JP2016530223A5 - - Google Patents

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同等物
前出の明細書は、当業者が、本発明を実施することを可能とするのに十分であると考えられる。前出の記載および実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態について詳述し、本発明者らにより企図される最良の方式について記載する。しかし、前出の記載および実施例が、本文中でいかに詳述されているように見えるとしても、本発明は、多くの様式で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の同等物に従うとみなされるべきであることが察知されるであろう。

本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 単離抗LOX−1抗体またはその断片。
[2] LOX−1のリガンド結合性ドメインに結合する、単離抗LOX−1抗体またはその断片。
[3] LOX−1のエピトープに結合する単離抗体またはその断片であって、前記エピトープが、LOX−1のアミノ酸残基100〜109、207〜218、または228〜246を含む、単離抗体またはその断片。
[4] OxLDLの、LOX−1タンパク質への結合を遮断する、前記[1]〜[3]のいずれかに記載の単離抗体または断片。
[5] oxLDL誘導活性酸素種(ROS)産生を阻害する、前記[1]〜[4]のいずれかに記載の単離抗体または断片。
[6] Biacoreにより測定される34pM以下のKD、または溶液平衡滴定アッセイ(SET)により測定される4pM以下のKDで、ヒトLOX−1タンパク質に結合する、単離抗体またはその断片。
[7] 表1に列挙されたCDRのうちの少なくとも1つに対して少なくとも95%の同一性を有する少なくとも1つの相補性決定領域を含む、前記[1]〜[6]のいずれかに記載の単離抗体または断片。
[8] 表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含む、前記[1]〜[7]のいずれかに記載の単離抗体または断片。
[9] 表1のCDR1、CDR2、およびCDR3を含み、変異体が、CDR1、CDR2、またはCDR3のうちの1つにおいて、少なくとも1〜4カ所のアミノ酸変化を有する、前記[1]〜[8]のいずれかに記載の単離抗体または断片。
[10] ヒトLOX−1に結合する単離抗体またはその断片であって、配列番号10、30、50、70、および90からなる群から選択される重鎖CDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[11] ヒトLOX−1に結合する単離抗体またはその断片であって、配列番号14、34、54、74、または94からなる群から選択されるVH;ならびに配列番号24、44、64、84、または104からなる群から選択されるVLまたは97〜99%の同一性を有するそのアミノ酸配列を含む、単離抗体またはその断片。
[12] 配列番号14、34、54、74、または94からなる群から選択される可変重鎖配列を含む、単離抗体またはその断片。
[13] 配列番号24、44、64、84、または104からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、単離抗体またはその断片。
[14] 配列番号14、34、54、74、または94からなる群から選択される可変重鎖、ならびに配列番号24、44、64、84、または104からなる群から選択される可変軽鎖配列を含む、単離抗体またはその断片。
[15] 配列番号8、28、48、68、および88からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1、配列番号9、29、49、69、および89からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR2、10、30、50、70、および90からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR3、配列番号18、38、58、78、および98からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1、配列番号19、39、59、79、および99からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR2、ならびに配列番号20、40、60、80、および100からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[16] 配列番号11、31、51、71、および91からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR1、配列番号12、32、52、72、および92からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR2、13、33、53、73、および93からなる群から選択される重鎖可変領域のCDR3、配列番号21、41、61、81、および101からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR1、配列番号22、42、62、82、および102からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR2、ならびに配列番号23、43、63、83、および103からなる群から選択される軽鎖可変領域のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[17] 配列番号8の重鎖可変領域のCDR1、配列番号9のCDR2、配列番号10のCDR3、配列番号11の軽鎖可変領域のCDR1、配列番号12のCDR2、および配列番号13のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[18] 配列番号28の重鎖可変領域のCDR1、配列番号29のCDR2、配列番号30のCDR3、配列番号31の軽鎖可変領域のCDR1、配列番号32のCDR2、および配列番号33のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[19] 配列番号48の重鎖可変領域のCDR1、配列番号49のCDR2、配列番号50のCDR3、配列番号51の軽鎖可変領域のCDR1、配列番号52のCDR2、および配列番号53のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[20] 配列番号68の重鎖可変領域のCDR1、配列番号69のCDR2、配列番号70のCDR3、配列番号71の軽鎖可変領域のCDR1、配列番号72のCDR2、および配列番号73のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[21] 配列番号88の重鎖可変領域のCDR1、配列番号89のCDR2、配列番号90のCDR3、配列番号91の軽鎖可変領域のCDR1、配列番号92のCDR2、および配列番号93のCDR3を含む、単離抗体またはその断片。
