TW201442999A - 用於遞送活性劑之脂質及脂質組合物 - Google Patents

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Jeremy Lee Baryza
Rohan Eric John Beckwith
Ritesh Bhanudasji Tichkule
Keith A Bowman
Tanzina Fazal
Gabriel Grant Gamber
Cameron Chuck-Munn Lee
Chandra Vargeese
shuang-xi Wang
Laura West
jun-ping Zhao
Thomas Zabawa
Crystal Byers
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Abstract

本發明提供式(I)化合物：□或其醫藥上可接受之鹽，其中R1至R4、L及X係如本文所定義。式(I)之該等化合物及其醫藥上可接受之鹽係可用於將生物活性劑遞送至細胞及組織之陽離子脂質。

Description

用於遞送活性劑之脂質及脂質組合物
本發明係關於陽離子脂質化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦係關於製備該等化合物及組合物之製程及該等化合物及組合物用以(例如)將生物活性劑(例如RNAi藥劑)遞送至細胞及組織之方法及用途。
向個體遞送生物活性劑(包含治療上相關之化合物)通常因化合物難以到達靶細胞或組織而受阻。具體而言，許多生物活性劑至活細胞中之輸送高度受製於細胞之複合膜系統。該等限制可使得需要使用遠高於達成結果所期望之生物活性劑濃度，此會增加毒性效應及副作用之風險。此問題之一解決方案係利用可選擇性進入細胞中之特定載劑分子。可使用脂質載劑、生物可降解聚合物及多種偶聯系統來改良生物活性劑至細胞之遞送。
一類尤其難以遞送至細胞之生物活性劑係生物治療劑(包含核苷、核苷酸、多核苷酸、核酸及衍生物，例如RNAi藥劑)。通常，核酸在細胞或血漿中僅穩定有限的持續時間。RNA干擾、RNAi療法、RNA藥物、反義療法及基因療法之研發尤其已增加對將活性核酸藥劑引入細胞中之有效方式之需求。出於該等原因，可穩定基於核酸之藥劑且將其遞送至細胞中之組合物尤其受關注。
用於改良外源核酸至細胞中之運輸之最充分研究的方式涉及病毒載體或陽離子脂質之使用。病毒載體可用於將基因有效地轉移至一些細胞類型中，但其通常無法用於將化學合成之分子引入細胞中。
替代方式係使用納入陽離子脂質之遞送組合物，該等陽離子脂質之一部分與生物活性劑相互作用，且另一部分與膜系統相互作用(關於綜述參見Felgner,1990,Advanced Drug Delivery Reviews,5,162-187及Felgner,1993,J.Liposome Res.,3,3-16)。該等組合物經報導含有脂質體。
自從Bangham於1965年首次描述脂質體(J.Mol.Biol.13,238-252)後，業內已持續關注且致力於研發用於遞送生物活性劑之基於脂質之載劑系統。藉由使用帶正電荷之脂質體將功能性核酸引入培養細胞中之製程首次闡述於Philip Felgner等人Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,84,7413-7417(1987)中。該製程後來在K.L.Brigham等人，Am.J.Med.Sci.,298,278-281(1989)中得到活體內證實。
脂質體因其保護生物分子免於降解同時改良其細胞攝取而成為具有吸引力之載劑。在各種脂質體中，通常使用含有陽離子脂質之脂質體來遞送多價陰離子(例如核酸)。該等脂質體可僅使用陽離子脂質形成且視情況包含其他脂質及兩親體(例如磷脂醯乙醇胺)。業內熟知，脂質調配物之組成及其製備方法二者皆影響所得聚集體之結構及大小。
使用陽離子脂質進行生物活性劑之細胞遞送具有若干優點。使用陽離子脂質囊封陰離子化合物因靜電相互作用而基本上係定量的。此外人們認為，陽離子脂質與帶負電荷之細胞膜相互作用起始細胞膜運輸(Akhtar等人，1992,Trends Cell Bio.,2,139；Xu等人，1996,Biochemistry 35,5616)。
業內需要幫助生物活性劑(例如RNAi藥劑)至細胞之全身性及局 部遞送之其他陽離子脂質。業內亦需要相對於彼等業內已知之陽離子脂質，改良生物活性劑至細胞之全身性及局部遞送之陽離子脂質。業內進一步需要具有最佳化物理特徵用於改良生物活性劑至特定器官及腫瘤、尤其肝外部之腫瘤之全身性及局部遞送之脂質調配物。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1-R4、L及X係如本文所定義。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽係可用於將生物活性劑遞送至細胞及組織之陽離子脂質。
在第二態樣中，本發明提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之脂質組合物(即本發明之脂質組合物)。在另一實施例中，存在至少一種其他脂質組份。在另一實施例中，脂質組合物亦包括生物活性劑視情況與一或多種其他脂質組份之組合。在另一實施例中，脂質組合物係呈脂質體形式。在另一實施例中，脂質組合物係呈脂質奈米粒子(LNP)形式。在另一實施例中，脂質組合物適於向肝遞送。在另一實施例中，脂質組合物適於向腫瘤遞送。在另一實施例中，脂質組合物適用於免疫目的。
在第三態樣中，本發明提供包括本發明之脂質組合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物(即調配物)。在另一實施例中，脂質組合物中存在至少一種其他脂質組份。在另一實施例中，脂質組合物係呈脂質體形式。在另一實施例中，脂質組合物係呈脂質奈米粒 子形式。在另一實施例中，脂質組合物適於向肝遞送。在另一實施例中，脂質組合物適於向腫瘤遞送。在另一實施例中，生物活性劑係DNA或RNA。在另一實施例中，生物活性劑係siRNA。在另一實施例中，生物活性劑係mRNA。在另一實施例中，脂質組合物適用於免疫目的，且生物活性劑係編碼免疫原之RNA。
在第四態樣中，本發明提供治療疾病或病況之方法，其包括向需要治療之患者投與治療有效量之本發明脂質組合物之步驟。在一實施例中，疾病或病況可藉由投與siRNA藥劑來治療。在另一實施例中，疾病或病況可藉由投與mRNA藥劑來治療。
在第五態樣中，本發明提供本發明之脂質組合物在治療患者之疾病或病況中之用途。在一實施例中，疾病或病況可藉由投與RNAi藥劑來治療。在另一實施例中，疾病或病況可藉由投與mRNA藥劑來治療。
在第六態樣中，本發明提供針對所關注免疫原對個體實施免疫之方法，其包括向個體投與免疫有效量之本發明脂質組合物與編碼免疫原之RNA之組合的步驟。
在第七態樣中，本發明提供本發明之脂質組合物在針對所關注免疫原對個體實施免疫中之用途。脂質係與編碼免疫原之RNA組合使用。
本發明提供式(I)化合物： 其中：L係C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、-(CH2)r-C3-7伸環烷基-(CH2)s-、-(CH2)s-C3-7伸環烯基-(CH2)s-、-(CH2)s-C3-7伸環炔基-(CH2)s-、*-C1-4伸烷基-L2-、*-C1-4伸烷基-L2-C1-4伸烷基-、 或，其中*表示該部 分附接至NR1R2基團；在任一方向上附接之L2係-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CONH-、S(O)2NH-、NHCONH-或-NHCSNH-；每一s獨立地係0、1或2；每一t獨立地係0、1、2、3或4；u為0、1、2、3、4、5或6；R1及R2各自獨立地係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C3-7環烷基-(CH2)s-、視情況經取代之C3-7環烯基-(CH2)s-、視情況經取代之C3-7環炔基-(CH2)s-或視情況經取代之苯基-(CH2)s-；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-7環炔基及苯基視情況經1或2個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、C1-3烷氧基、COOH及COO-C1-4烷基，或 R1與R2連接在一起形成視情況經取代之4-12員雜環，該雜環視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二甲基胺基、-COO-C1-4烷基、苯基、六氫吡啶基及嗎啉基；R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(d)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Rb-Z4-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(h)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Rb-Z4-Ra，(i)-Rc，(j)-Z1-Rb-Rc，或(k)-Rb-Z1-Rb-Rc；其中在任一方向上附接之Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立地係-O-、-C(O)O-、-OC(O)O-或-CONH-；Ra係C2-22烷基、C2-22烯基或C2-22炔基；每一Rb獨立地係C1-20伸烷基、C2-20伸烯基或C2-20伸炔基； Rc係
R係C5-22烷基、C5-22烯基或C5-22炔基；n為0-12；m、p及q各自獨立地係0、1、2、3或4；前提係鏈(a)-(h)具有12-30個碳原子且鏈(i)-(k)具有12-70個碳原子；X係CR6或N；且R6係H、鹵基、C1-6烷基或R4。
實施例
在一實施例中，R1及R2各自獨立地係視情況經取代之C1-6烷基。在另一實施例中，R1及R2各自獨立地係視情況經取代之甲基或視情況 經取代之乙基。在另一實施例中，R1係甲基且R2係視情況經取代之乙基。在另一實施例中，R1及R2皆為甲基。
在另一實施例中，R1與R2連接在一起形成視情況經取代之4-7員雜環。在另一實施例中，4-7員雜環係視情況經取代之氮雜環丁基、視情況經取代之吡咯基或視情況經取代之六氫吡啶基。在另一實施例中，4-7員雜環係氮雜環丁基、吡咯基或六氫吡啶基，其每一者皆視情況經一個OH基團取代。在另一實施例中，4-7員雜環係氮雜環丁基、吡咯基或六氫吡啶基。
在另一實施例中，L係C1-6伸烷基、*-C1-4伸烷基-L2-、*-C1-4伸烷 基-L2-C1-4伸烷基-、或
在另一實施例中，L係*-C1-3伸烷基-L2-、*-C1-4伸烷基-L2-C1-2伸 烷基-、，其中s為0且u為1；或 ，其中s為0，t為1且u為1。
在另一實施例中，L係亞甲基、伸乙基或伸丙基。在另一實施例中，L係亞甲基。
在另一實施例中，在任一方向上附接之L2係-C(O)O-、-OCOO-或-CONH-。
在另一實施例中，L係*-C1-3伸烷基-O-C(O)-。
在另一實施例中，L係*-C1-4伸烷基-L2-C1-2伸烷基-，其中在任一方向上附接之L2係-C(O)O-或-OC(O)O-。
在另一實施例中，L係：
在一實施例中，式(I)之L-NR1R2基團係選自表1中之列表。
在另一實施例中，式(I)之L-NR1R2基團係選自表2中之列表。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(i)-Rc，或(j)-Z1-Rb-Rc。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係： (a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，或(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，或(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，其中Ra係C12-18烯基。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，其中Ra係C16-18烯基。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(b)-Z1-Rb-Z2-Ra。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(1)-Rc或(j)-Z1-Rb-Rc。
在另一實施例中，R4=R3。
在另一實施例中，Ra係C2-22烷基或C2-22烯基。在另一實施例中，Ra係C4-20烷基。在另一實施例中，Ra係C5-18烷基。在另一實施例中，Ra係具有1至3個雙鍵之C2-22烯基。在另一實施例中，Ra係具有1至3個雙鍵、適宜地具有1或2個雙鍵之C10-20烯基。在另一實施例中，Ra係具有1至3個雙鍵、適宜地1或2個雙鍵、適宜地2個雙鍵之C11-18烯基。在另一實施例中，Ra係具有1至3個雙鍵、適宜地1或2個雙鍵、適宜地2個雙鍵之C12-18烯基。在另一實施例中，Ra係具有1至3個雙鍵、適宜地1或2個雙鍵、適宜地2個雙鍵之C16-18烯基。
在另一實施例中，每一Rb獨立地係C1-20伸烷基。在另一實施例中，每一Rb獨立地係C1-15伸烷基、適宜地C1-10伸烷基。
在另一實施例中，Rc係(c1)或(c3)。在另一實施例中，Rc係(c1)或(c3)，其中n為1或2；m為0或1；且p為1。
在另一實施例中，Z1係-O-、-OCO-或-CONH-。適宜地，Z1係-O-。適宜地，Z1係-OCO-。
在另一實施例中，Z2係-OCO-、-COO-、-NHCO-或-OCOO-。適宜地，Z2係-OCO-或-COO-。適宜地，Z2係-OCO-。
在另一實施例中，Z3係-OCO-或-COO-。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(a)-Z1-Ra、(b)-Z1-Rb-Z2-Ra或(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，其中Z1係-O-。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(e)-Rb-Z1-Ra、(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra或(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，其中Z1係-OCO-。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(a)-Z1-Ra，其中Z1係-O-、-OCO-或-CONH-且Ra係具有1至3個雙鍵、適宜地1或2個雙鍵、適宜地2個雙鍵之C12-18烯基、適宜地C15-18烯基。適宜地，R4=R3。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，其中Z1係-O-，Z2係-OCO-，Rb係C1-15伸烷基、適宜地C2-10伸烷基，且Ra係具有C5-18烷基或1至3個雙鍵之C11-18烯基。適宜地，R4=R3。
在另一實施例中，R3與R4相同且各自係(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，其中Z1係-O-，Z2係-OCO-，Rb係C3-9伸烷基且Ra係具有2個雙鍵之C16-18烯基。在另一實施例中，R3與R4相同且各自係(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，其中Z1係-O-，Z2係-OCO-，Rb係C3-9伸烷基且Ra係C7-11烷基。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，其中Z1係-O-，Z2係-O-或-OCO-，Z3係-O-，每一Rb獨立地係C2-7伸烷基且Ra係C8-9烷基或具有2個雙鍵之C17烯基。適宜地，R4=R3。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(e)-Rb-Z1-Ra，其中Z1係-OCO-，Rb係亞甲基且Ra係C12-18烷基或具有2個雙鍵之C17烯基。適宜地，R4=R3。
在另一實施例中，R3及R4各自獨立地係(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，其中Z1係-OCO-，Z2係-COO-、-NHCO-、-OCO-、-OCOO-，每一Rb獨立地係C2-9伸烷基且Ra係C7-9烷基或具有2個雙鍵之C17-18烯基。適宜地，R4=R3。
在另一實施例中，X係CR6，其中R6係H、氯、溴或C1-3烷基。適宜地，X係CH。
在另一實施例中，X係N。
本發明之一實施例係選自由以下組成之群之化合物：1-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；2,2'-((3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)氮烷二基)二乙醇；1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)吡咯啶；1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)氮雜環丁-3-醇；2-((3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)(甲基)胺基)乙酸乙酯；1-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)吡咯啶；2-((3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)(甲基)胺基)乙酸；1-((2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)吡咯啶；1-(2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)-N,N-二甲基甲胺； 1-((2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)六氫吡啶；2-(二甲基胺基)乙酸(2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基酯；4-(二甲基胺基)丁酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；2-(二甲基胺基)乙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；3-(二甲基胺基)丙酸4-甲基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；3-(二甲基胺基)-2-甲基丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸2-(二甲基胺基)乙基酯；2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸3-(二甲基胺基)丙基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯；3-(二乙基胺基)丙酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯；4-(二甲基胺基)丁酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯； 3-(二甲基胺基)丙酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯；1-(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺；5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)間苯二甲酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯；3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基胺甲醯基)苄基酯；4-(二甲基胺基)丁酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基胺甲醯基)苄基酯；3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯乙基酯；碳酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-((((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯；碳酸3-(二甲基胺基)丙基酯4-異丙基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；碳酸4-溴-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯；碳酸4-氯-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯；N-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺；3-(二甲基胺基)丙酸3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙基酯； N,N-二甲基-1-(3,4,5-叁((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲胺；2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基乙胺及3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺。
本發明之另一實施例係選自由以下組成之群之化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((2-(二甲基胺基)乙醯氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((2-(二甲基胺基)乙醯氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；二己酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1- 二基)酯；二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(癸烷-10,1-二基)酯；二己酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(癸烷-10,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(8Z,8'Z)-雙(十二-8-烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；二(十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二乙基胺基)甲基)- 2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(3-辛基十一烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；8,8'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二辛酸二癸基酯；二(十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(Z)-二油酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；二(十四烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z,15Z,15'Z)雙(十八-9,12,15-三烯酸)-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-(油醯氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；5,5'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二戊酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯；6,6'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二己酸二(十二烷基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(3-((3-辛基十一醯基)氧基)丙氧基)苯氧基)丙基酯；三辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)苯-1,2,3-三基)叁(氧基))叁(癸烷-10,1-二基)酯；三辛酸((5-((二乙基胺基)甲基)苯-1,2,3-三基)叁(氧基))叁(癸烷- 10,1-二基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((Z)-十二-8-烯醯氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((3-辛基十一醯基)氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(吡咯啶-1-基甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(7-己基十三烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(9-戊基十四烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(5-庚基十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(3-辛基十一烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-(六氫吡啶-1-基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-嗎啉基丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；及雙(癸酸)((5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯。
本發明之另一實施例係選自由以下組成之群之化合物： (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；二(十三烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(3-辛基十一烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-((二甲基胺基)甲基)-5-(((3-辛基十一醯基)氧基)甲基)苄基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((3-(二甲基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(5-庚基十二烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(7-己基十三烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；及雙(9-戊基十四烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯。
本發明之另一實施例係選自由以下組成之群之化合物：二琥珀酸O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯；二琥珀酸O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(10-(辛醯基氧基)癸基)酯； 二辛烷二酸O'1,O1-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))8-二壬基酯；二壬烷二酸O'1,O1-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))9-二辛基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯；雙(癸酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(8-側氧基辛烷-8,1-二基)酯；二辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯；二辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)酯；雙(10-(辛醯基氧基)癸酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(8-(辛醯基氧基)辛酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(癸酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)酯；雙(8-癸烷醯胺基辛酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；及雙(6-(((壬基氧基)羰基)氧基)己酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯。
本發明之另一實施例係選自由以下組成之群之化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯； (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((((5-((二乙基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；雙(癸酸)((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯；及二壬烷二酸O'1,O1-(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))9-二辛基酯。
本發明之另一實施例係選自由以下組成之群之化合物：四辛酸4,4'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-1,2-二基)酯；(R)-二辛酸4-(3-((S)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯；(S)-二辛酸4-(3-((S)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯；(R)-二辛酸4-(3-((R)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯；二己酸2-(3-(4-(5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯氧基)丁氧基)-3-側氧基丙基)丙烷-1,3-二基酯；四辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯；四辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯；及四辛酸((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯。
如本文所使用，術語「烷基」係指具有指定碳原子數之具支鏈或不具支鏈之完全飽和烴鏈。例如，C1-6烷基係指具有1至6個碳原子 之烷基。烷基可視情況經一或多個如式(I)中所定義之取代基取代。烷基之代表性實例包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、9-甲基十七烷基及諸如此類。
如本文所使用，術語「伸烷基」係指如上文所定義之二價烷基。伸烷基之代表性實例包含(但不限於)亞甲基、伸乙基、正伸丙基、異伸丙基、正伸丁基、第二伸丁基、異伸丁基、第三伸丁基、正伸戊基、異伸戊基、新伸戊基、正伸己基、3-甲基伸己基、2,2-二甲基伸戊基、2,3-二甲基伸戊基、正伸庚基、正伸辛基、正伸壬基、正伸癸基及諸如此類。
如本文所使用，術語「烯基」係指具有指定碳原子數及一或多個鏈內碳-碳雙鍵之具支鏈或不具支鏈之不飽和烴鏈。例如，C2-6烯基係指具有2至6個碳原子與一或多個鏈內碳-碳雙鍵之烯基。在某些實施例中，烯基具有一個鏈內碳-碳雙鍵。在其他實施例中，烯基具有一個以上之鏈內碳-碳雙鍵。烯基可視情況經一或多個如式(I)中所定義之取代基取代。烯基之代表性實例包含(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及諸如此類。烯基之其他實例包含(但不限於)：Z-十八-9-烯基、Z-十一-7-烯基、Z-十七-8-烯基、(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯基、(8Z,11Z)-十七-8,11-二烯基及(8Z,11Z,14Z)-十七-8,11,14-三烯基。
如本文所使用，術語「伸烯基」係指如上文所定義之二價烯基。伸烯基之代表性實例包含(但不限於)伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基及諸如此類。
如本文所使用，術語「炔基」係指具有指定碳原子數及一或多 個碳-碳三鍵之具支鏈或不具支鏈之不飽和烴鏈。例如，C2-6炔基係指具有2至6個碳原子與一或多個鏈內碳-碳三鍵之炔基。在某些實施例中，炔基具有一個鏈內碳-碳三鍵。在其他實施例中，炔基具有一個以上之鏈內碳-碳三鍵。炔基可視情況經一或多個如式(I)中所定義之取代基取代。炔基之代表性實例包含(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。
如本文所使用，術語「伸炔基」係指如上文所定義之二價炔基。伸炔基之代表性實例包含(但不限於)伸乙炔基、伸丙炔基、伸炔丙基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基及諸如此類。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指經由氧橋(即-O-C1-3烷基，其中C1-3烷基係如本文所定義)附接之任一烷基部分。該等基團之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基及丙氧基。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有指定碳原子數之飽和單環、二環或三環烴環。例如，C3-7環烷基係指具有3至7個碳原子之環烷基環。環烷基可視情況經一或多個如式(I)中所定義之取代基取代。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、金剛烷基及諸如此類。
如本文所使用，術語「伸環烷基」係指如上文所定義之二價環烷基。
如本文所使用，術語「環烯基」係指具有指定碳原子數及一或多個碳-碳雙鍵之非芳香族不飽和單環、二環或三環烴環。例如，C3-7環烯基係指具有3至7個碳原子及一或多個碳-碳雙鍵之環烯基。在某些實施例中，環烯基具有一個環內碳-碳雙鍵。在其他實施例中，環烯基具有一個以上之環內碳-碳雙鍵。環烯基之代表性實例包含(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及諸如此類。
如本文所使用，術語「伸環烯基」係指如上文所定義之二價環烯基。
如本文所使用，術語「環炔基」係指具有指定碳原子數及一或多個碳-碳三鍵之不飽和單環、二環或三環烴環。例如，C3-7環炔基係指具有3至7個碳原子之環炔基。在某些實施例中，環炔基具有一個環內碳-碳三鍵。在其他實施例中，環炔基具有一個以上之環內碳-碳三鍵。環炔基之代表性實例包含(但不限於)環丙炔基、環丁炔基、環戊炔基、環己炔基、環庚炔基及諸如此類。
如本文所使用，術語「伸環炔基」係指如上文所定義之二價環炔基。
如本文所使用，術語「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
如本文所使用，術語「雜環」係指含有1至4個雜原子之4至12員飽和或不飽和單環或二環。雜環系統不為芳香族。含有一個以上雜原子之雜環基團可含有不同雜原子。雜環基團可視情況經一或多個如式(I)中所定義之取代基取代。雜環基團為單環、螺或稠合或橋接二環系統。單環雜環基團之實例包含四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、氮雜環丁基、六氫吡基、六氫吡啶基、1,3-二氧雜環戊基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、氧硫雜環戊基、二硫戊環基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧雜噻烷基、硫嗎啉基、1,4,7-三氧雜-10-氮雜環十二烷基、氮雜環庚烷基及諸如此類。螺雜環之實例包含(但不限於)1,5-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基及諸如此類。稠合雜環系統具有8至11個環原子且包含其中雜環稠合至苯基環之基團。稠合雜環之實例包含(但不限於)十氫喹啉基、(4aS,8aR)-十氫異喹啉基、(4aS,8aS)-十氫異喹啉基、八氫環五[c]吡咯基、異喹 啉基、(3aR,7aS)-六氫-[1,3]二氧雜環戊烯并[4.5-c]吡啶基、八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、四氫異喹啉基及諸如此類。
如本文所使用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在之各種立體異構體構型中之任一者且包含幾何異構體。應理解，取代基可附接至碳原子之對掌性中心。術語「對掌性」係指具有與其鏡像夥伴不重疊之特性的分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像夥伴可重疊之分子。因此，本發明包含化合物之鏡像異構體、非鏡像異構體或外消旋物。「鏡像異構體」係一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。鏡像異構體對之1：1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，該術語用於指示外消旋混合物。「非鏡像異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定絕對立體化學。當化合物係純鏡像異構體時，每一對掌性碳之立體化學可指定為R或S。絕對構型未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生鏡像異構體、非鏡像異構體及其他立體異構體形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。
端視起始材料及程序之選擇，化合物可以一種可能異構體或其混合物之形式存在，例如純光學異構體或異構體混合物，例如外消旋物及非鏡像異構體混合物(端視不對稱碳原子之數量而定)。本發明意欲包含所有該等可能之異構體，包含外消旋混合物、非鏡像異構體混合物及光學純形式。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光學活性(R)-及(S)-異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構型。本發明亦欲包含所有互變異構體形式。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋異構體或鏡像異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中皆具有至少50%鏡像異構體過量、至少60%鏡像異構體過量、至少70%鏡像異構體過量、至少80%鏡像異構體過量、至少90%鏡像異構體過量、至少95%鏡像異構體過量或至少99%鏡像異構體過量。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順式(Z)-或反式(E)-形式存在。
因此，如本文所使用，本發明化合物可以可能之同分異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式存在，例如，呈實質上純之幾何(順或反)同分異構體、非鏡像異構體、光學同分異構體(對映體)、外消旋異構體或其混合物形式。
任何所得同分異構體混合物皆可基於其成份之物理化學差異藉由(例如)層析及/或分段結晶分離成純或實質上純之幾何或光學同分異構體、非鏡像異構體、外消旋物。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋物拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非鏡像異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物來實施。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分段結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析(例如高壓液相層析(HPLC))來拆分外消旋產物。
如本文所使用，術語「鹽(salt,salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包含「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及特性且通常在生物上或在其他方面合意之鹽。在許多情形下，本發明化合物藉 助所存在胺基及/或羧基或相似基團能夠形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生出鹽之無機酸包含(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可衍生出鹽之有機酸包含(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及諸如此類。可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可衍生出鹽之無機鹼包含(例如)銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包含銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生出鹽之有機鹼包含(例如)一級、二級及三級胺、包含天然經取代胺之經取代胺、環狀胺、鹼性離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包含異丙胺、苄星鹽(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可自鹼性或酸性部分藉由習用化學 方法來合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適宜鹼(例如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適宜酸反應來製備。該等反應通常係在水或有機溶劑或二者之混合物中實施。通常，若可行，則期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
合成陽離子脂質之一般方法
本發明亦包含製備式(I)化合物之製程。在所闡述反應中，必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基(在終產物中需要該等基團時)，以避免其不合期望地參與反應。
結合以下合成方案將更好地理解本發明之化合物及製程，該等合成方案僅欲說明通常可製備該等化合物之方法且不欲限制本發明之如申請專利範圍中所定義之範疇。
最終式(I)化合物可如方案I中所闡述來製備。
方案I
式(I)化合物可藉由使用適宜還原劑(例如乙醯氧基硼氫化鈉及諸如此類)及視情況路易士酸(Lewis acid，例如四異丙醇鈦及諸如此類) 使式2化合物與式3化合物在適宜溶劑(例如乙醇)中反應來製備。該反應可在室溫與80℃之間實施且可持續24小時至反應完成。
式(I)化合物亦可藉由如方案II中所闡述進行製備。
方案II
式I化合物可藉由使式4化合物(其中Y係氯、溴、碘、甲磺醯基、甲苯磺醯基或其他離去基團)與式5化合物在DMF或另一適宜溶劑中在20℃至180℃之溫度下反應來製備。
最終式(Ia)化合物可如方案III中所闡述來製備。
方案III
式(Ia)化合物可藉由使用EDC或另一適宜偶合劑及可選鹼或觸媒(例如DMAP)使式6醇與式7酸在二氯甲烷或另一適宜溶劑中在20℃至150℃之溫度下反應來製備。
式4及式6化合物可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法(例如如方案IV中所闡述)自式7之適宜前體製備。
方案IV
式6化合物可藉由使式2化合物與硼氫化鈉或其他適宜還原劑(例如二異丁基氫化鋁、硼氫化鋰等)在乙醇或其他適宜溶劑中在介於-20℃與150℃之間之溫度下反應來製備。式4化合物可自式6化合物藉由與甲磺醯酐或其他適宜活化劑(例如甲苯磺醯氯、磷醯氯等)在二氯甲烷或其他適宜溶劑中在介於-20℃與80℃之間之溫度下反應來製備。
式2化合物可如方案V中所闡述來製備。
方案V
式2化合物可自式8化合物藉由與式9化合物在DIAD或其他適宜重氮化合物(例如DEAD等)及三苯基膦或其他適宜膦(例如三甲基膦)在二氯甲烷或其他適宜溶劑中在介於-20℃與50℃之間之溫度下反應來製備。
另一選擇為，式2化合物可根據方案VI來製備。
方案VI
式2化合物可自式8化合物藉由與式10化合物(其中Y係鹵素、甲磺酸鹽或其他適宜離去基團)在碳酸鉀或其他適宜鹼(例如碳酸銫、磷酸三鉀等)存在下在DMF或其他適宜溶劑中在介於20℃與180℃之間之溫度下反應來製備。式10化合物可自式9化合物藉由與甲磺醯氯或其他適宜活化劑(例如甲苯磺醯氯、磷醯氯等)在吡啶或其他適宜鹼存在下在二氯甲烷或其他適宜溶劑中在介於-20℃與180℃之間之溫度下反應來製備。
另一選擇為，式2化合物可根據方案VII來製得。
方案VII
式2化合物可自式11化合物藉由與式12化合物及EDC或其他適宜偶合劑(例如DIC、HATU等)在DMAP或其他適宜觸媒及DIEA或其他適宜鹼存在下在二氯甲烷或其他適宜溶劑(例如DMF、DCE等)中在介於0℃與180℃之間之溫度下反應來製備。
另一選擇為，式2化合物可根據方案VIII來製得。
方案VIII
式2化合物可自式13化合物藉由與式14化合物及EDC或其他適宜偶合劑(例如DIC、HATU等)在DMAP或其他適宜觸媒及DIEA或其他 適宜鹼存在下在二氯甲烷或其他適宜溶劑(例如DMF、DCE等)中在介於0℃與180℃之間之溫度下反應來製備。
陽離子脂質之pKa
式(I)化合物係可用於將生物活性劑遞送至細胞及組織之陽離子脂質。已發現，用於遞送生物活性劑之脂質組合物可藉由僅改變調配物中之陽離子脂質來調節以與一種細胞類型或器官相比優先靶向另一種細胞類型或器官。例如，pKa為約5.1至約7.4之陽離子脂質通常在以調配物形式用於向肝遞送時有效。在一實施例中，陽離子脂質之pKa為約5.1至約7.4用於向肝遞送。在另一實施例中，陽離子脂質之pKa為約5.3至約7.0用於向肝遞送。在另一實施例中，陽離子脂質之pKa為約5.3至約6.6用於向肝遞送。對於腫瘤遞送，pKa為約5.3至約6.4之陽離子脂質在以調配物形式用於將生物活性劑遞送至腫瘤時尤其有效。因此，在一實施例中，陽離子脂質之pKa為約5.3至約6.4用於向腫瘤遞送。在另一實施例中，陽離子脂質之pKa為約5.4至約6.2用於向腫瘤遞送。在另一實施例中，陽離子脂質之pKa為約5.8至約6.1用於向腫瘤遞送。出於免疫目的，陽離子脂質之pKa通常為5.0至7.6，例如5.7至5.9(參見WO2012/006378)。
脂質組合物
本發明提供包括至少一種式(I)化合物之脂質組合物，即本發明之脂質組合物。在一實施例中，存在至少一種其他脂質組份。該等組合物亦可含有生物活性劑視情況與一或多種其他脂質組份之組合。
本發明之一實施例提供包括式(I)化合物及另一脂質組份之脂質組合物。該等其他脂質組份包含(但不限於)陽離子脂質、中性脂質、陰離子脂質、輔助脂質及隱形脂質。
適用於本發明脂質組合物中之陽離子脂質包含(但不限於)N,N-二油烯基-N,N-二甲基氯化銨(DODAC)、N,N-二硬脂醯基-N,N-二甲基 溴化銨(DDAB)、N-(1-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)、1,2-二油醯基-3-二甲基銨-丙烷(DODAP)、N-(1-(2,3-二油烯基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)、1,2-二油醯基胺甲醯基-3-二甲基銨-丙烷(DOCDAP)、1,2-二亞油醯基-3-二甲基銨-丙烷(DLINDAP)、二月桂基(C12：0)三甲基銨丙烷(DLTAP)、雙十八烷基胺基甘胺醯精胺(DOGS)、DC-膽固醇、二油醯基氧基-N-[2-精胺甲醯胺基)乙基}-N,N-二甲基-1-丙銨三氟乙酸酯(DOSPA)、1,2-二肉豆蔻基氧基丙基-3-二甲基-羥基乙基溴化銨(DMRIE)、3-二甲基胺基-2-(膽甾-5-烯-3-β-氧基丁-4-氧基)-1-(順，順-9,12-十八二烯氧基)丙烷(CLinDMA)、N,N-二甲基-2,3-二油烯基氧基)丙胺(DODMA)、2-[5’-(膽甾-5-烯-3[β]-氧基)-3’-氧雜戊氧基)-3-二甲基-1-(順，順-9’,12’-十八二烯氧基)丙烷(CpLinDMA)及N,N-二甲基-3,4-二油烯基氧基苄基胺(DMOBA)及1,2-N,N’-二油烯基胺甲醯基-3-二甲基胺基丙烷(DOcarbDAP)。在一實施例中，陽離子脂質係DOTAP或DLTAP。
適用於本發明脂質組合物中之中性脂質包含例如多種中性、不帶電荷或兩性離子脂質。適用於本發明中之中性磷脂之實例包含(但不限於)：5-十七烷基苯-1,3-二醇(間苯二酚)、膽固醇半琥珀酸酯(CHEMS)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、磷酸膽鹼(DOPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、磷脂醯膽鹼(PLPC)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DAPC)、磷脂醯乙醇胺(PE)、卵磷脂醯膽鹼(EPC)、二月桂醯基磷脂醯膽鹼(DLPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、1-肉豆蔻醯基-2-棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(MPPC)、1-棕櫚醯基-2-肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(PMPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基磷脂醯膽鹼(PSPC)、1,2-二花生醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DBPC)、1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(SPPC)、1,2-二(二十烯醯基)-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DEPC)、棕櫚醯基油醯磷脂醯膽鹼 (POPC)、溶血磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)、二亞麻油醯氧基磷脂醯膽鹼二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻醯基磷脂醯乙醇胺(DMPE)、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、棕櫚醯基油醯磷脂醯乙醇胺(POPE)、溶血磷脂醯乙醇胺及其組合。在一實施例中，中性磷脂係選自由二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)及二肉豆蔻醯基磷脂醯乙醇胺(DMPE)組成之群。
適用於本發明中之陰離子脂質包含(但不限於)磷脂醯甘油、心磷脂、二醯基磷脂醯絲胺酸、二醯基磷脂酸、N-十二烷醯基磷脂醯乙醇胺、N-琥珀醯基磷脂醯乙醇胺、N-戊二醯基磷脂醯乙醇胺及離胺醯基磷脂醯甘油。
適宜中性及陰離子脂質亦包含彼等闡述於US 2009/0048197中者。
輔助脂質係在一定程度上增強轉染(例如包含生物活性劑之奈米粒子之轉染)之脂質。使輔助脂質增強轉染之機制可包含例如增強粒子穩定性及/或增強膜致融性。輔助脂質包含類固醇及烷基間苯二酚。適用於本發明中之輔助脂質包含(但不限於)膽固醇、5-十七烷基間苯二酚及膽固醇半琥珀酸酯。
