JP2016514109A - 活性薬物の送達のための脂質と脂質組成物 - Google Patents
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- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
Description
本発明は、カチオン性脂質化合物、および当該化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、当該化合物および組成物の製造方法、および、例えば細胞および組織に、RNAi剤などの生物活性薬物を送達するための、当該化合物および組成物の方法および使用に関する。
生物活性薬物(治療関連化合物を含む)の対象への送達は、しばしば、化合物が標的細胞または組織に到達するのが困難であることにより妨げられる。特に、多くの生物活性薬物の生存細胞への輸送は、細胞の複雑な膜系によりかなり制限される。これらの制限のために、成果を得るために望ましい濃度よりもはるかに高い濃度の生物活性薬物の使用を要し、これは毒作用および副作用のリスクを増大させる。この問題の1つの解決方法は、細胞への選択的な侵入が可能な特異的な担体分子を利用することである。細胞への生物活性薬物の送達を改善するために。脂質担体、生物分解性ポリマーおよび種々のコンジュゲート系を用いることが可能である。
RNAi剤などの生物活性薬物の細胞への全身性および局所送達を助けるさらなるカチオン性脂質が必要とされている。また、当技術分野で既知のカチオン性脂質と比較して、細胞への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善したカチオン性脂質も必要とされている。さらに、特定の臓器および腫瘍、特に肝臓外部の腫瘍への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善するために最適化された物理的特性を有する脂質製剤が必要とされている。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。
Lは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、−(CH2)r−C3-7シクロアルキレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルケニレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルキニレン−(CH2)s−、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン、
いずれかの方向で結合したL2は、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−CONH−、S(O)2NH−、NHCONH−、または−NHCSNH−であり;
各sは、独立に0、1、または2であり;
各tは、独立に0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、5、または6である)であり;
R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜12員の複素環を形成し、前記複素環は、OH,ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−COO−C1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(d)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(h)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(i)−Rc、
(j)−Z1−Rb−Rc、または
(k)−Rb−Z1−Rb−Rc
Raは、C2-22アルキル、C2-22アルケニル、またはC2-22アルキニルであり;
各Rbは、独立にC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、またはC2-20アルキニレンであり;
Rcは、
Rは、C5-22アルキル、C5-22アルケニル、またはC5-22アルキニルであり;
nは、0〜12であり;
m、p、およびqは、それぞれ独立に0、1、2、3、または4である)
である)であり;
ただし、鎖(a)〜(h)は12〜30個の炭素原子を有し、鎖(i)〜(k)は12〜70個の炭素原子を有し;
Xは、CR6またはNであり;そして
R6は、H,ハロ、C1-6アルキル、またはR4である]の化合物を提供する。
1つの実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキルである。他の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである。他の実施形態において、R1はメチルであり、R2は任意に置換されたエチジウムである。他の実施形態において、R1およびR2はいずれもメチルである。
他の実施形態において、Lは、*−C1-3アルキレン−O−C(O)−である。
他の実施形態において、Lは、*−C1-4アルキレン−L2−C1-2アルキレン(式中、いずれかの方向で結合したL2は、−C(O)O−または−OC(O)O−である)である。
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(i)−Rc、
(j)−Z1−Rb−Rc、
である。
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
である。
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
である。
(a)−Z1−Ra(ここで、Raは、C12-18アルケニルである)、
である。
(a)−Z1−Ra(ここで、Raは、C16-18アルケニルである)、
である。
他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Raである。
他の実施形態において、R3およびR4は、それぞれ独立に(i)−Rcまたは
(j)−Z1−Rb−Rcである。
他の実施形態において、R4=R3である。
他の実施形態において、Z2は,−OCO−、−COO−、−NHCO、または−OCOO−である。適切には、Z2は、−OCO−または−COO−である。適切には、Z2は−OCO−である。
他の実施形態において、Z3は、−OCO−または−COO−である。
他の実施形態において、XはNである。
1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
2,2’−((3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)アザネジイル)ジエタノール;
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−オール;
2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸エチル;
1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;
2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
1−((2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピロリジン;
1−(2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
1−((2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピペリジン;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル2−(ジメチルアミノ)アセテート;
4−メチル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパノエート;
2−(ジメチルアミノ)エチル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジエチルアミノ)プロパノエート;
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
1−(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)イソフタレ−ト;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェネチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート;)
3−(ジメチルアミノ)プロピル4−イソプロピル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジルカーボネート;
4−ブロモ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
4−クロロ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
N−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)プロピル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
N,N−ジメチル−1−(3,4,5−トリス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)メタンアミン;
2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルエタンアミン;および
3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン、からなる群から選択される化合物である。
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジヘキサノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(8Z,8’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(ドデカ−8−エノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジドデカノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジエチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
ジデシル8,8’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジドデカノエート;
(Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジオレエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジテトラデカノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z,15Z,15’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12,15−トリエノエート);
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−(オレオイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,12Z,15Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12,15−トリエノエート;
ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5,5’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジペンタノエート;
ジドデシル6,6’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジヘキサノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;
((5−((ジエチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((Z)−ドデカ−8−エノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−モルホリノプロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);および
((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート)、からなる群から選択される化合物である。
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ジトリデカノエート;
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
(9Z,12Z)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)メチル)ベンジルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);および
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート)、からなる群から選択される化合物である。
O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)ジスクシネート;
O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(10−(オクタノイルオキシ)デシル)ジスクシネート;
O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))8−ジノニルジオクタンジオエート;
O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))9−ジオクチルジノナンジオエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(8−オキソオクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ジオクタノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(10−(オクタノイルオキシ)デカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−(オクタノイルオキシ)オクタノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−デカンアミドオクタノエート);および、
