JP2016516061A - 標的化剤抗体抱合体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所(NIH)による契約番号GM062159の下で米国政府の支援によってなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有している。
本明細書には、1種以上の非天然アミノ酸を含む標的化剤抗体抱合体と、こうした構築物、医薬組成物、およびこうした構築物を含む薬剤を使用する方法と、及び、疾患または疾病を被検体において防ぎ、阻害し、および/または処置するための、こうした構築物および組成物の使用方法とが記載される。
Lは
A1は、アリール、5乃至6員環ヘテロアリール、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
L1は
A2は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
L2は
A3は単結合、
L3は
X2は、アミノ酸と反応する官能基に結合されたリンカー、または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸はXの一部であり、ここでXは修飾された治療用ペプチド、タンパク質、または抗体であり;
各々のR1は、H、アルキル、又はハロアルキルから独立して、選択され;
各々のR2、R21、R22、及びR23は、独立して、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択され;
各々のR3は、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、−NO2、およびNR1R1から独立して選択され;
各々のG1およびG2は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−から成る群から独立して選択され;
各々Z、Z1、Z2、およびZ3は、単結合、−O−−N(R1)−、からなる群から独立して選択され;
k、k1、k2、及びk3は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からそれぞれ独立して選択され;
m1、m2およびm3は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からそれぞれ独立して選択され;
pは0、1、2、3、又は4である。
A4は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2− からなる群から選択され;
各々のR24は、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
k4は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
Z4は、単結合、アリールおよび5乃至6員環ヘテロアリールから選択され;および、X1は
A4は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2− からなる群から選択され;
各々のR24は、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
k4は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
Z4は、単結合、アリールおよび5乃至6員環ヘテロアリールから選択され;また、
X3は
Xは修飾された治療用のペプチド、タンパク質または抗体であり;
L4は、修飾されたアミノ酸に直接付けられた単結合、または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸はXの一部である。式XIIの化合物の上記又は下記に記載されるいくつかの実施形態において、アミノ酸は非天然アミノ酸である。
抱合体は、Ig−標的化剤構築物(Ig−targeting agent construct)を含んでいてよもよく、ここで、Xは免疫グロブリンを含み、Yは標的化剤を含む。標的化剤抗体抱合体は、Fab−標的化剤構築物(Fab− targeting agent construct)を含んでいてもよく、ここで、XはFabフラグメントを含み、Yは標的化剤を含む。XおよびYは1つの以上のリンカー(例えばL1、L2)で連結され得る。本明細書で使用されるように、用語「抗体フラグメント」は、全長の形態以外の抗体の任意の形態を指す。本明細書中で、抗体フラグメントは、全長の抗体内に存在する、より小さな構成要素である抗体、および操作された抗体を含む。抗体フラグメントは、限定されないが、Fvは、Fc、Fab、および(Fab’)2、単鎖Fv(scFv)、二重特異性抗体 三重特異性抗体(triabodies)、四重特異性抗体(tetrabodies)、二機能性のハイブリッド抗体、CDR1、CDR2、CDR3、CDRの組み合わせ、可変領域、フレームワーク領域、定常部、重鎖、軽鎖、代替的な足場の非抗体分子(alternative scaffold non−antibody molecules)、および二重特異性抗体を含む。特に他に記載のない限り、用語「抗体(antibody)」または「抗体(antibodies)」を使用する明細書の記載及び特許請求の範囲は、「抗体フラグメント(antibody fragment)」および「抗体フラグメント(antibody fragments.)」を特に含み得る。
本明細書に開示される抗体はXを含んでいてもよく、ここで、Xは抗体または抗体フラグメントの少なくとも一部分を含む。抗体又は抗体フラグメントは1つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。Xは、完全な抗体を含み得る。Xは、抗体の少なくとも一部分を含み得る。Xは、モノクローナル抗体の少なくとも一部を含み得る。Xは、ポリクローナル抗体の少なくとも一部を含み得る。Xは、多価抗体の少なくとも一部を含み得る。
本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、1つ以上のリンカー(例えば、L1、L2)を含み得る。本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、2つ以上のリンカーを含み得る。本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、3つ以上のリンカーを含み得る。本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、4、5、6、7つ以上のリンカーを含み得る。
Lは
A1は、アリール、5乃至6員環ヘテロアリール、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
