KR20200032174A - 강화된 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor: CAR) 및/또는 사람화 scFv의 힌지 영역에서 절단된 EGFRvIII (Ev3)을 포함하는 CAR이 본 출원에서 제공된다. 상기 CAR을 발현하는 면역 세포 뿐만 아니라 면역 장애의 치료에 이를 사용하는 방법이 본 출원에서 추가로 제공된다.
Description
본 출원은 2017년 7월 25일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/536,934의 우선권 이익을 주장하며, 이의 전문은 본 출원에 참조로 포함된다.
서열 목록의 삽입
289 KB (Microsoft Windows에서 측정됨)이고 2018년 7월 23일자로 생성된 "UTFCP1331WO.txt"라는 명칭의 파일에 포함된 서열 목록은 본 출원과 함께 전자 제출로 제출되며, 본 출원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 면역학 및 분자 생물학의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이것은 강화된 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor: CAR), 예를 들어, 면역 세포에 관한 것이다.
관련 기술에 대한 설명
암으로 진단받은 환자에 대한 이용 가능한 진단 및 치료 옵션의 기술적인 진보에도 불구하고, 예후는 여전히 좋지 않으며, 많은 환자들은 치유될 수 없다. 면역 요법은 정상 조직을 손상시키지 않고도 악성 종양 세포를 근절할 수 있는 잠재력을 가지면서 다양한 종양으로 진단된 환자들에게 강력하면서도 표적화된 치료를 제공해 줄 가능성을 갖는다. 이론상, 면역계의 T 세포는 종양 세포에 대해 특이적인 단백질 패턴을 인식하고 다양한 효과기 메커니즘을 통해 종양 세포의 파괴를 매개할 수 있다. 양자 T 세포 치료법 (adoptive T cell therapy) 또는 NK 세포 치료법과 같은 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor: CAR)를 발현하는 면역 세포의 투여는, 환자 자신의 면역 세포의 종양 근절 능력을 이용하여 증폭시킨 다음, 건강한 조직을 손상시키지 않으면서 효과적으로 잔류 종양을 제거하는 상태에서 환자에게 이들 효과기를 되돌려 주려는 시도이다. 일반적으로, CAR은 힌지 및 막관통 영역을 통해 T-세포 신호 전달 분자의 세포질 도메인에 커플링된 종양 관련 항원 (tumor associated antigen: TAA)에 대해 특이적인 항체의 단쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 그러나, 면역 세포 치료법의 임상적 사용에서의 다수의 문제점들은 암 치료에서 이러한 접근법의 완전한 사용을 손상시킨다. 따라서, 면역 세포 치료법에서 사용하기 위한 개선된 CAR에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.
발명의 개요
특정 실시형태에서, 본 개시 내용은 강화된 키메라 항원 수용체, 및 암 및 자가 면역 장애를 비롯한 질환 및 장애의 치료에 이들을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 엔도도메인 또는 기능성 EGF 결합 도메인을 포함하지 않는, Ev3 (또는 tEv3)으로 지칭되는 절단된 EGFRvIII이 제공된다. 특정 양태에서, Ev3은 EGFR의 절단된 도메인 1 (L1), 절단된 도메인 2 (CR1), 도메인 3 (L2) 및 도메인 4 (CR2)를 포함한다 (도 2b에 도시된 바와 같음). 일부 양태에서, 상기 Ev3은 CAR의 힌지 영역에 위치할 수 있으며, CAR-발현 세포의 CAR 검출 및/또는 절제에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 CAR은 사람화 scFv와 Ev3 힌지 둘 다를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 CAR에 대한 사람화 항원 결합 도메인, 예를 들어, 사람화 단쇄 가변 단편 (scFv)이 제공된다. 추가의 실시형태는 실시형태들의 CAR(들)을 발현하는 면역 세포, 예를 들어, T 세포 또는 NK 세포를 대상체에게 투여함으로써 면역 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 키메라 항원 수용체 (CAR)의 힌지에서 Ev3을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)이 제공되며, 여기서, 상기 Ev3 힌지는 세포외 도메인과 적어도 하나의 세포내 면역 신호 전달 도메인을 연결한다. 일부 양태에서, 상기 Ev3 힌지는 막관통 도메인 및 EGFRvIII의 비기능성 엑토도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 Ev3 힌지는 EGFRvIII 엔도도메인을 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 상기 EGFRvIII의 비기능성 엑토도메인은 표피 성장 인자 (epidermal growth factor: EGF)에 대한 어떠한 결합도 본질적으로 갖지 않는다.
일부 양태에서, 상기 Ev3 힌지는 서열 번호 2와 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 Ev3 힌지는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 Ev3은 하기 서열 번호 2를 포함하거나 이와 적어도 80% (예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%)의 서열 동일성을 가질 수 있다:
LEEKK-GNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRK-VCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQ-VCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPS (부분 도메인 1-부분 도메인 2-도메인 3-도메인 4 포함) 특정 양태에서, 상기 Ev3은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 변형을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 상기 Ev3 힌지는 서열 번호 1과 적어도 80%, 예를 들어, 적어도 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다. 특정 양태에서, 상기 Ev3 힌지는 서열 번호 1의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
특정 양태에서, 상기 CAR의 세포외 도메인은 F(ab')2, Fab', Fab, Fv 및 scFv로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항원 결합 도메인은 scFv를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 scFv는 사람화 scFv로서 추가로 한정된다. 일부 양태에서, 상기 사람화 scFv는 실시형태들에 따른 scFv이다.
일부 양태에서, 상기 CAR의 항원 결합 영역은 하나 이상의 종양 관련 항원에 결합한다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 종양 관련 항원은 CD19, CD319 (CS1), ROR1, CD20, 암배아 항원, 알파 태아 단백질, CA-125, MUC-1, 상피 종양 항원, 흑색종 관련 항원, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, HER2/Neu, ERBB2, 폴레이트 결합 단백질, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, GD2, CD5, CD123, CD23, CD30, CD56, c-Met, 메소텔린, GD3, HERV-K, IL-11R알파, 카파 쇄, 람다 쇄, CSPG4, ERBB2, WT-1, TRAIL/DR4, VEGFR2, CD33 및 CD99로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 하나 이상의 종양 관련 항원은 CD19, CD319, CD123, CD5, ROR1, 메소텔린, CD33, CLL-1 및/또는 CD99이다. 일부 양태에서, 상기 scFv는 EGFR 결합 도메인을 포함하지 않는다.
특정 양태에서, 상기 적어도 하나의 신호 전달 도메인은 CD3ξ, CD28, OX40/CD134, 4-1BB/CD137, FcεRIγ, ICOS/CD278, ILRB/CD122, IL-2RG/CD132, DAP12, CD70, CD40 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 적어도 하나의 신호 전달 도메인은 DAP12를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 CAR은 IL-15를 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 상기 CAR은 CD3ξ, CD28, DAP12 및 IL-15를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 CAR은 자살 유전자를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 자살 유전자는 카스파제 9이다.
하나의 실시형태에서, 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하는 단리된 항원-특이적인 사람화 단쇄 가변 단편 (scFv)이 제공되며, 여기서, 상기 scFv는,
(a) CD19-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) CD123-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 메소텔린-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) ROR1-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) CD5-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) CLL-1-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) CD99-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) (a)~(g) 중 어느 하나의 프레임워크 영역과 90%의 서열 동일성을 갖는 서열이다.
일부 양태에서, 상기 scFv 서열은 서열 번호 6, 12, 18, 24 또는 30의 프레임워크 영역과 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 서열 동일성 및 당해 서열의 CDR과 100%의 서열 동일성을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 서열의 CDR은 1개, 2개 또는 3개의 변형을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 상기 scFv는 CD19-특이적이고, 상기 VL는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 상기 CD19-특이적인 scFv는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 scFv는 CD123-특이적이고, 상기 VL는 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH는 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 CD123-특이적인 scFv는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 scFv는 메소텔린-특이적이고, 상기 VL는 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 메소텔린-특이적인 scFv는 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 scFv는 ROR1-특이적이고, 상기 VL는 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 ROR1-특이적인 scFv는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 scFv는 CD5-특이적이고, 상기 VL는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH는 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 CD5-특이적인 scFv는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 scFv는 서열 번호 6, 12, 18, 24 또는 30의 아미노산 서열의 프레임워크 영역과 적어도 95%, 예를 들어, 적어도 96, 97, 98 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
상기 실시형태의 단리된 scFv를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드가 본 출원에서 추가로 제공된다. 일부 양태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호 3, 9, 15, 21 또는 27을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호 3, 9, 15, 21 또는 27과 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
실시형태들의 단리된 뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 본 출원에서 또한 제공된다. 일부 양태에서, 상기 벡터는 바이러스 벡터로서 추가로 한정된다.
본 발명의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 CAR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산이 본 출원에서 추가로 제공된다.
본 발명의 실시형태들의 사람화 scFv 및/또는 상기 CAR의 힌지 영역에서의 절단된 EGFRvIII (Ev3)을 포함하는 CAR을 발현하도록 조작된 숙주 세포가 본 출원에서 또한 제공된다. 일부 양태에서, 상기 CAR은 본 발명의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 것이다. 일부 양태에서, 상기 CAR을 암호화하는 DNA는 상기 세포의 게놈에 통합된다.
일부 양태에서, 상기 숙주 세포는 CAR 면역 세포로서 추가로 한정된다. 특정 양태에서, 상기 면역 세포는 T 세포, 말초 혈액 림프구, NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포 또는 줄기 세포이다. 특정 양태에서, 상기 면역 세포는 T 세포 또는 NKT 세포이다. 일부 양태에서, 상기 줄기 세포는 중간엽 줄기 세포 (mesenchymal stem cell: MSC) 또는 유도 만능 줄기 (induced pluripotent stem: iPS) 세포이다. 특정 양태에서, 상기 면역 세포는 iPS 세포로부터 유도된다. 일부 양태에서, 상기 T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 감마-델타 T 세포이다. 특정 양태에서, 상기 T 세포는 세포독성 T 림프구 (cytotoxic T lymphocyte: CTL)이다. 일부 양태에서, 상기 면역 세포는 동종이계 또는 자가이다. 일부 양태에서, 상기 면역 세포는말초 혈액, 제대혈 또는 골수로부터 단리된다. 특정 양태에서, 상기 면역 세포는 제대혈로부터 단리된다. 특정 양태에서, 상기 제대혈은 2개 이상의 개별 제대혈 유닛으로부터 풀링된다 (pooled).
본 발명의 실시형태들 중 어느 하나에 따른 면역 세포의 집단을 포함하는 약제학적 조성물이 본 출원에서 추가로 제공된다. 본 발명의 실시형태들 중 어느 하나의 면역 세포의 집단을 포함하는, 면역 관련 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물이 본 출원에서 또한 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 사람화 scFv 및/또는 Ev3 힌지를 포함하는 것과 같은 유효량의 본 발명의 실시형태들 중 어느 하나의 CAR 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 실시형태들의 일부 양태에서, 상기 면역 관련 장애는 암, 자가 면역 장애, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식 거부반응 또는 염증성 병태이다. 특정 양태에서, 상기 면역 관련 장애는 염증성 병태이며, 상기 면역 세포는 글루코코르티코이드 수용체의 어떠한 발현도 본질적으로 갖지 않는다. 특정 양태에서, 상기 면역 관련 장애는 암이다. 일부 양태에서, 상기 면역 세포는 자가 또는 동종이계이다. 일부 양태에서, 상기 암은 고형암 또는 혈액암이다.
추가 양태에서, 상기 방법은 적어도 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 적어도 제2 치료제는 화학 요법, 면역 요법, 수술, 방사선 요법 또는 생물 요법을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 면역 세포 및/또는 상기 적어도 제2 치료제는 정맥내로, 복강내로, 기관내로, 종양내로, 근육내로, 내시경적으로, 병변내로, 경피적으로, 피하로, 국부적으로, 또는 직접 주사 또는 관류에 의해 투여된다.
일부 양태에서, 상기 방법은 항-EGFR 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 항-EGFR 항체는 단클론 항체이다. 특정 양태에서, 상기 항-EGFR 항체는 세툭시맙 또는 파니투무맙이다. 일부 양태에서, 상기 항-EGFR 항체는 항체-의존적 세포-매개성 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC)을 통해 Ev3-CAR 면역 세포를 선택적으로 절제한다. 특정 양태에서, 상기 항-EGFR 항체는 검출 가능한 태그 및/또는 세포독성제에 융합된다. 일부 양태에서, 상기 방법은 상기 검출 가능한 태그를 이미지화하여 Ev3-CAR 면역 세포를 검출하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 상기 항-EGFR 항체는 세포독성제에 융합된다. 일부 양태에서, 상기 세포독성제는 상기 Ev3-CAR 면역 세포에서 자살 유전자의 활성화를 유도한다. 일부 양태에서, 상기 세포독성제는 Ev3-CAR 면역 세포의 절제를 초래한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점들은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상과 범위 내에서의 다양한 변경 및 변형이 상세한 설명으로부터 당해 분야의 통상의 기술자에게 자명하기 때문에, 본 발명의 바람직한 실시형태를 제시하는 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시로서만 제공된다는 것을 이해해야 한다.
하기의 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 발명의 특정 양태들을 추가로 증명하기 위해 포함된다. 본 발명은 본 출원에서 제시된 특정 실시형태들에 대한 상세한 설명과 함께 이들 도면들 중 1개 이상을 참조하면 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a~1b: 현재 CAR과 Ev3-CAR 디자인 사이의 비교. (도 1a) Ev3 스톡 (stalk)은, 예를 들어, scFv에 의한 항원 결합으로부터의 신호들 뿐만 아니라 "오프" 스위치를 전달하는 통합 구조의 역할을 하므로, 이것은 세툭시맙과 같은 임상적으로 접근 가능한 항체에 의해 인식되어 CAR-양성 면역 세포를 절제할 수 있다. (도 1b) T 세포 사용과 같은 CAR에 대한 강화로서, DAP12는 Ev3-DAP12 CAR에서 신호 부스터로서 이용되어 NK 세포에서 CAR 기능의 효능을 증가시킬 수 있다.
도 2a~2c: (2a) 엔도도메인 및 EGF 결합 도메인을 포함하는 EGFR과 비교하여 Ev3을 도시한 개략도. (2b) EGFR 변이체 및 단편을 도시한 개략도. (2c) 세포외 도메인만을 포함하는 Ev3의 서열.
도 3a~3b: 항원 CD19 (3a), hCD19 (3b), CD123 (3c), hCD123 (3d) 및 CD99 (3e)의 레트로바이러스 벡터에 대한 다이어그램. (3f) 다른 scFv로 대체될 수 있는 CD19에 대한 사람화 scFv를 사용하는 CAR 2.0에 대한 작제물 지도.
도 4a~4b: (4a) Ev3 항체는 CAR19.Ev3.CD28.CD3ξ, CAR19.Ev3.DAP12.CD3ξ 또는 사람화 CAR19.Ev3.CD3ξ 형질 도입된 NK 세포를 인식한다. (4b) CD19+ 라지 (Raji) 종양 표적에 대한 CAR.19 형질 도입된 NK 세포의 사멸 활성을 평가하기 위한 크롬 방출 검정에서, CAR19.Ev3.CD28.DAP12 NK 세포는 다중 효과기:표적 비율에서 CD19+ 라지 세포를 사멸시키는데 있어서 CAR19.IgG1.CD28.CD3z 형질 도입된 NK 세포로서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
도 5a~5b: (5a) CAR의 사람화에 대한 플랫폼을 도시하는 개략도. (5b) 단클론 항체 서열 분석.
도 6: 항체의 이소타입, 알로타입 및 이디오타입을 도시하는 개략도. 항체의 구조 결정 인자는 분석 및 후속 CDR/프레임워크 이식을 위해 단리되고 사용된 요소들을 정의하기 위해 묘사된다. 사람 면역글로불린에 대한 5개의 주요 이소타입은 표시된 바와 같이 추가로 하위 분류된다 (IgG1, 2, 3, 4, IgA1, 2).
도 7a~7c: (7a) VL 및 VH를 포함하는 hCD19 scFv 및 mCD19 scFv에 대한 아미노산 서열. CDR 영역은 밑줄이 그어져 있다. (7b) 서열 동일성 또는 상동성에 의해 각각의 종 기원을 확인하기 위한 hCD19 scFv 및 mCD19 scFv의 BLAST 분석. (7c) mCD19 scFv 대 사람화 CD19 scFv를 비교한 분석의 개요.
도 8a~8d: (8a) 3D 구조 모델링을 도시하는 개략도. (8b~8d) 사람 CD19 가변 경쇄의 3D 구조 모델링. 완전 자동화된 단백질 구조 상동성-모델러인 스위스-모델 (SWISS-MODEL)*을 사용하여, 사람화 VL 및 VH 도메인의 3차원 모델을 생성하였다 (항-CD19가 구체적인 예로서 도시됨). 구조 파일은 상동성 모델링을 위한 주형으로서 구조 항체 데이터베이스인 SAbDab로부터 뿐만 아니라 스위스-모델 내에서 자동으로 접근되는 PDB 구조 파일을 사용하여 추출되었다.
도 9a~9c: 사람 CD19 가변 중쇄의 3D 구조 모델링. hCD19VL 도메인의 특정 예의 경우, (9a) 스코어 (GMQE)를 갖는 최대 일치 (구조적으로 상동성) 구조 및 일치 방법 (BLAST 또는 HHblits)에 대한 목록을 스위스-모델에서 생성하였다. (9b~9c) 이어서 하단 패널에서 도시된 바와 같이 최고 스코어를 갖는 구조 (2fgw)를 hCD19VL 도메인 ( "표적")과 정렬시켰다.
도 10a~10g: (10a) 마우스 항체로부터의 CDR 영역의 확인 및 분리 (좌측 상단), 사람 프레임워크 영역의 증류 (distillation) (우측 패널) 및 사람 프레임워크/쥐과 동물 CDR 이식 (좌측 하단)을 나타내는 사람 프레임워크 이식을 도시하는 개략도. CDR 및 프레임워크 영역은 상기에서 기재된 바와 같이 서열 분석으로부터 수집된다. (10b) T20 스코어링 시스템 (문헌 [Gao et al., 2013])을 사용하여 특정 Ig 도메인의 "사람화"를 계수하는 단클론 항체의 기준선 사람화 스코어링. 대조군으로서, 스코어링 및 비교를 위해 현재 시장에 존재하는 항체로부터 VL 및 VH 도메인을 추출하였다. 표시된 항체에 대한 사람화 스코어 (humanness score) (가장 우측 행)는 VL 및 VH 도메인에 대해 열거되어 있다. (10c) 시판 시장용으로 승인된 초기 치료 항체는 쥐과 동물 또는 키메라 항체 (가변 마우스 영역 + 사람 불변 영역)이지만, 추후 승인은 사람화 또는 사람 항체인 경향이 있다. 사람화 스코어는 동일한 유형의 항체 (쥐과 동물, 키메라, 사람화 또는 사람)에 대해 집중되는 경향이 있으며, 사람 내용과 상관 관계가 있는 사람화 스코어는 증가한다. (10d) 항체의 FDA 승인 연도별 가변 중쇄의 사람화 스코어링. 사람화 스코어는 동일한 유형의 항체 (쥐과 동물, 키메라, 사람화 또는 사람)에 대해 집중되는 경향이 있으며, 사람 내용과 상관 관계가 있는 사람화 스코어는 증가한다. VH 도메인의 더 큰 크기로 인해, 사람화 스코어는 (VL과 비교하여) 더 낮은 경향이 있다. (10e) 표시된 항체에 대한 사람화 스코어링. 항-치료 항체 반응의 빈도는 %로서 표시되며, 평가된 환자 그룹의 크기는 괄호안에 제공되어 있다. 일반적으로, 항체가 보다 더 사람 또는 사람화될수록, 보다 덜한 면역원성이 임상적 사용에서 보고된다. (10f) hCD19-CAR (서열 번호 1) 및 mCD19-CAR (서열 번호 3)의 가변 경쇄의 사람화 스코어링. (10g) hCD19-CAR (서열 번호 2) 및 mCD19-CAR (서열 번호 4)의 가변 중쇄의 사람화 스코어링.
도 11a~11e: (11a) CD19-CAR 및 hCD19-CAR 작제물의 개략도. (11b) CAR의 형질 도입 효율. (11c) K562 세포에 대한 다양한 CAR 작제물의 세포독성. (11d) 라지 세포에 대한 다양한 CAR 작제물의 세포독성. (11e) 표시된 효과기:표적 비율에서 K562 또는 라지 세포에 대한 대조군 CD3ξ/IgG1 CAR 또는 사람화 CD3ξ/IgG1 CAR을 갖는 세포에 대한 세포독성 검정.
도 12a~12i: (12a) CD319-CAR NK 형질 도입. (12b) NK 세포의 성장 곡선. (12c) 세포주에서의 CD319 발현. (12d~12f) CD319-CAR NK 세포독성 검정. (12g) K562, MM.1S 및 OPM2를 비롯한 표시된 세포 유형에 대한 CD319-CAR NK 세포에 의한 세포독성 검정. (12h~12i) CD319-CAR NK 세포는 효과기 표현형을 갖는다.
도 1a~1b: 현재 CAR과 Ev3-CAR 디자인 사이의 비교. (도 1a) Ev3 스톡 (stalk)은, 예를 들어, scFv에 의한 항원 결합으로부터의 신호들 뿐만 아니라 "오프" 스위치를 전달하는 통합 구조의 역할을 하므로, 이것은 세툭시맙과 같은 임상적으로 접근 가능한 항체에 의해 인식되어 CAR-양성 면역 세포를 절제할 수 있다. (도 1b) T 세포 사용과 같은 CAR에 대한 강화로서, DAP12는 Ev3-DAP12 CAR에서 신호 부스터로서 이용되어 NK 세포에서 CAR 기능의 효능을 증가시킬 수 있다.
도 2a~2c: (2a) 엔도도메인 및 EGF 결합 도메인을 포함하는 EGFR과 비교하여 Ev3을 도시한 개략도. (2b) EGFR 변이체 및 단편을 도시한 개략도. (2c) 세포외 도메인만을 포함하는 Ev3의 서열.
도 3a~3b: 항원 CD19 (3a), hCD19 (3b), CD123 (3c), hCD123 (3d) 및 CD99 (3e)의 레트로바이러스 벡터에 대한 다이어그램. (3f) 다른 scFv로 대체될 수 있는 CD19에 대한 사람화 scFv를 사용하는 CAR 2.0에 대한 작제물 지도.
도 4a~4b: (4a) Ev3 항체는 CAR19.Ev3.CD28.CD3ξ, CAR19.Ev3.DAP12.CD3ξ 또는 사람화 CAR19.Ev3.CD3ξ 형질 도입된 NK 세포를 인식한다. (4b) CD19+ 라지 (Raji) 종양 표적에 대한 CAR.19 형질 도입된 NK 세포의 사멸 활성을 평가하기 위한 크롬 방출 검정에서, CAR19.Ev3.CD28.DAP12 NK 세포는 다중 효과기:표적 비율에서 CD19+ 라지 세포를 사멸시키는데 있어서 CAR19.IgG1.CD28.CD3z 형질 도입된 NK 세포로서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
도 5a~5b: (5a) CAR의 사람화에 대한 플랫폼을 도시하는 개략도. (5b) 단클론 항체 서열 분석.
도 6: 항체의 이소타입, 알로타입 및 이디오타입을 도시하는 개략도. 항체의 구조 결정 인자는 분석 및 후속 CDR/프레임워크 이식을 위해 단리되고 사용된 요소들을 정의하기 위해 묘사된다. 사람 면역글로불린에 대한 5개의 주요 이소타입은 표시된 바와 같이 추가로 하위 분류된다 (IgG1, 2, 3, 4, IgA1, 2).
도 7a~7c: (7a) VL 및 VH를 포함하는 hCD19 scFv 및 mCD19 scFv에 대한 아미노산 서열. CDR 영역은 밑줄이 그어져 있다. (7b) 서열 동일성 또는 상동성에 의해 각각의 종 기원을 확인하기 위한 hCD19 scFv 및 mCD19 scFv의 BLAST 분석. (7c) mCD19 scFv 대 사람화 CD19 scFv를 비교한 분석의 개요.
도 8a~8d: (8a) 3D 구조 모델링을 도시하는 개략도. (8b~8d) 사람 CD19 가변 경쇄의 3D 구조 모델링. 완전 자동화된 단백질 구조 상동성-모델러인 스위스-모델 (SWISS-MODEL)*을 사용하여, 사람화 VL 및 VH 도메인의 3차원 모델을 생성하였다 (항-CD19가 구체적인 예로서 도시됨). 구조 파일은 상동성 모델링을 위한 주형으로서 구조 항체 데이터베이스인 SAbDab로부터 뿐만 아니라 스위스-모델 내에서 자동으로 접근되는 PDB 구조 파일을 사용하여 추출되었다.
도 9a~9c: 사람 CD19 가변 중쇄의 3D 구조 모델링. hCD19VL 도메인의 특정 예의 경우, (9a) 스코어 (GMQE)를 갖는 최대 일치 (구조적으로 상동성) 구조 및 일치 방법 (BLAST 또는 HHblits)에 대한 목록을 스위스-모델에서 생성하였다. (9b~9c) 이어서 하단 패널에서 도시된 바와 같이 최고 스코어를 갖는 구조 (2fgw)를 hCD19VL 도메인 ( "표적")과 정렬시켰다.
도 10a~10g: (10a) 마우스 항체로부터의 CDR 영역의 확인 및 분리 (좌측 상단), 사람 프레임워크 영역의 증류 (distillation) (우측 패널) 및 사람 프레임워크/쥐과 동물 CDR 이식 (좌측 하단)을 나타내는 사람 프레임워크 이식을 도시하는 개략도. CDR 및 프레임워크 영역은 상기에서 기재된 바와 같이 서열 분석으로부터 수집된다. (10b) T20 스코어링 시스템 (문헌 [Gao et al., 2013])을 사용하여 특정 Ig 도메인의 "사람화"를 계수하는 단클론 항체의 기준선 사람화 스코어링. 대조군으로서, 스코어링 및 비교를 위해 현재 시장에 존재하는 항체로부터 VL 및 VH 도메인을 추출하였다. 표시된 항체에 대한 사람화 스코어 (humanness score) (가장 우측 행)는 VL 및 VH 도메인에 대해 열거되어 있다. (10c) 시판 시장용으로 승인된 초기 치료 항체는 쥐과 동물 또는 키메라 항체 (가변 마우스 영역 + 사람 불변 영역)이지만, 추후 승인은 사람화 또는 사람 항체인 경향이 있다. 사람화 스코어는 동일한 유형의 항체 (쥐과 동물, 키메라, 사람화 또는 사람)에 대해 집중되는 경향이 있으며, 사람 내용과 상관 관계가 있는 사람화 스코어는 증가한다. (10d) 항체의 FDA 승인 연도별 가변 중쇄의 사람화 스코어링. 사람화 스코어는 동일한 유형의 항체 (쥐과 동물, 키메라, 사람화 또는 사람)에 대해 집중되는 경향이 있으며, 사람 내용과 상관 관계가 있는 사람화 스코어는 증가한다. VH 도메인의 더 큰 크기로 인해, 사람화 스코어는 (VL과 비교하여) 더 낮은 경향이 있다. (10e) 표시된 항체에 대한 사람화 스코어링. 항-치료 항체 반응의 빈도는 %로서 표시되며, 평가된 환자 그룹의 크기는 괄호안에 제공되어 있다. 일반적으로, 항체가 보다 더 사람 또는 사람화될수록, 보다 덜한 면역원성이 임상적 사용에서 보고된다. (10f) hCD19-CAR (서열 번호 1) 및 mCD19-CAR (서열 번호 3)의 가변 경쇄의 사람화 스코어링. (10g) hCD19-CAR (서열 번호 2) 및 mCD19-CAR (서열 번호 4)의 가변 중쇄의 사람화 스코어링.
