貫通ドメインおよび非機能性エクトドメインを含む項目1に記載のCAR。
(項目3)
前記Ev3ヒンジが、EGFRvIIIエンドドメインを含まない項目1に記載のCAR。
(項目4)
EGFRvIIIの前記非機能性エクトドメインが上皮成長因子(EGF)と本質的に結合しない項目2に記載のCAR。
(項目5)
前記Ev3ヒンジが、EGFRの切断型ドメイン1、切断型ドメイン2、ドメイン3、およびドメイン4を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目6)
EGFRの前記ドメイン3およびドメイン4が切断型でない項目5に記載のCAR。
(項目7)
前記Ev3ヒンジが、配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目8)
前記Ev3ヒンジが、配列番号2と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目9)
前記Ev3ヒンジが、配列番号2のアミノ酸配列を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目10)
前記Ev3ヒンジが、配列番号1と少なくとも80%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされている項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目11)
前記Ev3ヒンジが、配列番号1と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされている項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目12)
前記Ev3ヒンジが、配列番号1のヌクレオチド配列によってコードされている項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目13)
前記CARの前記細胞外ドメインが、F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、およびscFvからなる群から選択される抗原結合ドメインを含む項目1に記載のCAR。
(項目14)
前記抗原結合ドメインがscFvを含む項目13に記載のCAR。
(項目15)
前記scFvが、さらにヒト化scFvとして規定される項目14に記載のCAR。
(項目16)
前記CARの前記抗原結合領域が、1またはそれを超える腫瘍関連抗原に結合する項目13〜15のいずれか一項に記載のCAR。
(項目17)
前記1またはそれを超える腫瘍関連抗原が、CD19、CD319(CS1)、ROR1、CD20、癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、MUC−1、上皮腫瘍抗原、メラノーマ関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、ERBB2、葉酸結合タンパク質、HIV−1エンベロープ糖タンパク質gp120、HIV−1エンベロープ糖タンパク質gp41、GD2、CD5、CD123、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、κ鎖、λ鎖、CSPG4、ERBB2、WT−1、TRAIL/DR4、VEGFR2、CD33、CD47、CLL−1、U5snRNP200、CD200、BAFF−R、BCMA、およびCD99からなる群から選択される項目16に記載のCAR。
(項目18)
前記1またはそれを超える腫瘍関連抗原が、CD19、CD319、CD123、CD5、ROR1、CD33、CD99、CLL−1、および/またはメソテリンである、項目16に記載のCAR。
(項目19)
前記scFVがEGFR結合ドメインを含まない項目13〜15のいずれか一項に記載のCAR。
(項目20)
前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、CD3ξ、CD28、OX40/CD134、4−1BB/CD137、FcεRIγ、ICOS/CD278、ILRB/CD122、IL−2RG/CD132、DAP12、CD70、CD40、またはそれらの組合せを含む項目1に記載のCAR。
(項目21)
前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインがDAP12を含む項目1に記載のCAR。
(項目22)
前記CARがIL−15を含む項目1に記載のCAR。
(項目23)
前記CARがCD3ζ、CD28、DAP12、およびIL−15を含む項目1に記載のCAR。
(項目24)
前記CARが自殺遺伝子をさらに含む項目1に記載のCAR。
(項目25)
前記自殺遺伝子が誘導性カスパーゼ9である項目24に記載のCAR。
(項目26)
軽鎖可変領域(V L )および重鎖可変領域(V H )を含む、単離された抗原特異的ヒト化単鎖可変断片(scFv)であって、前記scFvが、
(a)CD19特異的であり、前記V L が配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号8のアミノ酸配列を含む;
(b)CD123特異的であり、前記V L が配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(c)メソテリン特異的であり、前記V L が配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(d)ROR1特異的であり、前記V L が配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(e)CD5特異的であり、前記V L が配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(f)CLL−1特異的であり、前記V L が配列番号59のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号60のアミノ酸配列を含む;