L1は
A2は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
L2は
A3は単結合、
L3は
X2は、アミノ酸と反応する官能基に結合されたリンカー、または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸はXの一部であり、ここでXは治療用ペプチド、タンパク質、または抗体であり;
各々のR1は、H、アルキル、又はハロアルキルから独立して、選択され;
各々のR2、R21、R22、及びR23は、独立して、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択され;
各々のR3は、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、−NO2、およびNR1R1から独立して選択され;
各々のG1およびG2は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−から成る群から独立して選択され;
各々のZ、Z1、Z2、およびZ3は、単結合、−O−、および−N(R1)−、からなる群から独立して選択され;
k、k1、k2、及びk3は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からそれぞれ独立して選択され;
m1、m2およびm3は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からそれぞれ独立して選択され;
pは0、1、2、3、又は4である。
X2は
A4は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
各々のR24は、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
k4は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
Z4は、単結合、アリールおよび5乃至6員環ヘテロアリールから選択され;および、
X1は、
A4は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2− からなる群から選択され;
各々のR24は、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
k4は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
Z4は、単結合、アリールおよび5乃至6員環ヘテロアリールから選択され;また、
X3は
Xは修飾された治療用のペプチド、タンパク質または抗体であり;L4は、修飾されたアミノ酸に直接付けられた単結合、または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸はXの一部である。式XIIの化合物の上記又は下記に記載されるいくつかの実施形態において、アミノ酸は非天然アミノ酸である。
本明細書中に記載される標的化剤抗体抱合体は、1つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。本明細書で使用されるように、「非天然アミノ酸(unnatural amino acid)」、「非天然アミノ酸(non−natural amino acid)」という用語は、自然に生じるか、化学的に合成される非タンパク新生の(non−proteinogenic)アミノ酸を指す。本明細書に開示される標的化剤抗体抱合体はXを含み得るが、ここで、Xは1つ以上の非天然アミノ酸を含む。本明細書に開示される標的化剤抗体抱合体はYを含み得るが、ここで、Yは1つ以上の非天然アミノ酸を含む。本明細書に開示される抗体は2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより多い非天然アミノ酸を含み得る。非天然アミノ酸は、化学結合を生成するためにリンカーと反応し得る。
本明細書には、本明細書中に開示される1つ以上の標的化剤抗体抱合体を含む組成物が開示される。組成物は標的化剤抗体抱合体を含んでいてもよく、該標的化剤抗体抱合体は、(a)1以上の非天然アミノ酸を含む抗体または抗体フラグメント;(b)1種以上のリンカー;及び(c)標的化剤を含み、ここで一つ以上のリンカーは標的化剤に対して抗体または抗体フラグメントを連結する。1つ以上のリンカーは標的化剤に対して抗体又は抗体フラグメントを部位特異的に連結する。抗体又は抗体フラグメントは1つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。標的化剤抗は、1以上の非天然アミノ酸を含み得る。組成物は薬学的に1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得る。組成物は1以上の溶媒及び希釈剤をさらに含み得る。組成物は1以上の薬学的な担体をさらに含み得る。
VB. リンカーの結合
方法は、標的化剤抗体抱合体を産生するために、抗体、抗体フラグメント、又はその中間体を連結する工程を含んでいてもよく、前記標的化剤抗体抱合体は、(a)抗体又は抗体フラグメント;(b)1以上のリンカー;及び(c)標的化剤を含み、ここで一つ以上のリンカーは標的化剤に対して第1の抗体または抗体フラグメントを連結する。方法は、標的化剤−リンカーの中間体(Y−L1またはL1−Y)を産生するために標的化剤に対して1つ以上のリンカーを結合させる工程、及び、抗体または抗体フラグメントに対して標的化剤−リンカー中間体を結合させる工程をさらに含み得る。方法は、標的化剤−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)を産生するために、抗体または抗体リンカーに対して1つ以上のリンカーを結合させる工程、及び、標的化剤に対して抗体−リンカーの中間体および抗体フラグメント−リンカーの中間体を結合させる工程を、さらに含み得る。抗体、抗体フラグメント、または標的化剤に対する中間体の結合は、オキシムを形成する工程を含み得る。抗体、抗体フラグメント、または標的化剤に対する中間体の結合は、酸性溶液中のオキシムを形成する工程を含み得る。抗体、抗体フラグメント、または標的化剤に対する中間体の結合は、わずかに酸性の溶液中のオキシムを形成する工程を含み得る。抗体、抗体フラグメント、または標的化剤に対する中間体の結合は、わずかに中性の溶液中に形成する工程を含み得る。抗体又は抗体フラグメントは非天然アミノ酸を含み得る。標的化剤−リンカーの中間体に対する抗体または抗体フラグメントの連結は、非天然アミノ酸と標的化剤−リンカーの中間体との間に、オキシムを形成する工程を含み得る。