도 11a~11e: (11a) CD19-CAR 및 hCD19-CAR 작제물의 개략도. (11b) CAR의 형질 도입 효율. (11c) K562 세포에 대한 다양한 CAR 작제물의 세포독성. (11d) 라지 세포에 대한 다양한 CAR 작제물의 세포독성. (11e) 표시된 효과기:표적 비율에서 K562 또는 라지 세포에 대한 대조군 CD3ξ/IgG1 CAR 또는 사람화 CD3ξ/IgG1 CAR을 갖는 세포에 대한 세포독성 검정.
도 12a~12i: (12a) CD319-CAR NK 형질 도입. (12b) NK 세포의 성장 곡선. (12c) 세포주에서의 CD319 발현. (12d~12f) CD319-CAR NK 세포독성 검정. (12g) K562, MM.1S 및 OPM2를 비롯한 표시된 세포 유형에 대한 CD319-CAR NK 세포에 의한 세포독성 검정. (12h~12i) CD319-CAR NK 세포는 효과기 표현형을 갖는다.
키메라 항원 수용체 (CAR) 기반 세포 면역 요법은 암 치료, 특히, 백혈병 및 림프종의 치료에서 유의한 효능을 나타냈다. 그럼에도 불구하고, 현재 이용 가능한 CAR은 다양한 디자인 결함을 포함할 수 있다. 표적화된 암 면역 요법에 대한 면역 세포를 재프로그래밍하기 위해 CAR을 사용하는 최근의 임상 결과는 강력한 항종양 세포독성을 나타냈다. 대부분의 CAR 단쇄 가변 단편 (scFv) 모듈은 쥐과 동물 항체의 유도체이기 때문에, 사람 항-마우스 면역 반응성은 이렇게 유도된 CAR의 효능을 약화시킨다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 항원에 대해 사람화 CAR (hCAR)을 조작하기 위한 플랫폼 기술을 제공한다. 상기 항원으로는 CD19 (hCD19CAR), CD123 (hCD123CAR), 메소텔린 (hMesoCAR), ROR1 (hROR1CAR), CD5 (hCD5CAR), CLL-1 (hCLL-1CAR) 및/또는 CD99 (hCD99CAR) 뿐만 아니라, 암 또는 자가 면역 장애와 같은 질병의 치료를 위해 표적화될 수 있는 다른 항원이 포함될 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시 내용은 사람화 CAR 및 암 치료에서 이의 사용 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 CAR, 특히, CAR의 scFv의 사람화를 위한 플랫폼을 제공한다. 이러한 과정는 실시예 1에서 기재되는 바와 같이 5개의 모듈식 구성요소를 따른다. 이들은 서열 분석, 3D 구조 모델링, 사람 프레임워크 이식, 사람화 스코어링 및 기능성 분석이 포함을 포함할 수 있다. 다음으로, IgG는 사람 프레임워크 선택을 미세 조정하기 위해 알로타입 (즉, 동일한 이소타입의 버전)에서 광범위한 서열 변이를 이용하는 사람화 과정에 초점을 둔다 (도 2).
첫 번째 단계에서, 사람 중쇄 및 경쇄에 대한 항체 서열은 GenBank와 같은 공급원으로부터 지역 데이터베이스로 관장될 수 있다. IgBLAST (BLAST의 버전)를 사용하여 가변 도메인을 정렬하여 상동성에 따라 알로타입을 기술하고 서열을 분류할 수 있다. 이어서 CDR 영역을 확인할 수 있으며, 프레임워크 서열에 대한 목록을 만든다 (도 1a). 이어서, 예를 들어, 단백질 구조 상동성-모델러 (예를 들어, 스위스-모델)을 사용하여 3D 구조 모델링을 수행할 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역 세포는 본 출원에서 제공된 사람화 scFv를 갖는 CAR을 발현하도록 조작된다. 면역 세포는, 예를 들어, 말초 혈액, 제대혈 또는 골수 유래의 침윤성 림프구로부터 유래되는 NK 세포 및/또는 T 세포일 수 있다. 본 발명의 사람화 플랫폼으로부터 유도된 scFv를 갖는 면역 세포는 사람 항-마우스 항체 (human anti-mouse antibody: HAMA) 생산 및 유전적으로 변형된 면역 세포 치료제의 관련된 면역 매개성 거부반응의 가능성을 경감시킬 수 있다.
따라서, 추가의 실시형태는 사람화 scFv를 갖는 CAR을 발현하는 면역 세포를 투여함으로써 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 면역 거부반응을 낮추고 주입 세포 치료제의 지속성을 연장시키는데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 예시적인 대상체로는 CD19+ CLL, ALL 및 NHL; AML, CML, MDS 및 BPDCN을 비롯한 CD123-양성 악성 종양; 자궁 경부, 자궁 내막 및 두경부의 암을 비롯한 메소텔린-양성 암; CLL (예를 들어, 선행 CAR 요법이 없거나 CD19-CAR 이후 CD19-음성 질환으로 재발한 사람들), 유방암, 난소암 및 췌장암을 비롯한 ROR1-양성 악성 종양; 흉선암 뿐만 아니라 ALL 및 NHL을 비롯한 CD5-양성 악성 종양이 있는 암 환자들이 포함된다.
추가의 실시형태에서, 본 개시 내용은 절단된 EGFRvIII을 포함하는 CAR을 제공하며, 여기서, 상기 수용체는 본 출원에서 Ev3으로서 지칭되는 세포질 엔도도메인 또는 기능성 EGF 결합 도메인을 포함하지 않는다. EGFRvIII는 다형성 교모세포종 및 폐암과 같은 종양 세포에서만 발견되고 상피 세포와 같은 정상적인 EGFR 발현 세포에서는 발견되지 않는 EGFR 변이체이다. EGFRvIII는 엑손 2~7의 결실을 초래하는 체세포 돌연변이를 갖는다 (야생형과 비교하여 801개 염기쌍의 프레임내 결실, 267개의 아미노산 결손). EGFRvIII의 결실은 또한 도메인 1 및 2의 대부분을 포함하며, 이는 절단된 도메인 1 및 절단된 도메인 2를 초래한다. 또한, EGFRvIII는, 예를 들어, 다형성 교모세포종에 대해 종양-특이적인 항원을 형성하는 여분의 글리신 잔기 (아미노산 6-273은 글리신 잔기, 즉, LEEKKGNYVVTD로 대체됨)를 생성하는 엑손 1과 엑손 8 사이의 융합 결과로서 특정 에피토프를 갖는다.
Ev3 (또는 tEv3)으로 지칭되는, 본 출원에서 제공되는 절단된 EGFRvIII는 엔도도메인 또는 기능성 EGF 결합 도메인을 포함하지 않는다. 구체적으로, 상기 Ev3 세포외 도메인은, 막관통 및 세포내 신호 전달 도메인을 제외하고, a) 신호 전달, b) CAR 양성을 할당하기 위한 세포 마커, 및 c) (예를 들어, 세툭시맙과의) 항체 결합을 통한 세포 절제를 위한 항원 마커에 대한 CAR 스톡으로서 사용될 수 있다. 특정 양태에서, Ev3은 EGFR의 절단된 도메인 1 (L1), 절단된 도메인 2 (CR1), 도메인 3 (L2) 및 도메인 4 (CR2)를 포함한다 (도 2b에 도시된 바와 같음). Ev3의 예시적인 서열은 도 2c에 기술되어 있다. 본 발명의 Ev3은 도 2c의 서열과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열을 포함할 수 있다. (도메인 3에서의) 세툭시맙 결합 부위는 Ev3과 야생형 EGFR 세포외 도메인 둘 다에서 보존된다. 세툭시맙 (및/또는 파니투무맙) 결합 부위에 추가하여, Ev3 에피토프는 다른 항체 (예를 들어, MMR1, mAb 806 및 DH8.3)에 대한 추가의 결합 부위를 제시한다.
본 출원에서 제공된 CAR은 scFv (즉, 항원 인식 도메인)를 신호 전달 도메인 (즉, CD28 및 CD3ξ)과 공유적으로 연결시키기 위한 항원 안전 스위치로서의 기능을 겸할 수 있는 통합 신호 전달 힌지로서 Ev3을 사용할 수 있다. Ev3은 또한 시험관내 및 생체내에서 CAR 면역 세포의 검출을 가능하게 한다. 또한, Ev3 힌지는 유전적 하중 (CAR)의 보유를 보장한다.
본 출원에서 제공되는 Ev3 힌지의 추가의 양태는 EGFRvIII에 대해 특이적이고 다른 조직 및 세포, 예를 들어, 상피 세포에 존재하는 EGFR의 도메인 III 및 IV와 교차 반응하지 않는 항체, 예를 들어, MR1에 의해 표적화될 수 있는 이의 능력이다. 세툭시맙 및 파니투무맙은 임상적으로 이용 가능한 항체이며, FDA-승인되었는데, 이는 CD19, CD123, CD5, ROR1, CD33, CD99 및 메소텔린과 같은 다양한 항원 특이성을 갖는 각 CAR에 대한 이디오타입 항체에 대해 해당 관청의 승인을 획득할 필요성을 제거한다. Ev3-CAR에 대한 표적화 능력은 CAR-양성 세포 및/또는 제어된 세포 절제를 검출하는데 사용될 수 있다. 세포 절제는 사이토카인 방출 증후군, 신경독성, 및/또는 종양 이외의 표적에 가서 작용하는 활성과 같은 부작용의 경우에서 바람직할 수 있다. Ev3은 T 또는 NK 세포와 같은 면역 세포에서 정상적으로 발현되지 않기 때문에, Ev3의 강제 발현은 유전적으로 변형된 면역 세포를 구체적으로 표시할 것이다. 마지막으로, Ev3은 세포질 도메인이 제거됨에 따라 신호 전달 엔도도메인 또는 EGF 결합 도메인을 포함하지 않기 때문에, Ev3을 포함하는 CAR은 세포의 외부 또는 내부에서 EGF 신호 전달 경로 (예를 들어, AR, ARF4, CAV1, CAV3, CBL, CBLB, CBLC, CD44, CDC25A, CRK, CTNNB1, DCN, EGF, GRB14, Grb2, JAK2, MUC1, NCK1, NCK2, PKCα, PLCG1, PLSCR1, PTPN1, PTPN11, PTPN6, PTPRK, SH2D3A, SH3KBP1, SHC1, SOS1, Src, STAT1, STAT3, STAT3, STAT5A, UBC, WAS)와 반응하거나 누화 (crosstalk)하지 않을 것이다. 따라서, 특정 양태에서, 이들 유전자 산물 중 어느 것도 Ev3-CAR의 Ev3 힌지를 방해할 것으로 예상되지 않는다. 특정 양태에서, 상기 Ev3은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 변형을 가질 수 있다.
추가 양태에서, Ev3-CAR의 기능, 효능 및 세포 지속성은 Ev3-DAP12-CAR에서 NK 세포 활성화에 중요한 요소인 DNAX-활성화 단백질 12 (DAP12) 신호 전달 모듈의 도입에 의해 추가로 강화될 수 있다.
추가의 실시형태는 본 출원에서 제공된 CAR을 면역 세포, 예를 들어, T 세포 및 NK 세포에 도입하는 방법을 제공한다. CAR-T 또는 CAR-NK 세포는, 예를 들어, 암 치료를 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 특히, CAR-T 또는 CAR-NK 세포에 의해 치료될 수 있는 암으로는 백혈병 및 림프종, 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia: CLL), 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia: ALL) 및 비호 지킨 림프종 (non-hodgkin lymphoma: NHL)이 포함된다.
I. 정의
특정 구성요소에 관해서 본 출원에서 사용되는 "본질적으로 없는"은, 당해 특정 구성요소가 조성물로 의도적으로 전혀 제형화되지 않았고/않았거나 오염물로서만 또는 미량으로만 존재한다는 것을 본 출원에서 의미하도록 사용된다. 따라서, 조성물의 의도되지 않은 임의의 오염으로 발생된 특정 구성요소의 총량은 0.05% 미만, 바람직하게는 0.01% 미만이다. 특정 성분의 양을 표준 분석 방법으로 전혀 검출할 수 없는 조성물이 가장 바람직하다.
본 출원의 명세서에서 사용되는 "한" 또는 "하나"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 출원의 청구범위에서 사용되는 "한" 또는 "하나"라는 단어는, "포함하는" 이라는 단어와 함께 사용될 때, 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 개시 내용이 단지 양자택일 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 뒷받침하더라도, 청구범위에서 "또는"이라는 용어의 사용은 양자택일만을 지칭하는 것으로 명백하게 명시되어 있거나 양자택일이 상호 배타적이지 않다면 "및/또는"을 의미하도록 사용된다. 본 출원에서 사용되는 "또 다른"은 적어도 둘 또는 그 이상을 의미할 수 있다. "약", "실질적으로" 및 "대략"이라는 용어는 일반적으로 명시된 값 ± 5%를 의미한다.
세포 또는 유기체에서의 단백질, 유전자, 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드와 관련하여 사용될 때의 "외인성"이라는 용어는, 인위적인 수단 또는 자연적인 수단에 의해 당해 세포 또는 유기체에 도입된 단백질, 유전자, 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드를 지칭하거나, 세포와 관련하여 상기 용어는, 단리되어 후속적으로 인위적인 수단 또는 자연적인 수단에 의해 다른 세포에 또는 유기체에 도입된 세포를 지칭한다. 외인성 핵산은 상이한 유기체 또는 세포로부터 유래할 수 있거나, 당해 유기체 또는 세포 내에서 자연적으로 발생하는 핵산의 하나 이상의 추가의 카피 (copy)일 수 있다. 외인성 세포는 상이한 유기체로부터 유래할 수 있거나, 동일한 유기체로부터 유래할 수 있다. 비제한적인 예로서, 외인성 핵산은, 자연 세포 내에 존재할 수 있는 위치와 상이한 염색체 위치에 존재하거나, 그렇지 않으면 자연에서 발견되는 상이한 핵산 서열에 의해 플랭킹 (flanking)되어 있는 핵산이다.
"발현 작제물" 또는 "발현 카세트"란, 전사를 지시할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 발현 작제물은 하나 이상의 목적하는 세포 유형, 조직 또는 장기에서 유전자 발현을 지시하는 최소한 하나 이상의 전사 조절 요소 (예를 들어, 프로모터, 인핸서 또는 이들의 기능적 등가 구조물)를 포함한다. 추가의 요소들, 예를 들어, 전사 종결 신호도 또한 포함될 수 있다.
"벡터" 또는 "작제물" (종종 유전자 전달 시스템 또는 유전자 전달 "비히클"로서 지칭됨)은 시험관내에서 또는 생체내에서 숙주 세포에 전달되는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 거대 분자 또는 분자들의 복합체를 지칭한다.
흔한 유형의 벡터인 "플라스미드"는 염색체 DNA와는 독자적으로 복제할 수 있는 염색체 DNA와 완전히 별개인 염색체외 DNA 분자이다. 특정한 경우에서, 이것은 원형 또는 이중-가닥이다.
본 출원에서 사용되는 "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 포유 동물 생물체, 예를 들어, 사람, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그 또는 이들의 형질전환 종을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 사람 환자의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.
"면역 장애", "면역 관련 장애" 또는 "면역 매개성 장애"는 면역 반응이 질환의 발병 또는 진행에서 주요 역할을 하는 장애를 지칭한다. 면역 매개성 장애는 자가 면역 장애, 동종이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 및 염증성 및 알러지성 병태를 포함한다.
"면역 반응"은 자극에 대한 면역계 세포, 예를 들어, B 세포 또는 T 세포 또는 선천성 면역 세포의 반응이다. 하나의 실시형태에서, 상기 반응은 특정 항원에 대해 특이적이다 ("항원-특이적인 반응").
"종양 관련 항원", "종양 항원" 및 "암세포 항원"이라는 용어는 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다. 각각의 경우에서, 상기 용어는 암세포에 의해 특이적으로 또는 우선적으로 발현되는 단백질, 당단백질 또는 탄수화물을 지칭한다.
"에피토프"는 아미노산 서열의 특이성에 의해 결정되는 바와 같은 항체에 의해 인식되는 항원 상의 부위이다. 각 항체가 경쟁적 결합 검정에서 측정될 때 항원에 대한 다른 항체의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우, 2개의 항체는 동일한 에피토프에 결합한다고 한다. 대안으로, 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원에서의 아미노산 돌연변이 대부분이 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항체는 동일한 에피토프를 갖는다. 각 항체가 항원에 대한 다른 항체의 결합을 부분적으로 억제하고/하거나, 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2개의 항체는 중첩 에피토프를 갖는다고 한다.
질환 또는 병태를 "치료하는" 또는 이의 치료는 질환의 징후 또는 증상을 완화시키려는 노력으로 하나 이상의 약물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있는 프로토콜을 실행하는 것을 지칭한다. 바람직한 치료 효과는 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 관해 또는 예후 개선을 포함한다. 완화는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 출현 전 뿐만 아니라 이의 출현 후에도 일어날 수 있다. 따라서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 바람직하지 못한 병태를 "예방하는" 또는 이의 "예방"을 포함할 수 있다. 또한, "치료하는" 또는 "치료"는 징후 또는 증상의 완전한 완화를 요구하지 않고, 치유를 요구하지 않으며, 구체적으로 환자에 대해 한계 효과만을 갖는 프로토콜을 포함한다.
"효과적인"이라는 용어는, 당해 용어가 명세서 및/또는 청구범위에서 사용될 때, 목적하거나 예상하거나 의도하는 결과를 달성하기에 적절하다는 것을 의미한다. 환자 또는 대상체를 화합물로 치료하는 맥락에서 사용될 때의 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 질환을 치료하거나 예방하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여될 때 상기 질환의 이러한 치료 또는 예방을 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은, (1) 질환의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하는 것 (예를 들어, 병리학 및/또는 증상학의 추가 진행을 정지시키는 것), (2) 질환의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선하는 것 (예를 들어, 병리학 및/또는 증상학을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환 또는 이의 증상의 임의의 측정가능한 감소를 달성하는 것을 포함한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 다음을 포함한다: (1) 질환의 위험에 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 임의 또는 모든 병리학 또는 증상학을 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 발병을 억제하는 것, 및/또는 (2) 질환의 위험에 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 임의 또는 모든 병리학 또는 증상학을 경험하거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 병리학 또는 증상학의 발병을 지연시키는 것.
본 출원에서 사용되는 "프레임워크 영역(들)"이라는 용어는 CDR에 대한 스캐폴드로서 작용하는 항체의 가변 영역의 영역을 지칭한다. 따라서, 프레임워크 영역은 가변 경쇄 및 가변 중쇄의 비-CDR 서열을 포함할 수 있다. 가변 영역의 CDR은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 [Sela-Culang et al., 2013]에 기재된 바와 같은 Kabat 넘버링 시스템을 사용함으로써 결정될 수 있다. Kabat (CITE)에 의해 기재된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용할 수 있는 명백한 잔기 넘버링 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계를 제공한다.
본 명세서에서 일반적으로 사용되는 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 적합하고, 사람 및 동물의 조직, 장기 및/또는 체액과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기에서 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되고 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 출원에서 개시된 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 3차-부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염도 또한 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄 및 수산화 칼슘이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 포함된다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한 중요하지 않다는 것을 인식해야 한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가 예 및 이들의 제조 및 사용 방법은 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002]에 제시되어 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체", "약물 담체" 또는 간단히 "담체"는 화학 작용제를 운반, 전달 및/또는 수송하는데 관여하는 활성 성분 약물과 함께 제형화되는 약제학적으로 허용되는 물질이다. 약물 담체는, 예를 들어, 약물 생체 이용률을 조절하고/거나 약물 대사를 감소시키고/거나 약물 독성을 감소시키는 제어 방출 기술을 비롯하여 약물의 전달 및 유효성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 약물 담체는 특정 표적 부위에 대한 약물 전달의 유효성을 증가시킬 수 있다. 담체의 예로는 리포솜, 미소 구체 (예를 들어, 폴리(락트-코-글리콜)산으로 제조됨), 알부민 미소 구체, 합성 중합체, 나노 섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 컨쥬게이트, 적혈구, 바이로솜 및 덴드리머가 포함된다.
본 출원에서 사용되는 "키메라 항원 수용체 (CAR)"라는 용어는, 예를 들어, 인공 T 세포 수용체, 키메라 T 세포 수용체 또는 키메라 면역 수용체를 지칭할 수 있으며, 특정 면역 효과기 세포에 인공적인 특이성을 이식시키는 조작된 수용체를 포함할 수 있다. CAR을 이용하여 단클론 항체의 특이성을 T 세포에 부여함으로써, 예를 들어, 양자 세포 치료법에서 사용하기 위한 수많은 특이적 T 세포가 생성될 수 있다. 특정 실시형태에서, CAR은, 예를 들어, 종양 관련 항원에 대한 세포의 특이성을 유도한다. 일부 실시형태에서, CAR은 활성화 도메인, 막관통 도메인, 종양 관련 항원 결합 영역을 포함하는 세포외 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, CAR은 CD3-제타에 융합된, 단클론 항체로부터 유래된 단쇄 가변 단편 (scFv)의 융합물, 막과통 도메인 및 엔도도메인을 포함한다. 다른 CAR 디자인의 특이성은 수용체 (예를 들어, 펩타이드)의 리간드로부터 또는 덱틴 (Dectin)과 같은 패턴 인식 수용체로부터 유래할 수 있다. 특정한 경우에서, 항원 인식 도메인의 간격은 활성화-유도된 세포 사멸을 감소시키도록 변형될 수 있다. 특정한 경우에서, CAR은 CD3ξ, FcR, CD27, CD28, CD137, DAP10, 및/또는 OX40과 같은 추가의 공동 자극 신호 전달을 위한 도메인을 포함한다. 일부 경우에서, 공동 자극 분자, 이미징 (예를 들어, 양전자 방출 단층촬영술)을 위한 리포터 유전자, 프로 드럭의 첨가시 T 세포를 조건부로 절제하는 유전자 산물, 귀소성 수용체, 케모카인, 케모카인 수용체, 사이토카인 및 사이토카인 수용체를 비롯한 분자들은 CAR과 공동 발현될 수 있다.
"항원 제시 세포 (antigen presenting cell: APC)"라는 용어는, 면역계의 특이적 효과기 세포에 의해 인식될 수 있는 펩타이드-MHC 복합체의 형태로 하나 이상의 항원을 제시하여 제시되는 항원 또는 항원들에 대해 효과적인 세포성 면역 반응을 유도할 수 있는 세포의 클래스를 지칭한다. APC는 대식 세포, B 세포, 상피 세포, 활성화 T 세포 및 수지상 세포와 같은 온전한 전체 세포; 또는 자연 발생 또는 합성인 다른 분자들, 예를 들어, β2-마이크로글로불린에 복합체화된 정제 MHC 클래스 I 분자일 수 있다. 다수의 유형의 세포가 T 세포 인식을 위해 세포 표면 상에 항원을 제시할 수 있지만, 수지상 세포만은 세포독성 T-림프구 (CTL) 반응에 대해 미경험 (naive) T 세포를 활성화시키기에 효율적인 양으로 항원을 제시하는 능력을 갖고 있다.
"배양"이라는 용어는 적합한 배지에서 세포의 시험관내 유지, 분화 및/또는 증식을 지칭한다. "농축된"이란, 이들이 유기체에 존재하는 조직에서 발견되는 것 보다 큰 총 세포의 백분율로 존재하는 세포를 포함하는 조성을 의미한다.
"항암"제는, 예를 들어, 암세포의 사멸을 촉진시키거나, 암세포에서 아폽토시스를 유도하거나, 암세포의 성장 속도를 감소시키거나, 전이의 발생 빈도 또는 수를 감소시키거나, 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억제하거나, 종양 또는 암세포에 대한 혈액 공급을 감소시키거나, 암세포 또는 종양에 대한 면역 반응을 촉진시키거나, 암의 진행을 방지 또는 억제하거나, 암이 있는 대상체의 수명을 증가시킴으로써, 대상체에서 암세포/종양에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 출원에서 사용되는 "자살 유전자"라는 용어는 사멸을 위해 세포를 선택적으로 표적화하는데 사용될 수 있는 유전자로서 정의된다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 영역 (또는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역)이 또 다른 서열에 대한 "서열 동일성" 또는 "상동성"의 특정 백분율 (예를 들어, 80%, 85%, 90% 또는 95%)을 갖는다는 것은, 정렬될 때, 염기 (또는 아미노산)의 상기 백분율이 2개의 서열을 비교함에 있어서 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 당해 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어, 문헌 [CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, F. M. Ausubel et al., eds., 1987, Supplement 30, section 7.7.18, Table 7.7.1]에 기재된 것들을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직하게는, 디폴트 파라미터가 정렬을 위해 사용된다. 디폴트 파라미터를 사용하는 바람직한 정렬 프로그램은 BLAST이다. 특히, 다음 디폴트 파라미터를 사용하는 바람직한 프로그램은 BLASTN 및 BLASTP이다: 유전자 코드 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 2개; 컷오프 = 60; 예상 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 설명 = 50개의 서열; 정렬 기준 = 높은 스코어; 데이터베이스 = 비중복, GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS 번역++SwissProtein+SPupdate+PIR.
본 출원에서 사용되는 "절단된"이라는 용어는 전장 단백질 또는 단백질의 도메인보다 짧은 단백질 또는 단백질의 도메인의 단편을 지칭한다. 절단은 전장 서열의 1개 이상의 아미노산, 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30개 또는 그 이상의 아미노산의 제거에 의해 이루어질 수 있다.
II. 면역 세포
본 개시 내용의 특정 실시형태는, 예를 들어, CAR의 힌지로서의 Ev3 및/또는 CAR의 항원 결합 도메인으로서의 사람화 scFv를 갖는 CAR을 발현하는 면역 세포에 관한 것이다. 면역 세포는 T 세포 (예를 들어, 조절 T 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 감마-델타 T 세포), NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포, 줄기 세포 (예를 들어, 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 유도 만능 줄기 (iPSC) 세포)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 단핵구 또는 과립구, 예를 들어, 골수 세포, 대식 세포, 호중구, 수지상 세포, 비만 세 포, 호산구 및/또는 호염구이다. 양자 세포 치료법을 위해 세포를 사용하고 투여하는 방법 뿐만 아니라 면역 세포를 생산하고 조작하는 방법도 또한 본 출원에서 제공되며, 이러한 경우에는 상기 세포가 자가이거나 동종이계일 수 있다. 따라서, 면역 세포는, 예를 들어, 암세포를 표적화하기 위한 면역 요법으로 사용될 수 있다.
면역 세포는 대상체, 특히, 사람 대상체로부터 단리될 수 있다. 면역 세포는 관심 대상체, 예를 들어, 특정 질환 또는 병태가 있는 것으로 의심되는 대상체, 특정 질환 또는 병태에 대한 소인이 있는 것으로 의심되는 대상체, 또는 특정 질환 또는 병태에 대해 요법을 받고 있는 대상체로부터 수득될 수 있다. 면역 세포는 혈액, 제대혈, 비장, 흉선, 림프절 및 골수를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 이들이 대상체 내에 존재하는 임의의 위치로부터 수집될 수 있다. 단리된 면역 세포는 직접 사용될 수 있거나, 이들은, 예를 들어, 동결에 의해 일정 기간 동안 저장될 수 있다.