(g)CD99特異的であり、前記V L が配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号64のアミノ酸配列を含むか、または
(h)(a)〜(g)のいずれか一つのフレームワーク領域に対して90%の配列同一性を有する配列
であるヒト化単鎖可変断片(scFv)。
(項目27)
前記scFvがCD19特異的であり、前記V L が配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号8のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目28)
前記CD19特異的scFvが配列番号6のアミノ酸配列を含む項目27に記載のヒト化scFv。
(項目29)
前記scFvがCD123特異的であり、前記V L が配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号14のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目30)
前記CD123特異的scFvが配列番号12のアミノ酸配列を含む項目29に記載のヒト化scFv。
(項目31)
前記scFvがメソテリン特異的であり、前記V L が配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号20のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目32)
前記メソテリン特異的scFvが配列番号18のアミノ酸配列を含む項目31に記載のヒト化scFv。
(項目33)
前記scFvがROR1特異的であり、前記V L が配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号26のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目34)
前記ROR1特異的が配列番号24のアミノ酸配列を含む項目33に記載のヒト化scFv。
(項目35)
前記scFvがCD5特異的であり、前記V L が配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号32のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目36)
前記CD5特異的が配列番号30のアミノ酸配列を含む項目35に記載のヒト化scFv。
(項目37)
前記scFvがCD99特異的であり、前記V L が配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号64のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目38)
前記CD99特異的が配列番号62のアミノ酸配列を含む項目35に記載のヒト化scFv。
(項目39)
前記scFvが、配列番号6、12、18、24、または30のアミノ酸配列のフレームワーク領域に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFv。
(項目40)
前記scFvが、配列番号6、12、18、24、または30のアミノ酸配列のフレームワーク領域に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFv。
(項目41)
項目26〜38のいずれか一項に記載の単離されたヒト化scFvをコードする単離されたポリヌクレオチド。
(項目42)
前記ポリヌクレオチドが、配列番号3、9、15、21、または27を含む項目41に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目43)
項目41に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
(項目44)
前記ベクターが、さらにウイルスベクターとして規定される項目43に記載のベクター。
(項目45)
前記ヒト化scFvが、項目26〜38のいずれか一項に記載のscFvである項目15に記載のCAR。
(項目46)
項目1〜25および45に記載のCARをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
(項目47)
項目26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFvおよび/または前記CARの前記ヒンジ領域において切断型EGFRvIII(Ev3)を含むCARを発現するように操作された宿主細胞。
(項目48)
前記CARが、項目1〜25のいずれか一項に記載のCARである項目47に記載の細胞。
(項目49)
前記宿主細胞がさらにCAR免疫細胞として規定される項目47に記載の細胞。
(項目50)
前記免疫細胞がT細胞、末梢血リンパ球、NK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、または幹細胞である項目49に記載の細胞。
(項目51)
前記免疫細胞がT細胞またはNK細胞である項目49に記載の細胞。
(項目52)
前記幹細胞が間葉系幹細胞(MSC)または人工多能性幹(iPS)細胞である項目50に記載の細胞。
(項目53)
前記免疫細胞がiPS細胞に由来する項目49に記載の細胞。
(項目54)
前記T細胞がCD8 + T細胞、CD4 + T細胞、またはγδT細胞である項目50に記載の細胞。
(項目55)
前記T細胞が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である項目50に記載の細胞。
(項目56)
前記免疫細胞が同種である項目49に記載の細胞。
(項目57)
前記免疫細胞が自己である項目49に記載の細胞。