隱形脂質係增加奈米粒子可於活體內(例如在血液中)存在之時間長度之脂質。適用於本發明脂質組合物中之隱形脂質包含(但不限於)具有連接至脂質部分之親水性頭基之隱形脂質。該等隱形脂質之實例包含如WO2011/076807中所闡述之式(XI)化合物，
或鹽或其醫藥上可接受之衍生物，其中： Z係選自PEG及基於以下各項之聚合物之親水性頭基組份：聚(噁唑啉)、聚(環氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(甘油)、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚[N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺]、多糖及聚(胺基酸)，其中該聚合物可為直鏈或具支鏈，且其中該聚合物可視情況經取代；其中Z係藉由n個亞單位來聚合；n係介於10個與200個Z單元之間之數量平均聚合度，其中n經最佳化用於不同聚合物類型；L1係視情況經取代之包含以下各項中之0者、1者、2者或更多者之C1-10伸烷基或C1-10伸雜烷基連接體：醚(例如-O-)、酯(例如-C(O)O-)、琥珀酸酯(例如-O(O)C-CH2-CH2-C(O)O-))、胺基甲酸酯(例如-OC(O)-NR’-)、碳酸酯(例如-OC(O)O-)、酮(例如-C-C(O)-C-)、羰基(例如-C(O)-)、脲(例如-NRC(O)NR’-)、胺(例如-NR’-)、醯胺(例如-C(O)NR’-)、亞胺(例如-C(NR’)-)、硫醚(例如-S-)、黃原酸酯(例如-OC(S)S-)及磷酸二酯(例如-OP(O)2O-)；其中之任一者皆可經0個、1個或多個Z基團取代；其中R’係獨立地選自-H、-NH-、-NH2、-O-、-S-、磷酸酯或視情況經取代之C1-10伸烷基；X1及X2係獨立地選自碳或選自-NH-、-O-、-S-之雜原子或磷酸酯；A1及A2係獨立地選自C6-30烷基、C6-30烯基及C6-30炔基，其中A1及A2可相同或不同，或其中A1及A2與其所附接之碳原子一起形成視情況經取代之類固醇。
特定隱形脂質包含(但不限於)表3中所列示之彼等。
適用於本發明脂質組合物中之其他隱形脂質及關於該等脂質之生物化學之資訊可參見Romberg等人，Pharmaceutical Research，第25卷，第1期，2008，第55-71頁及Hoekstra等人，Biochimica et Biophysica Acta 1660(2004)41-52。
在一實施例中，適宜隱形脂質包括選自以下之群：PEG(有時稱為聚(環氧乙烷)及基於聚(噁唑啉)、聚(乙烯醇)、聚(甘油)、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚胺基酸及聚[N-(2-經基丙基)甲基丙烯醯胺]之聚合物。其他適宜PEG脂質揭示於例如WO 2006/007712中。
特定適宜隱形脂質包含聚乙二醇-二醯基甘油或聚乙二醇-二醯基甘油醯胺(PEG-DAG)偶聯物，該等偶聯物包含包括具有獨立地包括約C4至約C40飽和或不飽和碳原子之烷基鏈長之二烷基甘油或二烷基甘油醯胺基團之彼等。二烷基甘油或二烷基甘油醯胺基團可進一步包括一或多個經取代烷基。在本文所闡述之任一實施例中，PEG偶聯物可選自PEG-二月桂基甘油、PEG-二肉豆蔻基甘油(PEG-DMG)(目錄編號GM-020，來自NOF、Tokyo、Japan)、PEG-二棕櫚醯基甘油、PEG-二硬脂基甘油、PEG-二月桂基甘油醯胺、PEG-二肉豆蔻基甘油醯胺、PEG-二棕櫚醯基甘油醯胺及PEG-二硬脂基甘油醯胺、PEG-膽固醇(1-[8’-(膽甾-5-烯-3[β]-氧基)甲醯胺基-3’,6’-二氧雜辛基]胺甲醯基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)、PEG-DMB(3,4-二(十四烷氧基)苄基-[ω]-甲基-聚(乙二醇)醚)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](目錄編號880150P，來自Avanti Polar Lipids,Alabaster,Alabama,USA)。
在一實施例中，隱形脂質係S010、S011或S024。
在另一實施例中，隱形脂質係PEG-二肉豆蔻基甘油(PEG-DMG)。
除非另外指明，否則如本文所使用之術語「PEG」意指任何聚乙二醇或其他聚伸烷基醚聚合物。在一實施例中，PEG係乙二醇或環氧乙烷之視情況經取代之直鏈或具支鏈聚合物。在一實施例中，PEG未經取代。在一實施例中，PEG經例如一或多個烷基、烷氧基、醯基或芳基取代。在一實施例中，術語包含諸如PEG-聚胺基甲酸酯或PEG-聚丙烯等PEG共聚物(例如，參見J.Milton Harris,Poly(ethylene glycol)chemistry：biotechnical and biomedical applications(1992))；在另一實施例中，該術語不包含PEG共聚物。在一實施例中，PEG之分子量為約130至約50,000，在子實施例中為約150至約30,000，在子實施例中為約150至約20,000，在子實施例中為約150至約15,000，在子實施例中為約150至約10,000，在子實施例中為約150至約6000，在子實施例中為約150至約5000，在子實施例中為約150至約4000，在子實施例中為約150至約3000，在子實施例中為約300至約3000，在子實施例中為約1000至約3000，且在子實施例中為約1500至約2500。
在某些實施例中，PEG係具有約2000道爾頓平均分子量之「PEG-2K」(亦稱為「PEG 2000」)。PEG-2K在本文中由下式(XIIa)表示，其中n為45，此意味著數量平均聚合度包括約45個亞單位。然而，可使用業內已知之其他PEG實施例，包含例如彼等數量平均聚合度包括約23個亞單位(n=23)及/或68個亞單位(n=68)者。
本發明之脂質組合物亦可包含一或多種至相關細胞及/或組織(例如在細胞培養物、個體或有機體中)之生物活性劑，包含(但不限於)抗 體(例如單株、嵌合、人類化、奈米抗體及其片段等)、膽固醇、激素、肽、蛋白質、化學治療劑及其他類型之抗腫瘤劑、低分子量藥物、維生素、輔因子、核苷、核苷酸、寡核苷酸、酶促核酸、反義核酸、三鏈形成寡核苷酸、反義DNA或RNA組合物、嵌合DNA：RNA組合物、異位酶、適配體、核糖酵素、誘餌及其類似物、質體及其他類型之表現載體及小核酸分子、RNAi藥劑、小干擾核酸(siNA)、小干擾RNA(siRNA)、雙鏈RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)及短髮夾RNA(shRNA)分子、肽核酸(PNA)、鎖核酸核糖核苷酸(LNA)、嗎啉基核苷酸、異赤藻糖核酸(TNA)、二醇核酸(GNA)、sisiRNA(小內部分段式干擾RNA)、aiRNA(不對稱干擾RNA)及在有義鏈與反義鏈之間具有1個、2個或更多個錯配之siRNA。本發明之脂質組合物亦可包含mRNA(信使RNA)作為生物活性劑。該等化合物可經純化或部分純化，且可為天然或合成，並可經化學修飾。在一實施例中，生物活性劑係RNAi藥劑、小干擾核酸(siNA)、小干擾RNA(siRNA)、雙鏈RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)或短髮夾RNA(shRNA)分子。在一實施例中，生物活性劑係可用於調介RNA干擾(RNAi)之RNAi藥劑。在另一實施例中，生物活性劑係siRNA藥劑。在另一實施例中，生物活性劑係mRNA。
多種將生物活性劑裝載至脂質組合物(例如脂質體及脂質奈米粒子)中之方法可於業內獲得，包含被動及主動裝載方法二者。所使用之確切方法可基於多種因素來選擇，包含(但不限於)例如欲裝載之生物活性劑、裝載時欲使用之儲存方法、所得粒子之大小及預期劑量方案。方法包含例如在脂質體形成或重構時機械混合藥物與脂質，將所有組份溶解於有機溶劑中並將其濃縮成乾燥膜，形成pH或離子梯度以將活性劑抽取至脂質體內部中，產生跨膜電位及離子載體介導之裝載。例如，參見PCT公開案第WO 95/08986號、美國專利第5,837,282 號、美國專利第5,837,282號及美國專利第7,811,602號。
「脂質奈米粒子」意指包括複數個(即一個以上)藉由分子間力彼此物理締合之脂質分子之粒子。脂質奈米粒子可為例如微球體(包含單層及多層囊泡，例如脂質體)、乳液中之分散相、膠束或懸浮液中之內相。
脂質奈米粒子之大小為約1nm至約2,500nm、約1nm至約1,500nm、約1nm至約1,000nm，在子實施例中為約50nm至約600nm，在子實施例中為約50nm至約400nm，在子實施例中為約50nm至約250nm，且在子實施例中為約50nm至約150nm。除非另外指明，否則所有大小在本文中皆係指完全形成之奈米粒子之平均大小(直徑)，如在Malvern Zetasizer上藉由動態光散射所量測。將奈米粒子樣品稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以使計數率為約200-400kct。數據呈現為強度量測之加權平均值。
本發明之一實施例提供包括式(I)化合物及另一脂質組份之脂質組合物。另一實施例提供包括式(I)化合物及輔助脂質(例如，膽固醇)之脂質組合物。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)及中性脂質(例如，DSPC)之脂質組合物。本發明之另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)及隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)之脂質組合物。本發明之另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)、隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)及生物活性劑(例如，siRNA)之脂質組合物。本發明之另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)、隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)及生物活性劑(例如，mRNA)之脂質組合物。本發明之另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中 性脂質(例如，DSPC)及隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)以及生物活性劑(例如，siRNA)之脂質奈米粒子。本發明之另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)及隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)以及生物活性劑(例如，mRNA)之脂質奈米粒子。
本發明實施例亦提供根據調配物中組份脂質之各別莫耳比闡述之脂質組合物，其中斜線(「/」)指示各別組份，如本文所提供。
本發明之另一實施例係包括式(I)化合物及輔助脂質(例如，膽固醇)之脂質組合物，其脂質莫耳比為55-40式(I)化合物/55-40輔助脂質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)及中性脂質(例如，DPSC)之脂質組合物，其脂質莫耳比為55-40式(I)化合物/55-40輔助脂質/15-5中性脂質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)及隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)之脂質組合物，其脂質莫耳比為55-40式(I)化合物/55-40輔助脂質/15-5中性脂質/10-1隱形脂質。
本發明之另一實施例係包括式(I)化合物及輔助脂質(例如，膽固醇)之脂質組合物，其脂質莫耳比為50-40式(I)化合物/50-40輔助脂質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)及中性脂質(例如，DPSC)之脂質組合物，其脂質莫耳比為50-40式(I)化合物/50-40輔助脂質/15-5中性脂質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)、隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)之脂質組合物，其脂質莫耳比為50-40式(I)化合物/50-40輔助脂質/15-5中性脂質/5-1隱形脂質。
本發明之另一實施例係包括式(I)化合物及輔助脂質(例如，膽固醇)之脂質組合物，其脂質莫耳比為47-43式(I)化合物/47-43輔助脂 質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)及中性脂質(例如，DPSC)之脂質組合物，其脂質莫耳比為47-43式(I)化合物/47-43輔助脂質/12-7中性脂質。另一實施例提供脂質組合物包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)、隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)，其脂質莫耳比為47-43式(I)化合物/47-43輔助脂質/12-7中性脂質/4-1隱形脂質。
本發明之另一實施例係包括式(I)化合物及輔助脂質(例如，膽固醇)之脂質組合物，其脂質莫耳比為約45式(I)化合物/約44輔助脂質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)及中性脂質(例如，DPSC)之脂質組合物，其脂質莫耳比為約45式(I)化合物/約44輔助脂質/約9中性脂質。另一實施例提供包括式(I)化合物、輔助脂質(例如，膽固醇)、中性脂質(例如，DSPC)、隱形脂質(例如，PEG-DMG、S010、S011或S024)之脂質組合物，其脂質莫耳比為約45式(I)化合物/約44輔助脂質/約9中性脂質/約2隱形脂質(例如，PEG-DMG、SO10、S011或S024)。
用於上述脂質組合物中之較佳式(I)化合物以實例38、40、41、42、43、44、47、52、62、63、92、93、94及112給出。尤佳化合物以實例38及52給出。用於上述脂質組合物中之較佳生物活性劑係siRNA。用於上述脂質組合物中之另一較佳生物活性劑係mRNA。
熟習此項技術者可藉由將具有期望pKa範圍之陽離子脂質、隱形脂質、輔助脂質及中性脂質合併於調配物(包含例如脂質體調配物、脂質奈米粒子(LNP)調配物及諸如此類)中用於遞送至活體內特定細胞及組織來進一步最佳化本發明之脂質組合物。在一實施例中，進一步最佳化係藉由調節該等不同類型之脂質之間之脂質莫耳比來獲得。在一實施例中，進一步最佳化係藉由調節以下中之一或多者來獲得：期望粒徑、N/P比率、調配方法及/或給藥方案(例如隨時間投與之劑量 次數、實際劑量(mg/kg)、給藥時間、與其他治療劑之組合等)。彼等熟習此項技術者已知之關於上文所列示實施例之多種最佳化技術視為本發明之部分。
製備脂質奈米粒子之一般方法
可使用以下方法來製備本發明之脂質奈米粒子。為減小粒子大小及/或增加粒子大小之均勻性，熟習此項技術者可使用下文所闡釋之方法步驟，使用不同組合進行實驗。此外，熟習此項技術者可採用音波處理、過濾或用於脂質體調配中之其他分篩技術。
製備本發明組合物之製程通常包括提供水溶液(例如檸檬酸鹽緩衝液)，其包括第一儲層中之生物活性劑；提供第二儲層，其包括脂質之有機溶液，例如有機醇，例如乙醇；及然後混合水溶液與有機脂質溶液。第一儲層視情況與第二儲層流體連通。混合步驟後視情況進行培育步驟、過濾步驟以及稀釋及/或濃縮步驟。培育步驟包括使來自混合步驟之溶液在約室溫下於容器中靜置約0至約100小時(較佳約0至約24小時)及視情況保護免於光照射。在一實施例中，稀釋步驟跟隨在培育步驟之後。稀釋步驟可涉及例如使用泵送裝置(例如蠕動幫浦)用水性緩衝液(例如檸檬酸鹽緩衝液)稀釋。過濾步驟為超濾。超濾包括濃縮經稀釋溶液，然後透析過濾，例如使用適宜泵送系統(例如泵送裝置，例如蠕動幫浦或其等效物)結合適宜超濾膜(例如GE Hollow纖維柱或等效物)來實施。
在一實施例中，混合步驟提供澄清單相。
在一實施例中，在混合步驟後，去除有機溶劑以提供粒子之懸浮液，其中藉由脂質將生物活性劑囊封於例如脂質雙層中。
有機溶劑之選擇通常將涉及考慮溶劑極性及溶劑可在之後粒子形成階段容易去除。亦用作增溶劑之有機溶劑之量較佳足以提供生物活性劑及脂質之澄清單相混合物。有機溶劑可選自以下各項中之一或 多者(例如兩者)：氯仿、二氯甲烷、二乙醚、環己烷、環戊烷、苯、甲苯、甲醇及其他脂肪族醇(例如C1至C8)，例如乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、異丁醇、戊醇及己醇。
混合步驟可藉由任何數量之方法來進行，例如藉由諸如渦旋混合器等機械構件來進行。
用於去除有機溶劑之方法通常將涉及透析過濾或在減壓下蒸發或使惰性氣體(例如氮或氬)流鼓泡通過混合物。
在其他實施例中，該方法進一步包括添加可使用本發明組合物用於實現細胞轉化之非脂質聚陽離子。適宜非脂質聚陽離子之實例包含(但不限於)海美溴銨(hexadimethrine bromide，以商標名POLYBRENE(R)出售，來自Aldrich Chemical公司，Milwaukee,Wis.,USA)或海地美銨之其他鹽。其他適宜聚陽離子包含例如聚-L-鳥胺酸、聚-L-精胺酸、聚-L-離胺酸、聚-D-離胺酸、聚烯丙基胺及聚乙烯亞胺之鹽。
在某些實施例中，脂質奈米粒子之形成可在單相系統(例如Bligh及Dyer單相或水溶液與有機溶劑之類似混合物)或兩相系統中藉由適宜混合來實施。
脂質奈米粒子可在單相或兩相系統中形成。在單相系統中，將陽離子脂質及生物活性劑各自溶解於一體積單相混合物中。藉由合併兩種溶液提供其中形成複合物之單一混合物。在兩相系統中，陽離子脂質結合至生物活性劑(其存在於水相中)，且將其「拉」至有機相中。
在一實施例中，脂質奈米粒子係藉由包括以下步驟之方法來製備：(a)使生物活性劑與包括非陽離子脂質及洗滌劑之溶液接觸以形成化合物-脂質混合物；(b)使陽離子脂質與化合物-脂質混合物接觸以中和生物活性劑之一部分負電荷且形成生物活性劑與脂質之電荷經 中和之混合物；及(c)自電荷經中和之混合物去除洗滌劑。
在一組實施例中，中性脂質與洗滌劑之溶液係水溶液。生物活性劑與中性脂質及洗滌劑之溶液之接觸通常係藉由將生物活性劑之第一溶液與脂質及洗滌劑之第二溶液混合在一起來完成。較佳地，生物活性劑溶液亦為洗滌劑溶液。用於本發明方法中之中性脂質之量通常係基於所使用陽離子脂質之量來確定，且通常係陽離子脂質量之約0.2倍至5倍，較佳係所使用陽離子脂質量之約0.5倍至約2倍。
使由此形成之生物活性劑-脂質混合物與陽離子脂質接觸，以中和一部分與存在之所關注分子(或其他多價陰離子材料)締合之負電荷。所使用陽離子脂質之量通常係足以中和生物活性劑之至少50%負電荷之量。較佳地，將中和至少70%、更佳中和至少90%負電荷。
用於去除洗滌劑之方法通常涉及透析。當存在有機溶劑時，通常藉由透析過濾或在減壓下蒸發或藉由使惰性氣體(例如氮或氬)流鼓泡通過混合物來去除。
本文揭示用於製備本發明組合物之裝置。該裝置通常包含用於儲存包括生物活性劑之水溶液之第一儲層及用於儲存有機脂質溶液之第二儲層。該裝置通常亦包含經組態以將水溶液及有機脂質溶液以實質上相同之流速泵送至混合區域或混合室中之幫浦機制。在一實施例中，混合區域或混合室包括T耦合或其等效物，其允許水性及有機液流在輸入T連接器中時合併且允許所得合併水溶液及有機溶液離開T連接器進入收集儲層或其等效物中。
遞送生物活性劑及治療疾病之方法
式(I)陽離子脂質及其脂質組合物可用於醫藥組合物或調配物中以遞送生物活性劑。含有式(I)陽離子脂質或其脂質組合物之調配物可呈多種形式，包含(但不限於)可用於將各種分子遞送至細胞之粒子形成遞送劑，包含微粒、奈米粒子及轉染劑。特定調配物可將生物活性 劑有效地轉染或遞送至相關細胞及/或組織(例如在細胞培養、個體或有機體中)，例如抗體(例如單株、嵌合、人類化、奈米抗體及其片段等)、膽固醇、激素、肽、蛋白質、化學治療劑及其他類型之抗腫瘤劑、低分子量藥物、維生素、輔因子、核苷、核苷酸、寡核苷酸、酶促核酸、反義核酸、三鏈形成寡核苷酸、反義DNA或RNA組合物、嵌合DNA：RNA組合物、異位酶、適配體、核糖酵素、誘餌及其類似物、質體及其他類型之表現載體以及小核酸分子、RNAi藥劑、小干擾核酸(siNA)、小干擾RNA(siRNA)、雙鏈RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)及短髮夾RNA(shRNA)、分子肽核酸(PNA)、鎖核酸核糖核苷酸(LNA)、嗎啉基核苷酸、異赤藻糖核酸(TNA)、二醇核酸(GNA)、sisiRNA(小內部分段干擾RNA)、aiRNA(不對稱干擾RNA)及在有義鏈與反義鏈之間具有1個、2個或更多個錯配之siRNA。生物活性劑之上述列表僅具有例示性，且並不欲加以限制。例如，脂質調配物亦可有效地將mRNA藥劑轉染或遞送至細胞。該等化合物可經純化或部分純化，且可為天然或合成，並可經化學修飾。
含有生物活性劑之該等調配物可用於例如提供組合物以預防、抑制或治療細胞、個體或有機體之疾病、病況或性狀。疾病、病況或性狀包含(但不限於)增殖性疾病，包含癌症、發炎疾病、移植及/或組織排斥、自體免疫疾病或病況、與年齡相關之疾病、神經或神經退化性疾病、呼吸疾病、心血管疾病、眼疾病、代謝疾病、皮膚病、聽覺疾病、肝病、腎臟或腎疾病等。
每次給藥所投與活性劑之量係高於最小治療劑量但低於毒性劑量之量。每次給藥之實際劑量可由醫師端視多種因素來確定，例如患者病史、其他療法之使用、欲提供之生物活性劑及疾病之性質。所投與生物活性劑之量可在整個治療期間進行調節，此端視患者對治療之反應及任何與治療相關之副作用之存在或嚴重程度而定。彼等熟習此 項技術者已知且可獲得已經適當管理機構批準之化合物之例示性劑量及治療。例如，參見Physician's Desk Reference，第64版，Physician's Desk Reference Inc.(2010),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Philadelphia,Pa.(1985)及Remington The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Williams Publishers(2005)。
在一實施例中，向有需要之患者投與單一劑量之生物活性劑。 在一實施例中，投與多個劑量，其中多個劑量可同時、依序或交替投與。在一實施例中，同一調配物係以多個劑量投與。在一實施例中，調配物之多個劑量不同。在多個實施例中，該等劑量可每天投與一次或經一天、兩天、三天、四天或更多連續天數投與一次。在一實施例中，該等劑量係每週投與一次。在一實施例中，該等劑量係每隔一週投與一次。在一實施例中，患者接受至少兩個療程之治療方案且可能更長，此端視患者對治療之反應而定。在單一藥劑方案中，治療之總療程係由患者及醫師基於所觀察到之反應及毒性來確定。上述劑量方案視為非限制性實例。預期其他劑量方案在本發明之範疇內且端視期望治療效應而定。
本發明亦提供治療疾病或病況之方法，其包括向需要治療之患者投與治療有效量之本發明脂質組合物之步驟。在一實施例中，疾病或病況可藉由投與siRNA藥劑來治療。在另一實施例中，疾病或病況可藉由投與mRNA藥劑來治療。
本發明亦提供本發明脂質組合物之用途，其用於治療患者之疾病或病況。在一實施例中，疾病或病況可藉由投與siRNA藥劑來治療。在另一實施例中，疾病或病況可藉由投與mRNA藥劑來治療。
在一實施例中，所投與組合物中脂質之總量為約5mg至約30mg脂質/mg生物活性劑(例如siRNA)，在另一實施例中為約5mg至約25 mg脂質/mg生物活性劑(例如siRNA)，在另一實施例中為約7mg至約25mg脂質/mg生物活性劑(例如siRNA)，且在一實施例中為約7mg至約15mg脂質/mg生物活性劑(例如siRNA)。
在另一實施例中，所投與組合物中脂質之總量為約5mg至約30mg脂質/mg生物活性劑(例如mRNA)，在另一實施例中為約5mg至約25mg脂質/mg生物活性劑(例如mRNA)，在另一實施例中為約7mg至約25mg脂質/mg生物活性劑(例如mRNA)，且在一實施例中為約7mg至約15mg脂質/mg生物活性劑(例如mRNA)。
如本文所使用，「治療」包含改善性、治癒性及預防性治療。 如本文所使用，「患者」意指需要治療之動物，較佳哺乳動物，較佳人類。
術語「治療有效量」係指治療或改善靶向疾病或病況所需要之本發明化合物及生物活性劑(例如治療性化合物)之量。
術語「免疫有效量」係指誘發識別免疫原(例如在病原體情況下)之免疫反應所需要之本發明化合物及編碼免疫原之RNA的量。術語「免疫原」係指當引入體內時引起免疫反應之任何物質或有機體。片語「編碼免疫原之RNA」係指細胞或有機體能夠根據該RNA之密碼子序列翻譯成多肽之多核苷酸(例如信使RNA)或複製子。
如本文所使用之「增殖性疾病」意指如業內已知以失控細胞生長或複製為特徵之任何疾病、病況、性狀、基因型或表型。在一實施例中，增殖性疾病係癌症。在一實施例中，增殖性疾病係腫瘤。在一實施例中，增殖性疾病包含(但不限於)例如液體腫瘤例如白血病、例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、多發性骨髓瘤及慢性淋巴細胞白血病；及實體腫瘤，例如AIDS相關癌症，例如卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；乳癌；骨癌；腦癌；頭頸癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)、 腺瘤、鱗狀細胞癌、喉癌、膽囊及膽管癌、視網膜癌、食道癌、胃腸癌、卵巢癌、子宮癌、甲狀腺癌、睪丸癌、子宮內膜癌、黑素瘤、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌(包含非小細胞肺癌)、胰臟癌、肉瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilms’tumor)、子宮頸癌、頭頸癌、皮膚癌、鼻咽癌、脂肉瘤、上皮癌、腎細胞癌、膽囊腺癌、子宮內膜肉瘤、多重抗藥性癌症。在一實施例中，增殖性疾病包含與以下各項相關之新血管形成：腫瘤血管形成、黃斑點退化(例如濕/乾性年齡相關之黃斑點退化)、角膜新血管形成、糖尿病性視網膜病、新生血管性青光眼、近視性黃斑退化。在一實施例中，增殖性疾病包含再狹窄及多囊性腎臟疾病。
如本文所使用之「自體免疫疾病」意指如業內已知以自體免疫性為特徵之任何疾病、病況、性狀、基因型或表型。自體免疫疾病包含(但不限於)例如多發性硬化症、糖尿病、狼瘡、硬皮病、纖維肌痛、移植排斥(例如同種異體移植排斥之預防)、惡性貧血、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、重症肌無力、紅斑狼瘡、多發性硬化症及格雷氏病(Grave’s disease)。
「感染性疾病」意指與感染物(例如病毒、細菌、真菌、普里昂蛋白(prion)或寄生蟲)相關之任何疾病、病症或病況。本發明可用於對引起感染性疾病之病原體進行免疫。該等病原體之實例於下文中給出。
「神經疾病」意指侵襲中樞或外周神經系統之任何疾病、病症或病況。神經疾病包含(但不限於)外周或中樞神經系統之疾病或病症，包含例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、動脈瘤、腦損傷、腕隧道症候群、大腦動脈瘤、慢性疼痛、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、癲癇(Epilepsy)、亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)、腦膜炎、癲癇(Seizure Disorder)及其他神經疾病、病症及症候群。
「呼吸疾病」意指侵襲呼吸道之任何疾病或病況。呼吸疾病包含(但不限於)例如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、鼻竇炎、過敏、阻礙性呼吸、呼吸窘迫症候群、囊性纖維化、肺部高血壓或血管收縮及肺氣腫。
「心血管疾病」意指侵襲心臟及脈管系統任何疾病或病況。心血管疾病包含(但不限於)例如冠心病(CHD)、腦血管疾病(CVD)、主動脈瓣狹窄、外周血管疾病、心肌梗塞(心臟病)、心率不整及充血性心臟衰竭。
如本文所使用之「眼疾病」意指眼及相關結構之任何疾病、病況、性狀、基因型或表型。眼疾病包含(但不限於)例如黃斑囊樣水腫、糖尿病性視網膜病、格子樣變性、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、黃斑點退化(例如年齡相關之黃斑點退化，例如濕性AMD或乾性AMD)、弓蟲病、色素性視網膜炎、結膜裂傷、角膜裂傷、青光眼及諸如此類。
「代謝疾病」意指侵襲代謝途徑之任何疾病或病況。代謝疾病可導致異常代謝過程，因遺傳性酶異常(先天代謝缺陷)導致之先天性異常或因內分泌器官之疾病或代謝重要器官(例如肝)之功能障礙導致的獲得性異常。在一實施例中，代謝疾病包含肥胖症、胰島素抗性及糖尿病(例如I型及/或II型糖尿病)。
「皮膚病」意指表皮、真皮或其中之任何子結構(例如毛髮、毛囊等)之任何疾病或病況。皮膚病、病症、病況及性狀可包含牛皮癬、異位性皮膚炎、皮膚癌(例如黑素瘤及基底細胞癌)、脫髮、脫毛及色素沉著改變。
「聽覺疾病」意指聽覺系統(包含耳朵(例如內耳、中耳、外耳)、聽覺神經及其中之任何子結構)之任何疾病或病況。聽覺疾病、病症、病況及性狀可包含聽力損失、耳聾、耳鳴、眩暈、平衡及運動 障礙。
如本文所使用之術語「小干擾核酸」(siNA)係指能夠以序列特異性方式藉由調介RNA干擾(RNAi)或基因沉默來抑制或下調基因表現或病毒複製之任何核酸分子。其包含小干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、小干擾寡核苷酸及經化學修飾之小干擾核酸分子。siRNA負責RNA干擾，其係在動物及植物中序列特異性轉錄後基因沉默之過程。siRNA係藉由核糖核酸酶III裂解與所沉默之基因靶同源或特異性針對其之較長雙鏈RNA(dsRNA)來產生。
術語「RNA干擾」(RNAi)係使用RNAi藥劑來降解含有與RNAi藥劑相同或極類似之序列之信使RNA(mRNA)之轉錄後靶向基因沉默技術。參見：Zamore及Haley，2005,Science,309,1519-1524；Zamore等人，2000,Cell,101,25-33；Elbashir等人，2001,Nature,411,494-498；及Kreutzer等人，PCT公開案WO 00/44895；Fire，PCT公開案WO 99/32619；Mello及Fire，PCT公開案WO 01/29058；及諸如此類。
如本文所使用，RNAi等效於用來闡述序列特異性RNA干擾(例如轉錄後基因沉默、翻譯抑制、轉錄抑制或表觀遺傳學)之其他術語。例如，本發明之含脂質調配物可與siNA分子結合用於以轉錄後水準及/或轉錄前水準二者在表觀遺傳上沉默基因。在非限制性實例中，siNA分子對基因表現之調節可源自經由RISC之siNA調介之RNA(編碼或非編碼RNA)裂解或另一選擇為如業內已知之翻譯抑制。在另一實施例中，siNA對基因表現之調節可源自例如Janowski等人，2005,Nature Chemical Biology,1,216-222中所報導之轉錄抑制。
術語「RNAi抑制劑」係可下調(例如降低或抑制)細胞或患者之RNA干擾功能或活性之任何分子。RNAi抑制劑可藉由與RNAi途徑之任一組份(包含蛋白質組份，例如RISC；或核酸組份，例如miRNA或 siRNA)相互作用或干擾該組份之功能來下調、降低或抑制RNAi(例如RNAi調介之靶多核苷酸裂解、翻譯抑制或轉錄沉默)。RNAi抑制劑可係在細胞或患者中與RISC、miRNA或siRNA或RNAi途徑之任何其他組份相互作用或干擾該等組份功能之siNA分子、反義分子、適配體或小分子。藉由抑制RNAi(例如RNAi調介之靶多核苷酸裂解、翻譯抑制或轉錄沉默)，可使用RNAi抑制劑調節(例如，上調或下調)靶基因之表現。在一實施例中，使用RNA抑制劑藉由翻譯抑制、轉錄沉默或RISC調介之多核苷酸(例如mRNA)裂解干擾(例如減少或防止)基因表現之內源性下調或抑制來上調基因表現。藉由干擾基因表現之內源性阻遏、沉默或抑制之機制，本發明之RNAi抑制劑由此可用於上調基因表現來治療源自功能損失之疾病或病況。術語「RNAi抑制劑」與術語「siNA」在本文之多個實施例中可互換使用。
術語「信使核糖核酸」(信使RNA、mRNA)係指調介遺傳資訊轉移至細胞質中之核糖體之核糖核酸(RNA)分子，在核糖體中該信使核糖核酸用作蛋白質合成之模板。其係在轉錄過程期間自DNA模板合成。參見The American Heritage® Dictionary of the English Language，第4版(於2009年更新).Houghton Mifflin公司。
「核糖核酸」(RNA)係藉由磷酸二酯鍵連接之核苷酸聚合物，其中每一核苷酸皆含有核糖或其改質形式作為糖組份。每一核苷酸皆含有腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)或其改質形式作為鹼基。mRNA分子中之遺傳資訊係在mRNA分子之核苷酸鹼基序列中進行編碼，該等鹼基排列成各自由3個核苷酸鹼基組成之密碼子。每一密碼子皆編碼多肽之特定胺基酸，但終止翻譯(蛋白質合成)之終止密碼子除外。在活細胞內，mRNA運輸至核糖體(蛋白質合成之位點)中，其中其提供用於蛋白質合成(翻譯)之遺傳資訊。關於更全面描述參見Alberts B等人(2007)Molecular Biology of the Cell，第5版， Garland Science。
在真核生物中，mRNA在染色體上藉由細胞酶RNA聚合酶進行活體內轉錄。在活體內轉錄期間或之後，將5'帽(亦稱為RNA帽、RNA 7-甲基鳥苷帽或RNA m7G帽)活體內添加至mRNA之5'端。5'帽係經由5'-5'-三磷酸酯鍵連接至第一轉錄核苷酸之末端7-甲基鳥苷殘基。此外，大多數真核mRNA分子在mRNA分子之3’端具有多腺苷醯基部分(「聚(A)尾」)。在活體內，真核細胞在轉錄後添加長度通常為約250個腺苷殘基之聚(A)尾。因此，典型成熟真核mRNA具有以下結構：自具有mRNA帽核苷酸之5’端開始，其後依次為核苷酸之5’非翻譯區(5’UTR)；開放閱讀框，其自起始密碼子(核苷酸鹼基之AUG三聯體)開始，其係蛋白質之編碼序列，且以終止密碼子(可為核苷酸鹼基之UAA、UAG或UGA三聯體)終止；核苷酸之3’非翻譯區(3’UTR)及以聚-腺苷尾終止。儘管典型的成熟真核mRNA之特徵係在真核細胞活體內以天然方式製得，但相同或結構及功能性上等效之特徵可在活體外使用分子生物學方法來製備。因此，具有與典型成熟真核mRNA類似之結構之任何RNA皆可用作mRNA，且在術語「信使核糖核酸」之範疇內。
mRNA分子通常具有可囊封於本發明脂質奈米粒子中之大小。儘管mRNA分子之大小本質上端視編碼具體蛋白質之mRNA種類之身份而變化，但mRNA分子之平均大小即平均mRNA大小為500-10,000個鹼基。
如本文所使用之術語「酶促核酸」係指以下核酸分子：其受質結合區域與指定基因靶具有互補性，且亦具有起特異性裂解靶RNA作用、由此使靶RNA分子失活之酶活性。互補區允許酶促核酸分子與靶RNA充分雜交，且因此容許裂解。100%之互補性較佳，但低至50%-75%之互補性亦可用於本發明中(例如，參見Werner及Uhlenbeck， 1995,Nucleic Acids Research,23,2092-2096；Hammann等人，1999,Antisense and Nucleic Acid Drug Dev.,9,25-31)。核酸可在鹼基、糖及/或磷酸酯基團處經修飾。術語酶促核酸可與諸如以下等片語互換使用：核糖酵素、催化RNA、酶促RNA、催化DNA、適體核酶(aptazyme)或適配體結合核糖酵素、可調控核糖酵素、催化寡核苷酸、核酶、去氧核糖核酸酶、RNA酶、核糖核酸內切酶、核酸內切酶、小酶、鉛依賴核酶(leadzyme)、寡聚酶或DNA酶。該等術語中之所有皆闡述具有酶活性之核酸分子。酶促核酸分子之關鍵特徵在於，其具有與一或多個靶核酸區域互補之特異性受質結合位點，且其在該受質結合位點內或周圍具有賦予該分子核酸裂解及/或連接活性之核苷酸序列(例如，參見Cech等人，美國專利4,987,071；Cech等人，1988,260 JAMA 3030)。本發明之核糖酵素及酶促核酸分子可例如如業內及本文別處所闡述進行化學修飾。
如本文所使用，術語「反義核酸」係指藉助RNA-RNA或RNA-DNA或RNA-PNA(蛋白質核酸；Egholm等人，1993 Nature 365,566)相互作用結合至靶RNA且改變靶RNA活性之非酶促核酸分子(關於綜述參見Stein及Cheng，1993 Science 261,1004及Woolf等人，美國專利5,849,902)。反義DNA可經化學合成或經由使用單鏈DNA表現載體或其等效物來表現。本發明之反義分子可例如如業內所闡述進行化學修飾。
如本文所使用，術語「RNA酶H活化區」係指核酸分子之能夠結合至靶RNA形成由細胞RNA酶H酶識別之非共價複合物之區域(長度通常大於或等於4-25個核苷酸，長度較佳為5-11個核苷酸)(例如，參見Arrow等人，美國專利5,849,902；Arrow等人，美國專利5,989,912)。RNA酶H酶結合至核酸分子-靶RNA複合物且使靶RNA序列裂解。
如本文所使用，術語「2-5A反義嵌合體」係指含有5’-磷酸化2’- 5’-連接之腺苷酸化殘基之反義寡核苷酸。該等嵌合體以序列特異性方式結合至靶RNA，且活化細胞2-5A依賴性核糖核酸酶，該酶進而裂解靶RNA(Torrence等人，1993 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,1300；Silverman等人，2000,Methods Enzymol.,313,522-533；Player及Torrence，1998,Pharmacol.Ther.,78,55-113)。2-5A反義嵌合體分子可例如如業內所闡述進行化學修飾。
如本文所使用，術語「三鏈形成寡核苷酸」係指可以序列特異性方式結合至雙鏈DNA以形成三鏈螺旋之寡核苷酸。已顯示，該三螺旋結構之形成抑制靶基因之轉錄(Duval-Valentin等人，1992 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89,504；Fox,2000,Curr.Med.Chem.,7,17-37；Praseuth等人，2000,Biochim.Biophys.Acta,1489,181-206)。本發明之三鏈形成寡核苷酸分子可例如如業內所闡述進行化學修飾。
如本文所使用，術語「誘餌RNA」係指經設計以優先結合至預定配體之RNA分子或適配體。該結合可抑制或活化靶分子。誘餌RNA或適配體可與天然結合靶競爭結合特異性配體。類似地，誘餌RNA可經設計結合至受體且阻斷效應子分子之結合，或可經設計結合至所關注受體並防止與該受體相互作用。本發明之誘餌分子可例如如業內所闡述進行化學修飾。
如本文所使用之術語「單鏈DNA」(ssDNA)係指包括線性單鏈之天然或合成去氧核糖核酸分子，例如ssDNA可為有義或反義基因序列或EST(表現序列標籤)。
如本文所使用之術語「異位酶」係指別位酶促核酸分子，包含例如美國專利第5,834,186號、第5,741,679號、第5,589,332號、第5,871,914號以及PCT公開案第WO 00/24931號、第WO 00/26226號、第WO 98/27104號及第WO 99/29842號。
如本文所使用之術語「適配體」意指特異性結合至靶分子之多 核苷酸組合物，其中該多核苷酸具有與由細胞中之靶分子天然識別之序列不同之序列。另一選擇為，適配體可係結合至靶分子之核酸分子，其中該靶分子不與核酸天然結合。靶分子可係任何所關注分子。本發明之適配體分子可例如如業內所闡述進行化學修飾。
脂質組合物之調配
對於醫藥用途，本發明之脂質組合物可藉由腸內或非經腸途徑(包含靜脈內、肌內、皮下、經真皮、氣道(氣溶膠)、口服、鼻內、經直腸、經陰道、頰側、鼻咽、胃腸及舌下)投與。投與可為全身性或局部投與。局部投與可涉及例如導管插入、植入、滲透泵送、直接注射、真皮/經真皮施用、支架、耳/眼滴劑或門靜脈投與。為選擇最適當之劑型及投與途徑來治療所提出之適應症，應評估式(I)化合物之生物醫藥特性，例如溶解性及溶液穩定性(在不同pH下)、滲透性等。
本發明之組合物通常但未必以與一或多種醫藥上可接受之賦形劑締合之調配物形式來投與。術語「賦形劑」包含除本發明化合物、另一(些)脂質組份及生物活性劑外之任何成份。賦形劑可賦予調配物功能性(例如藥物釋放速率控制)及/或非功能性(例如處理助劑或稀釋劑)特徵。賦形劑之選擇在很大程度上端視諸如以下等因素而定：投與之具體模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應及劑型之性質。
典型醫藥上可接受之賦形劑包含：˙稀釋劑，例如乳糖、右旋醣、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；˙潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；˙黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊劑、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；˙崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰合劑； 及/或˙吸收劑、著色劑、矯味劑及/或甜味劑。
賦形劑可係可視情況含有緩衝液(例如PBS緩衝液)及/或糖之水溶液載劑。
醫藥上可接受之賦形劑之全面論述可參見Gennaro,Remington：The Science and Practice of Pharmacy 2000，第20版(ISBN：0683306472)。
本發明組合物可口服投與。口服投與可涉及吞嚥(以使化合物進入胃腸道)及/或經頰側、舌或舌下投與(藉此，該化合物直接自口腔進入血流)。
本發明組合物可非經腸投與。本發明之化合物及組合物可直接投與至血流、皮下組織、肌肉或內部器官中。適於投與之方式包含靜脈內、動脈內、腹膜內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下投與。適於投與之器件包含針式(包含微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常係水性或油性溶液。若溶液係水性賦形劑(例如糖(包含(但不限於)葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、鹽、碳水化合物)及緩衝劑(較佳至3至9之pH)，但對於一些應用，可能更適合將其調配成無菌非水性溶液或調配成乾燥形式以與適宜媒劑(例如無菌、無致熱源的水(WFI))結合使用。
非經腸調配物可包含衍生自可降解聚合物(例如聚酯(即聚乳酸、聚交酯、聚交酯-共-乙交酯、聚己-內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐)之植入物。該等調配物可經由手術切口投與至皮下組織、肌肉組織中或直接投與至特定器官中。
無菌條件下之非經腸調配物之製備(例如藉由冷凍乾燥法)可容易地使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來完成。
可藉由使用適當調配技術(例如納入共溶劑及/或增溶劑，例如表面活性劑、膠束結構及環糊精)來增加用於製備非經腸溶液之化合物及組合物之溶解度。
本發明組合物可經鼻內投與或藉由吸入通常以如下形式來投與：來自乾粉吸入器之乾粉(單獨地、以混合物(例如，與乳糖之乾燥摻合物)或以混合組份粒子(例如，與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合))；來自加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器(較佳係使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴霧器之氣溶膠噴霧(其中使用或不使用適宜推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)；或滴鼻劑。對於鼻內使用，粉劑可包括生物黏著劑，例如幾丁聚糖或環糊精。
加壓容器、幫浦、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包括(例如)乙醇、乙醇水溶液或用於本發明組合物分散、溶解或延長釋放之適宜替代劑、作為溶劑之推進劑及可選表面活性劑(例如去水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在乾粉或懸浮液調配物中使用之前，將組合物微化至適於藉由吸入遞送之大小(通常小於5微米)。此可藉由任一適宜粉碎方法(例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)來形成奈米粒子、高壓均化或噴霧乾燥而達成。
用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如，自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明化合物或組合物之粉劑混合物、適宜粉劑基質(例如乳糖或澱粉)及性能改質劑(例如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可係無水或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適宜賦形劑包含葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
吸入/鼻內投與之調配物可使用(例如)PGLA來調配以立即釋放及/或以改良方式釋放。以改良方式釋放之調配物包含延遲釋放、持續 釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋放。
適用於經真皮施用之調配物包含治療有效量之本發明化合物或組合物與載劑。有利載劑包含可吸收性藥理上可接受之溶劑以有助於穿過宿主皮膚。通常，經真皮器件呈繃帶形式，該繃帶包括背襯元件；含有該化合物(視情況具有載劑)之儲液器；視情況速率控制障壁以便以受控且預定之速率長時間遞送化合物至宿主皮膚；及將器件固定至皮膚之構件。
本發明之脂質組合物可以多種方式中之任一者來投與，包含非經腸、靜脈內、全身、局部、口服、腫瘤內、肌內、皮下、腹膜內、吸入或任一該遞送方法。在一實施例中，組合物係以非經腸方式(即關節內、靜脈內、腹膜內、皮下或肌內)來投與。在特定實施例中，脂質體組合物係藉由靜脈內輸注或藉由腹膜內濃注注射來投與。
本發明之脂質組合物可調配成適於遞送至個體之醫藥組合物。 本發明之醫藥組合物通常將進一步包括一或多種緩衝液(例如天然緩衝鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水)、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖、右旋糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質、多肽或胺基酸(例如甘胺酸)、抗氧化劑、抑菌劑、螯合劑(例如EDTA或麩胱甘肽)、佐劑(例如氫氧化鋁)、使調配物相對於接受者之血液等滲、低滲或弱高滲之溶質、懸浮劑、增稠劑及/或防腐劑。另一選擇為，可將本發明組合物調配成凍乾物。
適用於本發明之調配物可參見(例如)Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing公司，Philadelphia,Pa.，第17版增刊(1985)。通常，靜脈內組合物將包括脂質體懸浮於可接受之載劑(例如水性載劑)中之溶液。
在一實施例中，本發明提供包括本發明之脂質組合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物(即調配物)。在另一實施例中， 脂質組合物中存在至少一種其他脂質組份。在另一實施例中，脂質組合物係呈脂質體形式。在另一實施例中，脂質組合物係呈脂質奈米粒子形式。在另一實施例中，脂質組合物適於向肝遞送。在另一實施例中，脂質組合物適於向腫瘤遞送。在另一實施例中，生物活性劑係DNA或RNA。在另一實施例中，生物活性劑係siRNA。在另一實施例中，生物活性劑係mRNA。
出於免疫目的，組合物通常將製備為可注射組合物，且將藉由注射(例如藉由肌內注射)來投與。
本發明亦提供含有本發明組合物之遞送器件(例如注射器、噴霧器、噴射器、吸入器、真皮貼片等)。此器件可用於向個體(例如向人類)投與醫藥組合物用來免疫。
本發明所靶向之細胞及器官
本發明之化合物、組合物、方法及用途可用於將生物活性劑遞送至患者之以下各項中之一或多者：肝或肝細胞(例如肝細胞)；腎臟或腎臟細胞；腫瘤或腫瘤細胞；CNS或CNS細胞(中樞神經系統，例如腦及/或脊髓)；PNS或PNS細胞(外周神經系統)；肺或肺細胞；脈管系統或血管細胞；皮膚或皮膚細胞(例如真皮細胞及/或濾泡細胞)；眼或眼細胞(例如黃斑部、窩、角膜、視網膜)，及耳或耳細胞(例如內耳、中耳及/或外耳之細胞)。
本發明之化合物、組合物、方法及用途亦可用於將生物活性劑(例如編碼免疫原之RNA)遞送至免疫系統之細胞。
在一實施例中，本發明之化合物、組合物、方法及用途係用於將生物活性劑遞送至肝細胞(例如肝細胞)。在一實施例中，本發明之化合物、組合物、方法及用途係用於將生物活性劑遞送至腫瘤或腫瘤細胞(例如原發性腫瘤或轉移性癌細胞)。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至肝或肝細胞，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射、門靜脈注射、導管插入、支架)使本發明組合物與患者之肝或肝細胞接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至腎臟或腎臟細胞，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射、導管插入、支架)使本發明組合物與患者之腎臟或腎臟細胞接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至腫瘤或腫瘤細胞，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射、導管插入、支架)使本發明組合物與患者之腫瘤或腫瘤細胞接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至CNS或CNS細胞(例如腦細胞及/或脊髓細胞)，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射、導管插入、支架、滲透幫浦投與(例如鞘內或心室))使本發明組合物與患者之CNS或CNS細胞(例如腦細胞及/或脊髓細胞)接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至PNS或PNS細胞，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射)使本發明組合物與患者之PNS或PNS細胞接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至肺或肺細胞，如業內通 常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接至肺組織或細胞之肺部投與)使本發明組合物與患者之肺或肺細胞接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至脈管系統或血管細胞，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如夾緊、導管插入、支架)使本發明組合物與患者之脈管系統或血管細胞接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至皮膚或皮膚細胞(例如真皮細胞及/或濾泡細胞)，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接真皮施用、離子電滲)使本發明組合物與患者之皮膚或皮膚細胞(例如真皮細胞及/或濾泡細胞)接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至眼或眼細胞(例如黃斑部、窩、角膜、視網膜)，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射、眼內注射、眼周注射、視網膜下、離子電滲、使用滴眼液、植入物)使本發明組合物與患者之眼或眼細胞(例如黃斑部、窩、角膜、視網膜)接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑遞送至耳或耳細胞(例如內耳、中耳及/或外耳之細胞)，如業內通常已知，例如經由非經腸投與(例如靜脈內、肌內、皮下投與)或局部投與(例如直接注射)使本發明組合物與患者之耳或耳細胞(例如內耳、中耳及/或外耳之細胞)接觸，以幫助遞送。
在一實施例中，為將生物活性劑(例如編碼免疫原之RNA)遞送至免疫系統之細胞(例如抗原呈送細胞，包含專業化抗原呈送細胞)，以肌內方式遞送本發明組合物，其後免疫細胞可滲入遞送位點且處理所 遞送之RNA。該等免疫細胞可包含巨噬細胞(例如源自骨髓之巨噬細胞)、樹突狀細胞(例如源自骨髓之漿細胞樣樹突狀細胞及/或源自骨髓之骨髓樣樹突狀細胞)、單核球(例如人類外周血單核球)等(例如參見WO2012/006372)。
根據本發明之免疫
出於免疫目的，本發明涉及編碼免疫原之RNA之遞送。免疫原誘發識別免疫原之免疫反應，且因此可用於提供針對病原體或針對過敏原或針對腫瘤抗原之免疫性。由病原體引起之針對疾病及/或感染之免疫較佳。