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(6−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)ヘキサノエート)、からなる群から選択される化合物である。
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジエチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(デカノエート);および
O’1,O1−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))9−ジオクチルジノナンジオエート、からなる群から選択される化合物である。
4,4’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−1,2−ジイル)テトラオクタノエート;
(R)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
(S)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
(R)−4−(3−((R)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
2−(3−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−3−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェノキシ)ブトキシ)−3−オキソプロピル)プロパン−1,3−ジイルジヘキサノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;および
((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート、からなる群から選択される化合物である。
本発明はまた、式(I)の化合物の調製のための方法を含む。記載される反応において、反応への不要な関与を避けるために最終生成物において所望される反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要であろう。
式(I)の化合物は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。生物活性薬物を送達するための脂質組成物は、製剤中のカチオン性脂質のみを変化させることにより、ある細胞型または器官のみを優先的に標的化するように調整することができることが見出された。例えば、肝臓への送達のための製剤で使用される時、約5.1〜約7.4のpKaを有するカチオン性脂質が一般的に有効である。1つの実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.1〜約7.4である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.3〜約7.0である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.3〜約6.6である。腫瘍への生物活性薬物の送達のための製剤で使用される場合、腫瘍送達のために、約5.3〜約6.4までからのpKaを有するカチオン性脂質が特に有効である。すなわち、1つの実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.3〜約6.4である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.4〜約6.2である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のpKaは約5.8〜約6.1である。免疫化のために、カチオン性脂質のpKaは、5.0〜7.6、例えば5.7〜5.9(WO2012/006378号を参照)が有用である。
本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物を含む脂質組成物、すなわち本発明の脂質組成物を提供する。1つの実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が存在する。このような組成物はまた、任意に1つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含むこともできる。
ここで、
Zは、PEG、およびポリ(オキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(グリセロール)、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド]、多糖類、およびポリ(アミノ酸)類に基づくポリマーから選択される親水性頭部基の成分であり、ここで、前記ポリマーは直鎖若しくは分岐鎖でもよく、および前記ポリマーは任意に置換されてもよく;
ここでZは、n個のサブユニットにより重合され;
nは、Zの10〜200単位の数平均重合度であり、nは、異なるポリマータイプについて最適化されており;
ここでR’は、独立して、−H、−NH−、−NH2、−O−、−S−、リン酸塩、または任意に置換されたC1-10アルキレンから選択され;
X1およびX2は、独立に、炭素、または−NH−、−O−、−S−またはリン酸から選択されるヘテロ原子から選択され;
A1およびA2は、独立して、C6-30アルキル、C6-30アルケニル、およびC6-30アルキニルから選択され、ここで、A1およびA2は同一または異なっていてもよく;
または、A1およびA2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたステロイドを形成する。
他の実施形態において、ステルス脂質はPEG−ジミリスチルグリセロール(PEG−DMG)である。
本発明の脂質ナノ粒子を作製するために、以下の方法を使用することができる。小型化を達成するためにおよび/または粒子の寸法の均一性を高めるために、当業者は、以下に記載の方法ステップを使用して、異なる組み合わせを試すことができる。さらに当業者は、超音波処理、濾過、またはリポソーム製剤中で使用される他のサイジング技術を採用することができるであろう。
1つの実施形態において、混合工程の後に、有機溶媒を除去して粒子の懸濁液を得るが、ここで、生物活性薬物は、脂質2重層などの脂質により被包されている。
式(I)のカチオン性脂質およびその脂質組成物は、生物活性薬物を送達するために使用される医薬組成物または製剤に有用である。式(I)のカチオン性の脂質またはその脂質組成物を含む製剤は、種々の形態、例えば、特に限定されるものではないが、細胞に様々な分子を送達するために有用な、微粒子、ナノ粒子、トランスフェクション剤を含む。特定の製剤は、例えば、抗体(モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、およびこれらの断片など)、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤および他の型の抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNAまたはRNA組成物、キメラDNA:RNA組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、そのデコイおよび類似体、プラスミドおよび他の型の発現ベクター、および短い核酸分子、RNAi剤、短い干渉核酸(siNA)、短い干渉RNA(siRNA)、2本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、短いヘアピンRNA(shRNA)分子、ペプチド核酸(PNA)、ロックされた核酸リボヌクレオチド(LNA)、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、sisiRNA(小さい内部分割干渉RNA)、aiRNA(非対称干渉RNA)、および細胞培養物、対象または生物中のように、関連細胞および/または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の1、2またはそれ以上のミスマッチを有するsiRNAなどの生物活性薬物をトランスフェクトまたは送達するのに有用である。生物活性薬物の上記リストは例示のためのみであり、限定するものではない。例えば、脂質製剤はまた、mRNA剤を細胞にトランスフェクトまたは送達するのに有用である。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。
医薬用途のために、本発明の脂質組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸、膣、口腔、鼻咽頭、胃腸、または舌下投与を含む経腸または非経口経路により投与することができる。投与は、全身でも局所であってもよい。局所投与は、例えばカテーテル挿入、インプラント埋め込み、浸透圧ポンプ、直接注射、皮膚/経皮適用、ステント挿入、耳/目用液剤、または門脈投与を含んでよい。式(I)の化合物は、提案された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性(pHに対する)、浸透性などの生物薬剤学的特性について評価されるべきである。
・希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシン;
・滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール;
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン;
・崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
・吸収剤、着色剤、風味剤および/または甘味剤。
を含む。
本発明の化合物、組成物、方法および使用は、患者において、下記の1つ以上に生物活性薬物を送達するために用いられ得る:
肝臓または肝臓細胞(例えば肝細胞);
腎臓または腎臓細胞;
腫瘍または腫瘍細胞;
CNSまたはCNS細胞(中枢神経系、例えば脳および/または脊髄);
PNSまたはPNS細胞(末梢神経系);
肺または肺細胞;
血管構造または血管細胞;
皮膚または皮膚細胞(例えば真皮細胞および/または濾胞細胞);
目または眼の細胞(例えば斑、中心窩、角膜、網膜);および
耳または耳の細胞(例えば内耳、中耳および/または外耳の細胞)。
免疫化の目的で、本発明は、免疫原をコードするRNAを送達することを含む。免疫原は、免疫原を認識する免疫応答を誘発し、従って病原体、例えばアレルゲン、または腫瘍抗原に対して免疫を提供するために使用することができ。病原体により引き起こされる疾患および/または感染に対して免疫化することが、好ましい。
レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)
コクシエラ菌(Coxiella burnetii)
梅毒トレポネーマ(Treponema pallidium)
軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)
腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)
リステリア菌(Listeria monocytogenes)
コレラ菌(Vibrio cholera)
チフス菌(Salmonella typhi)
ライム病ボレリア(Borrelia burgdorferi)
ジンジバリス菌(Porphyromonas gingivalis)
クレブシエラ属(Klebsiella)
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で与えられる。特に別の指定がなければ、すべての蒸発的濃縮は、好ましくは約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で減圧下で行われる。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、例えば標準的な分析方法、例えば微量分析や分光特性、例えばMS、IR、またはNMRにより確認される。使用される略語は、当技術分野で慣用のものであり、そのうちのいくつかは以下に定義される。
C 摂氏
DCM ジクロロメタン
deg 度
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES−MS 電子噴霧質量分析
EtOAc 酢酸エチル
EtOAc エタノール
g グラム
h 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
kg キログラム
L リットル
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LC 液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOH メタノール
MS 質量分析
mbar ミリバール
min 分
mL ミリリットル(複数可)
mm ミリメートル
μΜ マイクロモル
m/z 質量対電荷比
nm ナノメートル
nM ナノモル
N 規定
NaOEt ナトリウムエチロキシド
NMP N−メチルピロリドン
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウム担持活性炭
PdCl2(dppf)CH2Cl2 1,1−はビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
psi 平方インチ当たりのポンド
ppm 百万分率
pTsOH p−トルエンスルホン酸
quin クイントプレット
rac ラセミ体
Rt 保持時間
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリルエーテル
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TCEP トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
THP テトラヒドロピラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS−CN トリメチルシリルシアニド
TsOH トシル酸
TLC(シリカゲル,ヘプタン中10% EtOAc): Rf=0.56.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.36 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.41 - 5.31 (m, 4 H), 3.93 (t, J = 6.9 Hzm 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.09 - 1.98 (m, 8 H), 1.81 - 1.69 (m, 4 H), 1.50 - 1.21 (m, 44 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 668.8 (MH+).