標的化剤は、非天然アミノ酸を含み得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体に対する、標的化剤の連結は、非天然アミノ酸と、抗体−リンカーの中間体又は抗体フラグメント−リンカーの中間体との間に、オキシムを形成する工程、を含み得る。標的化剤抗体抱合体を産生する方法は、(a)抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体(X−L1またはL1−X)を産生するために、抗体または抗体フラグメントに対して第1のリンカー(L1)を結合させる工程;(b)標的化剤−リンカー抱合体(Y−L2またはL2−Y)を産生するために、標的化剤に対して第2のリンカー(L2)を抱合させる工程;および(c)標的化剤抗体抱合体、X−L1−L2−YまたはY−L2−L−Xを産生するために2つの中間体を共に連結させる工程、を含み得る。抗体、抗体フラグメント、又は標的化剤に対するリンカーの抱合は、リンカーと、抗体、抗体フラグメント、又は標的化剤との間に、イオン結合、共有結合、非共有結合またはこれらの組み合わせを産生する工程を含み得る。抗体に対するリンカー、抗体フラグメント、又は標的化剤の抱合は、Roberts et al., Advanced Drug Delivery Reviews 54:459−476 (2002)に記載されるように実行され得る。L1および/またはL2は、二官能性リンカー、切断可能なリンカー、非切断可能なリンカー、エチレングリコールリンカー、二官能エチレングリコールリンカー、可動性のリンカー、または可動性のないリンカーから選択されるリンカーを含み得る。L1および/またはL2は シクロオクチン、シクロプロペン、アリール/アルキルアジド、トランス−シクロオクテン、ノルボルネン、およびテトラジンからなる群から選択されるリンカーを含み得る。L1の末端および/またはL2の末端は、アルコキシ−アミンを含み得る。L1の末端および/またはL2の末端は、アジドまたはシクロオクテンの基を含み得る。Xは、シクロオクチン、シクロプロペン、アリール/アルキルアジド、トランス−シクロオクテン、ノルボルネン、およびテトラジンからなる群から選択される化学基によって、L1に結合され得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)、および標的化剤−リンカーの中間体(Y− L2またはL2−Y)を連結し、1以上の銅を含まない反応を行う工程を含み得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)、および標的化剤−リンカーの中間体(Y−L2またはL2−Y)を連結し、1以上の銅を含む反応を行う工程を含み得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)、および標的化剤−リンカーの中間体(Y−L2またはL2−Y)を連結し、1以上の付加環化を含み得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)、および標的化剤−リンカーの中間体(Y− L2またはL2−Y)を連結し、1以上のヒュスゲン環化付加反応を含み得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)、および標的化剤−リンカーの中間体(Y−L2またはL2−Y)を連結し、1以上のディールス・アルダー反応を含み得る。抗体−リンカーの中間体または抗体フラグメント−リンカーの中間体(X−L1またはL1−X)、および標的化剤−リンカーの中間体(Y−L2またはL2−Y)を連結し、1以上のヘテロ・ディールス・アルダー反応を含み得る。
方法は標的化剤抗体抱合体を生成する工程をさらに含んでいてもよく、該標的化剤抗体抱合体は、(a)1以上の非天然アミノ酸を含む抗体または抗体フラグメント;(b)標的化剤;及び(c)1つ以上のリンカーを含み、ここで一つ以上のリンカーは標的化剤に対して抗体または抗体フラグメントを連結する。方法は、抗体、抗体フラグメントまたは標的化剤の1つ以上の中間体(例えば、抗体−リンカー、抗体フラグメント−リンカー、またはリガンド−リンカーの分子)を精製する工程をさらに含んでいてもよい。抗体または中間体の精製は、過剰のリンカー、非連結抗体、非連結抗体フラグメントまたは非連結リガンドの除去を含み得る。 抗体または中間体の精製は、1以上のコンセントレーターカラム(concentrator columns)、電気泳動、濾過、遠心分離、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせの使用を含み得る。クロマトグラフィーは分子ふるいクロマトグラフィーを含んでもよい。付加的なクロマトグラフィー法は、限定されないが、疎水性相互作用クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、金属結合、イムノアフィニティークロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーを含み得る。電気泳動は変性電気泳動または非変性電気泳動を含み得る。
本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、1以上の細胞上で1以上の受容体、共受容体、抗原、または細胞マーカに結合し得る。本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、(a)抗体または抗体フラグメント及び(b)標的化剤を含んでいてもよく、ここで、(i)抗体または抗体フラグメントは、第1の細胞上で受容体、共受容体、抗原、または細胞マーカに対して結合するか又は相互作用し;(ii)標的化剤は、第2の細胞上の受容体、共受容体、抗原、または細胞マーカに対して結合するか又は相互作用し;または(iii)(i)および(ii)の組み合わせ、およびここで、(iv)抗体または抗体フラグメントは1以上の非天然アミノ酸を含み;(v)標的化剤抗は、1以上の非天然アミノ酸を含んでもよく、又は(vi) (iv)および(v)の組み合わせ。第1の細胞は、細胞傷害性細胞であり得る。第2の細胞は、標的細胞であり得る。一般的に、標的化剤抗体構築物に対する細胞傷害性エフェクター細胞と標的細胞との結合は、細胞傷害性エフェクター細胞の活性が標的細胞上に影響を与えるのに十分に近い細胞傷害性エフェクター細胞の近傍に、標的細胞を運ぶ。例えば、細胞障害性エフェクター細胞および標的細胞が標的化剤抗体抱合体に結合する際、細胞傷害性エフェクター細胞は、標的細胞上のサイトカイン受容体に結合するサイトカインを放出し得る。