RNA係與本發明之脂質組合物(例如與脂質體或LNP)一起遞送，且通常本發明利用其內囊封有編碼免疫原之RNA之脂質體或LNP。於脂質體內之囊封可保護RNA免於RNA酶消化。
在一實施例中，本發明提供具有囊封水性核心之脂質雙層之脂質體，其中：(i)脂質雙層包括本發明脂質；及(ii)水性核心包含編碼免疫原之RNA。若組合物包括具有不同直徑之脂質體之群，其可在下列情形下用於免疫目的：(i)以數量計至少80%之脂質體具有介於60-180nm範圍內、且較佳介於80-160nm範圍內之直徑，及/或(ii)該群之平均直徑(以強度計，例如Z-平均值)介於60-180nm範圍內、且較佳介於80-160nm範圍內。複數個直徑應理想地具有<0.2之多分散性指數。
在活體內投與免疫組合物後，所遞送之RNA在細胞內部釋放且翻譯以在原位提供免疫原。RNA為正(「+」)鏈，因此其可由細胞翻譯而無需諸如逆轉錄等任何中間複製步驟。其亦可結合至由免疫細胞表現之TLR7受體，由此起始佐劑效應。
較佳正(+)鏈RNA可自我複製。在遞送至脊椎動物細胞時即使不含任何蛋白質，自我複製RNA分子(複製子)可藉由自身轉錄(經由源自 其自身之反義拷貝)使得產生多個子代RNA。因此，自我複製RNA分子通常係可在遞送至細胞後直接翻譯之+鏈分子，且此翻譯提供RNA依賴性RNA聚合酶，然後自所遞送RNA產生反義及有義轉錄本。因此，所遞送之RNA使得產生多個子代RNA。該等子代RNA以及共線亞基因組轉錄本可進行自身翻譯以在原位提供所編碼免疫原之表現，或可經轉錄以提供與所遞送RNA具有相同意義之經翻譯以在原位提供免疫原之表現之其他轉錄本。此序列轉錄之總體結果係所引入複製子RNA數量大量擴增，且因此所編碼免疫原變成細胞之主要多肽產物。
一適於達成自我複製之系統係使用基於α病毒之RNA複製子。該等+鏈複製子在遞送至細胞後進行翻譯以生成複製酶(或複製酶-轉錄酶)。複製酶翻譯成自動裂解之多蛋白以提供產生所遞送+鏈RNA之基因組-鏈拷貝之複製複合物。該等-鏈轉錄本自身可經轉錄以獲得+鏈親代RNA之其他拷貝且亦獲得編碼免疫原之亞基因組轉錄本。因此，亞基因組轉錄本之翻譯使得經感染細胞在原位表現免疫原。適宜α病毒複製子可使用來自以下病毒之複製酶：辛德比病毒(sindbis virus)、塞姆利基森林病毒(semliki forest virus)、東部馬腦炎病毒(eastern equine encephalitis virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)等。可使用突變體或野生型病毒序列，例如已將VEEV之輕症型TC83突變體用於複製子中。
因此，較佳自我複製RNA分子編碼(i)RNA依賴性RNA聚合酶，其可自自我複製RNA分子轉錄RNA；及(ii)免疫原。聚合酶可係例如包括α病毒蛋白質nsP1、nsP2、nsP3及nsP4中之一或多者之α病毒複製酶。
儘管天然α病毒基因組編碼結構病毒體蛋白及非結構複製酶多蛋白，但本發明之自我複製RNA分子較佳不編碼α病毒結構蛋白。因此，較佳自我複製RNA可在細胞中產生其自身之基因組RNA拷貝，但 並不產生含有RNA之病毒體。無法產生該等病毒體意味著與野生型α病毒不同，自我複製RNA分子無法以感染形式自身延續。為在野生型病毒中延續所必需之α病毒結構蛋白不存在於本發明之自我複製RNA中且其位置由編碼所關注免疫原之基因佔據，以使得亞基因組轉錄本編碼免疫原而非結構性α病毒病毒體蛋白。
因此，可與本發明一起使用之自我複製RNA分子可具有兩個開放閱讀框。第一(5')開放閱讀框編碼複製酶；第二(3')開放閱讀框編碼免疫原。在一些實施例中，RNA可具有其他(例如下游)開放閱讀框，例如以編碼其他免疫原(參見下文)或編碼輔助多肽。
自我複製RNA分子可具有與所編碼複製酶相容之5'序列。
自我複製RNA分子可具有不同長度，但其長度通常為5000-25000個核苷酸，例如8000-15000個核苷酸或9000-12000個核苷酸。因此，RNA比於siRNA遞送中所見之RNA要長。
RNA分子可具有5'帽(例如7-甲基鳥苷)。此帽可增強RNA之活體內翻譯。
可與本發明一起使用之RNA分子之5'核苷酸可具有5'三磷酸酯基團。在加帽RNA中，此可經由5'-至-5'橋連接至7-甲基鳥苷。5'三磷酸酯可增強RIG-I結合且因此促進佐劑效應。
RNA分子可具有3'聚A尾。其亦可包含在其3'端附近之聚A聚合酶識別序列(例如AAUAAA)。
可與本發明一起用於免疫目的之RNA分子通常將呈單鏈形式。 單鏈RNA通常可藉由結合至TLR7、TLR8、RNA解旋酶及/或PKR來起始佐劑效應。以雙鏈形式(dsRNA)遞送之RNA可結合至TLR3，且此受體亦可由在單鏈RNA複製期間或在單鏈RNA之二級結構內形成之dsRNA觸發。
用於免疫目的之RNA分子可方便地藉由活體外轉錄(IVT)來製 備。IVT可使用以質體形式在細菌中產生並繁殖之(cDNA)模板，或以合成方式(例如藉由基因合成及/或聚合酶鏈反應(PCR)改造方法)產生之(cDNA)模板。例如，可使用DNA依賴性RNA聚合酶(例如噬菌體T7、T3或SP6 RNA聚合酶)自DNA模板轉錄RNA。可視需要利用適宜加帽及聚A加成反應(但複製子之聚A通常係在DNA模板內編碼)。該等RNA聚合酶可對所轉錄之5'核苷酸具有嚴格要求，且在一些實施例中，該等要求必須與所編碼複製酶之要求匹配，以確保IVT轉錄之RNA可有效地發揮其自我編碼複製酶之受質之功能。
如在WO2011/005799中所論述，自我複製RNA可包含(除任何5'帽結構之外)一或多個具有經修飾核鹼基之核苷酸。例如，自我複製RNA可包含一或多個經修飾嘧啶核鹼基，例如假尿苷及/或5甲基胞嘧啶殘基。然而，在一些實施例中，RNA並不包含經修飾核鹼基，且可不包含經修飾核苷酸，即RNA中之所有核苷酸皆係標準A、C、G及U核糖核苷酸(任何5'帽結構除外，其可包含7'甲基鳥苷)。在其他實施例中，RNA可包含包括7'甲基鳥苷之5'帽，且前1個、2個或3個5'核糖核苷酸可在核糖之2'位經甲基化。
與本發明一起用於免疫目的之RNA理想地僅包含核苷之間之磷酸二酯連接，但在一些實施例中，其可含有胺基磷酸酯、硫代磷酸酯及/或甲基磷酸酯連接。
RNA/脂質體之量可變化。個別自我複製RNA分子/脂質體之數量通常係<50、例如<20、<10、<5或1-4個/脂質體。
與本發明一起用於免疫目的之RNA分子編碼多肽免疫原。投與後，RNA活體內翻譯且免疫原可誘發接受者中之免疫反應。免疫原可誘發針對病原體(例如細菌、病毒、真菌或寄生蟲)之免疫反應，但在一些實施例中，其誘發針對過敏原或腫瘤抗原之免疫反應。免疫反應可包括抗體反應(通常包含IgG)及/或細胞介導之免疫反應。多肽免疫 原通常將誘發識別相應病原體(或過敏原或腫瘤)多肽之免疫反應，但在一些實施例中，該多肽可作為模擬位起誘發識別糖之免疫反應之作用。免疫原通常將係表面多肽，例如黏著素、血球凝集素、被膜糖蛋白、刺突糖蛋白等。
RNA分子可編碼單一多肽免疫原或多個多肽。多個免疫原可呈現為單一多肽免疫原(融合多肽)或單獨多肽。若免疫原係以單獨多肽形式自複製子表現，則該等免疫原中之一或多者可提供有上游IRES或其他病毒啟動子元件。另一選擇為，多個免疫原可自編碼融合至短自催化蛋白酶之個別免疫原之多蛋白(例如口蹄疫病毒2A蛋白)或以內蛋白來表現。
在一些實施例中，免疫原誘發針對該等細菌中之一者之免疫反應：腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)：有用免疫原包含(但不限於)膜蛋白(例如黏著素)、自運輸體、毒素、捕鐵蛋白及因子H結合蛋白。三種有用多肽之組合揭示於Giuliani等人(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103(29)：10834-9中。
肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)：有用多肽免疫原揭示於WO2009/016515中。該等有用多肽包含(但不限於)RrgB菌毛亞單位、β-N-乙醯基-己糖胺酶前體(spr0057)、spr0096、一般應力蛋白GSP-781(spr2021、SP2216)、絲胺酸/蘇胺酸激酶StkP(SP1732)及肺炎雙球菌表面黏著素PsaA。
化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)：有用免疫原包含(但不限於)WO02/34771及WO2005/032582中所揭示之多肽。
卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。
百日咳嗜血桿菌(Bordetella pertussis)：有用百日咳免疫原包含(但不限於)百日咳毒素或類毒素(PT)、絲狀紅血球凝集素(FHA)、百 日咳菌素及凝集原2及3。
金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)：有用免疫原包含(但不限於)WO2010/119343中所揭示之多肽，例如溶血素、esxA、esxB、含鐵色素結合蛋白(sta006)及/或sta011脂蛋白。
破傷風梭菌(Clostridium tetani)：典型免疫原係破傷風類毒素。
白喉棒狀桿菌(Cornynebacterium diphtheriae)：典型免疫原係白喉類毒素。
流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae)：有用免疫原包含(但不限於)WO2006/110413及WO2005/111066中所揭示之多肽。
綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)
無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)：有用免疫原包含(但不限於)WO02/34771中所揭示之多肽。
沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)：有用免疫原包含(但不限於)PepA、LcrE、ArtJ、DnaK、CT398、OmpH樣、L7/L12、OmcA、AtoS、CT547、Eno、HtrA及MurG(例如如WO2005/002619中所揭示)。LcrE(WO2006/138004)及HtrA(WO2009/109860)係兩種較佳免疫原。
肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)：有用免疫原包含(但不限於)WO02/02606中所揭示之多肽。
幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)：有用免疫原包含(但不限於)CagA、VacA、NAP及/或尿素酶(WO03/018054)。
大腸桿菌(Escherichia coli)：有用免疫原包含(但不限於)衍生自以下各項之免疫原：腸毒性大腸桿菌(ETEC)、腸集聚型大腸桿菌(EAggEC)、散漫黏著性大腸桿菌(DAEC)、病原性大腸桿菌(EPEC)、腸外致病性大腸桿菌(ExPEC)及/或腸出血性大腸桿菌(EHEC)。ExPEC菌株包含尿路致病性大腸桿菌(UPEC)及腦膜炎/敗血症相關之大腸桿 菌(MNEC)。有用UPEC免疫原揭示於WO2006/091517及WO2008/020330中。有用MNEC免疫原揭示於WO2006/089264中。用於若干大腸桿菌類型之有用免疫原係AcfD(WO2009/104092)。
炭疽桿菌(Bacillus anthracis)
鼠疫桿菌(Yersinia pestis)：有用免疫原包含(但不限於)彼等揭示於WO2007/049155及WO2009/031043中者。
表皮性葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)
產氣莢膜芽孢桿菌(Clostridium perfringens)或肉毒桿菌(Clostridium botulinums)
嗜肺性退伍軍人菌(Legionella pneumophila)
貝氏考克斯菌(Coxiella burnetii)
布氏桿菌屬(Brucella)，例如流產布氏桿菌(B.abortus)、犬布氏桿菌(B.canis)、羊種布氏桿菌(B.melitensis)、木鼠布氏桿菌(B.neotomae)、綿羊布氏桿菌(B.ovis)、豬布氏桿菌(B.suis)、鰭型布氏桿菌(B.pinnipediae)。
弗朗西斯氏菌屬(Francisella)，例如新兇手弗朗西斯氏菌(F.novicida)、蜃樓弗朗西斯氏菌(F.philomiragia)、土倫病弗朗西斯氏菌(F.tularensis)。
淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)
梅毒螺旋菌(Treponema pallidum)
杜氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)
糞腸球菌(Enterococcus faecalis)或屎腸球菌(Enterococcus faecium)
腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)
小腸大腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica)
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)
立克次體屬(Rickettsia)
李斯特單胞菌(Listeria monocytogenes)
霍亂弧菌(Vibrio cholerae)
傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi)
伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)
牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)
克雷白氏菌屬(Klebsiella)
在一些實施例中，免疫原誘發針對該等病毒中之一者之免疫反應：正黏液病毒(Orthomyxovirus)：有用免疫原可來自流行性感冒A、B或C病毒，例如血球凝集素、神經胺糖酸苷酶或基質M2蛋白。若免疫原係流行性感冒A病毒血球凝集素，則其可來自任何亞型，例如H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15或H16。
副黏液病毒科(Paramyxoviridae)病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：肺炎病毒(Pneumovirus，例如呼吸道融合病毒、RSV)、腮腺炎病毒(Rubulavirus，例如腮腺炎病毒(mumps virus))、副黏液病毒(Paramyxovirus，例如副流行性感冒病毒)、間質肺炎病毒(Metapneumoviru)及麻疹病毒(Morbillivirus，例如麻疹病毒(measles virus))。
痘病毒科(Poxviridae)：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：正痘病毒屬(Orthopoxvirus)，例如天花病毒(Variola vera)，包含(但不限於)重型天花病毒(Variola major)及輕型天花病毒(Variola minor)。
微小核糖核酸病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：微小核糖核酸病毒，例如腸病毒、鼻病毒、嗜肝RNA病毒、心病 毒及口蹄疫病毒。在一實施例中，腸病毒係脊髓灰質炎病毒，例如1型、2型及/或3型脊髓灰質炎病毒。在另一實施例中，腸病毒係EV71腸病毒。在另一實施例中，腸病毒係柯薩奇(coxsackie)A或B病毒。
崩芽病毒(Bunyavirus)：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：正崩芽病毒者(例如加州腦炎病毒(California encephalitis virus))、白蛉熱病毒(例如裂谷熱病毒)或奈落病毒(Nairovirus，例如克裏米亞-剛果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus))。
嗜肝RNA病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自嗜肝RNA病毒(例如A型肝炎病毒(HAV))病毒者。
絲狀病毒屬：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：絲狀病毒，例如伊波拉病毒(Ebola virus，包含薩伊型(Zaire)、象牙海岸型(Ivory Coast)、雷斯頓(Reston)或蘇丹(Sudan)伊波拉病毒)或馬堡病毒(Marburg virus)。
披衣病毒屬：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：披衣病毒，例如風疹病毒、α病毒或動脈炎病毒。此包含德國麻疹病毒。
黃病毒屬：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：黃病毒，例如蜱傳腦炎(TBE)病毒、登革熱(Dengue，1、2、3或4型)病毒、黃熱病毒、日本腦炎病毒、科薩努爾森林病毒(Kyasanur Forest Virus)、西尼羅腦炎病毒(West Nile encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、俄羅斯春夏腦炎病毒、波瓦森腦炎病毒(Powassan encephalitis virus)。
瘟疫病毒屬：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：瘟疫病毒，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV)或邊界病(BDV)。
嗜肝性DNA病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自嗜肝性DNA 病毒(例如B型肝炎病毒)病毒者。組合物可包含B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)。
其他肝炎病毒：組合物可包含來自C型肝炎病毒、δ肝炎病毒、E型肝炎病毒或G型肝炎病毒之免疫原。
棒狀病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：棒狀病毒，例如麗沙病毒(Lyssavirus，例如狂犬病毒)及水泡病毒(VSV)。
杯狀病毒科(Caliciviridae)：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：杯狀病毒科，例如諾沃克病毒(Norwalk virus，諾羅病毒(Norovirus))；及諾沃克樣病毒，例如夏威夷病毒(Hawaii Virus)及雪山病毒。
冠狀病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：SARS冠狀病毒、家禽傳染性支氣管炎病毒(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)及豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)。冠狀病毒免疫原可為刺突多肽。
逆轉錄病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：致癌病毒、慢病毒(例如HIV-1或HIV-2)或泡沫病毒。
裏奧病毒(Reovirus)：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：正裏奧病毒、輪狀病毒、環狀病毒或柯提病毒(Coltivirus)。
小病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自小病毒B19者。
皰疹病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自以下病毒者：人類皰疹病毒，例如(僅舉例而言)、單純皰疹病毒(HSV)(例如HSV 1型及2型)、水痘帶狀皰狀病毒(VZV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨細胞病毒(CMV)、人類皰疹病毒6(HHV6)、人類皰疹病毒7(HHV7)及人類皰疹病毒8(HHV8)。
乳多空病毒：免疫原包含(但不限於)彼等衍生自乳頭狀瘤病毒及多瘤病毒者。(人類)乳頭狀瘤病毒可具有血清型1、2、4、5、6、8、 11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63或65，例如來自血清型6、11、16及/或18中之一或多者。
腺病毒：免疫原包含彼等衍生自血清型36(Ad-36)者。
在一些實施例中，免疫原誘發針對諸如以下等感染魚之病毒之免疫反應：鮭感染性貧血病毒(ISAV)、鮭胰臟病病毒(SPDV)、感染性胰臟壞死病病毒(IPNV)、斑點叉尾鮰病毒(CCV)、魚淋巴囊腫病毒(FLDV)、感染性造血組織壞死病毒(IHNV)、錦鯉皰疹病毒、鮭小RNA樣病毒(亦稱為大西洋鮭小RNA樣病毒)、櫻花鉤吻鮭病毒(LSV)、大西洋鮭輪狀病毒(ASR)、鱒魚草莓病病毒(TSD)、銀鮭腫瘤病毒(CSTV)或病毒性出血性敗血症病毒(VHSV)。
真菌免疫原可衍生自皮膚真菌，包含：絮狀表皮黴菌(Epidermophyton floccusum)、奧杜安小孢子菌(Microsporum audouini)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)、馬類小孢子菌(Microsporum equinum)、石膏樣小孢子菌(Microsporum gypsum)、豬小孢子菌(Microsporum nanum)、同心發癬菌(Trichophyton concentricum)、馬發癬菌(Trichophyton equinum)、雞發癬菌(Trichophyton gallinae)、石膏樣發癬菌(Trichophyton gypseum)、麥格尼發癬菌(Trichophyton megnini)、鬚髮癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、昆克努發癬菌(Trichophyton quinckeanum)、紅色發癬菌(Trichophyton rubrum)、舍恩萊因氏發癬菌(Trichophyton schoenleini)、斷發癬菌(Trichophyton tonsurans)、疣發癬菌(Trichophyton verrucosum)、疣發癬菌白色變種、盤狀變種、原變種、紫色發癬菌(Trichophyton violaceum)及/或蜜塊狀發癬菌(Trichophyton faviforme)；或來自熏煙色麴菌(Aspergillus fumigatus)、黃麴菌(Aspergillus flavus)、黑麴菌(Aspergillus niger)、小巢狀麴菌(Aspergillus nidulans)、土麴菌(Aspergillus terreus)、薩氏 麴菌(Aspergillus sydowi)、黃麴菌(Aspergillus flavatus)、灰綠麴菌(Aspergillus glaucus)、頭狀芽生裂殖酵母(Blastoschizomyces capitatus)、白色念珠菌(Candida albicans)、烯醇酶念珠菌(Candida enolase)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)、禿發念珠菌(Candida glabrata)、克魯斯氏念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、星形念珠菌(Candida stellatoidea)、克魯斯氏念珠菌(Candida kusei)、帕拉克斯念珠菌(Candida parakwsei)、葡萄牙念珠菌(Candida lusitaniae)、偽熱帶念珠菌(Candida pseudotropicalis)、吉利蒙氏念珠菌(Candida guilliermondi)、卡氏枝孢黴(Cladosporium carrionii)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatidis)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、棒地黴(Geotrichum clavatum)、莢膜組織孢漿菌(Histoplasma capsulatum)、克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、小孢子蟲目(Microsporidia)、腦炎微孢子蟲屬(Encephalitozoon spp.)、腸有膈微孢子蟲(Septata intestinalis)及比氏腸孢微孢子蟲(Enterocytozoon bieneusi)；較不常見的為小孢子蟲屬(Brachiola spp)、微孢子蟲屬(Microsporidium spp.)、微粒子蟲屬(Nosema spp.)、皮裏蟲屬(Pleistophora spp.)、氣管普孢蟲屬(Trachipleistophora spp.)、條孢蟲屬(Vittaforma spp)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、群結腐黴(Pythiumn insidiosum)、皮屑芽孢菌(Pityrosporum ovale)、釀酒酵母(Sacharomyces cerevisae)、酵母益生菌(Saccharomyces boulardii)、裂變酵母(Saccharomyces pombe)、尖端賽多孢子菌(Scedosporium apiosperum)、申克氏孢絲菌(Sporothrix schenckii)、白吉利絲孢酵母(Trichosporon beigelii)、弓形蟲(Toxoplasma gondii)、馬爾尼菲青黴菌(Penicillium marneffei)、馬拉色菌屬(Malassezia spp.)、著色真菌屬 (Fonsecaea spp.)、萬吉拉菌屬(Wangiella spp.)、申克氏孢絲菌屬(Sporothrix spp.)、蛙糞黴屬(Basidiobolus spp.)、耳黴屬(Conidiobolus spp.)、根黴屬(Rhizopus spp)、毛黴屬(Mucor spp)、犁頭黴屬(Absidia spp)、被孢黴屬(Mortierella spp)、小克銀漢黴屬(Cunninghamella spp)、瓶黴屬(Saksenaea spp.)、鏈格孢屬(Alternaria spp)、彎孢黴屬(Curvularia spp)、長蠕孢黴菌屬(Helminthosporium spp)、鐮孢菌屬(Fusarium spp)、麴菌屬(Aspergillus spp)、青黴菌屬(Penicillium spp)、褐腐病菌屬(Monolinia spp)、絲核菌屬(Rhizoctonia spp)、擬青黴菌屬(Paecilomyces spp)、皮司黴屬(Pithomyces spp)及芽枝黴菌屬(Cladosporium spp)。
在一些實施例中，免疫原誘發針對來自以下寄生蟲之免疫反應：瘧原蟲(Plasmodium)屬，例如惡性瘧原蟲(P.falciparum)、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)或蛋形瘧原蟲(P.ovale)。因此，本發明可用於針對瘧疾之免疫。在一些實施例中，免疫原誘發針對來自以下寄生蟲之免疫反應：魚虱科(Caligidae)家族，尤其來自瘡痂魚虱(Lepeophtheirus)及海水魚虱(Caligus)屬之彼等，例如海虱，例如鮭瘡痂魚虱或智利海水魚虱(Caligus rogercresseyi)。
在一些實施例中，免疫原誘發針對以下各項之免疫反應：花粉過敏原(樹、藥草、雜草及禾草花粉過敏原)；昆蟲或蛛形類過敏原(吸入劑、唾液及毒液過敏原，例如蟎過敏原、蟑螂及糠蚊過敏原、膜翅目(Hymenopthera)毒液過敏原)；動物毛髮及頭皮屑過敏原(來自例如狗、貓、馬、大鼠、小鼠等)；及食物過敏原(例如麥膠蛋白)。來自樹、禾草及藥草之重要花粉過敏原係該等源自以下分類順序者：殼鬥目(Fagales)、木樨目(Oleales)、松杉目(Pinales)及懸鈴木科(platanaceae)，包含(但不限於)樺樹(樺木屬(Betula))、赤楊木(赤楊屬(Alnus))、榛(榛屬(Corylus))、鵝耳櫪(鵝耳櫪屬(Carpinus))及橄欖(橄 欖屬(Olea))、杉木(柳杉(Cryptomeria)及刺柏屬(Juniperus))、懸鈴樹(懸鈴木屬(Platanus))；禾本目(Poales)，包含以下屬之禾草：毒麥屬(Lolium)、梯牧草屬(Phleum)、早熟禾屬(Poa)、狗牙根屬(Cynodon)、鴨茅屬(Dactylis)、絨毛草屬(Holcus)、鷸草屬(Phalaris)、黑麥屬(Secale)及高粱屬(Sorghum)；菊目(Asterales)及蕁麻目(Urticales)，包含豬草屬(Ambrosia)、蒿屬(Artemisia)及墻草屬(Parietaria)之藥草。 其他重要吸入過敏原係來自以下各項之彼等：屋塵蟎屬(Dermatophagoides)及歐蟎屬(Euroglyphus)之屋塵蟎；儲存室蟎，例如嗜鱗蟎屬(Lepidoglyphys)、甜食蟎屬(Glycyphagus)及食酪蟎屬(Tyrophagus)；來自蟑螂、糠蚊及蚤之彼等，例如小蠊屬(Blatella)、家蠊屬(Periplaneta)、搖蚊屬(Chironomus)及蚤屬(Ctenocepphalides)；及來自哺乳動物(例如貓、狗及馬)之彼等；包含該等源自例如以下螫刺或叮咬昆蟲之毒液過敏原：來自膜翅目之分類順序(包含蜜蜂(蜜蜂科(Apidae))、黃蜂(胡蜂科(Vespidea))及蟻(蟻科(Formicoidae)))之彼等。
在一些實施例中，免疫原係選自以下之腫瘤抗原：(a)癌-睪丸抗原，例如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE及MAGE家族多肽，例如，GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6及MAGE-12(其可用於例如處理黑素瘤、肺、頭頸、NSCLC、乳、胃腸及膀胱腫瘤)；(b)突變抗原，例如p53(與各種實體腫瘤(例如結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌)相關)、p21/Ras(與例如黑素瘤、胰臟癌及結腸直腸癌相關)、CDK4(與例如黑素瘤相關)、MUM1(與例如黑素瘤相關)、半胱天冬酶-8(與例如頭頸癌相關)、CIA 0205(與例如膀胱癌相關)、HLA-A2-R1701、β連環蛋白(與例如黑素瘤相關)、TCR(與例如T細胞非霍奇金氏淋巴瘤相關)、BCR-abl(與例如慢性骨髓性白血病相關)、磷酸丙糖異構酶、 KIA 0205、CDC-27及LDLR-FUT；(c)過表現抗原，例如半乳糖凝集素4(與例如結腸直腸癌相關)、半乳糖凝集素9(與例如霍奇金氏病相關)、蛋白酶3(與例如慢性骨髓性白血病相關)、WT 1(與例如各種白血病相關)、碳酸酐酶(與例如腎癌相關)、縮醛酶A(與例如肺癌相關)、PRAME(與例如黑素瘤相關)、HER-2/neu(與例如乳癌、結腸癌、肺癌及卵巢癌相關)、乳腺球蛋白、α-甲胎蛋白(與例如肝細胞癌相關)、KSA(與例如結腸直腸癌相關)、胃泌素(與例如胰臟癌及胃癌相關)、端粒酶催化蛋白、MUC-1(與例如乳癌及卵巢癌相關)、G-250(與例如腎細胞癌相關)、p53(與例如乳癌、結腸癌相關)及癌胚胎抗原(與例如乳癌、肺癌及胃腸道癌症、例如結腸直腸癌相關)；(d)共有抗原，例如黑素瘤-黑素細胞分化抗原，例如MART-1/Melan A、gp100、MC1R、黑素細胞刺激激素受體、酪胺酸酶、酪胺酸酶相關蛋白-1/TRP1及酪胺酸酶相關蛋白-2/TRP2(與例如黑素瘤相關)；(e)前列腺相關抗原，例如PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2，與例如前列腺癌相關；(f)免疫球蛋白個體基因型(與例如骨髓瘤及B細胞淋巴瘤相關)。在某些實施例中，腫瘤免疫原包含(但不限於)p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、艾司坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus)抗原、EBNA、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)抗原(包含E6及E7)、B型及C型肝炎病毒抗原、人類T細胞淋巴球病毒抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2結合蛋白質 /親環素C相關蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS及諸如此類。
本發明之醫藥組合物、尤其可用於免疫者可包含一或多種小分子免疫增強劑。例如，組合物可包含TLR2激動劑(例如Pam3CSK4)、TLR4激動劑(例如葡萄胺糖苷磷酸胺基烷基酯，例如E6020)、TLR7激動劑(例如咪喹莫特(imiquimod))、TLR8激動劑(例如雷西莫特(resiquimod))及/或TLR9激動劑(例如IC31)。任何該激動劑理想地具有<2000Da之分子量。在一些實施例中，該(等)激動劑可使用RNA囊封在脂質體內部，但在其他實施例中其可未經囊封。
實例 式(I)之陽離子脂質
以下實例僅欲闡釋本發明而不應理解為限制本發明。溫度係以攝氏度表示。若無另外提及，則所有蒸發濃度皆係在較佳介於約15mm Hg與100mm Hg(=20-133毫巴)之低壓下實施。最終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法(例如微量分析法或光譜特徵法(例如MS、IR或NMR))來確認。所使用之縮寫係彼等業內習用者，其中之一些於下文中予以定義。
急驟管柱純化較佳係在矽膠上使用等梯度或梯度組合物之適宜溶析劑來實施。
除非另有闡述，否則HPLC分析係在Waters Atlantis dC18管柱(4.6×150mm,3mm)上使用梯度溶析(於經0.1% v/v三氟乙酸改質之水中之0%至95%乙腈，20min，且流速為1.4mL/min)來實施。
將1H NMR光譜記錄在Bruker Avance II 400MHz光譜儀上。以相對於四甲基矽烷之百萬分數(δ)來報告所有化學位移。使用以下縮寫來表示信號模式：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，quin=五重峰，m=多重峰，br=寬峰。使用具有雙重電噴霧離子化源之Waters LTC Premier質譜儀在Agilent 1100液相層析儀上記 錄ES-MS數據。使用磺胺地索辛[Sulfadimethoxine，Sigma,m/z=311.0814(M+1)]作為參考且係經由LockSprayTM通道每第三次掃描獲得。
縮寫
C 攝氏度
DCM 二氯甲烷
deg 度
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
ES-MS 電噴霧質譜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小時
HATU 2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt 羥基苯并三唑
HPLC 高壓液相層析
kg 千克
L 公升
LAH 氫化鋰鋁
LC 液相層析
LCMS 液相層析及質譜
MeOH 甲醇
MS 質譜
mbar 毫巴
min 分鐘
mL 毫升
mm 毫米
μM 微莫耳
m/z 質荷比
nm 奈米
nM 毫微莫耳
N 正常
NaOEt 乙醇鈉
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
Pd/C 碳載鈀
PdCl2(dppf).CH2Cl2 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物
psi 磅/平方英吋
ppm 百萬份數
pTsOH 對甲苯磺酸
quin 五重峰
rac 外消旋
Rt 滯留時間
TBAF 四丁基氟化銨
TBDPS 第三丁基二苯基矽基醚
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟磷酸鹽
TCEP 叁(2-羧基乙基)膦
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
THP 四氫吡喃
TLC 薄層層析
TMS-CN 三甲基矽基氰化物
TsOH 甲苯磺酸
實例1之合成： 中間體1a：3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯甲醛
向含有DMF(40mL)之燒瓶添加3,5-二羥基苯甲醛(2g,14.2mmol)、碳酸鉀(5.88g,42.6mmol)及甲磺酸油烯基酯(11.3g,32.6mmol)。邊攪拌邊將所得混合物加熱至80℃並保持過夜。冷卻反應物且添加水及EtOAc。收集有機層，用鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。將混合物過濾且在減壓下將濾液濃縮成粗材料，在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化該粗材料，提供8.53g期望產物。
TLC(矽膠，於庚烷中之10% EtOAc)：Rf=0.56。
實例1化合物：1-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
將中間體1a(4g,6.26mmol)於EtOH(25mL)中攪拌，且添加二甲基胺鹽酸鹽(1.02g,12.5mmol)，然後添加TEA(1.21mL,8.76mmol)及四異丙醇鈦(1.8mL,6.3mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3h且一次性添加硼氫化鈉(355mg,9.39mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。使用於MeOH中之7N氨(8.94mL,62.6mmol)驟冷反應物，且經由矽藻土過濾所得白色漿液，並用DCM洗滌。在減壓下濃縮濾液以產生粗材料，在二氧化矽上在於庚烷中之0至50% EtOAc中純化該粗材料，提供2.66g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.46(d,J=2.0Hz,2 H),6.36(t,J=2.5Hz,1 H),5.41-5.31(m,4 H),3.93(t,J=6.9Hzm 4 H),3.34(s,2 H),2.24(s,6 H),2.09-1.98(m,8 H),1.81-1.69(m,4 H),1.50-1.21(m,44 H),0.89(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=668.8(MH+)。
實例2-7可使用與製備實例1所採用之彼等類似之方法製備。
實例2：1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.46(d,J=2.5Hz,2 H),6.35(t,J=2.3Hz,1 H),5.44-5.30(m,8 H),3.93(t,J=6.5Hz,4 H),3.34(s,2 H),2.78(t,J=6.2Hz,4 H),2.24(s,6 H),2.13-1.99(m,8 H),1.81-1.71(m,4 H),1.49-1.23(m,32 H),0.90(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=664.9(MH+)。
實例3：2,2'-((3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)氮烷二基)二乙醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.46-6.44(m,2 H),6.38-6.34(m,1 H),5.44-5.29(m,8 H),3.92(t,J=6.5Hz,4 H),3.69-3.63(m,6 H),2.82-2.71(m,8 H),2.12-2.00(m,8 H),1.82-1.70(m,4 H),1.51-1.22(m,32 H),0.90(t,J=6.9Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=724.6(MH+)。
實例4：1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)吡咯啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.52-6.47(m,2 H),6.36-6.32(m,1 H),5.47-5.26(m,8 H),3.93(t,J=6.6Hz,4 H),3.55(s,2 H),2.83-2.74(m,4 H),2.57-2.47(m,4 H),2.14-2.00(m,8 H),1.86-1.70(m,8 H),1.52-1.21(m,32 H),0.90(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=690.5(MH+)。
實例5：1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)氮雜環丁-3-醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.49(d,J=2.0Hz,2H),6.42(t,J= 2.1Hz,1H),5.33-5.47(m,7H),4.46(tt,J=6.7,3.6Hz,1H),3.94(t,J=6.7Hz,4H),3.76-3.85(m,4H),3.59(d,J=10.3Hz,2H),2.80(t,J=6.5Hz,4H),2,00-2.12(m,8H),1.78(dtd,J=7.8,6.8,5.8Hz,4H),1.41-1.51(m,4H),1.25-1.41(m,27H),0.83-0.95(m,J=6.8,6.8Hz,5H)ppm。
ES-MS m/z=692.5(MH+)。
實例6：2-((3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)(甲基)胺基)乙酸乙酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(s,2 H),6.36(s,1 H),5.39-5.32(m,4 H),4.18(q,J=7.0Hz,2 H),3.92(t,J=6.5Hz,4 H),3.60(s,2 H),3.24(s,2 H),2.40(s,3 H),2.10-1.95(m,8 H),1.80-1.60(m,4 H),1.50-1.15(m,47 H),0.88(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=740.9(MH+)。
實例7：1-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)吡咯啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.53(s,2 H),6.35(s,1 H),5.38-5.30(m,4 H),3.92(t,J=6.5Hz,4 H),3.62(s,br,2 H),2.62(m,4 H),2.10-1.95(m,8 H),1.90-1.80(m,4 H),1.80-1.65(m,4 H),1.50-1.20(m,43 H),0.87(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=694.9(MH+)。
實例8：2-((3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)(甲基)胺基)乙酸
向實例6之化合物(160mg,0.22mmol)於二噁烷(7mL)中之溶液添加於水中之50% HCl(6.57mL)。將混合物加熱至回流並保持過夜且然後冷卻至室溫。在減壓下去除揮發物，且使用強陽離子交換樹脂然後使用矽膠上之管柱層析使用DCM/MeOH作為溶析劑純化所得材料，提供123mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.34(s,br,1 H),6.57(s,2 H),6.42(s,1 H),5.38-5.30(m,4 H),4.17(s,2 H),3.87(t,J=6.5Hz,4 H),3.51(s,2 H),2.77(s,3 H),2.10-1.95(m,8 H),1.80-1.60(m,4 H),1.50-1.15(m,44 H),0.87(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 168.6,160.6,132.3,129.9,129.7,109.0,101.8,68.1,60.0,57.6,41.1,31.8,29.7,29.5,29.5,29.4,29.4,29.2,29.2,27.2,26.0,22.6,14.1ppm。
實例9之合成： 中間體9a：((2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷
向於MePh(30mL)中之中間體1a(1g,1.56mmol)添加經TBDPS保護之甘油(0.52g,1.56mmol)及TsOH單水合物(0.03g,0.16mmol)。將混合物加熱至回流並保持過夜且然後冷卻至室溫。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，提供 1.28g含有期望產物之混合物。
TLC(矽膠，於庚烷中之10% EtOAc)：Rf=0.45。
中間體9b：(2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲醇
向中間體9a(1.28g,1.34mmol)於THF(10mL)中之溶液添加TBAF(9.9mL，於THF中之1.0M，9.93mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，提供638mg(67%)期望產物。
TLC(矽膠，於庚烷中之50% EtOAc)：Rf=0.65。
中間體9c：甲烷磺酸(2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基酯
向中間體9b(638mg,0.895mmol)於DCM(20mL)中之溶液添加DIEA(0.78mL,4.5mmol)及MsCl(0.35mL,4.5mmol)。將所得溶液攪拌30min。在減壓下去除揮發物且所得材料未經進一步純化即使用。
ES-MS m/z=791.4(MH+)。
實例9化合物：1-((2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)吡咯啶
將中間體9c(708mg,0.895mmol)之溶液溶解於吡咯啶(3.0mL,36.2mmol)中，且在微波反應器中加熱至140℃。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，提供292mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.62(dd,J=6.0Hz,2.5Hz,2 H),6.44-6.42(m,1 H),5.89(s,0.50 H),5.75(s,0.50 H),5.37-5.35(m,4 H),4.42-4.33(m,1 H),4.26-4.23(m,0.50 H),4.12(dd,J=7.8Hz,6.8Hz,0.50 H),3.93(t,J=6.3Hz,4 H),3.80(dd,J=7.8Hz,6.8Hz,0.50 H),3.71-3.67(m,0.50 H),2.81-2.73(m,2 H),2.65-2.57(m,4 H),2.05-2.00(m,8 H),1.81-1.73(m,8 H),1.48-1.27(m,44 H),0.89(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=766.6(MH+)。
實例10及實例11可使用與製備實例9所採用之彼等類似之方法製備。
實例10：1-(2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)-N,N-二甲基甲胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59-6.65(m,2H),6.44(t,J=2.3Hz,1H),5.75(s,1H),5.32-5.44(m,6H),4.32-4.42(m,1H),4.08-4.18(m,1H),3.94(t,J=6.5Hz,4H),3.78(dd,J=8.0,6.5Hz,1H), 2.74-2.83(m,4H),2.51-2.66(m,2H),2.31-2.37(m,6H),2.00-2.11(m,8H),1.68-1.85(m,6H),1.20-1.50(m,32H),0.84-0.93(m,6H)ppm。
ES-MS m/z=736.5(MH+)。
實例11：1-((2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)六氫吡啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.63(d,J=2.0Hz,2H),6.45(t,J=2.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.29-5.48(m,8H),4.38(t,J=6.1Hz,1H),4.07-4.15(m,1H),3.96(t,J=6.6Hz,4H),3.78(dd,J=8.1,6.6Hz,1H),2.80(t,J=6.3Hz,4H),2.62-2.72(m,1H),2.50-2.62(m,4H),2.40-2.50(m,2H),2.08(d,J=7.1Hz,4H),1.70-1.83(m,4H),1.53-1.70(m,7H),1.23-1.53(m,34H),0.91(t,J=7.1Hz,6H)ppm。ES-MS m/z 776.7(MH+)。
實例12：2-(二甲基胺基)乙酸(2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基酯
向中間體9b(2.42g,3.39mmol)於DCM(30mL)中之溶液添加N,N-二甲基甘胺酸(0.38g,3.73mmol)，然後添加HATU(1.55g,4.07mmol)及吡啶(1.1mL,13mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得 材料，提供1.14g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.60(dt,J=8.8Hz,2.0Hz,2 H),6.44-6.41(m,1 H),5.87(s,0.33 H),5.73(s,0.33 H),5.45(s,0.33 H),5.36-5.30(m,4 H),4.74(m,0.33 H),3.91(m,0.33 H),3.76(m,0.33 H),4.50-4.06(m,4 H),3.91(t,J=6.5Hz,4 H),3.31(s,0.66 H),3.22(s,0.66 H),3.19(s,0.66 H),2.38(s,2 H),2.36(s,2 H),2.34(s,2 H),2.04-1.99(m,8 H),1.78-1.71(m,4 H),1.50-1.26(m,44 H),0.87(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=798.5(MH+)。
實例13之合成： 中間體13a：(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲醇
向於THF(10mL)及MeOH(5mL)中之中間體1a(1.5g,2.4mmol)添加硼氫化鈉(0.116g,3.07mmol)。將所得混合物攪拌過夜，且然後用MeOH及水驟冷。用EtOAc萃取所得材料且經硫酸鈉乾燥有機層。傾析材料且在減壓下去除揮發物。材料未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例13化合物：4-(二甲基胺基)丁酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯
向於DCM(5mL)中之中間體13a(486mg,0.762mmol)添加4-二 甲基胺基丁酸(100mg,0.762mmol)，然後添加DIEA(0.32mL,1.83mmol)、DMAP(50mg,0.41mmol)及EDC(175mg,0.92mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑直接純化，提供319mg(56%)期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48-6.45(m,2H),6.41-6.38(m,1 H),5.44-5.29(m,8 H),5.04(s,2 H),3.92(t,J=6.5Hz,4 H),2.81-2.75(m,4 H),2.41(t,J=7.5Hz,2 H),2.29(t,J=7.3Hz,2 H),2.21(s,6 H),2.10-2.00(m,8 H),1.87-1.71(m,6 H),1.51-1.23(m,32 H),0.90(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=750.7(MH+)。
