JP2016040324A - 破骨細胞特異的抗原の生物学的活性を特異的にブロックする抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
これらのタンパク質は、細胞間相互作用を促進し、シグナル伝達を媒介し、また糖鎖の認識を介して免疫機能を調節すると考えられている(Crockerら,2007)。シアル酸は、通常細胞表面上の複合糖質の両端に位置する9炭糖である。シアル酸は種々のタンパク質および脂質に付着できる(McMillanおよびCrocker,2008)。
本発明は、破骨細胞の活性の上昇に起因する重度の骨量減少が観察される各種骨関連疾患に見られる破骨細胞を標的とするモノクローナル抗体の使用に関する。破骨細胞に対して抗体を誘発するためには、前記細胞の表面で発現される破骨細胞特異的抗原の特定を行わなければならない。破骨細胞特異的抗原を特定するのに利用可能ないくつかの技術が存在し、RANKLで処置された分化している破骨細胞においてSiglec−15を特定するのに使用された方法である、mRNAのサブトラクティブ転写ベースの増幅(STAR)と呼ばれる革新的なプラットフォームについては国際特許出願PCT/CA2007/000210の明細書に記載されている。
国際特許出願第PCT/CA2007/000210において、出願人は、配列番号2が破骨細胞の分化に関与しているという予想外の発見に到達した。したがって、この抗原は、in vitroまたはin vivoで抗原を発現する細胞をターゲティングするために、もしくはin vitroまたはin vivoで抗原を測定するための検出アッセイの開発のために有用であり得る。
抗体は、最初に目的の抗原に対するその特異性に基づいてFabライブラリーから単離した。最大の特徴を示す抗体の軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメインのアミノ酸配列どうしの比較により、本発明者は、CDR内および可変領域内でのコンセンサス配列を導出することができた。CDRのコンセンサス配列は、配列番号148−158および197−210に提示されている。可変領域のコンセンサス配列は、配列番号191−196に記載されている。
a)配列番号69, 配列番号75, 配列番号81, 配列番号87, 配列番号93, 配列番号99, 配列番号105, 配列番号111, 配列番号173、配列番号179および配列番号185からなる群から選択されるCDRL1配列、
b)配列番号70, 配列番号76. 配列番号82, 配列番号88, 配列番号94, 配列番号100, 配列番号106, 配列番号112,配列番号174、配列番号180および配列番号186からなる群から選択されるCDRL2配列、および/または
c)配列番号71, 配列番号77, 配列番号83, 配列番号89, 配列番号95, 配列番号101, 配列番号107, 配列番号113,配列番号175、配列番号181および配列番号187からなる群から選択されるCDRL3配列、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
a)配列番号72, 配列番号78, 配列番号84, 配列番号90, 配列番号96, 配列番号102, 配列番号108, 配列番号114,配列番号176、配列番号182および配列番号188からなる群から選択されるCDRH1配列、
b)配列番号73, 配列番号79, 配列番号85, 配列番号91, 配列番号97, 配列番号103, 配列番号109, 配列番号115,配列番号177、配列番号183および配列番号189からなる群から選択されるCDRH2配列、および/または
c)配列番号74, 配列番号80, 配列番号86, 配列番号92, 配列番号98, 配列番号104, 配列番号110, 配列番号116,配列番号178、配列番号184および配列番号190からなる群から選択されるCDRH3配列、
を有し得る。
a)配列番号148、配列番号69、配列番号75および配列番号105からなる群から選択されるCDRL1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL1、
b)配列番号149、配列番号:150、配列番号:76、配列番号82および配列番号106からなる群から選択されるCDRL2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL2、または
c)配列番号151、配列番号152、配列番号77、配列番号83、配列番号95、配列番号107および配列番号152からなる群から選択されるCDRL3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL3、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
a)配列番号153、配列番号154、配列番号84、配列番号96および配列番号102からなる群から選択されるCDRH1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH1、
b)配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号73、配列番号79、配列番号85、配列番号97、配列番号103、配列番号109からなる群から選択されるCDRH2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH2、または
c)配列番号158、配列番号74、配列番号98、配列番号104、配列番号110および配列番号116からなる群から選択されるCDRH3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH3、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
a)CDRL1、CDRL2、またはCDRL3のなかの少なくとも2種類のCDRおよび;
b)CDRH1、CDRH2、またはCDRH3のなかの少なくとも2種類のCDRを含み得る。
a)配列番号72, 配列番号78, 配列番号84, 配列番号90, 配列番号96, 配列番号102, 配列番号108, 配列番号114,配列番号176、配列番号182および配列番号188からなる群から選択されるCDRH1配列、
b)配列番号73, 配列番号79, 配列番号85, 配列番号91, 配列番号97, 配列番号103, 配列番号109, 配列番号115,配列番号177、配列番号183および配列番号189からなる群から選択されるCDRH2配列、および/または
c)配列番号74, 配列番号80, 配列番号86, 配列番号92, 配列番号98, 配列番号104, 配列番号110, 配列番号116,配列番号178、配列番号184および配列番号190からなる群から選択されるCDRH3配列、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
X1aは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X2aは、例えば、リジン、グルタミン酸であり得;
X3aは、例えば、疎水性アミノ酸またはアスパラギンであり得る。
Xa10は、例えば、GまたはEであり得;
Xb10は、例えば、YまたはHであり得;
Xc10は、例えば、SまたはNであり得る。
Xa11は任意のアミノ酸、または例えば、PまたはAであり得;
Xb11は任意のアミノ酸、または例えば、EまたはDなどの酸性アミノ酸であり得る。
X1dは、例えば、疎水性アミノ酸であり得;
X2dは、例えば、塩基性アミノ酸であり得;
X3dは、例えば、チロシンまたはロイシンであり得;
X4dは、例えば、芳香族アミノ酸であり得る。
X1fは、例えば、スレオニンまたはアスパラギンであり得;
X2fは、例えば、スレオニン、アルギニン、セリンまたはアスパラギン酸であり得;
X3fは、例えば、トリプトファンまたはアスパラギン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり得;
X4fは、例えば、チロシン、ヒスチジン、またはアスパラギン酸であり得る。
X1gは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X2gは、例えば、アラニンまたはグリシンであり得;
X3gは、例えば、プロリンまたはスレオニンであり得る。
X1iは、例えば、アスパラギン酸またはアスパラギンであり得;
X2iは、例えば、アスパラギン酸またはセリンであり得;
X3iは、例えば、アスパラギン酸またはセリンであり得;
X4iは、例えば、チロシンまたはスレオニンであり得;
X5iは、例えば、スレオニンまたはイソロイシンであり得る。
X1jは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X2jは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X3jは、例えば、チロシンまたはヒスチジンであり得;
X4jは、例えば、チロシンまたはセリンであり得る。
X1kX2kQX3kQQX4kX5kX6kEX7kVX8kPGASVKLSCKASGYTFTX1lYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPX1mNX2mRX3mNYNEX1nFX2nX3nKATLTVDKSSSTAYMX4nLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO.:191)
を有するものを含み得、ここで
X1kは、例えばQまたはEであり得;
X2kは、任意のアミノ酸、またはVまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X3kは、任意のアミノ酸、またはVまたはLなどの疎水性アミノ酸であり得;
X4kは、任意のアミノ酸、または例えばPまたはSであり得;
X5kは、任意のアミノ酸、または例えばRまたはGであり得;
X6kは、任意のアミノ酸、または例えばAまたはTであり得;
X7kは、任意のアミノ酸、またはLまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X8kは、任意のアミノ酸、またはRまたはKなどの塩基性アミノ酸であり得;
X1lは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X1mは、任意のアミノ酸、または例えばTまたはSなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X2mは、任意のアミノ酸、または例えばGまたはAであり得;
X3mは、任意のアミノ酸、または例えばPまたはTであり得;
X1nは、任意のアミノ酸、または例えばKまたはRなどの塩基性アミノ酸であり得;
X2nは、任意のアミノ酸、または例えばNまたはKなどの塩基性アミノ酸であり得;
X3nは、任意のアミノ酸、例えばN、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X4nは、任意のアミノ酸、またはQまたはHなどの塩基性アミノ酸であり得る。
X10VX2oLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAXa13YPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSX1qTAYMQLX2qX3qLX4qSEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS (SEQ ID NO.:192)
を有するものを含み得、ここで
X1oは、例えば、QまたはDであり得;
X2oは、任意のアミノ酸、またはKまたはQなどの塩基性アミノ酸であり得;
Xa13は、任意のアミノ酸、または例えばIまたはVなどの疎水性アミノ酸であり得;
X1qは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはNであり得;
X2qは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはNであり得;
X3qは、任意のアミノ酸、または例えばGまたはSであり得;
X4qは、任意のアミノ酸、または例えばAまたはSであり得る。
X1rX2rX3rLQQSGX4rELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYX1sMHWVKQTPVHGLEWIGX1tIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADX1uSSX2uTAYMELSSLTSEDSAVYYCTX1vFYYX2vX3vX4vNYDVGFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO.:193)
を有するものを含み得、ここで
X1rは、例えば、EまたはQであり得;
X2rは、任意のアミノ酸、またはAまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X3rは、任意のアミノ酸、または例えばYまたはQであり得;
X4rは、任意のアミノ酸、またはAまたはVなどの疎水性アミノ酸であり得;
X1sは、任意のアミノ酸、またはDまたはEなどの酸性アミノ酸であり得;
X1tは、任意のアミノ酸、または例えばAまたはTであり得;
X1uは、任意のアミノ酸、またはKまたはRなどの塩基性アミノ酸であり得;
