JP2013506428A - 破骨細胞特異的抗原の生物学的活性を特異的にブロックする抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
これらのタンパク質は、細胞間相互作用を促進し、シグナル伝達を媒介し、また糖鎖の認識を介して免疫機能を調節すると考えられている(Crockerら,2007)。シアル酸は、通常細胞表面上の複合糖質の両端に位置する9炭糖である。シアル酸は種々のタンパク質および脂質に付着できる(McMillanおよびCrocker,2008)。
本発明は、破骨細胞の活性の上昇に起因する重度の骨量減少が観察される各種骨関連疾患に見られる破骨細胞を標的とするモノクローナル抗体の使用に関する。破骨細胞に対して抗体を誘発するためには、前記細胞の表面で発現される破骨細胞特異的抗原の特定を行わなければならない。破骨細胞特異的抗原を特定するのに利用可能ないくつかの技術が存在し、RANKLで処置された分化している破骨細胞においてSiglec−15を特定するのに使用された方法である、mRNAのサブトラクティブ転写ベースの増幅(STAR)と呼ばれる革新的なプラットフォームについては国際特許出願PCT/CA2007/000210の明細書に記載されている。
国際特許出願第PCT/CA2007/000210において、出願人は、配列番号2が破骨細胞の分化に関与しているという予想外の発見に到達した。したがって、この抗原は、in vitroまたはin vivoで抗原を発現する細胞をターゲティングするために、もしくはin vitroまたはin vivoで抗原を測定するための検出アッセイの開発のために有用であり得る。
抗体は、最初に目的の抗原に対するその特異性に基づいてFabライブラリーから単離した。最大の特徴を示す抗体の軽鎖可変ドメインまたは重鎖可変ドメインのアミノ酸配列どうしの比較により、本発明者は、CDR内および可変領域内でのコンセンサス配列を導出することができた。CDRのコンセンサス配列は、配列番号148−158および197−210に提示されている。可変領域のコンセンサス配列は、配列番号191−196に記載されている。
a)配列番号69, 配列番号75, 配列番号81, 配列番号87, 配列番号93, 配列番号99, 配列番号105, 配列番号111, 配列番号173、配列番号179および配列番号185からなる群から選択されるCDRL1配列、
b)配列番号70, 配列番号76. 配列番号82, 配列番号88, 配列番号94, 配列番号100, 配列番号106, 配列番号112,配列番号174、配列番号180および配列番号186からなる群から選択されるCDRL2配列、および/または
c)配列番号71, 配列番号77, 配列番号83, 配列番号89, 配列番号95, 配列番号101, 配列番号107, 配列番号113,配列番号175、配列番号181および配列番号187からなる群から選択されるCDRL3配列、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
a)配列番号72, 配列番号78, 配列番号84, 配列番号90, 配列番号96, 配列番号102, 配列番号108, 配列番号114,配列番号176、配列番号182および配列番号188からなる群から選択されるCDRH1配列、
b)配列番号73, 配列番号79, 配列番号85, 配列番号91, 配列番号97, 配列番号103, 配列番号109, 配列番号115,配列番号177、配列番号183および配列番号189からなる群から選択されるCDRH2配列、および/または
c)配列番号74, 配列番号80, 配列番号86, 配列番号92, 配列番号98, 配列番号104, 配列番号110, 配列番号116,配列番号178、配列番号184および配列番号190からなる群から選択されるCDRH3配列、
を有し得る。
a)配列番号148、配列番号69、配列番号75および配列番号105からなる群から選択されるCDRL1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL1、
b)配列番号149、配列番号:150、配列番号:76、配列番号82および配列番号106からなる群から選択されるCDRL2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL2、または
c)配列番号151、配列番号152、配列番号77、配列番号83、配列番号95、配列番号107および配列番号152からなる群から選択されるCDRL3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL3、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
a)配列番号153、配列番号154、配列番号84、配列番号96および配列番号102からなる群から選択されるCDRH1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH1、
b)配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号73、配列番号79、配列番号85、配列番号97、配列番号103、配列番号109からなる群から選択されるCDRH2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH2、または
c)配列番号158、配列番号74、配列番号98、配列番号104、配列番号110および配列番号116からなる群から選択されるCDRH3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH3、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
a)CDRL1、CDRL2、またはCDRL3のなかの少なくとも2種類のCDRおよび;
b)CDRH1、CDRH2、またはCDRH3のなかの少なくとも2種類のCDRを含み得る。
a)配列番号72, 配列番号78, 配列番号84, 配列番号90, 配列番号96, 配列番号102, 配列番号108, 配列番号114,配列番号176、配列番号182および配列番号188からなる群から選択されるCDRH1配列、
b)配列番号73, 配列番号79, 配列番号85, 配列番号91, 配列番号97, 配列番号103, 配列番号109, 配列番号115,配列番号177、配列番号183および配列番号189からなる群から選択されるCDRH2配列、および/または
c)配列番号74, 配列番号80, 配列番号86, 配列番号92, 配列番号98, 配列番号104, 配列番号110, 配列番号116,配列番号178、配列番号184および配列番号190からなる群から選択されるCDRH3配列、
を有するものを含む、単離された抗体または抗原結合断片を提供する。
X1aは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X2aは、例えば、リジン、グルタミン酸であり得;
X3aは、例えば、疎水性アミノ酸またはアスパラギンであり得る。
Xa10は、例えば、GまたはEであり得;
Xb10は、例えば、YまたはHであり得;
Xc10は、例えば、SまたはNであり得る。
Xa11は任意のアミノ酸、または例えば、PまたはAであり得;
Xb11は任意のアミノ酸、または例えば、EまたはDなどの酸性アミノ酸であり得る。
X1dは、例えば、疎水性アミノ酸であり得;
X2dは、例えば、塩基性アミノ酸であり得;
X3dは、例えば、チロシンまたはロイシンであり得;
X4dは、例えば、芳香族アミノ酸であり得る。
X1fは、例えば、スレオニンまたはアスパラギンであり得;
X2fは、例えば、スレオニン、アルギニン、セリンまたはアスパラギン酸であり得;
X3fは、例えば、トリプトファンまたはアスパラギン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり得;
X4fは、例えば、チロシン、ヒスチジン、またはアスパラギン酸であり得る。
X1gは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X2gは、例えば、アラニンまたはグリシンであり得;
X3gは、例えば、プロリンまたはスレオニンであり得る。
X1iは、例えば、アスパラギン酸またはアスパラギンであり得;
X2iは、例えば、アスパラギン酸またはセリンであり得;
X3iは、例えば、アスパラギン酸またはセリンであり得;
X4iは、例えば、チロシンまたはスレオニンであり得;
X5iは、例えば、スレオニンまたはイソロイシンであり得る。
X1jは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X2jは、例えば、中性親水性アミノ酸であり得;
X3jは、例えば、チロシンまたはヒスチジンであり得;
X4jは、例えば、チロシンまたはセリンであり得る。