實例14-17可使用與製備實例13所採用之彼等類似之方法製備。
實例14：3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49-6.46(m,2 H),6.42-6.39(m,1 H),5.44-5.29(m,8 H),5.05(s,2 H),3.93(t,J=6.8Hz,4 H),2.82-2.75(m,4 H),2.68-2.61(m,2 H),2.59-2.52(m,2H),2.25(s,6 H),2.12-2.01(m,8 H),1.82-1.71(m,4 H),1.52-1.23(m,32 H),0.90(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=736.8(MH+)。
實例15：2-(二甲基胺基)乙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51-6.46(m,2 H),6.42-6.39(m,1 H),5.46-5.29(m,8 H),5.09(s,2 H),3.92(t,J=6.5Hz,4 H),3.23(s,2 H),2.83-2.75(m,4 H),2.37(s,6 H),2.12-2.00(m,8 H),1.83-1.70(m,4 H),1.50-1.23(m,32 H),0.89(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=722.4(MH+)。
實例16：3-(二甲基胺基)丙酸4-甲基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(s,2 H),5.31-5.45(m,8 H),5.07(s,2 H),3.97(t,J=6.6Hz,4 H),2.80(dd,J=6.3,6.3Hz,4 H),2.68(t,J=7.1Hz,2 H),2.54(t,J=7.3Hz,2 H),2.27(s,6 H),2.04-2.13(m,11 H),1.76-1.85(m,4 H),1.46-1.53(m,4 H),1.26-1.45(m,32 H),0.92(t,J=6.8Hz,5 H),0.93(br.s.,1 H)ppm。
ES-MS m/z=750.5(MH+)。
實例17：3-(二甲基胺基)-2-甲基丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.40(d,J=2.0Hz,2 H),6.34-6.29(m,1 H),5.36-5.21(m,8 H),4.98(s,2 H),3.85(t,J=6.6Hz,4 H),2.70(t,J=6.3Hz,4 H),2.66-2.54(m,2 H),2.14(s,6 H),1.98(q,J=6.6Hz,8 H),1.72-1.64(m,4 H),1.42-1.34(m,4 H),1.33-1.16(m,36 H),1.10(d,J=6.6Hz,3 H),0.85-0.79(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=750.3(MH+)。
實例18之合成： 中間體18a：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸2-羥基乙基酯
邊攪拌邊將亞麻油酸(5.0g,17.83mmol)溶解於39.9mL乙二醇中。向混合物添加EDC(5.136g,26.7mmol)及HOBt(4.10g,26.7mmol)，然後添加三乙胺(7.45mL,53.5mmol)。在室溫下將反應物攪拌48小時，且藉由TLC檢查反應是否完成。將粗製物稀釋於100mL二氯甲烷中，且用50mL水及50mL鹽水洗滌。分離有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。將粗產物乾裝載至矽藻土上，且藉由矽膠層析於庚烷中之10%至40%梯度EtOAc純化。回收澄清油狀產物(3.884g,67.1%)。
TLC(矽膠，於庚烷中之20% EtOAc)：Rf=0.22。
中間體18b：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
將中間體18a(1.5g,4.62mmol)、3,5-二羥基苯甲醛(0.319g,2.311mmol)及三苯基膦(1.273g,4.85mmol)溶解於19mL無水THF 中。添加DIAD(0.944mL,4.85mmol)且在室溫下將反應物攪拌48小時。將反應混合物直接濃縮至矽藻土上且藉由矽膠層析於庚烷中之10%至20% EtOAc梯度純化。分離無色油狀產物(1.077g,62.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.92(s,1H),7.06(d,J=2.3Hz,2H),6.76(t,J=2.3Hz,1H),5.31-5.43(m,8H),4.43-4.49(m,4H),4.20-4.26(m,4H),2.78(t,J=6.4Hz,4H),2.37(t,J=7.7Hz,4H),2.01-2.11(m,8H),1.58-1.71(m,5H),1.24-1.42(m,30H),0.90(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
中間體18c：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(羥基甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
在氮下將中間體18b(465.2mg,0.619mmol)溶解於4.1mL無水乙醇中。一次性添加硼氫化鈉(46.9mg,1.239mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應是否完成。用乙酸驟冷反應物且用10mL水稀釋並於30mL DCM中萃取。合併所得有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。回收429mg澄清油狀產物。
TLC(矽膠，於庚烷中之30% EtOAc)：Rf=0.55
實例18化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
將中間體18c(50mg,0.066mmol)及N,N-二甲基胺基丙酸(10.20mg,0.066mmol)溶解於4mL DCM中。添加HATU(37.9mg,0.100mmol)，然後添加三乙胺(9.25μL,0.066mmol)。在室溫下將反應物攪拌18小時且藉由LCMS監測。用100mL DCM及50mL水稀釋反應物。分離有機層，然後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上使用甲醇及二氯甲烷作為溶析劑純化粗製物。藉由HPLC(Waters Sunfire C8管柱，使用於經0.1% TFA改質之水中之5%至100% 1：1乙腈：異丙醇)進一步純化產物。經1小時將含有產物之流份分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。經硫酸鈉乾燥二氯甲烷層並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.54(d,J=2.26Hz,2 H),6.45(t,J=2.26Hz,1 H),5.28-5.49(m,8 H),5.07(s,2 H),4.35-4.48(m,4 H),4.08-4.22(m,4 H),2.79(t,J=6.53Hz,4 H),2.60-2.72(m,2 H),2.49-2.60(m,2 H),2.37(t,J=7.65Hz,4 H),2.27(s,6 H),1.97-2.14(m,8 H),1.56-1.74(m,4 H),1.23-1.44(m,28 H),0.85-0.97(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=852.7(MH+)。
實例19-23可使用與製備實例18所採用之彼等類似之方法製備。
實例19：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(d,J=2.3Hz,2H),6.41(t,J= 2.3Hz,1H),5.33-5.44(m,8H),5.07(s,2H),4.27(t,J=6.4Hz,4H),4.03(t,J=6.1Hz,4H),2.73-2.78(m,4H),2.64(d,J=7.3Hz,2H),2.29-2.37(m,10H),2.12(dd,J=6.3,6.3Hz,4H),2.02-2.10(m,8H),1.63(dd,J=7.3,7.3Hz,5H),1.25-1.41(m,32H),0.91(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=880.4(MH+)。
實例20：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((2-(二甲基胺基)乙醯氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(d,J=2.0Hz,2H),6.42(t,J=2.0Hz,1H),5.27-5.47(m,8H),5.11(s,2H),4.27(dd,J=6.4,6.4Hz,4H),4.03(dd,J=6.1,6.1Hz,4H),3.30(s,2H),2.79(dd,J=6.4,6.4Hz,4H),2.44(s,6H),2.32(dd,J=7.5,7.5Hz,4H),2.03-2.15(m,12H),1.53-1.77(m,14H),1.25-1.43(m,32H),0.91(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=866.4(MH+)。
實例21：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((2-(二甲基胺基)乙醯氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.3Hz,2 H),6.40(t,J= 2.1Hz,1 H),5.43-5.32(m,8 H),5.11(s,2 H),4.17-4.10(m,4 H),3.96(dd,J=5.6,5.6Hz,4 H),3.54(s,2 H),3.20-3.27(m,J=7.3Hz,3 H),2.81(s,22 H),2.77(dd,J=6.7,6.7Hz,4 H),2.63(s,6 H),2.30(dd,J=7.7,7.7Hz,4 H),2.01-2.08(m,8 H),1.86-1.78(m,8 H),1.66-1.58(m,5 H),1.42-1.37(m,7 H),1.37-1.23(m,36 H),0.91-0.87(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=894.5(MH+)。
實例22：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.48(d,J=2.3Hz,2H),6.40(br.s,1H),5.32-5.43(m,8H),5.11(s,2H),4.10-4.17(m,4H),3.96(t,J=5.6Hz,4H),3.54(s,2H),3.23(q,J=7.3Hz,2H),2.77(dd,J=6.7,6.7Hz,4H),2.63(s,6H),2.30(dd,J=7.7,7.7Hz,4H),2.02-2.07(m,8H),1.79-1.88(m,8H),1.58-1.68(m,5H),1.23-1.39(m,38H),0.89(t,J=6.5Hz,7H)ppm。
ES-MS m/z=908.7(MH+)。
實例23：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.84(s,1H),6.74(d,J=1.5Hz,2H),5.21-5.35(m,8H),5.07(s,2H),4.31(t,J=4.8Hz,4H),4.03-4.08(m,4H),2.69(t,J=6.1Hz,4H),2.47-2.58(m,8H),2.35-2.41(m,7H),2.23-2.28(m,5H),1.95-2.00(m,8H),1.79-1.86(m,2H),1.52-1.59(m,5H),1.17-1.32(m,37H),0.82(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=866.4(MH+)。
實例24之合成： 中間體24a：(9Z,12Z)-2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸十八-9,12-二烯-1-基酯
在室溫下攪拌檸酸(1.8g,11.6mmol)於DMF(60mL)中之溶液，且添加甲磺酸亞麻油基酯(16.0g,46.4mmol)及碳酸鉀(8.02g,58.0mmol)。將混合物加熱至80℃並保持過夜且然後冷卻至室溫，並添加水(50mL)及EtOAc(100mL)。收集有機相並經硫酸鈉乾燥，且然後在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供5.2g期望產物。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 165.3,163.5,142.9,130.2,130.1,130.1,120.8,127.9,101.2,66.6,65.7,31.6,29.7,29.7,29.5,29.4,29.4,29.3,29.3,29.1,28.6,27.2,26.1,26.0,25.6,22.6,14.1ppm。
中間體24b：2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸
將中間體24a(3.06g,3.40mmol)於EtOH(15mL)中攪拌且添加氫氧化鉀(329mg,5.10mmol)。渾濁溶液變澄清添加且水(10mL)及THF(8mL)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，且然後在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得殘餘物，提供1.6g期望產物。
ES-MS m/z=652.4(MH+)。
實例24化合物：2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸2-(二甲基胺基)乙基酯
將中間體24b(311mg,0.477mmol)於DMF(15mL)及HBTU(651mg,1.717mmol)中攪拌，添加HOBt(120mg,0.444mmol)及DIEA(0.582mL,3.34mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜，且將反應物傾倒至水(50mL)中，並用EtOAc萃取所得混合物。收集有機相並經硫酸鈉乾燥，且然後在減壓下濃縮。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供207mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.85(s,2 H),5.32-5.44(m,8H),4.42(t,J=8Hz,2H),4.27(t,J=8Hz,2H),2.79(t,J=8Hz,2H),2.71(t,J=8Hz,2H),2.34(s,6H),2.07(dd,J=8Hz,8H),1.78(q,J=8Hz,4H),1.27-1.48(m,32H),0.91(t,J=8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=723.4(MH+)。
實例25：2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸3-(二甲基胺基)丙基酯
實例25可使用與製備實例24所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.84(s,2 H),5.32-5.44(m,8H),4.37(t,J=8Hz,2H),4.28(t,J=8Hz,4H),2.79(t,J=8Hz,4H),2.45(t,J=8Hz,2H),2.29(s,6H),2.07(dd,J=8Hz,8H),1.97(q,J=5Hz,2H),1.78(q,J=8Hz,6H),1.27-1.48(m,32H),0.90(t,J=8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=737.5(MH+)。
實例26之合成： 中間體26a：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-甲醯基-1,3-伸苯基酯
將3,5-二羥基苯甲醛(500mg,3.62mmol)於DCE(9mL)中之溶液置於微波瓶中，且添加亞麻油酸(2.03g,7.24mmol)、DIEA(1.26mL,7.24mmol)、DMAP(442mg,3.62mmol)及EDC(1.74g,9.05mmol)。在微波反應器中將反應物加熱至80℃並保持20min，且然後於4℃下儲存2天。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，提供1.44g期望產物。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 190.2,171.6,151.7,138.,130.3, 130.0,128.1,127.9,121.5,119.9,34.3,31.5,29.6,29.4,29.2,29.1,29.1,27.2,27.2,25.6,24.8,22.6,14.1ppm。
中間體26b：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(羥基甲基)-1,3-伸苯基酯
將中間體26a(1.44g,2.17mmol)於THF(18mL)及EtOH(18mL)中攪拌，且在冰浴中冷卻所得溶液。添加硼氫化鈉(25mg,0.65mmol)且在0℃下將反應物攪拌1h。用EtOAc稀釋反應物並用水洗滌兩次。經硫酸鈉乾燥所得有機層，且然後在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc然後使用DCM/MeOH作為溶析劑純化粗材料，提供850mg(59%)期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01-6.97(m,2 H),6.82-6.80(m,1 H),5.45-5.30(m,8 H),4.71(s,2 H),2.82-2.75(m,4 H),2.58-2.51(m,4 H),2.12-2.01(m,8 H),1.80-1.70(m,4 H),1.45-1.23(m,28 H),0.93-0.86(m,6 H)ppm。
實例26化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯
向於DCM(30mL)中之中間體26b(330mg,0.496mmol)添加3-二甲基胺基丙酸鹽酸鹽(114mg,0.744mmol)、EDC(143mg,0.744 mmol)、DMAP(6mg,0.05mmol)及TEA(0.277mL,1.98mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然後在經甲酸改質之矽膠上使用庚烷/EtOAc然後使用DCM/MeOH作為溶析劑直接純化，提供428mg呈甲酸鹽形式之期望產物及697mg作為游離鹼。甲酸鹽之表徵。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=1.26Hz,0.5 H，甲酸鹽)，6.99(d,J=2.01Hz,2 H),6.89(t,J=2.13Hz,1 H),5.26-5.48(m,8 H),5.13(s,2 H),2.93(q,J=7.03Hz,2 H),2.80(t,J=6.80Hz,4 H),2.67-2.77(m,2 H),2.56(t,J=7.53Hz,4 H),2.45(d,J=5.52Hz,6 H),1.97-2.17(m,8 H),1.75(五重峰，J=7.47Hz,4 H),1.23-1.50(m,28 H),0.81-0.98(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=764.6(MH+)。
實例27：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯
實例27可使用與製備實例26所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.97(d,J=2.0Hz,2H),6.87(t,J=2.1Hz,1H),5.27-5.48(m,8H),5.10(s,2H),2.78(t,J=6.5Hz,4H),2.54(t,J=7.5Hz,4H),2.41(t,J=7.4Hz,2H),2.27-2.35(m,2H),2.22(s,6H),2.00-2.12(m,8H),1.82(五重峰，J=7.3Hz,2H),1.74(五重峰，J=7.5Hz,4H),1.23-1.46(m,28H),0.89(t,J=7.0Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=778.5(MH+)。
實例28之合成： 中間體28a：(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲醇
將中間體24b(3.5g,3.89mmol)於THF(50mL)中攪拌且在冰浴中冷卻溶液。向此冷溶液緩慢添加氫化鋰鋁(570mg,15mmol)。添加後，將反應物升溫至室溫且攪拌過夜。小心地添加冰且用EtOAc萃取所得混合物。收集有機層並經硫酸鈉乾燥，且然後在減壓下濃縮。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供1.3g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.27(s,2 H),5.44-5.27(m,8 H),4.63(s,2 H),4.23(t,J=5.7Hz,4 H),2.82-2.75(m,4 H),2.10-2.02(m,8 H),1.80-1.72(m,4 H),1.47-1.23(m,32 H),0.93-0.86(m,6 H)ppm。
實例28化合物：3-(二乙基胺基)丙酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯
將中間體28a(334mg,0.523mmol)與3-二乙基胺基丙酸鹽酸鹽(143mg,0.785mmol)一起於DCM(20mL)中攪拌。添加HATU(397mg,1.05mmol)且在室溫下將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化粗材料，提供171mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.25(s,2 H),5.32-5.44(m,8H),5.04(s,2H),4.24(t,J=8Hz,4H),2.78-2.87(m,6H),2.55(dd,J=8Hz,6H),2.07(dd,J=8Hz,8H),1.78(q,J=8Hz,4H),1.27-1.48(m,32H),1.05(t,J=8Hz,6H),0.91(t,J=8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=765.7(MH+)。
實例29：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例29可使用與製備中間體33a及實例18所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(s,3H),5.28-5.45(m,8H),5.14(s,2H),5.11(s,4H),2.77(t,J=6.5Hz,4H),2.61-2.70(m,2H),2.51-2.59(m,2H),2.37(t,J=7.5Hz,4H),2.25(s,6H),2.05(q,J=6.9Hz,8H),1.59-1.73(m,6H),1.22-1.43(m,26H),0.89(t,J=7.0Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=792.4(MH+)。
實例30-31可使用與製備實例28所採用之彼等類似之方法製備。
實例30：4-(二甲基胺基)丁酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.24(s,2 H),5.46-5.33(m,8 H),5.05(s,2 H),4.24(t,J=6.7Hz,4 H),2.81-2.72(m,7 H),2.66-2.61(m,2 H),2.34(s,6 H),2.02-2.11(m,8 H),1.80-1.72(m,4 H),1.49-1.40(m,J=6.0,13.8Hz,5 H),1.40-1.25(m,32 H),0.90(t,J=6.9Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=751.7(MH+)。
實例31：3-(二甲基胺基)丙酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(d,J=2.0Hz,2 H),6.42(t,J=2.0Hz,1 H),5.44-5.30(m,8 H),5.11(s,2 H),4.27(t,J=6.4Hz,4 H),4.03(t,J=6.1Hz,4 H),3.30(s,2 H),2.79(t,J=6.4Hz,4 H),2.44(s,6 H),2.32(t,J=7.5Hz,4 H),2.17-2.10(m,4 H),2.09-2.03(m,9 H),1.68-1.57(m,10 H),1.42-1.26(m,34 H),0.91(t,J=6.8Hz,6 H)。
ES-MS m/z=737.5(MH+)。
實例32之合成： 中間體32a：甲烷磺酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯
將中間體28a(330mg,0.517mmol)與TEA(0.290mL,2.07mmol) 一起於DCM(30mL)中攪拌且在冰浴中冷卻所得溶液。添加MsCl(0.08mL,1.0mmol)且將所得混合物升溫至室溫並攪拌4h。用HCl(30mL，於水中之1M)及DCM(50mL)處理反應物並收集有機層。經硫酸鈉乾燥材料且在減壓下去除揮發物，以提供360mg材料，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.27-6.36(s,2 H),5.32-5.44(m,10H),5.14(s,1H),4.39-4.50(m,1H),4.17-4.30(m,5H),3.41(q,J=7.03Hz,1H),3.01-3.06(m,2H),2.74-2.84(m,5H),2.07(q,J=6.86Hz,10H),1.70-1.87(m,5H),1.66(s,2H),1.24-1.55(m,34H),0.91(t,J=6.78Hz,6H)ppm。
實例32化合物：1-(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺
將中間體32a(360mg,0.503mmol)與二甲基胺(3mL,2M,11.9mmol)一起於DMF(3mL)中攪拌，且在微波反應器中將混合物加熱至140℃並保持30min。重複此加熱直至所有起始材料皆已進行反應，如藉由TLC所測定。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供123mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.27(s,2 H),5.32-5.44(m,8H),4.26(t,J=8Hz,4H),3.33(s,2H)2.80(t,J=8Hz,4H),2.26(s,6H),2.07(dd,J=8Hz,8H),1.78(q,J=5Hz,4H),1.27-1.48(m,32H),0.92(t,J=8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=665.5(MH+)。
實例33之合成： 中間體33a：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-(羥基甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
將亞麻油酸(3.42g,12.19mmol)與EDC(2.33g,12.2mmol)一起於DCM(30mL)中攪拌。一旦溶解，即添加DIEA(2.60mL,14.9mmol)及DMAP(145mg,1.19mmol)。攪拌10分鐘後，添加苯-1,3,5-三基三甲醇(1.0g,6.0mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌3天。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供1.36g期望產物。
TLC(矽膠，於庚烷中之20% EtOAc)：Rf=0.12。
中間體33b：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
將中間體33a(214mg,0.309mmol)於DCM(30mL)中攪拌且添加PDC(244mg,0.648mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供210mg期望產物。
TLC(矽膠，於庚烷中之20% EtOAc)：Rf=0.44。
實例33化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
將中間體33b(210mg,0.30mmol)於DCE(10mL)中攪拌且添加二甲胺(0.53mL，於THF中之2.0M，1.06mmol)。添加乙酸(0.017mL,0.304mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(129mg,0.608mmol)，且在室溫下將材料攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc然後使用DCM/MeOH作為溶析劑純化所得粗材料，提供186mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.25(m,2 H),7.25-7.22(m,1 H),5.44-5.27(m,8 H),5.10(s,4 H),3.44(s,2 H),2.81-2.74(m,4 H),2.36(t,J=7.5Hz,4 H),2.25(s,6 H),2.10-2.01(m,8 H),1.70-1.58(m,4 H),1.42-1.21(m,28 H),0.89(t,J=6.9Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=721.1(MH+)。
實例34-36可使用與製備實例33所採用之彼等類似之方法製備。
實例34：二(十三烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(s,2H)；7.18(s,1H),5.03(s,4H)；3.42(br s,2H)；2.28(t,J=7.5Hz,4H)；2.22(s,6H)；1.61-1.53(m,4H)；1.27-1.15(m,36H)；0.81(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=588.5(MH+)。
實例35：雙(3-辛基十一烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(s,2 H),7.24(s,1 H),5.10(s,4 H),3.43(s,2 H),2.29(d,J=7.4Hz,2 H),2.25(s,6 H),1.87(m,2 H),1.31-1.25(m,58 H),0.91-0.87(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=756.6(MH+)。
實例36：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-((二甲基胺基)甲基)-5-(((3-辛基十一醯基)氧基)甲基)苄基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.25(m,2 H),7.25-7.22(m,1 H),5.44-5.29(m,4 H),5.10(s,4 H),3.43(s,2 H),2.83-2.73(m,2 H),2.36(t,J=7.5Hz,2 H),2.29(d,J=6.8Hz,2 H),2.25(s,6 H),2.10-2.00(m,4 H),1.92-1.80(m,1 H),1.71-1.57(m,2 H),1.43-1.17(m,42 H),0.94-0.83(m,9 H)ppm。
ES-MS m/z=736.6(MH+)。
實例37之合成：
中間體37a：5-甲醯基間苯二甲酸
向3-甲醯基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1g,4.80mmol)於THF(25mL)中之溶液添加LiOH(12.01mL,24.02mmol)且在室溫下攪拌16h。觀察到部分水解。將反應物加熱至50℃且再保持16h。用EtOAc(50mL)及水(50mL)稀釋反應物並用1N HCl將pH調節至中性。收集有機層，用水(2×50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下去除揮發物且所得材料未經進一步純化即使用。
中間體37b：5-甲醯基間苯二甲酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯
將中間體37a(700mg,0.36mmol)於DCM(15mL)中攪拌且添加草醯氯(3.16mL,36mmol)及一滴DMF。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物並將所得殘餘物再溶解於THF(10mL)中。添加亞麻醇(2.02g,7.57mmol)，然後添加TEA(2.51mL,18.0mmol)，且在冰浴中將所得混合物攪拌3h。用EtOAc(50mL)及水(50mL)稀釋反應物。收集有機層，用水(2×50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供350mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1 H),8.26(s,2 H),5.25-5.53(m,8 H),4.16-4.43(m,4 H),3.47-3.67(m,1 H),2.77(t,J=5.68Hz,4 H),2.05(d,J=6.32Hz,7 H),1.91(br.s.,2 H),1.65-1.85(m,4 H),1.37-1.53(m,5 H),1.09-1.37(m,28 H),0.88(t,J=6.19Hz,6 H)ppm。
中間體37c：5-(羥基甲基)間苯二甲酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯
向中間體37b(250mg,0.36mmol)於THF(30mL)及EtOH(15mL)中之溶液添加硼氫化鈉(17.8mg,0.47mmol)。在室溫下將反應物攪拌30min，且然後用EtOAc(50mL)及水(50mL)稀釋。收集有機層，用水(2×50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供260mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.60(t,J=1.51Hz,1 H),8.13-8.32(m,2 H),5.22-5.46(m,8 H),4.82(d,J=5.77Hz,2 H),4.34(t,J=6.78Hz,4 H),2.77(t,J=6.53Hz,4 H),1.93-2.13(m,9 H),1.70-1.86(m,4 H),1.20-1.49(m,32 H),0.76-1.00(m,6 H)ppm。
實例37化合物：5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)間苯二甲酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯
向3-二甲基胺基丙酸(25mg,0.16mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加EDC(31mg,0.16mmol)及DMAP(1.32mg,0.011mmol)，然後添 加TEA(0.06mL,0.43mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌30min，且添加中間體37c(75mg,0.11mmol)。將反應物攪拌16h且然後用DCM(20mL)及水(20mL)稀釋。收集有機層並用水(2×20mL)洗滌，且然後經硫酸鎂乾燥。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供41mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(t,J=1.6Hz,1 H),8.20(d,J=1.8Hz,2 H),5.47-5.26(m,8 H),5.22(s,2 H),4.35(t,J=6.8Hz,4 H),2.89-2.74(m,6 H),2.74-2.65(m,J=7.0Hz,2 H),2.39(s,6 H),2.12-1.95(m,8 H),1.87-1.71(m,4 H),1.49-1.19(m,33 H),0.89(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=792.4(MH+)。
實例38之合成： 中間體38a：甲烷磺酸4-(乙烯基氧基)丁基酯
在冰浴中冷卻4-(乙烯基氧基)丁-1-醇(50g,430mmol)於DCM(430mL)中之溶液。向此溶液添加TEA(90mL,646mmol)，然後逐滴添加甲烷磺醯氯(36.9mL,473mmol)。在第二次添加期間形成白色沈澱，且當添加完成時反應物變成淡橙色。將反應物攪拌過夜，允許冰融化，且允許反應物升溫至環境溫度。將反應物傾倒至分液漏斗中，且用400mL飽和碳酸氫鈉(水溶液)及400mL EtOAc稀釋。分離各層且用300mL EtOAc將水層再萃取兩次。用200mL飽和碳酸氫鈉洗滌EtOAc層，然後用水洗滌，且然後經硫酸鈉乾燥EtOAc層，並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供84g(100%)期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.47(dd,J=6.8,14.3Hz,1 H),4.29 (t,J=6.3Hz,2 H),4.19(dd,J=2.0,14.3Hz,1 H),4.02(dd,J=2.0,6.8Hz,1 H),3.74(t,J=5.9Hz,2 H),3.03(s,3 H),1.96-1.85(m,2 H),1.86-1.73(m,2 H)ppm。
中間體38b：3,5-雙(4-(乙烯基氧基)丁氧基)苯甲醛
將中間體38a(84g,435mmol)於DMF(400mL)中攪拌，且添加3,5-二羥基苯甲醛(27.3g,198mmol)，然後添加碳酸鉀(109mg,791mmol)。將反應物加熱至80℃過夜。冷卻至室溫後，用EtOAc(600mL)及水(700mL)稀釋反應物。收集有機層且用EtOAc(300mL)再萃取水層。合併有機層並用水(4×300mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且然後在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供56g期望產物。
ES-MS m/z=335.1(MH+)。
中間體38c：1-(3,5-雙(4-(乙烯基氧基)丁氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
將中間體38b(37g,111mmol)與二甲胺(116mL，於THF中之2M，332mmol)及乙酸(6.33mL,111mmol)一起於DCM(400mL)中攪拌。向此混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(58.6g,277mmol)，且在室溫下將反應物攪拌過夜。向反應物添加飽和碳酸氫鈉(800mL)及EtOAc(1000mL)。收集有機相且用EtOAc(500mL)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，且在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用 庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，提供34g期望產物。
ES-MS m/z=364.9(MH+)。
中間體38d：4,4'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁-1-醇)
向中間體38c(42g,116mmol)於EtOAc(200mL)中之溶液中添加HCl(87mL，於二噁烷中之4M，348mmol)。如藉由TLC所監測，一旦反應完成，即添加飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)，且藉由添加固體碳酸鉀將pH調節至10。添加EtOAc(600mL)並收集有機層。用EtOAc(3×500mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下去除揮發物以提供35g材料，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(d,J=2.3Hz,2 H),6.37(t,J=2.3Hz,1 H),4.01(t,J=6.1Hz,4 H),3.79-3.68(m,6 H),3.36(s,2 H),2.26(s,6 H),1.93-1.82(m,4 H),1.82-1.67(m,4 H)ppm。
實例38化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
向中間體36(10g,32mmol)於DCM(161mL)中之溶液添加DMAP(392mg,3.21mmol)、DIEA(16.8mL,96mmol)及亞麻油酸(18.9g,67.4mmol)。添加EDC(14.8g,77mmol)且在室溫下將材料攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)且用EtOAc(3×600mL)萃取 所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，且然後在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，以提供18.6g期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(br s,2 H),6.36(br s,1 H),5.28-5.45(m,8 H),4.14(t,J=6.05Hz,4 H),3.98(t,J=5.70Hz,4 H),3.39(br s,2 H),2.78(t,J=6.55Hz,4 H),2.16-2.41(m,10 H),1.98-2.12(m,8 H),1.77-1.90(m,8 H),1.52-1.71(m,4 H),1.20-1.43(m,28 H),0.90(t,J=6.85Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=836.7(MH+)。
實例39之合成： 中間體39a：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯
中間體39a可以與製備中間體18b類似之方式使用亞麻油酸及1,3-丙烷二醇作為起始材料來製備。
TLC(矽膠，於庚烷中之40% EtOAc)：Rf=0.74。
實例39化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯
向中間體39a(2.42g,3.11mmol)於DCE(20mL)中之溶液添加二 甲胺(3.25mL，於THF中之2.0M，6.5mmol)及乙酸(0.18mL,3.1mmol)，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.32g,6.21mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜，且然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後添加DCM。收集有機層，且然後再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用DCM反萃取所得水層，且合併有機層，並經硫酸鈉乾燥。在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc然後使用DCM/MeOH作為溶析劑純化所得粗材料，以提供1.4g期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=8.00Hz,6 H)1.21-1.43(m,28 H)1.55-1.71(m,4 H)1.98-2.14(m,12 H)2.25(s,6 H)2.30(t,J=7.65Hz,4 H)2.77(t,J=8.00Hz,4 H)3.35(s,2 H)4.02(t,J=6.15Hz,4 H)4.25(t,J=6.40Hz,4 H)5.24-5.52(m,8 H)6.35(t,J=2.26Hz,1 H)6.48(d,J=2.26Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=809.2(MH+)。
實例40-64可使用與製備實例38、實例39及實例52所採用之彼等類似之方法製備。
實例40：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=8.00Hz,6 H)1.22-1.42(m,28 H)1.56-1.71(m,4 H)1.98-2.10(m,8 H)2.23(s,6 H)2.34(t,J=7.53Hz,4 H)2.76(t,J=6.53Hz,4 H)3.34(s,2 H)4.08-4.20(m,4 H)4.35-4.46(m,4 H)5.26-5.44(m,8 H)6.38(t,J=2.26Hz,1 H)6.51(d,J=2.26Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=781.3(MH+)。
實例41：二己酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=8.00Hz,6 H)1.29-1.52(m,24 H)1.63(五重峰，J=7.45Hz,8 H)1.71-1.82(m,4 H)2.26(s,6 H)2.30(t,J=7.58Hz,4 H)3.37(s,2 H)3.93(t,J=6.57Hz,4 H)4.06(t,J=6.69Hz,4 H)6.35(t,J=2.27Hz,1 H)6.47(d,J=2.27Hz,3 H)ppm。
ES-MS m/z=620.2(MH+)。
實例42：二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=8.00Hz,6 H)1.19-1.50(m,32 H)1.55-1.68(m,8 H)1.71-1.85(m,4 H)2.21-2.39(m,10 H)3.40(br.s.,2 H)3.94(t,J=6.44Hz,4 H)4.07(t,J=6.69Hz,4 H)6.36(t,J=2.27Hz,1 H)6.49(d,J=2.02Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=676.6(MH+)。
實例43：二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(癸烷-10,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=8.00Hz,6 H)1.21-1.50(m,40 H)1.62(五重峰，J=6.95Hz,8 H)1.70-1.82(m,4 H)2.25(s,6 H)2.29(t,J=7.58Hz,4 H)3.35(s,2 H)3.93(t,J=6.57Hz,4 H)4.06(t,J=6.82Hz,4 H)6.35(t,J=2.27Hz,1 H)6.46(d,J=2.27Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=732.1(MH+)。
實例44：二己酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(癸烷-10,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=8.00Hz,6 H)1.23-1.51(m,32 H)1.57-1.69(m,8 H)1.70-1.82(m,4 H)2.24-2.39(m,10 H)3.43(br.s.,2 H)3.94(t,J=6.57Hz,4 H)4.06(t,J=6.69Hz,4 H)6.37(t,J=2.15Hz,1 H)6.50(d,J=1.52Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=676.6(MH+)。
實例45：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90(t,J=8.00Hz,6 H)1.23-1.52(m,36 H)1.65(dt,J=14.59,7.48Hz,8 H)1.73-1.83(m,4 H)1.99-2.11(m,8 H)2.24(s,6 H)2.30(t,J=7.58Hz,4 H)2.78(t,J=6.57Hz,4 H)3.39(br.s.,2 H)3.94(t,J=6.44Hz,4 H)4.08(t,J=6.69Hz,4 H)5.25-5.49(m,8 H)6.35(t,J=2.27Hz,1 H)6.46(d,J=2.27Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=892.8(MH+)。
實例46：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89(t,J=8.00Hz,6 H)1.23-1.51(m,44 H)1.55-1.69(m,8 H)1.71-1.82(m,4 H)1.99-2.11(m,8 H)2.24(s,6 H)2.30(t,J=7.58Hz,4 H)2.78(t,J=6.57Hz,4 H)3.35(s,2 H)3.93(t,J=6.57Hz,4 H)4.07(t,J=6.69Hz,4 H)5.28-5.45(m,8 H)6.35(t,J=2.27Hz,1 H)6.46(d,J=2.27Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=948.8(MH+)。
實例47：雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49-6.43(m,2 H),6.37-6.32(m, 1 H),4.07(t,J=6.6Hz,4 H),3.93(t,J=6.4Hz,4 H),3.35(s,2 H),2.29(t,J=7.6Hz,4 H),2.25(s,6 H),1.84-1.72(m,4 H),1.72-1.55(m,8 H),1.55-1.36(m,8 H),1.36-1.16(m,24 H),0.88(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=676.4(MH+)。
實例48：二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.65-6.58(m,2 H),6.44-6.39(m,1 H),4.07(t,J=6.6Hz,4 H),3.96(tJ=6.3Hz,4 H),3.72(s,2 H),2.52(s,6 H),2.29(t,J=7.5Hz,4 H),1.84-1.73(m,4 H),1.72-1.56(m,8 H),1.55-1.36(m,8 H),1.36-1.18(m,16 H),0.91-0.84(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=620.4(MH+)。