면역 세포는 혈액 (혈액 은행 또는 제대혈 은행에 의해 수집된 혈액 포함), 비장, 골수, 수술 절차 동안 제거 및/또는 노출된 조직, 및 생검 절차를 통해 수득된 조직을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 이들이 존재하는 임의의 조직으로부터 농축/정제될 수 있다. 면역 세포가 농축, 단리 및/또는 정제되는 조직/장기는 살아있는 대상체와 살아있지 않은 대상체 둘 다로부터 단리될 수 있으며, 여기서, 상기 살아있지 않은 대상체는 장기 기증자이다. 특정 실시형태에서, 면역 세포는 혈액, 예를 들어, 말초 혈액 또는 제대혈로부터 단리된다. 일부 양태에서, 제대혈로부터 단리된 면역 세포는, 예를 들어, CD4- 또는 CD8-양성 T 세포 억제에 의해 측정되는 강화된 면역조절 능력을 갖는다. 특정 양태에서, 면역 세포는 강화된 면역조절 능력을 위해 풀링된 혈액, 특히, 풀링된 제대혈로부터 단리된다. 풀링된 혈액은 2개 이상의 공급원, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 공급원 (예를 들어, 기증자 대상체)으로부터 유래할 수 있다.
면역 세포의 집단은 요법을 필요로 하는 대상체 또는 감소된 면역 세포 활성과 관련된 질환을 앓고 있는 대상체로부터 수득될 수 있다. 따라서, 상기 세포는 요법을 필요로 하는 대상체에게 자가일 것이다. 대안으로, 면역 세포의 집단은 기증자, 바람직하게는 조직접합성 일치된 기증자로부터 수득될 수 있다. 면역 세포 집단은, 면역 세포가 상기 대상체 또는 기증자에서 존재하는 말초 혈액, 제대혈, 골수, 비장, 또는 임의의 다른 장기/조직으로부터 수확될 수 있다. 면역 세포는 대상체 및/또는 기증자의 풀로부터, 예를 들어, 풀링된 제대혈로부터 분리될 수 있다.
면역 세포의 집단이 상기 대상체와는 완전히 다른 기증자로부터 수득될 때, 상기 기증자는 바람직하게는 동종이계이며, 단, 수득된 세포는 이들이 대상체 내로 도입될 수 있다는 점에서 대상체-적합성이다. 동종이계 기증자 세포는 사람-백혈구-항원 (human-leukocyte-antigen: HLA)-적합성이거나 아닐 수 있다.
A. T 세포
일부 양태에서, 면역 세포는 T 세포이다. 기능성 항종양 효과기 세포의 유도, 활성화 및 확장에 대한 몇 가지 기본 접근법이 지난 20년 동안 기술되어 왔다. 이들은 다음을 포함한다: 종양 침윤성 림프구 (tumor-infiltrating lymphocyte: TIL)와 같은 자가 세포; 자가 DC, 림프구, 인공 항원 제시 세포 (APC), 또는 T 세포 리간드 및 활성화 항체로 코팅된 비드, 또는 표적 세포막을 포획하여 단리된 세포를 이용하여 생체외 활성화된 T 세포; 항-숙주 종양 T 세포 수용체 (T cell receptor: TCR)를 자연적으로 발현하는 동종이계 세포; 및 "T-바디"로서 공지된, 항체 유사 종양 인식 능력을 나타내는 키메라 TCR 분자 또는 종양 반응성 TCR을 발현하도록 유전적으로 재프로그래밍되거나 "재지시된 (redirected)" 비-종양 특이적 자가 또는 동종이계 세포. 이들 접근법은 본 출원에서 기재된 방법에서 사용될 수 있는 T 세포 제조 및 면역화를 위한 다수의 프로토콜을 생기게 하였다.
일부 실시형태에서, T 세포는 혈액, 골수, 림프, 제대 또는 림프 기관으로부터 유래한다. 일부 양태에서, 상기 세포는 사람 세포이다. 상기 세포는 전형적으로 1차 세포, 예를 들어, 대상체로부터 직접 단리되고/되거나 대상체로부터 단리되어 동결된 것들이다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 T 세포 또는 다른 세포 유형의 하나 이상의 서브세트, 예를 들어, 전체 T 세포 집단, CD4+ 세포, CD8+ 세포 및 이들의 소집단, 예를 들어, 기능, 활성화 상태, 성숙도, 분화를 위한 잠재력, 확장, 재순환, 국소화 및/또는 지속성 능력, 항원-특이성, 항원 수용체의 유형, 특정 장기 또는 격실에서의 존재, 마커 또는 사이토카인 분비 프로파일, 및/또는 분화 정도에 의해 정의된 것들을 포함한다. 치료되는 대상체와 관련하여, 상기 세포는 동종이계 및/또는 자가일 수 있다. 예를 들어, 상용 기술에 대한 일부 양태에서, 상기 세포는 만능 및/또는 다능성이며, 예를 들어, 줄기 세포, 예를 들어, 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체로부터 세포를 단리하고, 본 출원에서 기재된 바와 같이 이들을 제조, 가공, 배양 및/또는 조작하고, 이들을 냉동 보존 전 또는 후에 동일한 환자에게 재도입하는 것을 포함한다.
T 세포 (예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포)의 서브타입 및 소집단 중에는 미경험 T (TN) 세포, 효과기 T 세포 (TEFF), 기억 T 세포 및 이의 서브타입, 예를 들어, 줄기 세포 기억 T (TSCM), 중추 기억 T (TCM), 효과기 기억 T (TEM), 또는 최종적으로 분화된 효과기 기억 T 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL), 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 헬퍼 T 세포, 세포독성 T 세포, 점막 관련 불변 T (MAIT) 세포, 자연 발생 및 적응성 조절 T (Treg) 세포, 헬퍼 T 세포, 예를 들어, TH1 세포, TH2 세포, TH3 세포, TH17 세포, TH9 세포, TH22 세포, 여포성 헬퍼 T 세포, 알파/베타 T 세포 및 델타/감마 T 세포가 있다.
일부 실시형태에서, T 세포 집단의 하나 이상은 특정 마커, 예를 들어, 표면 마커에 대해 양성이거나 특정 마커에 대해 음성인 세포에 대해 농축되거나 고갈된다. 일부 경우에서, 이러한 마커는 T 세포의 특정 집단 (예를 들어, 비기억 세포) 상에 부재하거나 비교적 보다 낮은 수준으로 발현되지만 T 세포의 다른 특정 집단 (예를 들어, 기억 세포) 상에 존재하거나 비교적 보다 높은 수준으로 발현되는 것들이다.
일부 실시형태에서, T 세포는 비-T 세포, 예를 들어, B 세포, 단핵구, 또는 다른 백혈구 세포 상에서 발현되는 마커, 예를 들어, CD14의 음성 선택에 의해 PBMC 샘플로부터 분리된다. 일부 양태에서, CD4+ 또는 CD8+ 선택 단계는 CD4+ 헬퍼 및 CD8+ 세포독성 T 세포를 분리하기 위해 사용된다. 이러한 CD4+ 및 CD8+ 집단은 하나 이상의 미경험, 기억 및/또는 효과기 T 세포 소집단 상에서 발현되거나 비교적 보다 높은 정도로 발현되는 마커에 대한 양성 또는 음성 선택에 의해 소집단으로 추가로 분류될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD8+ T 세포는, 예를 들어, 각각의 소집단과 관련된 표면 항원에 기초한 양성 또는 음성 선택에 의해 미경험, 중심 기억, 효과기 기억 및/또는 중심 기억 줄기 세포가 추가로 농축되거나 고갈된다. 일부 실시형태에서, 중심 기억 T (TCM) 세포의 농축은 투여 후에 장기 생존, 확장 및/또는 생착을 개선시키는 것과 같은 효능을 증가시키기 위해 수행되며, 이것은 일부 양태에서 이러한 소집단에서 특히 강력하다.
일부 양태에서, T 세포는 자가 T 세포이다. 본 발명의 방법에서, 종양 샘플은 환자로부터 수득되며, 단일 세포 현탁액이 수득된다. 단일 세포 현탁액은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 기계적으로 (예를 들어, gentleMACS™ Dissociator, Miltenyi Biotec, Auburn, Calif.를 사용하여 종양을 분해함) 또는 효소적으로 (예를 들어, 콜라게나아제 또는 DN아제) 수득될 수 있다. 종양 효소 분해의 단일 세포 현탁액은 인터루킨-2 (IL-2) 중에서 배양된다.
배양된 T 세포는 풀링되고 신속하게 확장될 수 있다. 신속한 확장은 약 10일 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 적어도 약 50배 (예를 들어, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 또는 100배, 또는 그 이상)의 항원 특이적 T 세포 수의 증가를 제공한다. 보다 바람직하게는, 신속한 확장은 약 10일 내지 약 14일의 기간에 걸쳐 적어도 약 200배 (예를 들어, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배 또는 그 이상)의 증가를 제공한다.
확장은 당해 분야에 공지된 바와 같은 다수의 방법들 중 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 피더 (feeder) 림프구와 인터루킨-2 (IL-2) 또는 인터루킨-15 (IL-15) (IL-2가 바람직함)의 존재하에 비특이적 T 세포 수용체 자극을 사용하여 신속하게 확장될 수 있다. 비특이적 T 세포 수용체 자극은 약 30 ng/ml의 마우스 단클론 항-CD3 항체인 OKT3 (Ortho-McNeil®, Raritan, N.J.로부터 구입가능)을 포함할 수 있다. 대안으로, T 세포는 T 세포 성장 인자, 예를 들어, 300 lU/ml IL-2 또는 IL-15 (IL-2가 바람직함)의 존재하에, 벡터로부터 임의로 발현될 수 있는 암의 하나 이상의 항원 (이의 항원 부분, 예를 들어, 에피토프(들), 또는 세포 포함), 예를 들어, 사람 백혈구 항원 A2 (HLA-A2) 결합 펩타이드에 의해 시험관내에서 말초 혈액 단핵 세포 (peripheral blood mononuclear cell: PBMC)의 자극에 의해 신속하게 확장될 수 있다. 시험관내-유도된 T 세포는 HLA-A2-발현 항원 제시 세포 상에서 펄스된 (pulsed) 암의 동일한 항원(들)에 의한 재자극에 의해 신속하게 확장된다. 대안으로, T 세포는, 예를 들어, 조사된 자가 림프구 또는 조사된 HLA-A2+ 동종이계 림프구 및 IL-2에 의해 재자극될 수 있다.
자가 T 세포는 자가 T 세포의 성장 및 활성화를 촉진시키는 T 세포 성장 인자를 발현하도록 변형될 수 있다. 적합한 T 세포 성장 인자로는, 예를 들어, 인터루킨 (IL)-2, IL-7, IL-15 및 IL-12가 포함된다. 적합한 변형 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001] 및 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 특정 양태에서, 변형된 자가 T 세포는 높은 수준으로 T 세포 성장 인자를 발현한다. T 세포 성장 인자 암호화 서열, 예를 들어, IL-12의 서열은 프로모터와 같이 당해 분야에서 용이하게 구입할 수 있으며, T 세포 성장 인자 암호화 서열에 대한 작동 가능한 연결은 높은 수준의 발현을 촉진한다.
B. NK 세포
일부 실시형태에서, 면역 세포는 자연 살해 (NK) 세포이다. NK 세포는 다양한 종양 세포, 바이러스 감염 세포, 및 골수 및 흉선의 일부 정상 세포에 대해 자발성 세포독성을 갖는 림프구의 소집단이다. NK 세포는 골수, 림프절, 비장, 편도선 및 흉선에서 분화하고 성숙한다. NK 세포는 사람에서 CD16, CD56 및 CD8과 같은 특정한 표면 마커에 의해 검출될 수 있다. NK 세포는 T 세포 항원 수용체, 팬 (pan) T 마커 CD3 또는 표면 면역글로불린 B 세포 수용체를 발현하지 않는다.
특정 실시형태에서, NK 세포는 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 사람 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 미자극 백혈구성분채집 (Leukapheresis) 산물 (PBSC), 사람 배아 줄기 세포 (hESC), 유도 만능 줄기 세포 (iPSC), 골수 또는 제대혈로부터 유도된다. 특히, 제대 CB는 NK 세포를 유도하는데 사용된다. 특정 양태에서, NK 세포는 이전에 기재된 NK 세포의 생체외 확장 방법 (문헌 [Spanholtz et al., 2011], [Shah et al., 2013])에 의해 단리되고 확장된다. 이러한 방법에서, CB 단핵 세포는 피콜 밀도 구배 원심 분리에 의해 단리되고, IL-2 및 인공 항원 제시 세포 (aAPC)와 함께 생물 반응기에서 배양된다. 7일 후, 세포 배양물은 CD3을 발현하는 임의의 세포가 고갈되고, 7일 동안 추가로 재배양된다. 상기 세포는 다시 CD3이 고갈되고, CD56+/CD3- 세포 또는 NK 세포의 백분율을 결정하기 위해 특성화된다. 다른 방법에서, 제대 CB는 SCF, IL-7, IL-15 및 IL-2를 함유하는 배지에서 배양함으로써 CD34+ 세포의 단리 및 CD56+/CD3- 세포로의 분화에 의해 NK 세포를 유도하는데 사용된다.
C. 줄기 세포
일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 면역 세포는 줄기 세포, 예를 들어, 유도 만능 줄기 세포 (PSC), 중간엽 줄기 세포 (MSC) 또는 조혈 줄기 세포 (hematopoietic stem cell: HSC)일 수 있다.
본 출원에서 사용되는 만능 줄기 세포는 유도 만능 줄기 (iPS) 세포, 보통 약칭된 iPS 세포 또는 iPSC일 수 있다. 생식 세포를 제외하고는, 어떤 세포라도 iPCS를 위한 출발점으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포 유형은 각질 세포, 섬유아세포, 조혈 세포, 중간엽 세포, 간 세포 또는 위장 세포일 수 있다. 세포 분화의 정도 또는 세포가 수집되는 동물의 연령에 대해서는 제한이 없으며; 심지어 미분화된 간 세포 (신체 줄기 세포 포함) 및 최종적으로 분화된 성숙 세포도 본 출원에서 개시된 방법에서 체세포의 공급원으로서 사용될 수 있다.
체세포는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법들을 사용하여 iPS 세포를 생성하도록 재프로그래밍될 수 있다. 일반적으로, 핵 재프로그래밍 인자를 사용하여 체세포로부터 만능 줄기 세포를 생성한다. 일부 실시형태에서, Klf4, c-Myc, Oct3/4, Sox2, Nanog 및 Lin28 중 적어도 3개 또는 적어도 4개를 사용한다. 다른 실시형태에서, Oct3/4, Sox2, c-Myc 및 Klf4를 사용하거나, Oct3/4, Sox2, Nanog 및 Lin28을 사용한다.
iPSC는 일단 유도되면 다능성을 유지하기에 충분한 배지 중에서 배양될 수 있다. 특정 실시형태에서, 비한정 조건이 사용될 수 있는데; 예를 들어, 만능 세포는 섬유아세포 피더 세포, 또는 줄기 세포를 미분화 상태로 유지하기 위해 섬유아세포 피더 세포에 노출된 배지 상에서 배양될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 피더 세포로서, 세포 분열을 종료시키기 위해 방사선 또는 항생제로 처리된 마우스 배아 섬유아세포의 공존하에 배양된다. 대안으로 만능 세포는 TESR™ 배지 또는 E8™/필수 8™ 배지와 같은 한정된 피더-독립적인 배양 시스템을 사용하여 배양되고 본질적으로 미분화 상태로 유지될 수 있다.
III. 강화된 키메라 항원 수용체
A. 절단된 EGFRvIII (Ev3)
특정 실시형태에서, 본 개시 내용은 항원 결합 영역을 세포내 신호 전달 도메인(들)에 공유적으로 연결함으로써 Ev3을 CAR의 힌지 또는 스톡 영역으로서 포함하는 강화된 CAR을 제공한다. 상기 항원 결합 영역은 마우스 항-사람 항체와 같은 항체로부터 유래된 항-항원 결합 도메인으로부터 유래된 단쇄 가변 단편 (scFv)을 포함할 수 있다. scFv는 임의의 잠재적 항원을 표적화할 수 있다. scFv는 scFv의 프레임워크 영역에서와 같이 사람화될 수 있다. 특정 양태에서, 검출 또는 절제 항체에 대한 접근성 (예를 들어, ADCC를 통해)은 유지된다.
상기 Ev3은 하기 서열 번호 2를 포함하거나 이와 적어도 80% (예를 들어, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%)의 서열 동일성을 가질 수 있다:
LEEKK-GNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRK-VCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQ-VCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPS (부분 도메인 1-부분 도메인 2-도메인 3-도메인 4 포함). 특정 양태에서, 상기 Ev3은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 변형을 가질 수 있다.
하나의 실시형태에서, 마우스 항-사람 CD19 단클론 항체로부터 유래된 scFv, 막관통 도메인을 포함하는 Ev3 힌지, CD28 엔도도메인 및 CD3ξ 엔도도메인을 N-말단에서 C-말단으로 포함하는 CD19Ev3-CAR이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, CD19Ev3-CAR은 hCD19Ev3-CAR로서 지칭되는 사람화 CD19 (hCD19)를 포함한다. 상기 CAR은, 예를 들어, Ev3 막관통 도메인과 CD3ξ 엔도도메인 사이에, 예를 들어, CD19Ev3DAP12-CAR 또는 hCD19Ev3DAP12-CAR과 같은 DAP12 엔도도메인을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 마우스 항-사람 CD123 단클론 항체로부터 유래된 scFv, 막관통 도메인을 포함하는 Ev3 힌지, CD28 엔도도메인 및 CD3ξ 엔도도메인을 N-말단에서 C-말단으로 포함하는 CD123Ev3-CAR이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, CD123Ev3-CAR은 hCD123Ev3-CAR로서 지칭되는 사람화 CD123 (hCD123)을 포함한다. 상기 CAR은, 예를 들어, Ev3 막관통 도메인과 CD3ξ 엔도도메인 사이에, 예를 들어, CD123Ev3DAP12-CAR 또는 hCD123Ev3DAP12-CAR과 같은 DAP12 엔도도메인을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 마우스 항-사람 메소텔린 단클론 항체로부터 유래된 scFv, 막관통 도메인을 포함하는 Ev3 힌지, CD28 엔도도메인 및 CD3ξ 엔도도메인을 N-말단에서 C-말단으로 포함하는 MesoEv3-CAR이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, MesoEv3-CAR은 hMesoEv3-CAR로서 지칭되는 사람화 Meso (hMeso)를 포함한다. 상기 CAR은, 예를 들어, Ev3 막관통 도메인과 CD3ξ 엔도도메인 사이에, 예를 들어, MesoEv3DAP12-CAR 또는 hMesoEv3DAP12-CAR과 같은 DAP12 엔도도메인을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 마우스 항-사람 ROR1 단클론 항체로부터 유래된 scFv, 막관통 도메인을 포함하는 Ev3 힌지, CD28 엔도도메인 및 CD3ξ 엔도도메인을 N-말단에서 C-말단으로 포함하는 ROR1-Ev3-CAR이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, ROR1-Ev3-CAR은 hROR1Ev3-CAR로서 지칭되는 사람화 ROR1 (hROR1)을 포함한다. 상기 CAR은, 예를 들어, Ev3 막관통 도메인과 CD3ξ 엔도도메인 사이에, 예를 들어, OR1-Ev3DAP12-CAR 또는 hROR1-Ev3DAP12-CAR과 같은 DAP12 엔도도메인을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 마우스 항-사람 CD5 단클론 항체로부터 유래된 scFv, 막관통 도메인을 포함하는 Ev3 힌지, CD28 엔도도메인 및 CD3ξ 엔도도메인을 N-말단에서 C-말단으로 포함하는 CD5Ev3-CAR이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, CD5Ev3-CAR은 hCD5Ev3-CAR로서 지칭되는 사람화 CD5 (hCD5)를 포함한다. 상기 CAR은, 예를 들어, Ev3 막관통 도메인과 CD3ξ 엔도도메인 사이에, 예를 들어, CD5Ev3DAP12-CAR 또는 hCD5Ev3DAP12-CAR과 같은 DAP12 엔도도메인을 추가로 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 마우스 항-사람 CD99 단클론 항체로부터 유래된 scFv, 막관통 도메인을 포함하는 Ev3 힌지, CD28 엔도도메인 및 CD3ξ 엔도도메인을 N-말단에서 C-말단으로 포함하는 CD99Ev3-CAR이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, CD5Ev3-CAR은 hCD99Ev3-CAR로서 지칭되는 사람화 CD99 (hCD99)를 포함한다. 상기 CAR은, 예를 들어, Ev3 막관통 도메인과 CD3ξ 엔도도메인 사이에, 예를 들어, CD99Ev3DAP12-CAR 또는 hCD99Ev3DAP12-CAR과 같은 DAP12 엔도도메인을 추가로 포함할 수 있다.
EGFRvIII은, 돌연변이 수용체가 완전한 리간드 결합 도메인을 갖지 않기 때문에 상기 수용체가 임의의 공지된 리간드에 결합할 수 없게 하는 EGFR 유전자의 엑손 2~7의 돌연변이의 결과이다. 본 개시 내용의 절단된 EGFRvIII인 Ev3은 EGFRvIII의 세포내 도메인 또는 엔도도메인의 결실을 추가로 포함한다. 따라서, Ev3은 기능성 EGF 결합 도메인 또는 EGFRvIII의 세포내 신호 전달 도메인을 포함하지 않는다.
Ev3 힌지는 서열 번호 1의 뉴클레오타이드 서열 및/또는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, Ev3 힌지는 서열 번호 1 또는 서열 번호 2와 적어도 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다. Ev3 힌지 영역은 서열 번호 2의 단편을 포함할 수 있거나 수용체 단편의 N-말단 또는 C-말단 상에 추가 아미노산을 포함할 수 있다. Ev3의 예시적인 개략도는 도 2에 도시되어 있다.
CAR의 힌지 영역에서 절단된 EGFRvIII의 포함은 유전적 카고 부하 (genetic cargo load)의 보유를 가능하게 한다. Ev3는 또한 시험관내 또는 생체내에서 안전 스위치 및/또는 CAR의 검출을 위해 사용될 수 있다. 통합 Ev4 힌지는 검출 또는 세포 절제를 위해 임상적으로 접근 가능한 단클론 항체 (예를 들어, 세툭시맙)와 같은 항체에 의해 인식될 수 있다. 또한, Ev3은 리간드 결합 도메인을 포함하지 않으며; 따라서, 다른 경로와의 내인성 기능 또는 누화가 없다. Ev3은 또한 CAR 신호 전달에 중요한 역할을 하며, 종양 특이적이어서 CAR 요법의 부작용을 최소화할 수 있다.
B. 항원
본 출원에서 제공된 CAR은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 임의의 항원 특이성을 가질 수 있다. 본 출원에서 제공된 CAR은 1개 초과의 항원, 예를 들어, 2개의 항원을 포함할 수 있다. 예시적인 항원으로는 CD19, CD123, 메소텔린, CD5, CD47, CLL-1, CD33, CD99, CLL-1, U5snRNP200, CD200, CS1, BAFF-R, ROR-1, CD99, 메소텔린 또는 BCMA가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 출원에서 제공된 사람화 플랫폼은 임의의 주어진 항원에 대해 사람화 CAR의 개발에 사용될 수 있다. 사람화 CAR을 갖는 예시적인 항원으로는 CD19, CD123, 메소텔린, CD5, CD47, CLL-1, CD33, CD99, U5snRNP200, CD200, CS1, BAFF-R, ROR-1 또는 BCMA가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 암호화된 경쇄 가변 영역은 사람 PH0879 생식 세포 서열의 1, 2, 3 또는 4개 모두의 프레임워크 영역을 포함한다. hCD19의 암호화된 중쇄 가변 영역은 사람 ACD43442 생식 세포 서열의 1, 2, 3 또는 4개 모두의 프레임워크 영역을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 상기 암호화 항원 결합 도메인은 서열 번호 6, 12, 18, 24, 30, 58 또는 61의 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 scFv이다. 하나의 실시형태에서, 상기 항원 결합 도메인 (예를 들어, scFv)은 다음을 포함한다: 본 출원에서 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어, 치환)을 갖지만 10, 20 또는 30개 이하의 변형 (예를 들어, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 7, 13, 19, 25, 31, 59 또는 63의 아미노산 서열과 90~99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 서열 번호 8, 14, 20, 26, 32, 60 또는 64의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1, 2 또는 3개의 변형 (예를 들어, 치환)을 갖지만 10, 20 또는 30개 이하의 변형 (예를 들어, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 서열 번호 6, 12, 18, 24, 30, 58 또는 61의 아미노산 서열과 90~99% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
일부 실시형태에서, CD19에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 CD19 (hCD19) scFv는 서열 번호 7의 가변 경쇄 서열 (DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISKYLNWYQQKPGKVPKLLIYHTSRLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGNTLPYTFGQGTKVEIKR) 및 서열 번호 8의 가변 중쇄 서열 (EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGVSLPDYGVSWVRQAPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSALKSKFIISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS)을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hCD19 scFv는 서열 번호 7과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 8과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hCD19 scFv는 서열 번호 6과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hCD19 scFv는 서열 번호 3과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hCD19 scFv의 VL는 서열 번호 4과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hCD19 scFv의 VH는 서열 번호 5과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD123에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 CD123 (hCD123) scFv는 서열 번호 13의 가변 경쇄 서열 및 서열 번호 14의 가변 중쇄 서열을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hCD123 scFv는 서열 번호 13과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 14과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hCD123 scFv는 서열 번호 12과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hCD123 scFv는 서열 번호 9과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hCD123 scFv의 VL는 서열 번호 10과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hCD123 scFv의 VH는 서열 번호 11과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 메소텔린에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 메소텔린 (hMeso) scFv는 서열 번호 19의 가변 경쇄 서열 및 서열 번호 20의 가변 중쇄 서열을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hMeso scFv는 서열 번호 19와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 20과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hMeso scFv는 서열 번호 18과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hMeso scFv는 서열 번호 15와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hMeso scFv의 VL는 서열 번호 16과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hMeso scFv의 VH는 서열 번호 17과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, ROR1에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 ROR1 (hROR1) scFv는 서열 번호 25의 가변 경쇄 서열 및 서열 번호 26의 가변 중쇄 서열을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hROR1 scFv는 서열 번호 25와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 26과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hROR1 scFv는 서열 번호 24와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hROR1 scFv는 서열 번호 21과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hROR1 scFv의 VL는 서열 번호 22와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hROR1 scFv의 VH는 서열 번호 23과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD5에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 CD5 (hCD5) scFv는 서열 번호 31의 가변 경쇄 서열 및 서열 번호 32의 가변 중쇄 서열을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hCD5 scFv는 서열 번호 31과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 32와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hCD5 scFv는 서열 번호 30과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hCD5 scFv는 서열 번호 27과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hCD5 scFv의 VL는 서열 번호 28과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다. 상기 hCD5 scFv의 VH는 서열 번호 29와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD99에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 CD99 (hCD99) scFv는 서열 번호 63의 가변 경쇄 서열 및 서열 번호 64의 가변 중쇄 서열을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hCD99 scFv는 서열 번호 63과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 64와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hCD99 scFv는 서열 번호 61과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hCD99 scFv는 서열 번호 61과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
일부 실시형태에서, CD99에 대한 사람화 scFv가 본 출원에서 제공된다. 사람화 CD99 (hCD99) scFv는 서열 번호 59의 가변 경쇄 서열 및 서열 번호 60의 가변 중쇄 서열을 가질 수 있다. 다른 양태에서, 상기 hCD99 scFv는 서열 번호 59와 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 서열 번호 60과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 VH를 포함할 수 있다. 상기 hCD99 scFv는 서열 번호 58과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 hCD99 scFv는 서열 번호 57과 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화될 수 있다.