X1kX2kQX3kQQX4kX5kX6kEX7kVX8kPGASVKLSCKASGYTFTX1lYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPX1mNX2mRX3mNYNEX1nFX2nX3nKATLTVDKSSSTAYMX4nLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO.:191)
を有するものを含み得、ここで
X1kは、例えばQまたはEであり得;
X2kは、任意のアミノ酸、またはVまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X3kは、任意のアミノ酸、またはVまたはLなどの疎水性アミノ酸であり得;
X4kは、任意のアミノ酸、または例えばPまたはSであり得;
X5kは、任意のアミノ酸、または例えばRまたはGであり得;
X6kは、任意のアミノ酸、または例えばAまたはTであり得;
X7kは、任意のアミノ酸、またはLまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X8kは、任意のアミノ酸、またはRまたはKなどの塩基性アミノ酸であり得;
X1lは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X1mは、任意のアミノ酸、または例えばTまたはSなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X2mは、任意のアミノ酸、または例えばGまたはAであり得;
X3mは、任意のアミノ酸、または例えばPまたはTであり得;
X1nは、任意のアミノ酸、または例えばKまたはRなどの塩基性アミノ酸であり得;
X2nは、任意のアミノ酸、または例えばNまたはKなどの塩基性アミノ酸であり得;
X3nは、任意のアミノ酸、例えばN、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X4nは、任意のアミノ酸、またはQまたはHなどの塩基性アミノ酸であり得る。
X10VX2oLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAXa13YPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSX1qTAYMQLX2qX3qLX4qSEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS (SEQ ID NO.:192)
を有するものを含み得、ここで
X1oは、例えば、QまたはDであり得;
X2oは、任意のアミノ酸、またはKまたはQなどの塩基性アミノ酸であり得;
Xa13は、任意のアミノ酸、または例えばIまたはVなどの疎水性アミノ酸であり得;
X1qは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはNであり得;
X2qは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはNであり得;
X3qは、任意のアミノ酸、または例えばGまたはSであり得;
X4qは、任意のアミノ酸、または例えばAまたはSであり得る。
X1rX2rX3rLQQSGX4rELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYX1sMHWVKQTPVHGLEWIGX1tIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADX1uSSX2uTAYMELSSLTSEDSAVYYCTX1vFYYX2vX3vX4vNYDVGFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO.:193)
を有するものを含み得、ここで
X1rは、例えば、EまたはQであり得;
X2rは、任意のアミノ酸、またはAまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X3rは、任意のアミノ酸、または例えばYまたはQであり得;
X4rは、任意のアミノ酸、またはAまたはVなどの疎水性アミノ酸であり得;
X1sは、任意のアミノ酸、またはDまたはEなどの酸性アミノ酸であり得;
X1tは、任意のアミノ酸、または例えばAまたはTであり得;
X1uは、任意のアミノ酸、またはKまたはRなどの塩基性アミノ酸であり得;
X2uは、任意のアミノ酸、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X1vは、任意のアミノ酸、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X2vは、任意のアミノ酸、またはTまたはSなどの中性親水性アミノ酸であり得;
X3vは、任意のアミノ酸、または例えばYまたはHであり得;
X4vは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはYであり得る。
DIVMTX1wAX2wFSNPVX3wLGTX4wASISCRSSX1xSLLHSNGX2xTYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSX1ySGSGTX2yFTLRISRVEAEDVGVYYCXa8QXb8LEXc8PYTFGXa9GTKLEIK (SEQ ID NO.:194)
を有するものを含み得、ここで
X1wは、任意のアミノ酸、またはQまたはHなどの塩基性アミノ酸であり得;
X2wは、任意のアミノ酸、またはVまたはAなどの疎水性アミノ酸であり得;
X3wは、任意のアミノ酸、または例えばTまたはIであり得;
X4wは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはPであり得;
X1xは、任意のアミノ酸、または例えばEまたはKであり得;
X2xは、任意のアミノ酸、またはVまたはIなどの疎水性アミノ酸であり得;
X1yは、任意のアミノ酸、または例えばSまたはGであり得;
X2yは、任意のアミノ酸、または例えばDまたはAであり得;
Xa8は、任意のアミノ酸、またはMまたはAなどの疎水性アミノ酸であり得;
Xb8は、任意のアミノ酸、またはNまたはHなどの塩基性アミノ酸であり得;
Xc8は、任意のアミノ酸、または例えばYまたはLであり得;
Xa9は、任意のアミノ酸、または例えばGまたはSであり得る。
X1zIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASXa10NIXb10Xc10YLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLXa11Xb11GVXa3Xb3RFSGSGSGTQXc3SLKINXd3LQPEDFGSYXe3CQHHYGXa4PLTFGXa5GTKXb5ELK (SEQ ID NO.:195)
を有するものを含み得、ここで
X1zは、任意のアミノ酸、または例えばDまたはNであり得;
Xa10は、任意のアミノ酸、または例えばEまたはGであり得;
Xb10は、任意のアミノ酸、または例えばYまたはHであり得;
Xc10は、任意のアミノ酸、または例えばSまたはNであり得;
Xa11は、任意のアミノ酸、または例えばPまたはAであり得;
Xb11は、任意のアミノ酸、またはEまたはDなどの酸性アミノ酸であり得;
Xa3は、任意のアミノ酸、または例えばPまたはSであり得;
Xb3は、任意のアミノ酸、または例えばVまたはSであり得;
Xc3は、任意のアミノ酸、またはFまたはYなどの芳香族アミノ酸であり得;
Xd3は、任意のアミノ酸、または例えばNまたはSであり得;
Xe3は、任意のアミノ酸、または例えばHまたはYであり得;
Xa4は、任意のアミノ酸、またはAまたはVなどの疎水性アミノ酸であり得;
Xa5は、任意のアミノ酸、または例えばSまたはAであり得;
Xb5は、任意のアミノ酸、またはVまたはLなどの疎水性アミノ酸であり得る。
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSXa6KSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRXa7SRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO.:196)
を有するものを含み得、ここで
X6aは、任意のアミノ酸、またはSまたはTなどの中性親水性アミノ酸であり得;
Xa7は、任意のアミノ酸、またはIまたはLなどの疎水性アミノ酸であり得る。
本発明の特定の実施形態では、Siglec−15に結合する抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4サブタイプである。好ましい実施形態において、抗体は、IgG2のサブタイプの抗体である。本実施形態において、抗体は、破骨細胞の表面上の通常のSiglec−15の機能の生物学的活性をブロックすることについて生物学的に活性であるIgG2のサブタイプのヒト化抗体である。このようなブロックは、例えば、Siglec−15と、その基質、そのリガンド、Siglec−15自体、または隣接する細胞上の他のタンパク質との会合を防止するものであり得る。