實例49：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.45(d,J=2.01Hz,2H)6.35(t,J=1.00Hz 1 H),5.31-5.44(m,8 H),4.11-4.19(m,5 H),3.97(t,J=1.00Hz,4 H),3.65-3.76(m,2 H),3.60(s,2 H),2.79(t,J=1.00Hz,4 H), 2.32(t,J=7.53Hz,4 H),2.07(q,J=6.78Hz,8 H),1.80-1.89(m,8 H),1.64(d,J=16.81Hz,6 H),1.24-43(m,31 H),0.91(t,J=1.00Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=864.6(MH+)。
實例50：(8Z,8'Z)-雙(十二-8-烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.0Hz,2 H),6.35(t,J=2.2Hz,1 H),5.43-5.25(m,4 H),4.08(t,J=6.8Hz,4 H),3.94(t,J=6.4Hz,4 H),3.38(s,2 H),2.30(t,J=7.6Hz,4 H),2.27(s,6 H),2.07-1.90(m,8 H),1.85-1.70(m,4 H),1.71-1.55(m,8 H),1.55-1.29(m,24 H),0.90(t,J=7.4Hz,6 H)ppm。ES-MS m/z=728.5(MH+)。
實例51：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(s,2 H),5.32-5.44(m,8H),4.17(t,J=8Hz,4H),4.01(t,J=8Hz,4H),3.37(s,2H),2.79(t,J=8Hz,4H),2.32(t,J=8Hz,4H),2.25(s,6H),2.10(s,3H),2.08(dd,J=8Hz,8H),1.87(q,J=5Hz,8H),1.64(m,4H),1.27-1.48(m,28H),0.90(t, J=8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=850.6(MH+)。
實例52之合成： 中間體52a：癸酸8-羥基辛基酯
在圓底燒瓶中，混合辛烷-1,8-二醇(21.90g,150mmol)、癸酸乙酯(10g,49.9mmol)及對甲苯磺酸三水合物(0.4g,2.103mmol)。在減壓(100毫巴)下將燒瓶置於旋轉蒸發器上且使其在100℃油浴中緩慢旋轉，以形成透明熔融物。6h後，將壓力降低至10毫巴且將反應保持15分鐘。然後用150mL庚烷稀釋反應物且攪拌直至辛烷-二醇開始固化。將反應物置於冰浴中且攪拌10分鐘，然後過濾。用額外150mL庚烷洗滌殘餘物，且將合併之濾液轉移至分液漏斗中。用3×150mL水洗滌庚烷層，然後用100mL庚烷反萃取合併之水洗滌液。經硫酸鎂乾燥合併之庚烷萃取物，過濾且在減壓下濃縮，以提供期望產物(污染有雙醯化產物)，其未經進一步純化即使用。
另一選擇為，可如下合成中間體52a。在圓底燒瓶中，將辛烷-1,8-二醇(58.5g,400mmol)溶解於吡啶(100mL)中。向所得溶液逐滴添加癸醯氯(41.5mL,200mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌過夜。在減壓下濃縮反應物以形成固體殘餘物。添加庚烷(300mL)，且將所得懸浮液劇烈攪拌30分鐘。將反應物過濾，且再用500mL庚烷洗滌殘餘物。用1N HCl水溶液(3×200mL)洗滌濾液，且用150mL庚烷反萃取合併之水層。經硫酸鎂乾燥合併之庚烷層且過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望產物(污染有雙醯化產物)，其未經進一步純化即使用。
ES-MS m/z=301.6(MH+)。
中間體52b：癸酸8-((甲基磺醯基)氧基)辛基酯
在圓底燒瓶中，將中間體52a(62.7g,210mmol中間體52a)及三乙胺(32.2mL,231mmol)溶解於二氯甲烷(無水，400ml)中。在冰水浴中冷卻溶液且經5分鐘逐滴添加甲烷磺醯氯(16.38mL,210mmol)。將反應物於冰水浴中攪拌2h，此後去除冷卻浴且將反應物升溫至環境溫度。將反應物轉移至分液漏斗且用1N HCl水溶液(3×200mL)洗滌。用100mL二氯甲烷反萃取合併之水性洗滌液。經硫酸鎂乾燥合併之DCM萃取物且過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物(68%質量純度)，其未經進一步純化即使用。
ES-MS m/z=378.7(MH+)。
中間體52c：雙(癸酸)((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
在圓底燒瓶中，將中間體52b(78.0g,206mmol中間體52b)、3,5-二羥基苯甲醛(12.5g,91mmol)及碳酸銫(88g,272mmol)溶解於DMF(500ml)中。在油浴中將反應物自環境溫度加熱至80℃。在80℃下保持16h後，將反應物冷卻至環境溫度，轉移至分液漏斗，且用500mL乙酸乙酯、500mL庚烷及1500mL水稀釋。經由矽藻土墊過濾全部反應物，單獨用500mL乙酸乙酯及500mL庚烷洗滌。將濾液分離成多 個層，且在過濾後用矽藻土洗滌液萃取水層，然後用1000mL庚烷萃取。用500mL水洗滌合併之有機物，經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮深棕色濾液。在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化材料，以提供期望化合物。
ES-MS m/z=703.4(MH+)。
實例52化合物：雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
在圓底燒瓶中，將中間體52c(47.5g,67.6mmol)溶解於二氯甲烷(300ml)中，然後溶解於二甲胺(於THF中之2M，203mL,406mmol)及乙酸(3.87mL,67.6mmol)中。向所得溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(35.8g,169mmol)。在環境溫度下保持16h後，用300mL飽和碳酸氫鈉水溶液及300mL水驟冷反應物，且分離所得層。用2×200mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。用2×300mL二氯甲烷萃取合併之水層。經硫酸鎂乾燥合併之二氯甲烷萃取物且過濾。在減壓下濃縮濾液。在矽膠上使用丙酮及庚烷作為溶析劑純化殘餘物以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88(t,J=8.00Hz,6 H)1.18-1.50(m,40 H)1.56-1.70(m,8 H)1.70-1.81(m,4 H)2.24(s,6 H)2.30(t,J=7.53Hz,4 H)3.34(s,2 H)3.93(t,J=6.53Hz,4 H)4.06(t,J=6.78Hz,4 H)6.35(t,J=2.26Hz,1 H)6.46(d,J=2.26Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=732.5(MH+)。
實例53：二(十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙 (辛烷-8,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.83-0.97(m,6 H)1.19-1.51(m,48 H)1.56-1.68(m,8 H)1.71-1.83(m,4 H)2.24(s,6 H)2.30(t,J=7.53Hz,4 H)3.34(s,2 H)3.93(t,J=6.53Hz,4 H)4.06(t,J=6.78Hz,4 H)6.35(t,J=2.26Hz,1 H)6.46(d,J=2.01Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=788.6(MH+)。
實例54：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59(br s,2 H),6.44(br s,1 H),5.27-5.44(m,8 H),4.26(t,J=4.9Hz,4 H),4.13(t,J=4.65Hz,4 H),3.85(t,J=4.65Hz,4 H),3.77(t,J=4.9Hz,4 H),3.50(br s,2 H),2.77(t,J=6.65Hz,4 H),2.21-2.52(m,10 H),1.96-2.12(m,8 H),1.55-1.70(m,4 H),1.19-1.45(m,28 H),0.89(t,J=6.90Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=868.9(MH+)。
實例55：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二乙基胺基)甲基)-2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(s,2 H),5.32-5.44(m,8H),4.16(t,J=8Hz,4H),4.00(t,J=8Hz,4H),3.52(s,2H),2.79(t,J=8Hz,4H),2.54(dd,J=8Hz,4H),2.32(t,J=8Hz,4H),2.09(s,3H),2.08(dd,J=8Hz,8H),1.87(q,J=5Hz,8H),1.64(m,4H),1.27-1.48(m,28H),1.06(t,J=8Hz,6H),0.91(t,J=8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=878.6(MH+)。
實例56：雙(3-辛基十一烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.02Hz,2 H)6.35(t,J=2.27Hz,1 H)4.25(t,J=6.32Hz,4 H)4.03(t,J=6.19Hz,4 H)3.35(s,2 H)2.20-2.30(m,10 H)2.10(五重峰，J=6.25Hz,4 H)1.84(br.s.,2 H)1.19-1.36(m,56 H)0.81-0.97(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=844.7(MH+)。
實例57：8,8'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二辛酸二癸基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51-6.45(m,2 H),6.38-6.33(m,1 H),4.06(t,J=6.8Hz,4 H),3.93(t,J=6.5Hz,4 H),3.40(s,2 H),2.30(t,J=7.5Hz,4 H),2.28(s,6 H),1.82-1.71(m,4 H),1.70-1.56(m,8 H),1.54-1.20(m,40 H),0.93-0.84(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=732.4(MH+)。
實例58：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((((5-((二乙基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.54(d,J=2.3Hz,2 H),6.37(t,J=2.25Hz,1 H),5.25-5.46(m,8 H),4.26(t,J=4.8Hz,4 H),4.11(t,J=4.75Hz,4 H),3.85(t,J=4.75Hz,4 H),3.77((t,J=4.9Hz,4 H),3.48(s,2 H),2.77(t,J=6.5Hz,4 H),2.50(q,J=7.1Hz,4 H),2.34(t,J=7.7Hz,4 H),1.98-2.13(m,8 H),1.55-1.70(m,4 H),1.22-1.42(m,28 H),1.03(t,J=7.2Hz,6 H),0.89(t,J=6.9Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=896.8(MH+)。
實例59：二(十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.26Hz,2 H)6.36(t, J=2.51Hz,1 H)4.08(t,J=6.65Hz,4 H)3.94(t,J=6.40Hz,4 H)3.43(s,2 H)2.23-2.35(m,10 H)2.03(s,1H)1.78(ddt,J=14.05,13.30,7.53,7.53Hz,4 H)1.57-1.70(m,8 H)1.38-1.53(m,8 H)1.22-1.34(m,33 H)0.88(t,J=6.02Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=732.6(MH+)。
實例60：(Z)-二油酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49(br.s.,2 H),6.36(t,J=2.0Hz,1 H),5.44-5.28(m,4 H),4.15(t,J=5.8Hz,4 H),3.98(t,J=5.8Hz,4 H),3.36(br.s.,2 H),2.38-2.18(m,10 H),2.10-1.95(m,8 H),1.92-1.76(m,8 H),1.71-1.56(m,J=7.3,7.3Hz,4 H),1.30(d,J=15.6Hz,40 H),0.90(t,J=6.5Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=840.7(MH+)。
實例61：二(十四烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.54(br s,2 H)6.37(br s,1 H)4.14(t,J=6.30Hz,4 H)3.98(t,J=5.65Hz,4 H)3.48(br s,2 H)2.22-2.51(m,10 H)1.73-1.93(m,8 H)1.62(m,4 H)1.19-1.49(m,40 H),0.88 (t,J=6.9Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=732.7(MH+)。
實例62：(9Z,9'Z,12Z,12'Z,15Z,15'Z)-雙(十八-9,12,15-三烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(d,J=1.8Hz,2 H),6.36(t,J=2.3Hz,1 H),5.55-5.18(m,12 H),4.15(t,J=5.5Hz,4 H),3.98(t,J=5.6Hz,4 H),3.41(br.s.,2 H),2.82(t,J=6.0Hz,8 H),2.39-2.22(m,10 H),2.17-2.00(m,8 H),1.92-1.74(m,9 H),1.71-1.55(m,4 H),1.45-1.22(m,16 H),0.99(t,J=7.5Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=833.0(MH+)。
實例63：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-(油醯氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(s,2 H),6.37(t,J=2.0Hz,1 H),5.49-5.23(m,6 H),4.15(t,J=6.5Hz,4 H),3.99(t,J=5.6Hz,4 H),3.42(br.s.,2 H),2.79(t,J=6.7Hz,2 H),2.39-2.21(m,10 H),2.18-1.95(m,8 H),1.94-1.73(m,8 H),1.73-1.55(m,4 H),1.44-1.19(m,34 H),0.95-0.86(m,J=4.0,6.8,6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=838.7(MH+)。
實例64：(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.0Hz,2 H),6.35(t,J=2.3Hz,1 H),5.48-5.27(m,10 H),4.15(t,J=5.8Hz,4 H),3.98(t,J=5.8Hz,4 H),3.36(s,2 H),2.90-2.73(m,6 H),2.32(t,J=7.7Hz,4 H),2.26(s,6 H),2.16-2.00(m,8 H),1.93-1.75(m,8 H),1.64(t,J=7.3Hz,4 H),1.44-1.22(m,22 H),0.99(t,J=7.5Hz,3 H),0.91(t,J=7.0Hz,3 H)ppm。
ES-MS m/z=835.0(MH+)。
實例65之合成： 中間體65a：5-(羥基甲基)間苯二甲酸
向5-(羥基甲基)間苯二甲酸二乙酯(509mg,2.02mmol)於THF(5mL)中之溶液添加NaOH(5.04mL，於水中之1.0M，5.04mmol)。在室溫下將反應物攪拌3天。在減壓下去除揮發物且所得材料未經進一步純化即使用。
中間體65b：5-(羥基甲基)-N1,N3-二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)間苯二甲醯胺
將中間體65a(168mg,0.694mmol)於DCM(25mL)中攪拌，且添加EDC(399mg,2.08mmol)及HOBt(319mg,2.08mmol)，然後添加TEA(0.481mL,3.47mmol)。在室溫下將反應物攪拌5min且添加亞麻油胺鹽酸鹽(419mg,1.39mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜，且然後用DCM(100mL)及水(100mL)稀釋。收集有機層且用水(2×50mL)洗滌並經硫酸鎂乾燥。在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，以提供150mg期望材料。
ES-MS m/z=691.4(MH+)。
實例65化合物：3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基胺甲醯基)苄基酯
實例65可使用與製備實例37所使用之彼等類似之條件自中間體65b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(t,J=1.5Hz,1H),7.89(d,J=1.5Hz,2H),6.43(t,J=5.6Hz,2H),5.25-5.48(m,8H),5.19(s,2H),3.33-3.53(m,4H),2.77(t,J=6.5Hz,4H),2.60-2.70(m,2H),2.49-2.60(m,2H),2.26(s,6H),2.05(q,J=6.9Hz,8H),1.55-1.71(m,4H),1.18-1.47(m,32H),0.89(t,J=7.0Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=790.4(MH+)。
實例66：4-(二甲基胺基)丁酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基胺甲醯基)苄基酯
實例66可使用與製備實例65所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(t,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=1.5Hz,2H),6.50(t,J=5.6Hz,2H),5.20-5.48(m,8H),5.15(s,2H),3.31-3.55(m,4H),2.66-2.85(m,4H),2.41(t,J=7.4Hz,2H),2.28(t,J=7.3Hz,2H),2.20(s,6H),2.04(q,J=6.9Hz,8H),1.82(q,J=7.4Hz,2H),1.54-1.67(m,4H),1.17-1.45(m,32H),0.88(t,J=7.0Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=804.5(MH+)。
實例67之合成： 中間體67a：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)乙酸甲酯
向乙酸甲基-3-(3,5-二羥基苯基)酯(1.0g,5.4mmol)於DMF(25mL)中之溶液添加甲磺酸亞麻油基酯(4.16g,12.1mmol)及碳酸鉀(3.0g,21.6mmol)。將反應物加熱至100℃並保持4h，此後將反應物冷卻至室溫且添加水(100mL)。用EtOAc(3×50mL)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下去除揮發物。在二氧化矽上使用正己烷/EtOAc作為溶析劑純化所得粗材料，以產生 3.3g期望產物。
ES-MS m/z=680(MH+)。
中間體67b：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)乙醇
將中間體67a(3.3g,4.8mmol)於THF(50mL)中攪拌且在冰浴中冷卻。將氫化鋰鋁(370mg,97mmol)於THF(3mL)中之溶液緩慢添加至攪拌反應物中。添加後，在室溫下將反應物攪拌3h。然後在冰浴中再冷卻材料且添加水(5mL)及EtOAc(5mL)。10分鐘後，經由矽藻土過濾所得漿液且在減壓下濃縮濾液以提供2.8g材料，其未經進一步純化即使用。
實例67化合物：3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯乙基酯
向於DCM(3mL)中之中間體67b(75mg,0.12mmol)添加3-二甲基胺基丙酸鹽酸鹽(26mg,0.17mmol)及HATU(88mg,0.23mmol)，然後添加TEA(0.016mL,0.12mmol)。在室溫下將反應物攪拌過夜，且然後添加水(2mL)。用DCM(3×5mL)萃取混合物且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下去除揮發物且在二氧化矽上使用DCM/MeOH作為溶析劑純化所得粗材料，以提供72mg期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.32-6.37(m,3H),5.28-5.44(m,8H),4.37(t,J=7.2Hz,2H),3.92(t,J=6.6Hz,4H),3.36(t,J=6.4 Hz,2H),2.86-2.92(m,8H),2.75-2.81(m,6H),2.06(ddd,J=6.7,6.7,6.7Hz,8H),1.71-1.80(m,4H),1.41-1.49(m,4H),1.24-1.41(m,32H),0.90(t,J=7.1Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=750.5(MH+)。
實例68：碳酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯
將中間體13a(82.5mg,0.130mmol)溶解於無水CDCl3(2mL)中，添加氯甲酸4-硝基苯基酯(28.7mg,0.142mmol)，然後添加吡啶(0.011mL,0.129mmol)。在50℃下將此混合物攪拌30分鐘。此後斷開加熱，且在室溫下將反應物攪拌過夜。藉由指示SM完全耗盡之TLC來檢查反應。將中間體濃縮且再溶解於二氯甲烷(3mL)中，添加3-(二甲基胺基)丙-1-醇(66.8mg,0.648mmol)，然後添加DMAP(3.16mg,0.026mmol)。在室溫下將反應物攪拌72h。用水(2mL)驟冷反應物且再用DCM(3×5mL)萃取。濃縮有機層。在二氧化矽上使用於DCM中之0至6% MeOH作為溶析劑純化粗材料，以產生47mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(d,J=2.3Hz,2H),6.42(t,J=2.3Hz,1H),5.32-5.48(m,8H),5.09(s,2H),4.23(t,J=6.7Hz,2H),3.94(t,J=6.5Hz,4H),2.80(dd,J=6.4,6.4Hz,4H),2.37(t,J=7.0Hz,2H),2.24(s,6H),1.99-2.16(m,8H),1.82-1.91(m,2H),1.72-1.82(m,4H),1.41-1.50(m,5H),1.27-1.41(m,29H),0.83-0.97(m,J=6.8,6.8Hz,5H)ppm。
ES-MS m/z=766.5(MH+)。
實例69：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例69可使用與針對中間體33a及實例68闡述之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(s,2 H),7.31(s,1 H),5.25-5.45(m,8 H),5.16(s,2 H),5.11(s,4 H),4.22(t,J=6.5Hz,2 H),2.73-2.82(m,4 H),2.43-2.55(m,6 H),2.37(t,J=7.5Hz,4 H),2.01-2.09(m,8 H),1.83(五重峰，J=6.5Hz,2 H),1.57-1.71(m,5 H),1.21-1.42(m,28 H),1.01(t,J=7.2Hz,6 H),0.89(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=850.6(MH+)。
實例70及實例71可使用與製備實例69所採用之彼等類似之方法製備。
實例70：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(s,2 H),7.30(s,1 H),5.29-5.43(m,8 H),5.16(s,2 H),5.11(s,4 H),4.25(t,J=5.8Hz,2 H),2.77(t,J=6.5Hz,4 H),2.60(t,J=5.8Hz,2 H),2.37(t,J=7.7Hz,4 H),2.29(s,6 H),2.05(q,J=6.8Hz,8 H),1.52-1.75(m,4 H),1.24-1.40(m,29 H),0.88(t,J=6.8Hz,5 H)ppm。
ES-MS m/z=808.5(MH+)。
實例71：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((3-(二甲基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(s,2 H),7.32(s,1 H),5.29-5.45(m,8 H),5.17(s,2 H),5.12(s,4 H),4.24(t,J=6.5Hz,2 H),2.79(t,J=6.5Hz,4 H),2.34-2.41(m,6 H),2.24(s,6 H),2.06(q,J=6.7Hz,8 H),1.87(五重峰，J=6.5Hz,2 H),1.61-1.72(m,4 H),1.25-1.42(m,29 H),0.91(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=822.6(MH+)。
實例72：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-((((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯
實例72可使用與合成中間體26b及實例68所使用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.01(d,J=2.0Hz,2 H),6.89(t,J=2.1Hz,1 H),5.30-5.46(m,8 H),5.14(s,2 H),4.26(t,J=5.8Hz,2 H),2.79(t,J=6.4Hz,4 H),2.61(t,J=5.8Hz,2 H),2.54(t,J=7.5Hz,4 H),2.29(s,6 H),2.01-2.11(m,8 H),1.74(dt,J=14.7,7.5Hz,4 H), 1.24-1.46(m,31 H),0.90(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=780.4(MH+)。
實例73之合成 中間體73a：4-溴-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸(28g,120.7mmol)於丙酮(300mL)中之溶液添加硫酸二甲酯(53g,422.4mmol)及碳酸鉀(58g,422.4mmol)。將反應物於回流下維持4h，然後冷卻至環境溫度。過濾反應物，並在減壓下濃縮濾液。使殘餘物自甲醇重結晶以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.82
中間體73b：3,5-二甲氧基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
向中間體73a(6.0g,21.9mmol)於DMF(100mL)中之溶液添加異丙烯基三丁基氫化錫(7.98g,24.1mmol)、氟化銫(6.66g,43.8mmol)及Pd[(第三丁基)3P]4(225mg,0.44mmol)。在100℃浴中將反應物加熱3h，然後冷卻至環境溫度。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.45
中間體73c：4-異丙基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
向中間體73b(4.0g,16.94mmol)於甲醇(200mL)中之溶液添加10% Pd/C(4.0g)及甲酸銨(21.35g,339.0mmol)。在90℃加熱浴中將反應物加熱48h。將反應物冷卻至環境溫度且經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液且用水稀釋殘餘物並用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用鹽水洗滌合併之DCM萃取物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.50
中間體73d：3,5-二羥基-4-異丙基苯甲酸甲酯
向在冰水浴中冷卻之中間體73c(2.0g,8.40mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液添加三溴化硼(42mL，於DCM中之1M，42mmol)及四丁基碘化銨(15.53g,42.01mmol)。3h後，將反應混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取反應物，且用鹽水洗滌合併之DCM萃取物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.05
中間體73e：4-異丙基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯
向中間體73d(1.4g,6.66mmol)於DMF(60mL)中之溶液添加甲磺酸亞麻油基酯(5.05g,14.66mmol)及碳酸鉀(3.68g,26.66mmol)。在100℃油浴中將反應物加熱2h，然後冷卻至環境溫度。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.82
中間體73f：(4-異丙基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲醇
向在冰水浴中冷卻之中間體73e(3.8g,5.38mmol)於THF(80mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(410mg,10.76mmol)。將反應物攪拌30分鐘，然後用水驟冷。經矽藻土過濾反應物，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.21
實例73化合物：碳酸3-(二甲基胺基)丙基酯4-異丙基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯
實例73可使用與合成實例68所使用之彼等類似之程序自中間體73f製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(s,2 H),5.50-5.25(m,8 H),5.07(s,2 H),4.21(t,J=6.5Hz,2 H),3.93(t,J=6.4Hz,4 H),3.63(五重峰，J=7.1Hz,1 H),2.79(t,J=6.4Hz,4 H),2.36(t,J=7.5Hz,2 H),2.22(s,6 H),2.06(q,J=6.8Hz,8 H),1.92-1.71(m,6 H),1.56-1.41(m,4 H),1.41-1.20(m,34 H),0.90(t,J=6.8Hz,3 H)ppm。
ES-MS m/z=808.8(MH+)。
實例74之合成： 中間體74a：4-溴-3,5-二羥基苯甲酸甲酯
向4-溴-3,5-二羥基苯甲酸(7.0g,30.2mmol)於甲醇中之溶液添加氯三甲基矽烷(8.11g,75.4mmol)。在回流下將反應物加熱3h，然後冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應物，且用水稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物，其未經進一步純化即使用。
TLC(矽膠，於己烷中之30%乙酸乙酯)：Rf=0.33
中間體74b：4-溴-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯甲酸甲酯
中間體74b可使用與合成中間體73e所使用之彼等類似之程序自中間體74a製備。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.70
中間體74c：(4-溴-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲醇
向在乾冰/丙酮浴中冷卻之中間體74b(500mg,0.67mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液添加DIBAL-H(於甲苯中之25%，0.96mL)。將反應物攪拌15min，然後用飽和氯化銨水溶液驟冷。經矽藻土過濾反應物，且用二氯甲烷(2×50mL)萃取濾液。用鹽水洗滌合併之DCM萃取物，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之20%乙酸乙酯)：Rf=0.49
實例74化合物：碳酸4-溴-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯
實例74可使用與合成實例68所使用之彼等類似之程序自中間體74c製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.55(s,2 H),5.44-5.30(m,8 H),5.08(s,2 H),4.22(t,J=6.7Hz,2 H),4.02(t,J=6.5Hz,4 H),2.78(t,J=6.3Hz,4 H),2.35(t,J=7.4Hz,2 H),2.22(s,6 H),2.06(q,J=6.7Hz,8 H),1.90-1.77(m,6 H),1.55-1.46(m,4 H),1.42-1.22(m,28 H),0.89(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=844.4(MH+)，觀察到溴同位素圖案。
實例75之合成： 中間體75a：4-氯-3,5-二羥基苯甲酸
經1h向3,5-二羥基苯甲酸(4g,26.0mmol)於甲醇(25mL)中之溶液添加N-氯琥珀醯亞胺(3.64g,27.3mmol)於甲醇(10mL)中之溶液。16h後，將反應物傾倒至冷水中且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物，其未經進一步純化即使用。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.15
實例75化合物：碳酸4-氯-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯
實例75可使用與合成實例74所使用之彼等類似之程序自中間體75a製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59(d,J=2.8Hz,1 H),6.48(d,J= 2.8Hz,1 H),5.51-5.29(m,8 H),5.26(s,2 H),4.25(t,J=6.5Hz,2 H),4.00(t,J=6.5Hz,2 H),3.94(t,J=6.5Hz,2 H),2.80(t,J=6.4Hz,4 H),2.38(t,J=7.0Hz,2 H),2.24(s,6 H),2.07(q,J=6.7Hz,8 H),1.91-1.75(m,6 H),1.55-1.44(m,4 H),1.44-1.24(m,30 H),0.91(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=800.6(MH+)，觀察到氯同位素圖案。
實例76之合成： 中間體76a：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)異吲哚啉-1,3-二酮
將中間體13a(120mg,0.188mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(34.6mg,0.235mmol)及三苯基膦(64.2mg,0.245mmol)溶解於THF(1.5mL)中。然後逐滴添加DIAD(0.044mL,0.226mmol)。在室溫下將反應物攪拌16小時。藉由LCMS檢查反應是否完成。濃縮反應物，然後用洗滌水，隨後用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥並再濃縮。獲得呈與三苯基氧膦之混合物形式之期望產物以產生144.0mg材料。
中間體76b：(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲胺
將中間體76a(144mg,0.188mmol，混合物)溶解於EtOH(3.7mL)中。添加肼(0.030mL,0.940mmol)且在50℃下將反應物加熱4小時。藉由LCMS監測反應是否完成。濃縮反應物，且懸浮於DCM(10 mL)中。過濾反應物。然後將濾液裝載至DCM預平衡之BondElute SCX管柱上。用3CVDCM洗滌管柱且然後用DCM+於甲醇中之5% 7N氨溶析產物，以回收57mg期望產物。
ES-MS m/z=636.5(MH+)。
實例76化合物：N-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺
將中間體76b(36.1mg,0.057mmol)、2-(二甲基胺基)乙酸鹽酸鹽(23.77mg,0.170mmol)及HATU(43.2mg,0.114mmol)溶解於DCM(4mL)中。然後添加三乙胺(0.032mL,0.227mmol)，且在室溫下將反應物攪拌18小時並藉由LCMS檢查。用水(2mL)驟冷反應物且再用DCM(3×5mL)萃取。藉由矽膠層析在於DCM中之0至5% MeOH中純化反應物，以提供20mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(br.s.,1 H),6.43(d,J=2.0Hz,2 H),6.40-6.33(m,1 H),5.54-5.30(m,8 H),4.40(d,J=6.1Hz,2 H),3.94(t,J=6.6Hz,4 H),3.01(s,2 H),2.80(t,J=6.3Hz,4 H),2.30(s,6 H),2.13-1.98(m,8 H),1.70-1.82(m,J=6.6Hz,4 H),1.53-1.23(m,41 H),0.91(t,J=7.1Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=721.5(MH+)。
實例77之合成： 中間體77a：5-((二甲基胺基)甲基)間苯二甲酸二乙酯
在圓底燒瓶中，將5-(羥基甲基)間苯二甲酸二乙酯(15.53g,47.6mmol)及DIPEA(10.39mL,59.5mmol)溶解於氯仿(40mL)中。將所得懸浮液攪拌1h。向所得懸浮液添加甲苯磺酸酐(10g,39.6mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物。20h後，經約30分鐘將反應溶液逐滴添加至二甲胺(60mL,120mmol)中以將放熱反應控制在回流以下。在環境溫度下將反應物攪拌3h。用二氯甲烷(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及水(50mL)稀釋反應物。分離各層且用二氯甲烷(3×100mL)萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100mL)洗滌合併之有機物。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，於二氯甲烷中之0%-10%甲醇)然後藉由急驟層析(矽膠，於二氯甲烷中之0%-100%乙酸乙酯，於乙酸乙酯中之0%-10%甲醇)純化殘餘物，以提供7.3g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.44(t,J=7.2Hz,6H)；2.29(s,6H)；3.55(s,2H)；4.43(q,J=7.1Hz,4H)；8.20(d,J=1.5Hz,2H)；8.61(t,J=1.5Hz,1H)ppm。
中間體77b：(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)二甲醇
在圓底燒瓶中，將LAH(2.480g,65.3mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)中且將反應物置於環境水浴中。將中間體77a(7.3g,26.1mmol)溶 解於THF(10mL)中且經10分鐘逐滴添加至LAH懸浮液中，以將放熱反應維持在回流以下。在環境溫度下將所得綠色懸浮液攪拌過夜，此時該綠色懸浮液變成深灰色。用額外THF將反應物稀釋至150mL且用水(2.5mL)藉由逐滴添加來驟冷，以將溫度維持在回流以下。在環境溫度下攪拌15分鐘後，經5分鐘用2.5M NaOH水溶液(5mL)藉由逐滴添加進一步驟冷反應物。在環境溫度下將反應物攪拌5分鐘且經1min逐滴添加水(7.5mL)，此時懸浮液變成白色。在環境溫度下將反應物攪拌2h，此後經由矽藻土過濾鹽並用乙酸乙酯洗滌。收集濾液且在減壓下濃縮，以提供無色黏性油狀物。將材料溶解於二氯甲烷中，且藉由急驟管柱層析(矽膠，於二氯甲烷中之0%-50%甲醇)純化。收集產物流份且在減壓下去除溶劑以提供無色油狀物。將材料溶解於二氯甲烷(100mL)中且過濾。用乙酸乙酯洗滌殘餘物，產生額外沈澱。在減壓下去除溶劑且將材料再溶解於乙酸乙酯(100mL)中，過濾，且在減壓下去除溶劑，以提供4g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.21(s,6H)；3.37(s,2H)；3.77(br s,2H)；4.56(s,4H)；7.16(s,2H)；7.21(s,1H)ppm。
中間體77c：4-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)-4-側氧基丁酸
在硼矽酸鹽玻璃瓶中，將亞麻醇(2g,7.51mmol)及DMAP(0.046g,0.375mmol)於氯仿(7mL)中攪拌。添加琥珀酸酐(1.127g,11.26mmol)且在環境溫度下攪拌反應物。3天後，經由急驟管柱層析(矽膠，於二氯甲烷中之0-10%甲醇)直接純化反應物，提供2.73g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91(t,J=7.0Hz,3H)；1.27-1.41(m,17H)；1.64(m,2H)；2.07(dd,J=7.0,13.8Hz,4H)；2.62-2.73(m,4H)；2.79(t,J=6.7Hz,2H)；4.11(t,J=6.8Hz,2H)；5.32-5.44(m,4H)ppm。
實例77化合物：二琥珀酸O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯
在硼矽酸鹽玻璃瓶中，將中間體77b(250mg,1.280mmol)於二氯甲烷(10mL)中攪拌。依序添加DIPEA(0.671mL,3.84mmol)、DMAP(15.64mg,0.128mmol)、EDC(736mg,3.84mmol)及來自中間體77c之材料(1032mg,2.82mmol)。將反應物密封且在環境溫度下攪拌。2天後，藉由急驟管柱層析(矽膠，使用於二氯甲烷中之1%甲酸平衡，使用於二氯甲烷中之0%-10%甲醇純化)直接純化反應物，以提供916mg期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,0.5H，甲酸鹽)；7.55(s,2H)；7.41(s,1H)；5.43-5.31(m,8H)；5.20(s,4H)；4.16(s,2H)；4.08(t,J=6.8Hz,4H)；2.79(t,J=6.8Hz,4H)；2.75(s,6H)；2.75-2.66(m,8H)；2.06(q,J=6.6Hz,8H)；1.66-1.59(m,4H)；1.40-1.27(m,32H)；0.90(t,J=6.5Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=892.7(MH+)。
實例78：二琥珀酸O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(10-(辛醯基氧基)癸基)酯
實例78可使用與合成中間體18a及實例77所使用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1.6 H，甲酸鹽)；7.42(s,2H)；7.38(s,1H)；5.18(s,4H)；4.10-4.05(m,10H)；2.74-2.65(m,14H)；2.31(t,J=7.5Hz,4H)；1.66-1.59(m,12H)；1.40-1.25(m,40H)；0.90(t,J=7.0Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=960.9(MH+)。
實例79之合成： 中間體79a：8-(壬基氧基)-8-側氧基辛酸
在配備有攪拌棒之250ml圓底燒瓶中，將辛二酸(5g,28.7mmol)及EDC(6.60g,34.4mmol)溶解於DCM(150mL)中。添加DIPEA(15.04mL,86mmol)，然後添加DMAP(1.403g,11.48mmol)，且在室溫下將混合物攪拌1hr，然後添加1-壬醇(5.01mL,28.7mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以提供1g期望產物。
實例79化合物：二辛烷二酸O'1,O1-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))8-二壬基酯
實例79可使用與實例77所使用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(s,2 H),7.23(s,1 H),5.10(s,4 H),4.05(t,J=6.8Hz,4 H),3.44(s,2 H),2.36(t,J=7.7Hz,4 H),2.31-2.25(m,10 H),1.69-1.58(m,12 H),1.36-1.27(m,32 H),0.88(t,J=7.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=760.4(MH+)。
實例80：二壬烷二酸O'1,O1-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))9-二辛基酯
實例80可使用與製備實例79所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,2 H),7.24(s,1 H),5.11(s,4 H),4.07(t,J=6.8Hz,4 H),3.44(s,2 H),2.37(t,J=7.7Hz,4 H),2.30(t,J=7.5Hz,4 H),2.26(s,6 H),1.67-1.59(m,12 H),1.33-1.29(m,32 H),0.90(t,J=8.0Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=760.4(MH+)。
實例81之合成： 中間體81a：3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙烯酸甲酯
將膦醯基乙酸三甲酯(357mg,1.96mmol)添加至在冰浴中攪拌之NaH(78mg,1.96mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中。10min後，將使用與用於實例1a類似之程序製得之起始醛(1g,1.63mmol)溶解於THF(5mL)中且緩慢添加。將反應物攪拌1h且然後添加冰冷水(5mL)，並用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以提供1.2g期望材料。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.77。
中間體81b：3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙-1-醇
在冰浴中冷卻於THF(75mL)中之中間體81a(2.6g,3.7mmol)，且逐份添加氫化鋰鋁(300mg,7.9mmol)。在冷卻浴中將反應物攪拌45min且然後用冰冷水驟冷。經由矽藻土過濾所得材料且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以提供2.5g期望材料。
TLC(矽膠，於己烷中之10% EtOAc)：Rf=0.21
實例81化合物：3-(二甲基胺基)丙酸3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙基酯
實例81可使用與合成實例13所使用之彼等類似之方法自中間體81b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.34(d,J=2.0Hz,2H),6.32(d,J=2.3Hz,1H),5.27-5.47(m,8H),4.16(t,J=6.5Hz,2H),3.93(t,J=6.5Hz,4H),2.92-3.03(m,2H),2.80(dd,J=6.4,6.4Hz,4H),2.61-2.69(m,4H),2.58(s,6H),2.07(q,J=6.9Hz,8H),1.91-2.03(m,2H),1.71-1.85(m,J=7.8Hz,4H),1.42-1.52(m,4H),1.23-1.41(m,29H),0.91(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=764.6(MH+)。
實例82之合成： 中間體82a：4-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基氧基)丁酸
將使用如用於中間體18a之化學法製得之起始醇(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-羥基丁基酯(1.0g,2.8mmol)於丙酮(25mL)中攪拌，且在冰浴中冷卻。逐滴添加瓊斯試劑(Jones’reagent，2.27mL,2.5M,5.67mmol)且去除冰浴。攪拌1h後，添加MeOH(5mL)，然後添加EtOAc(220mL)。用1：1水：鹽水洗滌所得混合物，且然後用鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥所得有機層，且然後在減壓下去除揮發物。藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化粗材料，以提供672mg期望材料。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 6.178.3,173.8,130.2,130.0,128.0, 127.9,63.0,34.2,31.5,30.4,29.6,29.3,29.2,29.1,27.2,25.6,24.9,23.7,22.5,14.1ppm。