X2uは、任意のアミノ酸、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X1vは、任意のアミノ酸、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X2vは、任意のアミノ酸、またはTまたはSなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X3vは、任意のアミノ酸、または例えばYまたはHであり得;
X4vは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはYであり得る。
DIVMTX1wAX2wFSNPVX3wLGTX4wASISCRSSX1xSLLHSNGX2xTYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSX1ySGSGTX2yFTLRISRVEAEDVGVYYCXa8QXb8LEXc8PYTFGXa9GTKLEIK (SEQ ID NO.:194)
を有するものを含み得、ここで
X1wは、任意のアミノ酸、またはQまたはHなどの塩基性アミノ酸であり得;
X2wは、任意のアミノ酸、またはVまたはAなどの疎水性アミノ酸であり得;
X3wは、任意のアミノ酸、または例えばTまたはIであり得;
X4wは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはPであり得;
X1xは、任意のアミノ酸、または例えばEまたはKであり得;
X2xは、任意のアミノ酸、またはVまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X1yは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはGであり得;
X2yは、任意のアミノ酸、または例えばDまたはAであり得;
Xa8は、任意のアミノ酸、またはMまたはAなどの疎水性アミノ酸であり得;
Xb8は、任意のアミノ酸、またはNまたはHなどの塩基性アミノ酸であり得;
Xc8は、任意のアミノ酸、または例えばYまたはLであり得;
Xa9は、任意のアミノ酸、または例えばGまたはSであり得る。
X1zIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASXa10NIXb10Xc10YLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLXa11Xb11GVXa3Xb3RFSGSGSGTQXc3SLKINXd3LQPEDFGSYXe3CQHHYGXa4PLTFGXa5GTKXb5ELK (SEQ ID NO.:195)
を有するものを含み得、ここで
X1zは、任意のアミノ酸、または例えばDまたはNであり得;
Xa10は、任意のアミノ酸、または例えばEまたはGであり得;
Xb10は、任意のアミノ酸、または例えばYまたはHであり得;
Xc10は、任意のアミノ酸、または例えばSまたはNであり得;
Xa11は、任意のアミノ酸、または例えばPまたはAであり得;
Xb11は、任意のアミノ酸、またはEまたはDなどの酸性アミノ酸であり得;
Xa3は、任意のアミノ酸、または例えばPまたはSであり得;
Xb3は、任意のアミノ酸、または例えばVまたはSであり得;
Xc3は、任意のアミノ酸、またはFまたはYなどの芳香族アミノ酸であり得;
Xd3は、任意のアミノ酸、または例えばNまたはSであり得;
Xe3は、任意のアミノ酸、または例えばHまたはYであり得;
Xa4は、任意のアミノ酸、またはAまたはVなどの疎水性アミノ酸であり得;
Xa5は、任意のアミノ酸、または例えばSまたはAであり得;
Xb5は、任意のアミノ酸、またはVまたはLなどの疎水性アミノ酸であり得る。
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSXa6KSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRXa7SRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO.:196)
を有するものを含み得、ここで
X6aは、任意のアミノ酸、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
Xa7は、任意のアミノ酸、またはIまたはLなどの疎水性アミノ酸であり得る。
本発明の特定の実施形態では、Siglec−15に結合する抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4サブタイプである。好ましい実施形態において、抗体は、IgG2のサブタイプの抗体である。本実施形態において、抗体は、破骨細胞の表面上の通常のSiglec−15の機能の生物学的活性をブロックすることについて生物学的に活性であるIgG2のサブタイプのヒト化抗体である。このようなブロックは、例えば、Siglec−15と、その基質、そのリガンド、Siglec−15自体、または隣接する細胞上の他のタンパク質との会合を防止するものであり得る。
a)配列番号38に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号40に定義される重鎖可変ドメイン;
b)配列番号42に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号44に定義される重鎖可変ドメイン;
c)配列番号46に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号48に定義される重鎖可変ドメイン;
d)配列番号50に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号52に定義される重鎖可変ドメイン;
e)配列番号54に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号56に定義される重鎖可変ドメイン;
f)配列番号58に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号60に定義される重鎖可変ドメイン;
g)配列番号62に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号64に定義される重鎖可変ドメイン;
h)配列番号66に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号68に定義される重鎖可変ドメイン;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片を含む。
a)表5Bに記載する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび表5Aに記載する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
b)配列番号194に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号191に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
c)配列番号195に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号192に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
d)配列番号196に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号193に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
e)配列番号38に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号40に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
f)配列番号42に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号44に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
g)配列番号46に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号48に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
h)配列番号50に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号52に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
i)配列番号54に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号56に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
j)配列番号58に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号60に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
k)配列番号62に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号64に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
l)配列番号66に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号68に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
m)配列番号162に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号164に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
n)配列番号166に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号168に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
o)配列番号170に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号172に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片を含む。
a)表5Bに記載する配列と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび表5Aに記載する配列と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
b)配列番号194と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号191と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
c)配列番号195と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号192と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
d)配列番号196と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号193と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
e)配列番号38と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号40と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
f)配列番号42と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号44と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
g)配列番号46と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号48と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
h)配列番号50と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号52と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
i)配列番号54と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号56と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
j)配列番号58と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号60と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
k)配列番号62と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号64と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