a)配列番号38に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号40に定義される重鎖可変ドメイン;
b)配列番号42に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号44に定義される重鎖可変ドメイン;
c)配列番号46に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号48に定義される重鎖可変ドメイン;
d)配列番号50に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号52に定義される重鎖可変ドメイン;
e)配列番号54に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号56に定義される重鎖可変ドメイン;
f)配列番号58に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号60に定義される重鎖可変ドメイン;
g)配列番号62に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号64に定義される重鎖可変ドメイン;
h)配列番号66に定義される軽鎖可変ドメインおよび配列番号68に定義される重鎖可変ドメイン;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片を含む。
a)表5Bに記載する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび表5Aに記載する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
b)配列番号194に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号191に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
c)配列番号195に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号192に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
d)配列番号196に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号193に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
e)配列番号38に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号40に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
f)配列番号42に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号44に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
g)配列番号46に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号48に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
h)配列番号50に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号52に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
i)配列番号54に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号56に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
j)配列番号58に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号60に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
k)配列番号62に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号64に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
l)配列番号66に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号68に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
m)配列番号162に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号164に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
n)配列番号166に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号168に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
o)配列番号170に定義する軽鎖可変ドメインの3つのCDRおよび配列番号172に定義する重鎖可変ドメインの3つのCDR;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片を含む。
a)表5Bに記載する配列と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび表5Aに記載する配列と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
b)配列番号194と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号191と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
c)配列番号195と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号192と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
d)配列番号196と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号193と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
e)配列番号38と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号40と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
f)配列番号42と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号44と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
g)配列番号46と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号48と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
h)配列番号50と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号52と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
i)配列番号54と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号56と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
j)配列番号58と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号60と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
k)配列番号62と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号64と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
l)配列番号66と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号68と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
m)配列番号162と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号164と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