實例82化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯
將中間體82a(672mg,1.83mmol)於DCE(40mL)中攪拌。添加EDC(501mg,2.6mmol)，然後添加來自中間體77b之材料(170mg,0.87mmol)於DCE(10mL)中之溶液。添加TEA(0.485mL,3.48mmol)及DMAP(21mg,0.17mmol)，且在室溫下將反應物攪拌3天。在減壓下濃縮反應物且藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化粗材料，以提供359mg期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.28(m,2 H),7.25-7.23(m,1 H),5.44-5.28(m,8 H),5.12(s,4 H),4.11(t,J=6.4Hz,4 H),2.81-2.73(m,4 H),2.46(t,J=7.4Hz,4 H),2.32-2.24(m,9 H),2.09-1.94(m,12 H),1.69-1.51(m,5 H),1.42-1.22(m,28 H),0.89(t,J=6.9Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=892.7(MH+)。
實例83-88可使用與製備實例82所採用之彼等類似之方法製備。
實例83：雙(癸酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(8-側氧基辛烷-8,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.25(m,2 H),7.24-7.21(m,1 H),5.10(s,4 H),4.05(t,J=6.8Hz,4 H),3.43(s,2 H),2.36(t,J=7.6Hz,4 H),2.29(t,J=7.6Hz,4 H),2.25(s,6 H),1.72-1.52(m,12 H),1.42-1.14(m,36 H),0.95-0.75(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=788.4(MH+)。
實例84：二辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯
將實例84表徵為甲酸鹽。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H，甲酸鹽)；7.54(s,2H)；7.39(s,1H)；5.17(s,4H)；4.15(s,2H),4.12(t,J=6.4Hz,4H)；2.74(s,6H)；2.50(t,J=7.4Hz,4H)；2.30(t,J=7.5Hz,4H)；2.04-1.97(m,4H)；1.65-1.58(m,4H)；1.34-1.23(m,16H)；0.88(t,J=6.7Hz,6H)ppm。
LCMS m/z=620.2(MH+)。
實例85：二辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,0.6H，甲酸鹽)；7.54(s,2H)；7.40(s,1H)；5.15(s,4H)；4.15(s,2H)；4.06(t,J=6.5Hz,4H)；2.74(s,6H)；2.42(t,J=7.5Hz,4H)；2.29(t,J=7.5Hz,4H)；1.73-1.58(m,12H)；1.44-1.36(m,4H)；1.34-1.23(m,16H)；0.88(t,J=6.3Hz,6H)ppm。
LCMS m/z=676.2(MH+)。
實例86：雙(10-(辛醯基氧基)癸酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(s,2H)；7.38(s,1H)；5.14(s,4H)；4.06(t,J=6.8Hz,4H)；3.97(s,2H)；2.63(s,6H)；2.39(t,J=7.7Hz,4H)；2.30(t,J=7.5Hz,4H)；1.69-1.59(m,12H)；1.38-1.25(m,36H)；0.89(t,J=7.0,6H)ppm。
LCMS m/z=788.8(MH+)。
實例87：雙(8-(辛醯基氧基)辛酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(s,2H)；7.38(s,1H)；5.15(s,4H)；4.06(t,J=6.7Hz,4H)；3.99(s,2H)；2.65(s,6H)；2.40(t,J=7.5Hz,4H)；2.30(t,J=7.5Hs,4H)；1.70-1.59(m,12H)；1.38-1.25(m,28H)；0.89(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
LCMS m/z=732.8(MH+)。
實例88：雙(癸酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(s,2H)；7.38(s,1H)；5.15(s,4H)；4.07(t,J=6.7Hz,4H)；4.02(s,2H)；2.66(s,6H)；2.42(t,J=7.5Hz,4H)；2.30(t,J=7.7Hz,4H)；1.74-1.58(m,12H)；1.45-1.37(m,4H)；1.35-1.22(m,24H)；0.89(t,J=7.0Hz,6H)ppm。
LCMS m/z=732.8(MH+)。
實例89之合成： 中間體89a：5,5'-((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))二戊酸二甲酯
向3,5-二羥基苯甲醛(1.0g,7.24mmol)於丙酮(35mL)中之溶液添加5-溴戊酸甲酯(3.53g,18.1mmol)。添加碳酸鉀(3.0g,22mmol)，且在油浴中將反應物加熱至回流。加熱過夜後，將反應物冷卻至室溫且攪拌4天。在減壓下去除揮發物且將材料重懸浮於DCM中。過濾所得混合物且在減壓下將濾液濃縮成粗材料，藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化該粗材料，以提供824mg期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1H),6.99(s,2H),6.68(s,1H),4.01(m,4H),3.68(s,6H),2.41(m,4H),1.84(m,8H)ppm。
中間體89b：5,5'-((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))二戊酸
將中間體89a(824mg,2.25mmol)於EtOH(15mL)中攪拌。添加氫氧化鉀(505mg,9.0mmol)及水(5mL)且在室溫下將反應物攪拌3h。然後用EtOAc(100mL)稀釋材料並用1M HCl(2×50mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥所得有機相且在減壓下濃縮，以提供710mg期望材料。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.90(s,1H),7.03(s,2H),6.81(s,1H),4.02(m,4H),2.29(m,4H),1.6-1.8(m,8H)ppm。
中間體89c：5,5'-((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))二戊酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯
將中間體89b(710mg,2.1mmol)於DCM(20mL)中攪拌。添加亞麻醇(1.40g,5.25mmol)以及DMAP(64mg,0.52mmol)及對甲苯磺酸單水合物(100mg,0.52mmol)。然後添加EDC(1.0g,5.25mmol)且在室溫下將反應物攪拌48h。藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑直接純化材料，以提供1.32g含有期望產物及約30%亞麻醇之材料。該材料未經進一步純化即繼續使用。
實例89化合物：5,5'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二戊酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯
實例89可使用與實例33中所闡述之彼等類似之方法自中間體89c製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.46(d,J=2.20Hz,2 H),6.33(t,J=2.30Hz,1 H),5.27-5.45(m,8 H),4.07(t,J=6.80Hz,4 H),3.88-4.01(m,4 H),3.34(s,2 H),2.78(t,J=6.65Hz,4 H),2.33-2.44(m,4 H),2.24(s,6 H),1.98-2.13(m,8 H),1.75-1.88(m,8 H),1.55-1.70(m,4 H),1.22-1.43(m,32 H),0.90(t,J=6.90Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=864.5(MH+)。
實例90：6,6'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二己酸二(十二烷基)酯
實例90可使用與製備實例89所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(br.s.,2 H)6.35(br.s.,1 H)4.00-4.11(m,4 H)3.94(t,J=6.44Hz,4 H)2.34(t,J=7.45Hz,5 H)2.27(br.s.,3 H)1.57-1.85(m,12 H)1.40-1.57(m,4 H)1.20-1.39(m,40 H)0.80-0.98(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=732.1(MH+)。
實例91之合成： 中間體91a：4-甲基苯磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)乙基酯
向2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)乙醇(10g,68.4mmol)於DCM(100mL)中之懸浮液添加吡啶(25mL)。添加苯磺酸酐(26.8g,82mmol)且在室溫下將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以提供8.92g期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82-7.77(m,2 H),7.38-7.32(m,2 H),4.21-4.07(m,3 H),4.05-3.99(m,1 H),3.55-3.49(m,1H),2.45(s,3 H),1.97-1.83(m,2 H),1.34(s,3 H),1.29(s,3 H)ppm。
中間體91b：3,5-雙(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)乙氧基)苯甲醛
向含有中間體91a(8.92g,29.7mmol)之燒瓶添加3,5-二羥基苯甲醛(1.9g,13.8mmol)及DMF(50mL)。添加碳酸鉀(5.7g,41.3mmol)且將反應物加熱至80℃過夜。冷卻反應物並添加水。用EtoAc萃取所得材料且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下去除揮發物且藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得殘餘物，以提供1.9g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.89(s,1 H),7.02-6.99(m,2 H),6.72-6.68(m,1 H),4.36-4.26(m,2 H),4.18-4.07(m,6 H),3.68-3.62(m,2 H),2.10-2.02(m,4 H),1.43(s,3 H),1.37(s 3 H)ppm。
中間體91c：1-(3,5-雙(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
將中間體91b(1.4g,3.55mmol)於DCE(35mL)中攪拌。添加二甲胺(7.10mL，於THF中之2M，14.2mmol)，然後添加乙酸(0.20mL,3.6mmol)，且然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.88g,8.87mmol)。蓋住反應物且在室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷反應物，且用EtOAc萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮至1.34g粗材料，其未經進一步純化即使用。
中間體91d：4,4'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-1,2-二醇)
將中間體91c(1.34g,3.16mmol)於MeOH(20mL)中攪拌。添加濃HCl水溶液(0.19mL,6.33mmol)且在室溫下將反應物攪拌過夜。在減壓下去除揮發物且材料未經進一步純化即使用。
ES-MS m/z=344.2(MH+)。
實例91化合物：四辛酸4,4'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-1,2-二基)酯
將中間體91d(1.0g,2.63mmol)於DMF(6mL)中攪拌直至溶解。 添加DCM(6mL)，然後添加吡啶(1.7mL,21mmol)及DMAP(0.096mg,0.79mmol)。將辛醯氯(2.14g,13.16mmol)緩慢添加至攪拌反應物中，且在室溫下將所得混合物攪拌3天。用水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應物，且用DCM及EtOAc萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，且在減壓下去除揮發物。使用已用於DCM中之1%乙酸(以體積計)預洗滌之矽膠來純化材料。用EtOAc/庚烷溶析化合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌含有產物之流份。經硫酸鈉乾燥所得有機 物，且然後在減壓下濃縮。在二氧化矽上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑再純化所得材料，以產生1.65g期望產物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.59(br s,2 H)6.36(br s,1 H)5.25-5.37(m,2 H)4.35(dd,J=12.05,3.26Hz,2 H)4.12(dd,J=11.92,6.15Hz,2 H)3.91-4.09(m,4 H)3.58(br s,2 H)2.25-2.55(m,14 H)2.01-2.13(m,4 H)1.49-1.70(m,8 H)1.13-1.39(m,32 H)0.77-0.99(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=848.6(MH+)。
實例92-94可使用與製備實例91所採用之彼等類似之方法製備。
實例92：(R)-二辛酸4-(3-((S)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.74-0.97(m,12 H)1.14-1.40(m,32 H)1.51-1.71(m,8 H)2.07(q,J=5.94Hz,4 H)2.21-2.46(m,14 H)3.44(s.,2 H)3.89-4.07(m,4 H)4.12(dd,J=11.92,6.15Hz,2 H)4.34(dd,J=12.05,3.26Hz,2 H),5.20-5.40(m,2 H)6.32(t,J=2.26Hz,1 H)6.49(d,J=2.01Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=848.3(MH+)。
實例93：(S)-二辛酸4-(3-((S)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(m,12 H)1.14-1.38(m,32 H)1.48-1.72(m,8 H)2.07(q,J=6.19Hz,4 H)2.22-2.41(m,14 H)3.44(s.,2 H)3.87-4.07(m,4 H)4.12(dd,J=11.92,6.15Hz,2 H)4.34(dd,J=12.05,3.26Hz,2 H)5.20-5.40(m,2 H)6.32(t,J=2.26Hz,1 H)6.49(d,J=2.01Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=848.3(MH+)。
實例94：(R)-二辛酸4-(3-((R)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87(m,12 H)1.12-1.40(m,32 H)1.47-1.71(m,8 H)2.07(q,J=6.44Hz,4 H)2.18-2.38(m,14 H)3.47(s,2 H)3.85-4.06(m,4 H)4.12(dd,J=11.92,6.15Hz,2 H)4.34(dd,J=11.92,3.39Hz,2 H)5.20-5.40(m,2 H)6.33(t,J=2.26Hz,1 H)6.49(d,J=2.01Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=848.3(MH+)。
實例95之合成： 中間體95a：3,4,5-叁((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯甲醛
將3,4,5-三羥基苯甲醛(600mg,3.89mmol)、LinOMs(4427mg,12.85mmol)及碳酸鉀(2690mg,19.47mmol)於DMF(30ml)中混合且加熱至80℃過夜。將反應混合物傾倒至冰水(100ml)中並用二乙醚(100ml×2)萃取。收集有機相且經硫酸鈉乾燥並在減壓下去除揮發物。藉由層析在矽膠上使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化殘餘物，以提供2.76g期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.84(s,1H),7.72(dd,J=5.77,3.26Hz,1H),7.50-7.58(m,1H),7.09(s,2H),5.22-5.47(m,13H),4.23(t,J=6.02Hz,1H),3.94-4.12(m,7H),2.78(t,J=6.40Hz,7H),2.06(q,J=6.69Hz,13H),1.78-1.91(m,5H),1.73-1.78(m,2H),1.70(dd,J=11.42,5.40Hz,1H),1.58(s,1H),1.42-1.55(m,8H)1.22-1.42(m,51H)0.82-0.98(m,13H)ppm。
實例95化合物：N,N-二甲基-1-(3,4,5-叁((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲胺
實例95可使用與製備實例33所使用之彼等類似之反應條件自中間體95a製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.50(s,2 H),5.44-5.29(m,12 H),4.00-3.91(m,6 H),3.32(s,2 H),2.81-2.75(m,6 H),2.24(s,6 H),2.10-2.01(m,12 H),1.85-1.65(m,8 H),1.52-1.24(m,50 H),0.92-0.86(m,9 H)ppm。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 152.9,137.5,134.1,130.2,130.1,130.1,128.0,127.9,107.3,73.3,69.0,64.7,45.4,31.3,30.3,29.7,29.7,29.6,29.6,29.5,29.4,29.4,29.3,29.3,27.3,27.2,27.2,26.1,25.6,22.6,14.1ppm。
實例96之合成： 中間體96a：癸酸4-羥基丁基酯
向丁二醇(3.54g,39.3mmol)於DCM(80mL)中之溶液添加吡啶(1.65mL,20.4mmol)及DMAP(0.38g,3.2mmol)。添加癸醯氯(3.0g,15.7mmol)且在室溫下將反應物攪拌1h。在減壓下去除揮發物並藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以產生3.3g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.1(m,2H),3.7(m,2H),2.3(m,2H),1.7(m,2H),1.6(m,4H),1.3(m,12H),0.9(m,3H)ppm。
中間體96b：4-(癸醯基氧基)丁酸
中間體96b可自中間體98a且使用與合成中間體84a所使用之彼等類似之條件製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.1(m,2H),2.5(m,2H),2.3(m, 2H),2.0(m,2H),1.6(m,2H),1.3(m,12H),0.9(m,3H)ppm。
中間體96c：癸酸4-(3-羥基丙氧基)-4-側氧基丁基酯
中間體98c可使用與製備中間體18a所採用之彼等類似之條件自中間體98b及1,3-丙烷二醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.3(m,2H),4.1(m,2H),3.7(m,2H),2.4(m,2H),2.3(m,2H),2.0(m,2H),1.9(m,3H),1.6(m,2H),1.3(m,12H),0.9(m,3H)ppm。
中間體96d：雙(癸酸)((((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯
中間體96d可使用與合成中間體18b所採用之彼等類似之條件自中間體98c製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.9(s,1H),7.0(s,2H),6.7(s,1H),4.3(m,4H),4.1(m,8H),2.4(m,4H),2.3(m,4H),2.2(m,4H),2.0(m,4H),1.6(m,4H),1.3(m,24H),0.9(m,6H)ppm。
實例96化合物：雙(癸酸)((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯
實例96可使用與合成實例33所使用之彼等類似之反應條件自中間體96d製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.81-0.92(m,6 H)1.18-1.37(m,24 H)1.53-1.67(m,4 H)1.96(五重峰，J=6.90Hz,4 H)2.09(五重峰，J=6.27Hz,4 H)2.23(s,6 H)2.28(t,J=7.53Hz,4 H)2.40(t,J=7.53Hz,4 H)3.33(s,2 H)4.02(t,J=6.02Hz,4 H)4.09(t,J=6.00Hz,4 H)4.26(t,J=6.27Hz,4 H)6.33(t,J=2.26Hz,1 H)6.47(d,J=2.26Hz,2 H)ppm。
ES-MS m/z=764.5(MH+)。
實例97之合成： 中間體97a：3-辛基十一-2-烯酸乙酯
將9-十七酮(15g,59mmol)及膦醯基乙酸三乙酯(13.2g,59mmol)之溶液於THF(100mL)中攪拌。向此反應物添加NaOEt(26.4mL，於EtOH中之21%，70.7mmol)並將所得溶液加熱至回流並保持48h。用1M HCl酸化反應物且然後用EtOAc稀釋。收集有機層且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥所得有機材料且在減壓下去除揮發物以產生粗材料，藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化該粗材料，提供11.7g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.62(s,1 H)4.01-4.26(m,2 H) 2.49-2.68(m,2 H)2.13(m,2 H)1.44(dd,J=7.33,4.80Hz,4 H)1.17-1.35(m,23 H)0.83-0.98(m,6 H)ppm。
中間體97b：3-辛基十一烷酸乙基酯
將中間體97a(11.75g,36.2mmol)於DCM(16.5mL)及MeOH(165mL)中攪拌。添加Pd/C(3.85g,10% Pd)且為反應瓶配備填充有氫之氣球。在室溫下將反應物攪拌24h。用氮將反應物脫氣且經由矽藻土過濾，並用DCM及MeOH洗滌。收集濾液且在減壓下去除揮發物以提供10.6g材料，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.13(q,J=7.16Hz,2 H)2.39(t,J=7.45Hz,2 H)2.22(d,J=6.82Hz,2 H)1.84(br.s.,1 H)1.56(t,J=7.20Hz,2 H)1.19-1.36(m,27 H)0.81-0.95(m,6 H)ppm。
中間體97c：3-辛基十一烷酸
將中間體97b(10.6g,32.5mmol)與NaOH(9.74mL,10M,97.4mmol)一起於MeOH(100mL)及DCM(10mL)中攪拌。將反應物加熱至回流過夜。添加HCl水溶液以中和溶液，在減壓下去除揮發物且將所得材料溶解於DCM中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機物且用DCM萃取所得水層。經硫酸鎂乾燥合併之有機物，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化材料。將所得材料溶解於DCM中且裝載至NH2官能化管柱上。用DCM洗滌管柱，且然後用DCM/MeOH洗滌。用酸性甲醇溶析產物且在減壓下濃縮溶析 劑。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供6.5g期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.28(d,J=7.07Hz,2 H)1.86(br.s.,1 H)1.15-1.44(m,28 H)0.82-0.97(m,6 H)ppm。
中間體97d：3,5-雙(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯甲醛
將3,5-二羥基苯甲醛(3g,22mmol)及2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(8.11mL,47.8mmol)之溶液於DMF(100mL)中攪拌。添加碳酸鉀(15g,109mmol)且將反應物加熱至80℃過夜。用鹽水及EtOAc稀釋反應物，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。過濾所得混合物且收集有機層，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下去除揮發物。藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以提供3.8g期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1 H)6.84-7.12(m,2 H)6.68(t,J=2.40Hz,1 H)4.52-4.76(m,1 H)4.13(t,J=6.32Hz,2 H)3.78-4.05(m,2 H)3.44-3.73(m,2 H)1.97-2.27(m,2 H)1.79-1.92(m,1 H)1.67-1.79(m,1 H)1.41-1.67(m,4 H)ppm。
中間體97e：3,5-雙(3-羥基丙氧基)苯甲醛
將中間體97d(2.6g,6.15mmol)於MeOH(40mL)及THF(40mL) 以及HCl(24.6mL，於水中之1N，24.6mmol)中攪拌。在室溫下將反應物攪拌4h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且在減壓下濃縮反應物。用二氯甲烷萃取所得混合物且經硫酸鈉乾燥合併之有機物。在減壓下去除揮發物且藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑純化所得材料，以提供1.4g期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(s,1 H)7.03(d,J=2.27Hz,2 H)6.73(t,J=2.27Hz,1 H)4.17(t,J=6.06Hz,4 H)3.88(t,J=5.81Hz,4 H)1.98-2.20(m,4 H)ppm。
中間體97f：3-辛基十二烷酸3-(3-甲醯基-5-(3-羥基丙氧基)苯氧基)丙基酯
將中間體97e(1.0g,3.93mmol)、來自中間體99c之酸(1.41g,4.72mmol)、EDC(0.90g,4.7mmol)、DIEA(2.06mL,11.8mmol)及DMAP(0.48g,3.93mmol)溶解於DCE(20mL)中，且將所得溶液分成兩部分。在70℃下在微波反應器中將每一部分加熱20min。合併所得混合物且藉由矽膠層析使用庚烷/EtOAc作為溶析劑直接純化，以提供680mg期望材料。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(s,1 H)7.02(ddd,J=7.83,2.27,1.26Hz,1 H)6.72(t,J=2.27Hz,1 H)4.22-4.35(m,2 H)4.13-4.22(m,2 H)4.09(t,J=6.06Hz,1 H)3.88(q,J=5.81Hz,2 H)2.25(d,J=6.82Hz,2 H)1.99-2.19(m,4 H)1.84(br.s.,1 H)1.14-1.38(m,30 H)0.89(td,J=6.95,3.54Hz,6 H)ppm。
中間體97g：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-(3-甲醯基-5-(3-((3-辛基十二烷醯基)氧基)丙氧基)苯氧基)丙基酯
中間體97g可使用製備中間體18a所使用之條件自中間體99f製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(s,1 H)7.01(d,J=2.27Hz,2 H)6.70(t,J=2.27Hz,1 H)5.28-5.44(m,4 H)4.27(t,J=6.32Hz,4 H)4.02-4.17(m,4 H)2.78(t,J=6.44Hz,2 H)2.32(t,J=7.45Hz,2 H)2.25(d,J=6.82Hz,2 H)2.14(五重峰，J=6.19Hz,4 H)1.98-2.09(m,4 H)1.84(br.s.,1 H)1.58-1.70(m,2 H)1.18-1.41(m,42 H)0.77-0.99(m,9 H)ppm。
實例97化合物：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(3-((3-辛基十一醯基)氧基)丙氧基)苯氧基)丙基酯
實例97可使用與製備實例39所使用之彼等類似之條件自中間體97g製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49(br.s.,2 H)6.27-6.43(m,1 H)5.29-5.46(m,4 H)4.26(t,J=6.32Hz,4 H)4.03(t,J=6.19Hz,4 H)3.36(br.s.,2 H)2.78(t,J=6.57Hz,2 H)2.18-2.39(m,10 H)1.96-2.18(m,8 H)1.84(br.s.,1 H)1.48-1.73(m,4 H)1.17-1.47(m,40 H)0.74-1.03(m,9 H)ppm。
ES-MS m/z=826.3(MH+)。
實例98之合成： 中間體98a：辛烷二酸1-(3-羥基丙基)酯8-壬基酯
中間體98a可使用與製備中間體18a所採用之彼等類似之條件自中間體79a製備。
TLC(二氧化矽，於DCM中之5% MeOH)：Rf=0.51。
實例98化合物：二壬烷二酸O' 1 ,O 1 -(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))9-二辛基酯
實例98可使用與製備實例33所闡述之彼等類似之條件自中間體98a製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.47(s,2 H),6.34(s,1 H),4.25(t,J=6.3Hz,4 H),4.07-4.01(m,8 H),3.34(s,2 H),2.29(q,J=7.2Hz,8 H),2.24(s,6 H),2.09(五重峰，J=6.2Hz,4 H),1.65-1.58(m,12 H),1.31-1.28(m,32 H),0.88(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=848.5(MH+)。
實例99之合成： 中間體99a：辛酸10-羥基癸基酯
使用與製備中間體96a所使用之彼等類似之條件自1,10-癸烷二醇及辛醯氯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.06(t,J=6.65Hz,2H),3.64(t,J=6.65Hz,2H),2.29(t,J=7.65Hz,2H),1.50-1.70(m,5H),1.18-1.41(m,19H),0.88(t,J=7.28Hz,3H)ppm。
中間體99b：辛酸10-((甲基磺醯基)氧基)癸基酯
將中間體99a(3.34g,11.1mmol)及三乙胺(6.2mL,44mmol)於DCM(40mL)中之混合物於冰浴中攪拌，且添加MsCl(1.04mL,13.3mmol)。將反應物升溫至室溫並攪拌過夜。然後將反應物傾倒至冰水中。收集所得有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以產生4.2g材料，其未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.23(t,J=6.57Hz,1H),4.06(t,J=6.82Hz,2H),3.15(s,1H),3.01(s,1H),2.30(t,J=7.58Hz,2H),1.75(dd,J=8.08,6.82Hz,1H),1.62(t,J=6.95Hz,5H),1.40(t,J=7.33Hz,4H),1.18-1.34(m,17H),0.89(t,J=7.10Hz,3H)ppm。
實例99化合物：三辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)苯-1,2,3-三基)叁(氧基))叁(癸烷-10,1-二基)酯
然後藉由遵循與製備中間體97d及實例33所使用之彼等類似之程序自中間體99b獲得最終化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(s,2 H),4.03-4.12(m,6 H),3.89-4.03(m,6 H),3.33(s,2 H),2.31(t,J=7.53Hz,6 H),2.25(s,6 H),1.69-1.87(m,6 H),1.55-1.69(m,12 H),1.42-1.55(m,6 H),1.21-1.42(m,54 H),0.82-0.96(m,9 H)ppm。
ES-MS m/z=1030.7(MH+)。
實例100：三辛酸((5-((二乙基胺基)甲基)苯-1,2,3-三基)叁(氧基))叁(癸烷-10,1-二基)酯
實例100可使用與製備實例99所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.55(s,2 H),4.02-4.12(m,6 H),3.90-4.02(m,6 H),3.48(s,2 H),2.53(q,J=7.11Hz,4 H),2.31(t,J=7.53Hz,6 H),1.69-1.87(m,6 H),1.57-1.69(m,12 H),1.41-1.54(m,6 H),1.23-1.41(m,54 H),1.05(t,J=7.03Hz,6 H),0.84-0.96(m,9 H)ppm。
ES-MS m/z=1058.7(MH+)。
實例101：3-辛基十一烷酸3-((二甲基胺基)甲基)-5-(((8-(辛醯基氧基)辛醯基)氧基)甲基)苄基酯
實例101可使用與製備實例77所使用之彼等類似之方法自中間體77b、以與中間體79a類似之方式製備之酸及中間體97c製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,2 H),7.24(s,1 H),5.11(s,4 H),4.06(t,J=6.8Hz,2 H),3.44(s,2 H),2.37(t,J=7.5Hz,2 H),2.32-2.29(m,4 H),2.26(s,6 H),1.88(m,1 H),1.70-1.59(m,6 H),1.35-1.26(m,42 H),0.89(t,J=6.8Hz,9 H)ppm。
ES-MS m/z=744.4(MH+)。
實例102之合成： 中間體102a：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)乙酸甲酯
向碳酸鉀(12.1g,88mmol)於二甲基甲醯胺(100mL)中之懸浮液添加2-(3,5-二羥基苯基)乙酸甲酯(4.0g,22mmol)及甲磺酸亞麻油基酯(16.6g,48mmol)。在100℃浴中將反應物加熱4h，然後冷卻至環境溫度。添加水(100mL)，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反應物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及正己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
ES-MS m/z=680(MH+)。
中間體102b：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)乙醇
向氫化鋰鋁(671mg,17.6mmol)於四氫呋喃(50mL)中之懸浮液緩 慢添加中間體104a(6g,8.8mmol)於THF(38mL)中之溶液。然後在環境溫度下將反應物攪拌3h，此時在0℃浴中冷卻反應物，且用水(5mL)及乙酸乙酯(5mL)驟冷。將反應物攪拌10min，然後經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物。
ES-MS m/z=652(MH+)。
中間體102c：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)乙醛
向中間體102b(5.3g,8.1mmol)於二氯甲烷(86mL)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane，10.3g,24mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌2h，此時藉由添加碳酸氫鈉水溶液來驟冷反應物。用二氯甲烷萃取反應物且經硫酸鈉乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及正己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
ES-MS m/z=649(MH+)。
實例102化合物：2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基乙胺
向中間體102c(2.5g,3.8mmol)於乙醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)中之溶液添加二甲基胺鹽酸鹽(627mg,5.7mmol)，然後添加三乙胺(1.1mL,7.7mmol)及異丙醇鈦(IV)(2.1g,7.7mmol)。在環境溫度下攪拌反應物，此時添加硼氫化鈉(216mg,5.7mmol)。在環境溫度 下將反應物再攪拌10h。藉由緩慢添加水(2mL)來驟冷反應物，且經由矽藻土過濾所得混合物。用四氫呋喃洗滌殘餘物且在減壓下濃縮合併之濾液。藉由矽膠層析使用於含有0.1%氫氧化銨之二氯甲烷中之甲醇作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.36(d,J=2.3Hz,2H)；6.32(t,J=2.0Hz,1H)；5.44-5.32(m,8H),3.93(t,J=6.5Hz,4H)；2.81-2.74(m,6H)；2.62-2.58(m,2H)；2.36(s,6H)；2.08(t,J=6.9Hz,4H)；2.06(t,J=6.9Hz,4H)；1.78(五重峰，J=7.0Hz,4H)；1.48-1.27(m,32H),0.90(t,J=7.0Hz,6H)。
ES-MS m/z=678.7(MH+)。
實例103之合成： 中間體103a：3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙烯酸甲酯
向在0℃浴中冷卻之氫化鈉(60%分散液，18mmol)於四氫呋喃(50mL)中之懸浮液添加膦醯基乙酸三甲酯(1.0g,18mmol)。將反應物攪拌10分鐘，然後緩慢添加使用與實例1a之彼等類似之條件製備之醛(7.5g,12mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液。將反應物再攪拌1h，然後添加冰水(5mL)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反應物，且經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及正己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10% EtOAc)：Rf=0.77。
中間體103b：3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙-1- 醇
向在0℃浴中冷卻之中間體103a(7.7g,11.1mmol)於THF(100mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(927mg,24mmol)。將反應物攪拌45分鐘，然後緩慢添加冰水。經由矽藻土過濾所得混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及正己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(二氧化矽，於己烷中之10% EtOAc)：Rf=0.21。
中間體103c：3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙醛
將中間體105b(2.5g,3.8mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液添加至2-碘醯基苯甲酸(2.3g,8.3mmol)於DMSO(8mL)中之第二溶液中。在環境溫度下將反應物攪拌2h。用醚稀釋反應物且經由矽藻土過濾。添加水，並用二氯甲烷萃取反應物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及正己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之10% EtOAc)：Rf=0.75。
實例103化合物：3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺
向中間體103c(2.0g,3.0mmol)於乙醇(40mL)中之溶液添加二甲基胺鹽酸鹽(742mg,9.0mmol)、三乙胺(913mg,9.0mmol)及異丙醇鈦(IV)(2.5g,9.0mmol)。在胺溫度下將反應物攪拌10h，此時添加硼氫化鈉(172mg,4.5mmol)。在環境溫度下將反應物再攪拌10h，此時添加水(2mL)。經由矽藻土過濾反應物且使用四氫呋喃洗滌殘餘物。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析使用經0.1%氫氧化銨改質之甲醇及二氯甲烷溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.26(d,J=2.0Hz,2 H),6.21(t,J=2.3Hz,1 H),5.22-5.35(m,8 H),3.84(t,J=6.7Hz,4 H),2.71(t,J=6.3Hz,4 H),2.49(t,J=7.8Hz,2 H),2.22(t,J=7.3Hz,2 H),2.15(s,6 H),1.98(q,J=6.9Hz,8 H),1.65-1.74(m,J=7.0Hz,6 H),1.33-1.42(m,5 H),1.15-1.33(m,33 H),0.82(t,J=6.8Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=692.5(MH+)。
實例104之合成： 中間體104a：2-(3-(苄基氧基)丙基)丙二酸二乙酯
向氫化鈉(1.05g,26mmol)於四氫呋喃(40mL)中之懸浮液添加丙二酸二乙酯(7g,44mmol)。一旦氣體停止逸出，即添加((3-溴丙氧基)甲基)苯(5g,22mmol)。在90℃浴中將反應混合物加熱6h，然後冷卻 至環境溫度。用二乙醚(100mL)稀釋反應物且用水(100mL)洗滌。分離水層且用二乙醚(2×100mL)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.38(m,4H),7.25-7.31(m,1H),4.50(s,2H),4.10-4.27(m,7H),3.50(t,J=6.3Hz,2H),3.32-3.41(m,2H),1.93-2.08(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.20-1.38(m,10H)ppm。
中間體104b：2-(3-(苄基氧基)丙基)丙烷-1,3-二醇
向在0℃浴中冷卻之中間體104a(7g,23mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(2.58g,68mmol)。去除冷卻浴且在環境溫度下將混合物攪拌過夜。將冰添加至反應物中，並用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.39(m,5H),4.51(s,2H),3.75-3.88(m,2H),3.60-3.73(m,2H),3.41-3.55(m,2H),2.39(t,J=5.1Hz,2H),1.76(dt,J=7.2,3.5Hz,1H),1.59-1.71(m,3H),1.32-1.45(m,2H)
中間體104c：二己酸2-(3-(苄基氧基)丙基)丙烷-1,3-二基酯
向中間體104b(600mg,2.7mmol)、吡啶(466mg,5.9mmol)及4- (二甲基胺基)吡啶(16mg,0.13mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物添加己醯氯(792mg,5.9mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌1h，然後傾倒至6M HCl水溶液(20mL)中。用二乙醚(2×40mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.39(m,5H),4.43(s,2H),3.96-4.06(m,4H),3.39-3.42(t,2H),2.20-2.24(t,4H),1.94(m,1H),1.52-1.60(m,8H),1.39(m,2H),1.17-1.26(m,10H),0.80-0.85(t,6H)ppm。
中間體104d：二己酸2-(3-羥基丙基)丙烷-1,3-二基酯
將中間體104c(1g,2.4mmol)及鈀(於碳上之10重量%，20mg)溶解於甲醇(10mL)中。用氫將反應物加壓至54psi且在環境溫度下攪拌過夜。釋放壓力且過濾反應物。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.06-4.14(m,4H),3.66-3.70(m,2H),2.03-2.06(m,1H),1.59-1.69(m,6H),1.46-1.48(m,2H),1.29-1.36(m,10H),0.89-0.93(m,6H)ppm。
中間體104e：5-(己醯基氧基)-4-((己醯基氧基)甲基)戊酸
向在冰水浴中冷卻之中間體104d(760mg,2.3mmol)於丙酮(10mL)中之溶液添加瓊斯試劑(2M,1.8mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌2h。添加甲醇(1mL)且將反應物攪拌5min，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)及水(540mL)中，且收集有機相，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供預期產物。
ES-MS m/z=343(M-H)。
中間體104f：甲烷磺酸4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基酯
向在冰水浴中冷卻之經THP保護之1,4-丁烷二醇(9.2g,53mmol)及甲烷磺醯氯(7.26g,63mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物添加三乙胺(16.0g,158mmol)。去除冷卻浴，且在環境溫度下將反應物攪拌30分鐘。將反應物傾倒至冰水中。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.49-4.51(m,1H),4.22(t,2H),3.69-3.80(m,2H),3.33-3.47(m,2H),2.95(s,3H),1.44-1.83(m,11H)ppm。
中間體104g：3-羥基-4-甲基-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯甲酸4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基酯
在80℃浴中將中間體104f(20.4g,81mmol)、3,5-二羥基-4-甲基苯甲酸(4.12g,25mmol)及碳酸鉀(13.55g,98mmol)於二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物加熱過夜。將反應物冷卻至環境溫度且傾倒至冰 水(150mL)中。用二乙醚(2×150mL)萃取混合物且經硫酸鈉乾燥合併之有機相並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
ES-MS m/z=479(M-H)。
中間體104h：4-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯甲酸4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基酯
在80℃浴中將中間體104g(2.07g,4.3mmol)、甲磺酸亞麻油基酯(1.78g,5.2mmol)及碳酸鉀(2.38g,17.2mmol)於二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物加熱過夜。將反應物冷卻至環境溫度且傾倒至冰水中。用二乙醚(2×100mL)萃取混合物。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(s,2H),5.34-5.42(m,4H),4.60-4.63(m,2H),4.36(t,2H),4.00-4.08(m,4H),3.83-3.86(m,4H),3.47-3.51(m,4H),2.80(t,2H),2.16(s,3H),2.06-2.08(m,5H),1.73-1.84(m,14H),1.51-1.60(m,20H),1.29-1.37(m,18H),0.90(m,4H)ppm。