(項目58)
前記免疫細胞が末梢血、臍帯血、または骨髄から単離されている項目49に記載の細胞。
(項目59)
前記免疫細胞が臍帯血から単離されている項目49に記載の細胞。
(項目60)
前記臍帯血が2またはそれを超える個々の臍帯血ユニットからプールされている項目59に記載の細胞。
(項目61)
前記CARをコードするDNAが前記細胞の前記ゲノムに組み込まれている項目47に記載の細胞。
(項目62)
項目47〜61のいずれか一項に記載の細胞集団を含む薬学的組成物。
(項目63)
免疫関連障害における使用のための、項目47〜61のいずれか一項に記載の細胞集団を含む組成物。
(項目64)
有効量の項目47〜61のいずれか一項に記載の細胞を前記被験体に投与することを含む、被験体において免疫関連障害を処置する方法。
(項目65)
前記免疫関連障害が、癌、自己免疫障害、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、または炎症症状である項目64に記載の方法。
(項目66)
前記免疫関連障害が炎症症状であり、前記免疫細胞にはグルココルチコイドレセプターの発現が本質的ない項目64に記載の方法。
(項目67)
前記免疫細胞が自己である項目64に記載の方法。
(項目68)
前記免疫細胞が同種である項目64に記載の方法。
(項目69)
前記免疫関連障害が癌である項目64に記載の方法。
(項目70)
前記癌が固形癌または血液悪性腫瘍である項目69に記載の方法。
(項目71)
少なくとも第2の治療薬を投与することをさらに含む項目64に記載の方法。
(項目72)
前記少なくとも第2の治療薬が化学療法、免疫療法、手術、放射線療法、または生物療法を含む項目71に記載の方法。
(項目73)
前記免疫細胞および/または前記少なくとも第2の治療薬が静脈内に、腹腔内に、気管内に、腫瘍内に、筋肉内に、内視鏡的に、病変内に、経皮的に、皮下に、局所的に、または直接注射または灌流によって投与される項目71に記載の方法。
(項目74)
抗EGFR抗体を投与することをさらに含む項目64に記載の方法。
(項目75)
前記抗EGFR抗体がモノクローナル抗体である項目74に記載の方法。
(項目76)
前記抗EGFR抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである項目75に記載の方法。
(項目77)
前記抗EGFR抗体が、抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を介してEv3−CAR免疫細胞を選択的に除去する項目74〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記抗EGFR抗体が、検出可能なタグおよび/または細胞傷害性薬物に融合されている項目74〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記検出可能なタグを画像化し、それにより前記Ev3−CAR免疫細胞を検出することをさらに含む項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗EGFR抗体が、細胞傷害性薬物に融合されている項目74〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記細胞傷害性薬物が、前記Ev3−CAR免疫細胞において前記自殺遺伝子の活性化を誘導する項目79に記載の方法。
(項目82)
前記細胞傷害性薬物が、前記Ev3−CAR免疫細胞の前記除去をもたらす項目78に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
キメラ抗原受容体(CAR)であって、切断型EGFRvIII(Ev3)を前記CARの前記ヒンジに含み、前記Ev3ヒンジは細胞外ドメインと少なくとも1つの細胞内シグナル伝達ドメインを連結するキメラ抗原受容体(CAR)。
(項目2)
前記Ev3ヒンジが、EGFRvIIIの膜貫通ドメインおよび非機能性エクトドメインを含む項目1に記載のCAR。
(項目3)
前記Ev3ヒンジが、EGFRvIIIエンドドメインを含まない項目1に記載のCAR。
(項目4)
EGFRvIIIの前記非機能性エクトドメインが上皮成長因子(EGF)と本質的に結合しない項目2に記載のCAR。
(項目5)
前記Ev3ヒンジが、EGFRの切断型ドメイン1、切断型ドメイン2、ドメイン3、およびドメイン4を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目6)
EGFRの前記ドメイン3およびドメイン4が切断型でない項目5に記載のCAR。
(項目7)
前記Ev3ヒンジが、配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目8)
前記Ev3ヒンジが、配列番号2と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目9)
前記Ev3ヒンジが、配列番号2のアミノ酸配列を含む項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目10)
前記Ev3ヒンジが、配列番号1と少なくとも80%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされている項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目11)
前記Ev3ヒンジが、配列番号1と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされている項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目12)
前記Ev3ヒンジが、配列番号1のヌクレオチド配列によってコードされている項目1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