n)配列番号166と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号168と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
o)配列番号170と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインおよび配列番号172と少なくとも70%(75%、80%、85%、90%、95%、100%)の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン;
を含む、単離された抗体またはその抗原結合断片に関する。
また、本発明は、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の変異体を包含する。本発明に包含される変異体抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列に変異を有するものである。例えば、本発明に包含される変異体抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも1つの変異体CDR(2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、最大12個の変異体CDR)、変異体軽鎖可変ドメイン、変異体重鎖可変ドメイン、変異体軽鎖および/または変異体重鎖を有するものである。本発明に包含される変異体抗体またはその抗原結合断片は、元の抗体またはその抗原結合断片と比較して、例えば同程度または増強された結合親和性を有するものである。
(グループ1) 疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)
(グループ2) 中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)
(グループ3) 酸性:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)
(グループ4) 塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)
(グループ5) 鎖配向に影響を与える残基:グリシン(Gly)、(Pro)はプロリン、および
(グループ6) 芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)
に分割される。非保存的置換は、これらのクラスのいずれかのメンバーから別のクラスのメンバーへの交換を伴う。
本明細書中に開示される抗体は、当業者によく知られた様々な方法(例えば、ハイブリドーマによる方法、あるいは組換えDNA法)によって作ることができる。
検出または治療目的のためには必ずしも必要ではないが、本発明の抗体または抗原結合断片は検出可能な部分(すなわち、検出または診断目的で利用される)または治療用部分(治療目的で利用される)と結合させることができる。
抗体(結合または非結合)の医薬組成物も本発明に包含される。当該医薬組成物は、抗体またはその抗原結合断片を含み得、また薬学的に許容される担体を含み得る。
抗体は通常、軽鎖および重鎖をコードする核酸配列を含むベクターから発現される軽鎖および重鎖が発現できる細胞においてつくられる。
a)配列番号69、配列番号75、配列番号81、配列番号87、配列番号93、配列番号99、配列番号105、および配列番号111からなる群から選択されるCDRL1配列、
b)配列番号70、配列番号76、配列番号82、配列番号88、配列番号94、配列番号100、配列番号106、および配列番号112からなる群から選択されるCDRL2配列、および/または
c)配列番号71、配列番号77、配列番号83、配列番号89、配列番号95、配列番号101、配列番号107、および配列番号113からなる群から選択されるCDRL3配列、
を有する、該軽鎖可変ドメインをコードする核酸を含む。
a)配列番号72、配列番号78、配列番号84、配列番号90、配列番号96、配列番号102、配列番号108、および配列番号114からなる群から選択されるCDRH1配列、
b)配列番号73、配列番号79、配列番号85、配列番号91、配列番号97、配列番号103、配列番号109、および配列番号115からなる群から選択されるCDRH2配列、および/または
c)配列番号74、配列番号80、配列番号86、配列番号92、配列番号98、配列番号104、配列番号110、および配列番号116からなる群から選択されるCDRH3配列、
を有する、該重鎖可変ドメインをコードする核酸にも関連する。
a)配列番号153、配列番号154、配列番号84、配列番号96および配列番号102からなる群から選択されるCDRL1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL1、
b)配列番号149、配列番号:150、配列番号:76、配列番号82および配列番号106からなる群から選択されるCDRL2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL2、または
c)配列番号151、配列番号152、配列番号77、配列番号83、配列番号95、配列番号107および配列番号152からなる群から選択されるCDRL3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRL3、
を有する、該軽鎖可変ドメインをコードする核酸を提供する。
a)配列番号153、配列番号154、配列番号84、配列番号96および配列番号102からなる群から選択されるCDRH1配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH1、
b)配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号73、配列番号79、配列番号85、配列番号97、配列番号103、配列番号109からなる群から選択されるCDRH2配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH2、または
c)配列番号158、配列番号74、配列番号98、配列番号104、配列番号110および配列番号116からなる群から選択されるCDRH3配列と少なくとも80%の配列同一性を有し得るCDRH3、
を有する、該重鎖可変ドメインをコードする核酸を提供する。
本発明は別の側面において、卵巣癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、前立腺癌細胞、メラノーマ細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または結腸癌細胞の増殖を阻害できる化合物を特定する方法を提供する。当該方法は、配列番号2の20番目のアミノ酸から259番目のアミノ酸までの領域と少なくとも80%の配列同一性を有する領域を含むポリペプチド、または前記ポリペプチドを発現する細胞を、候補の化合物とともに準備する工程と、前記ポリペプチドの活性または発現を測定する工程とを含み得る。ポリペプチドの活性または発現の低下により、適切な阻害剤化合物を積極的に特定し得る。
本実施例は、破骨細胞およびヒト組織のRNAサンプルにおけるSiglec−15の発現のパターンについて記載するものである。
この実施例は、Siglec−15に結合するモノクローナル抗体のファミリーに関する詳細を提供する。
この実施例では、Fabを完全IgG2キメラモノクローナル抗体に変換するために使用される方法が開示されている。方法論のスキームは、図5に示されている。
この実施例では、破骨細胞の分化を阻害するための抗Siglec−15抗体の使用が開示されている。
ヒトのSiglec−15に対して生成された抗体の結合活性はまた、マウスのSiglec−15オルソログとも交差反応することを示している。
この実施例は、シアル酸(SA)コンジュゲートへのSiglec−15の結合をブロックする抗Siglec−15抗体の能力に関するものである。
CITED REFERENCES
- Frost H.M., 1964 Dymanics of Bone Remodelling. In: Bone Biodynamics, Little and Brown, Boston, MA, USA pp.315;
- Baron, R., Anatomy and Biology of Bone Matrix and Cellular Elements, In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Fifth Edition 2003, American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, pp.1-8;
- Jilka, R. L. et al., "Increased Osteoclast Development After Estrogen Loss: Mediation by Interleukin-6", Science 257: 88-91 (1992).