コロニー形成単位顆粒球マクロファージ(CFU−GM)、コロニー形成単位巨核球(CFU−Mk, CFU−MEG)、共通性の樹状前駆細胞、共通性のリンパ前駆細胞、共通性の骨髄赤血球前駆細胞、共通性の骨髄前駆細胞、共通性の骨髄リンパ前駆細胞、ダブルネガティブ1(DN1)細胞、DN2細胞、DN3細胞、DN4細胞、ダブルポジティブ(DP細胞)、好酸骨髄球、好酸球、赤血球、リンパ系幹細胞、リンパ関連樹状細胞、マクロファージ、マスト細胞、巨核球、記憶B細胞、記憶細胞、記憶T細胞、単芽球、単球、骨髄芽球、骨髄幹細胞、骨髄関連樹状細胞、好中骨髄球、好中性、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)、ナチュラルキラーT細胞(NKT細胞)、血小板、プロ−B1細胞、プロ−B−2−細胞、B細胞、前赤芽球、前単核細胞、調節性T細胞(Tregs)、T細胞、T−ヘルパー(Th)細胞、Th0細胞、Th1細胞、Th2細胞、Th3細胞、Th17細胞を含む。BFU−EまたはCFU−Eは、赤血球に分化し得る赤血球前駆細胞を指し得る。CFU−E細胞は、BFU−E細胞より発達していてもよい。CFU−EOは、好酸球に発達し得る造血細胞の発達のタイプを指し得る。CFU−Gは、顆粒球の前駆体であり得る造血細胞の発達のタイプを指し得る。CFU−GEMMは顆粒球、赤血球、単球および/またはマクロファージに分化し得る造血細胞の系譜中の、前駆細胞の多能性のタイプを指し得る。CFU−GMは、顆粒球および/またはマクロファージに分化し得る造血細胞の系譜中の、前駆細胞の多能性のタイプを指し得る。BFU−Mk、CFU−Mk、CFU−MEGは、赤血球に分化し得る前駆細胞を指し得る。CFU−Mk細胞またはCFU−MEG細胞は、BFU−Mk細胞より発達していてもよい。
本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、1以上の細胞上で1以上の受容体、共受容体、抗原、または細胞マーカに結合し得る。本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体は、(a)抗体または抗体フラグメント及び(b)標的化剤を含んでいてもよく、ここで、(i)抗体または抗体フラグメントは、第1の細胞上で受容体、共受容体、抗原、または細胞マーカに対して結合するか又は相互作用し;(ii)標的化剤は、第2の細胞上の受容体、共受容体、抗原、または細胞マーカに対して結合するか又は相互作用し;または(iii)(i)および(ii)の組み合わせ、およびここで、(iv)抗体または抗体フラグメントは1以上の非天然アミノ酸を含み;(v)標的化剤抗は、1以上の非天然アミノ酸を含んでもよく、又は(vi)(iv)および(v)の組み合わせ。第1の細胞と第2の細胞は同じタイプの細胞であってもよい。第1の細胞と第2の細胞は異なる細胞タイプであってもよい。あるいは、第1の細胞と第2の細胞は同じ細胞であってもよい。
本明細書で開示される標的化剤抗体抱合体および組成物は、必要がある被験体における1つ以上の疾病または疾患を処置するために使用され得る。方法は、必要性のある被験体へと標的化剤抗体抱合体を投与する工程を含み得る。標的化剤抗体抱合体は、(a)第1の細胞上の表面マーカと相互作用する抗体または抗体フラグメントを含む第1の領域;および(b)第2の細胞上の表面マーカと相互作用する非抗体領域を含む第2の領域、を含み得る。抗体または抗体フラグメントは抗CD3フラグメントを含み得る。非抗体領域は、第2の細胞上のPSMAと相互作用し得る。非抗体領域はDUPAを含み得る。標的化剤抗体抱合体は、1つ以上のリンカーをさらに含み得る。1つ以上のリンカーは、第1の領域と第2の領域とを接続し得る。1つ以上の疾病または疾患は、癌、病原性の感染症、自己免疫疾患、炎症性疾患または遺伝病であり得る。
本明細書に開示される標的化剤抗体抱合体は免疫応答を調節するために使用されてもよい。免疫応答の調節は、免疫応答を刺激するか、活性化するか、増加させるか、強めるか、アップレギュレートさせることを含み得る。免疫応答の調節は、免疫応答を抑止するか、阻害するか、妨げるか、減少させるか、ダウンレギュレートさせることを含み得る。例えば、抗体は、第1の細胞に結合し得る抗体または抗体フラグメントと、第2の細胞に結合し得る標的化剤を含み得る。第1および第2の細胞に対する抗体の結合は、免疫応答の修飾を結果として生じてもよい。第1の細胞は免疫細胞であり得る。免疫細胞は造血細胞であり得る。第2の細胞は免疫細胞、健康な細胞、癌細胞、細菌、またはウイルスで感染したものであってもよい。
本明細書には2個以上の細胞を接続する方法がさらに開示される。方法は、標的化剤抗体抱合体を有する2個以上の細胞を含むサンプルを接続する工程を含み得る。標的化剤抗体抱合体は、(a)抗体または抗体フラグメントを含む第1の領域;及び(d)非抗体部分を含有する第2の領域、を含みうる。抗体または抗体フラグメントは、第1の細胞上の表面マーカと相互作用し得る。非抗体部分は、第2の細胞上の表面マーカと相互作用し得る。第1および第2の細胞は同じタイプの細胞であってもよい。第1および第2の細胞は異なるタイプの細胞であってもよい。表面マーカは、受容体、共受容体、タンパク質、糖タンパク質、抗原、ポリサッカリドまたはステロイドであってもよい。方法は、1つ以上の付加的な標的化剤抗体抱合体と、サンプルを接触させる工程を含む。1つ以上の付加的な標的化剤抗体抱合体は、(a)抗体または抗体フラグメントを含む第1の領域;及び(d)非抗体部分を含有する第2の領域、を含みうる。1つ以上の付加的な標的化剤抗体抱合体の、抗体または抗体フラグメントは、第1の細胞、第2の細胞、または第3の細胞上の表面のマーカと相互作用し得る。1つ以上の付加的な標的化剤抗体抱合体の、非抗体部分は、第1の細胞、第2の細胞、または第4の細胞上の表面のマーカと相互作用し得る。1番目、第2、第3および/または第4の細胞は、同じ細胞タイプであってもよい。1番目、第2、第3および/または第4の細胞は、異なる細胞タイプであってもよい。
本実施例では、二価リガンドが、高い結合活性を備えるPSMAホモダイマーの各サブユニットに同時に結合し得るように、抗CD3Fabに2つのDUPAリガンドを抱合させた。二価のFabを合成するために、我々は2つの異なる位置(軽鎖のS202及び重鎖のK138)にTAGコドンを導入し、上記のように二重変異体を発現させ、精製した。特に、発現レベルは、以前に発現された他の単一変異体および野生型抗体に匹敵した。二重変異体抗体を、上記のようにP−フタル酸(3)またはP−DNP(4)と抱合させ;LC−MS分析は、48時間以内に反応が完了し(>95%の効率)、二価抱合体であるP−フタル−ダブル−aCD3(12)およびP−DNP−ダブル−aCD3(13)を産生した、ということを明らかにした。精製後、構造を、SDS−PAGEおよびLC−MS(精製後の反応収率は>90%である)により確認した。C4−2細胞への二価抱合体の結合を、フローサイトメトリー(図9、表1)を用いて(一価の抱合体で共に)評価した。1価のP−フタル−HK138−aCD3(7)と比較された2価のP−フタル−ダブル−aCD3(12)について、結合親和性において有意な改善が観察された(>60倍)。興味深いことに、P−DNP−ダブルaCD3(13)は、すでに高い親和性を有していた一価の同等のP−DNP−HK−138aCD3(8)以上の有意な改善を示さなかった。DNP基の高い親和性にもかかわらず、その既知の高い免疫原性によりそのインビボでの使用が制限されるかもしれないので、P−フタル−ダブル−aCD3(12)の強化された結合親和性は特に有望であった。