(項目13)
前記CARの前記細胞外ドメインが、F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、およびscFvからなる群から選択される抗原結合ドメインを含む項目1に記載のCAR。
(項目14)
前記抗原結合ドメインがscFvを含む項目13に記載のCAR。
(項目15)
前記scFvが、さらにヒト化scFvとして規定される項目14に記載のCAR。
(項目16)
前記CARの前記抗原結合領域が、1またはそれを超える腫瘍関連抗原に結合する項目13〜15のいずれか一項に記載のCAR。
(項目17)
前記1またはそれを超える腫瘍関連抗原が、CD19、CD319(CS1)、ROR1、CD20、癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、MUC−1、上皮腫瘍抗原、メラノーマ関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、ERBB2、葉酸結合タンパク質、HIV−1エンベロープ糖タンパク質gp120、HIV−1エンベロープ糖タンパク質gp41、GD2、CD5、CD123、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、κ鎖、λ鎖、CSPG4、ERBB2、WT−1、TRAIL/DR4、VEGFR2、CD33、CD47、CLL−1、U5snRNP200、CD200、BAFF−R、BCMA、およびCD99からなる群から選択される項目16に記載のCAR。
(項目18)
前記1またはそれを超える腫瘍関連抗原が、CD19、CD319、CD123、CD5、ROR1、CD33、CD99、CLL−1、および/またはメソテリンである、項目16に記載のCAR。
(項目19)
前記scFVがEGFR結合ドメインを含まない項目13〜15のいずれか一項に記載のCAR。
(項目20)
前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、CD3ξ、CD28、OX40/CD134、4−1BB/CD137、FcεRIγ、ICOS/CD278、ILRB/CD122、IL−2RG/CD132、DAP12、CD70、CD40、またはそれらの組合せを含む項目1に記載のCAR。
(項目21)
前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインがDAP12を含む項目1に記載のCAR。
(項目22)
前記CARがIL−15を含む項目1に記載のCAR。
(項目23)
前記CARがCD3ζ、CD28、DAP12、およびIL−15を含む項目1に記載のCAR。
(項目24)
前記CARが自殺遺伝子をさらに含む項目1に記載のCAR。
(項目25)
前記自殺遺伝子が誘導性カスパーゼ9である項目24に記載のCAR。
(項目26)
軽鎖可変領域(V L )および重鎖可変領域(V H )を含む、単離された抗原特異的ヒト化単鎖可変断片(scFv)であって、前記scFvが、
(a)CD19特異的であり、前記V L が配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号8のアミノ酸配列を含む;
(b)CD123特異的であり、前記V L が配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(c)メソテリン特異的であり、前記V L が配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(d)ROR1特異的であり、前記V L が配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(e)CD5特異的であり、前記V L が配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(f)CLL−1特異的であり、前記V L が配列番号59のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号60のアミノ酸配列を含む;
(g)CD99特異的であり、前記V L が配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号64のアミノ酸配列を含むか、または
(h)(a)〜(g)のいずれか一つのフレームワーク領域に対して90%の配列同一性を有する配列
であるヒト化単鎖可変断片(scFv)。
(項目27)
前記scFvがCD19特異的であり、前記V L が配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号8のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目28)
前記CD19特異的scFvが配列番号6のアミノ酸配列を含む項目27に記載のヒト化scFv。
(項目29)
前記scFvがCD123特異的であり、前記V L が配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号14のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目30)
前記CD123特異的scFvが配列番号12のアミノ酸配列を含む項目29に記載のヒト化scFv。
(項目31)
前記scFvがメソテリン特異的であり、前記V L が配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号20のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目32)
前記メソテリン特異的scFvが配列番号18のアミノ酸配列を含む項目31に記載のヒト化scFv。
(項目33)