ES-MS m/z = 664.9 (MH+).
ES-MS m/z = 724.6 (MH+).
ES-MS m/z = 690.5 (MH+).
ES-MS m/z = 692.5 (MH+).
ES-MS m/z = 740.9 (MH+).
ES-MS m/z = 694.9 (MH+).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 160.6, 132.3, 129.9, 129.7, 109.0, 101.8, 68.1, 60.0, 57.6, 41.1, 31.8, 29.7, 29.5, 29.5, 29.4, 29.4, 29.2, 29.2, 27.2, 26.0, 22.6, 14.1 ppm.
中間体9a: ((2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)(tert−ブチル)ジフェニルシラン
TLC(シリカゲル,ヘプタン中10%酢酸エチル): Rf=0.45.
TLC(シリカゲル,ヘプタン中50%酢酸エチル): Rf=0.65.
ES-MS m/z = 791.4 (MH+).
ES-MS m/z = 766.6 (MH+).
ES-MS m/z = 736.5 (MH+).
ES-MS m/z 776.7 (MH+).
ES-MS m/z = 798.5 (MH+).
中間体13a:(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)メタノール
ES-MS m/z = 750.7 (MH+).
ES-MS m/z = 736.8 (MH+).
ES-MS m/z = 722.4 (MH+).
ES-MS m/z = 750.5 (MH+).
ES-MS m/z = 750.3 (MH+).
中間体18a: (9Z,12Z)−2−ヒドロキシエチルオクタデカ−9,12−ジエノエート
TLC(シリカゲル,ヘプタン中20%酢酸エチル): Rf=0.22.
TLC(シリカゲル,ヘプタン中30%酢酸エチル): Rf=0.55
ES-MS m/z = 852.7 (MH+).
ES-MS m/z = 880.4 (MH+).
ES-MS m/z = 866.4 (MH+).
ES-MS m/z = 894.5 (MH+).
ES-MS m/z = 908.7 (MH+).
ES-MS m/z = 866.4 (MH+).
中間体24a: (9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート
ES-MS m/z = 652.4 (MH+).
ES-MS m/z = 723.4 (MH+).
ES-MS m/z = 737.5 (MH+).
中間体26a: (9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−ホルミル−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート)
ES-MS m/z = 778.5 (MH+).
中間体28a: (2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メタノール
ES-MS m/z = 765.7 (MH+).
ES-MS m/z = 792.4 (MH+).
ES-MS m/z = 751.7 (MH+).
ES-MS m/z = 737.5 (MH+).
中間体32a: (2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチルメタンスルホネート
ES-MS m/z = 665.5 (MH+).
中間体33a: (9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−(ヒドロキシメチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート)
TLC(シリカゲル,ヘプタン中20%酢酸エチル): Rf=0.12.
TLC(シリカゲル,ヘプタン中20%酢酸エチル): Rf=0.44.
ES-MS m/z = 721.1 (MH+).
ES-MS m/z = 756.6 (MH+).
ES-MS m/z = 736.6 (MH+).
中間体37a: 5−ホルミルイソフタル酸
ES-MS m/z = 792.4 (MH+).
中間体38a: 4−(ビニルオキシ)ブチルメタンスルホネート
ES-MS m/z = 335.1 (MH+).
ES-MS m/z = 364.9 (MH+).
ES-MS m/z = 836.7 (MH+).
中間体39a: (9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−ホルミル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート)
TLC(シリカゲル,ヘプタン中40%酢酸エチル): Rf=0.74.
ES-MS m/z = 809.2 (MH+).
ES-MS m/z = 620.2 (MH+).
ES-MS m/z = 676.6 (MH+).
ES-MS m/z = 732.1 (MH+).
ES-MS m/z = 676.6 (MH+).
ES-MS m/z = 892.8 (MH+).
ES-MS m/z = 948.8 (MH+).
ES-MS m/z = 676.4 (MH+).
ES-MS m/z = 620.4 (MH+).
ES-MS m/z = 864.6 (MH+).
ES-MS m/z = 728.5 (MH+).
ES-MS m/z = 850.6 (MH+).
中間体52a: 8−ヒドロキシオクチルデカノエート
ES-MS m/z = 301.6 (MH+).
ES-MS m/z = 378.7 (MH+).
ES-MS m/z = 703.4 (MH+).
ES-MS m/z = 732.5 (MH+).
ES-MS m/z = 788.6 (MH+).
ES-MS m/z = 868.9 (MH+).
ES-MS m/z = 878.6 (MH+).
ES-MS m/z = 844.7 (MH+).
ES-MS m/z = 732.4 (MH+).
ES-MS m/z = 896.8 (MH+).
ES-MS m/z = 732.6 (MH+).
ES-MS m/z = 840.7 (MH+).
ES-MS m/z = 732.7 (MH+).
ES-MS m/z = 833.0 (MH+).
ES-MS m/z = 838.7 (MH+).
ES-MS m/z = 835.0 (MH+).
中間体65a: 5−(ヒドロキシメチル)イソフタル酸
ES-MS m/z = 691.4 (MH+).
ES-MS m/z = 790.4 (MH+).
ES-MS m/z = 804.5 (MH+).
中間体67a: 2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)酢酸メチル
ES-MS m/z = 750.5 (MH+).
ES-MS m/z = 766.5 (MH+).
ES-MS m/z = 850.6 (MH+).
ES-MS m/z = 808.5 (MH+).
ES-MS m/z = 822.6 (MH+).
ES-MS m/z = 780.4 (MH+).
中間体73a: 4−ブロモ−3,5−ジメトキシ安息香酸メチル
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.82
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.45
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.50
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.05
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.82
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.21
ES-MS m/z = 808.8 (MH+).
中間体74a: 4−ブロモ−3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル
TLC(シリカゲル,ヘキサン中30%酢酸エチル): Rf=0.33
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.70
TLC(シリカゲル,ヘキサン中20%酢酸エチル): Rf=0.49
ES-MS m/z = 844.4 (MH+), 臭素同位体パターンが観察された。
中間体75a: 4−クロロ−3,5−ジヒドロキシ安息香酸
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.15
ES-MS m/z = 800.6 (MH+), 塩素同位体パターンが観察された。
中間体76a: 2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオン
ES-MS m/z = 636.5 (MH+).
ES-MS m/z = 721.5 (MH+).
中間体77a: ジエチル5−((ジメチルアミノ)メチル)イソフタレ−ト
ES-MS m/z = 892.7 (MH+).
ES-MS m/z = 960.9 (MH+)
中間体79a: 8−(ノニルオキシ)−8−オキソオクタン酸
ES-MS m/z = 760.4 (MH+).
ES-MS m/z = 760.4 (MH+).
中間体81a: 3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)アクリル酸メチル
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.77.
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.21
ES-MS m/z = 764.6 (MH+).
中間体82a: 4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルオキシ)ブタン酸
ES-MS m/z = 892.7 (MH+).
ES-MS m/z = 788.4 (MH+).
LCMS m/z = 620.2 (MH+).
LCMS m/z = 676.2 (MH+).