中間體104i：(4-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)甲醇
向在冰水浴中冷卻之中間體104h(1.55g,2.1mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(89mg,2.3mmol)。去除冷卻浴並將反應物攪拌過夜。添加冰，且用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.54(s,2H),5.34-5.44(m,4H),3.97-4.03(m,4H),3.85-3.87(m,2H),3.49-3.52(m,2H),2.80(t,2H),2.11(s,3H),2.07-2.08(m,4H),1.72-1.90(m,18H),1.26-1.35(m,16H),0.91(t,4H)ppm。
中間體104j：甲烷磺酸4-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苄基酯
向在冰水浴中冷卻之中間體104i(580mg,1.0mmol)及甲烷磺醯氯(143mg,1.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物添加三乙胺(420mg,4.2mmol)。去除冷卻浴且在環境溫度下將反應物攪拌30分鐘，此時將反應物傾倒至冰水中。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮以提供期望化合物，其未經進一步純化即使用。
中間體104k：N,N-二甲基-1-(4-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)-5-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁氧基)苯基)甲胺
將中間體104j(660mg,1.0mmol)、碘化鈉(600mg,4.0mmol)及二甲胺(於四氫呋喃中之2M，2mL)溶解於二甲基甲醯胺(5mL)中。將反應物密封且藉由微波輻照加熱至120℃並保持40分鐘。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中且用水(50mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用二氯甲烷及甲醇作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
ES-MS m/z=586.3(MH+)。
中間體1041：4-(5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯氧基)丁-1-醇
向中間體104k(520mg,0.89mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加HCl水溶液(2M,2mL)。在環境溫度下將反應物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(3mL)中且在減壓下濃縮，以提供呈鹽酸鹽形式之期望化合物。
ES-MS m/z=502.3(MH+)。
實例104化合物：二己酸2-(3-(4-(5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯氧基)丁氧基)-3-側氧基丙基)丙烷-1,3-二基酯
向中間體104e(250mg,0.73mmol)之溶液添加EDCl(167mg,0.871mmol)、二異丙基乙胺(0.190mL,1.1mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(1.8mg,0.015mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌1h，然後添加實驗1041之醇(480mg,0.892mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌過夜，且然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用含有1%乙酸改質劑之二氯甲烷及甲醇純化殘餘物。用碳酸氫鈉溶液洗滌含有產物之流份且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑再純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(s,1 H),6.47(s,1H),5.32-5.44(m,4H),3.95-4.19(m,10H),3.37(s,2H),2.80(t,J=8Hz,2H),2.42(t,J=8Hz,2H),2.32(t,J=8Hz,4H),2.25(s,6H),2.10(s,3H),2.08(dd,J=8Hz,4H),1.86(q,J=5Hz,4H),1.64(m,4H),1.27-1.48(m,24H),0.91(t,J=8Hz,9H)ppm。
ES-MS m/z=828.4(MH+)。
實例105之合成： 中間體105a：8-癸烷醯胺基辛酸
向癸醯氯(3.73g,20mmol)及吡啶(3.10g,39mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液添加8-胺基辛酸(3.27g,21mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌2h。用水及二氯甲烷稀釋混合物，且用1N HCl水溶液及 碳酸氫鈉溶液將水相調節至pH 4與6之間。分離有機相且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(二氧化矽，於DCM中之5% MeOH)：Rf=0.25。
實例105化合物：雙(8-癸烷醯胺基辛酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例105可使用與合成實例77所闡述之彼等類似之條件自中間體105a製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(s,2 H),7.18(s,1 H),5.90(t,J=5.4Hz,2 H),5.05(s,4 H),3.38(s,2 H),3.17(q,J=6.9Hz,4 H),2.31(t,J=7.5Hz,4 H),2.20(s,6 H),2.11(t,J=7.7Hz,4 H),1.62-1.53(m,8 H),1.46-1.39(m,4 H),1.27-1.21(m,36 H),0.82(t,J=6.9Hz,6 H)ppm。
ES-MS m/z=786.5(MH+)。
實例106之合成： 中間體106a：6-(((壬基氧基)羰基)氧基)己酸第三丁基酯
向4-硝基苯基氯甲酸酯(3.75g,19mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.65g,5.3mmol)及吡啶(3.15g,40mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液添加6-羥基己酸第三丁基酯(2.5g,13mmol)。在環境溫度下將反應 物攪拌過夜。添加壬醇(5.75g,40mmol)且在環境溫度下將混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(二氧化矽，於庚烷中之20% EtOAc)：Rf=0.58。
中間體106b：6-(((壬基氧基)羰基)氧基)己酸
將中間體106a(2.42g,6.7mmol)於三氟乙酸(3.0mL)中之溶液渦漩1min，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10mL)中，且在減壓下濃縮以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.20(s,br,1H),4.18-4.13(m,4 H),2.45(t,J=7.3Hz,2 H),1.76-1.64(m,6 H),1.50-1.27(m,14 H),0.89(m,3 H)ppm。
實例106化合物：雙(6-(((壬基氧基)羰基)氧基)己酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例106可使用與合成實例77所採用之彼等類似之條件自中間體106b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26(s,2 H),7.23(s,1 H),5.10(s,4 H),4.12(t,J=6.7Hz,8 H),3.43(s,2 H),2.38(t,J=7.5Hz,4 H),2.25(s,6 H),1.73-1.62(m,12 H),1.46-1.27(m,28 H),0.88(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=764.3(MH+)。
實例107之合成： 中間體107a：4-((1,3-雙(辛醯基氧基)丙-2-基)氧基)-4-側氧基丁酸
向1,3-二辛酸甘油酯(1.0g,2.9mmol)於甲苯(12mL)中之溶液添加琥珀酸酐(0.320g,3.2mmol)。將反應物密封且在140℃下在微波輻照下加熱40分鐘。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.26(s,br,1H),5.32-5.26(m,1 H),4.35-4.28(m,2 H),4.23-4.15(m,2 H),2.70-2.65(m,4 H),2.38-2.31(m,4 H),1.70-1.55(m,4 H),1.40-1.20(m,16 H),0.91-0.88(m,6 H)ppm。
實例107化合物：二琥珀酸雙(1,3-雙(辛醯基氧基)丙-2-基)酯O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))酯
實例107可使用與合成實例77所闡述之彼等類似之條件自中間體 107a製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,2 H),7.23(s,1 H),5.30-5.25(m,2 H),5.13(s,4 H),4.34-4.28(m,4 H),4.21-4.13(m,4 H),3.43(s,2 H),2.70-2.67(m,8 H),2.35-2.30(m,8 H),2.25(s,6 H),1.65-1.58(m,8 H),1.32-1.27(m,32 H),0.88(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=1048.5(MH+)。
實例108之合成： 中間體108a：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-甲醯基-5-(4-羥基丁氧基)苯氧基)丁基酯
向亞麻油酸(2.33g,8.3mmol)於二氯乙烷(21mL)中之溶液添加EDCl(2.41g,12.6mmol)、DIPEA(1.63g,12.6mmol)及DMAP(0.10g,0.84mmol)。添加使用與實例99e之彼等類似之條件製備之二醇，且將反應物密封並在80℃下在微波輻照下加熱20分鐘。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑、然後使用甲醇及二氯甲烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(s,1H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),6.69(d,J=2.3Hz,1H),5.22-5.47(m,4H),4.15(t,J=6.1Hz,2H),3.97-4.10(m,2H),2.77(t,J=6.5Hz,2H),2.31(t,J=7.7Hz,2H),1.97-2.14(m,4H),1.72-1.97(m,5H),1.46-1.70(m,4H),1.23-1.45(m,15H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)ppm。
中間體108b：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-(4-((Z)-十二-8-烯醯氧 基)丁氧基)-5-甲醯基苯氧基)丁基酯
向十二-8-烯酸(60.1mg,0.30mmol)於二氯乙烷(690μL)中之溶液添加EDCl(79mg,0.41mmol)、二異丙基乙胺(53mg,0.41mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.4mg,0.03mmol)。添加中間體110a(150mg,0.28mmol)，且將反應物密封並在80℃下在微波輻照下加熱20分鐘。在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑、然後使用甲醇及二氯甲烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.90(s,1H),7.00(d,J=2.3Hz,2H),6.69(t,J=2.3Hz,1H),5.23-5.45(m,6H),4.15(t,J=6.1Hz,4H),4.03(t,J=5.9Hz,4H),2.77(t,J=6.5Hz,2H),2.31(t,J=7.7Hz,4H),1.94-2.12(m,8H),1.75-1.94(m,8H),1.51-1.72(m,6H),1.21-1.45(m,23H),0.79-1.02(m,6H)ppm。
實例108化合物：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((Z)-十二-8-烯醯氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯
實例108可使用與合成實例33所採用之彼等類似之條件自中間體108b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.26Hz,2 H)6.35(t,J=1.00Hz,1 H)5.37(d,J=4.77Hz,5 H)4.15(s,4 H)3.98(s,4 H)3.36 (s,2 H)2.74-2.83(m,2 H)2.32(t,J=7.53Hz,4 H)2.25(s,6 H)1.96-2.11(m,8 H)1.77-1.91(m,8 H)1.60(s,8 H)1.27-1.43(m,23 H)0.88-0.95(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=754.5(MH+)。
實例109：(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((3-辛基十一醯基)氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯
實例109可使用與製備中間體97c及實例108所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49(d,J=2.01Hz,2 H)6.36(t,J=4.30Hz,1 H)5.37(d,J=5.77Hz,4 H)4.11-4.19(m,4 H)3.98(t,J=5.65Hz,4 H)3.40(s,2 H)2.79(t,J=6.65Hz,2 H)2.23-2.34(m,10 H)2.07(d,J=7.78Hz,5 H)1.79-1.90(m,9 H)1.23-1.40(m,44 H)0.86-0.94(m,9 H)ppm。
ES-MS m/z=854.5(MH+)。
實例110之合成： 中間體110a：二辛酸2-(4-羥基丁基)丙烷-1,3-二基酯
中間體110a可使用與合成中間體104d所採用之彼等類似之條件製備。此中間體未經純化即直接用於下一步驟中。
中間體110b：四辛酸(((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯
中間體110b可使用與合成中間體104f及中間體104g所採用之彼等類似之條件自中間體110a製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.87(s,1H),6.97(s,2H),6.67(s,1H),3.96-4.11(m,12H),2.29(t,8H),2.00(m,2H),1.76-1.82(m,4H),1.58-1.61(m,12H),1.41-1.45(m,4H),1.25-1.27(m,34H),0.87(t,12H)ppm。
實例110化合物：四辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯
實例110可使用與製備實例33所闡述之彼等類似之條件自中間體110c製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49-6.44(m,2 H),6.35-6.31(m,1 H),4.14-4.01(m,8 H),3.97-3.90(m,4 H),3.35(s,2 H),2.34-2.27(m,8 H),2.25(s,6 H),2.08-1.98(m,2 H),1.82-1.71(m,4 H),1.68-1.38(m,16 H),1.36-1.19(m,32 H),0.93-0.84(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=932.6(MH+)。
實例111之合成： 中間體111a：二辛酸2-(羥基甲基)丙烷-1,3-二基酯
向辛醯氯(12.3g,75mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液添加DMAP(1.84,15mmol)及吡啶(11.9g,150mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌5min，然後添加2-(羥基甲基)-1,3-丙烷二醇(4.0g,38mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌過夜，且然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯及庚烷純化殘餘物，以提供期望產物。
TLC(二氧化矽，於庚烷中之20% EtOAc)：Rf=0.21。
中間體111b：四辛酸(((5-甲醯基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯
中間體111b可使用與製備中間體18b所使用之彼等類似之條件自 中間體111a製備。
TLC(二氧化矽，於庚烷中之20% EtOAc)：Rf=0.44。
實例111化合物：四辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯
實例111可使用與製備實例33所採用之彼等類似之條件自中間體111b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.51(s,2 H),6.37(s,1 H),4.25-4.22(m,8 H),4.00-3.98(m,4 H),3.52(s,br,2 H),2.53-2.50(m,2 H),2.34-2.30(m,14 H),1.65-1.58(m,8 H),1.31-1.25(m,32 H),0.87(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=848.4(MH+)。
實例112：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(吡咯啶-1-基甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例112可使用與製備實例38所採用之彼等類似之條件自中間體38b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.52(s,2H),6.35(s,1H),5.44-5.32 (m,8H),4.15(t,J=5.6Hz,4H),3.98(t,J=5.1Hz,4H),3.57(s,2H),2.79(t,J=6.4Hz,4H),2.54(br s,4H),2.32(t,J=7.5Hz,4H),2.07(q,J=6.7Hz,8H),1.79-1.90(m,12H),1.68-1.59(m,5H),1.42-1.27(m,27H),0.91(t,J=6.8Hz,6H)ppm。
ES-MS m/z=862.8(MH+)。
實例113之合成： 中間體113a：3-己基壬-2-烯酸甲酯
向在冰水浴中冷卻之氫化鈉(於石蠟油中之60%，14.16g,335mmol)於THF(500mL)中之懸浮液緩慢添加膦醯基乙酸三甲酯(50.74g,278.8mmol)。2h後，緩慢添加十三-7-酮(6.5g,32.8mmol)，且將反應物升溫至環境溫度。1h後，將反應物加熱至回流。4天後，冷卻反應物，且添加1N HCl(水溶液)來驟冷反應物。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取反應物。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷作為溶析劑純化濃縮物，以提供8.0g期望產物。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.72。
中間體113b：3-己基壬-2-烯-1-醇
向在冰水浴中冷卻之中間體113a(8.1g,31.9mmol)於THF(100mL)中之溶液添加二異丁基氫化鋁(於甲苯中之25%，54.4mL,95.6mmol)。30min後，使反應物升溫至環境溫度。6h後，在冰水浴中冷卻反應物，且用冰冷水(50mL)及1N HCl(水溶液，15mL)驟冷。用 乙酸乙酯(2×50mL)萃取反應物。用水(2×60mL)及鹽水(60mL)洗滌合併之有機萃取物。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷作為溶析劑純化濃縮物，以提供6.8g期望產物。
TLC(矽膠，於己烷中之20%乙酸乙酯)：Rf=0.29。
中間體113c：3-己基壬-2-烯醛
向升溫至30℃之IBX(21.0g,75.12mmol)於DMSO(30mL)中之攪拌懸浮液添加於THF中之中間體113b(100mL)。將反應物於25℃-30℃下維持2h。用二乙醚稀釋反應物且經由矽藻土過濾，並用二乙醚洗滌。用水(2×200mL)及鹽水(200mL)洗滌濾液。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮，以提供6.0g期望產物，其未經進一步純化即使用。
TLC(矽膠，於己烷中之10%乙酸乙酯)：Rf=0.50。
中間體113d：7-己基十三-4,6-二烯酸
向在冰水浴中冷卻之(3-羧基丙基)三苯基溴化鏻(19.09g,44.6mmol)於THF(80mL)及HMPA(5mL)中之懸浮液添加NaHMDS(於THF中之1.0M，111mL,111mmol)。緩慢添加於THF(20mL)中之中間體113c(5.0g,22.3mmol)，且將反應物升溫至30℃。16h後，用200mL水稀釋反應物且用2N HCl(水溶液)酸化。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反應物。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷作為溶析劑純化濃縮物，以提供 4.0g期望產物。
TLC(矽膠，於正己烷中之30% EtOAc)：Rf=0.21。
中間體113e：7-己基十三烷酸
向中間體113d(4.0g,13.6mmol)於Paar振盪容器中之甲醇(100mL)中之懸浮液添加Pd/C(10% Pd/C,2.0g)。將反應物置於振盪裝置上且加壓至60psi氫氣。2h後，經由矽藻土過濾反應混合物並用甲醇洗滌(2×50mL)。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯/正己烷作為溶析劑純化濃縮物，以提供3.9g期望產物。
TLC(矽膠，於正己烷中之30% EtOAc)：Rf=0.21。
實例113化合物：雙(7-己基十三烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例113可使用與製備實例38所採用之彼等類似之方法自中間體38d及中間體113e製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.58(br.s.,2 H),6.38(br.s.,1 H),4.08-4.19(m,4 H),3.93-4.08(m,4 H),3.56(br.s.,2 H),2.41(br.s.,6 H),2.23-2.35(m,4 H),1.75-1.93(m,8 H),1.51-1.73(m,6 H),1.13-1.41(m,52 H),0.75-1.02(m,12 H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 174.03(2C),160.29(2C),107.85(3C),101.26,67.46(2C),63.89(3C),44.26(2C),37.37(2C),34.40(2C),33.63(4C),33.51(2C),31.98(4C),29.85(4C),29.71(2C),26.66 (4C),26.38(2C),25.84,25.80,25.48(2C),25.07(2C),22.74(4C),14.18(4C)ppm。
實例114：雙(9-戊基十四烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例114可使用與製備實例113所採用之彼等類似之方法自中間體38d製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49(br.s.,2 H),6.35(s,1 H),4.09-4.23(m,4 H),3.98(t,J=5.56Hz,4 H),3.38(br.s.,2 H),2.19-2.37(m,10 H),1.75-1.94(m,8 H),1.48-1.75(m,10 H),1.14-1.39(m,48 H),0.89(t,J=7.07Hz,12 H)ppm。
ES-MS m/z=872.9(MH+)。
實例115之合成： 中間體115a：3-庚基十-2-烯醛
中間體115a可使用與合成實例113中用於製備中間體113c之彼等類似之方法製備。
TLC(矽膠，於己烷中之10% EtOAc)：Rf=0.63。
中間體115b：5-庚基十二烷-2,4-二烯酸甲酯
向在冰水浴中冷卻之氫化鈉(於石蠟油中之55%，3.5g,74.3mmol)於THF(70mL)中之懸浮液添加膦醯基乙酸三甲酯(9.6mL,59.5mmol)。10min後，添加於THF(10mL)中之中間體115a(7.5g,29.7mmol)，且將反應物升溫至環境溫度。2h後，藉由緩慢添加冰冷水(20mL)來驟冷反應物。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反應物。用水及鹽水洗滌有機萃取物。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以提供8.0g期望產物。
TLC(矽膠，於己烷中之10% EtOAc)：Rf=0.75。
中間體115c：5-庚基十二烷酸甲酯
向中間體115b(8.0g,25.95mmol)於甲醇(350mL)中之溶液添加碳載鈀(10% Pd/C,1.0g)。在藉由氣球遞送之1atm氫下實施反應。14h後，經由矽藻土過濾反應物並用甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供7.7g期望產物。
TLC(矽膠，於二氯甲烷中之5%甲醇)：Rf=0.63。
中間體115d：5-庚基十二烷酸
向5N氫氧化鈉(水溶液，125mL)及甲醇(350mL)之混合物添加中間體115c(7.7g,24.7mmol)，且將反應物加熱至回流。16h後，在冰水浴中冷卻反應物，且藉由添加濃HCl水溶液來驟冷直至呈酸性。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠上使用乙酸乙酯/己烷作為溶析劑純化濃縮物，以提供7.0g期望產物。
TLC(矽膠，於庚烷中之50% EtOAc)：Rf=0.82。
實例115化合物：雙(5-庚基十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例115可使用與製備實例38所採用之彼等類似之方法自中間體38d及中間體115d製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=1.76Hz,2 H),6.35(t,J=2.13Hz,1 H),4.14(t,J=5.90Hz,4 H),3.97(t,J=5.52Hz,4 H),3.38(br.s.,2 H),2.19-2.36(m,10 H),1.76-1.93(m,8 H),1.60(dt,J=15.31,7.65Hz,4 H),1.15-1.40(m,54 H),0.79-0.95(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=873.0(MH+)。
實例116：雙(3-辛基十一烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例116可使用與製備實例38所採用之彼等類似之方法自中間體38d及中間體97c製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.63-6.82(m,2 H),6.38-6.52(m,1 H),4.09-4.23(m,4 H),4.02(t,J=5.56Hz,4 H),2.49-2.84(m,6 H),2.24(d,J=7.07Hz,4 H),1.75-1.98(m,10 H),1.49-1.69(m,2 H), 1.16-1.39(m,56 H),0.79-0.94(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=872.3(MH+)。
實例117：雙(5-庚基十二烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例117可使用與製備實例77所採用之彼等類似之方法自中間體77b及中間體115d製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(br.s.,2 H),7.29(br.s.,1 H),5.12(s,4 H),3.62(br.s.,2 H),2.35(t,J=7.58Hz,10 H),1.62(dt,J=15.16,7.58Hz,4 H),1.14-1.43(m,54 H),0.80-0.99(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=756.7(MH+)。
實例118：雙(7-己基十三烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例118可使用與製備實例77所採用之彼等類似之方法自中間體77b及中間體113e製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(s,2 H),7.22-7.29(m,1 H),5.11(s,4 H),3.55(br.s.,2 H),2.23-2.46(m,10 H),1.65(五重峰，J=7.40Hz,4 H),1.18-1.41(m,54 H),0.79-0.94(m,12 H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 173.70(2C),136.83(2C),128.86(3C),127.01,65.67(2C),63.60,45.01(2C),37.38(2C),34.34(2C),33.63(4C),33.53(2C),31.97(4C),29.85(4C),29.70(2C),26.66(4C),26.40(2C),25.02(2C),22.74(4C),14.17(4C)ppm。
實例119：雙(9-戊基十四烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯
實例119可使用與製備實例118所採用之彼等類似之方法自中間體77b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.34(m,3 H),5.11(s,4 H),3.55(br.s.,2 H),2.23-2.43(m,10 H),1.64(五重峰，J=7.28Hz,4 H),1.11-1.41(m,54 H),0.88(t,J=7.03Hz,12 H)ppm。
ES-MS m/z=756.5(MH+)。
實例120之合成： 中間體120a：甲烷磺酸4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁基酯
向4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁-1-醇(10.0g,49.0mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液添加三乙胺(20.4mL,147mmol)及甲烷磺醯氯(4.93mL,63.7mmol)。5h後，用水(150mL)驟冷反應物，並用二氯甲烷(2×150mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之DCM層，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之20%乙酸乙酯)：Rf=0.42
中間體120b：3,5-雙(4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)苯甲醛
向3,5-二羥基苯甲醛(2.5g,18.1mmol)於DMF(50mL)中之溶液添加碳酸鉀(12.50g,90.5mmol)，然後添加中間體120a(12.76g,45.3mmol)。將反應物加熱至80℃且攪拌24h。冷卻反應物且用水(200mL)驟冷並用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化所得殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於己烷中之30%乙酸乙酯)：Rf=0.71
中間體120c：3-(3,5-雙(4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)苯基)丙烯酸甲酯
向在冰水浴中冷卻之膦醯基乙酸三甲酯(3.0mL,20.6mmol)於THF(70mL)中之溶液添加氫化鈉(898mg,55%分散液，20.6mmol)。將反應物攪拌30min，然後添加中間體120b(7.0g,13.7mmol)於THF(30mL)中之溶液。去除冷卻浴，且使反應再持續90分鐘。用水(100mL)驟冷反應物並用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化 合物。
ES-MS m/z=567.5(MH+)。
中間體120d：3-(3,5-雙(4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)苯基)丙-1-醇
向在冰水浴中冷卻之中間體120c(7.0g,12.4mmol)於THF(100mL)中之溶液添加氫化鋰鋁(1.88g,49.4mmol)，且將反應物攪拌3h。用冷水驟冷反應物且經矽藻土過濾。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取濾液，且用鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供期望產物，其未經進一步純化即使用。
ES-MS m/z=541.4(MH+)。
中間體120e：1-(3-(3,5-雙(4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丁氧基)苯基)丙基)六氫吡啶
向甲苯磺酸酐(Ts2O,1.81g,5.55mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液添加三乙胺(1.03mL,7.40mmol)，然後添加中間體120d(2.0g,3.70mmol)於DCM(15mL)中之溶液。1h後，添加六氫吡啶(3.15g,18.50mmol)且將反應物密封。再保持15h後，用水(100mL)稀釋反應混合物，且用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用鹽水(200mL)洗滌合併 之二氯甲烷萃取物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用甲醇：二氯甲烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
ES-MS m/z=608.3(MH+)。
中間體120f：4,4'-((5-(3-(六氫吡啶-1-基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁-1-醇)
向中間體120e(1.3g,2.14mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液添加於二噁烷中之HCl(20mL)。2h後，在減壓下濃縮反應物且用二乙醚洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物並濃縮。在減壓下濃縮濾液以提供期望化合物，其未經進一步純化即使用。
ES-MS m/z=380.1(MH+)。
實例120化合物：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-(六氫吡啶-1-基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例120可使用與製備實例38所採用之彼等類似之方法自中間體120f製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.33(d,J=2.01Hz,2 H),6.21-6.31(m,1 H),5.22-5.51(m,8 H),4.07-4.22(m,4 H),3.95(t,J=5.52Hz,4 H),2.78(t,J=6.65Hz,4 H),2.56(t,J=7.53Hz,2 H),2.35-2.54(m, 4 H),2.26-2.35(m,4 H),2.05(q,J=6.61Hz,8 H),1.77-1.98(m,10 H),1.55-1.76(m,8 H),1.42-1.55(m,2 H),1.20-1.42(m,30 H),0.85-0.99(m,6 H)ppm。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 173.98(2C),160.07(2C),130.24(2C),130.07(2C),128.05(2C),127.91(2C),106.92(3C),98.74(1C),67.21(2C),63.91(2C),58.48,54.34(2C),34.36(2C),34.02,31.55(2C),29.63(2C),29.37(2C),29.21(2C),29.17(2C),29.15(2C),27.22(4C),25.90(2C),25.64(2C),25.47(2C),25.00(2C),24.21(2C),22.61(2C),14.12(2C)ppm。
ES-MS m/z=904.9(MH+)。
實例121：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例121可使用與製備實例120所採用之彼等類似之方法自中間體120d製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.33(d,J=2.02Hz,2 H)6.25-6.31(m,1 H)5.26-5.47(m,8 H)4.07-4.22(m,4 H)3.96(t,J=5.56Hz,4 H)2.78(t,J=6.57Hz,4 H)2.62(t,J=7.33Hz,4 H)2.52(br.s.,6 H)2.30(t,J=7.58Hz,4 H)2.05(q,J=6.65Hz,10 H)1.76-1.94(m,8 H)1.55-1.70(m,4 H)1.21-1.46(m,28 H)0.81-0.98(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=864.6(MH+)。
實例122：(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-嗎啉基丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯
實例122可使用與製備實例120所採用之彼等類似之方法自中間體120d製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.33(d,J=2.26Hz,2 H),6.23-6.30(m,1 H),5.23-5.48(m,8 H),4.07-4.22(m,4 H),3.95(t,J=5.52Hz,4 H),3.75(br.s.,4 H),2.78(t,J=6.53Hz,4 H),2.56-2.64(m,2 H),2.35-2.51(m,4 H),2.30(t,J=7.65Hz,4 H),2.05(d,J=6.78Hz,8 H),1.75-1.97(m,10 H),1.53-1.72(m,6 H),1.16-1.44(m,28 H),0.79-1.01(m,6 H)ppm。
ES-MS m/z=906.9(MH+)。
實例123：雙(癸酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
實例123可使用與製備實例18及實例52所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.47(d,J=2.2Hz,2H),6.40(t,J=2.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(t,J=6.7Hz,4H),3.92(t,J=6.5Hz,4H),3.00(t,J=7.0Hz,2H),2.71(t,J=7.1Hz,2H),2.56(s,6H),2.29(t,J=7.6Hz,4H),2.07(s,2H),1.76(p,J=6.7Hz,4H),1.61(td,J=7.4,7.0,3.9Hz,8H),1.43(d,J=7.9Hz,4H),1.39-1.11(m,34H), 0.91-0.83(m,6H)。
ES-MS m/z=805.0(MH+)
實例124：雙(癸酸)((5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯
實例124可使用與製備實例18及實例52所採用之彼等類似之方法製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.46(d,J=2.2Hz,2H),6.39(t,J=2.2Hz,1H),5.04(s,2H),4.05(t,J=6.7Hz,4H),3.92(t,J=6.5Hz,4H),2.62(s,6H),2.51(t,J=6.9Hz,2H),2.29(t,J=7.5Hz,4H),1.95(p,J=7.0Hz,2H),1.80-1.71(m,4H),1.61(dq,J=7.2,3.9Hz,8H),1.44(t,J=7.7Hz,4H),1.40-1.20(m,38H),0.87(t,J=6.7Hz,6H)。
ES-MS m/z=819.0(MH+)
實例125： 中間體125a：2,2,3,3,9,9,10,10-八甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽雜十一烷-6-醇
將甘油(5g,54.3mmol)、咪唑(8.1g,119mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(16.37g,109mmol)於THF(40mL)中之懸浮液攪拌15h。用水(300mL)驟冷反應物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機 萃取物，經硫酸鎂乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.55-3.76(m,4 H),2.47(br.s.,1 H),1.61(br.s.,1 H),0.79-1.06(m,18 H),-0.06-0.21(m,12 H)ppm。
中間體125b：6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2,3,3-四甲基-4,7,12-三氧雜-3-矽雜十四-13-烯
向在乾冰/丙酮浴中冷卻之中間體38a(2g,10.3mmol)及中間體125a(3.30g,10.3mmol)於THF(20mL)中之溶液添加氫化鈉(0.618g,60%分散液，15.44mmol)。1h後，去除冷卻浴且將反應物升溫至環境溫度並保持4d，然後回流1h。將混合物冷卻至環境溫度，且用冰水驟冷。用乙酸乙酯(100mL)萃取反應物。經硫酸鎂亁燥有機萃取物，過濾，並在減壓下濃縮濾液。在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.47(dd,J=14.31,6.78Hz,1 H),4.11-4.22(m,1 H),3.98(dt,J=7.03,2.01Hz,1 H),3.56-3.76(m,6 H),3.42-3.56(m,2 H),3.30-3.42(m,1 H),1.60-1.81(m,4 H),0.80-1.01(m,18 H),0.00-0.12(m,12 H)ppm。
中間體125c：2-(4-(乙烯基氧基)丁氧基)丙烷-1,3-二醇
向中間體125b(1.4g,3.34mmol)於THF(10mL)中之溶液添加四丁基氟化銨(10mL，於THF中之1M，10mmol)。2h後，在減壓下濃縮反應物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物並用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及己烷作為溶析劑純化殘餘物，以獲得期望產物。
TLC(矽膠，於己烷中之50%乙酸乙酯)：Rf=0.10。
中間體125d：二辛酸2-(4-(乙烯基氧基)丁氧基)丙烷-1,3-二基酯
向在冰水浴中冷卻之辛酸(584mg,4.05mmol)、中間體125c(350mg,1.84mmol)、DMAP(22.5mg,0.184mmol)及二異丙基乙胺(713mg,5.52mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液添加EDCl(846mg,4.42mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌過夜，此時在減壓下濃縮反應物。在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化合物。
TLC(矽膠，於庚烷中之50%乙酸乙酯)：Rf=0.85
中間體125e：二辛酸2-(4-羥基丁氧基)丙烷-1,3-二基酯
向中間體125d(520mg,1.18mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液添加三氟乙酸(0.181mL,2.35mmol)。1h後，在減壓下濃縮反應物且在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物，以提供期望化 合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.23(dd,J=11.54,5.02Hz,2 H),4.12(dd,J=11.54,5.52Hz,2 H),3.71(五重峰，J=5.14Hz,1 H),3.64(dt,J=15.43,5.83Hz,4 H),2.34(t,J=7.00Hz,4 H),1.56-1.73(m,8 H),1.19-1.41(m,16 H),0.81-1.01(m,6 H)ppm。
實例125化合物：四辛酸((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯
實例125可使用與製備實例39或實例52所採用之彼等類似之方法自中間體125e製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.49(s,2 H)6.34(t,J=2.01Hz,1 H)4.17-4.26(m,4 H)4.08-4.17(m,4 H)3.95(t,J=6.15Hz,4 H)3.71(五重峰，J=5.14Hz,2 H)3.63(t,J=6.27Hz,4 H)3.42(br.s.,2 H)2.24-2.40(m,14 H)1.79-1.90(m,4 H)1.69-1.79(m,4 H)1.62(五重峰，J=7.34Hz,8 H)1.21-1.38(m,32 H)0.83-0.94(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=964.7(MH+)。
實例126之合成： 中間體126a：4,4-雙(辛基氧基)丁腈
向4,4-二乙氧基丁腈(15g,95mmol)及辛醇(37.3g,286mmol)之混合物添加對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(1.2g,4.77mmol)，且將混合物加熱至105℃。72h後，將反應混合物冷卻且在矽膠上使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化，以提供9.34g預期產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.56(t,J=5.40Hz,1H),3.61(dt,J=9.16,6.59Hz,2H),3.44(dt,J=9.22,6.68Hz,2H),2.43(t,J=7.28Hz,2H),1.95(td,J=7.34,5.40Hz,2H),1.50-1.66(m,4H),1.17-1.44(m,20H),0.80-0.95(m,6H)ppm。
中間體126b：4,4-雙(辛基氧基)丁-1-醇
向在乾冰/丙酮浴中冷卻之中間體126a(5g,15.4mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液添加DIBAL-H(於甲苯中之1.0M，15.4mL,15.4mmol)。1.5h後去除冷卻浴，且將反應物升溫至環境溫度。用飽和氯化銨水溶液(20mL)及水(10mL)驟冷反應物，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。濃縮濾液且將殘餘物再溶解於甲醇(20mL)中。添加硼氫化鈉(0.581g，15.4mmol)。1h後，用水驟冷反應物且在減壓下濃縮反應物以去除甲醇。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌乙酸乙酯萃取物，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液，且在矽膠上使用乙酸乙酯及庚烷作為溶析劑純化殘餘物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.34-4.46(m,2 H),3.47(dt,J=9.03,6.53Hz,2 H),3.28-3.41(m,6 H),1.35-1.58(m,8 H),1.13- 1.35(m,18 H),0.79-0.91(m,6 H)ppm。
實例126化合物：1-(3,5-雙(4,4-雙(辛基氧基)丁氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺
實例126可使用與製備實例39或實例52所採用之彼等類似之方法自中間體126b製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.48(d,J=2.01Hz,2 H),6.35(t,J=2.13Hz,1 H),4.48-4.58(m,2 H),3.96(t,J=5.90Hz,4 H),3.58(dt,J=9.29,6.65Hz,4 H),3.33-3.49(m,6 H),2.28(s,6 H)1.73-1.92(m,8 H),1.57(五重峰，J=6.96Hz,8 H),1.18-1.42(m,40 H),0.79-0.97(m,12 H)ppm。
ES-MS m/z=792.8(MH+)。
脂質組合物