次に我々は、様々なDUPA/aCD3抱合体のインビトロでの細胞毒性を比較した。新たに精製したヒト末梢血単核細胞(hPBMCs)を、C4−2(PSMA+)細胞と、10:1の比で(それぞれ100,000および10,000細胞)混合し、24時間各抱合体とインキュベートした。野生型UCHT1FabおよびDUPA−リンカー抱合体(P−DNP、4)の1:1混合物を陰性対照として使用した。細胞毒性は、溶解した標的細胞から放出されるラクトースデヒドロゲナーゼ(LDH)を測定することによって決定した。図10および表2に示されるように、抱合体のそれぞれは、前のアッセイにおいてC4−2細胞に不十分に結合したP−フタルイミド−HC−123−aCD3(11)を除いて、用量依存性の細胞毒性を示した。P−フタル−LC−109−aCD3(9)は、P−フタルイ−LC−202−aCD3(10、EC50 0.4nM)およびP−フタル−HC−138−aCD3(7、EC50 0.5nM)に比べて、低減された細胞毒性(EC50−4.1nM)を示したが、これらはすべて結合試験で同様の親和性を有していた。最後に、P−フタルイミド−doublea−CD3(12)は、一価の構築物と比較して最も高い細胞傷害性(EC50*0.1nM)を示した。細胞毒性は、抱合されていないDUPA−リンカーとUCHT1Fabの混合物で測定された最高濃度でも、認められなかった。まとめると、これらの結果は、親和性だけでなく二重特異性(bispecific)のジオメトリが、大幅に細胞毒性に影響を与えることを示す。結合の、およびインビトロ細胞毒性のアッセイに基づいて、我々は、さらなる特徴付けのためにP−フタル−ダブルaCD3(12)抱合体(PSMA−標的低分子抗体抱合体、P−標的化剤抗体抱合体とも呼ばれる)を選択した。
我々はまず、第1のP−標的化剤抗体抱合体の薬物動態を評価した。雄のスプラーグドーリーラットラット(Charles River)に対し、P−標的化剤抗体抱合体について1および5mg/kg、または非抱合のUCHT1Fabについて0.5ミリグラム/キログラムを、ゼロ時点にて(at time zero)静脈内注射した。血液は、32時間まで定期的に採取し、サンドイッチELISAを用いて薬物濃度を測定するために処理した。興味深いことに、P−標的化剤抗体抱合体は、おそらく抱合後DUPA−リンカー部分全体の疎水性が増加したために、非抱合のFab(〜1時間)に比べて有意に改善された半減期(〜5−6時間)を示した。特に、P−標的化剤抗体抱合体は、それらの類似した分子量(〜50,000Da)にもかかわらず、BiTE(二重特異性T細胞エンゲージ、ヒトにおいて〜2時間の半減期)などの小さな二重特異性scFvに対して、改善された血清半減期を示した。P−標的化剤抗体抱合体の増強された血清半減期は、≧1x/日投与のヒトの半減期に変換される。また、P−標的化剤抗体抱合体のサイズを小さくすると、固形腫瘍の浸透に有利であり得る。
本実施例において、我々は第二世代P−リンカー化合物を合成し、これはPSMA酵素阻害アッセイにおいて、第一世代のP−リンカーと比較して有意に改善された活性を示した。第二世代P−リンカー化合物のin vitroおよびin vivoでの有効性およびPKは、上述のように評価される。
我々は、P−リンカー化合物の親和性が、結果として得られるP−標的化剤抗体抱合体標的細胞の結合に有意に影響し、次に細胞ベースのアッセイにおいてそれらの細胞傷害活性に影響を与える、ということを見出した。さらに、P−リンカーの親和性を向上させるために、我々は、以前の構造活性相関(SAR)データおよびPSMA阻害剤複合体の共結晶構造(co−crystal structure)を再検討した。分析に基づいて、我々は、第二世代Pリンカーの候補であるP−TriA(図15J化合物14)を設計し、ここでP−フタルにおけるC−9のアミド基はトリアゾール結合で置換されており、短い直線状の炭化水素は2つの疎水性芳香族基、トリアゾール、及びフタルイミドの基(図13)を接続するために使用された。
正確に薬物を評価し、かつ処置プロトコールを最適化するために、マウスT細胞を認識するP−標的化剤抗体抱合体を産生する。マウスCD3に特異的に結合するハムスターモノクローナル145−2C11(UCHT1がそうであるように、この抗体もイプシロンサブユニットを結合する)は、マウス・サロゲート標的化剤抗体抱合体の生成に使用される。145−2C11の可変領域配列を文献から得て、合成遺伝子をpBAD発現ベクターにクローニングして、Fabを含むpAcFを大腸菌で発現させる。我々はFACSを使用してm−P−標的化剤抗体抱合体の結合を確認し、そのインビトロ活性を、精製されたmPBMCsを用いて測定する。我々のP−リンカー部分は、マウス、ラット、イヌ、およびサルを含む異なる起源からの様々なPSMAに対して同様の活性を示す、hPSMA酵素阻害剤に基づいている。したがって、以前の研究で我々が開発した最適化DUPA −リンカー化合物は、抗m−CD3抗体に抱合されてもよく、それによりP−標的化剤抗体抱合体のマウス代用バージョン(mP標的化剤抗体抱合体)が素早く生成される。しかし、ヒトとは異なり、正常なマウス前立腺組織におけるmPSMAの発現レベルは非常に低く、既知のマウス前立腺癌細胞株における過剰発現については、議論がある。したがってヒトのPSMA発現レベルを模倣するために、我々は、ヒトPSMA(RM−1−hPSMA)が安定して形質導入されたマウスの前立腺癌細胞株RM−1を使用している。親RM−1細胞株は、MHC−1欠損であり、且つC57BL /6(B6)マウスと同系であって、RM−1−hPSMAも免疫適格B6マウスでよく成長することが知られている。我々はまず、mPBMCsの存在下で、RM−1−hPSMAに対するmP−標的化剤抗体抱合体のインビトロ活性を確認してもよい。我々は次に薬物動態パラメータを測定し、これはインビトロの活性実験を伴って、有効性研究のための投薬パラダイムを決定する。インビボでの研究のために、我々はB6マウスに0.5x106 のRM−1−hPSMA細胞を同所性に注入している。10日目までで、腫瘍が〜200 mm3に達する場合、mP−標的化剤抗体抱合体を静脈内に注入することによって、マウスを処置する。我々は最小の効果的な用量、最適な投薬頻度および最大耐用量を決定する。我々はまた、多様な臓器(例えば脳、肝臓、心臓、腎臓、脾臓、肺、等)において、B6マウスでmP−標的化剤抗体抱合体の免疫毒性を評価する。直接の比較が行われていないが、注目すべきは、いくつかの報告が、マウスの腎臓にはヒトと比べて相当量のmPSMAが存在することを示唆しており、このことは腎毒性の評価の際に考慮されるべきである。 体重、上昇したサイトカインレベル(TNF−α、IFN−γ、IL−6、IL−2など)、およびT細胞の活性状態(CD69およびCD25陽性)を処置の間に測定して、マウスにおけるサイトカイン放出症候群などの用量に関連する副作用をモニターする。 我々は、この研究において決定された最大耐用量および薬物動態パラメータを伴う用量依存的な効果のデータが、非ヒト霊長類研究における安全な開始用量のためのガイダンス、並びに男性における効果的な用量のよりよい推定を、提供すると信じている。