- Poli, V. et al., "Interleukin-6 deficient mice are protected from bone loss caused by estrogen depletion", EMBO J 13: 1189-1196 (1994).
- Srivastava, S. et al., "Estrogen Blocks M-CSF Gene Expression and Osteoclast Formation by Regulating Phosphorylation of Egr-1 and Its Interaction with Sp-1", J Clin Invest 102: 1850-1859 (1998).
- de Vernejoul, M. C., "Dynamics of Bone Remodelling: Biochemical and Pathophysiological Basis", Eur J Clin Chem Clin Biochem 34: 729-734 (1996).
- McMillan, S.J. and P.R. Crocker, “CD33-related sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins in health and disease”, Carbohydr Res, 343(12): p. 2050-6 (2008).
- Crocker, P.R., J.C. Paulson, and A. Varki, Siglecs and their roles in the immune system. Nat Rev Immunol, 7(4): p. 255-66 (2007).
- Angata, T., et al., Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution. Glycobiology, 17(8): p. 838-46 (2007).
- Sooknanan, R. R., “Polynucleotides and polypeptide sequences involved in the process of bone remodelling”, PCT/CA2007/000210 (2007).
- Takahata, M., et al., Sialylation of cell surface glycoconjugates is essential for osteoclastogenesis. Bone, 41(1): p. 77-86 (2007).
- Ellis, G. K. et al., “Randomized Trial of Denosumab in Patients Receiving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatic Breast Cancer”, J Clin Oncol 26: 4875-4882 (2008).
- Buechler J, Valkirs G, Gray J. “Polyvalent display libraries.” U.S. 6,057,098 (2000).
- Durocher Y, Kamen A, Perret S, Pham PL. “Enhanced production of recombinant proteins by transient transfection of suspension-growing mammalian cells.” Canadian patent application No. CA 2446185 (2002).
- Durocher Y. “Expression vectors for enhanced transient gene expression and mammalian cells expressing them.” U.S. patent application No. 60/662,392 (2004).
- Shankavaram, U. T. et al., “Transcript and protein expression profiles of the NCI-60 cancer panel: an integromic microarray study”, Mol Cancer Ther 6: 820-832 (2007).
- Blixt O. et al., “Sialoside specificity of the siglec family assessed using novel multivalent probes”, J Biol Chem, 278, 31007-31019.
SEQ ID NO:(配列番号)1
ATGGAAAAGTCCATCTGGCTGCTGGCCTGCTTGGCGTGGGTTCTCCCGACAGGCTCATTTGTGAGAACTAAAATAGATACTACGGAGAACTTGCTCAACACAGAGGTGCACAGCTCGCCAGCGCAGCGCTGGTCCATGCAGGTGCCACCCGAGGTGAGCGCGGAGGCAGGCGACGCGGCAGTGCTGCCCTGCACCTTCACGCACCCGCACCGCCACTACGACGGGCCGCTGACGGCCATCTGGCGCGCGGGCGAGCCCTATGCGGGCCCGCAGGTGTTCCGCTGCGCTGCGGCGCGGGGCAGCGAGCTCTGCCAGACGGCGCTGAGCCTGCACGGCCGCTTCCGGCTGCTGGGCAACCCGCGCCGCAACGACCTCTCGCTGCGCGTCGAGCGCCTCGCCCTGGCTGACGACCGCCGCTACTTCTGCCGCGTCGAGTTCGCCGGCGACGTCCATGACCGCTACGAGAGCCGCCACGGCGTCCGGCTGCACGTGACAGCCGCGCCGCGGATCGTCAACATCTCGGTGCTGCCCAGTCCGGCTCACGCCTTCCGCGCGCTCTGCACTGCCGAAGGGGAGCCGCCGCCCGCCCTCGCCTGGTCCGGCCCGGCCCTGGGCAACAGCTTGGCAGCCGTGCGGAGCCCGCGTGAGGGTCACGGCCACCTAGTGACCGCCGAACTGCCCGCACTGACCCATGACGGCCGCTACACGTGTACGGCCGCCAACAGCCTGGGCCGCTCCGAGGCCAGCGTCTACCTGTTCCGCTTCCATGGCGCCAGCGGGGCCTCGACGGTCGCCCTCCTGCTCGGCGCTCTCGGCTTCAAGGCGCTGCTGCTGCTCGGGGTCCTGGCCGCCCGCGCTGCCCGCCGCCGCCCAGAGCATCTGGACACCCCGGACACCCCACCACGGTCCCAGGCCCAGGAGTCCAATTATGAAAATTTGAGCCAGATGAACCCCCGGAGCCCACCAGCCACCATGTGCTCACCGTGA
SEQ ID NO:2
MEKSIWLLACLAWVLPTGSFVRTKIDTTENLLNTEVHSSPAQRWSMQVPPEVSAEAGDAAVLPCTFTHPHRHYDGPLTAIWRAGEPYAGPQVFRCAAARGSELCQTALSLHGRFRLLGNPRRNDLSLRVERLALADDRRYFCRVEFAGDVHDRYESRHGVRLHVTAAPRIVNISVLPSPAHAFRALCTAEGEPPPALAWSGPALGNSLAAVRSPREGHGHLVTAELPALTHDGRYTCTAANSLGRSEASVYLFRFHGASGASTVALLLGALGFKALLLLGVLAARAARRRPEHLDTPDTPPRSQAQESNYENLSQMNPRSPPATMCSP
SEQ ID NO:3
ATGGAGGGGTCCCTCCAACTCCTGGCCTGCTTGGCCTGTGTGCTCCAGATGGGATCCCTTGTGAAAACTAGAAGAGACGCTTCGGGGGATCTGCTCAACACAGAGGCGCACAGTGCCCCGGCGCAGCGCTGGTCCATGCAGGTGCCCGCGGAGGTGAACGCGGAGGCTGGCGACGCGGCGGTGCTGCCCTGCACCTTCACGCACCCGCACCGCCACTACGACGGGCCGCTGACGGCCATCTGGCGCTCGGGCGAGCCGTACGCGGGCCCGCAGGTGTTCCGCTGCACCGCGGCGCCGGGCAGCGAGCTGTGCCAGACGGCGCTGAGCCTGCACGGCCGCTTCCGCCTGCTGGGCAACCCGCGCCGCAACGACCTGTCCCTGCGCGTCGAGCGCCTCGCCCTGGCGGACAGCGGCCGCTACTTCTGCCGCGTGGAGTTCACCGGCGACGCCCACGATCGCTATGAGAGTCGCCATGGGGTCCGTCTGCGCGTGACTGCAGCTGCGCCGCGGATCGTCAACATCTCGGTGCTGCCGGGCCCCGCGCACGCCTTCCGCGCGCTCTGCACCGCCGAGGGGGAGCCCCCGCCCGCCCTCGCCTGGTCGGGTCCCGCCCCAGGCAACAGCTCCGCTGCCCTGCAGGGCCAGGGTCACGGCTACCAGGTGACCGCCGAGTTGCCCGCGCTGACCCGCGACGGCCGCTACACGTGCACGGCGGCCAATAGCCTGGGCCGCGCCGAGGCCAGCGTCTACCTGTTCCGCTTCCACGGCGCCCCCGGAACCTCGACCCTAGCGCTCCTGCTGGGCGCGCTGGGCCTCAAGGCCTTGCTGCTGCTTGGCATTCTGGGAGCGCGTGCCACCCGACGCCGACTAGATCACCTGGTCCCCCAGGACACCCCTCCACGGTCTCAGGCTCAGGAGTCCAATTATGAAAATTTGAGCCAGATGAGTCCTCCAGGCCACCAGCTGCCACGTGTTTGCTGTGAGGAACTCCTCAGCCATCACCATCTAGTCATTCACCATGAGAAATAA
SEQ ID NO:4
MEGSLQLLACLACVLQMGSLVKTRRDASGDLLNTEAHSAPAQRWSMQVPAEVNAEAGDAAVLPCTFTHPHRHYDGPLTAIWRSGEPYAGPQVFRCTAAPGSELCQTALSLHGRFRLLGNPRRNDLSLRVERLALADSGRYFCRVEFTGDAHDRYESRHGVRLRVTAAAPRIVNISVLPGPAHAFRALCTAEGEPPPALAWSGPAPGNSSAALQGQGHGYQVTAELPALTRDGRYTCTAANSLGRAEASVYLFRFHGAPGTSTLALLLGALGLKALLLLGILGARATRRRLDHLVPQDTPPRSQAQESNYENLSQMSPPGHQLPRVCCEELLSHHHLVIHHEK