前記scFvがROR1特異的であり、前記V L が配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号26のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目34)
前記ROR1特異的が配列番号24のアミノ酸配列を含む項目33に記載のヒト化scFv。
(項目35)
前記scFvがCD5特異的であり、前記V L が配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号32のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目36)
前記CD5特異的が配列番号30のアミノ酸配列を含む項目35に記載のヒト化scFv。
(項目37)
前記scFvがCD99特異的であり、前記V L が配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記V H が配列番号64のアミノ酸配列を含む項目26に記載のヒト化scFv。
(項目38)
前記CD99特異的が配列番号62のアミノ酸配列を含む項目35に記載のヒト化scFv。
(項目39)
前記scFvが、配列番号6、12、18、24、または30のアミノ酸配列のフレームワーク領域に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFv。
(項目40)
前記scFvが、配列番号6、12、18、24、または30のアミノ酸配列のフレームワーク領域に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む項目26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFv。
(項目41)
項目26〜38のいずれか一項に記載の単離されたヒト化scFvをコードする単離されたポリヌクレオチド。
(項目42)
前記ポリヌクレオチドが、配列番号3、9、15、21、または27を含む項目41に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目43)
項目41に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
(項目44)
前記ベクターが、さらにウイルスベクターとして規定される項目43に記載のベクター。
(項目45)
前記ヒト化scFvが、項目26〜38のいずれか一項に記載のscFvである項目15に記載のCAR。
(項目46)
項目1〜25および45に記載のCARをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
(項目47)
項目26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFvおよび/または前記CARの前記ヒンジ領域において切断型EGFRvIII(Ev3)を含むCARを発現するように操作された宿主細胞。
(項目48)
前記CARが、項目1〜25のいずれか一項に記載のCARである項目47に記載の細胞。
(項目49)
前記宿主細胞がさらにCAR免疫細胞として規定される項目47に記載の細胞。
(項目50)
前記免疫細胞がT細胞、末梢血リンパ球、NK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、または幹細胞である項目49に記載の細胞。
(項目51)
前記免疫細胞がT細胞またはNK細胞である項目49に記載の細胞。
(項目52)
前記幹細胞が間葉系幹細胞(MSC)または人工多能性幹(iPS)細胞である項目50に記載の細胞。
(項目53)
前記免疫細胞がiPS細胞に由来する項目49に記載の細胞。
(項目54)
前記T細胞がCD8 + T細胞、CD4 + T細胞、またはγδT細胞である項目50に記載の細胞。
(項目55)
前記T細胞が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である項目50に記載の細胞。
(項目56)
前記免疫細胞が同種である項目49に記載の細胞。
(項目57)
前記免疫細胞が自己である項目49に記載の細胞。
(項目58)
前記免疫細胞が末梢血、臍帯血、または骨髄から単離されている項目49に記載の細胞。
(項目59)
前記免疫細胞が臍帯血から単離されている項目49に記載の細胞。
(項目60)
前記臍帯血が2またはそれを超える個々の臍帯血ユニットからプールされている項目59に記載の細胞。
(項目61)
前記CARをコードするDNAが前記細胞の前記ゲノムに組み込まれている項目47に記載の細胞。
(項目62)
項目47〜61のいずれか一項に記載の細胞集団を含む薬学的組成物。
(項目63)
免疫関連障害における使用のための、項目47〜61のいずれか一項に記載の細胞集団を含む組成物。
(項目64)
有効量の項目47〜61のいずれか一項に記載の細胞を前記被験体に投与することを含む、被験体において免疫関連障害を処置する方法。
(項目65)
前記免疫関連障害が、癌、自己免疫障害、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、または炎症症状である項目64に記載の方法。
(項目66)
前記免疫関連障害が炎症症状であり、前記免疫細胞にはグルココルチコイドレセプターの発現が本質的ない項目64に記載の方法。
(項目67)
前記免疫細胞が自己である項目64に記載の方法。
(項目68)
前記免疫細胞が同種である項目64に記載の方法。
(項目69)
前記免疫関連障害が癌である項目64に記載の方法。
(項目70)
前記癌が固形癌または血液悪性腫瘍である項目69に記載の方法。
(項目71)
少なくとも第2の治療薬を投与することをさらに含む項目64に記載の方法。
(項目72)
前記少なくとも第2の治療薬が化学療法、免疫療法、手術、放射線療法、または生物療法を含む項目71に記載の方法。
(項目73)