LCMS m/z = 788.8 (MH+).
LCMS m/z = 732.8 (MH+).
LCMS m/z =732.8 (MH+).
中間体89a: ジメチル5,5’−((5−ホルミル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジペンタノエート
ES-MS m/z = 864.5 (MH+).
ES-MS m/z = 732.1 (MH+).
中間体91a: 2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート
ES-MS m/z = 344.2 (MH+).
ES-MS m/z = 848.6 (MH+).
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).
中間体95a: 3,4,5−トリス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンズアルデヒド
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.9, 137.5, 134.1 , 130.2, 130.1 , 130.1 , 128.0, 127.9, 107.3, 73.3, 69.0, 64.7, 45.4, 31.3, 30.3, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.3, 27.3, 27.2, 27.2, 26.1 , 25.6, 22.6, 14.1 ppm.
中間体96a:4−ヒドロキシブチルデカノエート
ES-MS m/z = 764.5 (MH+).
中間体97a: エチル3−オクチルウンデカ−2−エノエート
ES-MS m/z = 826.3 (MH+).
中間体98a: 1−(3−ヒドロキシプロピル)8−ノニルオクタンジオエート
TLC(シリカ,DCM中5% MeOH): Rf=0.51.
ES-MS m/z = 848.5 (MH+).
ES-MS m/z =1030.7 (MH+).
ES-MS m/z =1058.7 (MH+).
ES-MS m/z = 744.4 (MH+).
中間体102a: 2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)酢酸メチル
ES-MS m/z = 680 (MH+).
ES-MS m/z = 652 (MH+).
ES-MS m/z = 649 (MH+).
ES-MS m/z = 678.7 (MH+).
中間体103a: 3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)アクリル酸メチル
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.77.
TLC (シリカ,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.21.
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.75.
ES-MS m/z = 692.5 (MH+).
中間体104a: 2−(3−(ベンジルオキシ)プロピル)マロン酸ジエチル
ES-MS m/z = 343 (M-H).
ES-MS m/z = 479 (M-H).
ES-MS m/z = 586.3 (MH+).
ES-MS m/z = 502.3(MH+).
ES-MS m/z = 828.4 (MH+).
中間体105a: 8−デカンアミドオクタン酸
TLC(シリカ,DCM中5% MeOH): Rf=0.25.
ES-MS m/z = 786.5 (MH+).
中間体106a: tert−ブチル6−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)ヘキサノエート
TLC (シリカ,ヘプタン中20%酢酸エチル): Rf=0.58.
ES-MS m/z = 764.3 (MH+).
中間体107a: 4−((1,3−ビス(オクタノイルオキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−4−オキソブタン酸
ES-MS m/z = 1048.5 (MH+).
中間体108a: (9Z,12Z)−4−(3−ホルミル−5−(4−ヒドロキシブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート
ES-MS m/z = 754.5(MH+).
ES-MS m/z = 854.5 (MH+).
中間体110a: 2−(4−ヒドロキシブチル)プロパン−1,3−ジイルジオクタノエート
ES-MS m/z = 932.6 (MH+).
中間体111a: 2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジイルジオクタノエート
TLC(シリカ,ヘプタン中20%酢酸エチル): Rf=0.21.
TLC (シリカ,ヘプタン中20%酢酸エチル): Rf=0.44.
ES-MS m/z = 848.4 (MH+).
ES-MS m/z = 862.8 (MH+).
中間体113a: メチル3−ヘキシルノナ−2−エノエート
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.72.
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.50.
TLC(シリカゲル,n-ヘキサン中30%酢酸エチル): Rf=0.21.
TLC(シリカゲル,n-ヘキサン中30%酢酸エチル): Rf=0.21.
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.03 (2C), 160.29 (2C), 107.85 (3C), 101.26, 67.46 (2C), 63.89 (3C), 44.26 (2C), 37.37 (2C), 34.40 (2C), 33.63 (4C), 33.51 (2C), 31.98 (4C), 29.85 (4C), 29.71 (2C), 26.66 (4C), 26.38 (2C), 25.84, 25.80, 25.48 (2C), 25.07 (2C), 22.74 (4C), 14.18 (4C) ppm.
ES-MS m/z = 872.9 (MH+).
中間体115a: 3−ヘプチルデカ−2−エナール
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.63.
TLC(シリカゲル,ヘキサン中10%酢酸エチル): Rf=0.75.
TLC(シリカゲル,ジクロロメタン中5%メタノール): Rf=0.63.
TLC(シリカゲル,ヘプタン中50%酢酸エチル): Rf=0.82.
ES-MS m/z = 873.0 (MH+).
ES-MS m/z = 872.3 (MH+).
ES-MS m/z = 756.7 (MH+).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.70 (2C), 136.83 (2C), 128.86 (3C), 127.01, 65.67 (2C), 63.60, 45.01 (2C), 37.38 (2C), 34.34 (2C), 33.63 (4C), 33.53 (2C), 31.97 (4C), 29.85 (4C), 29.70 (2C), 26.66 (4C), 26.40 (2C), 25.02 (2C), 22.74 (4C), 14.17 (4C) ppm.
中間体120a: 4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチルメタンスルホネート
TLC(シリカゲル,ヘキサン中20%酢酸エチル): Rf=0.42
TLC(シリカゲル,ヘキサン中30%酢酸エチルs): Rf=0.71
ES-MS m/z = 567.5 (MH+).
ES-MS m/z = 541.4 (MH+).
ES-MS m/z = 608.3 (MH+).
ES-MS m/z = 380.1 (MH+).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.98 (2C), 160.07 (2C), 130.24 (2C), 130.07 (2C), 128.05 (2C), 127.91 (2C), 106.92 (3C), 98.74 (1C), 67.21 (2C), 63.91 (2C), 58.48, 54.34 (2C), 34.36 (2C), 34.02, 31.55 (2C), 29.63 (2C), 29.37 (2C), 29.21 (2C), 29.17 (2C), 29.15 (2C), 27.22 (4C), 25.90 (2C), 25.64 (2C), 25.47 (2C), 25.00 (2C), 24.21 (2C), 22.61 (2C), 14.12 (2C) ppm.
ES-MS m/z = 904.9 (MH+).
ES-MS m/z = 864.6 (MH+).
ES-MS m/z = 906.9 (MH+).
ES-MS m/z = 805.0 (MH+)
ES-MS m/z = 819.0 (MH+)
中間体125a: 2,2,3,3,9,9,10,10−オクタメチル−4,8−ジオキサ−3,9−ジシラウンデカン−6−オール
TLC(シリカゲル,ヘキサン中50%酢酸エチル): Rf=0.10.
TLC(シリカゲル,ヘプタン中50%酢酸エチル): Rf=0.85
ES-MS m/z = 964.7 (MH+).
中間体126a: 4,4−ビス(オクチルオキシ)ブタンニトリル
ES-MS m/z = 792.8 (MH+).