l)配列番号66と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号68と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
m)配列番号162と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号164と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
n)配列番号166と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号168と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
o)配列番号170と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号172と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片に関する。
また、本発明は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の変異体を包含する。本発明に包含される変異体抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列に変異を有するものである。例えば、本発明に包含される変異体抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも1つの変異体CDR(2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、最大12個の変異体CDR)、変異体軽鎖可変ドメイン、変異体重鎖可変ドメイン、変異体軽鎖および/または変異体重鎖を有するものである。本発明に包含される変異体抗体またはその抗原結合断片は、元の抗体またはその抗原結合断片と比較して、例えば同程度または増強された結合親和性を有するものである。
(グループ1) 疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)
(グループ2) 中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)
(グループ3) 酸性:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)
(グループ4) 塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)
(グループ5) 鎖配向に影響を与える残基:グリシン(Gly)、(Pro)はプロリン、および
(グループ6) 芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)
に分割される。非保存的置換は、これらのクラスのいずれかのメンバーから別のクラスのメンバーへの交換を伴う。
本明細書中に開示される抗体は、当業者によく知られた様々な方法(例えば、ハイブリドーマによる方法、あるいは組換えDNA法)によって作ることができる。
検出または治療目的のためには必ずしも必要ではないが、本発明の抗体または抗原結合断片は検出可能な部分(すなわち、検出または診断目的で利用される)または治療用部分(治療目的で利用される)と結合させることができる。
抗体(結合または非結合)の医薬組成物も本発明に包含される。当該医薬組成物は、抗体またはその抗原結合断片を含み得、また薬学的に許容される担体を含み得る。
抗体は通常、軽鎖および重鎖をコードする核酸配列を含むベクターから発現される軽鎖および重鎖が発現できる細胞においてつくられる。
a)配列番号69、配列番号75、配列番号81、配列番号87、配列番号93、配列番号99、配列番号105、および配列番号111からなる群から選択されるCDRL1配列、
b)配列番号70、配列番号76、配列番号82、配列番号88、配列番号94、配列番号100、配列番号106、および配列番号112からなる群から選択されるCDRL2配列、および/または
c)配列番号71、配列番号77、配列番号83、配列番号89、配列番号95、配列番号101、配列番号107、および配列番号113からなる群から選択されるCDRL3配列、
を有する、該軽鎖可変ドメインをコードする核酸を含む。
a)配列番号72、配列番号78、配列番号84、配列番号90、配列番号96、配列番号102、配列番号108、および配列番号114からなる群から選択されるCDRH1配列、
b)配列番号73、配列番号79、配列番号85、配列番号91、配列番号97、配列番号103、配列番号109、および配列番号115からなる群から選択されるCDRH2配列、および/または
c)配列番号74、配列番号80、配列番号86、配列番号92、配列番号98、配列番号104、配列番号110、および配列番号116からなる群から選択されるCDRH3配列、
を有する、該重鎖可変ドメインをコードする核酸にも関連する。
a)配列番号153、配列番号154、配列番号84、配列番号96および配列番号102からなる群から選択されるCDRL1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL1、
b)配列番号149、配列番号:150、配列番号:76、配列番号82および配列番号106からなる群から選択されるCDRL2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL2、または
c)配列番号151、配列番号152、配列番号77、配列番号83、配列番号95、配列番号107および配列番号152からなる群から選択されるCDRL3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL3、
を有する、該軽鎖可変ドメインをコードする核酸を提供する。
a)配列番号153、配列番号154、配列番号84、配列番号96および配列番号102からなる群から選択されるCDRH1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH1、
b)配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号73、配列番号79、配列番号85、配列番号97、配列番号103、配列番号109からなる群から選択されるCDRH2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH2、または
c)配列番号158、配列番号74、配列番号98、配列番号104、配列番号110および配列番号116からなる群から選択されるCDRH3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH3、
を有する、該重鎖可変ドメインをコードする核酸を提供する。
本発明は別の側面において、卵巣癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、前立腺癌細胞、メラノーマ細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または結腸癌細胞の増殖を阻害できる化合物を特定する方法を提供する。当該方法は、配列番号2の20番目のアミノ酸から259番目のアミノ酸までの領域と少なくとも80%の配列同一性を有する領域を含むポリペプチド、または前記ポリペプチドを発現する細胞を、候補の化合物とともに準備する工程と、前記ポリペプチドの活性または発現を測定する工程とを含み得る。ポリペプチドの活性または発現の低下により、適切な阻害剤化合物を積極的に特定し得る。
本実施例は、破骨細胞およびヒト組織のRNAサンプルにおけるSiglec−15の発現のパターンについて記載するものである。
この実施例は、Siglec−15に結合するモノクローナル抗体のファミリーに関する詳細を提供する。
この実施例では、Fabを完全IgG2キメラモノクローナル抗体に変換するために使用される方法が開示されている。方法論のスキームは、図5に示されている。
この実施例では、破骨細胞の分化を阻害するための抗Siglec−15抗体の使用が開示されている。
この実施例は、シアル酸(SA)コンジュゲートへのSiglec−15の結合をブロックする抗Siglec−15抗体の能力に関するものである。
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SEQ ID NO:(配列番号)1
ATGGAAAAGTCCATCTGGCTGCTGGCCTGCTTGGCGTGGGTTCTCCCGACAGGCTCATTTGTGAGAACTAAAATAGATACTACGGAGAACTTGCTCAACACAGAGGTGCACAGCTCGCCAGCGCAGCGCTGGTCCATGCAGGTGCCACCCGAGGTGAGCGCGGAGGCAGGCGACGCGGCAGTGCTGCCCTGCACCTTCACGCACCCGCACCGCCACTACGACGGGCCGCTGACGGCCATCTGGCGCGCGGGCGAGCCCTATGCGGGCCCGCAGGTGTTCCGCTGCGCTGCGGCGCGGGGCAGCGAGCTCTGCCAGACGGCGCTGAGCCTGCACGGCCGCTTCCGGCTGCTGGGCAACCCGCGCCGCAACGACCTCTCGCTGCGCGTCGAGCGCCTCGCCCTGGCTGACGACCGCCGCTACTTCTGCCGCGTCGAGTTCGCCGGCGACGTCCATGACCGCTACGAGAGCCGCCACGGCGTCCGGCTGCACGTGACAGCCGCGCCGCGGATCGTCAACATCTCGGTGCTGCCCAGTCCGGCTCACGCCTTCCGCGCGCTCTGCACTGCCGAAGGGGAGCCGCCGCCCGCCCTCGCCTGGTCCGGCCCGGCCCTGGGCAACAGCTTGGCAGCCGTGCGGAGCCCGCGTGAGGGTCACGGCCACCTAGTGACCGCCGAACTGCCCGCACTGACCCATGACGGCCGCTACACGTGTACGGCCGCCAACAGCCTGGGCCGCTCCGAGGCCAGCGTCTACCTGTTCCGCTTCCATGGCGCCAGCGGGGCCTCGACGGTCGCCCTCCTGCTCGGCGCTCTCGGCTTCAAGGCGCTGCTGCTGCTCGGGGTCCTGGCCGCCCGCGCTGCCCGCCGCCGCCCAGAGCATCTGGACACCCCGGACACCCCACCACGGTCCCAGGCCCAGGAGTCCAATTATGAAAATTTGAGCCAGATGAACCCCCGGAGCCCACCAGCCACCATGTGCTCACCGTGA
SEQ ID NO:2
MEKSIWLLACLAWVLPTGSFVRTKIDTTENLLNTEVHSSPAQRWSMQVPPEVSAEAGDAAVLPCTFTHPHRHYDGPLTAIWRAGEPYAGPQVFRCAAARGSELCQTALSLHGRFRLLGNPRRNDLSLRVERLALADDRRYFCRVEFAGDVHDRYESRHGVRLHVTAAPRIVNISVLPSPAHAFRALCTAEGEPPPALAWSGPALGNSLAAVRSPREGHGHLVTAELPALTHDGRYTCTAANSLGRSEASVYLFRFHGASGASTVALLLGALGFKALLLLGVLAARAARRRPEHLDTPDTPPRSQAQESNYENLSQMNPRSPPATMCSP
SEQ ID NO:3
ATGGAGGGGTCCCTCCAACTCCTGGCCTGCTTGGCCTGTGTGCTCCAGATGGGATCCCTTGTGAAAACTAGAAGAGACGCTTCGGGGGATCTGCTCAACACAGAGGCGCACAGTGCCCCGGCGCAGCGCTGGTCCATGCAGGTGCCCGCGGAGGTGAACGCGGAGGCTGGCGACGCGGCGGTGCTGCCCTGCACCTTCACGCACCCGCACCGCCACTACGACGGGCCGCTGACGGCCATCTGGCGCTCGGGCGAGCCGTACGCGGGCCCGCAGGTGTTCCGCTGCACCGCGGCGCCGGGCAGCGAGCTGTGCCAGACGGCGCTGAGCCTGCACGGCCGCTTCCGCCTGCTGGGCAACCCGCGCCGCAACGACCTGTCCCTGCGCGTCGAGCGCCTCGCCCTGGCGGACAGCGGCCGCTACTTCTGCCGCGTGGAGTTCACCGGCGACGCCCACGATCGCTATGAGAGTCGCCATGGGGTCCGTCTGCGCGTGACTGCAGCTGCGCCGCGGATCGTCAACATCTCGGTGCTGCCGGGCCCCGCGCACGCCTTCCGCGCGCTCTGCACCGCCGAGGGGGAGCCCCCGCCCGCCCTCGCCTGGTCGGGTCCCGCCCCAGGCAACAGCTCCGCTGCCCTGCAGGGCCAGGGTCACGGCTACCAGGTGACCGCCGAGTTGCCCGCGCTGACCCGCGACGGCCGCTACACGTGCACGGCGGCCAATAGCCTGGGCCGCGCCGAGGCCAGCGTCTACCTGTTCCGCTTCCACGGCGCCCCCGGAACCTCGACCCTAGCGCTCCTGCTGGGCGCGCTGGGCCTCAAGGCCTTGCTGCTGCTTGGCATTCTGGGAGCGCGTGCCACCCGACGCCGACTAGATCACCTGGTCCCCCAGGACACCCCTCCACGGTCTCAGGCTCAGGAGTCCAATTATGAAAATTTGAGCCAGATGAGTCCTCCAGGCCACCAGCTGCCACGTGTTTGCTGTGAGGAACTCCTCAGCCATCACCATCTAGTCATTCACCATGAGAAATAA