[22] 上記[1]〜[21]の一項に記載の抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[23] LOX−1障害を処置する方法であって、有効量の、前記[1]〜[21]のいずれかに記載の抗体または断片を含む医薬組成物を、LOX−1障害に罹患している対象へと投与するステップを含む、方法。
[24] 前記対象が、間欠性跛行およびラザフォード分類II/III跛行のうちの1つまたは複数に罹患している、前記[23]に記載の方法。
[25] 前記対象が、狭心症に罹患している、前記[23]に記載の方法。
[26] 前記[1]〜[21]のいずれかに記載の単離抗体または断片と同じエピトープに結合する、単離抗体またはその断片。
[27] ヒトLOX−1タンパク質に結合し、前記[1]〜[21]のいずれかに記載の単離抗体または断片と交差競合する、単離抗体またはその断片。

Claims (23)

  1. LOX−1のエピトープに結合する単離抗体またはその断片であって、前記エピトープが、LOX−1のアミノ酸残基100〜109、207〜218、または228〜246を含み、前記抗体または断片が、OxLDLの、LOX−1タンパク質への結合を遮断する、単離抗体またはその断片。
  2. 前記抗体または断片が、CDR1、CDR2、およびCDR3を含む重鎖可変領域(VH)、およびCDR1、CDR2、およびCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)を含み
    (i)VH CDR1が配列番号8のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号10のアミノ酸配列を含む;
    (ii)VH CDR1が配列番号11のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号12のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号13のアミノ酸配列を含む;
    (iii)VH CDR1が配列番号28のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号29のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号30のアミノ酸配列を含む;
    (iv)VH CDR1が配列番号31のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号32のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号33のアミノ酸配列を含む;
    (v)VH CDR1が配列番号48のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号49のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号50のアミノ酸配列を含む;
    (vi)VH CDR1が配列番号51のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号52のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号53のアミノ酸配列を含む;
    (vii)VH CDR1が配列番号68のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号69のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号70のアミノ酸配列を含む;
    (viii)VH CDR1が配列番号71のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号72のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号73のアミノ酸配列を含む;
    (ix)VH CDR1が配列番号88のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号89のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号90のアミノ酸配列を含む;
    (x)VH CDR1が配列番号91のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号92のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号93のアミノ酸配列を含む;
    (xi)VH CDR1が配列番号108のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号109のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号110のアミノ酸配列を含む;または
    (xii)VH CDR1が配列番号111のアミノ酸配列を含み、VH CDR2が配列番号112のアミノ酸配列を含み、およびVH CDR3が配列番号113のアミノ酸配列を含む;
    請求項1に記載の体または断片。
  3. 前記抗体または断片が、CDR1、CDR2、およびCDR3を含むVHおよびCDR1、CDR2、およびCDR3を含むVLを含み
    (i)VL CDR1が配列番号18のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号19のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号20のアミノ酸配列を含む;
    (ii)VL CDR1が配列番号21のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号22のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号23のアミノ酸配列を含む;
    (iii)VL CDR1が配列番号38のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号39のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号40のアミノ酸配列を含む;
    (iv)VL CDR1が配列番号41のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号42のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号43のアミノ酸配列を含む;
    (v)VL CDR1が配列番号58のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号59のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号60のアミノ酸配列を含む;