我々は、非ヒト霊長類、カニクイザル(マカク属(cyno))モデルにおけるP−標的化剤抗体抱合体の薬物動態および安全性を評価する。残念ながら、UCHT1はNHP中で安全性評価を可能にするのに十分なほどには、カニクイザルと交差反応しないことを同定した。したがって、ヒト/カニクイザル交差反応性のP−標的化剤抗体抱合体(cyP−標的化剤抗体抱合体)を、ヒト/カニクイザル交差反応性のαCD3Fab(SP34)に対するP−リンカーの連結によって調製し、これは高い親和性(Kd=4nM)を備えるCD3イプシロン鎖も結合する。SP34がもともとマウス由来であるので、我々はSP34のキメラまたはヒト化バージョンを作っている。上述したように、我々のP−リンカー化合物は、cyno−PSMAと同様の親和性をするはずである。我々はcynoPSMAでトランスフェクトされたCHO細胞との結合を確認する。C4−2細胞に対するインビトロ細胞毒性を、cyPBMCの存在下で測定する。我々はまた、精製されたヒトおよびcynoT細胞を用いるインビトロ細胞毒性アッセイにおいて同様のことを行い、それらの応答(標的細胞の溶解、効能、T細胞活性化状態、およびサイトカイン放出の、大きさ)を比較する。我々はまた、げっ歯類C4−2異種移植片モデルにおいて、二重特異性の有効性を評価し、上記のようにPK、用量増加および用量頻度の研究を実行する。
本実施例において我々は、本明細書中に記載の研究について十分な素材を提供するために、P−標的化剤抗体抱合体の産生を最適化するプロトコルを開発している。ヒト化SP34配列を、発酵ベクター(fermentation vectors)の異なるタイプにサブクローニングして、最適な誘導系をスクリーニングする。我々はまた、他の発酵パラメーターと同様に大腸菌細胞株も最適化し、発現系の安定性を判定する。発酵バッチからの抗体を、以前の小さなバッチの発現からの1つと比較して、それらの純度と活性を確認する。標的化剤の抱合条件(温度、pH、濃度およびリガンド−抗体の比)を、大規模反応物のために最適化する。代替の精製法は、大規模な抱合の後に過剰な標的化剤を容易に除去するために試験される。我々は、無菌条件下の37℃で、プールされたヒト血清中でインキュベートすることにより、P−標的化剤抗体抱合体の血清安定性を試験する。アリコートは、LS−MSによって、未変化のP−標的化剤抗体抱合体および分解産物(例えば遊離したDUPA−リンカー)の濃度について、一定の時間間隔で分析される。インビトロの細胞毒性も、血清中のP−標的化剤抗体抱合体の濃度を決定するために実行される。熱安定性プロファイルは、親SP34と比較してP−標的化剤抗体抱合体のTmを決定するために、示差走査熱量測定(DSC)によって評価される。長期安定性は、様々な事前処方物(pre−formulation)バッファー中の異なる濃度(1−50mg/ml)で、少なくとも2か月にわたって4°Cで試験される。我々はまた、P−標的化剤抗体抱合体の薬物動態パラメータをより正確に決定するための、生物学的分析法を開発している。薬物動態研究において、機能的に未反応のP−標的化剤抗体抱合体を単に検出するために、huPSMAをコートされたELISAプレート用いて血清中のP−標的化剤抗体抱合体を捕捉し、続いてヘキサヒスチジンタグ(His−tag)(配列番号:41)を備える精製されたCD3イプシロン鎖でインキュベートした。西洋わさびペルオキシダーゼが抱合された二次的なαHisタグ抗体でインキュベートした後、シグナルを化学発光キットを使用して視覚化する。免疫原性研究について、P−標的化剤抗体抱合体は、センサチップに対して共有結合で固定され、P−標的化剤抗体抱合体に対する血清抗体反応は、表面プラズモン共鳴(SPR)検出によって解析される。血清試料中で観察される、P−標的化剤抗体抱合体に対する結合の特異性は、遊離したP−標的化剤抗体抱合体を使用した競合実験によって確認される。
Claims (71)
- 標的化剤抗体抱合体であって:
a.抗体または抗体フラグメントではない、標的細胞に結合する標的化剤;および
b.標的細胞に対して結合しない抗体または抗体フラグメント;および
c.1つ以上のリンカー
を含み、
ここで抗体または抗体フラグメントは1つ以上のリンカーによって標的化剤に連結され、ここで抗体または抗体フラグメントは細胞傷害性エフェクター細胞上の抗原を結合する
ことを特徴とする標的化剤抗体抱合体。 - 抗体又は抗体フラグメントは1つ以上の非天然アミノ酸を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は、抗体または抗体フラグメントの1つ以上の非天然アミノ酸に対して1つ以上のリンカーによって部位特異的に連結される、ことを特徴とする請求項2に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤抗体抱合体は式I:X−L1−Y又は式IA:Y−L1−Xであり、式中、:
a.Xは抗体または抗体フラグメントを含み;
b.L1は1つの以上のリンカーを含み;及び
c.Yは標的化剤を含む
ことを特徴とする請求項1に記載の標的化剤抗体抱合体。 - 抗体の少なくとも一部分は、ヒトの、ヒト化された、ヒトの操作された、または完全にヒトの抗体に基づくか又は由来する、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の抗体。
- 抗体はキメラ抗体であることを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は標的細胞上の細胞表面タンパク質または細胞表面マーカを結合することを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 細胞傷害性エフェクター細胞は、免疫応答を開始することが可能であることを特徴とする、請求項7に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗原はT細胞受容体(TCR)であることを特徴とする、請求項7に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗原はT細胞共受容体を含むことを特徴とする、請求項7に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 共受容体はCD3 