SEQ ID NO:4
MEGSLQLLACLACVLQMGSLVKTRRDASGDLLNTEAHSAPAQRWSMQVPAEVNAEAGDAAVLPCTFTHPHRHYDGPLTAIWRSGEPYAGPQVFRCTAAPGSELCQTALSLHGRFRLLGNPRRNDLSLRVERLALADSGRYFCRVEFTGDAHDRYESRHGVRLRVTAAAPRIVNISVLPGPAHAFRALCTAEGEPPPALAWSGPAPGNSSAALQGQGHGYQVTAELPALTRDGRYTCTAANSLGRAEASVYLFRFHGAPGTSTLALLLGALGLKALLLLGILGARATRRRLDHLVPQDTPPRSQAQESNYENLSQMSPPGHQLPRVCCEELLSHHHLVIHHEK
SEQ ID NO:5
GAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATATCCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:6
ENVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:7
GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGGACTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGGTACTGGATGGACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGATAGTTATACTAACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGATAAATTCTCCAGAACAGCCTATATGGAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATCGGGGGCCTACTCTAGTGACTATAGTTACGACGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:8
EVQLQQSGTELVRPGSSVKISCKASGYTFTRYWMDWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKFSRTAYMELSSLTSEDSAVYYCARSGAYSSDYSYDGFAYWGQGTLVTVSA
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:9
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:10
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:11
CAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGGGGCTGAAATTGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGACTGATTAATCCTACCAACGGTCGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGACGGGGACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:12
QVQVQQPGAEIVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPTNGRTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:13
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:14
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSTKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:15
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAACTTTCTACTATAGTCACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:16
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTTFYYSHYNYDVGFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:17
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCCCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:18
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:19
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACTGGGGCGTCTTATTACTATGCTATGGACCACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:20
EIQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYYNYDVGFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:21
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTAGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTGCTCAAAATCTAGAACTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:22
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:23
CAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCGGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGACTGATTAATCCTAGCAACGCTCGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAATACCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGACGGGGACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:24
QVQVQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPSNARTNYNEKFNTKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:25
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACACTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAAGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGTTTCTGGAGTCCCTGTACGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:26
QIVLTQSPTLMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPRSSPKPWIYRTSNLVSGVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGAGTKLELKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:27
GAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGTGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCAGGATTCGATTTTAGTAAAGACTGGATGAGTTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGGAAAGGGCTAGAATGGATTGGAGAAATTAATCCAGATAGCAGTACGATAAACTATGCACCATCTCTTAAGGATAAATTCATCATCTCCAGAGAGAACGCCAAAAATACGCTGTACCTGCAAATGAGCAAAGTGAGATCTGAGGACACAGCCCTTTATTACTGTTCAAGACTAGAGGACTACGAAGACTGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:28
EVKLEESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFDFSKDWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRENAKNTLYLQMSKVRSEDTALYYCSRLEDYEDWYFDVWGAGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:29
AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGCTGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATACATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCACCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATACCTCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:30
SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNAVAWYQQKPGQSPKLLIYYTSNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTITTVQAEDLAVYFCQQDYTSPWTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:31
CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGCGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGTTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCAACACCTATAATATGTACTGGTTGAAACAGAGGCCTGGGCAAGGCCTTGAGTGGATTGGGGGGATTGATCCTAGCAATGGTGATACTAAAATCAATGAGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTTGACAAATCCTCCAGTACAGCCTATATGCAACTCAGCGGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGCCATACGTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:32
QVQLQQPGAELAKPGASVKLSCKASGYTFNTYNMYWLKQRPGQGLEWIGGIDPSNGDTKINEKFKNKATLTVDKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCTSHTYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:33
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:34
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSTKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:35
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTCTAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACTGGGGCGTCTTATTACTATGCTATGGACCACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:36
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYSNYDVGFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37
GAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATATCCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
SEQ ID NO:38
ENVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:39
GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGGACTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGGTACTGGATGGACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGATAGTTATACTAACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGATAAATTCTCCAGAACAGCCTATATGGAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATCGGGGGCCTACTCTAGTGACTATAGTTACGACGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:40
EVQLQQSGTELVRPGSSVKISCKASGYTFTRYWMDWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKFSRTAYMELSSLTSEDSAVYYCARSGAYSSDYSYDGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:41
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:42
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:43
CAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGGGGCTGAAATTGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGACTGATTAATCCTACCAACGGTCGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGACGGGGACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO:44
QVQVQQPGAEIVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPTNGRTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:45
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:46
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSTKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:47
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAACTTTCTACTATAGTCACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:48
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTTFYYSHYNYDVGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:49
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCCCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:50
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:51
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:52
EIQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYYNYDVGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:53
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTAGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTGCTCAAAATCTAGAACTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:54
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:55
CAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCGGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGACTGATTAATCCTAGCAACGCTCGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAATACCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGACGGGGACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO:56
QVQVQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPSNARTNYNEKFNTKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:57
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACACTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAAGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGTTTCTGGAGTCCCTGTACGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
SEQ ID NO:58
QIVLTQSPTLMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPRSSPKPWIYRTSNLVSGVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:59
GAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGTGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCAGGATTCGATTTTAGTAAAGACTGGATGAGTTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGGAAAGGGCTAGAATGGATTGGAGAAATTAATCCAGATAGCAGTACGATAAACTATGCACCATCTCTTAAGGATAAATTCATCATCTCCAGAGAGAACGCCAAAAATACGCTGTACCTGCAAATGAGCAAAGTGAGATCTGAGGACACAGCCCTTTATTACTGTTCAAGACTAGAGGACTACGAAGACTGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO:60
EVKLEESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFDFSKDWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRENAKNTLYLQMSKVRSEDTALYYCSRLEDYEDWYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO:61
AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGCTGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATACATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCACCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATACCTCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO:62
SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNAVAWYQQKPGQSPKLLIYYTSNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTITTVQAEDLAVYFCQQDYTSPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:63
CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGCGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGTTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCAACACCTATAATATGTACTGGTTGAAACAGAGGCCTGGGCAAGGCCTTGAGTGGATTGGGGGGATTGATCCTAGCAATGGTGATACTAAAATCAATGAGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTTGACAAATCCTCCAGTACAGCCTATATGCAACTCAGCGGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGCCATACGTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:64
QVQLQQPGAELAKPGASVKLSCKASGYTFNTYNMYWLKQRPGQGLEWIGGIDPSNGDTKINEKFKNKATLTVDKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCTSHTYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:65
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:66
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSTKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:67
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTCTAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:68
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYSNYDVGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:69
SASSSVSYMY
SEQ ID NO:70
RTSNLAS
SEQ ID NO:71
QQWSSNPLT
SEQ ID NO:72
GYTFTRYWMD
SEQ ID NO:73
EIDPSDSYTN
SEQ ID NO:74
ARSGAYSSDYSYDGFAY
SEQ ID NO:75
RSSKSLLHSNGITYLY
SEQ ID NO:76
QMSNLAS
SEQ ID NO:77
MQHLEYPYT
SEQ ID NO:78
GYTFTSYWMH
SEQ ID NO:79
LINPTNGRTN
SEQ ID NO:80
ARGGDGDYFDY
SEQ ID NO:81
RSTKSLLHSNGNTYLY
SEQ ID NO:82
RMSNLAS
SEQ ID NO:83
MQHLEYPFT
SEQ ID NO:84
GYTFTDYDMH
SEQ ID NO:85
TIDPETGGTA
SEQ ID NO:86
TTFYYSHYNYDVGFAY
SEQ ID NO:87
RSSKSLLHSNGNTYLY
SEQ ID NO:88
RMSNLAS
SEQ ID NO:89
MQHLEYPFT
SEQ ID NO:90
GYTFTDYEMH
SEQ ID NO:91
AIDPETGGTA
SEQ ID NO:92
TSFYYTYYNYDVGFAY
SEQ ID NO:93
RSSKSLLHSNGITYLY
SEQ ID NO:94
QMSNLAS
SEQ ID NO:95
AQNLELPYT
SEQ ID NO:96
GYTFTSYWMH
SEQ ID NO:97
LINPSNARTN
SEQ ID NO:98
ARGGDGDYFDY
SEQ ID NO:99