유전적으로 조작된 항원 수용체에 의해 표적화된 항원 중에는 양자 세포 치료법을 통해 표적화되는 질환, 병태 또는 세포 유형의 맥락에서 발현되는 것들이 있다. 질병 및 병태 중에는, 예를 들어, 혈액암, 면역계의 암, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 및/또는 골수종, 예를 들어, B, T, 및 골수성 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종과 같은 암 및 종양을 비롯한 증식성, 신생물성 및 악성 질환 및 장애가 있다. 일부 실시형태에서, 항원은, 정상 또는 비-표적 세포 또는 조직, 자가 면역 또는 동종 면역 장애와 관련된 항원, 또는 병원체-특이적 항원과 비교하여, 질환 또는 병태의 세포, 예를 들어, 종양 또는 병원성 세포 상에 선택적으로 발현되거나 과발현된다. 다른 실시형태에서, 항원은 정상 세포 상에서 발현되고/되거나 조작된 세포 상에서 발현된다.
임의의 적합한 항원이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 예시적인 항원으로는 감염체, 자가/자기 항원, 종양/암 관련 항원 및 종양 신생항원으로부터의 항원성 분자가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 항원으로는 NY-ESO, EGFRvIII, Muc-1, Her2, CA-125, WT-1, Mage-A3, Mage-A4, Mage-A10, TRAIL/DR4 및 CEA가 포함된다.
종양 관련 항원은 전립선암, 유방암, 대장암, 폐암, 췌장암, 신장암, 중피종, 난소암 또는 흑색종 암으로부터 유래될 수 있다. 예시적인 종양 관련 항원 또는 종양 세포 유래 항원으로는 MAGE 1, 3 및 MAGE 4; PRAME; BAGE; RAGE, Lage (NY ESO 1로도 또한 공지됨); SAGE; 및 HAGE 또는 GAGE가 포함된다. 종양 항원의 이러한 비제한적인 예는 흑색종, 폐 암종, 육종 및 방광 암종과 같은 광범위한 종양 유형에서 발현된다. 전립선암 종양 관련 항원으로는, 예를 들어, 전립선 특이 막 항원 (prostate specific membrane antigen: PSMA), 전립선 특이 항원 (prostate-specific antigen: PSA), 전립선 산 포스페이트, NKX3.1 및 전립선의 6개의 막관통 상피 항원 (six-transmembrane epithelial antigen of the prostate: STEAP)이 포함된다.
기타 종양 관련 항원으로는 Plu-1, HASH-1, HasH-2, Cripto 및 Criptin이 포함된다. 추가로, 종양 항원은 다수의 암의 치료에 유용한 짧은 10개의 아미노산 길이의 펩타이드인 전장 고나도트로핀 호르몬 방출 호르몬과 같은 자기 펩타이드 호르몬일 수 있다.
종양 항원은 HER-2/neu 발현과 같은 종양 관련 항원 발현을 특징으로 하는 암으로부터 유래된 종양 항원을 포함한다. 관심 대상 종양 관련 항원으로는 계통 (lineage)-특이적 종양 항원, 예를 들어, 멜라닌세포-흑색종 계통 항원 MART-1/Melan-A, gp100, gp75, mda-7, 타이로시나아제 및 타이로시나아제-관련 단백질이 포함된다. 예시적인 종양 관련 항원으로는 p53, Ras, c-Myc, 세포질 세린/트레오닌 키나아제 (예를 들어, A-Raf, B-Raf 및 C-Raf, 사이클린-의존성 키나아제), MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A10, MAGE-A12, MART-1, BAGE, DAM-6, -10, GAGE-1, -2, -8, GAGE-3, -4, -5, -6, -7B, NA88-A, MART-1, MC1R, Gp100, PSA, PSM, 타이로시나아제, TRP-1, TRP-2, ART-4, CAMEL, CEA, Cyp-B, hTERT, hTRT, iCE, MUC1, MUC2, 포스포이노시타이드 3-키나아제 (PI3K), TRK 수용체, PRAME, P15, RU1, RU2, SART-1, SART-3, 윌름스 종양 항원 (WT1), AFP, -카테닌/m, 카스파아제-8/m, CEA, CDK-4/m, ELF2M, GnT-V, G250, HSP70-2M, HST-2, KIAA0205, MUM-1, MUM-2, MUM-3, 미오신/m, RAGE, SART-2, TRP-2/INT2, 707-AP, 아넥신 II, CDC27/m, TPI/mbcr-abl, BCR-ABL, 인터페론 조절 인자 4 (IRF4), ETV6/AML, LDLR/FUT, Pml/RAR, 종양 관련 칼슘 신호 변환기 1 (Tumor-associated calcium signal transducer 1: TACSTD1), TACSTD2, 수용체 타이로신 키나아제 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (Epidermal Growth Factor receptor: EGFR) (특히, EGFRvIII), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (platelet derived growth factor receptor: PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (vascular endothelial growth factor receptor: VEGFR), 세포질 타이로신 키나아제 (예를 들어, src-계열, syk-ZAP70 계열), 인테그린 연결 키나아제 (integrin-linked kinase: ILK), 전사 STAT3, STATS 및 STATE의 신호 변환기 및 활성 인자, 저산소증 유발 인자 (hypoxia inducible factor: HIF) (예를 들어, HIF-1 및 HIF-2), 핵 인자-카파 B (NF-B), 노치 수용체 (예를 들어, Notch1-4), c-Met, 라파마이신 (mTOR), WNT, 세포외 신호 조절 키나아제 (ERK) 및 이들의 조절 서브유닛의 포유 동물 표적, PMSA, PR-3, MDM2, 메소텔린, 신장 세포 암종-5T4, SM22-알파, 탄산 무수화 효소 I (carbonic anhydrase I: CAI) 및 IX (CAIX) (G250으로도 또한 공지됨), STEAD, TEL/AML1, GD2, 프로테이나아제3, hTERT, 육종 전위 변곡점 (sarcoma translocation breakpoint), EphA2, ML-IAP, EpCAM, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자) , NA17, PAX3, ALK 및 안드로겐 수용체, 사이클린 B1, 폴리시알산, MYCN, RhoC, GD3, 푸코실 GM1, 메소텔리안, PSCA, sLe, PLAC1, GM3, BORIS, Tn, GLoboH, NY-BR-1, RGsS, SART3, STn, PAX5, OY-TES1, 정자 단백질 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, B7H3, 레구메인, TIE2, Page4, MAD-CT-1, FAP, MAD-CT-2, fos 관련 항원 1, CBX2, CLDN6, SPANX, TPTE, ACTL8, ANKRD30A, CDKN2A, MAD2L1, CTAG1B, SUNC1, LRRN1 및 이디오타입으로부터 유래되거나 이들 중 임의의 하나 이상을 포함하는 종양 항원이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
항원은 종양 세포에서 돌연변이된 유전자로부터 또는 정상 세포와 비교하여 종양 세포에서 상이한 수준으로 전사된 유전자로부터 유래된 에피토프 영역 또는 에피토프 펩타이드, 예를 들어, 텔로머라아제 효소, 서바이빈, 메소텔린, 돌연변이된 ras, bcr/abl 재배열, Her2/neu, 돌연변이되거나 야생형 p53, 시토크롬 P450 1B1, 및 비정상적으로 발현된 인트론 서열, 예를 들어, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제-V; 골수종 및 B 세포 림프종에서 독특한 이디오타입을 생성하는 면역글로불린 유전자의 클론 재배열; 사람 유두종 바이러스 단백질 E6 및 E7과 같은 종양 바이러스 과정으로부터 유도된 에피토프 영역 또는 에피토프 펩타이드를 포함하는 종양 항원; 엡스타인 바 바이러스 단백질 LMP2; 암배아 항원 및 알파-태아 단백질과 같은 종양-선택적 발현을 갖는 비돌연변이된 종양 태아성 단백질을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 항원은 병원성 미생물로부터 또는 기회감염성 병원성 미생물 (본 출원에서 감염 질환 미생물이라고도 또한 불림), 예를 들어, 바이러스, 진균, 기생충 및 세균으로부터 수득되거나 유래된다. 특정 실시형태에서, 이러한 미생물로부터 유래된 항원은 전장 단백질을 포함한다.
본 출원에서 기재된 방법에 사용하기 위해 항원이 고려되는 예시적인 병원성 유기체로는, 사람 면역 결핍 바이러스 (human immunodeficiency virus: HIV), 단순 헤르페스 바이러스 (herpes simplex virus: HSV), 호흡기 세포 융합 바이러스 (respiratory syncytial virus: RSV), 사이토메갈로바이러스 (cytomegalovirus: CMV), 엡스타인 바 바이러스 (Epstein-Barr virus: EBV), 인플루엔자 A, B 및 C, 수포성 구내염 바이러스 (vesicular stomatitis virus: VSV), 수포성 구내염 바이러스 (vesicular stomatitis virus: VSV), 폴리오마바이러스 (예를 들어, BK 바이러스 및 JC 바이러스), 아데노바이러스, 메티실린 내성 스태필로코커스 아우레우스 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA)를 비롯한 스태필로코커스 종 및 스트렙토코커스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae)를 비롯한 스트렙토코커스 종이 포함된다. 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 출원에서 기재된 바와 같은 항원 및 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열로서 사용하기 위한 이들 및 다른 병원성 미생물로부터 유래된 단백질은 간행물 및 공개 데이터베이스, 예를 들어, GENBANK®, Swiss-Prot® 및 TrEMBL®에서 확인될 수 있다.
사람 면역 결핍 바이러스 (HIV)로부터 유래된 항원으로는 HIV 비리온 구조 단백질 (예를 들어, gp120, gp41, p17, p24), 프로테아제, 역전사 효소, 또는 tat, rev, nef, vif, vpr 및 vpu에 의해 암호화된 HIV 단백질 중 어느 하나가 포함된다.
단순 헤르페스 바이러스 (예를 들어, HSV 1 및 HSV2)로부터 유래된 항원으로는 HSV 후기 유전자로부터 발현된 단백질이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 유전자의 후기 그룹은 주로 비리온 입자를 형성하는 단백질을 암호한다. 이러한 단백질로는 바이러스 캡시드를 형성하는 (UL) 유래의 5개의 단백질이 포함된다: UL6, UL18, UL35, UL38 및 주요 캡시드 단백질 UL19, UL45 및 UL27 (이들 각각은 본 출원에서 기재된 바와 같은 항원으로서 사용될 수 있음). 본 출원에서 항원으로서 사용하기 위해 고려되는 다른 예시적인 HSV 단백질로는 ICP27 (H1, H2), 당단백질 B (gB) 및 당단백질 D (gD) 단백질이 포함된다. HSV 게놈은 적어도 74개의 유전자를 포함하며, 각각은 잠재적으로 항원으로서 사용될 수 있는 단백질을 암호화한다.
사이토메갈로바이러스 (CMV)로부터 유래된 항원으로는 CMV 구조 단백질, 바이러스 복제의 초기 및 초기 단계 동안 발현된 바이러스 항원, 당단백질 I 및 III, 캡시드 단백질, 외피 단백질, 하부 매트릭스 단백질 pp65 (ppUL83), p52 (ppUL44), IE1 및 IE2 (UL123 및 UL122), UL128~UL150 유래 유전자의 클러스터로부터의 단백질 산물 (문헌 [Rykman, et al., 2006]), 외피성 당단백질 B (gB), gH, gN 및 pp150이 포함된다. 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 출원에서 기재된 항원으로서 사용하기 위한 CMV 단백질은 GenBank®, Swiss-Prot® 및 TrEMBL®과 같은 공개 데이터베이스에서 확인될 수 있다.
특정 실시형태에서 사용하기 위해 고려되는 엡스타인 바 바이러스 (EBV)로부터 유래된 항원으로는 EBV 용균 단백질 gp350 및 gp110, 잠복기 (latent cycle) 감염 동안 생성된 EBV 단백질, 예를 들어, 엡스타인 바 핵 항원 (EBNA)-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, EBNA-리더 단백질 (EBNA-LP) 및 잠재성 막 단백질 (latent membrane protein: LMP)-1, LMP-2A 및 LMP-2B가 포함된다.
본 출원에서 사용하기 위해 고려되는 호흡기 세포 융합 바이러스 (respiratory syncytial virus: RSV)로부터 유래된 항원으로는, RSV 게놈에 의해 암호화된 11개의 단백질 또는 이들의 항원성 단편 중 어느 하나가 포함된다: NS1, NS2, N (뉴클레오캡시드 단백질), M (매트릭스 단백질) SH, G 및 F (바이러스 외피 단백질), M2 (제2 매트릭스 단백질), M2-1 (신장 인자), M2-2 (전사 조절), RNA 폴리머라아제 및 인 단백질 P.
사용하기 위해 고려되는 수포성 구내염 바이러스 (VSV) 로부터 유래된 항원으로는 VSV 게놈에 의해 암호화된 5개의 주요 단백질 및 이들의 항원성 단편 중 어느 하나가 포함된다: 대형 단백질 (L), 당단백질 (G), 핵단백질 (N), 인지질 (P) 및 매트릭스 단백질 (M).
특정 실시형태에서 사용하기 위해 고려되는 인플루엔자 바이러스로부터 유래된 항원으로는 헤마글루티닌 (HA), 뉴라미니다아제 (NA), 핵단백질 (NP), 매트릭스 단백질 M1 및 M2, NS1, NS2 (NEP), PA, PB1, PB1-F2 및 PB2가 포함된다.
예시적인 바이러스 항원으로는 아데노바이러스 폴리펩타이드, 알파바이러스 폴리펩타이드, 칼리시바이러스 폴리펩타이드 (예를 들어, 칼리시바이러스 캡시드 항원), 코로나바이러스 폴리펩타이드, 디스템퍼 바이러스 폴리펩타이드, 에볼라 바이러스 폴리펩타이드, 엔테로바이러스 폴리펩타이드, 플라비바이러스 폴리펩타이드, 간염 바이러스 (AE) 폴리펩타이드 (B형 간염 코어 또는 표면 항원, C형 간염 바이러스 E1 또는 E2 당단백질, 코어 또는 비구조 단백질), 헤르페스바이러스 폴리펩타이드 (단순 헤르페스 바이러스 또는 수두 대상포진 바이러스 당단백질 포함), 전염성 복막염 바이러스 폴리펩타이드, 백혈병 바이러스 폴리펩타이드, 마르부르크 바이러스 폴리펩타이드, 오르토믹소바이러스 폴리펩타이드, 유두종 바이러스 폴리펩타이드, 파라인플루엔자 바이러스 폴리펩타이드 (예를 들어, 헤마글루티닌 및 뉴라미니다아제 폴리펩타이드), 파라믹소바이러스 폴리펩타이드, 파보바이러스 폴리펩타이드, 페스티바이러스 폴리펩타이드, 피코르나 바이러스 폴리펩타이드 (예를 들어, 폴리오바이러스 캡시드 폴리펩타이드), 폭스바이러스 폴리펩타이드 (예를 들어, 백시니아 바이러스 폴리펩타이드), 광견병 바이러스 폴리펩타이드 (예를 들어, 광견병 바이러스 당단백질 G), 레오바이러스 폴리펩타이드, 레트로바이러스 폴리펩타이드 및 로타바이러스 폴리펩타이드가 또한 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
특정 실시형태에서, 항원은 세균 항원일 수 있다. 특정 실시형태에서, 관심 대상 세균 항원은 분비된 폴리펩타이드일 수 있다. 다른 특정 실시형태에서, 세균 항원은 세균의 외부 세포 표면 상에 노출된 폴리펩타이드의 일부 또는 일부들을 갖는 항원을 포함한다.
사용하기 위해 고려되는 메티실린 내성 스태필로코커스 아우레우스 (MRSA)를 비롯한 스태필로코커스 종으로부터 유래된 항원으로는 병독성 조절인자, 예를 들면, Agr 시스템, Sar 및 Sae, Arl 시스템, Sar 동족체 (Rot, MgrA, SarS, SarR, SarT, SarU, SarV, SarX, SarZ 및 TcaR), Srr 시스템 및 TRAP가 포함된다. 항원의 역할을 할 수 있는 다른 스태필로코커스 단백질로는 Clp 단백질, HtrA, MsrR, 아코니타아제, CcpA, SvrA, Msa, CfvA 및 CfvB가 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Staphylococcus: Molecular Genetics, 2008 Caister Academic Press, Ed. Jodi Lindsay] 참조). 스태필로코커스 아우레우스 (N315 및 Mu50)의 2개의 종에 대한 게놈은 서열 분석되었으며, 예를 들어, PATRIC (문헌 [PATRIC: The VBI PathoSystems Resource Integration Center, Snyder et al., 2007])에서 공개적으로 이용 가능하다. 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 항원으로서 사용하기 위한 스태필로코커스 단백질은 GenBank®, Swiss-Prot® 및 TrEMBL®과 같은 다른 공개 데이터베이스에서도 또한 확인될 수 있다.
본 출원에서 기재된 특정 실시형태에서 사용하기 위해 고려되는 스트렙토코커스 뉴모니아에로부터 유래된 항원으로는 뉴몰리신, PspA, 콜린 결합 단백질 A (CbpA), NanA, NanB, SpnHL, PavA, LytA, Pht 및 필린 단백질 (RrgA; RrgB; RrgC)이 포함된다. 스트렙토코커스 뉴모니아에의 항원성 단백질은 또한 당해 분야에 공지되어 있으며, 일부 실시형태에서 항원으로서 사용될 수 있다. 스트렙토코커스 뉴모니아에의 병독성 균주의 완전한 게놈 서열은 서열 분석되었으며, 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 출원에서 사용하기 위한 스트렙토코커스 뉴모니아에 단백질은 GenBank®, Swiss-Prot® 및 TrEMBL®과 같은 다른 공개 데이터베이스에서도 또한 확인될 수 있다. 본 개시 내용에 따른 항원에 대한 특별한 관심 대상 단백질로는 폐렴 구균의 표면에 노출될 것으로 예상되는 병독성 인자 및 단백질이 포함된다.
항원으로서 사용될 수 있는 세균 항원의 예로는 액티노마이세스 (Actinomyces) 폴리펩타이드, 바실러스 (Bacillus) 폴리펩타이드, 박테로이데스 (Bacteroides) 폴리펩타이드, 보르데텔라 (Bordetella) 폴리펩타이드, 바르토넬라 (Bartonella) 폴리펩타이드, 보렐리아 (Borrelia) 폴리펩타이드 (예를 들어, 보렐리아 부르그도페리 (B. burgdorferi) OspA), 브루셀라 (Brucella) 폴리펩타이드, 캄필로박터 (Campylobacter) 폴리펩타이드, 카프노사이토파가 (Capnocytophaga) 폴리펩타이드, 클라미디아 (Chlamydia) 폴리펩타이드, 코리네박테리움 (Corynebacterium) 폴리펩타이드, 콕시엘라 (Coxiella) 폴리펩타이드, 더마토필러스 (Dermatophilus) 폴리펩타이드, 엔테로코커스 (Enterococcus) 폴리펩타이드, 에를리히아 (Ehrlichia) 폴리펩타이드, 에세리키아 (Escherichia) 폴리펩타이드, 프란시셀라 (Francisella) 폴리펩타이드, 푸소박테리움 (Fusobacterium) 폴리펩타이드, 헤모바르토넬라 (Haemobartonella) 폴리펩타이드, 헤모필러스 (Haemophilus) 폴리펩타이드 (예를 들어, 헤모필러스 인플루엔자에 (H. influenzae) b형 외막 단백질), 헬리코박터 (Helicobacter) 폴리펩타이드, 클렙시엘라 (Klebsiella) 폴리펩타이드, L형 박테리아 폴리펩타이드, 렙토스피라 (Leptospira) 폴리펩타이드, 리스테리아 (Listeria) 폴리펩타이드, 마이코박테리아 (Mycobacteria) 폴리펩타이드, 마이코플라스마 (Mycoplasma) 폴리펩타이드, 나이세리아 (Neisseria) 폴리펩타이드, 네오리케차 (Neorickettsia) 폴리펩타이드, 노카르디아 (Nocardia) 폴리펩타이드, 파스퇴렐라 (Pasteurella) 폴리펩타이드, 펩토코커스 (Peptococcus) 폴리펩타이드, 펩토스트렙토코커스 (Peptostreptococcus) 폴리펩타이드, 뉴모코커스 (Pneumococcus) 폴리펩타이드 (즉, 스트렙토코커스 뉴모니아에 폴리펩타이드) (본 출원의 기재 내용 참조), 프로테우스 (Proteus) 폴리펩타이드, 슈도모나스 (Pseudomonas) 폴리펩타이드, 리케차 (Rickettsia) 폴리펩타이드, 로칼리마에아 (Rochalimaea) 폴리펩타이드, 살모넬라 (Salmonella) 폴리펩타이드, 시겔라 (Shigella) 폴리펩타이드, 스태필로코커스 (Staphylococcus) 폴리펩타이드, A 그룹 스트렙토코커스 폴리 펩타이드 (예를 들어, 스트렙토코커스 피오게네스 (S. pyogenes) M 단백질), B 그룹 스트렙토코커스 (스트렙토코커스 아갈락티아에 (S. agalactiae)) 폴리펩타이드, 트레포네마 (Treponema) 폴리펩타이드 및 예르시니아 (Yersinia) 폴리펩타이드 (예를 들어, 예르시니아 페스티스 (Y. pestis) F1 및 V 항원)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
진균 항원의 예로는 압시디아 (Absidia) 폴리펩타이드, 아크레모늄 (Acremonium) 폴리펩타이드, 알터나리아 (Alternaria) 폴리펩타이드, 아스퍼질러스 (Aspergillus) 폴리펩타이드, 바시디오볼루스 (Basidiobolus) 폴리펩타이드, 비폴라리스 (Bipolaris) 폴리펩타이드, 블라스토마이세스 (Blastomyces) 폴리펩타이드, 칸디다 (Candida) 폴리펩타이드, 콕시디오데스 (Coccidioides) 폴리펩타이드, 코니디오볼루스 (Conidiobolus) 폴리펩타이드, 크립토코커스 (Cryptococcus) 폴리펩타이드, 쿠르발라리아 (Curvalaria) 폴리펩타이드, 에피더모파이톤 (Epidermophyton) 폴리펩타이드, 엑소피알라 (Exophiala) 폴리펩타이드, 게오트리쿰 (Geotrichum) 폴리펩타이드, 히스토플라스마 (Histoplasma) 폴리펩타이드, 마두렐라 (Madurella) 폴리펩타이드, 말라세지아 (Malassezia) 폴리펩타이드, 마이크로스포룸 (Microsporum) 폴리펩타이드, 모닐리엘라 (Moniliella) 폴리펩타이드, 모르티에렐라 (Mortierella) 폴리펩타이드, 무코르 (Mucor) 폴리펩타이드, 패실로마이세스 (Paecilomyces) 폴리펩타이드, 페니실리움 (Penicillium) 폴리펩타이드, 피알레모니움 (Phialemonium) 폴리펩타이드, 피알로포라 (Phialophora) 폴리펩타이드, 프로토테카 (Prototheca) 폴리펩타이드, 슈달레세리아 (Pseudallescheria) 폴리펩타이드, 슈도마이크로도키움 (Pseudomicrodochium) 폴리펩타이드, 피시움 (Pythium) 폴리펩타이드, 리노스포리듐 (Rhinosporidium) 폴리펩타이드, 리조푸스 (Rhizopus) 폴리펩타이드, 스콜레코바시디움 (Scolecobasidium) 폴리펩타이드, 스포로트릭스 (Sporothrix) 폴리펩타이드, 스템파일리움 (Stemphylium) 폴리펩타이드, 트리코파이톤 (Trichophyton) 폴리펩타이드, 트리코스포론 (Trichosporon) 폴리펩타이드 및 자일로히파 (Xylohypha) 폴리펩타이드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
원생 동물 기생충 항원의 예로는 바베시아 (Babesia) 폴리펩타이드, 발란티디움 (Balantidium) 폴리펩타이드, 베스노이티아 (Balantidium) 폴리펩타이드, 크립토스포리디움 (Cryptosporidium) 폴리펩타이드, 아이메리아 (Eimeria) 폴리펩타이드, 엔세팔리토준 (Encephalitozoon) 폴리펩타이드, 엔타모에바 (Entamoeba) 폴리펩타이드, 지아르디아 (Giardia) 폴리펩타이드, 함몬디아 (Hammondia) 폴리펩타이드, 헤파토준 (Hepatozoon) 폴리펩타이드, 이소스포라 (Isospora) 폴리펩타이드, 리슈마니아 (Leishmania) 폴리펩타이드, 마이크로스포리디아 (Microsporidia) 폴리펩타이드, 네오스포라 (Neospora) 폴리펩타이드, 노세마 (Nosema) 폴리펩타이드, 펜타트리코모나스 (Pentatrichomonas) 폴리펩타이드, 플라스모디움 (Plasmodium) 폴리펩타이드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 연충 기생충 항원의 예로는 아칸토케일로네마 (Acanthocheilonema) 폴리펩타이드, 아엘루로스트롱질루스 (Aelurostrongylus) 폴리펩타이드, 안실로스토마 (Ancylostoma) 폴리펩타이드, 안지오스트롱질루스 (Angiostrongylus) 폴리펩타이드, 아스카리스 (Ascaris) 폴리펩타이드, 브루기아 (Brugia) 폴리펩타이드, 부노스토뭄 (Bunostomum) 폴리펩타이드, 카필라리아 (Capillaria) 폴리펩타이드, 차베르티아 (Chabertia) 폴리펩타이드, 쿠페리아 (Cooperia) 폴리펩타이드, 크레노소마 (Crenosoma) 폴리펩타이드, 딕티오카울루스 (Dictyocaulus) 폴리펩타이드, 디옥토파임 (Dioctophyme) 폴리펩타이드, 디페탈로네마 (Dipetalonema) 폴리펩타이드, 디파일로보트리움 (Diphyllobothrium) 폴리펩타이드, 디플라이디움 (Diplydium) 폴리펩타이드, 디로필라리아 (Dirofilaria) 폴리펩타이드, 드라쿤쿨루스 (Dracunculus) 폴리펩타이드, 엔테로비우스 (Enterobius) 폴리펩타이드, 필라로이데스 (Filaroides) 폴리펩타이드, 헤몬쿠스 (Haemonchus) 폴리펩타이드, 라고킬라스카리스 (Lagochilascaris) 폴리펩타이드, 로아 (Loa) 폴리펩타이드, 만소넬라 (Mansonella) 폴리펩타이드, 무엘레리우스 (Muellerius) 폴리펩타이드, 나노파이터스 (Nanophyetus) 폴리펩타이드, 네카토르 (Necator) 폴리펩타이드, 네마토디루스 (Nematodirus) 폴리펩타이드, 외소파고스토뭄 (Oesophagostomum) 폴리펩타이드, 온코세르카 (Onchocerca) 폴리펩타이드, 오피스토르키스 (Opisthorchis) 폴리펩타이드, 오스테르타기아 (Ostertagia) 폴리펩타이드, 파라필라리아 (Parafilaria) 폴리펩타이드, 파라고니무스 (Paragonimus) 폴리펩타이드, 파라스카리스 (Parascaris) 폴리펩타이드, 파이살로프테리아 (Physaloptera) 폴리펩타이드, 프로토스트롱질루스 (Physaloptera) 폴리펩타이드, 세타리아 (Setaria) 폴리펩타이드, 스피로세르카 (Spirocerca) 폴리펩타이드, 스피로메트라 (Spirometra) 폴리펩타이드, 스테파노필라리아 (Stephanofilaria) 폴리펩타이드, 스트롱질로이데스 (Stephanofilaria) 폴리펩타이드, 스트롱질루스 (Strongylus) 폴리펩타이드, 텔라지아 (Thelazia) 폴리펩타이드, 톡사스카리스 (Toxascaris) 폴리펩타이드, 톡소카라 (Toxocara) 폴리펩타이드, 트리키넬라 (Trichinella) 폴리펩타이드, 트리코스트롱질루스 (Trichostrongylus) 폴리펩타이드, 트리쿠리스 (Trichuris) 폴리펩타이드, 운시나리아 (Uncinaria) 폴리펩타이드 및 우체레리아 (Wuchereria) 폴리펩타이드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. (예를 들어, 플라스모디움 팔시파룸 (P. falciparum)) 포자소체 (PfCSP)), 포자소체 표면 단백질 2 (PfSSP2), 간 상태 항원 1의 카복실 말단 (PfLSA1 c-term) 및 수출 된 단백질 1 (PfExp-1), 뉴모시스티스 (Pneumocystis) 폴리펩타이드, 사르코시스티스 (Sarcocystis) 폴리펩타이드, 시스토소마 (Schistosoma) 폴리펩타이드, 테일레리아 (Theileria) 폴리펩타이드, 톡소플라스마 (Toxoplasma) 폴리펩타이드 및 트리파노소마 (Trypanosoma) 폴리펩타이드.