前記免疫細胞および/または前記少なくとも第2の治療薬が静脈内に、腹腔内に、気管内に、腫瘍内に、筋肉内に、内視鏡的に、病変内に、経皮的に、皮下に、局所的に、または直接注射または灌流によって投与される項目71に記載の方法。
(項目74)
抗EGFR抗体を投与することをさらに含む項目64に記載の方法。
(項目75)
前記抗EGFR抗体がモノクローナル抗体である項目74に記載の方法。
(項目76)
前記抗EGFR抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである項目75に記載の方法。
(項目77)
前記抗EGFR抗体が、抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を介してEv3−CAR免疫細胞を選択的に除去する項目74〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記抗EGFR抗体が、検出可能なタグおよび/または細胞傷害性薬物に融合されている項目74〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記検出可能なタグを画像化し、それにより前記Ev3−CAR免疫細胞を検出することをさらに含む項目78に記載の方法。
(項目80)
前記抗EGFR抗体が、細胞傷害性薬物に融合されている項目74〜76のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
前記細胞傷害性薬物が、前記Ev3−CAR免疫細胞において前記自殺遺伝子の活性化を誘導する項目79に記載の方法。
(項目82)
前記細胞傷害性薬物が、前記Ev3−CAR免疫細胞の前記除去をもたらす項目78に記載の方法。
Claims (82)
- キメラ抗原受容体(CAR)であって、切断型EGFRvIII(Ev3)を前記CARの前記ヒンジに含み、前記Ev3ヒンジは細胞外ドメインと少なくとも1つの細胞内シグナル伝達ドメインを連結するキメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記Ev3ヒンジが、EGFRvIIIの膜貫通ドメインおよび非機能性エクトドメインを含む請求項1に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、EGFRvIIIエンドドメインを含まない請求項1に記載のCAR。
- EGFRvIIIの前記非機能性エクトドメインが上皮成長因子(EGF)と本質的に結合しない請求項2に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、EGFRの切断型ドメイン1、切断型ドメイン2、ドメイン3、およびドメイン4を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- EGFRの前記ドメイン3およびドメイン4が切断型でない請求項5に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、配列番号2と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、配列番号2のアミノ酸配列を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、配列番号1と少なくとも80%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされている請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、配列番号1と少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされている請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記Ev3ヒンジが、配列番号1のヌクレオチド配列によってコードされている請求項1〜4のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記CARの前記細胞外ドメインが、F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、およびscFvからなる群から選択される抗原結合ドメインを含む請求項1に記載のCAR。
- 前記抗原結合ドメインがscFvを含む請求項13に記載のCAR。
- 前記scFvが、さらにヒト化scFvとして規定される請求項14に記載のCAR。
- 前記CARの前記抗原結合領域が、1またはそれを超える腫瘍関連抗原に結合する請求項13〜15のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記1またはそれを超える腫瘍関連抗原が、CD19、CD319(CS1)、ROR1、CD20、癌胎児性抗原、αフェトプロテイン、CA−125、MUC−1、上皮腫瘍抗原、メラノーマ関連抗原、変異p53、変異ras、HER2/Neu、ERBB2、葉酸結合タンパク質、HIV−1エンベロープ糖タンパク質gp120、HIV−1エンベロープ糖タンパク質gp41、GD2、CD5、CD123、CD23、CD30、CD56、c−Met、メソテリン、GD3、HERV−K、IL−11Rα、κ鎖、λ鎖、CSPG4、ERBB2、WT−1、TRAIL/DR4、VEGFR2、CD33、CD47、CLL−1、U5snRNP200、CD200、BAFF−R、BCMA、およびCD99からなる群から選択される請求項16に記載のCAR。
- 前記1またはそれを超える腫瘍関連抗原が、CD19、CD319、CD123、CD5、ROR1、CD33、CD99、CLL−1、および/またはメソテリンである、請求項16に記載のCAR。
- 前記scFVがEGFR結合ドメインを含まない請求項13〜15のいずれか一項に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインが、CD3ξ、CD28、OX40/CD134、4−1BB/CD137、FcεRIγ、ICOS/CD278、ILRB/CD122、IL−2RG/CD132、DAP12、CD70、CD40、またはそれらの組合せを含む請求項1に記載のCAR。