SASSSVSYMY
SEQ ID NO:100
RTSNLVS
SEQ ID NO:101
QQWSSNPPT
SEQ ID NO:102
GFDFSKDWMS
SEQ ID NO:103
EINPDSSTIN
SEQ ID NO:104
SRLEDYEDWYFDV
SEQ ID NO:105
KASQSVSNAVA
SEQ ID NO:106
YTSNRYT
SEQ ID NO:107
QQDYTSPWT
SEQ ID NO:108
GYTFNTYNMY
SEQ ID NO:109
GIDPSNGDTK
SEQ ID NO:110
TSHTY
SEQ ID NO:111
RSTKSLLHSNGNTYLY
SEQ ID NO:112
RMSNLAS
SEQ ID NO:113
MQHLEYPFT
SEQ ID NO:114
GYTFTDYDMH
SEQ ID NO:115
TIDPETGGTA
SEQ ID NO:116
TSFYYTYSNYDVGFAY
SEQ ID NO:117
GTAAGCAAGCTTGCTCACGCCTTCCGCGCGCTC
SEQ ID NO:118
GTAAGCAGATCTCTGGCGCCATGGAAGCGGAACAG
SEQ ID NO:119
CACTGGGAGCTATGGAAGAAGAC
SEQ ID NO:120
CAAAAGTGCAAAGAAGGGAAGACA
SEQ ID NO:121
TGAAGGTCGGAGTCAACGGATTTGGT
SEQ ID NO:122
CATGTGGGCCATGAGGTCCACCAC
SEQ ID NO:123
VRTKIDTTENLLNTEVHSSPAQRWSMQVPPEVSAEAGDAAVLPCTFTHPHRHYDGPLTAIWRAGEPYAGPQVFRCAAARGSELCQTALSLHGRFRLLGNPRRNDLSLRVERLALADDRRYFCRVEFAGDVHDRYESRHGVRLHVTAAPRIVNISVLPSPAHAFRALCTAEGEPPPALAWSGPALGNSLAAVRSPREGHGHLVTAELPALTHDGRYTCTAANSLGRSEASVYLFRFHGASGAS
SEQ ID NO:124
GTAAGCGGATCCGTGAGAACTAAAATAGATACTA
SEQ ID NO:125:
GTAAGCGCGGCCGCGCTGGCGCCATGGAAGCGGAACAGGTA
SEQ ID NO:126
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TTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGC
SEQ ID NO:127
GTAAGCGCTAGCGCCTCAACGAAGGGCCCATCTGTCTTTCCCCTGGCCCC
SEQ ID NO:128
GTAAGCGAATTCACAAGATTTGGGCTCAACTTTCTTG
SEQ ID NO:129
GCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:130
AVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:131
CTTGAGCCGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATTACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAAGTTTAAACGGATCTCTAGCGAATTCATGAACTTTCTGCTGTCTTGGGTGCATTGGAGCCTTGCCTTGCTGCTCTACCTCCACCATGCCAAGTGGTCCCAGGCTTGAGACGGAGCTTACAGCGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGGGTACCGCGGCCGCTTCGAATGAGATCCCCCGACCTCGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTGGTCGAGATCCCTCGGAGATCTCTAGCTAGAGCCCCGCCGCCGGACGAACTAAACCTGACTACGGCATCTCTGCCCCTTCTTCGCGGGGCAGTGCATGTAATCCCTTCAGTTGGTTGGTACAACTTGCCAACTGGGCCCTGTTCCACATGTGACACGGGGGGGGACCAAACACAAAGGGGTTCTCTGACTGTAGTTGACATCCTTATAAATGGATGTGCACATTTGCCAACACTGAGTGGCTTTCATCCTGGAGCAGACTTTGCAGTCTGTGGACTGCAACACAACATTGCCTTTATGTGTAACTCTTGGCTGAAGCTCTTACACCAATGCTGGGGGACATGTACCTCCCAGGGGCCCAGGAAGACTACGGGAGGCTACACCAACGTCAATCAGAGGGGCCTGTGTAGCTACCGATAAGCGGACCCTCAAGAGGGCATTAGCAATAGTGTTTATAAGGCCCCCTTGTTAACCCTAAACGGGTAGCATATGCTTCCCGGGTAGTAGTATATACTATCCAGACTAACCCTAATTCAATAGCATATGTTACCCAACGGGAAGCATATGCTATCGAATTAGGGTTAGTAAAAGGGTCCTAAGGAACAGCGATATCTCCCACCCCATGAGCTGTCACGGTTTTATTTACATGGGGTCAGGATTCCACGAGGGTAGTGAACCATTTTAGTCACAAGGGCAGTGGCTGAAGATCAAGGAGCGGGCAGTGAACTCTCCTGAATCTTCGCCTGCTTCTTCATTCTCCTTCGTTTAGCTAATAGAATAACTGCTGAGTTGTGAACAGTAAGGTGTATGTGAGGTGCTCGAAAACAAGGTTTCAGGTGACGCCCCCAGAATAAAATTTGGACGGGGGGTTCAGTGGTGGCATTGTGCTATGACACCAATATAACCCTCACAAACCCCTTGGGCAATAAATACTAGTGTAGGAATGAAACATTCTGAATATCTTTAACAATAGAAATCCATGGGGTGGGGACAAGCCGTAAAGACTGGATGTCCATCTCACACGAATTTATGGCTATGGGCAACACATAATCCTAGTGCAATATGATACTGGGGTTATTAAGATGTGTCCCAGGCAGGGACCAAGACAGGTGAACCATGTTGTTACACTCTATTTGTAACAAGGGGAAAGAGAGTGGACGCCGACAGCAGCGGACTCCACTGGTTGTCTCTAACACCCCCGAAAATTAAACGGGGCTCCACGCCAATGGGGCCCATAAACAAAGACAAGTGGCCACTCTTTTTTTTGAAATTGTGGAGTGGGGGCACGCGTCAGCCCCCACACGCCGCCCTGCGGTTTTGGACTGTAAAATAAGGGTGTAATAACTTGGCTGATTGTAACCCCGCTAACCACTGCGGTCAAACCACTTGCCCACAAAACCACTAATGGCACCCCGGGGAATACCTGCATAAGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGCGATCTGGAGGACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGTTGTTGGTCCTCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTGCCATGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTAATAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTCACGATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGCAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGGCAGTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGCTATGACCATGATTACGCCAAGCTCTAGCTAGAGGTCGACCAATTCTCATGTTTGACAGCTTATCATCGCAGATCCGGGCAACGTTGTTGCATTGCTGCAGGCGCAGAACTGGTAGGTATGGCAGATCTATACATTGAATCAATATTGGCAATTAGCCATATTAGTCATTGGTTATATAGCATAAATCAATATTGGCTATTGGCCATTGCATACGTTGTATCTATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAATATGACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTCCGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTACGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCCTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGTTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCGAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGT
SEQ ID NO:132
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTGAAAATGTGCTCACCCAGTCTCC
SEQ ID NO:133
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTGATATTGTGATGACCCAGGCTGC
SEQ ID NO:134
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCC
SEQ ID NO:135
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTAGTATTGTGATGACCCAGACTCC
SEQ ID NO:136
GGGAAGATGAAGACAGATGGTGCAGCCACAGC
SEQ ID NO:137
GTAAGCGCTAGCGCCTCAACGAAGGGCCCATCTGTCTTTCCCCTGGCCCC
SEQ ID NO:138
GTAAGCGAATTCACAAGATTTGGGCTCAACTTTCTTG
SEQ ID NO:139
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCAGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGT
SEQ ID NO:140
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:141
CTTGAGCCGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATTACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAAGTTTGCCGCCACCATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACTGGCGGAGACGGAGCTTACGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGATCCCCCGACCTCGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTGGTCGAGATCCCTCGGAGATCTCTAGCTAGAGCCCCGCCGCCGGACGAACTAAACCTGACTACGGCATCTCTGCCCCTTCTTCGCGGGGCAGTGCATGTAATCCCTTCAGTTGGTTGGTACAACTTGCCAACTGAACCCTAAACGGGTAGCATATGCTTCCCGGGTAGTAGTATATACTATCCAGACTAACCCTAATTCAATAGCATATGTTACCCAACGGGAAGCATATGCTATCGAATTAGGGTTAGTAAAAGGGTCCTAAGGAACAGCGATGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGCGATCTGGAGGACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGTTGTTGGTCCTCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTGCCATGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTAATAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTCACGATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGCAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAATATGACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTCCGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTACGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCCTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGTTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCGAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGT
SEQ ID NO:142
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCGAGGTCCAGCTGCAACAATCTGG
SEQ ID NO:143
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCCAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGG
SEQ ID NO:144
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCGAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGG
SEQ ID NO:145
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCGAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGG
SEQ ID NO:146
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGG
SEQ ID NO:147
GGGGCCAGGGGAAAGACAGATGGGCCCTTCGTTGAGGC
SEQ ID NO.:148
RSX1aX2aSLLHSNGX3aTYLY
X1aは中性親水性アミノ酸;
X3aは疎水性アミノ酸またはアスパラギン;
X2aはリジンまたはグルタミン酸。
SEQ ID NO.:149
X1bMSNLAS
X1bは塩基性アミノ酸。
SEQ ID NO.:150
RX1cSNLXxS
X1cはメチオニンまたはスレオニン;
X2cは疎水性アミノ酸。
SEQ ID NO.:151
X1dQX2dLEX3dPX4dT
X1dは疎水性アミノ酸;
X2dは塩基性アミノ酸;
X3dはチロシンまたはロイシン;および
X4dは芳香族アミノ酸。
SEQ ID NO.:152
QQWSSNPX1eT
X1eはプロリンまたはロイシン。
SEQ ID NO.:153
GYTFX1fX2fYX3fMX
X1fはスレオニンまたはアスパラギン;
X2fはスレオニン、アルギニン、セリンまたはアスパラギン酸;
X3fはトリプトファン、アスパラギン、アスパラギン酸またはグルタミン酸;および
X4fはチロシン、ヒスチジン、アスパラギン酸。
SEQ ID NO.:154
GYTFTDYX5fMH
X5fは酸性アミノ酸。
SEQ ID NO.:155
LINPX1gNX2gRX3gN
X1g中性疎水性アミノ酸;
X2gアラニンまたはグリシン;および
X3gプロリンまたはスレオニン。
SEQ ID NO.:156
X1hIDPETGGTA
X1hはアラニンまたはスレオニン。
SEQ ID NO.:157
EIX1iPX2iX3iSX4iX5iN
X1iはアスパラギン酸またはアスパラギン;
X2iはアスパラギン酸またはセリン;
X3iはアスパラギン酸またはセリン;
X4iはチロシンまたはスレオニン;および
X5iはスレオニンまたはイソロイシン。
SEQ ID NO.:158
TX1jFYYX2jX3jX4jNYDVGFAY
X1jは中性親水性アミノ酸;
X2jは中性親水性アミノ酸;
X3jはチロシンまたはヒスチジン;
X4jはチロシンまたはセリン。
SEQ ID NO.:159
GTAAGCGAATTCATGGTGAAAACTAGAAGAGACGC
SEQ ID NO.:160
GTAAGCAAGCTTTTAGCCGTGGAAGCGGAACAGG
SEQ ID NO.:161 (25B02 可変軽鎖DNA)
AACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGTTATTTAGCATGGTATCAACAGAAGCAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTACCAGAAGGTGTGTCAGTAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAACCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATCACTGTCAACATCATTATGGTGTTCCTCTTACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGTTGAAA
SEQ ID NO.:162 (25B02 可変軽鎖アミノ酸)
NIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLPEGVSVRFSGSGSGTQFSLKINNLQPEDFGSYHCQHHYGVPLTFGSGTKLELK
SEQ ID NO.:163 (25B02 可変重鎖DNA)
CAGGTGAAGCTTCAGCAGTCCGGGGCTGAGCTGGCAAGACCTGGGGCTTCAGTGAAGTTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACTAGGAACTGGATACAGTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGGGCTATTTATCCTGGAAATGGTGATAGTAGGTATACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGATAAATCCTCGAACACAGCCTACATGCAACTCAGCGGTTTGGCATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTGGCTGGTAACTACGCTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO.:164 (25B02 可変重鎖アミノ酸)
QVKLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSGLASEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS
SEQ ID NO.:165 (25D11 可変軽鎖DNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGGGAATATTCACAATTATTTAGCATGGTATCAACAGAAGCAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTACCAGAAGGTGTGTCAGTAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAACCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATCACTGTCAACATCATTATGGTGTTCCTCTTACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGTTGAAA
SEQ ID NO.:166 (25D11 可変軽鎖アミノ酸)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLPEGVSVRFSGSGSGTQFSLKINNLQPEDFGSYHCQHHYGVPLTFGSGTKLELK
SEQ ID NO.:167 (25D11 可変重鎖DNA)
CAGGTGAAGCTTCAGCAGTCCGGGGCTGAGCTGGCAAGACCTGGGGCTTCAGTGAAGTTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACTAGGAACTGGATACAGTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGGGCTATTTATCCTGGAAATGGTGATAGTAGGTATACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGATAAATCCTCGAACACAGCCTACATGCAACTCAGCGGTTTGGCATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTGGCTGGTAACTACGCTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO.:168 (25D11 可変重鎖アミノ酸)
QVKLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSGLASEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS
SEQ ID NO.:169 (25E10 可変軽鎖DNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGGGAATATTCACAATTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCCTAGCAGATGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGAACACAATATTCTCTCAAGATCAACAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATCATTACGGTGCTCCTCTTACGTTCGGTGCTGGGACCAAGGTGGAGCTGAAA
SEQ ID NO.:170 (25E10 可変軽鎖アミノ酸)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGAPLTFGAGTKVELK
SEQ ID NO.:171 (25E10 可変重鎖DNA)
GATGTGCAGCTGCAACAATCTGGGGCTGAGCTGGCAAGACCTGGGGCTTCAGTGAAGTTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGAACTGGATACAGTGGGTTAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGGGCTGTTTATCCTGGAAATGGTGATAGTAGGTATACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGATAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAACAGTTTGTCATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGCGCAAGATTGGCTGGTAACTACGCTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO.:172 (25E10 可変重鎖アミノ酸)
DVQLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAVYPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLSSEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS
SEQ ID NO.:173
RASENIYSYLA
SEQ ID NO.:174
NAKTLPE
SEQ ID NO.:175
QHHYGVPLT
SEQ ID NO.:176
GYTFTRNWIQ
SEQ ID NO.:177
AIYPGNGDSR
SEQ ID NO.:178
ARLAGNYAYYFDY
SEQ ID NO.:179
RASGNIHNYLA
SEQ ID NO.:180
NAKTLPE
SEQ ID NO.:181
QHHYGVPLT
SEQ ID NO.:182
GYTFTRNWIQ
SEQ ID NO.:183
AIYPGNGDSR
SEQ ID NO.:184
ARLAGNYAYYFDY
SEQ ID NO.:185
RASGNIHNYLA
SEQ ID NO.:186
NAKTLAD
SEQ ID NO.:187
QHHYGAPLT
SEQ ID NO.:188
GYTFTRNWIQ
SEQ ID NO.:189
AVYPGNGDSR
SEQ ID NO.:190
ARLAGNYAYYFDY
Claims (22)
- シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン15(Siglec−15;配列番号2)に結合する能力を有する抗体又はその抗原結合断片であって、配列番号193に示されるような重鎖可変ドメイン、及び配列番号196に示されるような軽鎖可変ドメインを含む、抗体又は抗原結合断片。