외부 기생충 항원의 예로는 벼룩; 참 진드기 및 물렁 진드기를 비롯한 진드기; 깔따구, 모기, 모래파리, 먹파리, 말파리, 뿔파리, 사슴파리, 체체파리, 침파리, 구더기증 유발 파리 및 각다귀류와 같은 파리; 개미; 거미, 이; 깔따구; 및 빈대 및 침노린재와 같은 노린재류로부터의 폴리펩타이드 (항원 및 알러지원 포함)가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
C. 키메라 항원 수용체
일부 실시형태에서, CAR은 항원에 특이적으로 결합하는 세포외 항원 인식 도메인을 함유한다. 일부 실시형태에서, 상기 항원은 세포 표면 상에서 발현되는 단백질이다. 일부 실시형태에서, CAR은 TCR 유사 CAR이며, 상기 항원은 가공된 펩타이드 항원, 예를 들어, TCR과 같이 주요 조직적합성 복합체 (major histocompatibility complex: MHC) 분자의 맥락에서 세포 표면 상에서 인식되는 세포내 단백질의 펩타이드 항원이다.
일부 실시형태에서, 상기 키메라 항원 수용체는 다음을 포함한다: a) 세포내 신호 전달 도메인, b) 힌지 및 막관통 도메인, 예를 들어, Ev3 힌지, 및 c) 항원 결합 영역을 포함하는 세포외 도메인.
일부 실시형태에서, 조작된 항원 수용체는 활성화 또는 자극 CAR, 공동 자극 CAR (국제공개공보 WO 2014/055668 참조) 및/또는 억제 CAR (iCAR, 문헌 [Fedorov et al., 2013] 참조)을 비롯한 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다. CAR은 일반적으로 일부 양태에서 링커 및/또는 막관통 도메인(들)을 통해 하나 이상의 세포내 신호 전달 구성요소에 연결된 세포외 항원 (또는 리간드) 결합 도메인을 포함한다. 이러한 분자는 전형적으로 천연 항원 수용체를 통한 신호, 공동 자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호, 및/또는 공동 자극 수용체 단독을 통한 신호를 모방하거나 근접한다.
본 개시 내용의 특정 실시형태는 세포내 신호 전달 도메인, 막관통 도메인 및 하나 이상의 신호 전달 모티프를 포함하는 세포외 도메인을 포함하는, 면역원성을 감소시키도록 사람화된 CAR (hCAR)을 포함하는 항원-특이적 CAR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함한 핵산의 용도에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, CAR은 하나 이상의 항원들 사이의 공유된 공간을 포함하는 에피토프를 인식할 수 있다. 특정 실시형태에서, 결합 영역은 단클론 항체의 상보성 결정 영역, 단클론 항체의 가변 영역 및/또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 특이성은 수용체에 결합하는 펩타이드 (예를 들어, 사이토카인)로부터 유래한다.
사람 CAR 핵산은 사람 환자에 대한 세포성 면역 요법을 증진시키기 위해 사용되는 사람 유전자들일 수 있는 것으로 고려된다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 전장 CAR cDNA 또는 암호화 영역을 포함한다. 항원 결합 영역 또는 도메인은 본 출원에 참조로 인용되는 미국 특허 7,109,304에 기재된 것들과 같은 특정 사람 단클론 항체로부터 유래된 단쇄 가변 단편 (scFv)의 VH 및 VL 쇄의 단편을 포함할 수 있다. 상기 단편은 또한 사람 항원-특이적 항체의 임의의 수의 상이한 항원 결합 도메인일 수 있다. 보다 구체적인 실시형태에서, 상기 단편은 사람 세포에서 발현을 위해 사람 코돈 용법에 최적화된 서열에 의해 암호화된 항원-특이적 scFv이다.
정렬은 다량체성, 예를 들어, 디아바디 또는 다량체일 수 있다. 다량체는 경쇄와 중쇄의 가변 부분을 디아바디로 교차 짝지음으로써 형성될 가능성이 높다. 작제물의 힌지 부분은 완전히 결실되고, 제1 시스테인이 유지되고, 세린 보다는 오히려 프롤린 치환으로, 제1 시스테인까지 절단되도록 복수의 대체물을 가질 수 있다. Fc 단백질은 결실될 수 있다. 안정하고/하거나 이량체화하는 임의의 단백질은 이러한 목적을 제공할 수 있다. 이것은 Fc 도메인들 중 하나, 예를 들어, 사람 면역글로불린 유래의 CH2 또는 CH3 도메인을 사용할 수 있다. 이것은 또한 이량체화를 개선시키도록 변형된 사람 면역글로불린의 힌지, CH2 및 CH3 영역을 사용할 수 있다. 이것은 또한 면역글로불린의 힌지 부분만을 사용할 수 있다. 이것은 또한 CD8알파의 일부를 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, CAR 핵산은 막관통 도메인 및 변형된 CD28 세포내 신호 전달 도메인과 같은, 다른 공동 자극 수용체를 암호화하는 서열을 포함한다. 다른 공동 자극 수용체는 CD28, CD27, OX-40 (CD134), DAP10, DAP12 및 4-1BB (CD137) 중 하나 이상을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. CD3ξ에 의해 개시된 일차 신호에 추가하여, 사람 CAR에 삽입된 사람 공동 자극 수용체에 의해 제공된 추가의 신호는 NK 세포의 완전한 활성화를 위해 중요하며, 양자 면역 요법의 생체내 지속성 및 치료학적 성공의 개선을 보조할 수 있다. CAR은 IL-15와 같은 하나 이상의 사이토카인을 발현할 수 있다. 하나 이상의 사이토카인의 포함은 생체내 지속성을 촉진할 수 있다. 일부 양태에서, CAR은 Ev3 힌지와 임의로 조합된 항원 결합 도메인, 예를 들어, 사람화 scFv, CD3ξ, DAP12 및 IL-15를 포함한다.
일부 실시형태에서, 양자 요법에 의해 표적화되는 특정 세포 유형에서 발현되는 항원, 예를 들어, 암 마커 및/또는 약화된 반응을 유도하도록 의도된 항원, 예를 들어, 정상 또는 질병에 걸리지 않은 세포 유형 상에 발현되는 항원과 같은 특정 항원 (또는 마커 또는 리간드)에 대한 특이성을 갖는 CAR이 작제된다. 따라서, CAR은 전형적으로 이의 세포외 부분에서 하나 이상의 항원 결합 분자, 예를 들어, 하나 이상의 항원 결합 단편, 도메인 또는 일부, 또는 하나 이상의 항체 가변 도메인, 및/또는 항체 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 단클론 항체 (mAb)의 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL)로부터 유래된 단쇄 항체 단편 (scFv)와 같은 항체 분자의 항원 결합 부분 또는 부분들을 포함한다.
키메라 항원 수용체의 특정 실시형태에서, 수용체의 항원 특이적 부분 (항원 결합 영역을 포함하는 세포외 도메인으로서 지칭될 수 있음)은 종양 관련 항원 또는 병원체-특이적 항원 결합 도메인을 포함한다. 항원은 패턴 인식 수용체, 예를 들어, 덱틴-1에 의해 인식되는 탄수화물 항원을 포함한다. 종양 관련 항원은, 종양 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 한, 임의의 종류일 수 있다. 종양 관련 항원의 예시적인 실시형태로는 CD19, CD319 (CS1), CD20, 암배아 항원, 알파 태아 단백질, CA-125, MUC-1, CD56, EGFR, c-Met, AKT, Her2, Her3, 상피 종양 항원, 흑색종 관련 항원, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras 등이 포함된다. 특정 실시형태에서, CAR은 사이토카인과 공동 발현하여 낮은 양의 종양 관련 항원이 있을 때 지속성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, CAR은 IL-15와 공동 발현될 수 있다.
키메라 수용체를 암호화하는 오픈 리딩 프레임의 서열은 게놈 DNA 공급원, cDNA 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 합성될 수 있거나 (예를 들어, PCR을 통해), 이들의 조합일 수 있다. 게놈 DNA의 크기 및 인트론의 수에 따라, 인트론이 mRNA를 안정화시키는 것으로 밝혀졌기 때문에, cDNA 또는 이의 조합을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, mRNA를 안정화시키기 위해 내인성 또는 외인성 비-암호화 영역을 사용하는 것이 추가로 유리할 수 있다.
키메라 작제물은 네이키드 DNA (naked DNA) 로서 또는 적합한 벡터에서 면역 세포 내로 도입될 수 있는 것으로 고려된다. 세포를, 네이키드 DNA를 사용하여 전기천공에 의해 안정하게 형질 감염시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 네이키드 DNA는 일반적으로 발현을 위한 적절한 배향으로 플라스미드 발현 벡터 내에 함유된 키메라 수용체를 암호화하는 DNA를 지칭한다.
대안으로, 바이러스 벡터 (예를 들어, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터)를 사용하여 키메라 작제물을 면역 세포 내로 도입할 수 있다. 본 개시 내용의 방법에 따라 사용하기에 적합한 벡터는 면역 세포에서 비-복제성이다. 바이러스를 기반으로 하는 다수의 벡터가 공지되어 있고, 여기서, 세포에서 유지되는 바이러스의 카피수는 세포의 생존력을 유지하기에 충분히 낮으며, 예를 들어, HIV, SV40, EBV, HSV 또는 BPV를 기반으로 하는 벡터가 있다.
일부 양태에서, 항원-특이적 결합 또는 인식 구성요소는 하나 이상의 막관통 및 세포내 신호 전달 도메인에 연결된다. 일부 실시형태에서, CAR은 CAR의 세포외 도메인에 융합된 막관통 도메인을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 천연적으로 CAR 내 도메인 중 하나와 연합된 막관통 도메인이 사용된다. 일부 경우에서, 막관통 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성원과의 상호 작용을 최소화하기 위해 동일하거나 상이한 표면 막 단백질의 막관통 도메인에 대한 이러한 도메인의 결합을 회피하도록 아미노산 치환에 의해 선택되거나 변형된다.
일부 실시형태에서는 막관통 도메인이 천연으로부터 또는 합성 공급원으로부터 유래한다. 공급원이 천연인 경우, 일부 양태에서는 도메인이 임의의 막 결합된 단백질 또는 막관통 단백질로부터 유래한다. 막관통 영역은 T-세포 수용체, CD28, CD3 제타, CD3 엡실론, CD3 감마, CD3 델타, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD 16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD 134, CD137, CD154, ICOS/CD278, GITR/CD357, NKG2D 및 DAP 분자의 알파, 베타 또는 제타 쇄 (즉, 이들의 적어도 막관통 영역(들) 포함)로부터 유래된 것들을 포함한다. 대안으로, 일부 실시형태에서는 막관통 도메인이 합성이다. 일부 양태에서, 합성 막관통 도메인은 주로 소수성 잔기들, 예를 들어, 류신 및 발린을 포함한다. 일부 양태에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플렛은 합성 막관통 도메인의 각각의 말단에서 발견될 것이다.
특정 실시형태에서, NK 세포와 같은 면역 세포를 유전학적으로 변형시키기 위해 본 출원에서 개시된 플랫폼 기술은, (i) 전기천공 장치 (예를 들어, 뉴클레오펙터)를 사용하는 비-바이러스 유전자 전달, (ii) 엔도도메인 (예를 들어, CD28/CD3-ξ, CD137/CD3-ξ, 또는 기타 조합)을 통해 신호 전달하는 CAR, (iii) 항원 인식 도메인을 세포 표면에 연결하는 다양한 길이의 세포외 도메인을 갖는 CAR, 및 일부 경우에서는 (iv) CAR+ 면역 세포를 강력하게 수적으로 확장시킬 수 있도록 K562로부터 유래된 인공 항원 제시 세포 (aAPC)를 포함한다 (문헌 [Singh et al., 2008], [Singh et al., 2011]).
일부 실시형태에서, CAR은 세포에서 레트로바이러스로 형질 도입될 수 있다. 레트로바이러스 벡터는 pSFG4 벡터일 수 있다. 레트로바이러스 전달 벡터 pSFG4는 5' LTR, psi 패키징 서열 및 3' LTR을 포함하는 Moloney Murine Leukemia Virus (MoMLV) 유래의 바이러스 구성요소를 보유하는 pUC19 플라스미드 (HhindIII과 EcoRI 제한 효소 부위 사이의 대형 단편 [2.63kb])를 기반으로 하는 백본을 포함한다. LTR은 레트로바이러스 프로바이러스의 어느 한쪽에서 발견되는 긴 말단 반복체이며, 전달 벡터의 경우에서는 관심 대상 유전적 카고 (본 발명의 경우에는 주로 CAR 및 관련 유전자 구성요소)를 괄호 안에 제시한다. 뉴클레오캡시드에 의해 패키징하기 위한 표적 부위인 psi 패키징 서열은 또한 5' LTR과 CAR 암호화 서열 사이에 샌드위칭된 시스에 포함된다. 따라서, pSFG4 전달 벡터의 기본 구조는 다음과 같이 요약될 수 있다: pUC19 서열 - 5' LTR - psi 패키징 서열 - 관심 대상 유전적 카고 - 3' LTR - pUC19 서열.
D. 항원 제시 세포
대식 세포, B 림프구, 및 수지상 세포를 포함하는 항원 제시 세포는 이들의 특정 MHC 분자 발현에 의해 구별된다. APC는 항원을 내재화하며, 당해 항원의 부분을 MHC 분자와 함께 이의 외부 세포막에 재발현한다. 주요 조직적합성 복합체 (MHC)는 다중 유전자좌를 갖는 거대 유전자 복합체이다. MHC 유전자좌는 클래스 I 및 클래스 II MHC로서 지칭되는 MHC 막 분자의 2개의 주요 클래스를 암호화한다. T 헬퍼 림프구는 일반적으로 MHC 클래스 II 분자와 결합된 항원을 인식하며, T 세포독성 림프구는 MHC 클래스 I 분자와 결합된 항원을 인식한다. 사람에서는 MHC가 HLA 복합체로서 지칭되며, 마우스에서는 H-2 복합체로서 지칭된다.
aAPC 시스템은 적어도 하나의 외인성 보조 (assisting) 분자를 포함할 수 있다. 보조 분자의 임의의 적합한 수 및 조합이 이용될 수 있다. 보조 분자는 공동 자극 분자 및 유착 분자와 같은 보조 분자로부터 선택될 수 있다. 예시적인 공동 자극 분자로는 CD86, CD64 (FcγRI), 41BB 리간드 및 IL-21이 포함된다. 유착 분자는 셀렉틴과 같은 탄수화물 결합 당단백질, 인테그린과 같은 막관통 결합 당단백질, 카데린과 같은 칼슘 의존성 단백질, 및 세포내 유착 단백질 (ICAM)과 같은 단일 통과 막관통 면역글로불린 (Ig) 수퍼패밀리 단백질을 포함할 수 있며, 예를 들어, 세포-대-세포 또는 세포-대-기질 접촉을 촉진한다. 예시적인 유착 분자로는 LFA-3 및 ICAM, 예를 들어, ICAM-1이 포함된다. 공동 자극 분자 및 유착 분자를 포함하는, 예시적인 보조 분자의 선택, 클로닝, 제조 및 발현에 유용한 기술, 방법 및 시약은 예시되어 있다.
IV. 사용 방법
일부 실시형태에서, 본 개시 내용은 유효량의 본 개시 내용의 CAR (예를 들어, Ev3 힌지 및/또는 사람화 scFv를 갖는 CAR)을 발현하는 면역 세포를 투여하는 단계를 포함하는 면역 요법 방법을 제공한다.
하나의 실시형태에서, 의학적 질환 또는 장애는 면역 반응을 유도하는 면역 세포 집단의 전달에 의해 치료된다. 본 개시 내용의 특정 실시형태에서, 암 또는 감염은 면역 반응을 유도하는 면역 세포 집단의 전달에 의해 치료된다. 유효량의 항원-특이적 세포 치료법을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법이 본 출원에서 제공된다. 본 발명의 방법은 면역 장애, 고형암, 혈액암 및 바이러스 감염의 치료에 적용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 암에 의해 발현된 항원에 특이적인 항원 결합 도메인을 갖는 본 출원에서 제공된 CAR을 발현시키는 면역 세포, 예를 들어, NK 세포 및/또는 T 세포를 투여함으로써 암 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), B 세포 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 또는 비-호지킨 림프종 (NHL)이 있는 대상체는 CD19-Ev3-CAR 면역 세포로 치료하여 암 줄기 세포와 같은 CD19-양성 세포를 절제할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 대상체는 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수이형성 증후군 (MDS) 또는 형질세포성 수지상 세포 백혈병 (PDCL)을 가질 수 있으며, CD123-Ev3-CAR 면역 세포로 치료될 수 있다. 추가의 양태에서, 상기 대상체는 T-세포 백혈병 및 림프종을 가질 수 있으며, CD5-Ev3-CAR 면역 세포로 치료될 수 있다. CLL, 유방암, 췌장암 또는 폐암이 있는 대상체는 ROR1-Ev3-CAR 면역 세포로 치료될 수 있다. 자궁경부암, 자궁내막암 또는 난소암이 있는 환자는 Meso-Ev3-CAR 면역 세포로 치료될 수 있다.
다발성 골수종 (MM) 또는 다른 CD319-발현 암이 있는 대상체는 CD319-CAR 면역 세포로 치료될 수 있다. 일부 양태에서, 아밀로이드증이 있는 환자는 암 줄기 세포와 같은 CD319-양성 세포를 절제함으로써 치료된다. 일부 양태에서, 의미 불명의 단클론 감마병증 (MGUS) 또는 무증상 골수종이 있는 환자는 CD319-CAR 면역 세포로 치료된다. 류마티스 관절염, SLE 또는자가 면역 용혈성 빈혈과 같은 자가 면역 장애에서 CD319-양성 세포를 갖는 대상체는 본 발명의 실시형태의 면역 세포에 의해 치료될 수 있다. 특정 양태에서, CD319-발현 암은 CD319 scFv, CD3ξ, DAP12 및 IL-15를 갖는 Ev3-CAR을 발현하는 면역 세포를 투여함으로써 치료된다.
일부 실시형태에서, 본 출원에서 제공된 Ev3 CAR을 포함하는 세포는 항-EGFR 항체에 의해 절제 및/또는 검출될 수 있다. 예시적인 항-EGFR 항체로는 세툭시맙 (Erbitux) 및 파니투무맙 (Vectibix) 및 바이오시밀러가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 항체 둘 다는 대장암의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었다. 일부 실시형태에서, Ev3-CAR을 발현하는 세포의 검출은 검출 가능한 태그를 갖는 항-EGFR 항체의 투여를 포함한다. 다른 양태에서, Ev3-CAR을 발현하는 세포의 절제는 ADCC를 유도하는 항-EGFR 항체의 투여를 포함한다. 일부 양태에서, 항-EGFR 항체는 독소와 같은 프로 드럭 또는 세포독성제에 융합될 수 있다.
본 발명의 치료 방법이 유용한 종양은 임의의 악성 세포 유형, 예를 들어, 고형 종양 또는 혈액 종양에서 발견되는 것들을 포함한다. 예시적인 고형 종양으로는 췌장, 결장, 맹장, 위장, 뇌, 머리, 목, 난소, 신장, 후두, 육종, 폐, 방광, 흑색종, 전립선 및 유방으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장기의 종양이 포함될 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 혈액 종양으로는 골수의 종양, T 또는 B 세포 악성 종양, 백혈병, 림프종, 모세포종, 골수종 등이 포함된다. 본 출원에서 제공된 방법을 사용하여 치료될 수 있는 암의 추가의 예로는 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평세포 암종 포함), 복막의 암, 위 또는 위장암 (위장관암 및 위장관 기질암 포함), 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 유방암, 결장암, 대장암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 다양한 유형의 두경부암 및 흑색종이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
상기 암은 구체적으로 다음의 조직학적 유형을 가질 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 신생물, 악성; 암종; 암종, 미분화; 거대 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두상 암종; 편평세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 가스트린종, 악성; 담관 암종; 간세포 암종; 복합형 간세포 암종 및 담관 암종; 육주상 선암종; 선양 낭성 암종; 선종 폴립내 선암종; 선암종, 가족성 용종증; 고형 암종; 카르시노이드 종양, 악성; 기관지-폐포성 선암종; 유두상 선암종; 난염성 암종; 호산성 암종; 호산성 선암종; 호염기성 암종; 투명세포 선암종; 과립세포 암종; 여포성 선암종; 유두상 및 여포성 선암종; 비캡슐화 경화성 암종; 부신 피질 암종; 자궁내막양 암종; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지선 선암종; 귀지 선암종; 점막표피양 암종; 낭선암종; 유두상 낭선암종; 유두상 장액성 낭선암종; 점액성 낭선암종; 점액성 선암종; 반지 세포 암종; 침윤성 관암종; 수질 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 파제트병, 유방; 세엽 세포 암종; 선편평 암종; 선암종 w/편평상피 화생; 흉선종, 악성; 난소 간질 종양, 악성; 난포막종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 남성아세포종, 악성; 세르톨리 세포 암종; 라이디히 세포 종양, 악성; 지질 세포 종양, 악성; 부신경절종, 악성; 유방외 부신경절종, 악성; 크롬친화세포종; 사구맥관육종; 악성 흑색종; 무흑색소성 흑색종; 표재 확산성 흑색종; 흑색점 악성 흑색종; 말단 흑자성 흑색종; 결절성 흑색종; 거대색소 모반내 악성 흑색종; 유상피 세포 흑색종; 청색 모반, 악성; 육종; 섬유 육종; 섬유성 조직구종, 악성; 점액 육종; 지방 육종; 평활 근육종; 횡문근 육종; 배아성 횡문근 육종; 폐성 횡문근 육종; 간질 육종; 혼합 종양, 악성; 뮐러관 혼합 종양; 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 중간엽종, 악성; 브레너 종양, 악성; 엽상 종양, 악성; 윤활막 육종; 중피종, 악성; 미분화배세포종; 배아성 암종; 기형종, 악성; 난소 갑상선종, 악성; 융모막 암종; 중신종, 악성; 혈관 육종; 혈관 내피종, 악성; 카포시 육종; 혈관주위세포종, 악성; 림프관 육종; 골육종; 방피질성 골육종; 연골 육종; 연골모세포종, 악성; 중간엽 연골 육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유잉 육종; 치원성 종양, 악성; 사기질모세포성 치아육종; 에나멜상피종, 악성; 에나멜 아세포 섬유육종; 송과체종, 악성; 척삭종; 신경교종, 악성; 뇌실막세포종; 성상세포종; 원형질성 성상세포종; 원섬유성 성상세포종; 성모세포종; 교모세포종; 핍지교종; 핍지모세포종; 원시 신경외배엽성; 소뇌 육종; 신경절신경모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 수막종, 악성; 신경섬유 육종; 신경집종, 악성; 과립 세포 종양, 악성; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨; 부육아종; 악성 림프종, 소세포성 림프종; 악성 림프종, 거대 세포, 미만성; 악성 림프종, 여포성; 균상 식육종; 기타 명시된 비-호지킨 림프종; B-세포 림프종; 저등급/여포성 비호지킨 림프종 (NHL); 소세포성 림프종 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 고등급 면역아구성 NHL; 고등급 림프아구성 NHL; 고등급 소 비분할 세포 NHL; 거대 종양 NHL; 맨틀 세포 림프종; AIDS 관련 림프종; 발덴스트룀 거대글로불린혈증; 악성 조직구증식증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역 증식 소장병증; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질세포 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산성 백혈병; 단구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵아구성 백혈병; 골수성 육종; 모발세포 백혈병; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 및 만성 골수아구성 백혈병.
특정 실시형태는 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
백혈병은 혈액 또는 골수의 암이며, 혈액 세포, 일반적으로 백혈구의 비정상적인 증식 (곱셈 생산)을 특징으로 한다. 이것은 혈액학적 신생물이라 불리는 질환의 광범위한 그룹의 일부이다. 백혈병은 다양한 질환을 포함하는 광범위한 용어이다. 백혈병은 임상적으로 그리고 병리학적으로 급성 및 만성 형태로 나누어진다.
본 개시 내용의 특정 실시형태에서, 면역 세포는 이를 필요로 하는 개체, 예를 들어, 암이나 감염에 걸린 개체에게 전달된다. 이어서, 상기 세포는 각각의 암 또는 병원성 세포를 공격하도록 개체의 면역계를 강화시킨다. 일부 경우에서, 개체는 면역 세포의 하나 이상의 용량을 제공받는다. 개체가 면역 세포의 2개 이상의 용량을 제공받는 경우, 투여 사이의 기간은 개체에서 증식할 기간이 충분해야 하며, 특정 실시형태에서는 투여 사이의 기간이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 또는 그 이상이다.