脂質奈米粒子(LNP)係藉助衝擊射流製程藉由混合等體積之溶於醇中之脂質與溶於檸檬酸鹽緩衝液中之siRNA形成。脂質溶液含有本發明陽離子脂質化合物、輔助脂質(膽固醇)、可選中性脂質(DSPC)及PEG(PEG)脂質，其在醇中之濃度為8-16mg/mL且目標濃度為12mg/mL。本發明調配物中每一脂質組份之相對莫耳比報告於表4及表5中。siRNA對總脂質比率係約0.05(wt/wt)。倘若LNP調配物含有四種脂質組份，則當其在表前四行出現時，莫耳比對應於按照其出現順序之脂質類型。脂質之比率對於陽離子脂質而言介於20莫耳%至70莫耳%且目標比率為40-60，輔助脂質之莫耳%介於20至70範圍內且目標莫耳%為30至50，中性脂質之莫耳%介於0-30範圍內，PEG脂質之莫耳% 具有1至6之範圍且目標莫耳%為2至5。siRNA溶液於檸檬酸鈉：氯化鈉緩衝液(pH 4-6，目標pH為4.5-5.5)中之濃度介於0.7mg/mL至1.0mg/mL範圍內且目標濃度為0.8mg/mL至0.9mg/mL。LNP係藉由以下方式來形成：藉助衝擊射流製程經由ID介於0.25mm至2.0mm範圍內之混合器件以10mL/min至640mL/min之流速混合等體積的於乙醇中之脂質溶液與溶解於檸檬酸鹽緩衝液中之siRNA。將所混合LNP溶液於室溫下保持0-24hr，然後實施稀釋步驟。然後將溶液濃縮，且用適宜緩衝液藉由超濾製程使用MW截留為30KD至500KD之膜進行滲濾。將最終產物無菌過濾且儲存在4℃下。
siRNA
用於上文所闡述脂質奈米粒子中之siRNA係由特異性針對靶mRNA序列之雙鏈siRNA序列製得。
1. FVII siRNA雙倍體序列
5’UUu AAU UGA AAC cAA GAc Auu 3’(SEQ ID NO：1)
5’uGu cuu GGu uuc AAu uAA Auu 3’(SEQ ID NO：2)
2. PLK1-424 siRNA雙倍體序列
5’UAU UUA AgG AGG GUG AuC Uuu 3’(SEQ ID NO：3)
5’AGA Uca cCC Ucc uuA AAU auu 3’(SEQ ID NO：4)
在該等實例中使用下列縮寫：A=腺苷
U=尿苷
G=鳥苷
C=胞嘧啶
a=2’-O-甲基-腺苷
u=2’-O-甲基-尿苷
g=2’-O-甲基-鳥苷
c=2’-O-甲基-胞嘧啶
pKa量測
除非另外指明，否則本文所提及之所有pKa皆係在標準溫度及壓力下量測。而且，除非另外指明，否則所有對pKa之提及皆提及使用以下技術量測之pKa。
藉由稱量脂質且然後將其溶解於乙醇中來製備脂質於乙醇中之2mM溶液。藉由首先製備TNS於甲醇中之3mM溶液且然後用乙醇稀釋至0.3mM來製備螢光探針TNS於乙醇：甲醇9：1中之0.3mM溶液。
製備含有200mM磷酸氫二鈉及100mM檸檬酸之水性緩衝液。將緩衝液分成12部分且用12N HCl或6N NaOH將pH調節至4.21-4.33、4.86-4.99、5.23-5.37、5.46-5.54、5.65-5.74、5.82-5.89、6.09-6.18、6.21-6.32、6.45-6.52、6.66-6.72、6.83-6.87、7.19-7.28。混合400μL 2mM脂質溶液與800μL 0.3mM TNS溶液。
使用Hamilton Microlab Star高通量液體操控儀及Hamilton運行控制軟體，將7.5μL探針/脂質混合物添加至於1mL 96孔板(型號NUNC 260252,Nalgae Nunc International)中之242.5μL緩衝液中。對所有12份緩衝液進行此操作。
在1mL 96孔板中混合後，將100μL每一探針/脂質/緩衝液混合物轉移至250μL黑色透明平底96孔板(型號COSTAR 3904,Corning)中。
在SpectraMax M5分光光度計上使用軟體SoftMax pro 5.2及以下參數實施螢光量測：讀取模式：螢光，頂部讀取
波長：Ex 322nm，Em 431nm，自動截止開啟420nm
靈敏度：讀取次數6，PMT：自動
自動混合：之前：關閉
自動校準：開啟
分析板類型：96孔標準黑色透明平底板
欲讀取之孔：讀取整個板
穩定時間：關閉
行波長優先：行優先
運送速度：正常
自動讀取：關閉
量測後，自每一探針/脂質/緩衝液混合物減去96孔板上空孔之背景螢光值。然後將螢光強度值正規化至最低pH下之值。然後在Microsoft Excel軟體上繪製正規化螢光強度對pH圖。將12點連接成平滑線。
在線上找到正規化螢光強度等於0.5時之點。找到對應於正規化螢光強度等於0.5之pH且將其視為脂質之pKa。
使用此方法測定之pKa精確至約0.1個pKa單位。
多分散性指數(PDI)量測
除非另外指明，否則所有PDI在本文中皆係指完全形成奈米粒子之PDI，如在Malvern Zetasizer上藉由動態光散射所量測。將奈米粒子樣品稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以使計數率約為200-400kct。數據於表4及表5中呈現為強度量測之加權平均值。
脂質奈米粒子之粒徑
除非另外指明，否則於表4及表5中提及之所有粒徑量測皆為完全形成奈米粒子之Z平均粒徑，如在Malvern Zetasizer上藉由動態光散射所量測。將奈米粒子樣品稀釋於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中以使計數率係約200-400kct。
生物分析 小鼠因子VII給藥
雌性CD-1小鼠係來自Harlan Lab且任意給予標準實驗室飼料及 水。在給藥時動物稱重約25克。經由橫向尾靜脈靜脈內投與呈單一劑量形式之調配因子VII siRNA。在注射後約48小時，藉由吸入CO2對小鼠實施安樂死，隨後經由大靜脈放血。將血液收集於含有0.105M檸檬酸鈉抗凝血劑之管中用於血漿因子VII活性分析。
因子VII活性分析
使用來自Hyphen Biomedical之Biophen FVII套組(目錄編號221304)分析自經注射小鼠收集之血漿之因子VII酶活性。使用來自媒劑對照動物之所彙集血漿等份製備分析標準曲線。將所有樣品稀釋至屬於標準曲線之線性範圍，且報告相對於對照血漿之因子VII活性。
在因子VII活性分析中測試包括式(I)脂質化合物及上文所列示FVII siRNA雙倍體序列之脂質奈米粒子。此分析之結果於下表4中以在0.3mg/kg及0.03mg/kg之劑量下血漿因子VII酶活性之降低%給出。
1 當其出現時，脂質類型之莫耳比順序對應於脂質在表前四行中出現之順序。
2 pKa係指式(I)陽離子脂質之pKa
LS411N異種移植分析：
向雌性Nu/Nu小鼠(6-8週齡)皮下植入5×106個LS411N細胞。在治療開始之前藉由卡尺量測來監測腫瘤生長。將帶有150-250mm3皮下腫瘤之小鼠隨機分組且登記於研究中。用PBS將siRNA儲備調配物稀釋至0.3m/ml用於給藥。使登記於不同組中之動物持續3天接受3mg/kg siRNA之單一每日濃注IV注射。在最後注射後24小時時收穫腫瘤，藉由qRT-PCR來評估靶基因調控。
在LS411N異種移植分析中測試包括式(I)脂質化合物及上文所列示PLK1-424 siRNA雙倍體序列之脂質奈米粒子。此分析之結果於下表5中以當以單一日劑量以3mg/kg之劑量持續3天投與時PLK-1 mRNA與對照相比之降低%給出。
3 當其出現時，脂質類型之莫耳比順序對應於脂質在表前四行中出現之順序。
4 pKa係指式(I)陽離子脂質之pKa
免疫研究：
用包括DSPC、膽固醇及本發明之多種脂質(或出於比較，陽離子脂質1,2-二亞麻油基氧基-N,N-二甲基-3-胺基丙烷或「DLinDMA」)之脂質體對BALB/c實施免疫。脂質體囊封有0.1μg編碼呼吸道融合病毒F蛋白之「vA317」自我複製RNA複製子(參見WO2012/031043)。作為陰性對照，使小鼠接受1μg「裸」複製子。在第0天及第21天或第0天及第42天給予劑量。在每一劑量後2週(2wp1、2wp2)且在一些情形下亦為第二劑量後4週(4wp2)時評估免疫反應。實施四次連續實驗，每一者皆具有其自身裸對照。在所有實驗中，評估兩個彙集物中之血清，且抗RSV-F效價顯示於下表6中。
進程：A=第0天及第21天；B=第0天及第42天。
mRNA轉錄方案：
構築含有由以下特徵組成之mRNA轉錄盒之環形質體DNA模板：共有T7噬菌體DNA依賴性RNA聚合酶啟動子、5’非翻譯區(UTR)、Kozak序列及開放閱讀框、3’UTR及長120個核苷酸的聚腺苷(聚A120)尾。使質體DNA模板在大腸桿菌中繁殖，分離，且藉由限制酶消化緊接聚120尾之3’來線性化。組合質體DNA與T7 RNA聚合酶、核糖核苷酸三磷酸酯、RNA酶抑制劑、焦磷酸酶、二硫蘇糖醇、精脒及酶反應緩衝液，且在37℃下培育1小時。添加DNA酶I來消化質體DNA模板且在37℃下培育0.5小時。依序藉由以下步驟來分離mRNA：用氯化鋰沈澱，於70%乙醇中洗滌沈澱物，將mRNA沈澱物重懸浮於水中，用異丙醇及乙酸鈉再沈澱，及於70%乙醇中再洗滌沈澱物。將最終mRNA沈澱物重懸浮於水中。
TEV-人類瘦素(hLeptin)-GAopt-2xhBG-120A(SEQ ID NO：5)
序列特徵：菸草蝕刻病毒(TEV)5’UTR：14-154
最佳Kozak序列：155-163
編碼蛋白質登錄號NP_000221之胺基酸1-167之人類瘦素，藉由GeneArt最佳化之序列密碼子：164-664
2個終止密碼子：665-670
人類β-球蛋白3’UTR之2個拷貝：689-954
120個核苷酸聚A尾：961-1080
(SEQ ID NO：5)
mRNA之包裝：
由製造商證實所有設備及可棄式用品無RNA酶活性或藉由使用RNA酶Zap試劑(LifeTechnologies)使得不含RNA酶。以4：1之陽離子脂質胺對mRNA磷酸酯(N：P)莫耳比囊封mRNA。將脂質(陽離子脂質、DSPC、膽固醇及脂化PEG或隱形脂質)溶解於乙醇中。莫耳比分別為40：10：38：2。對混合物進行短暫音波處理，然後輕輕攪動5分鐘，且然後維持在37℃下直至使用。藉由使用Amicon Ultra-15離心濃縮器將mRNA交換至檸檬酸鹽緩衝液(pH 5.8-6.0)中，且將最終濃度調節至0.5mg/ml並保持在37℃下直至使用。將等體積之於乙醇中之脂質、於檸檬酸鹽緩衝液中之mRNA及單獨檸檬酸鹽緩衝液抽取至可棄式注射器中。將自含有脂質及mRNA之注射器導出之管附接至T接頭，且將自僅含有檸檬酸鹽緩衝液之注射器導出之管與在作用攪拌板上含有攪拌棒之收集容器上方離開T接頭之管配對。將注射器置於注射幫浦組中以1ml/分鐘之流速排出內容物。
啟動幫浦，且將所收集之於脂質奈米粒子中之mRNA轉移至蛇皮透析管(10,000 MWCO,Thermo Scientific)。在4℃下針對無RNA酶及無致熱物之1×磷酸鹽緩衝鹽水將材料透析過夜。
mRNA囊封之量測：
使用Quant-iT Ribogreen RNA分析套組(Life Technologies)測定mRNA於脂質奈米粒子中之囊封%。在緩衝液(mRNA在粒子外部)及含有Triton X-100洗滌劑之緩衝液中分析LNP-mRNA懸浮液(總mRNA)。所計算之不同之處在於mRNA在粒子內部。自套組中所提供之RNA製備1000ng/mL儲備溶液且用於產生TE及TE+0.75% Triton X-100中之標準曲線(0ng/mL,15.63-1000ng/ml)。製備經適當稀釋之於TE緩衝液及TE緩衝液+0.75% Triton X-100中之LNP-mRNA樣品以使讀數介 於標準曲線(400-2,000倍)範圍內。在384孔板(未經處理之Costar，編號3573)中，每孔添加0.04ml標準物(一式兩份)或樣品(一式三份)。在TE緩衝液中將Ribogreen試劑稀釋240倍且每孔添加0.06ml。混合孔之內容物且量測螢光(激發=480nm，發射=520nm)。自標準物及測試樣品值減去背景值(無RNA)，且使用標準曲線測定樣品中之RNA濃度。藉由用樣品+triton與單獨緩衝液中之樣品間的濃度差除以樣品+triton濃度來確定樣品之囊封%。
人類瘦素 經修飾合成瘦素mRNA之小鼠靜脈內尾靜脈注射
在尾靜脈注射之前，記錄小鼠體重且對飲食稱重，並根據其體重對小鼠進行分組。藉由在加熱燈下將其升溫約2分鐘準備小鼠，且使小鼠距離加熱燈約12英吋。
對於尾靜脈注射程序，將小鼠置於固定器(restrainer)中且用70%醇清潔其尾部。將連接有1ml注射器(Becton Dickinson，目錄號309659)之27號注射針(Becton Dickinson，目錄號305109)插入尾靜脈中，且使斜面向上，並向後拉注射器活塞以確保將血液抽取至注射器中。以中等壓力及速度手動注射期望體積之經修飾合成瘦素mRNA。 然後抽出針且藉由將壓力添加至注射位點用紗布終止采血。
使用單一圈養之8-9週齡雄性C57BL/6小鼠進行活體內研究。將其中尿苷經假尿苷取代之FPLC純化之經修飾合成瘦素mRNA(SEQ ID NO：5)包裝於陽離子脂質(N：P莫耳比=8：1)中，且然後以10μg/平均組體重之劑量稀釋於可注射鹽水中。
在第0天時，對動物稱重且根據平均體重進行分組。向小鼠投藥，且在第1-7天之每一天以及第9、11及16天記錄食物攝取(FI)。
經修飾合成瘦素mRNA之小鼠皮下注射
在皮下注射之前，記錄小鼠體重且對食物稱重，並根據其體重 對小鼠進行分組。以人工方式限制小鼠且將其置於工作表面上。捏縮其頸背且將其提離下伏肌肉，向其空間插入連接有1ml注射器之25號注射針。以一定方式向後拉注射器活塞以確保無流體被抽取至注射器中，且然後以中等壓力及速度手動注射期望體積之瘦素mRNA。然後抽出針且使小鼠返回其籠中。
使用8-9週齡雄性C57BL/6小鼠進行活體內研究。將其中尿苷經假尿苷取代之FPLC純化之經修飾合成瘦素mRNA(SEQ ID NO：5)包裝於多個陽離子脂質(N：P莫耳比=8：1)中，以10μg/平均組體重之劑量稀釋於可注射鹽水中。
在第0天時，對動物稱重且根據平均體重進行分組。在9 AM時投冰且在第0天9 AM時採集血液。亦在第1天及第2天之每一天的9 AM採集血液並評估瘦素蛋白含量。亦對體重及食物攝取進行記錄。
藉由ELISA量測小鼠血漿中之人類瘦素。使用PBS重構購自R&D Systems duoset之抗體(目錄號DY398E，對於捕獲抗體為料號840279，且對於檢測抗體為料號840280)，並再使用PBS滴定。將4μg/ml之捕獲抗體以30μl/孔塗覆於白色Nunc® Maxisorp 384孔板(目錄號460372)上。在室溫下培育過夜後，抽吸捕獲抗體且在室溫下用90μl/孔KPL牛乳封阻劑(目錄號50-82-00)將板封阻2小時。一旦完成培育，即抽吸板並在37℃下將重組標準物及樣品以30μl/孔經2小時添加至板中，同時在600rpm下振盪。使用酪蛋白樣品稀釋劑製備樣品/標準物稀釋物。用100μl/孔洗滌/抽吸3次，然後使用Teknova板洗滌溶液(目錄號P1192)洗滌/抽吸。隨後，使用酪蛋白檢測抗體稀釋劑將檢測抗體稀釋至12.5ng/ml且以30μl/孔經2小時室溫添加。在此培育後，再洗滌板並將聚-抗生蛋白鏈菌素-HRP(目錄號21140)於HRP稀釋緩衝液中以1：1250稀釋之溶液添加至每孔(30μl/孔)中且室溫培育30分鐘。藉由最後洗滌/抽吸去除HRP溶液並以30μl/孔添加化學發光受質 (目錄號1859678及1859679)。使用SpectramaxM5板讀取器在50ms積分時間下快速讀取板。ELISA之動態範圍係100-2,000pg/ml(6.25-125 pM)人類瘦素。該分析適用於來自小鼠、大鼠及食蟹猴之血漿。
所列舉實施例 實施例1. 本發明提供式(I)化合物：
其中：L係C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、-(CH2)r-C3-7伸環烷基-(CH2)s-、-(CH2)s-C3-7伸環烯基-(CH2)s-、-(CH2)s-C3-7伸環炔基-(CH2)s-、 *-C1-4伸烷基-L2-、*-C1-4伸烷基-L2-C1-4伸烷基-、 或，其中*表示該部 分附接至NR1R2基團；在任一方向上附接之L2係-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CONH-、S(O)2NH-、NHCONH-或-NHCSNH-；每一s獨立地係0、1或2；每一t獨立地係0、1、2、3或4；u係0、1、2、3、4、5或6；R1及R2各自獨立地係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C3-7環烷基-(CH2)s-、視情況經取代之C3-7環烯基-(CH2)s-、視情況經取代之C3-7環炔基-(CH2)s-或視情況經取代之苯基-(CH2)s-；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-7環炔基及苯基視情況經1或2個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、C1-3烷氧基、COOH及COO-C1-4烷基，或R1與R2連接在一起形成視情況經取代之4-12員雜環，該雜環視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二甲基胺基、-COO-C1-4烷基、苯基、六氫吡啶基及嗎啉基；R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra， (d)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Rb-Z4-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(h)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Rb-Z4-Ra，(i)-Rc，(j)-Z1-Rb-Rc，或(k)-Rb-Z1-Rb-Rc；其中在任一方向上附接之Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立地係-O-、-C(O)O-、-OC(O)O-或-CONH-；Ra係C2-22烷基、C2-22烯基或C2-22炔基；每一Rb獨立地係C1-20伸烷基、C2-20伸烯基或C2-20伸炔基； Rc係
R係C5-22烷基、C5-22烯基或C5-22炔基；n為0-12；m、p及q各自獨立地係0、1、2、3或4；前提係鏈(a)-(h)具有12-30個碳原子且鏈(i)-(k)具有12-70個碳原子；X係CR6或N；且R6係H、鹵基、C1-6烷基或R4；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例2. 根據實施例1之化合物，其中X係CR6；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例3. 根據實施例2之化合物，其中R6係H、氯、溴或C1-3烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例4. 根據實施例3之化合物，其中R6係H；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例5. 根據實施例4之化合物，其中L係C1-6伸烷基、*-C1-4 伸烷基-L2-、*-C1-4伸烷基-L2-C1-4伸烷基-、或 ；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例6. 根據實施例5之化合物，其中R1及R2各自獨立地係視 情況經取代之C1-6烷基，或R1與R2連接在一起形成視情況經取代之4-7員雜環；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例7. 根據實施例6之化合物，其中L係亞甲基、伸乙基或伸丙基，或L係*-C1-3伸烷基-OC(O)-或L係*-C1-4伸烷基-L2-C1-2伸烷基-，其中在任一方向上附接之L2係C(O)O或OC(O)O；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例8. 根據實施例7之化合物，其中R1及R2各自獨立地係視情況經取代之甲基或視情況經取代之乙基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例9. 根據實施例4之化合物，其中式(I)之L-NR1R2基團係選自由以下組成之群：
其中虛線指示至式(I)之附接點；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例10. 根據實施例9之化合物，其中R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra， (c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(i)-Rc，或(j)-Z1-Rb-Rc；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例11. 根據實施例10之化合物，其中R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，或(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例12. 根據實施例11之化合物，其中R3及R4各自獨立地係(b)-Z1-Rb-Z2-Ra；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例13. 根據實施例12之化合物，其中Z1係-O-；Rb係C1-10伸烷基；Z2係-OC(O)-；且Ra係C5-18烷基或具有1至3個雙鍵之C11-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例14. 根據實施例10之化合物，其中R3及R4各自獨立地係(i)-Rc；Rc係c1或c3；n為1或2；m為0或1；且p為1；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例15. 根據實施例1-14中任一者之化合物，其中R4=R3；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例16. 根據實施例1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上 可接受之鹽。
實施例17. 根據實施例1之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之 鹽。
實施例18. 一種脂質組合物，其包括根據實施例1-17中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例19. 根據實施例18之脂質組合物，其進一步包括生物活性劑。
實施例20. 根據實施例19之脂質組合物，其中該生物活性劑係siRNA。
實施例21. 根據實施例20之脂質組合物，其進一步包括輔助脂質。
實施例22. 根據實施例21之脂質組合物，其進一步包括中性脂質。
實施例23. 根據實施例22之脂質組合物，其進一步包括隱形脂質。
實施例24. 根據實施例23之脂質組合物，其中該輔助脂質係膽固醇，該中性脂質係DSPC，且該隱形脂質係PEG-DMG、S010或S011。
實施例25. 根據實施例24之脂質組合物，其係呈脂質奈米粒子形式。
實施例26. 根據實施例25之脂質組合物，其具有莫耳比為約44/約45/約9/約2之式(I)化合物/膽固醇/DSPC/S010或S011。
實施例27. 一種醫藥組合物，其包括根據實施例19-26中任一者之脂質組合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例28. 一種治療疾病或病況之方法，其包括向需要治療之患者投與治療有效量之根據實施例19-26中任一者之脂質組合物的步驟。
實施例29. 一種治療疾病或病況之方法，其包括投與治療有效量之根據實施例27之醫藥組合物之步驟。
實施例30. 根據實施例19之脂質組合物，其中該生物活性劑係mRNA。
實施例31. 根據實施例30之脂質組合物，其進一步包括輔助脂質。
實施例32. 根據實施例31之脂質組合物，其進一步包括中性脂質。
實施例33. 根據實施例32之脂質組合物，其進一步包括隱形脂質。
實施例34. 根據實施例33之脂質組合物，其中該輔助脂質係膽固醇，該中性脂質係DSPC，且該隱形脂質係PEG-DMG、S010、S011 或S024。
實施例35. 根據實施例34之脂質組合物，其係呈脂質奈米粒子形式。
實施例36. 根據實施例35之脂質組合物，其具有莫耳比分別為約40/約38/約10/約2之式(I)化合物/膽固醇/DSPC/S010、S011或S024。
實施例37. 一種醫藥組合物，其包括根據實施例30-36中任一者之脂質組合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
實施例38. 一種治療疾病或病況之方法，其包括向需要治療之患者投與治療有效量之根據實施例30-36中任一者之脂質組合物的步驟。
實施例39. 一種治療疾病或病況之方法，其包括投與治療有效量之根據實施例37之醫藥組合物之步驟。
實施例40. 根據實施例11之化合物，其中R3及R4各自獨立地係(a)-Z1-Ra，其中Z1係-O-、-OCO-或-CONH-，且Ra係具有1至3個雙鍵之C12-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例41. 根據實施例13之化合物，其中R1及R2皆為甲基且L係亞甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例42. 根據實施例41之化合物，其中R3與R4相同；Rb係C3-9伸烷基且Ra係具有2個雙鍵之C16-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例43. 根據實施例41之化合物，其中R3與R4相同；Rb係C3-9伸烷基且Ra係C7-11烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例44. 根據實施例10及11之化合物，其中Ra係C2-22烷基或C2-22烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例45. 根據實施例44之化合物，其中R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1Ra，其中Ra係C12-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
實施例46. 根據實施例45之化合物，其中R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，其中Ra係C16-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：L係C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、-(CH2)r-C3-7伸環烷基-(CH2)s-、-(CH2)s-C3-7伸環烯基-(CH2)s-、-(CH2)s-C3-7伸環炔基-(CH2)s-、*-C1-4伸烷基-L2-、*-C1-4伸烷基-L2-C1-4伸烷基-、 或，其中該*表 示該部分至NR1R2基團之附接；在任一方向上附接之L2係-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)O-、-CONH-、S(O)2NH-、NHCONH-或-NHCSNH-；每一s獨立地係0、1或2；每一t獨立地係0、1、2、3或4；u係0、1、2、3、4、5或6；R1及R2各自獨立地係視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C2-6烯基、視情況經取代之C2-6炔基、視情況經取代之C3-7環烷基-(CH2)s-、視情況經取代之C3-7環烯基-(CH2)s-、視情況經取代之C3-7環炔基-(CH2)s-或視情況經取代之苯基-(CH2)s-；其中該等C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、C3-7環 炔基及苯基視情況經1或2個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、C1-3烷氧基、COOH及COO-C1-4烷基，或R1與R2連接在一起形成視情況經取代之4至12員雜環，該雜環視情況經1至3個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二甲基胺基、-COO-C1-4烷基、苯基、六氫吡啶基及嗎啉基；R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(d)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Rb-Z4-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(h)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Rb-Z4-Ra，(i)-Rc，(j)-Z1-Rb-Rc，或(k)-Rb-Z1-Rb-Rc；其中在任一方向上附接之Z1、Z2、Z3及Z4各自獨立地係-O-、-C(O)O-、-OC(O)O-或-CONH-；Ra係C2-22烷基、C2-22烯基或C2-22炔基；每一Rb獨立地係C1-20伸烷基、C2-20伸烯基或C2-20伸炔基； Rc係 R係C5-22烷基、C5-22烯基或C5-22炔基；n為0至12；m、p及q各自獨立地係0、1、2、3或4；前提係鏈(a)至(h)具有12至30個碳原子且鏈(i)至(k)具有12至70個碳原子；X係CR6或N；且R6係H、鹵基、C1-6烷基或R4；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X係CR6；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中R6係H、氯、溴或C1-3烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中R6係H；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中L係C1-6伸烷基、*-C1-4伸烷基-L2-、*- C1-4伸烷基-L2-C1-4伸烷基-、或 ；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中R1及R2各自獨立地係視情況經取代之C1-6烷基，或R1與R2連接在一起形成視情況經取代之4至7員雜環；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中：L係亞甲基、伸乙基或伸丙基，或L係*-C1-3伸烷基-OC(O)-，或L係*-C1-4伸烷基-L2-C1-2伸烷基-，其中在任一方向上附接之L2係C(O)O或OC(O)O；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1及R2各自獨立地係視情況經取代之甲基或視情況經取代之乙基；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項4之化合物，其中式(I)之L-NR1R2基團係選自由以下組成之群： 其中虛線指示至式(I)之附接點；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，(c)-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(e)-Rb-Z1-Ra，(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra，(g)-Rb-Z1-Rb-Z2-Rb-Z3-Ra，(i)-Rc，或(j)-Z1-Rb-Rc；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中R3及R4各自獨立地係：(a)-Z1-Ra，(b)-Z1-Rb-Z2-Ra，或(f)-Rb-Z1-Rb-Z2-Ra；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中R3及R4各自獨立地係(a)-Z1-Ra，其中Z1係-O-、-OCO-或-CONH-，且Ra係具有1至3個雙鍵之C12-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項11之化合物，其中R3及R4各自獨立地係(b)-Z1-Rb-Z2-Ra；或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其中Z1係-O-；Rb係C1-10伸烷基；Z2係-OC(O)-；且Ra係C5-18烷基或具有1至3個雙鍵之C11-18烯基；或其 醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物，其中R1及R2皆為甲基且L係亞甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項15之化合物，其中R3與R4相同；Rb係C3-9伸烷基且Ra係具有2個雙鍵之C16-18烯基；或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項15之化合物，其中R3與R4相同；Rb係C3-9伸烷基且Ra係C7-11烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項10之化合物，其中R3及R4各自獨立地係(i)-Rc；Rc係c1或c3；n為1或2；m為0或1；且p為1；或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R4=R3；或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其係具有下式之雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯： ；或其醫藥 上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其係具有下式之(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯： ；或其醫藥上可接 受之鹽。
  22. 一種脂質組合物，其包括如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之脂質組合物，其進一步包括生物活性劑。
  24. 如請求項23之脂質組合物，其中該生物活性劑係siRNA。
  25. 如請求項24之脂質組合物，其進一步包括輔助脂質。
  26. 如請求項25之脂質組合物，其進一步包括中性脂質。
  27. 如請求項26之脂質組合物，其進一步包括隱形脂質。
  28. 如請求項27之脂質組合物，其中該輔助脂質係膽固醇，該中性脂質係DSPC，且該隱形脂質係PEG-DMG、S010或S011。
  29. 如請求項28之脂質組合物，其係呈脂質奈米粒子形式。
  30. 如請求項29之脂質組合物，其具有莫耳比分別為約44/約45/約9/約2之式(I)化合物/膽固醇/DSPC/S010或S011。
  31. 一種醫藥組合物，其包括如請求項23至30中任一項之脂質組合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  32. 一種如請求項23至30中任一項之脂質組合物之用途，其用於製造用來治療需要治療之患者之疾病或病況的藥劑。
  33. 一種如請求項31之醫藥組合物之用途，其用於製造用來治療疾病或病況之藥劑。
  34. 如請求項23之脂質組合物，其中該生物活性劑係mRNA。
  35. 如請求項34之脂質組合物，其進一步包括輔助脂質。
  36. 如請求項35之脂質組合物，其進一步包括中性脂質。
  37. 如請求項36之脂質組合物，其進一步包括隱形脂質。
  38. 如請求項37之脂質組合物，其中該輔助脂質係膽固醇，該中性脂質係DSPC，且該隱形脂質係PEG-DMG、S010、S011或S024。
  39. 如請求項38之脂質組合物，其係呈脂質奈米粒子形式。
  40. 如請求項39之脂質組合物，其具有莫耳比分別為約40/約38/約10/約2之式(I)化合物/膽固醇/DSPC/S010、S011或S024。
  41. 一種醫藥組合物，其包括如請求項34至40中任一項之脂質組合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  42. 一種如請求項34至40中任一項之脂質組合物之用途，其用於製造用來治療需要治療之患者之疾病或病況的藥劑。
  43. 一種如請求項41之醫藥組合物之用途，其用於製造用來治療疾病或病況之藥劑。
  44. 如請求項1之化合物，其係：1-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；2,2'-((3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)氮烷二基)二乙醇；1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)吡咯啶；1-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)氮雜環丁-3-醇；2-((3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)(甲基)胺基)乙酸乙酯；1-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)吡咯啶；2-((3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苄基)(甲基)胺基)乙酸1-((2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)吡咯啶；1-(2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)-N,N-二甲基甲胺； 1-((2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基)六氫吡啶；2-(二甲基胺基)乙酸(2-(3,5-雙((Z)-十八-9-烯-1-基氧基)苯基)-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基酯；4-(二甲基胺基)丁酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；2-(二甲基胺基)乙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；3-(二甲基胺基)丙酸4-甲基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；3-(二甲基胺基)-2-甲基丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸2-(二甲基胺基)乙基酯；2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)異菸酸3-(二甲基胺基)丙基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯；3-(二乙基胺基)丙酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯；4-(二甲基胺基)丁酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯； 3-(二甲基胺基)丙酸(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)甲基酯；1-(2,6-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺；5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)間苯二甲酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯；3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基胺甲醯基)苄基酯；4-(二甲基胺基)丁酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基胺甲醯基)苄基酯；3-(二甲基胺基)丙酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯乙基酯；碳酸3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)5-((((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基酯；碳酸3-(二甲基胺基)丙基酯4-異丙基-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯；碳酸4-溴-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯；碳酸4-氯-3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基酯(3-(二甲基胺基)丙基)酯；N-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苄基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺；3-(二甲基胺基)丙酸3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)丙基酯； N,N-二甲基-1-(3,4,5-叁((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)甲胺；2-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基乙胺；3-(3,5-雙((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯基)-N,N-二甲基丙-1-胺；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((2-(二甲基胺基)乙醯氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((2-(二甲基胺基)乙醯氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；二己酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯； 二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(癸烷-10,1-二基)酯；二己酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(癸烷-10,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；二辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(8Z,8'Z)-雙(十二-8-烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；二(十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-((二乙基胺基)甲基)-2-甲基-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯； 雙(3-辛基十一烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基)酯；8,8'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二辛酸二癸基酯；二(十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(己烷-6,1-二基)酯；(Z)-二油酸((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；二(十四烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z,15Z,15'Z)-雙(十八-9,12,15-三烯酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-(油醯氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯醯基氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；5,5'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二戊酸二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯；6,6'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))二己酸二(十二烷基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(3-((3-辛基十一醯基)氧基)丙氧基)苯氧基)丙基酯；三辛酸((5-((二甲基胺基)甲基)苯-1,2,3-三基)叁(氧基))叁(癸烷-10,1-二基)酯；三辛酸((5-((二乙基胺基)甲基)苯-1,2,3-三基)叁(氧基))叁(癸烷-10,1-二基)酯； (9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((Z)-十二-8-烯醯氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸4-(3-((二甲基胺基)甲基)-5-(4-((3-辛基十一醯基)氧基)丁氧基)苯氧基)丁基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(吡咯啶-1-基甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(7-己基十三烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(9-戊基十四烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(5-庚基十二烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(3-辛基十一烷酸)((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-(六氫吡啶-1-基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-(二甲基胺基)丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((5-(3-嗎啉基丙基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；雙(癸酸)((5-(((4-(二甲基胺基)丁醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(辛烷-8,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-(((3-(二甲基胺基)丙醯基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯； (9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；二(十三烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(3-辛基十一烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸3-((二甲基胺基)甲基)-5-(((3-辛基十一醯基)氧基)甲基)苄基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((3-(二乙基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((2-(二甲基胺基)乙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(5-((((3-(二甲基胺基)丙氧基)羰基)氧基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(5-庚基十二烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(7-己基十三烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(9-戊基十四烷酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；二琥珀酸O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))二((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基)酯；二琥珀酸O,O'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(10-(辛醯基氧基)癸基)酯；二辛烷二酸O'1,O1-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))8-二壬基酯； 二壬烷二酸O'1,O1-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))9-二辛基酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯；雙(癸酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(8-側氧基辛烷-8,1-二基)酯；二辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯；二辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)酯；雙(10-(辛醯基氧基)癸酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(8-(辛醯基氧基)辛酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；雙(癸酸)(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)酯；雙(8-癸烷醯胺基辛酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；及雙(6-(((壬基氧基)羰基)氧基)己酸)(5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(亞甲基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基)酯；(9Z,9'Z,12Z,12'Z)-雙(十八-9,12-二烯酸)((((5-((二乙基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(乙烷- 2,1-二基)酯；雙(癸酸)((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))雙(氧基))雙(4-側氧基丁烷-4,1-二基)酯；二壬烷二酸O'1,O1-(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丙烷-3,1-二基))9-二辛基酯；四辛酸4,4'-((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-1,2-二基)酯；(R)-二辛酸4-(3-((S)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯；(S)-二辛酸4-(3-((S)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯；(R)-二辛酸4-(3-((R)-3,4-雙(辛醯基氧基)丁氧基)-5-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)丁烷-1,2-二基酯；二己酸2-(3-(4-(5-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-3-((9Z,12Z)-十八-9,12-二烯-1-基氧基)苯氧基)丁氧基)-3-側氧基丙基)丙烷-1,3-二基酯；四辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯；四辛酸(((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(亞甲基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯；及四辛酸((((5-((二甲基胺基)甲基)-1,3-伸苯基)雙(氧基))雙(丁烷-4,1-二基))雙(氧基))雙(丙烷-3,2,1-三基)酯；或其醫藥上可接受之鹽。
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