- a)配列番号66に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域、及び配列番号68に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域;
b)配列番号46に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域、及び配列番号48に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域;
c)配列番号50に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域、及び配列番号52に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域、又は;
d)配列番号223に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域、及び配列番号217に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合断片。 - 配列番号66に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、配列番号111に示されるアミノ酸配列、配列番号112に示されるアミノ酸配列、及び配列番号113に示されるアミノ酸配列を含み、配列番号68に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、配列番号114に示されるアミノ酸配列、配列番号115に示されるアミノ酸配列、及び配列番号116に示されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号46に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、配列番号111に示されるアミノ酸配列、配列番号112に示されるアミノ酸配列、及び配列番号113に示されるアミノ酸配列を含み、配列番号48に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、配列番号114に示されるアミノ酸配列、配列番号115に示されるアミノ酸配列、及び配列番号86に示されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号223に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、アミノ酸配列RSSKSLLHSNGNTYLY、配列番号112に示されるアミノ酸配列、及び配列番号113に示されるアミノ酸配列を含み、配列番号217に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、配列番号114、配列番号115及び配列番号116に示されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号50に示される軽鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、アミノ酸配列RSSKSLLHSNGNTYLY、配列番号112に示されるアミノ酸配列、及び配列番号113に示されるアミノ酸配列を含み、配列番号52に示される重鎖可変ドメインの3つの相補性決定領域が、アミノ酸配列GYTFTDYEMH、アミノ酸配列AIDPETGGTA及びアミノ酸配列TSFYYTYYNYDVGFAYを含む、請求項2に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- Siglec−15に又はその変異体に特異的結合する能力を有する、単離された抗体又は抗原結合断片であって、前記抗体が、
a)配列番号38に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号40に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR、
b)配列番号42に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号44に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
c)配列番号46に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号48に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
d)配列番号50に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号52に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
e)配列番号54に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号56に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
f)配列番号58に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号60に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
g)配列番号62に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号64に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
h)配列番号66に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号68に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
i)配列番号162に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号164に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
j)配列番号166に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号168に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
k)配列番号170に規定される軽鎖可変ドメインの3つのCDR、及び配列番号172に規定される重鎖可変ドメインの3つのCDR;
l)配列番号194と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号191と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
m)配列番号195と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号192と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
n)配列番号196と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号193と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
o)配列番号38と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号40と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
p)配列番号42と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号44と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
q)配列番号46と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号48と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
r)配列番号50と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号52と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
s)配列番号54と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号56と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
t)配列番号58と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号60と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
u)配列番号62と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号64と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
v)配列番号66と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号68と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
w)配列番号162と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号164と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
x)配列番号166と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号168と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;又は
y)配列番号170と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、及び配列番号172と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン
を含む、単離された抗体又は抗原結合断片。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と競合する能力を有する、単離された抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体が、定常領域又はその断片を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
- 前記定常領域が、ヒトIgG2免疫グロブリン又はヒトIgG1免疫グロブリン由来のものである、請求項9に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
- 前記その抗原結合断片が、scFv、Fab、Fab’又は(Fab’)2を含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はそれらの抗原結合断片である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
- 前記抗体が、検出可能部分又は細胞毒性部分とコンジュゲートしている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の単離された抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片の軽鎖可変ドメイン及び/又は重鎖可変ドメインをコードする核酸。
- 請求項14に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項14に記載のの核酸を含む、又は請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体若しくは抗原結合断片を含む若しくは発現する、単離された細胞。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片の少なくとも1つ、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 骨量減少又は骨疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片の少なくとも1つの使用。
- 前記骨量減少又は骨疾患が、癌と関連する、請求項18に規定されるような使用。
- 骨量減少又は骨疾患の診断のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片の少なくとも1つの使用。
- 配列番号2、又は配列番号2のアミノ酸20〜259と少なくとも80%の配列同一性を有する配列番号2の変異体を検出する方法であって、
配列番号2若しくは前記配列番号2の変異体を発現する細胞、又は配列番号2若しくは前記配列番号2の変異体を含む若しくは含むことが疑われる試料を、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片の少なくとも1つと接触させること、並びに
結合を測定すること
を含む、方法。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体を含むキット。
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