- 前記少なくとも1つのシグナル伝達ドメインがDAP12を含む請求項1に記載のCAR。
- 前記CARがIL−15を含む請求項1に記載のCAR。
- 前記CARがCD3ζ、CD28、DAP12、およびIL−15を含む請求項1に記載のCAR。
- 前記CARが自殺遺伝子をさらに含む請求項1に記載のCAR。
- 前記自殺遺伝子が誘導性カスパーゼ9である請求項24に記載のCAR。
- 軽鎖可変領域(VL)および重鎖可変領域(VH)を含む、単離された抗原特異的ヒト化単鎖可変断片(scFv)であって、前記scFvが、
(a)CD19特異的であり、前記VLが配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号8のアミノ酸配列を含む;
(b)CD123特異的であり、前記VLが配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号14のアミノ酸配列を含む;
(c)メソテリン特異的であり、前記VLが配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号20のアミノ酸配列を含む;
(d)ROR1特異的であり、前記VLが配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号26のアミノ酸配列を含む;
(e)CD5特異的であり、前記VLが配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号32のアミノ酸配列を含む;
(f)CLL−1特異的であり、前記VLが配列番号59のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号60のアミノ酸配列を含む;
(g)CD99特異的であり、前記VLが配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号64のアミノ酸配列を含むか、または
(h)(a)〜(g)のいずれか一つのフレームワーク領域に対して90%の配列同一性を有する配列
であるヒト化単鎖可変断片(scFv)。 - 前記scFvがCD19特異的であり、前記VLが配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号8のアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヒト化scFv。
- 前記CD19特異的scFvが配列番号6のアミノ酸配列を含む請求項27に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvがCD123特異的であり、前記VLが配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号14のアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヒト化scFv。
- 前記CD123特異的scFvが配列番号12のアミノ酸配列を含む請求項29に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvがメソテリン特異的であり、前記VLが配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号20のアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヒト化scFv。
- 前記メソテリン特異的scFvが配列番号18のアミノ酸配列を含む請求項31に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvがROR1特異的であり、前記VLが配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号26のアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヒト化scFv。
- 前記ROR1特異的が配列番号24のアミノ酸配列を含む請求項33に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvがCD5特異的であり、前記VLが配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号32のアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヒト化scFv。
- 前記CD5特異的が配列番号30のアミノ酸配列を含む請求項35に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvがCD99特異的であり、前記VLが配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記VHが配列番号64のアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヒト化scFv。
- 前記CD99特異的が配列番号62のアミノ酸配列を含む請求項35に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvが、配列番号6、12、18、24、または30のアミノ酸配列のフレームワーク領域に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFv。
- 前記scFvが、配列番号6、12、18、24、または30のアミノ酸配列のフレームワーク領域に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む請求項26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFv。