    (vi)VL CDR1が配列番号61のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号62のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号63のアミノ酸配列を含む;
    (vii)VL CDR1が配列番号78のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号79のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号80のアミノ酸配列を含む;
    (viii)VL CDR1が配列番号81のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号82のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号83のアミノ酸配列を含む;
    (ix)VL CDR1が配列番号98のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号99のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号100のアミノ酸配列を含む;
    (x)VL CDR1が配列番号101のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号102のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号103のアミノ酸配列を含む;
    (xi)VL CDR1が配列番号116のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号117のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号118のアミノ酸配列を含む;または
    (xii)VL CDR1が配列番号119のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号120のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号121のアミノ酸配列を含む;
    請求項1に記載の体または断片。
  4. (i)VL CDR1が配列番号18のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号19のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号20のアミノ酸配列を含む;
    (ii)VL CDR1が配列番号21のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号22のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号23のアミノ酸配列を含む;
    (iii)VL CDR1が配列番号38のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号39のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号40のアミノ酸配列を含む;
    (iv)VL CDR1が配列番号41のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号42のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号43のアミノ酸配列を含む;
    (v)VL CDR1が配列番号58のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号59のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号60のアミノ酸配列を含む;
    (vi)VL CDR1が配列番号61のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号62のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号63のアミノ酸配列を含む;
    (vii)VL CDR1が配列番号78のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号79のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号80のアミノ酸配列を含む;
    (viii)VL CDR1が配列番号81のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号82のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号83のアミノ酸配列を含む;
    (ix)VL CDR1が配列番号98のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号99のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号100のアミノ酸配列を含む;
    (x)VL CDR1が配列番号101のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号102のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号103のアミノ酸配列を含む;
    (xi)VL CDR1が配列番号116のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号117のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号118のアミノ酸配列を含む;または
    (xii)VL CDR1が配列番号119のアミノ酸配列を含み、VL CDR2が配列番号120のアミノ酸配列を含み、およびVL CDR3が配列番号121のアミノ酸配列を含む;
    請求項2に記載の抗LOX−1抗体または断片。
  5. 列番号14、34、54、74、または94からなる群から選択されるVH;ならびに配列番号24、44、64、84、または104からなる群から選択されるVLまたは97〜99%の同一性を有するそのアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗LOX−1抗体または断片
  6. 配列番号14、34、54、74、または94からなる群から選択されるVH配列を含む、請求項2に記載の抗体または片。
  7. 配列番号24、44、64、84、または104からなる群から選択されるVL配列を含む、請求項3に記載の抗体または片。
  8. (i)VHが配列番号14のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号24のアミノ酸配列を含む;
    (ii)VHが配列番号34のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号44のアミノ酸配列を含む;