アルコールに溶解した等量の脂質とクエン酸緩衝液に溶解したsiRNAとを、衝突ジェット法により混合して、脂質ナノ粒子(LNP)を作成した。脂質溶液は、本発明のカチオン性脂質化合物、ヘルパー脂質(コレステロール)、任意の中性脂質(DSPC)、およびPEG(PEG)脂質を、8〜16mg/mLの濃度で含有し、アルコール中12mg/mlを目標とする。本発明の製剤中の各脂質成分の相対的モル比は、表4と5に報告される。siRNA対総脂質の比は、約0.05(w/w)である。LNP製剤が脂質成分を含む場合、そのモル比は、表の最初の4列に現れるように、これらが現れる順序で脂質のタイプに対応する。脂質の比は、カチオン性脂質について20〜70モルパーセントで目標40〜60であり、ヘルパー脂質のモルパーセントは20〜70の範囲で目標30〜50であり、中性脂質のモルパーセントは0〜30であり、PEG脂質のモルパーセントは1〜6の範囲で目標2〜5である。siRNA溶液の濃度は、0.7〜1.0mg/mLで、目標はクエン酸ナトリウム:塩化ナトリウム緩衝液(pH4〜6)中0.8〜0.9 mg/mLであり、目標4.5〜5.5である。LNPは、IDが0.25〜2.0mmの範囲の混合装置を使用して、流速10〜640mg/mLで衝突ジェット法により、エタノール中の等量の脂質溶液を、クエン酸緩衝液中に溶解したsiRNAと混合することにより作成される。混合されたLNP溶液を室温で0〜24時間維持した後、希釈工程を行う。次に、溶液を濃縮し、MWカットオフが30〜500KDの膜を使用して限外濾過法により、適切な緩衝液を用いて透析濾過を行う。最終生成物は無菌濾過され、4℃で保存される。
上記した脂質ナノ粒子で使用されるsiRNAは、標的mRNA配列に特異的な2本鎖siRNA配列から作成された。
1.FVII siRNA2本鎖配列
5’ UUu AAU UGA AAC cAA GAc Auu 3’ (配列番号1)
5’ uGu cuu GGu uuc AAu uAA Auu 3’ (配列番号2)
2. PLK1−424 siRNA2本鎖配列
5’ UAU UUA AgG AGG GUG AuC Uuu 3’ (配列番号3)
5’ AGA Uca cCC Ucc uuA AAU auu 3’ (配列番号4)
A = アデノシン
U = ウリジン
G = グアノシン
C = シトシン
a = 2’−O−メチル−アデノシン
u = 2’−O−メチル−ウリジン
g = 2’−O−メチル−グアノシン
c = 2’−O−メチル−シトシン
特に別の指定がなければ、本明細書で参照されたすべてのpKaは標準温度と圧力で測定された。また、特に別の指定がなければ、pKaへのすべての参照は、以下の方法を使用して測定されたpkaへの参照である。
読み取りモード: 蛍光、トップリード
波長: Ex 322nm,Em 431nm,420nmで自動カットオフ
感度: Readings 6, PMT: Auto
自動混合: 前:オフ
自動較正: オン
アッセイプレートのタイプ: 96ウェル標準clrbtm
読まれるウェル: 全プレートを読む
設定時間: オフ
カラムWav.優先: カラム優先
キャリッジ速度: ノーマル
自動読み取り: オフ
この方法を使用して測定されたpKaは、約0.1 pKa単位まで正確である。
特に別の指定がなければ、本明細書で参照されるすべてのPDIは、Malvern Zetasizer上の動的光散乱により測定される、完全に形成されたナノ粒子のPDIである。計数率が約200〜400kctsであるように、ナノ粒子試料をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中で希釈した。データは、強度測定値の加重平均として表4および5に示される。
特に別の指定がなければ、表4および5で参照されるすべての粒子サイズ測定値は、Malvern Zetasizer上の動的光散乱によって測定される、完全に形成されたナノ粒子のZ平均粒径である。 計数率が約200〜400kctsであるように、ナノ粒子試料をリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中で希釈した。
マウス第VII因子投与
雌のCD−1マウスをHarlan Labsから受容し、標準的な実験用固形飼料で水を自由に与えて維持した。動物は、投与の時点で約25gの重さであった。製剤化した第VII因子siRNAを、外側尾静脈を介して静脈内単回投与として投与した。注射の約48時間後、マウスにCO2吸入させ、次に大静脈を介して放血させることより安楽死させた。血漿第VII因子活性の分析のために、0.105Mクエン酸ナトリウム抗凝固剤を含む試験管に、血液を採取した。
注射したマウスから採取した血漿を、Hyphen BiomedicalのBiophen FVIIキット(カタログ番号221304)を使用して、第VII因子の酵素活性を測定した。アッセイの標準曲線は、ビヒクル対照動物からプールした血漿アリコートを使用して作成した。全ての試料は、標準曲線の直線範囲内に収まるように希釈して、対照血漿に対する第VII因子活性を報告した。
雌のNu/Nuマウス(6〜8週齢)に5×106個のLS411N細胞を皮下移植した。治療開始前に、腫瘍の増殖をキャリパー測定によって追跡した。150〜250mm3の皮下腫瘍を有するマウスを無作為化し、試験に登録した。ストックsiRNA製剤を、投与用にPBSで0.3m/mlに希釈した。異なる群に登録された動物に、3mg/kgのsiRNAの一日一回のボーラスIV注射を3日間投与した。最後の注射の24時間後に腫瘍を採取して、qRT−PCRにより、標的遺伝子制御を評価した。
BALB/cを、DSPC、コレステロール、および本発明の様々な脂質(または、比較のために、カチオン性脂質1,2−ジリノレイルオキシ−N、N−ジメチル−3−アミノプロパンまたは「DLinDMA」)を含むリポソームで免疫した。リポソームは、呼吸器合胞体ウイルスのFタンパク質をコードする「vA317」自己複製RNAレプリコン0.1μgを被包した(WO2012/031043号を参照)。陰性対照として、マウスに「裸の」レプリコン1μgを投与した。投与は、0日目と21日目、または0日目と42日目に行なった。各投与の2週間後(2wp1、2wp2)に免疫応答を評価し、ある場合には、2回目の投与の4週間後(4wp2)にも評価した。4シリーズの実験を行い、各試験にそれ自体の裸の対照を含めた。全ての実験で、血清は2つのプールで評価し、抗RSV−F力価は、以下の表6に示される。
次の特徴からなるmRNA転写カセットを含有する環状プラスミドDNA鋳型を構築した:コンセンサスT7バクテリオファージDNA依存性RNAポリメラーゼプロモーター、5’非翻訳領域(UTR)、Kozak配列、読みとり枠、3’UTR、および120ヌクレオチド長のポリアデノシン(polyA120)テイル。プラスミドDNA鋳型を、大腸菌中で増殖させ、単離し、poly120テイルのすぐ接した3 ’で制限酵素消化により線状化した。プラスミドDNAは、T7RNAポリメラーゼ、リボヌクレオチド三リン酸、RNase阻害剤、ピロホスファターゼ酵素、ジチオスレイトール、スペルミジン、および酵素反応緩衝液と混合し、37℃で1時間インキュベートした。DNaseI酵素を加えてプラスミドDNA鋳型を消化し、37℃で0.5時間インキュベートした。塩化リチウムによる連続沈殿、70%エタノールでのペレットの洗浄、mRNAペレットの水への再懸濁、イソプロパノールおよび酢酸ナトリウムによる再沈殿、および70%エタノールでペレットの再洗浄により、mRNAを単離した。最終のmRNAペレットを水に再懸濁した。
配列の特徴:
タバコエッチ病ウイルス(TEV)5’UTR:14〜154
最適Kozak配列:155〜163
タンパク質受け入れ番号NP_000221のヒトレプチンをコードするアミノ酸1〜167、GeneArtにより最適化された配列コドン:164〜664
2つの停止コドン:665〜670
ヒトベータグロビン3’UTRの2つのコピー:689〜954
120ヌクレオチドのポリAテイル:961〜1080
すべての機器および使い捨て用品は、RNase活性がないことが製造業者により認定されているか、またはRNaseZap試薬(LifeTechnologies)を使用することによってRNase無しにされていた。mRNAは、カチオン性脂質アミン対mRNAホスフェート(N/P)モル比が4:1で被包された。脂質(カチオン性脂質、DSPC、コレステロール、および脂質化PEG、またはステルス脂質)は、エタノールに溶解された。モル比は、40:10:38:2であった。混合物を短時間超音波処理し、次に穏やかに5分間撹拌し、次に、使用するまで37℃に維持した。Amicon Ultra-15遠心濃縮器を使用して、mRNAをpH5.8〜6.0のクエン酸緩衝液中に交換し、最終濃度を0.5mg/mlに調整し、使用するまで37℃に保持した。等量の、エタノール中の脂質、クエン酸緩衝液中のmRNA、およびクエン酸緩衝液単独を、使い捨てシリンジ中に引いた。脂質およびmRNAを含むシリンジから出ているチューブをTジャンクションに取り付け、クエン酸緩衝液のみを含むシリンジから出ているチューブを、活性攪拌プレート上で撹拌棒を含む回収容器の上で、Tジャンクションから出ているチューブと対にした。シリンジは、毎分1mlの流速で内容物を放出するように設定したシリンジポンプに入れた。
脂質ナノ粒子中のmRNAの被包パーセントを、Quant-IT Ribogreen RNAアッセイキット(Life Technologies)を用いて測定した。LNP−mRNA懸濁物を、緩衝液(粒子外のmRNA)中で、及び緩衝液+トリトンX−100界面活性剤(全mRNA)中で測定した。算出された差は、粒子内部のmRNAであった。キットで提供されるRNAから1000ng/mlのストックを調製し、これを使用して、TEおよびTE+0.75%トリトンX−100中で標準曲線を作成した(0ng/ml、15.63〜1000ng/ml)。読み取り値が標準曲線(400〜2,000倍)の範囲内であるように、TE緩衝液、TE緩衝液+0.75%トリトンX−100中でLNP−mRNA試料を適切な希釈率で調製した。384ウェルプレート(Costar非処理#3573)中で、ウェル当たり0.04mlの標準物質(二重測定)または試料(三重測定)を加えた。Ribogreen試薬はTE緩衝液中で240倍希釈し、ウェル当たり0.06mlを加えた。ウェルの内容物を混合し、蛍光を測定した(励起=480nm、発光=520nm)。標準物質および試験試料からバックグラウンド値(RNAなし)を引き、標準曲線を用いて試料中のRNA濃度を測定した。サンプルの被包パーセントは、サンプル+トリトンと緩衝液単独中の試料との濃度差を、試料+トリトン濃度で割ることによって決定した。
修飾された合成レプチンmRNAのマウス静脈内尾静脈注射
尾静脈注射の前に、マウスの体重を記録し、食事の重さを測定し、マウスを体重に応じてグループ化した。マウスを加熱ランプから約12インチで、加熱ランプ下で約2分間加温することによって、マウスを調製した。
皮下注射の前に、マウスの体重を記録し、食事の重さを測定し、マウスを体重に応じてグループ化した。マウスを手で拘束し、作業面上に置いた。首筋を挟んで、持ち上げて下層の筋肉から離し、そのスペースに、1mlのシリンジに接続された25ゲージ針を挿入した。流体がシリンジ内に引かれないことを確実にするように、シリンジプランジャを後方に引っ張り、次にレプチンmRNAの所望の容量を、適度な圧力および速度で手で注入した。次に針を引き抜いて、マウスをケージに戻した。
実施形態1. 本発明は、式(I):
[式中、
Lは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、−(CH2)r−C3-7シクロアルキレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルケニレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルキニレン−(CH2)s−、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン、
いずれかの方向で結合したL2は、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−CONH−、S(O)2NH−、NHCONH−、または−NHCSNH−であり;
各sは、独立に0、1、または2であり;