T細胞共受容体である請求項10に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 細胞傷害性エフェクター細胞は造血細胞である、ことを特徴とする請求項7に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 造血細胞は、マクロファージ、好中球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、B細胞、またはT細胞から選択される、ことを特徴とする請求項12に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 細胞傷害性エフェクター細胞は、細胞傷害性T細胞である、ことを特徴とする請求項7に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗体または抗体フラグメントは抗CD3Fabフラグメントを含む、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗CD3FabフラグメントはUCHT1である、ことを特徴とする請求項15に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗体フラグメントは、配列番号:1および2から選択される配列によってコード化される、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は、細胞標的分子、ホルモンリガンド、タンパク質、ペプチド、ペプトイド、DNAアプタマー、およびペプチド核酸から選択される、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は、抗体または抗体フラグメントを含まない、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 細胞表面タンパク質は、コレシストキニンB受容体、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体、ソマトスタチン受容体2、avb3インテグリン、ガストリン放出ペプチド受容体、ニューロキニン1受容体、メラノコルチン1受容体、ニューロテンシン受容体、ニューロペプチドY受容体およびC型レクチン様分子1から選択される、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は前立腺特異的膜抗原を結合する、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は、オクトレオチド、オクトレオタート、ソマトスタチンアナログ、CD38 NAD+グリコヒドロラーゼ阻害剤、ペンタガストリン、ゴナドトロピン放出ホルモン、CCKBアンタゴニスト、cRGD、およびボンベシンから選択される、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は、2−[3−(1,3−ジカルボキシプロピ)ウレイドル)ペンタン二酸(DUPA)を含む、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤抗体抱合体は、腫瘍に浸透するのに十分小さい、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤は、配列番号:3−40から選択される配列によってコード化される、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 第2の標的化剤をさらに含むことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的細胞は癌細胞であることを特徴とする請求項7に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 癌細胞は、前立腺癌に由来することを特徴とする請求項27に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 癌細胞は、上皮癌、乳癌、腎臓癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、脳癌、神経膠芽腫、膵臓癌、骨髄性白血病、子宮頸癌、甲状腺髄様癌、間質性卵巣癌、星細胞腫、子宮内膜癌、神経内分泌癌、胃腸すい管の腫瘍、非ホジキンリンパ腫、外分泌膵臓癌、ユーイング肉腫、皮膚癌に由来する、ことを特徴とする請求項27に記載の標的化剤抗体抱合体。
- X及び/またはYはオキシムによってL1に結合される、ことを特徴とする請求項4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- L1は、XとYの間に約10乃至100オングストローム(Å)の距離を提供する、ことを特徴とする請求項4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗体または抗体フラグメントの1以上の非天然アミノ酸は、Pアセチルフェニルアラニン(pAcF)を含む、ことを特徴とする請求項2又は3に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 抗体または抗体フラグメントの1以上の非天然アミノ酸は、セレノシステインを含む、ことを特徴とする請求項2又は3に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 請求項1乃至33の標的化剤抗体抱合体を含む、医薬組成物。
- 被験体の疾患または疾病を処置する方法であって、該方法は、請求項1乃至33の標的化剤抗体抱合体又は請求項34の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 疾患または疾病は癌であることを特徴とする、請求項35に記載の方法。
- 癌は前立腺癌であることを特徴とする、請求項36に記載の方法。
- 癌は、上皮癌、腎臓癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、脳癌、神経膠芽腫、膵臓癌、骨髄性白血病、子宮頸癌、甲状腺髄様癌、乳癌、卵巣癌、星細胞腫、子宮内膜癌、神経内分泌癌、胃腸すい管の腫瘍、非ホジキンリンパ腫、外分泌膵臓癌、ユーイング肉腫、および皮膚癌から選択される、ことを特徴とする請求項36に記載の方法。
- 投与はマイクロニードルデバイスの使用を含む、ことを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 標的化剤抗体抱合体であって、該標的化剤抗体抱合体は、
a.抗CD3Fab;
b.1つ以上のDUPA分子;及び
c.1つ以上のリンカー
を含み、