- 請求項26〜38のいずれか一項に記載の単離されたヒト化scFvをコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号3、9、15、21、または27を含む請求項41に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項41に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 前記ベクターが、さらにウイルスベクターとして規定される請求項43に記載のベクター。
- 前記ヒト化scFvが、請求項26〜38のいずれか一項に記載のscFvである請求項15に記載のCAR。
- 請求項1〜25および45に記載のCARをコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
- 請求項26〜38のいずれか一項に記載のヒト化scFvおよび/または前記CARの前記ヒンジ領域において切断型EGFRvIII(Ev3)を含むCARを発現するように操作された宿主細胞。
- 前記CARが、請求項1〜25のいずれか一項に記載のCARである請求項47に記載の細胞。
- 前記宿主細胞がさらにCAR免疫細胞として規定される請求項47に記載の細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞、末梢血リンパ球、NK細胞、インバリアントNK細胞、NKT細胞、または幹細胞である請求項49に記載の細胞。
- 前記免疫細胞がT細胞またはNK細胞である請求項49に記載の細胞。
- 前記幹細胞が間葉系幹細胞(MSC)または人工多能性幹(iPS)細胞である請求項50に記載の細胞。
- 前記免疫細胞がiPS細胞に由来する請求項49に記載の細胞。
- 前記T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞、またはγδT細胞である請求項50に記載の細胞。
- 前記T細胞が細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である請求項50に記載の細胞。
- 前記免疫細胞が同種である請求項49に記載の細胞。
- 前記免疫細胞が自己である請求項49に記載の細胞。
- 前記免疫細胞が末梢血、臍帯血、または骨髄から単離されている請求項49に記載の細胞。
- 前記免疫細胞が臍帯血から単離されている請求項49に記載の細胞。
- 前記臍帯血が2またはそれを超える個々の臍帯血ユニットからプールされている請求項59に記載の細胞。
- 前記CARをコードするDNAが前記細胞の前記ゲノムに組み込まれている請求項47に記載の細胞。
- 請求項47〜61のいずれか一項に記載の細胞集団を含む薬学的組成物。
- 免疫関連障害の処置における使用のための、請求項47〜61のいずれか一項に記載の細胞集団を含む組成物。
- 被験体において免疫関連障害を処置するための、請求項47〜61のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
- 前記免疫関連障害が、癌、自己免疫障害、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、または炎症症状である請求項64に記載の組成物。
- 前記免疫関連障害が炎症症状であり、前記免疫細胞にはグルココルチコイドレセプターの発現が本質的ない請求項64に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が自己である請求項64に記載の組成物。
- 前記免疫細胞が同種である請求項64に記載の組成物。
- 前記免疫関連障害が癌である請求項64に記載の組成物。
- 前記癌が固形癌または血液悪性腫瘍である請求項69に記載の組成物。
- 少なくとも第2の治療薬と組み合わせて投与されすることを特徴とする、請求項64に記載の組成物。
- 前記少なくとも第2の治療薬が化学療法、免疫療法、手術、放射線療法、または生物療法を含む請求項71に記載の組成物。
- 前記組成物および/または前記少なくとも第2の治療薬が静脈内に、腹腔内に、気管内に、腫瘍内に、筋肉内に、内視鏡的に、病変内に、経皮的に、皮下に、局所的に、または直接注射または灌流によって投与されるものである、請求項71に記載の組成物。
- 抗EGFR抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項64に記載の組成物。
- 前記抗EGFR抗体がモノクローナル抗体である請求項74に記載の組成物。
- 前記抗EGFR抗体がセツキシマブまたはパニツムマブである請求項75に記載の組成物。
- 前記抗EGFR抗体が、抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を介してEv3−CAR免疫細胞を選択的に除去する請求項74〜76のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗EGFR抗体が、検出可能なタグおよび/または細胞傷害性薬物に融合されている請求項74〜76のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記検出可能なタグが画像化され、それにより前記Ev3−CAR免疫細胞が検出されることを特徴とする、請求項78に記載の組成物。
- 前記抗EGFR抗体が、細胞傷害性薬物に融合されている請求項74〜76のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞傷害性薬物が、前記Ev3−CAR免疫細胞において前記自殺遺伝子の活性化を誘導する請求項79に記載の組成物。
- 前記細胞傷害性薬物が、前記Ev3−CAR免疫細胞の前記除去をもたらす請求項78に記載の組成物。
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