各tは、独立に0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、5、または6である)であり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC3-7シクロアルキル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7のシクロアルケニル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7シクロアルキニル−(CH2)s−、または任意に置換されたフェニル−(CH2)s−であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、OH、C1-3アルコキシ、COOH、およびCOO−C1-4アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基により、任意に置換され;
R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜12員の複素環を形成し、前記複素環は、OH,ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−COO−C1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(d)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(h)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(i)−Rc、
(j)−Z1−Rb−Rc、または
(k)−Rb−Z1−Rb−Rc
(式中、いずれかの方向で結合したZ1、Z2、Z3、およびZ4は、それぞれ独立に、−O−、−C(O)O−、−OC(O)O−、または−CONH−であり;
Raは、C2-22アルキル、C2-22アルケニル、またはC2-22アルキニルであり;
各Rbは、独立にC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、またはC2-20アルキニレンであり;
Rcは、
(式中、Rは、C5-22アルキル、C5-22アルケニル、またはC5-22アルキニルであり;
nは、0〜12であり;
m、p、およびqは、それぞれ独立に0、1、2、3、または4である))であり;
ただし、鎖(a)〜(h)は12〜30個の炭素原子を有し、鎖(i)〜(k)は12〜70個の炭素原子を有し;
Xは、CR6またはNであり;そして
R6は、H,ハロ、C1-6アルキル、またはR4である]の化合物;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態3. R6はH、クロロ、ブロモ、またはC1-3アルキルである、実施形態2の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態4. R6はHである、実施形態3の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態5. LはC1-6アルキレン、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン−、
実施形態6. R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキルであるか、R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜7員の複素環を形成する、実施形態5の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態7. Lは、メチレン,エチレン,もしくはプロピレンであるか,または、
Lは、*−C1-3アルキレン−OC(O)−であるか、または
Lは、*−C1-4アルキレン−L2−C1-2アルキレン−である(ここで、いずれかの方向で結合したL2は、C(O)O−またはOC(O)Oである)、実施形態6の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態8. R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、実施形態7の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態10. R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a) −Z1−Ra,
(b) −Z1−Rb−Z2−Ra,
(c) −Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra,
(e) −Rb−Z1−Ra,
(f) −Rb−Z1−Rb−Z2−Ra,
(g) −Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra,
(i) −Rc,または
(j) −Zl−Rb−Rcである、実施形態9の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態11. R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a) −Z1−Ra,
(b) −Z1−Rb−Z2−Ra,または
(f) −Rb−Zl−Rb−Z2−Raである、実施形態10の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態12. R3およびR4は、それぞれ独立に(b) −Zl−Rb−Z2−Raである、実施形態11の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態13. Z1は−O−であり;RbはC1-10アルキレンであり;Z2は−OC(O)−であり;および、RaはC5-18アルキルまたは1〜3個の2重結合を有するC11-18アルケニルである、実施形態12の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態14. R3およびR4は、それぞれ独立に(i)−Rc(Rcは、c1またはc3であり;nは1または2であり;mは0または1であり;そして、pは1である)である、実施形態10の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態15. R4=R3である、実施形態1〜14のいずれか1つの化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態16. 以下の式:
実施形態17. 以下の式:
実施形態18. 実施形態1〜17のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む脂質組成物。
実施形態19. 生物活性薬物をさらに含む、実施形態18の脂質組成物。
実施形態20. 生物活性薬物はsiRNAである、実施形態19の脂質組成物。
実施形態21. ヘルパー脂質をさらに含む、実施形態20の脂質組成物。
実施形態22. 中性脂質をさらに含む、実施形態21の脂質組成物。
実施形態23. ステルス脂質をさらに含む、実施形態22の脂質組成物。
実施形態24. ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はDSPCであり、そしてステルス脂質はPEG−DMG、S010またはS011である、実施形態23の脂質組成物。
実施形態25. 脂質ナノ粒子の形態である、実施形態24の脂質組成物。
実施形態26. 約44/約45/約9/約2のモル比の、式(I)の化合物/コレステロール/DSPC/S010またはS011を有する、実施形態25の脂質組成物。
実施形態27. 実施形態19〜26のいずれか1つの脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
実施形態28. 実施形態19〜26のいずれか1つの脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態29. 実施形態27の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態30. 生物活性薬物はmRNAである、実施形態19の脂質組成物。
実施形態31. ヘルパー脂質をさらに含む、実施形態30の脂質組成物。
実施形態32. 中性脂質をさらに含む、実施形態31の脂質組成物。
実施形態33. ステルス脂質をさらに含む、実施形態32の脂質組成物。
実施形態34. ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はDSPCであり、そしてステルス脂質はPEG−DMG、S010、S011、またはS024である、実施形態33の脂質組成物。
実施形態35. 脂質ナノ粒子の形態である、実施形態34の脂質組成物。
実施形態36. 約40/約38/約10/約2のモル比の、式(I)の化合物/コレステロール/DSPC/S010、S011、またはS024を有する、実施形態35の脂質組成物。
実施形態37. 実施形態30〜36のいずれか1つの脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
実施形態38. 実施形態30〜36のいずれか1つの脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態39. 実施形態37の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態40. R3およびR4は、それぞれ独立に、(a)−Zl−Ra−(ここで、Z1は−O−、−OCO−、または−CONH−であり、および、Raは、1〜3個の2重結合を有するC12-18アルケニルである)である、実施形態11の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態41. R1およびR2はいずれもメチルであり、Lはメチレンである、実施形態13の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態42. R3およびR4は等しく;RbはC3-9アルキレンであり、Raは、2つの2重結合を有するC16-18アルケニルである、実施形態41の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態43. R3およびR4は等しく;RbはC3-9アルキレンであり、RaはC7-11アルキルである、実施形態41の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態44. RaはC2-22アルキルであるかまたはC2-22アルケニルである、実施形態10および11の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態45. R3およびR4は、それぞれ独立に(a)−Zl−Ra−(ここで、RaはC12-18アルケニルである)である、実施形態44の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
実施形態46. R3およびR4は、それぞれ独立に(a)−Zl−Ra−(ここで、RaはC16-18アルケニルである)である、実施形態45の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
Claims (44)
- 式(I):
Lは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、−(CH2)r−C3-7シクロアルキレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルケニレン−(CH2)s−、−(CH2)s−C3-7シクロアルキニレン−(CH2)s−、*−C1-4アルキレン−L2−、*−C1-4アルキレン−L2−C1-4アルキレン、
いずれかの方向で結合したL2は、−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−CONH−、S(O)2NH−、NHCONH−、または−NHCSNH−であり;
各sは、独立に0、1、または2であり;
各tは、独立に0、1、2、3、または4であり;
uは、0、1、2、3、4、5、または6である)
であり;