SEQ ID NO:5
GAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATATCCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:6
ENVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:7
GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGGACTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGGTACTGGATGGACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGATAGTTATACTAACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGATAAATTCTCCAGAACAGCCTATATGGAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATCGGGGGCCTACTCTAGTGACTATAGTTACGACGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
GCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:8
EVQLQQSGTELVRPGSSVKISCKASGYTFTRYWMDWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKFSRTAYMELSSLTSEDSAVYYCARSGAYSSDYSYDGFAYWGQGTLVTVSA
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:9
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:10
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIKVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:11
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SEQ ID NO:12
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SEQ ID NO:13
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:14
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SEQ ID NO:15
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAACTTTCTACTATAGTCACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:16
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GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCCCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:18
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SEQ ID NO:19
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACTGGGGCGTCTTATTACTATGCTATGGACCACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:20
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SEQ ID NO:21
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTAGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTGCTCAAAATCTAGAACTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:22
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SEQ ID NO:23
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SEQ ID NO:25
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACACTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAAGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGTTTCTGGAGTCCCTGTACGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:26
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SEQ ID NO:27
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SEQ ID NO:28
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SEQ ID NO:30
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SEQ ID NO:31
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SEQ ID NO:32
QVQLQQPGAELAKPGASVKLSCKASGYTFNTYNMYWLKQRPGQGLEWIGGIDPSNGDTKINEKFKNKATLTVDKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCTSHTYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:33
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGGGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:34
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SEQ ID NO:35
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTCTAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCTCAACTGGGGCGTCTTATTACTATGCTATGGACCACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCTCAACGAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCGCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCGCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
SEQ ID NO:36
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYSNYDVGFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:37
GAAAATGTGCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATATCCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
SEQ ID NO:38
ENVLTQSPAIMSASPGEKVTISCSASSSVSYMYWYQQKPGSSPKPWIYRTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPLTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:39
GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGGACTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGGTACTGGATGGACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGATAGTTATACTAACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGATAAATTCTCCAGAACAGCCTATATGGAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATCGGGGGCCTACTCTAGTGACTATAGTTACGACGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:40
EVQLQQSGTELVRPGSSVKISCKASGYTFTRYWMDWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQKFKGKATLTVDKFSRTAYMELSSLTSEDSAVYYCARSGAYSSDYSYDGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:41
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:42
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:43
CAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGGGGCTGAAATTGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGACTGATTAATCCTACCAACGGTCGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGACGGGGACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO:44
QVQVQQPGAEIVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPTNGRTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:45
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:46
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSTKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:47
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAACTTTCTACTATAGTCACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:48
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTTFYYSHYNYDVGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:49
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCCCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:50
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:51
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTATAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:52
EIQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYYNYDVGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:53
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCATTCTCCAATCCAGTCACTCTTGGAACATCAGCTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTACATAGTAATGGCATCACTTATTTGTATTGGTATCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATTTATCAGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTAGCAGTGGGTCAGGAACTGATTTCACACTGAGAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTGCTCAAAATCTAGAACTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:54
DIVMTQAAFSNPVTLGTSASISCRSSKSLLHSNGITYLYWYLQKPGQSPQLLIYQMSNLASGVPDRFSSSGSGTDFTLRISRVEAEDVGVYYCAQNLELPYTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:55
CAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCGGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGACTGATTAATCCTAGCAACGCTCGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAATACCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGGGGGGACGGGGACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO:56
QVQVQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGLINPSNARTNYNEKFNTKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGDGDYFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:57
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAACACTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAAGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCGCACATCCAACCTGGTTTCTGGAGTCCCTGTACGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
SEQ ID NO:58
QIVLTQSPTLMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPRSSPKPWIYRTSNLVSGVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGAGTKLELK
SEQ ID NO:59
GAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGTGGCCTGGTGCAGCCTGGAGGATCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCAGGATTCGATTTTAGTAAAGACTGGATGAGTTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGGAAAGGGCTAGAATGGATTGGAGAAATTAATCCAGATAGCAGTACGATAAACTATGCACCATCTCTTAAGGATAAATTCATCATCTCCAGAGAGAACGCCAAAAATACGCTGTACCTGCAAATGAGCAAAGTGAGATCTGAGGACACAGCCCTTTATTACTGTTCAAGACTAGAGGACTACGAAGACTGGTACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO:60
EVKLEESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFDFSKDWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRENAKNTLYLQMSKVRSEDTALYYCSRLEDYEDWYFDVWGAGTTVTVSS
SEQ ID NO:61
AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATGCTGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTATACATCCAATCGCTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCACCACTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTATACCTCTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
SEQ ID NO:62
SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNAVAWYQQKPGQSPKLLIYYTSNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTITTVQAEDLAVYFCQQDYTSPWTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:63
CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGCGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGTTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCAACACCTATAATATGTACTGGTTGAAACAGAGGCCTGGGCAAGGCCTTGAGTGGATTGGGGGGATTGATCCTAGCAATGGTGATACTAAAATCAATGAGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTTGACAAATCCTCCAGTACAGCCTATATGCAACTCAGCGGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGCCATACGTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:64
QVQLQQPGAELAKPGASVKLSCKASGYTFNTYNMYWLKQRPGQGLEWIGGIDPSNGDTKINEKFKNKATLTVDKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCTSHTYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:65