본 개시 내용의 특정 실시형태는 면역 매개성 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 대상체는 자가 면역 질환을 갖는다. 자가 면역 질환의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가 면역 애디슨병, 부신의 자가 면역 질환, 자가 면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 간염, 자가 면역 난소염 및 고환염, 자가 면역 혈소판 감소증, 베체트병, 수포성 유사천포창, 심근증, 셀리악 스페이트-피부염 (celiac spate-dermatitis), 만성 피로 면역 기능부전 증후군 (CFIDS), 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 반흔성 유천포창 (cicatrical pemphigoid), CREST 증구훈, 한랭 응집 질환 (cold agglutinin disease), 크론병, 원판성 루프스 (discoid lupus), 한랭 글로불린혈증 (essential mixed cryoglobulinemia), 섬유근통-섬유근염 (fibromyalgia-fibromyositis), 사구체신염, 그레이브스병, 길랭-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP), IgA 신경병증, 소아 관절염, 편평태선, 홍반성 루푸스 (lupus erthematosus), 메니에르병, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 1형 또는 면역-매개성 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 신증후군 (예를 들어, 최소 변화 질환, 병소 사구체경화증 또는 막성 신장병증), 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다발연골염, 다선성 증후군 (polyglandular syndromes), 류마티스성 다발근통, 다발근염 및 피부근염, 1차 무감마글로불린혈증, 1차 담즙성 경변증, 건선, 건선성 관절염, 레이노드 현상 (Raynaud's phenomenon), 라이터 증후군 (Reiter's syndrome), 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 경피증 (scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 강직 사람 증후군, 전신 홍반성 낭창, 홍반 루프스, 궤양성 대장염, 포도막염, 맥관염 (예를 들, 결절성 다발관절염 (polyarteritis nodosa), 타카야수 관절염 (takayasu arteritis), 측두 동맥염 (temporal arteritis)/거대 세포 관절염 (giant cell arteritis) 또는 피부염 포진 혈관염), 백반증 및 베게너 육아종증. 따라서, 본 출원에서 개시된 방법을 사용하여 치료될 수 있는 자가 면역 질환의 일부 예로는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, I형 진성 당뇨병, 크론병, 궤양성 대장염, 중증 근무력증, 사구체신염, 강직성 척추염, 혈관염 또는 건선이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 대상체는 또한 천식과 같은 알러지성 장애를 가질 수 있다.
추가의 또 다른 실시형태에서, 대상체는 이식된 장기 또는 줄기 세포의 수용자이며, 면역 세포는 거부반응을 예방하고/하거나 치료하기 위해 사용된다. 특정 실시형태에서, 대상체는 이식편 대 숙주 질환을 갖거나 발병할 위험이 있다. GVHD는 관련되거나 관련되지 않은 기증자로부터 유래하는 줄기 세포를 사용하거나 함유하는 임의의 이식편의 가능한 합병증이다. 급성 및 만성의 2가지 종류의 GVHD가 있다. 급성 GVHD는 이식 후 처음 3개월 이내에 나타난다. 급성 GVHD의 징후는 피부가 벗겨 지거나 물집이 생겨 퍼지고 보다 심각해질 수 있는 손과 발의 붉은 피부 발진을 포함한다. 급성 GVHD는 또한 위 및 장에 영향을 줄 수 있으며, 이 경우에는 경련, 메스꺼움 및 설사가 존재한다. 피부와 눈의 황변 (황달)은 급성 GVHD가 간에 영향을 미쳤다는 것을 나타낸다. 만성 GVHD는 중증도에 기초하여 순위가 매겨진다: 1 단계/등급은 경증이며; 4 단계/등급은 중증이다. 만성 GVHD는 이식 후 3개월 이후에 나타난다. 만성 GVHD의 증상은 급성 GVHD의 증상과 유사하지만, 추가로 만성 GVHD는 또한 눈의 점액선, 입의 침샘, 및 위 내벽과 내장을 윤활하는 샘에도 영향을 줄 수 있다. 본 출원에서 개시된 임의의 면역 세포 집단이 사용될 수 있다. 이식된 장기의 예로는 고형 장기 이식편, 예를 들어, 신장, 간, 피부, 췌장, 폐 및/또는 심장, 또는 세포 이식편, 예를 들어, 섬 (islet), 간세포, 근모세포, 골수, 또는 조혈 또는 다른 줄기 세포가 포함된다. 이식편은 복합 이식편, 예를 들어, 얼굴 조직일 수 있다. 면역 세포는 이식 전에, 이식과 동시에 또는 이식 후에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 이식 전에, 예를 들어, 이식 전 적어도 1시간, 적어도 12시간, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주일, 적어도 2주일, 적어도 3주일, 적어도 4주일 또는 적어도 1개월에 투여된다. 하나의 특정한 비제한적인 예에서, 치료학적 유효량의 면역 세포의 투여는 이식 전 3~일에 일어난다.
일부 실시형태에서, 대상체는 면역 세포 치료법 이전에 비골수파괴성 림프구제거 화학요법을 투여받을 수 있다. 비골수파괴성 림프구제거 화학요법은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있는 임의의 적합한 이러한 요법일 수 있다. 비골수파괴성 림프구제거 화학요법은, 특히 암이 전이성일 수 있는 흑색종인 경우, 예를 들어, 사이클로포스파마이드 및 플루다라빈의 투여를 포함할 수 있다. 사이클로포스파마이드 및 플루다라빈을 투여하는 예시적인 경로는 정맥내이다. 마찬가지로, 임의의 적합한 용량의 사이클로포스파마이드 및 플루다라빈이 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 약 25 mg/m2의 플루다라빈이 5일 동안 투여된 후, 약 60 mg/kg의 사이클로포스파마이드가 2일 동안 투여된다.
특정 실시형태에서, 면역 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 성장 인자가 대상체에게 면역 세포와 함께 투여되거나 면역 세포에 후속적으로 투여된다. 면역 세포 성장 인자는 면역 세포의 성장 및 활성화를 촉진하는 임의의 적합한 성장 인자일 수 있다. 적합한 면역 세포 성장 인자의 예로는 인터루킨 (IL)-2, IL-7, IL-15 및 IL-12가 포함될 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 다양한 조합, 예를 들어, IL-2와 IL-7, IL-2와 IL-15, IL-7과 IL-15, IL-2, IL-7과 IL-15, IL-12와 IL-7, IL-12와 IL-15, 또는 IL-12와 IL-2로 사용될 수 있다.
치료학적 유효량의 면역 세포는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 또는 관절내 주사 또는 주입을 포함하는 다수의 경로에 의해 투여될 수 있다.
양자 세포 치료법에서 사용하기 위한 면역 세포의 치료학적 유효량은 치료되는 대상체에서 목적하는 효과를 달성하는 양이다. 예를 들어, 이것은 자가 면역 또는 동종 면역 질환의 진행을 억제하거나 이의 퇴행을 유발하기 위해 필요하거나, 자가 면역 질환, 예를 들어, 통증 및 염증에 기인하는 증상을 경감시킬 수 있는 면역 세포의 양일 수 있다. 이것은 통증, 부종 및 승온과 같은 염증과 관련된 증상을 경감시키기 위해 필요한 양일 수 있다. 이것은 또한 이식된 장기의 거부반응을 감소시키거나 방지하는데 필요한 양일 수 있다.
면역 세포 집단은 상기 질환에 맞는 치료 요법, 예를 들어, 질환 상태를 개선하기 위해 1일 내지 수일에 걸친 단일 용량 또는 수회 용량, 또는 질환 진행을 억제하고 질환 재발을 예방하기 위해 연장된 기간에 걸친 주기적 용량으로 투여될 수 있다. 제형 중에 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 의존하고 임상의의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야만 한다. 면역 세포의 치료학적 유효량은 치료되는 대상체, 고통의 중증도 및 유형, 및 투여 방식에 의존할 것이다. 일부 실시형태에서, 사람 대상체의 치료에 사용될 수 있는 용량은 적어도 3.8X104, 적어도 3.8X105, 적어도 3.8X106, 적어도 3.8X107, 적어도 3.8X108, 적어도 3.8X109 또는 적어도 3.8X1010개의 면역 세포/m2의 범위이다. 특정 실시형태에서, 사람 대상체의 치료에 사용되는 용량은 약 3.8X109 내지 약 3.8X1010개의 면역 세포/m2의 범위이다. 추가의 실시형태에서, 면역 세포의 치료학적 유효량은 체중 kg 당 약 5X106개의 세포 내지 체중 kg 당 약 7.5X108개의 세포, 예를 들어, 체중 kg 당 약 2X107개의 세포 내지 약 5X108개의 세포, 또는 체중 kg 당 약 5X107개의 세포 내지 약 2X108개의 세포로 다양할 수 있다. 면역 세포의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 성별 및 생리학적 조건을 기준으로 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
면역 세포는 면역 매개성 장애의 치료를 위해 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 요법은 하나 이상의 항미생물제 (예를 들어, 항생제, 항바이러스제 및 항진균제), 항종양제 (예를 들어, 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 플루다라빈, 에토포사이드, 독소루비신 또는 빈크리스틴), 면역-고갈제 (예를 들어, 플루다라빈, 에토포사이드, 독소루비신 또는 빈크리스틴), 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린 또는 글루코코르티코이드, 예를 들어, 덱사메타손 또는 프레드니손), 소염제 (예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 하이드로코르티손, 덱사메타손 또는 프레드니손, 또는 비스테로이드성 소염제, 예를 들어, 아세틸살리실산, 이부프로펜 또는 나프록센 나트륨), 사이토카인 (예를 들어, 인터루킨-10 또는 형질전환 성장 인자-베타), 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐) 또는 백신을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 추가로, 칼시뉴린 억제제 (예를 들어, 사이클로스포린 및 타크롤리무스); mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신); 마이코페놀레이트 모페틸, 항체 (예를 들어, CD3, CD4, CD40, CD154, CD45, IVIG 또는 B 세포를 인식함); 화학요법제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 트레오설판, 부설판); 조사; 또는 케모카인, 인터루킨 또는 이들의 억제제 (예를 들어, BAFF, IL-2, 항-IL-2R, IL-4, JAK 키나아제 억제제)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 면역억제제 또는 면역허용제가 투여될 수 있다. 이러한 추가의 약제학적 제제는 목적하는 효과에 따라 면역 세포의 투여 전에, 투여 동안에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 상기 세포 및 작용제의 이러한 투여는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 및 동일 부위에 또는 상이한 부위에서 이루어질 수 있다.
B.
약제학적 조성물
면역 세포 (예를 들어, T 세포 또는 NK 세포) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 제형이 또한 본 출원에서 제공된다.
본 출원에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 및 제형은 목적하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분 (예를 들어, 항체 또는 폴리펩타이드)을 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 (문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 22nd edition, 2012])와 혼합하여 동결건조된 제형 또는 수용액 형태로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 다음을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 보존제 (예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물 (글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린 포함); EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제.
C. 조합 요법
특정 실시형태에서, 본 실시형태의 조성물 및 방법은 적어도 하나의 추가의 요법과 조합하여 면역 세포 집단을 포함한다.
추가의 요법은 방사선 요법, 수술 (예를 들어, 종양절제술 및 유방절제술), 화학 요법, 유전자 요법, DNA 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역 요법, 골수 이식, 나노요법, 단클론 항체 요법, 또는 전술한 것들의 조합일 수 있다. 추가의 요법은 수술 후 보조 (adjuvant) 요법 또는 수술 전 보조 (neoadjuvant) 요법의 형태일 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가의 요법은 소분자 효소 억제제 또는 항전이제의 투여이다. 일부 실시형태에서, 추가의 요법은 부작용 제한제 (side-effect limiting agent) (예를 들어, 치료의 부작용의 발생 및/또는 심각성을 완화시키도록 의도되는 작용제, 예를 들어, 항구역제 등)의 투여이다. 일부 실시형태에서, 추가의 요법은 방사선 요법이다. 일부 실시형태에서, 추가의 요법은 수술이다. 일부 실시형태에서, 추가의 요법은 방사선 요법과 수술의 조합이다. 일부 실시형태에서, 추가의 요법은 감마선 조사이다. 일부 실시형태에서, 추가의 요법은 PBK/AKT/mTOR 경로를 표적화하는 요법, HSP90 억제제, 튜불린 억제제, 아폽토시스 억제제, 및/또는 화학예방제이다. 추가의 요법은 당해 분야에 공지된 화학요법제 중 하나 이상일 수 있다.
면역 세포 치료법은 면역 체크포인트 (checkpoint) 요법과 같은 추가의 암 요법에 대하여 전에, 도중에, 후에 또는 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 투여는 동시 내지 수분 내지 수일 내지 수주의 범위의 간격으로 이루어질 수 있다. 면역 세포 치료법이 추가의 치료제와 완전히 별개로 환자에게 제공되는 실시형태들에서, 이것은 중요한 시기가 각각의 전달 기간 사이에 만료되지 않아서, 2개의 화합물이 환자에게 유익한 조합 효과를 여전히 발휘할 수 있다는 것을 일반적으로 보장할 것이다. 이러한 예에서, 이것은 환자에게 항체 요법과 항암 요법을 서로 약 12 내지 24시간 또는 72시간 내에, 보다 구체적으로는 서로 약 6~12시간 내에 제공할 수 있는 것으로 고려된다. 일부 상황에서, 수일 (2, 3, 4, 5, 6 또는 7일) 내지 수주일 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주일)이 각각의 투여 사이에 경과하는 경우, 치료 기간을 유의하게 연장하는 것이 바람직할 수 있다.
다양한 조합이 사용될 수 있다. 하기 예의 경우, CAR 면역 세포 치료법은 "A"이고, 항암 요법은 "B"이다:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
환자에 대한 본 실시형태의 임의의 화합물 또는 요법의 투여는, 만약 있다면, 작용제의 독성을 고려하여, 이러한 화합물의 투여에 대한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 그러므로, 일부 실시형태에서, 주합 요법에 기인하는 독성을 모니터링하는 단계가 있다.
1. 화학 요법
광범위한 화학요법제가 본 실시형태에 따라 사용될 수 있다. "화학요법"이라는 용어는 암을 치료하기 위한 약물의 사용을 의미한다. "화학요법제"는 암의 치료에 투여되는 화합물 또는 조성물을 의미하는 것으로 사용된다. 이들 작용제 또는 약물은 세포내 활성의 방식, 예를 들어, 세포 주기에 영향을 미치는지와 어떤 단계에 영향을 미치는지에 의해 분류된다. 대안으로, 작용제는 DNA를 직접 가교 결합시키거나, DNA 내로 삽입하거나, 핵산 합성에 영향을 미침으로써 염색체 또는 유사분열 이상을 유도하는 능력에 기초하여 특성화될 수 있다.
화학요법제의 예로는 알킬화제, 예를 들어, 티오테파 및 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예를 들어, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아마이드, 트리에틸렌티오포스포르아마이드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메밀라멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CBITMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예를 들어, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예를 들어, 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히, 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 오메가II), 디네미신 A를 포함한 디네미신, 비스포스포네이트, 예를 들어, 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴 및 조루비신; 항-대사산물, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예를 들어, 데노프테린, 프테로프테린 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록수리딘; 안드로겐, 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항부신제, 예를 들어, 미토탄, 및 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예를 들어, 프롤린산; 아세갈톤; 알도포스파마이드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예를 들어, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK폴리사카라이드 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테나우아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 아구니딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 배위 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들어, CPT-11); 토포아이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예를 들어, 레티노산; 카페시타빈; 카보플라틴, 프로카바진, 플리코마이신, 겜시타비엔, 나벨빈, 파네실-단백질 트랜스퍼라아제 억제제, 트랜스플라티눔, 및 상기의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
2. 방사선 요법
DNA 손상을 유발하고 광범위하게 사용된 기타 인자들은 γ-선, X-선, 및/또는 종양 세포에 대한 방사성 동위원소의 직접 전달로서 통상 공지된 것을 포함한다. DNA 손상 인자들 중 다른 형태, 예를 들어, 마이크로파, 양성자 빔 조사 및 UV-조사도 또한 고려된다. 이들 인자 모두는 DNA, DNA의 전구체, DNA의 복제 및 복구, 및 염색체의 조립 및 유지에 광범위한 손상을 줄 가능성이 가장 크다. X-선에 대한 조사량 범위는 장기간 (3주 내지 4주) 동안 50 내지 200 뢴트겐의 일일 용량 내지 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 용량의 범위이다. 방사성 동위원소에 대한 조사량 범위는 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 및 신생 세포에 의한 흡수에 좌우되며, 매우 다양하다.
3. 면역 요법
통상의 기술자는 추가의 면역 요법이 실시형태들의 방법과 조합하여 또는 함께 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 암 치료의 맥락에서, 면역 요법은 일반적으로 암세포를 표적화하고 파괴하기 위한 면역 효과기 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 리툭시맙 (RITUXAN®)은 이러한 예이다. 면역 효과기는, 예를 들어, 종양 세포의 표면 상의 일부 마커에 대해 특이적인 항체일 수 있다. 상기 항체는 단독으로 요법의 효과기의 역할을 할 수 있거나, 실제로 세포 사멸에 영향을 미치기 위해 다른 세포들을 동원할 수 있다. 상기 항체는 또한 약물 또는 독소 (화학요법제, 방사성 핵종, 리신 (ricin) A 사슬, 콜레라 독소, 백일해 독소 등)에 컨쥬게이트될 수 있으며, 표적화제의 역할을 할 수 있다. 대안으로, 상기 효과기는 종양 세포 표적과 직접 또는 간접적으로 상호 작용하는 표면 분자를 보유하는 림프구일 수 있다. 다양한 효과기 세포는 세포독성 T 세포 및 NK 세포를 포함한다.
항체-약물 컨쥬게이트 (antibody-drug conjugate: ADC)는 세포 사멸 약물에 공유적으로 연결되는 단클론 항체 (MAb)를 포함하며, 조합 요법에서 사용될 수 있다. 이러한 접근법은 항원 표적에 대한 MAb의 높은 특이성을 매우 강력한 세포독성 약물과 조합시켜, 농축된 수준의 항원이 있는 종양 세포에 페이로드 (약물)를 전달하는 "아암드 (armed)" MAb를 생성한다. 표적화된 약물 전달은 또한 정상 조직에서의 노출을 최소화하여 독성을 감소시키고 치료 지수를 향상시킨다. 예시적인 ADC 약물은 ADCETRIS® (브렌툭시맙 베도틴) 및 KADCYLA® (트라스투주맙 엠탄신 또는 T-DM1)를 포함한다.
면역 요법의 하나의 양태에서, 종양 세포는 표적화를 잘 받아 들이는, 즉, 다른 세포의 대부분에 존재하지 않는 일부 마커를 지녀야 한다. 다수의 종양 마커가 존재하며, 이들 중 어느 하나가 본 실시형태의 맥락에서 표적화에 적합할 수 있다. 일반적인 종양 마커로는 CD20, 암배아 항원, 타이로시나아제 (p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스 항원 (Sialyl Lewis Antigen), MucA, MucB, PLAP, 라미닌 수용체, erb B 및 p155가포함된다. 면역 요법의 대안적인 양태는 항암 효과와 면역 자극 효과를 조합하는 것이다. 다음을 포함하는 면역 자극 분자도 또한 존재한다: 사이토카인, 예를 들어, IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF, 감마-IFN, 케모카인, 예를 들어, MIP-1, MCP-1, IL-8, 및 성장 인자, 예를 들어, FLT3 리간드.
면역 요법의 예로는 면역 보조제, 예를 들어, 마이코박테리움 보비스 (Mycobacterium bovis), 플라소모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum), 디니트로클로로벤젠 및 방향족 화합물; 사이토카인 요법, 예를 들어, 인터페론 α, β 및 γ, IL-1, GM-CSF 및 TNF; 유전자 요법, 예를 들어, TNF, IL-1, IL-2 및 p53; 및 단클론 항체, 예를 들어, 항-CD20, 항-강글리오사이드 GM2 및 항-p185가 있다. 하나 이상의 항암 요법은 본 출원에 기재된 항체 요법과 함께 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
일부 실시형태에서, 면역 요법은 면역 체크포인트 억제제일 수 있다. 면역 체크포인트는 신호 (예를 들어, 공동 자극 분자)를 활성화하거나 억제한다. 면역 체크포인트 차단에 의해 표적화될 수 있는 억제성 면역 체크포인트로는 아데노신 A2A 수용체 (A2AR), B7-H3 (CD276으로도 또한 공지됨), B 및 T 림프구 감쇠기 (B and T lymphocyte attenuator: BTLA), 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4 (CTLA-4, Cd152로도 또한 공지됨), 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 (IDO), 살해 세포 면역글로불린 (KIR), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), 프로그래밍된 사멸 1 (PD-1), T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3), 및 T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA)가 포함된다. 특히, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 축 및/또는 CTLA-4를 표적화한다.
면역 체크포인트 억제제는 약물, 예를 들어, 소분자, 리간드 또는 수용체의 재조합 형태일 수 있거나, 특히 항체, 예를 들어, 사람 항체이다. 면역 체크포인트 단백질 또는 이의 유사체의 공지된 억제제가 사용될 수 있으며, 특히, 키메라화, 사람화 또는 사람 형태의 항체가 사용될 수 있다. 통상의 기술자가 아는 바와 같이, 본 개시 내용에서 언급된 특정 항체에 대하여 대체 및/또는 등가의 명칭이 사용될 수 있다. 이러한 대체 및/또는 등가의 명칭은 본 개시 내용의 맥락에서 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 람브롤리주맙은 또한 대체 및 등가의 명칭인 MK-3475 및 펨브롤리주맙으로도 또한 공지되어 있는 것으로 알려져 있다.
일부 실시형태에서, PD-1 결합 길항제는 리간드 결합 파트너에 대한 PD-1의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PDL1 및/또는 PDL2이다. 또 다른 실시형태에서, PDL1 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PDL1의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PDL1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 일부 실시형태에서, PDL2 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PDL2의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PDL2 결합 파트너는 PD-1이다. 상기 길항제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 면역 접합체 (immunoadhesin), 융합 단백질 또는 올리고펩타이드일 수 있다.
일부 실시형태에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 사람 항체, 사람화 항체 또는 키메라 항체)이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 CT-011로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, PD-1 결합 길항제는 면역 접합체 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PDL1 또는 PDL2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접합체)이다. 일부 실시형태에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 OPDIVO®로도 또한 공지된 니볼루맙은 사용될 수 있는 항-PD-1 항체이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, KEYTRUDA® 및 SCH-900475로도 또한 공지된 펨브롤리주맙은 예시적인 항-PD-1 항체이다. hBAT 또는 hBAT-1로도 또한 공지된 CT-011은 또한 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 또한 공지된 AMP-224는 PDL2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
본 출원에서 제공된 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트는 CT152로도 또한 공지된 세포독성 T-림프구 연관 단백질 4 (CTLA-4)이다. 사람 CTLA-4의 완전한 cDNA 서열은 Genbank 수탁 번호 L15006이다. CTLA-4는 T 세포의 표면 상에서 발견되며, 항원 제시 세포의 표면 상의 CD80 또는 CD86에 결합될 때 "오프" 스위치의 역할을 한다. CTLA4는 헬퍼 T 세포의 표면 상에 발현된 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원이며, 억제 신호를 T 세포에 전달한다. CTLA4는 CD28인 T 세포 공동 자극 단백질과 유사하며, 2개의 분자는 항원 제시 세포 상의 각각 B7-1 및 B7-2라고도 또한 불리는 CD80 및 CD86에 결합한다. CTLA4는 T 세포에 억제 신호를 전달하는 반면, CD28은 자극 신호를 전달한다. 세포내 CTLA4는 또한 조절 T 세포에서도 발견되며, 이의 기능에 중요할 수 있다. T 세포 수용체 및 CD28을 통한 T 세포 활성화는 B7 분자에 대한 억제성 수용체인 CTLA-4의 발현을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 사람 항체, 사람화 항체 또는 키메라 항체), 이의 항원 결합 단편, 면역 접합체, 융합 단백질 또는 올리고펩타이드이다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 항-사람-CTLA-4 항체 (또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안으로, 당해 분야에서 인정된 항-CTLA-4 항체가 사용될 수 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 (10D1, MDX- 010, MDX- 101 및 Yervoy®로도 또한 공지됨) 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다. 다른 실시형태에서, 상기 항체는 이필리무맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 상기 항체는 이필리무맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 및 이필리무맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 항체는 상기에서 언급된 항체와 동일한 CTLA-4 상의 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 항체는 상기에서 언급된 항체와 적어도 약 90%의 가변 영역 아미노산 서열 동일성 (예를 들어, 이필리무맙과 적어도 약 90%, 95% 또는 99%의 가변 영역 동일성)을 갖는다.
4. 수술
암에 걸린 사람들 중 대략 60%는 예방, 진단 또는 단계 결정 (staging), 근치 및 완화 수술을 비롯한 일부 유형의 수술을 받을 것이다. 근치 수술은 암 조직의 전부 또는 일부를 물리적으로 제거, 절제, 및/또는 파괴하는 절제술을 포함하며, 다른 요법, 예를 들어, 본 실시형태의 치료, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역 요법 및/또는 대체 요법과 함께 사용될 수 있다. 종양 절제술은 종양의 적어도 일부의 물리적 제거를 지칭한다. 종양 절제술에 추가하여, 수술에 의한 치료는 레이저 수술, 냉동 수술, 전기 수술, 현미경 제어 수술 (모스 수술 (Mohs' surgery))을 포함한다.
암 세포, 조직 또는 종양의 일부 또는 전부의 절제시, 공동이 체내에 형성될 수 있다. 치료는 추가의 항암 요법에 의한 해당 영역의 관류, 직접 주사 또는 국소 적용에 의해 달성될 수 있다. 이러한 치료는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 마다, 또는 1, 2, 3, 4 및 5주 마다, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월 마다 반복될 수 있다. 이들 치료는 또한 다양한 투약량을 가질 수 있다.
5. 기타 작용제
기타 작용제는 치료의 치료학적 효능을 향상시키기 위하여 본 실시형태의 특정 양태와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 이들 추가의 약제는 세포 표면 수용체 및 GAP 결합의 상향 조절에 영향을 미치는 작용제, 세포 증식 억제제 및 분화제, 세포 접착 억제제, 아폽토시스 유도제에 대한 과다증식성 세포의 민감도를 증가시켜주는 작용제, 또는 기타 생물학적 작용제를 포함한다. GAP 결합의 수의 증가에 의한 세포내 신호 전달의 증가는 인접한 과다증식성 세포 집단에 대해 항-과다증식 효과를 증가시킬 것이다. 다른 실시형태에서, 세포 증식 억제제 또는 분화제는 치료의 항-과다증식 효능을 향상시키기 위하여 본 실시형태의 특정 양태와 조합하여 사용될 수 있다. 세포 접착 억제제가 본 실시형태의 효능을 향상시키기 위하여 고려된다. 세포 접착 억제제의 예로는 국소 부착 키나아제 (FAK) 억제제 및 로바스타틴이 있다. 아폽토시스에 대해 과다증식성 세포의 민감도를 증가시키는 기타 작용제, 예를 들어, 항체 c225는 치료 효능을 향상시키기 위하여 본 실시형태의 특정 양태와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 추가로 고려된다.
V. 제조 물품 또는 키트
면역 세포를 포함하는 제조 물품 또는 키트가 또한 본 출원에서 제공된다. 상기 제조 물품 또는 키트는 개체에서 암을 치료하거나 암의 진행을 지연시키기 위해 또는 암에 걸린 개체의 면역 기능을 향상시키기 위해 면역 세포를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 본 출원에서 기재된 항원-특이적 면역 세포들 중 어느 하나가 제조 물품 또는 키트에 포함될 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예를 들어, 유리, 플라스틱 (예를 들어, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리올레핀) 또는 금속 합금 (예를 들어, 스테인리스 스틸 또는 하스텔로이)으로 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용기는 제형, 그 위에 부착된 라벨 또는 그와 관련된 라벨을 보유하며, 용기는 사용 방법을 표시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는, 기타 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 사용 설명서가 있는 패키지 삽입물을 포함하여, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 내용물을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제조 물품은 하나 이상의 또 다른 작용제 (예를 들어, 화학요법제 및 항신생물제)를 추가로 포함한다. 하나 이상의 작용제를 위한 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다.