ここで抗体または抗体フラグメントは1つ以上のリンカーによって1つ以上の標的化剤に対して連結される、ことを特徴とする標的化剤抗体抱合体。 - 抗CD3Fabは1つ以上の非天然アミノ酸を含む、ことを特徴とする請求項41に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 第1の非天然アミノ酸および第2の非天然アミノ酸は、抗CD3Fabの天然アミノ酸を置換し、ここで天然アミノ酸は、抗CD3Fabの重鎖のリジン138(Lys138)、抗CD3Fabの重鎖のアラニン123(AlA123)、抗CD3Fabの重鎖のスレオニン109(Thr109)、及び抗CD3Fabの重鎖のセリン202(Ser202)から選択される、ことを特徴とする請求項42に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 第1のDUPA分子および第2のDUPA分子は、抗CD3Fabの第1の非天然アミノ酸および第2の非天然アミノ酸に対して部位特異的に連結される、ことを特徴とする請求項42に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 標的化剤抗体抱合体は式I:X−L1−Y又は式IA:Y−L1−Xであり:式中
a.Xは抗CD3Fabを含み;
b.L1は1つの以上のリンカーを含み;および
c.Yは1つ以上のDUPA分子を含む
ことを特徴とする請求項40に記載の標的化剤抗体抱合体。 - 式V、式VI、式VIIおよび式VIIIの化合物:
- 式IXの化合物:
- 式Xの化合物:
- 式XIの化合物:
- 1つ以上のリンカーはP−TriA由来のリンカーを含む、ことを特徴とする請求項1又は4に記載の標的化剤抗体抱合体。
- 式XIIの化合物又はその立体異性体であって:
Yは前立腺特異的膜抗原(PSMA)のリガンドであり;
Lは
A1は、アリール、5乃至6員環ヘテロアリール、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
L1は
A2は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
L2は
A3は単結合、
L3は
X2は、非天然アミノ酸と反応する官能基に結合されたリンカー、または修飾された非天然アミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾された非天然アミノ酸はXの一部であり、ここでXは修飾された治療用ペプチド、タンパク質、または抗体であり;
各々のR1は、H、アルキル、又はハロアルキルから独立して選択され;
各々のR2、R21、R22、及びR23は、独立して、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから選択され;
各々のR3は、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、−NO2、およびNR1R1から独立して選択され;
各々のG1及びG2は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、−N(R1)S(O)1,2−から成る群から独立して選択され;
各々のZ、Z1、Z2、およびZ3は、単結合、−O−、および−N(R1)−、からなる群から独立して選択され;
k、k1、k2、及びk3は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からそれぞれ独立して選択され;
m1、m2およびm3は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10からそれぞれ独立して選択され;および
pは0、1、2、3、又は4である
ことを特徴とする化合物。 - 化合物は式XIIaであり:
Qは
Eは
ことを特徴とする請求項50に記載の化合物。 - 化合物は式IIbであることを特徴とする請求項51に記載の化合物。
- 化合物は式IIcであることを特徴とする請求項52に記載の化合物。
- 化合物は式IIdであることを特徴とする請求項51に記載の化合物。
- 化合物は式IIeであることを特徴とする請求項54に記載の化合物。
- 化合物は式IIfであることを特徴とする請求項55に記載の化合物。
- A1は−C(O)N(H)−であることを特徴とする請求項50乃至56の何れか1つに記載の化合物。
- A1は
- A3は
- A3は
- 各々のR2、R21、R22、R23およびR24は、H、F、CH3またはCF3から独立して選択されることを特徴とする請求項50に記載の化合物。
- 各々のR2、R21、R22、R23およびR24はHであることを特徴とする請求項50に記載の化合物。
- X2は
式中:
A4は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
各々のR24は、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
k4は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
Z4は、単結合、アリールおよび5乃至6員環ヘテロアリールから選択され;および
X1は、
- X2は
- X2は
- 化合物またはその立体異性体は
- X2は
式中:
A4は、単結合、−C(O)−、−N(R1)−、−O−、−C(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−S(O)1,2N(R1)−、および−N(R1)S(O)1,2−からなる群から選択され;
各々のR24は、H、ハロ、−OR1、−CN、−SR1、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され;
k4は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、及び10から選択され;
Z4は、単結合、アリールおよび5乃至6員環ヘテロアリールから選択され;および
X3は
Xは修飾された治療用のペプチド、タンパク質または抗体であり;
L4は、修飾されたアミノ酸に直接付けられた単結合、または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸はXの一部である
ことを特徴とする請求項50乃至62の何れか1つに記載の化合物。 - アミノ酸は非天然アミノ酸であることを特徴とする、請求項50乃至67の何れか1つに記載の化合物。
- 請求項1乃至33の標的化剤抗体抱合体または請求項50乃至68の化合物を含む組成物。
- 標的化剤抗体抱合体または化合物の純度が少なくとも90%であることを特徴とする請求項69に記載の組成物。
- 被験体の前立腺癌を処置する方法であって、該方法は、請求項1乃至33の標的化剤抗体構築物または請求項50乃至70の化合物を投与する工程を含む、方法。
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