R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたC3-7シクロアルキル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7のシクロアルケニル−(CH2)s−、任意に置換されたC3-7シクロアルキニル−(CH2)s−、または任意に置換されたフェニル−(CH2)s−であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、OH、C1-3アルコキシ、COOH、およびCOO−C1-4アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの置換基により、任意に置換され;
R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜12員の複素環を形成し、前記複素環は、OH,ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−COO−C1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換され;
R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a)−Z1−Ra、
(b)−Z1−Rb−Z2−Ra、
(c)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(d)−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(e)−Rb−Z1−Ra、
(f)−Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(h)−Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Rb−Z4−Ra、
(i)−Rc、
(j)−Z1−Rb−Rc、または
(k)−Rb−Z1−Rb−Rc
(式中、
いずれかの方向で結合したZ1、Z2、Z3、およびZ4は、それぞれ独立に、−O−、−C(O)O−、−OC(O)O−、または−CONH−であり;
Raは、C2-22アルキル、C2-22アルケニル、またはC2-22アルキニルであり;
各Rbは、独立にC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、またはC2-20アルキニレンであり;
Rcは、
Rは、C5-22アルキル、C5-22アルケニル、またはC5-22アルキニルであり;
nは、0〜12であり;
m、p、およびqは、それぞれ独立に0、1、2、3、または4である)
である)
であり;
ただし、鎖(a)〜(h)は12〜30個の炭素原子を有し、鎖(i)〜(k)は12〜70個の炭素原子を有し;
Xは、CR6またはNであり;そして
R6は、H,ハロ、C1-6アルキル、またはR4である]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - XはCR6である、請求項1に記載の化合物;またはその薬学的に許容される塩。
- R6はH、クロロ、ブロモ、またはC1-3アルキルである、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6はHである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたC1-6アルキルであるか、R1およびR2は、一緒に結合されて、任意に置換された4〜7員の複素環を形成する、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Lは、メチレン,エチレン,もしくはプロピレンであるか,または、
Lは、*−C1-3アルキレン−OC(O)−であるか、または
Lは、*−C1-4アルキレン−L2−C1-2アルキレン−であり、ここで、いずれかの方向で結合したL2は、C(O)OまたはOC(O)Oである、
請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1およびR2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a) −Z1−Ra、
(b) −Z1−Rb−Z2−Ra、
(c) −Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(e) −Rb−Z1−Ra、
(f) −Rb−Z1−Rb−Z2−Ra、
(g) −Rb−Z1−Rb−Z2−Rb−Z3−Ra、
(i) −Rc、または
(j) −Zl−Rb−Rcである、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4は、それぞれ独立に:
(a) −Z1−Ra、
(b) −Z1−Rb−Z2−Ra、または
(f) −Rb−Zl−Rb−Z2−Raである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3およびR4は、それぞれ独立に、(a) −Zl−Ra(ここで、Z1は、−O−、−OCO−、または−CONH−であり、Raは、1〜3個の2重結合を有するC12-18アルケニルである)である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4は、それぞれ独立に、(b) −Zl−Rb−Z2−Raである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Z1は−O−であり;RbはC1-10アルキレンであり;Z2は−OC(O)−であり;および、RaはC5-18アルキルまたは1〜3個の2重結合を有するC11-18アルケニルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2はいずれもメチルであり、Lはメチレンである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4は等しく;RbはC3-9アルキレンであり、Raは、2つの2重結合を有するC16-18アルケニルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4は等しく;RbはC3-9アルキレンであり、RaはC7-11アルキルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3およびR4は、それぞれ独立に(i)−Rcであり、ここでRcは、c1またはc3であり;nは1または2であり;mは0または1であり;そして、pは1である、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4=R3である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、を含む脂質組成物。
- 生物活性薬物をさらに含む、請求項22に記載の脂質組成物。
- 生物活性薬物はsiRNAである、請求項23に記載の脂質組成物。
- ヘルパー脂質をさらに含む、請求項24に記載の脂質組成物。
- 中性脂質をさらに含む、請求項25に記載の脂質組成物。
- ステルス脂質をさらに含む、請求項26に記載の脂質組成物。
- ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はDSPCであり、そしてステルス脂質は、PEG−DMG、S010、またはS011である、請求項27に記載の脂質組成物。
- 脂質ナノ粒子の形態である、請求項28に記載の脂質組成物。
- 約44/約45/約9/約2のモル比の、式(I)の化合物/コレステロール/DSPC/S010またはS011を有する、請求項29に記載の脂質組成物。
- 請求項23〜30のいずれか1項に記載の脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
- 請求項23〜30のいずれか1項に記載の脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
- 請求項31に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
- 生物活性薬物はmRNAである、請求項23に記載の脂質組成物。
- ヘルパー脂質をさらに含む、請求項34に記載の脂質組成物。
- 中性脂質をさらに含む、請求項35に記載の脂質組成物。
- ステルス脂質をさらに含む、請求項36に記載の脂質組成物。
- ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はDSPCであり、そしてステルス脂質は、PEG−DMG、S010、S011、またはS024である、請求項37に記載の脂質組成物。
- 脂質ナノ粒子の形態である、請求項38に記載の脂質組成物。
- 約40/約38/約10/約2のモル比の、式(I)の化合物/コレステロール/DSPC/S010、S011、またはS024を有する、請求項39に記載の脂質組成物。
- 請求項34〜40のいずれか1項の脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
- 請求項34〜40のいずれか1項に記載の脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
- 請求項41に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
- 1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
2,2’−((3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)アザネジイル)ジエタノール;
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;
1−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)アゼチジン−3−オール;
2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸エチル;
1−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)ピロリジン;
2−((3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)ベンジル)(メチル)アミノ)酢酸
1−((2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピロリジン;
1−(2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
1−((2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピペリジン;
(2−(3,5−ビス((Z)−オクタデカ−9−エン−1−イルオキシ)フェニル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル2−(ジメチルアミノ)アセテート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル2−(ジメチルアミノ)アセテート;
4−メチル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル3−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパノエート;
2−(ジメチルアミノ)エチル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)イソニコチネート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジエチルアミノ)プロパノエート;
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)メチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
1−(2,6−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ピリジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン;
ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)イソフタレ−ト;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルカルバモイル)ベンジル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェネチル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレンビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート;)
3−(ジメチルアミノ)プロピル4−イソプロピル−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジルカーボネート;
4−ブロモ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
4−クロロ−3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カーボネート;
N−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)ベンジル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)プロピル3−(ジメチルアミノ)プロパノエート;
N,N−ジメチル−1−(3,4,5−トリス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)メタンアミン;
2−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
3−(3,5−ビス((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェニル)−N,N−ジメチルプロパン−1−アミン;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((2−(ジメチルアミノ)アセトキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジヘキサノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(デカン−10,1−ジイル)ジヘキサノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(8Z,8’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ビス(ドデカ−8−エノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ジドデカノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−((ジエチルアミノ)メチル)−2−メチル−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
ジデシル8,8’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジオクタノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ヘキサン−6,1−ジイル)ジドデカノエート;
(Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジオレエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ジテトラデカノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z,15Z,15’Z)−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12,15−トリエノエート);
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−(オレオイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,12Z,15Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12,15−トリエノエート;
ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)5,5’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジペンタノエート;
ジドデシル6,6’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ジヘキサノエート;
(9Z,12Z)−3−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(3−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)プロポキシ)フェノキシ)プロピルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
((5−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;
((5−((ジエチルアミノ)メチル)ベンゼン−1,2,3−トリイル)トリス(オキシ))トリス(デカン−10,1−ジイル)トリオクタノエート;
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((Z)−ドデカ−8−エノイルオキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,12Z)−4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(4−((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)ブトキシ)フェノキシ)ブチルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);
((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((5−(3−モルホリノプロピル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
((5−(((4−(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(オクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−(((3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ジトリデカノエート;
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(3−オクチルウンデカノエート);
(9Z,12Z)−3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(((3−オクチルウンデカノイル)オキシ)メチル)ベンジルオクタデカ−9,12−ジエノエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((2−(ジメチルアミノ)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(5−((((3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(5−ヘプチルドデカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(7−ヘキシルトリデカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(9−ペンチルテトラデカノエート);
O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)ジスクシネート;
O,O’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(10−(オクタノイルオキシ)デシル)ジスクシネート;
O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))8−ジノニルジオクタンジオエート;
O’1,O1−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))9−ジオクチルジノナンジオエート;
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(8−オキソオクタン−8,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ジオクタノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ジオクタノエート;
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(10−(オクタノイルオキシ)デカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−(オクタノイルオキシ)オクタノエート);
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(6−オキソヘキサン−6,1−ジイル)ビス(デカノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(8−デカンアミドオクタノエート);
(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン)ビス(6−(((ノニルオキシ)カルボニル)オキシ)ヘキサノエート).
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
(9Z,9’Z,12Z,12’Z)−((((5−((ジエチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(エタン−2,1−ジイル)ビス(オクタデカ−9,12−ジエノエート);
((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(4−オキソブタン−4,1−ジイル)ビス(デカノエート);
O’1,O1−(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,1−ジイル))9−ジオクチルジノナンジオエート;
4,4’−((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−1,2−ジイル)テトラオクタノエート;
(R)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
(S)−4−(3−((S)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
(R)−4−(3−((R)−3,4−ビス(オクタノイルオキシ)ブトキシ)−5−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)ブタン−1,2−ジイルジオクタノエート;
2−(3−(4−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−メチル−3−((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ)フェノキシ)ブトキシ)−3−オキソプロピル)プロパン−1,3−ジイルジヘキサノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;
(((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエート;および
((((5−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−フェニレン)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(オキシ))ビス(プロパン−3,2,1−トリイル)テトラオクタノエートである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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