VI. 실시예
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 당해 분야의 통상의 기술자라면, 하기 실시예들에 개시되는 기술들이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 본 발명자들에 의해 발견된 기술들을 나타내기 때문에, 발명의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 그러나, 당해 분야의 통상의 기술자라면, 본 개시 내용을 고려하여, 다수의 변화가 개시되는 특정 실시형태에서 이루어질 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고도 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 수득할 수 있다는 것을 인식해야 한다.
실시예 1 - 절단된 EGFRvIII (Ev3) CAR의 생성
Ev3 스톡이, 예를 들어, scFv에 의한 항원 결합으로부터의 신호들 뿐만 아니라 "오프" 스위치를 전달하는 통합 구조의 역할을 하는 Ev3-CAR을 디자인하였는데, 이는 이것이 세툭시맙과 같은 임상적으로 접근 가능한 항체에 의해 인식되어 CAR-양성 면역 세포를 절제할 수 있다는 것을 의미한다 (도 1a). 상기 Ev3-CAR은 DAP12 신호 전달 도메인을 추가로 포함할 수 있으며, Ev3-DAP12-CAR로 표시된다. 엔도도메인 및 EGF 결합 도메인을 포함하는 EGFR과 비교하여 Ev3을 설명한 개략도가 도 2에 도시되어 있다.
다양한 항원 결합 도메인을 갖는 Ev3-CAR or Ev3-DAP12-CA을 암호화하는 레트로바이러스 벡터가 도 3a~3d에 도시된 바와 같이 생성되었다. 항원-결합 도메인은 마우스 항-사람 항체로부터 유래된 scFv 뿐만 아니라 사람화 scFv이었다. 상기 벡터는 CD28 및 CD3ξ 신호 전달 도메인, 및 임의로 DAP12를 포함한다. 상기 벡터는 또한 자살 유전자인 유도성 카스파제 9를 포함한다.
CAR19.Ev3.CD28.CD3ξ, CAR19.Ev3.DAP12.CD3ξ 또는 사람화 CAR19.Ev3.CD3ξ를 포함하는 CD19-특이적 CAR을 NK 세포 내로 형질 도입시켰다 (도 4a). CD19+ 라지 또는 K562 세포를 사멸시키는데 있어서의 효능에 대해 CAR-NK 세포를 시험하였다 (도 4b). CAR19-Ev3-CD28-DAP12-CAR NK 세포는 최고의 세포독성을 갖는 것으로 관찰되었다. 따라서, DAP12 엔도도메인과 조합하여 CAR의 힌지 영역에서 Ev3을 사용하면, 표적 세포에 대해 세포독성이 높은 CAR이 생성된다.
실시예 2 - 사람화 CAR의 개발
사람화 CAR을 생산하는데 사용하기 위한 사람화 scFv를 생성하기 위해 플랫폼을 개발하였다. 구조적 제약으로 인해, 일부 잔기가 항원 결합에 더 기여하므로, 3D 모델링을 사용하여 잠재적으로 중요한 상호 작용을 확인하고 사람화 CAR을 생성하였다. 하기에서 상세하게 설명된 단계적 프로세스는 이전 사이클을 개선하기 위해 반복적으로 반복될 수 있다.
본 출원에서 제공된 CAR 사람화 작업 흐름은 하기에서 상세하게 설명되고 도 5a에서 도시된 바와 같이 5개의 기본 프로세스 모듈을 포함한다.
모듈 I은 단클론 항체 (mAb) 서열 분석을 포함한다. 쥐과 동물 mAb 서열과 같은 출발 질문에 대한 최상의 일치를 위해 면역글로불린 (IG) 서열의 검색에 BLAST 프로그램을 이용하였다 (도 5b). BLAST는 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열을 직렬로 (하나씩) 또는 병렬로 (배치식으로) 분석할 수 있을 뿐만 아니라, 관장된 서열 데이터베이스를 포함하는 생식 세포 유전자 데이터베이스를 동시에 검색하여 최상의 일치 변수 (V) 유전자를 수득할 수 있는 기회를 극대화시킬 수 있다. 기준 서열의 경우, 생식 세포 변수 (V), 다양성 (D) 및 결합 (J) 유전자의 데이터베이스를 사용하여 IG V 도메인 프레임워크 영역 (FR1~4) 및 상보성 결정 영역 (CDR)을 기술하였다. 각각의 항체의 경우, 가변 도메인을 경쇄 및 중쇄에 대해 분석하였으며, 각각은 유전자 V, D 및 J 유전자를 포함하는 다수의 유전자에 의해 암호화되어 있다. 본 연구의 초점은 정의된 영역의 맥락에서 변이를 비교하고, 각 FR 및 CDR 영역의 경계를 발견하고, 데이터베이스의 다른 IG 서열과 비교하기 위해 주로 V 유전자에 중점을 두었다.
게놈 서열 내의 개별 변이 (즉, 1,000 bp DNA 서열 당 1개의 단일 뉴클레오타이드 다형태로 추정됨)로 인해, 생식 세포 IG 서열은 수천개의 알로타입 (즉, 대립 유전자 또는 유전자 버전)을 포함한다 (도 6). 사람 알로타입의 데이터베이스를 생성하고, CAR 사람화를 위해 이용하였다.
예로서, 마우스 항체 (클론 FMC63)로부터 항-사람 CD19-결합 도메인 VL 및 VH 서열을 형질 전환시키기 위해, CDR-이식에 의해 특정 사람 알로타입을 사용하여 사람화 도메인을 유도하였다 (도 7a). CDR 영역은 도 7a에 밑줄로 표시되어 있다.
프레임워크 서열의 공급원을 도 7b에 도시된 BLAST (문헌 [Altshul et al., 1997]) 분석에 의해 확인하였다. 추가로, 서열 상동성 및 동일성을 쉽게 정량화하여 도 7c에 요약하였다. 비교로서, 새롭게 생성된 서열을 이전에 이용 가능한 서열과 비교하고, 실질적이고 쉽게 구별 가능한 차이를 아미노산 및 뉴클레오타이드 수준에서 검출하였다.
모듈 II는 3D 구조 모델링을 포함하였다. 항원 결합을 위한 중요한 잔기를 확인하기 위해, 3D 구조를 구축하여 작제물을 평가하였다. 스위스-모델은 사람화 mAb의 3차원 모델을 만드는데 사용된 단백질 구조 상동성 모델러이다. 구조 파일은 상동성 모델링을 위한 주형으로서 구조 항체 데이터베이스인 SAbDab로부터 추출되었다. VL 및 VH 도메인의 CDR 영역의 3D 형태를 특성화하는 예로서, 하기 일차 아미노산 서열에 의해 스위스-모델 (문헌 [Arnold et al., 2006], [Benkert et al., 2011]) 알고리즘을 사용하는 상동성 모델링을 이용하였다:
hCD19 VL (서열 번호 9): DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIS KYLNWYQQKPGKVPKLLIYHTSRLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDVATYYCQQGNTLPYTFGQGTKVEIKR
hCD19 VH (서열 번호 8): EVQLVESGGGLVQPGGSLRL SCAASGVSLPDYGVSWVRQAPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSALKSKFIISRDNAKNSLYL QMNSLRAEDTAVYYCARHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS
스위스-모델 주형 라이브러리 (SMTL 버전 2017-06-28, PDB 출시 2017-06-23)를 BLAST (문헌 [Altschul et al., 1997]) 및 HHBlits (문현 [Remmert et al., 2012])에 의해 표적 서열 hCD19 VL 및 hCD19 VH와 일치하는 진화 관련 구조에 대해 검색하였다.
전체적으로, hCD19 VL에 대해 13,535개의 주형이 발견되었으며, 2fgw.1.A가 가장 적합하고 (도 8a) 추가의 분석에 사용되었다. 표적 서열 (hCD19 VL)을 SMTL에 포함된 일차 아미노산 서열에 대해 BLAST로 검색하였다. 총 761개의 주형이 발견되었다. Remmert 등이 개략적으로 서술한 절차를 사용하여 초기 HHblits 프로파일을 구축한 후, NR20에 대해 HHblits를 1회 반복하였다. 이어서, 이렇게 수득된 프로파일을 SMTL의 모든 프로파일에 대해 검색하였다. 총 12,946개의 주형이 발견되었다.
전체적으로, hCD19 VH에 대해 14,631개의 주형이 발견되었으며, 4uv7.1.B가 가장 적합하고 (도 8a) 추가의 분석에 사용되었다. 표적 서열 (hCD19 VL)을 SMTL에 포함된 일차 아미노산 서열에 대해 BLAST로 검색하였다. 총 755개의 주형이 발견되었다. Remmert 등이 개략적으로 서술한 절차를 사용하여 초기 HHblits 프로파일을 구축한 후, NR20에 대해 HHblits를 1회 반복하였다. 이어서, 이렇게 수득된 프로파일을 SMTL의 모든 프로파일에 대해 검색하였다. 총 13,964개의 주형이 발견되었다.
주형 선택: 확인된 각 주형의 경우, 주형의 품질을 표적-주형 정렬 기능으로부터 예측하였다. 이어서, 모델 구축을 위해 최고 품질을 갖는 주형을 선택하였다.
모델 구축: ProMod3을 사용하는 표적-주형 정렬에 기초하여 모델을 구축하였다. 표적과 주형 사이에 보존된 좌표를 주형으로부터 모델로 복사하였다. 단편 라이브러리를 사용하여 삽입 및 결실을 리모델링하였다. 이어서, 측쇄를 재구축하였다. 마지막으로, 힘의 장 (force field)을 사용하여 생성된 모델의 기하학적 구조를 규칙화하였다. ProMod3에 의한 루프 모델링이 실패한 경우, 대체 모델을 PROMOD-II (문헌 [(Geux et al., 1997])에 의해 구축하였다.
모델 품질 추정: QMEAN 스코어링 기능 (문헌 [Benkert et al., 2011])을 사용하여 글로벌 및 잔기 당 모델 품질 (global and per-residue model quality)을 평가하였다. 성능 향상의 경우, 개별 QMEAN 용어의 가중치를 스위스-모델에 대해 특별히 트레이닝하였다.
hCD19 VL 및 hCD19 VH의 3차원 모델에 따르면, CDR 잔기는 수상을 노출시켰으며, 이의 항원 결합 특성과 일관되게 파라토프 표면을 형성할 수 있는 것으로 나타났다.
모듈 III은 사람 프레임워크 이식을 포함하였다. 합성 CAR 구축 프로세스의 일부로서, 플랫폼 기술에는 강력하고 신뢰할 수 있는 CDR 이식 기술이 포함되었다. 맞춤형 분석 알고리즘 (전통적인 Kabat/IMGT와 신규한 방법의 조합)을 사용하여 항원 결합 서열 (CDR)을 확인하고, 항체 가변 도메인으로부터 선택적 사람 프레임워크 서열 (조심스럽게 관장된 맞춤형 데이터베이스 기반 상동성 및 중요 잔기의 위치)로 스플라이싱하여 강력한 발현을 위한 전장 사람화 scFv 패널을 생성하였다.
완전 사람화 scFv는, 사람 항-마우스 반응성의 가능성을 감소시켜 CAR-변형된 치료 세포의 지속성 및 생존력을 보장하면서 임상 적용을 위해 mAb의 항원-결합 도메인을 CAR에 도입시키는 프로세스에서 필수적인 단계이다. 본 발명의 CAR 사람화 플랫폼의 효능은 발현 특성화, 기능성 검증 및 전임상 시험에 대해 적어도 5개의 고품질의 전장 사람화 CAR 패널의 새로운 생성에 의해 입증되었다.
모듈 IV는 사람화 스코어링을 포함한다. 스코어링 메트릭스를 사용하여 CAR 사람화 공정의 일부로서 합성 작제물을 정량화하고 객관적으로 평가하였다. T201 스코어링 알고리즘을 도 10b에서 열거된 바와 같은 일련의 구입 가능하고 FDA 승인된 단클론 항체 (mAb)에 적용하여 이의 유용성을 시험하였다. 예상한 바와 같이, VL 및 VH (도 10c) 서열은 사람화의 정도가 증가함에 따라 더 높은 스코어를 얻었다. 흥미롭게도, VL 서열은 짝 VH 서열과 비교하여 T20 스코어에서 더 높은 경향이 있다.
상관 관계 분석으로서, FDA 승인된 항체 치료제에 관한 정보를 평가하고, 보고된 면역원성 수준을 공개 도메인의 처방 정보로부터 환자에서 관찰하였다. 도 10e에 요약된 바와 같이, 보다 높은 수준의 사람화는 환자에서 보고된 면역독성의 감소된 사례와 상관 관계를 나타내는 경향이 있다.
사람화 스코어링의 예로서, VL 및 VH 서열에 대한 T20 스코어를 mCD19CAR 대 hCD19CAR에 대한 사람화 프로세스 전과 후에 평가하였다 (도 10f~10g). 실제로, 보다 높은 T20 스코어가 2개의 가공된 단편 (사람화 VL 및 VH)에 대해 관찰되었다. 작업 흐름이 반복될 수 있기 때문에, CAR 사람화 프로세스를 사용하여 면역원성이 낮고 지속성이 우수하며 강력한 기능을 갖는 CAR을 생성할 수 있었다.
* * *
본 출원에서 개시되고 청구된 모든 방법들은 본 개시 내용을 고려하여 과도한 실험없이 만들어지고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 실시형태의 관점에서 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화들을 본 출원에 기재된 방법들, 이들의 단계들 또는 이들의 단계들의 순서에 적용할 수 있다는 사실은 당해 분야의 통상의 기술자들에게 자명할 것이다. 보다 구체적으로, 동일하거나 유사한 결과가 달성되는 한, 화학적 및 생리학적으로 모두 관련되어 있는 특정 제제가 본 출원에서 기재된 제제를 대체할 수 있다는 것은 자명할 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자들에게 자명한 이러한 모든 유사한 대체 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
참고문헌
하기 참고문헌들은, 본 출원에서 제시된 것들을 보완하는 예시적인 절차상의 세부 사항 또는 다른 세부 사항을 제공할 정도까지, 구체적으로 본 출원에 참조로 포함된다.
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<210> 1
<211> 1062
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ctggaagaga agaaaggcaa ttacgtcgtg accgaccacg gcagctgtgt gcgggcttgt 60
ggcgccgata gctacgagat ggaagaggac ggcgtgcgga agtgcaagaa gtgcgagggc 120
ccctgcagaa aagtgtgcaa cggcatcggc atcggagagt tcaaggatag cctgagcatc 180
aacgccacca acatcaagca cttcaagaac tgcaccagca tcagcggcga cctgcacatc 240
ctgcccgtgg cctttagagg cgacagcttc acccacaccc ccccactgga tccccaggaa 300
ctggacatcc tgaaaaccgt gaaagagatc acaggctttc tgctgattca ggcctggccc 360
gagaaccgga cagacctgca cgccttcgag aacctggaaa tcatcagagg ccggaccaag 420
cagcacggcc agttttctct ggccgtggtg tccctgaaca tcaccagcct gggcctgcgg 480
agcctgaaag aaatcagcga cggcgacgtg atcatctccg gcaacaagaa cctgtgctac 540
gccaacacca tcaattggaa gaagctgttc ggcacctccg gccagaaaac aaagatcatc 600
tctaaccggg gcgagaacag ctgcaaagcc accggacaag tgtgccacgc cctgtgtagc 660
cctgagggct gttggggacc cgagcccaga gattgcgtgt cctgccggaa tgtgtccaga 720
ggccgcgagt gcgtggacaa gtgcaacctg ctggaaggcg agccccgcga gtttgtggaa 780
aacagcgagt gcatccagtg ccaccccgag tgtctgcccc aggccatgaa cattacctgc 840
accggcagag gccccgacaa ctgtatccag tgcgcccact acatcgacgg cccccactgc 900
gtgaaaacct gtccagctgg cgtgatggga gagaacaaca ccctcgtgtg gaagtacgcc 960
gacgccggcc atgtgtgcca cctgtgtcac cccaattgca cctacggctg taccggccct 1020
ggcctggaag gctgtcctac caacggcccc aagatccctt ct 1062
<210> 2
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<213> Homo sapiens
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Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys
1 5 10 15
Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val
20 25 30
Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly
35 40 45
Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn
50 55 60
Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile
65 70 75 80
Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu
85 90 95
Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly
100 105 110
Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala
115 120 125
Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln
130 135 140
Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg
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Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys
165 170 175
Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr
180 185 190
Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys
195 200 205
Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys
210 215 220
Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg
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Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg
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Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu
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Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys
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Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys
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Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala
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Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly
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Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile
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caaggtacca aagttgagat caagaggggc tccacatctg ggagcgggaa accgggaagt 420
ggagaaggct caaccaaagg tgaggtgcaa cttgtagaga gtggtggagg cctggttcag 480
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atggaattcg ggctttcatg gttgttcctc gttgcgatac ttaaaggcgt tcagtgcagt 60
agagacattc agatgaccca aagccctagt agcctctccg ccagtgtggg tgaccgcgtg 120
actattacgt gccgagcaag caagagtatt agcaaagatt tggcatggta ccagcagaaa 180
ccaggcaagg tccctaagtt gcttatatat agcgggtcta cactccaatc tggagtgccg 240
gatcgcttct caggttccgg atcaggaacc gatttcactc ttacaatttc ctctctgcaa 300
ccggaggacg tggcaacata ctattgccag cagcataaca aatatcccta tactttcggt 360
caaggtacaa aagtagaaat aaaacgaggt tccacctccg ggagtgggaa gcccggctcc 420
ggcgaaggat ccaccaaagg cgaggtacag ctcgttgaaa gcgggggcgg tctcgtccaa 480
ccaggagggt ctcttcgact ttcttgtgct gcaagtgggt acacgtttac ttcctattgg 540
atgaattggg ttcggcaagc ccccggtaaa gggcttgaat ggatagggag gatagacccc 600
tacgattctg agacgcatta taatcagaaa ttcaaagata agttcataat aagcagagac 660
aatgcaaaaa atagtttgta cctccagatg aatagtcttc gggcagaaga cacagcggta 720
tattactgtg ctcggggtaa ctgggatgat tactggggtc agggaactct ggttactgtg 780
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gacattcaga tgacccaaag ccctagtagc ctctccgcca gtgtgggtga ccgcgtgact 60
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ggcaaggtcc ctaagttgct tatatatagc gggtctacac tccaatctgg agtgccggat 180
cgcttctcag gttccggatc aggaaccgat ttcactctta caatttcctc tctgcaaccg 240
gaggacgtgg caacatacta ttgccagcag cataacaaat atccctatac tttcggtcaa 300
ggtacaaaag tagaaataaa acga 324
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gaggtacagc tcgttgaaag cgggggcggt ctcgtccaac caggagggtc tcttcgactt 60
tcttgtgctg caagtgggta cacgtttact tcctattgga tgaattgggt tcggcaagcc 120
cccggtaaag ggcttgaatg gatagggagg atagacccct acgattctga gacgcattat 180
aatcagaaat tcaaagataa gttcataata agcagagaca atgcaaaaaa tagtttgtac 240
ctccagatga atagtcttcg ggcagaagac acagcggtat attactgtgc tcggggtaac 300
tgggatgatt actggggtca gggaactctg gttactgtgt ctagc 345
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Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys
35 40 45
Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
165 170 175
Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn
195 200 205
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
210 215 220
Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
225 230 235 240
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
245 250 255
Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
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atggagttcg gcctttcttg gctgtttttg gtcgcaatat tgaagggcgt tcagtgttca 60
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acaattacgt gttctgcttc tagttcagtg tcttacatgc attggtacca gcaaaaaccc 180
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aggtttagtg gatctgggag cggcactgac ttcacactta caatatccag tctgcaaccc 300
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ggttctctca ggcttagctg tgcagcctct gggtacacaa tgaattgggt aaggcaagcg 540
cctggaaagg gccttgagtg gatcggtttg ataaccccat acaacggagc ttcaagttac 600
aaccaaaagt tccgcgggaa gtttattata agcagggata acgcaaagaa cagcctctat 660
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gacatacaga tgacgcagtc acctagctct ctttcagcct ctgtgggaga ccgcgttaca 60
attacgtgtt ctgcttctag ttcagtgtct tacatgcatt ggtaccagca aaaacccggc 120
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aaagtggaga taaagcgg 318
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gaagtgcagt tggtggagtc tggtggcggg cttgttcaac ccggtggttc tctcaggctt 60
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gagtggatcg gtttgataac cccatacaac ggagcttcaa gttacaacca aaagttccgc 180
gggaagttta ttataagcag ggataacgca aagaacagcc tctatcttca aatgaactca 240
ctccgggctg aagacacagc cgtctattat tgtgcccggg ggggctacga cggacgaggg 300
ttcgattact ggggtcaggg cacactcgtg accgtgtcaa gc 342
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Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser
35 40 45
Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser
100 105 110
Gly Tyr Pro Leu Thr Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Met Asn Trp
165 170 175
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile Thr
180 185 190
Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg Gly Lys Phe
195 200 205
Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn
210 215 220
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly
225 230 235 240
Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
245 250 255
Val Ser Ser
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Leu Thr
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Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val
20 25 30
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile Thr Pro
35 40 45
Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg Gly Lys Phe Ile
50 55 60
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
65 70 75 80
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr
85 90 95
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atggagttcg gacttagttg gcttttcctc gtcgccatac tcaaaggtgt acaatgctca 60
cgcgatatac aaatgacgca gagtccatcc tcactgtctg cctcagtagg cgacagggtc 120
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gataggtttt ctggcagcgg gagcggcact gactttacgc tcactatatc aagcctgcag 300
ccggaggacg tagcaactta ctattgcctc caatacgacg aattccctta cacgttcggg 360
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gatatacaaa tgacgcagag tccatcctca ctgtctgcct cagtaggcga cagggtcaca 60
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Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Pro
35 40 45
Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro
65 70 75 80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr
100 105 110
Asp Glu Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
145 150 155 160
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
165 170 175
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
180 185 190
Glu Trp Ile Ala Ser Ile Ser Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp
195 200 205
Ser Val Lys Gly Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser
210 215 220
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Asp Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
245 250 255
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Pro Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Ala Ser Ile Ser Arg Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Gly Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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actggagagc ccacttacgc tgatgatttc aaaggacgat ttaccttctc cttggatact 660
tccaagagta ccgcgtactt gcaaatcaac agtctccggg ctgaagacac ggccacatac 720
ttctgtacgc ggagagggta tgactggtat tttgatgtgt ggggtcaggg aacaaccgtg 780
actgtttcaa gc 792
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gacatccaga tgacccagtc tccctctagc atgtcagcga gtcttggtga tcgagtgacg 60
attacctgca gagcctctca agatataaac agctatcttt catggttcca acagaagccg 120
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aggttttccg ggagtggtag tggcacagat tacacactta caatctcttc attgcagtat 240
gaggatttcg ggatctacta ctgtcaacag tacgacgaat ccccatggac gtttgggggc 300
gggaccaaac ttgagataaa a 321
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caaattcaac ttgtccaaag cggtcctggt cttaagaagc ctggagggtc tgtcaggata 60
agttgtgcgg catccggcta caccttcacc aactatggga tgaactgggt gaaacaagcg 120
cctgggaaag gtcttcgatg gatgggctgg attaataccc acactggaga gcccacttac 180
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ttgcaaatca acagtctccg ggctgaagac acggccacat acttctgtac gcggagaggg 300
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Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met
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Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser
50 55 60
Pro Lys Thr Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Tyr Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Asp Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Gly Ser Val Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
165 170 175
Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Arg
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Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp
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Asp Phe Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Tyr
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Glu Asp Phe Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Glu Ser Pro Trp
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Ser Val Arg Ile Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Arg Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Gly Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
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aaacttttct ttaaaacatc agctagcaga gccgagggca ggggaagtct tctaacatgc 3120
ggggacgtgg aggaaaatcc cgggcccatg gaattcgggc tttcatggtt gttcctcgtt 3180
gcgatactta aaggcgttca gtgcagtaga gacattcaga tgacccaaag ccctagtagc 3240
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<210> 35
<211> 10229
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hMeso-CAR
<400> 35
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agcatcagcg gcgacctgca catcctgccc gtggccttta gaggcgacag cttcacccac 4260
acccccccac tggatcccca ggaactggac atcctgaaaa ccgtgaaaga gatcacaggc 4320
tttctgctga ttcaggcctg gcccgagaac cggacagacc tgcacgcctt cgagaacctg 4380
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tccggcaaca agaacctgtg ctacgccaac accatcaatt ggaagaagct gttcggcacc 4560
tccggccaga aaacaaagat catctctaac cggggcgaga acagctgcaa agccaccgga 4620
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atgtg 10625
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<211> 10619
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pSFG4-hCD19-Ev3-CAR
<400> 39
aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagcttaa gtaacgccat tttgcaaggc 60
atggaaaaat acataactga gaatagaaaa gttcagatca aggtcaggaa cagatggaac 120
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ccccggctca gggccaagaa cagatggtcc ccagatgcgg tccagccctc agcagtttct 300
agagaaccat cagatgtttc cagggtgccc caaggacctg aaatgaccct gtgccttatt 360
tgaactaacc aatcagttcg cttctcgctt ctgttcgcgc gcttatgctc cccgagctca 420
ataaaagagc ccacaacccc tcactcgggg cgccagtcct ccgattgact gagtcgcccg 480
ggtacccgtg tatccaataa accctcttgc agttgcatcc gacttgtggt ctcgctgttc 540
cttgggaggg tctcctctga gtgattgact acccgtcagc gggggtcttt catttggggg 600
ctcgtccggg atcgggagac ccctgcccag ggaccaccga cccaccaccg ggaggtaagc 660
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aaagataagt tcataataag cagagacaat gcaaaaaata gtttgtacct ccagatgaat 3840
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ttactagtca attagttgat ttttattttt gacatataca tgtg 10604
<210> 42
<211> 10610
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pSFG4-Meso-Ev3-CAR
<400> 42
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tactctttca cgggttatac aatgaattgg gtgaaacagt cccacggcaa gagcctcgaa 3720
tggataggtc tcatcacacc atacaacgga gcttcctcct ataatcagaa gttccgggga 3780
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acgtccgaag acagcgcggt ttatttttgt gcgagagggg gttatgacgg gcgcgggttc 3900
gactactggg gtcaaggcac tacagtaacg gtaagcagct acgtcaccgt ctcttcacag 3960
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<211> 10595
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<220>
<223> pSFG4-hMeso-Ev3-CAR
<400> 43
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agctacttgt catggttcca acaaaaacca gggaaatcac ctaagaccct gatctataga 3360
gccaatcgcc tggttgacgg tgtcccctcc cgctttagcg gctccggaag cggtcaagat 3420
tactctctca caatttcttc cttggattat gaagacatgg ggatctacta ttgtcaacag 3480
tatgacgaat ccccgtggac tttcggtggc ggtaccaaat tggaaataaa gggctctaca 3540
agcggctcag gaaaacctgg atcaggcgaa gggtctacga agggccagat acaactcgtt 3600
caaagtgggc cagaactcaa aaaaccggga gaaacagtga aaatttcttg taaggcatca 3660
ggatacacat tcacaaacta cgggatgaat tgggtcaaac aagcacccgg aaaggggctg 3720
cgctggatgg ggtggatcaa cacacatact ggggaaccta cttacgcaga cgatttcaag 3780
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ctgaagaatg aagataccgc cacctacttc tgtacgcgca ggggctacga ttggtatttt 3900
gatgtatggg gggcaggcac cactgttact gtgtcaagct acgtcaccgt ctcttcacag 3960
gatcccgccc tggaagagaa gaaaggcaat tacgtcgtga ccgaccacgg cagctgtgtg 4020
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ctgagcatca acgccaccaa catcaagcac ttcaagaact gcaccagcat cagcggcgac 4200
ctgcacatcc tgcccgtggc ctttagaggc gacagcttca cccacacccc cccactggat 4260
ccccaggaac tggacatcct gaaaaccgtg aaagagatca caggctttct gctgattcag 4320
gcctggcccg agaaccggac agacctgcac gccttcgaga acctggaaat catcagaggc 4380
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ctgtgctacg ccaacaccat caattggaag aagctgttcg gcacctccgg ccagaaaaca 4560
aagatcatct ctaaccgggg cgagaacagc tgcaaagcca ccggacaagt gtgccacgcc 4620
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tttgtggaaa acagcgagtg catccagtgc caccccgagt gtctgcccca ggccatgaac 4800
attacctgca ccggcagagg ccccgacaac tgtatccagt gcgcccacta catcgacggc 4860
ccccactgcg tgaaaacctg tccagctggc gtgatgggag agaacaacac cctcgtgtgg 4920
aagtacgccg acgccggcca tgtgtgccac ctgtgtcacc ccaattgcac ctacggctgt 4980
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ccacgcgact tcgcagccta tcgctccaga gtgaagttca gcaggagcgc agacgccccc 5280
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agtgagattg ggatgaaagg cgagcgccgg aggggcaagg ggcacgatgg cctttaccag 5520
ggtctcagta cagccaccaa ggacacctac gacgcccttc acatgcaggc cctgccccct 5580
cgcggaccgc agtgtactaa ttatgctctc ttgaaattgg ctggagatgt tgagagcaat 5640
cccgggccca tgcggatcag caagccccac ctgcggagca tcagcatcca gtgctacctg 5700
tgcctgctgc tgaacagcca cttcctgacc gaggccggca tccacgtgtt catcctgggc 5760
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atcagcctgg aaagcggcga cgccagcatc cacgacaccg tggagaacct gatcatcctg 6000
gccaacaaca gcctgagcag caacggcaac gtgaccgaga gcggctgcaa agagtgcgag 6060
gaactggaag agaagaacat caaagagttt ctgcagagct tcgtgcacat cgtgcagatg 6120
ttcatcaaca ccagctgacg cgtcatcatc gatccggatt agtccaattt gttaaagaca 6180
ggatatcagt ggtccaggct ctagttttga ctcaacaata tcaccagctg aagcctatag 6240
agtacgagcc atagataaaa taaaagattt tatttagtct ccagaaaaag gggggaatga 6300
aagaccccac ctgtaggttt ggcaagctag cttaagtaac gccattttgc aaggcatgga 6360
aaaatacata actgagaata gagaagttca gatcaaggtc aggaacagat ggaacagctg 6420
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cagatggaac agctgaatat gggccaaaca ggatatctgt ggtaagcagt tcctgccccg 6540
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accatcagat gtttccaggg tgccccaagg acctgaaatg accctgtgcc ttatttgaac 6660
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gagctatcat ttttggtata ttgattgatt gattgattga tgtgtgtgtg tgtgattgtg 7320
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cgattcatta atgcagctgg cacgacaggt ttcccgactg gaaagcgggc agtgagcgca 10080
acgcaattaa tgtgagttag ctcactcatt aggcacccca ggctttacac tttatgcttc 10140
cggctcgtat gttgtgtgga attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg 10200
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taacatttaa aatgttaatt ccattttaaa tgcacagatg tttttatttc ataagggttt 10380
caatgtgcat gaatgctgca atattcctgt taccaaagct agtataaata aaaatagata 10440
aacgtggaaa ttacttagag tttctgtcat taacgtttcc ttcctcagtt gacaacataa 10500