    (iii)VHが配列番号54のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号64のアミノ酸配列を含む;
    (iv)VHが配列番号74のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号84のアミノ酸配列を含む;または
    (v)VHが配列番号94のアミノ酸配列を含み、VLが配列番号104のアミノ酸配列を含む;
    請求項2、3または4に記載の抗体または片。
  9. 配列番号8、28、48、68、および88からなる群から選択されるVH CDR1、配列番号9、29、49、69、および89からなる群から選択されるVH CDR2、配列番号10、30、50、70、および90からなる群から選択されるVH CDR3、配列番号18、38、58、78、および98からなる群から選択されるVL CDR1、配列番号19、39、59、79、および99からなる群から選択されるVL CDR2、ならびに配列番号20、40、60、80、および100からなる群から選択されるVL CDR3;または
    配列番号11、31、51、71、および91からなる群から選択されるVH CDR1、配列番号12、32、52、72、および92からなる群から選択されるVH CDR2、配列番号13、33、53、73、および93からなる群から選択されるVH CDR3、配列番号21、41、61、81、および101からなる群から選択されるVL CDR1、配列番号22、42、62、82、および102からなる群から選択されるVL CDR2、ならびに配列番号23、43、63、83、および103からなる群から選択されるVL CDR3
    を含み、
    (i)配列番号8のVH CDR1、配列番号9のVH CDR2、配列番号10のVH CDR3、配列番号18VL CDR1、配列番号19VL CDR2、および配列番号20VL CDR3;または(ii)配列番号11のVH CDR1、配列番号12のVH CDR2、配列番号13のVH CDR3、配列番号21のVL CDR1、配列番号22のVL CDR2、および配列番号23のVL CDR3;
    (i)配列番号28のVH CDR1、配列番号29のVH CDR2、配列番号30のVH CDR3、配列番号38VL CDR1、配列番号39VL CDR2、および配列番号40VL CDR3;または(ii)配列番号31のVH CDR1、配列番号32のVH CDR2、配列番号33のVH CDR3、配列番号41のVL CDR1、配列番号42のVL CDR2、および配列番号43のVL CDR3;
    (i)配列番号48のVH CDR1、配列番号49のVH CDR2、配列番号50のVH CDR3、配列番号58VL CDR1、配列番号59VL CDR2、および配列番号60VL CDR3;または(ii)配列番号51のVH CDR1、配列番号52のVH CDR2、配列番号53のVH CDR3、配列番号61のVL CDR1、配列番号62のVL CDR2、および配列番号63のVL CDR3;
    (i)配列番号68のVH CDR1、配列番号69のVH CDR2、配列番号70のVH CDR3、配列番号78VL CDR1、配列番号79VL CDR2、および配列番号80VL CDR3;または(ii)配列番号71のVH CDR1、配列番号72のVH CDR2、配列番号73のVH CDR3、配列番号81のVL CDR1、配列番号82のVL CDR2、および配列番号83のVL CDR3;または
    (i)配列番号88のVH CDR1、配列番号89のVH CDR2、配列番号90のVH CDR3、配列番号101VL CDR1、配列番号102VL CDR2、および配列番号103VL CDR3;または(ii)配列番号91のVH CDR1、配列番号92のVH CDR2、配列番号93のVH CDR3、配列番号101のVL CDR1、配列番号102のVL CDR2、および配列番号103のVL CDR3;
    を含む、請求項4に記載の抗体または片。
  10. 重鎖および軽鎖を含み、
    (i)重鎖が配列番号16のアミノ酸配列を含み、および軽鎖が配列番号26のアミノ酸配列を含む、
    (ii)重鎖が配列番号36のアミノ酸配列を含み、および軽鎖が配列番号46のアミノ酸配列を含む、
    (iii)重鎖が配列番号56のアミノ酸配列を含み、および軽鎖が配列番号66のアミノ酸配列を含む、
    (iv)重鎖が配列番号76のアミノ酸配列を含み、および軽鎖が配列番号86のアミノ酸配列を含む、または
    (v)重鎖が配列番号96のアミノ酸配列を含み、および軽鎖が配列番号106のアミノ酸配列を含む、
    請求項4に記載の抗LOX−1抗体または断片。
  11. 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体または断片。
  12. ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体または断片。
  13. 単鎖抗体、Fab断片、Fv断片、F(ab’)2断片、またはscFv断片である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体断片。
  14. 請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  15. 対象におけるLOX−1障害を処置するのに用いるための、請求項14に記載の医薬組成物
  16. ヒトLOX−1タンパク質に結合し、請求項1に記載の単離抗体または断片と交差競合する、単離抗体またはその断片。
  17. 請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体または断片のVH、VL、またはVHとVLをコードするポリヌクレオチド。
  18. 前記ポリヌクレオチドが配列番号15、35、55、75、95、25、45、65、85、105、17、37、57、77、97、27、47、67、87、または107の配列を含む、請求項17に記載のポリヌクレオチド。
  19. 請求項17および18のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  20. 請求項17および18のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、または請求項19に記載のベクターを含む、宿主細胞。
  21. LOX−1に特異的に結合する抗LOX−1抗体またはその断片を製造する方法であって、
    前記方法は、請求項20に記載の宿主細胞を培養すること、または請求項20に記載の宿主細胞を用いて前記抗体または断片を発現させることを含む、方法。
  22. 抗LOX−1抗体または断片を精製する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。
  23. 対象におけるLOX−1障害を処置するための医薬の調製における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体またはその断片の使用。
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