atgcgctgct gagcaagcca gtttgcatct gtcaggatca atttcccatt atgccagtca 10560
tattaattac tagtcaatta gttgattttt atttttgaca tatacatgtg 10610
<210> 47
<211> 10610
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pSFG4-hCD5-Ev3-CAR
<400> 47
aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagcttaa gtaacgccat tttgcaaggc 60
atggaaaaat acataactga gaatagaaaa gttcagatca aggtcaggaa cagatggaac 120
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aagaacagat ggaacagctg aatatgggcc aaacaggata tctgtggtaa gcagttcctg 240
ccccggctca gggccaagaa cagatggtcc ccagatgcgg tccagccctc agcagtttct 300
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cgttctgtgt tgtctctgtc tgactgtgtt tctgtatttg tctgaaaata tgggcccggg 1080
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atcaatttcc cattatgcca gtcatattaa ttactagtca attagttgat ttttattttt 10260
gacatataca tgtg 10274
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pSFG4-CD19-DAP12-Ev3-CAR 2.0
<400> 49
aatgaaagac cccacctgta ggtttggcaa gctagcttaa gtaacgccat tttgcaaggc 60
atggaaaaat acataactga gaatagaaaa gttcagatca aggtcaggaa cagatggaac 120
agctgaatat gggccaaaca ggatatctgt ggtaagcagt tcctgccccg gctcagggcc 180
aagaacagat ggaacagctg aatatgggcc aaacaggata tctgtggtaa gcagttcctg 240
ccccggctca gggccaagaa cagatggtcc ccagatgcgg tccagccctc agcagtttct 300
agagaaccat cagatgtttc cagggtgccc caaggacctg aaatgaccct gtgccttatt 360
tgaactaacc aatcagttcg cttctcgctt ctgttcgcgc gcttatgctc cccgagctca 420
ataaaagagc ccacaacccc tcactcgggg cgccagtcct ccgattgact gagtcgcccg 480
ggtacccgtg tatccaataa accctcttgc agttgcatcc gacttgtggt ctcgctgttc 540
cttgggaggg tctcctctga gtgattgact acccgtcagc gggggtcttt catttggggg 600
ctcgtccggg atcgggagac ccctgcccag ggaccaccga cccaccaccg ggaggtaagc 660
tggccagcaa cttatctgtg tctgtccgat tgtctagtgt ctatgactga ttttatgcgc 720
ctgcgtcggt actagttagc taactagctc tgtatctggc ggacccgtgg tggaactgac 780
gagttcggaa cacccggccg caaccctggg agacgtccca gggacttcgg gggccgtttt 840
tgtggcccga cctgagtcct aaaatcccga tcgtttagga ctctttggtg cacccccctt 900
agaggaggga tatgtggttc tggtaggaga cgagaaccta aaacagttcc cgcctccgtc 960
tgaatttttg ctttcggttt gggaccgaag ccgcgccgcg cgtcttgtct gctgcagcat 1020
cgttctgtgt tgtctctgtc tgactgtgtt tctgtatttg tctgaaaata tgggcccggg 1080
ctagcctgtt accactccct taagtttgac cttaggtcac tggaaagatg tcgagcggat 1140
cgctcacaac cagtcggtag atgtcaagaa gagacgttgg gttaccttct gctctgcaga 1200
atggccaacc tttaacgtcg gatggccgcg agacggcacc tttaaccgag acctcatcac 1260
ccaggttaag atcaaggtct tttcacctgg cccgcatgga cacccagacc aggtggggta 1320
catcgtgacc tgggaagcct tggcttttga cccccctccc tgggtcaagc cctttgtaca 1380
ccctaagcct ccgcctcctc ttcctccatc cgccccgtct ctcccccttg aacctcctcg 1440
ttcgaccccg cctcgatcct ccctttatcc agccctcact ccttctctag gcgcccccat 1500
atggccatat gagatcttat atggggcacc cccgcccctt gtaaacttcc ctgaccctga 1560
catgacaaga gttactaaca gcccctctct ccaagctcac ttacaggctc tctacttagt 1620
ccagcacgaa gtctggagac ctctggcggc agcctaccaa gaacaactgg accgaccggt 1680
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agtagacggc atcgcagctt ggatacacgc cgcccacgtg aaggctgccg accccggggg 1860
tggaccatcc tctagactgc catggagttt gggctgagct ggctttttct tgtggctatt 1920
ttaaaaggtg tccagtgctc tagagacatc cagatgacac agactacatc ctccctgtct 1980
gcctctctgg gagacagagt caccatcagt tgcagggcaa gtcaggacat tagtaaatat 2040
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agattacact caggagtccc atcaaggttc agtggcagtg ggtctggaac agattattct 2160
ctcaccatta gcaacctgga gcaagaagat attgccactt acttttgcca acagggtaat 2220
acgcttccgt acacgttcgg aggggggacc aagctggagc tgaaacgtgg tggtggtggt 2280
tctggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggatccga ggtgcagctg 2340
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tcaggggtct cattacccga ctatggtgta agctggattc gccagcctcc acgaaagggt 2460
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tccagactga ccatcatcaa ggacaactcc aagagccaag ttttcttaaa aatgaacagt 2580
ctgcaaactg atgacacagc catttactac tgtgccaaac attattacta cggtggtagc 2640
tatgctatgg actactgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctcgta cgtcaccgtc 2700
tcttcacagg atcccgccct ggaagagaag aaaggcaatt acgtcgtgac cgaccacggc 2760
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tgcaagaagt gcgagggccc ctgcagaaaa gtgtgcaacg gcatcggcat cggagagttc 2880
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agcggcgacc tgcacatcct gcccgtggcc tttagaggcg acagcttcac ccacaccccc 3000
ccactggatc cccaggaact ggacatcctg aaaaccgtga aagagatcac aggctttctg 3060
ctgattcagg cctggcccga gaaccggaca gacctgcacg ccttcgagaa cctggaaatc 3120
atcagaggcc ggaccaagca gcacggccag ttttctctgg ccgtggtgtc cctgaacatc 3180
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aacaagaacc tgtgctacgc caacaccatc aattggaaga agctgttcgg cacctccggc 3300
cagaaaacaa agatcatctc taaccggggc gagaacagct gcaaagccac cggacaagtg 3360
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atcgacggcc cccactgcgt gaaaacctgt ccagctggcg tgatgggaga gaacaacacc 3660
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tacggctgta ccggccctgg cctggaaggc tgtcctacca acggccccaa gatccctagc 3780
aaggatccta agggagtgct ggccggaatc gtgatgggcg acctggtgct gacagtgctg 3840
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tgggtgaacg tgatcagcga cctgaagaag atcgaggacc tgatccagag catgcacatc 4620
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gattagtcca atttgttaaa gacaggatat cagtggtcca ggctctagtt ttgactcaac 4980
aatatcacca gctgaagcct atagagtacg agccatagat aaaataaaag attttattta 5040
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ccagccctca gcagtttcta gagaaccatc agatgtttcc agggtgcccc aaggacctga 5400
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cgattgactg agtcgcccgg gtacccgtgt atccaataaa ccctcttgca gttgcatccg 5580
acttgtggtc tcgctgttcc ttgggagggt ctcctctgag tgattgacta cccgtcagcg 5640
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ttcttttatt tttttttgtc ctctgtcttc catttgttgt tgttgttgtt tgtttgtttg 5880
tttgttggtt ggttggttaa ttttttttta aagatcctac actatagttc aagctagact 5940
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tcccacatct aagattacag gtatgagcta tcatttttgg tatattgatt gattgattga 6060
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tgtgtgaatg tgtgtatgta tgtgtgtgtg tgagtgtgtg tgtgtgtgtg tgcatgtgtg 6180
tgtgtgtgac tgtgtctatg tgtatgactg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 6240
tgtgtgtgtg tgtgttgtga aaaaatattc tatggtagtg agagccaacg ctccggctca 6300
ggtgtcaggt tggtttttga gacagagtct ttcacttagc ttggaattca ctggccgtcg 6360
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<400> 50
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr
50 55 60
Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly
100 105 110
Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
115 120 125
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu
145 150 155 160
Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val
165 170 175
Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys
180 185 190
Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr
195 200 205
Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys
210 215 220
Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala
225 230 235 240
Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met
245 250 255
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Tyr Val Thr
260 265 270
Val Ser Ser Gln Asp Pro Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr Val
275 280 285
Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr
290 295 300
Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro
305 310 315 320
Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser
325 330 335
Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser
340 345 350
Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser
355 360 365
Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys
370 375 380
Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu
385 390 395 400
Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly
405 410 415
Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn
420 425 430
Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp
435 440 445
Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn
450 455 460
Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser
465 470 475 480
Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala
485 490 495
Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val
500 505 510
Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn
515 520 525
Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile
530 535 540
Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr
545 550 555 560
Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly
565 570 575
Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn
580 585 590
Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys
595 600 605
His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys
610 615 620
Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Lys Asp Pro Lys Gly Val Leu
625 630 635 640
Ala Gly Ile Val Met Gly Asp Leu Val Leu Thr Val Leu Ile Ala Leu
645 650 655
Ala Val Tyr Phe Leu Gly Arg Leu Val Pro Arg Gly Arg Gly Ala Ala
660 665 670
Glu Ala Ala Thr Arg Lys Gln Arg Ile Thr Glu Thr Glu Ser Pro Tyr
675 680 685
Gln Glu Leu Gln Gly Gln Arg Ser Asp Val Tyr Ser Asp Leu Asn Thr
690 695 700
Gln Arg Pro Tyr Tyr Lys Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
705 710 715 720
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
725 730 735
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
740 745 750
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
755 760 765
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
770 775 780
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
785 790 795 800
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
805 810 815
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Pro Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu
820 825 830
Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met Arg Ile Ser
835 840 845
Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr Leu Cys Leu Leu
850 855 860
Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His Val Phe Ile Leu
865 870 875 880
Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn
885 890 895
Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His
900 905 910
Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys
915 920 925
Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu
930 935 940
Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile
945 950 955 960
Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly
965 970 975
Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu
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<400> 53
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgcggac cg 342
<210> 54
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3zeta
<400> 54
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
Gly Pro
<210> 55
<211> 489
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL15
<400> 55
atgcggatca gcaagcccca cctgcggagc atcagcatcc agtgctacct gtgcctgctg 60
ctgaacagcc acttcctgac cgaggccggc atccacgtgt tcatcctggg ctgcttcagc 120
gccggactgc ccaagaccga ggccaactgg gtgaacgtga tcagcgacct gaagaagatc 180
gaggacctga tccagagcat gcacatcgac gccaccctgt acaccgagag cgacgtgcac 240
cccagctgca aggtgaccgc catgaagtgc tttctgctgg aactgcaggt gatcagcctg 300
gaaagcggcg acgccagcat ccacgacacc gtggagaacc tgatcatcct ggccaacaac 360
agcctgagca gcaacggcaa cgtgaccgag agcggctgca aagagtgcga ggaactggaa 420
gagaagaaca tcaaagagtt tctgcagagc ttcgtgcaca tcgtgcagat gttcatcaac 480
accagctga 489
<210> 56
<211> 162
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL15
<400> 56
Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr
1 5 10 15
Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His
20 25 30
Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala
35 40 45
Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile
50 55 60
Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His
65 70 75 80
Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln
85 90 95
Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu
100 105 110
Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val
115 120 125
Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile
130 135 140
Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
145 150 155 160
Thr Ser
<210> 57
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hCLL-1 scFv
<400> 57
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctcg 60
cgagacatcc agatgaccca gagccccagc agcctgagcg ccagcgtggg cgacagagtg 120
accatcacct gcagagccag cagcaacgtg atcagcagct acgtgcactg gtaccagcag 180
aagcccggca aggcccccaa gctgctgatc tacagcacca gcaacctggc cagcggcgtg 240
cccagcagat tcagcggcag cagaagcggc accgacttca ccctgaccat cagcagcctg 300
cagcccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtaca gcggctaccc cctgaccttc 360
ggccagggca ccaaggtgga gatcaagaga ggtggtggtg gttctggtgg tggtggttct 420
ggcggcggcg gctccggtgg tggtggatcc gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc 480
ctggtgcagc ccggcggcag cctgagactg agctgcgccg ccagcggcta cagcatcacc 540
agcgcctact actggaactg ggtgagacag gcccccggca agggcctgga gtgggtggcc 600
tacatcagct acgacggcag aaacaactac aaccccagcc tgaagaacag attcaccatc 660
agcgccgaca ccagcaagaa caccgcctac ctgcagatga acagcctgag agccgaggac 720
accgccgtgt actactgcag cagagagggc gactacgacg tgggcaacta ctacgccatg 780
gactactggg gccagggcac cctggtgacc gtgagctcg 819
<210> 58
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hCLL-1 scFv
<400> 58
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser
35 40 45
Asn Val Ile Ser Ser Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Ser Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
165 170 175
Tyr Ser Ile Thr Ser Ala Tyr Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro
180 185 190
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn
195 200 205
Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr
210 215 220
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
225 230 235 240
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Glu Gly Asp Tyr Asp Val Gly Asn
245 250 255
Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
260 265 270
Ser
<210> 59
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hCLL1 VH
<400> 59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Asn Val Ile Ser Ser
20 25 30
Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 60
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hCLL1 VL
<400> 60
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Ala
20 25 30
Tyr Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Ala Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Asp Tyr Asp Val Gly Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 61
<211> 804
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD99 scFv
<400> 61
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtggctattt taaaaggtgt ccagtgctct 60
agaagcagcg agctgaccca ggaccccgcc gtgagcgtgg ccctgggcca gaccgtgaga 120
atcacctgcc agggcgacag cctgagaagc tactacgcca gctggtacca gcagaagccc 180
ggccaggccc ccgtgctggt gatctacggc aagaacaaca gacccagcgg catccccgac 240
agattcagcg gcagcagcag cggcaacacc gccagcctga ccatcaccgg cgcccaggcc 300
gaggacgagg ccgactacta ctgcaacagc agcttcccca gaaccagcag cgtggtgttc 360
ggcggcggca ccaagctgac cgtgctgggc ggtggtggtg gttctggtgg tggtggttct 420
ggcggcggcg gctccggtgg tggtggatcc atggccgagg tgcagctggt ggagagcggc 480
ggcggcctgg tgagacccgg cggcagcctg agactgagct gcgccgccag cggcttcacc 540
ttcagcagct acgccatgag ctgggtgaga caggcccccg gcaagggcct ggagtgggtg 600
agcgccatca gcggcagcgg cggcagcacc tactacgccg acagcgtgaa gggcagattc 660
accatcagca gagacaacag caagaacacc ctgtacctgc agatgaacag cctgagagcc 720
gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaag agccacaaga gattcgacta ctggggccag 780
ggcaccctgg tgaccgtgag caga 804
<210> 62
<211> 268
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD99 scFv
<400> 62
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Ser Arg Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
20 25 30
Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu
35 40 45
Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr
85 90 95
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Ser Phe
100 105 110
Pro Arg Thr Ser Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
115 120 125
Leu Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
145 150 155 160
Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
165 170 175
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
180 185 190
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly
195 200 205
Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
225 230 235 240
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ser His Lys Arg Phe Asp
245 250 255
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Arg
260 265
<210> 63
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD99 VH
<400> 63
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Ser Phe Pro Arg Thr Ser Ser
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 64
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD99 VL
<400> 64
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro
1 5 10 15
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Lys Ser His Lys Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Arg
115
Claims (82)
- 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor: CAR)의 힌지에서 절단된 EGFRvIII (Ev3)을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)로서, 상기 Ev3 힌지가 세포외 도메인과 적어도 하나의 세포내 신호 전달 도메인을 연결하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 막관통 도메인 및 EGFRvIII의 비기능성 엑토도메인을 포함하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 EGFRvIII 엔도도메인을 포함하지 않는, CAR.
- 제2항에 있어서, 상기 EGFRvIII의 비기능성 엑토도메인이 표피 성장 인자 (epidermal growth factor: EGF)에 대한 어떠한 결합도 본질적으로 갖지 않는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 EGFR의 절단된 도메인 1, 절단된 도메인 2, 도메인 3 및 도메인 4를 포함하는, CAR.
- 제5항에 있어서, 상기 EGFR의 도메인 3 및 도메인 4가 절단되지 않는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 서열 번호 2와 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 서열 번호 2와 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 서열 번호 1과 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 서열 번호 1과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는, CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ev3 힌지가 서열 번호 1의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR의 세포외 도메인이 F(ab')2, Fab', Fab, Fv 및 scFv로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항원 결합 도메인을 포함하는, CAR.
- 제13항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인이 scFv를 포함하는, CAR.
- 제14항에 있어서, 상기 scFv가 사람화 scFv로서 추가로 정의되는, CAR.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CAR의 항원 결합 영역이 하나 이상의 종양 관련 항원에 결합하는, CAR.
- 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 종양 관련 항원이 CD19, CD319 (CS1), ROR1, CD20, 암배아 항원, 알파 태아 단백질, CA-125, MUC-1, 상피 종양 항원, 흑색종 관련 항원, 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, HER2/Neu, ERBB2, 폴레이트 결합 단백질, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, GD2, CD5, CD123, CD23, CD30, CD56, c-Met, 메소텔린, GD3, HERV-K, IL-11R알파, 카파 쇄, 람다 쇄, CSPG4, ERBB2, WT-1, TRAIL/DR4, VEGFR2, CD33, CD47, CLL-1, U5snRNP200, CD200, BAFF-R, BCMA 및 CD99로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, CAR.
- 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 종양 관련 항원이 CD19, CD319, CD123, CD5, ROR1, CD33, CD99, CLL-1 및/또는 메소텔린인, CAR.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv가 EGFR 결합 도메인을 포함하지 않는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 신호 전달 도메인이 CD3ξ, CD28, OX40/CD134, 4-1BB/CD137, FcεRIγ, ICOS/CD278, ILRB/CD122, IL-2RG/CD132, DAP12, CD70, CD40 또는 이들의 조합을 포함하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 신호 전달 도메인이 DAP12를 포함하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR이 IL-15를 포함하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR이 CD3ξ, CD28, DAP12 및 IL-15를 포함하는, CAR.
- 제1항에 있어서, 상기 CAR이 자살 유전자를 추가로 포함하는, CAR.
- 제24항에 있어서, 상기 자살 유전자가 유도성 카스파제 9인, CAR.
- 경쇄 가변 영역 (VL) 및 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함하는 단리된 항원-특이적인 사람화 단쇄 가변 단편 (scFv)으로서, 상기 scFv가,
(a) CD19-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) CD123-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 메소텔린-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) ROR1-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) CD5-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) CLL-1-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) CD99-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) (a)~(g) 중 어느 하나의 프레임워크 영역과 90%의 서열 동일성을 갖는 서열인, 사람화 scFv. - 제26항에 있어서, 상기 scFv가 CD19-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제27항에 있어서, 상기 CD19-특이적인 scFv가 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항에 있어서, 상기 scFv가 CD123-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제29항에 있어서, 상기 CD123-특이적인 scFv가 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항에 있어서, 상기 scFv가 메소텔린-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 19의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제31항에 있어서, 상기 메소텔린-특이적인 scFv가 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항에 있어서, 상기 scFv가 ROR1-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제33항에 있어서, 상기 ROR1-특이적인 scFv가 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항에 있어서, 상기 scFv가 CD5-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제35항에 있어서, 상기 CD5-특이적인 scFv가 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항에 있어서, 상기 scFv가 CD99-특이적이고, 상기 VL가 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VH가 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제35항에 있어서, 상기 CD99-특이적인 scFv가 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv가 서열 번호 6, 12, 18, 24 또는 30의 아미노산 서열의 프레임워크 영역과 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv가 서열 번호 6, 12, 18, 24 또는 30의 아미노산 서열의 프레임워크 영역과 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 사람화 scFv.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항의 단리된 사람화 scFv를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제41항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드가 서열 번호 3, 9, 15, 21 또는 27을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제41항의 단리된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
- 제43항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터로서 추가로 정의되는, 발현 벡터.
- 제15항에 있어서, 상기 사람화 scFv가 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 scFv인, CAR.
- 제1항 내지 제25항 및 제45항 중 어느 한 항에 따른 CAR을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 사람화 scFv 및/또는 CAR의 힌지 영역에서의 절단된 EGFRvIII (Ev3)을 포함하는 CAR을 발현하도록 조작된 숙주 세포.
- 제47항에 있어서, 상기 CAR이 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는, 숙주 세포.
- 제47항에 있어서, 상기 숙주 세포가 CAR 면역 세포로서 추가로 정의되는, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 T 세포, 말초 혈액 림프구, NK 세포, 불변 NK 세포, NKT 세포 또는 줄기 세포인, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 T 세포 또는 NKT 세포인, 숙주 세포.
- 제50항에 있어서, 상기 줄기 세포가 중간엽 줄기 세포 (mesenchymal stem cell: MSC) 또는 유도 만능 줄기 (induced pluripotent stem: iPS) 세포인, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 iPS 세포로부터 유도되는, 숙주 세포.
- 제50항에 있어서, 상기 T 세포가 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 또는 감마-델타 T 세포인, 숙주 세포.
- 제50항에 있어서, 상기 T 세포가 세포독성 T 림프구 (cytotoxic T lymphocyte: CTL)인, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 동종이계인, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 자가인, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 말초 혈액, 제대혈 또는 골수로부터 단리되는, 숙주 세포.
- 제49항에 있어서, 상기 면역 세포가 제대혈로부터 단리되는, 숙주 세포.
- 제59항에 있어서, 상기 제대혈이 2개 이상의 개별 제대혈 유닛으로부터 풀링되는 (pooled), 숙주 세포.
- 제47항에 있어서, 상기 CAR을 암호화하는 DNA가 상기 세포의 게놈에 통합되는, 숙주 세포.
- 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 세포의 집단을 포함하는 약제학적 조성물.
- 면역 관련 장애의 치료에 사용하기 위한, 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항의 세포의 집단을 포함하는 조성물.
- 유효량의 제47항 내지 제61항 중 어느 한 항의 세포를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 관련 장애를 치료하는 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 면역 관련 장애가 암, 자가 면역 장애, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식 거부반응 또는 염증성 병태인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 면역 관련 장애가 염증성 병태이며, 상기 면역 세포가 글루코코르티코이드 수용체의 어떠한 발현도 본질적으로 갖지 않는, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 면역 세포가 자가인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 면역 세포가 동종이계인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 면역 관련 장애가 암인, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 암이 고형암 또는 혈액암인, 방법.
- 제64항에 있어서, 적어도 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 적어도 제2 치료제가 화학 요법, 면역 요법, 수술, 방사선 요법 또는 생물 요법을 포함하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 상기 면역 세포 및/또는 상기 적어도 제2 치료제가 정맥내로, 복강내로, 기관내로, 종양내로, 근육내로, 내시경적으로, 병변내로, 경피적으로, 피하로, 국부적으로, 또는 직접 주사 또는 관류에 의해 투여되는, 방법.
- 제64항에 있어서, 항-EGFR 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 단클론 항체인, 방법.
- 제75항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 세툭시맙 또는 파니투무맙인, 방법.
- 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 항체-의존적 세포-매개성 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC)을 통해 Ev3-CAR 면역 세포를 선택적으로 절제하는, 방법.
- 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 검출 가능한 태그 및/또는 세포독성제에 융합되는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 검출 가능한 태그를 이미지화하여 Ev3-CAR 면역 세포를 검출하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체가 세포독성제에 융합되는, 방법.
- 제79항에 있어서, 상기 세포독성제가 상기 Ev3-CAR 면역 세포에서 자살 유전자의 활성화를 유도하는, 방법.
- 제78항에 있어서, 상기 세포독성제가 Ev3-CAR 면역 세포의 절제를 초래하는, 방법.
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