GATATTGTGATGACCCAGGCTGCACCCTCTGTACCTGTCACTCCTGGAGAGTCAGTATCCATCTCCTGCAGGTCTACTAAGAGTCTCCTGCATAGTAATGGCAACACTTACTTGTATTGGTTCCTGCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCTCAGCTCCTGATATATCGGATGTCCAACCTTGCCTCAGGAGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCAGGAACTGCTTTCACACTGAGAATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGTGTTTATTACTGTATGCAACATCTAGAATATCCTTTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
SEQ ID NO:66
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSTKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO:67
GAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGACATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTTCATGGCCTGGAATGGATTGGAACTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCGGACAGATCCTCCACCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGTTTCTACTATACTTACTCTAATTACGACGTGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
SEQ ID NO:68
EIQLQQSGVELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYDMHWVKQTPVHGLEWIGTIDPETGGTAYNQKFKGKATLTADRSSTTAYMELSSLTSEDSAVYYCTSFYYTYSNYDVGFAYWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:69
SASSSVSYMY
SEQ ID NO:70
RTSNLAS
SEQ ID NO:71
QQWSSNPLT
SEQ ID NO:72
GYTFTRYWMD
SEQ ID NO:73
EIDPSDSYTN
SEQ ID NO:74
ARSGAYSSDYSYDGFAY
SEQ ID NO:75
RSSKSLLHSNGITYLY
SEQ ID NO:76
QMSNLAS
SEQ ID NO:77
MQHLEYPYT
SEQ ID NO:78
GYTFTSYWMH
SEQ ID NO:79
LINPTNGRTN
SEQ ID NO:80
ARGGDGDYFDY
SEQ ID NO:81
RSTKSLLHSNGNTYLY
SEQ ID NO:82
RMSNLAS
SEQ ID NO:83
MQHLEYPFT
SEQ ID NO:84
GYTFTDYDMH
SEQ ID NO:85
TIDPETGGTA
SEQ ID NO:86
TTFYYSHYNYDVGFAY
SEQ ID NO:87
RSSKSLLHSNGNTYLY
SEQ ID NO:88
RMSNLAS
SEQ ID NO:89
MQHLEYPFT
SEQ ID NO:90
GYTFTDYEMH
SEQ ID NO:91
AIDPETGGTA
SEQ ID NO:92
TSFYYTYYNYDVGFAY
SEQ ID NO:93
RSSKSLLHSNGITYLY
SEQ ID NO:94
QMSNLAS
SEQ ID NO:95
AQNLELPYT
SEQ ID NO:96
GYTFTSYWMH
SEQ ID NO:97
LINPSNARTN
SEQ ID NO:98
ARGGDGDYFDY
SEQ ID NO:99
SASSSVSYMY
SEQ ID NO:100
RTSNLVS
SEQ ID NO:101
QQWSSNPPT
SEQ ID NO:102
GFDFSKDWMS
SEQ ID NO:103
EINPDSSTIN
SEQ ID NO:104
SRLEDYEDWYFDV
SEQ ID NO:105
KASQSVSNAVA
SEQ ID NO:106
YTSNRYT
SEQ ID NO:107
QQDYTSPWT
SEQ ID NO:108
GYTFNTYNMY
SEQ ID NO:109
GIDPSNGDTK
SEQ ID NO:110
TSHTY
SEQ ID NO:111
RSTKSLLHSNGNTYLY
SEQ ID NO:112
RMSNLAS
SEQ ID NO:113
MQHLEYPFT
SEQ ID NO:114
GYTFTDYDMH
SEQ ID NO:115
TIDPETGGTA
SEQ ID NO:116
TSFYYTYSNYDVGFAY
SEQ ID NO:117
GTAAGCAAGCTTGCTCACGCCTTCCGCGCGCTC
SEQ ID NO:118
GTAAGCAGATCTCTGGCGCCATGGAAGCGGAACAG
SEQ ID NO:119
CACTGGGAGCTATGGAAGAAGAC
SEQ ID NO:120
CAAAAGTGCAAAGAAGGGAAGACA
SEQ ID NO:121
TGAAGGTCGGAGTCAACGGATTTGGT
SEQ ID NO:122
CATGTGGGCCATGAGGTCCACCAC
SEQ ID NO:123
VRTKIDTTENLLNTEVHSSPAQRWSMQVPPEVSAEAGDAAVLPCTFTHPHRHYDGPLTAIWRAGEPYAGPQVFRCAAARGSELCQTALSLHGRFRLLGNPRRNDLSLRVERLALADDRRYFCRVEFAGDVHDRYESRHGVRLHVTAAPRIVNISVLPSPAHAFRALCTAEGEPPPALAWSGPALGNSLAAVRSPREGHGHLVTAELPALTHDGRYTCTAANSLGRSEASVYLFRFHGASGAS
SEQ ID NO:124
GTAAGCGGATCCGTGAGAACTAAAATAGATACTA
SEQ ID NO:125:
GTAAGCGCGGCCGCGCTGGCGCCATGGAAGCGGAACAGGTA
SEQ ID NO:126
GTACATTTATATTGGCTCATGTCCAATATGACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTCCGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTACGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCCTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGTTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCCAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGTCTTGAGCCGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATGACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAAGTTTGCCGCCACCATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACTGGCGCCGGATCAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGTTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAAGCTAGCGGAGCCGGAAGCACAACCGAAAACCTGTATTTTCAGGGCGGATCCGAATTCAAGCTTGATATCTGATCCCCCGACCTCGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTGGTCGAGATCCCTCGGAGATCTCTAGCTAGAGCCCCGCCGCCGGACGAACTAAACCTGACTACGGCATCTCTGCCCCTTCTTCGCGGGGCAGTGCATGTAATCCCTTCAGTTGGTTGGTACAACTTGCCAACTGAACCCTAAACGGGTAGCATATGCTTCCCGGGTAGTAGTATATACTATCCAGACTAACCCTAATTCAATAGCATATGTTACCCAACGGGAAGCATATGCTATCGAATTAGGGTTAGTAAAAGGGTCCTAAGGAACAGCGATGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGCGATCTGGAGGACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGTTGTTGGTCCTCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTGCCATGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTAATAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTCACGATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGCAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGC
SEQ ID NO:127
GTAAGCGCTAGCGCCTCAACGAAGGGCCCATCTGTCTTTCCCCTGGCCCC
SEQ ID NO:128
GTAAGCGAATTCACAAGATTTGGGCTCAACTTTCTTG
SEQ ID NO:129
GCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
SEQ ID NO:130
AVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:131
CTTGAGCCGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATTACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAAGTTTAAACGGATCTCTAGCGAATTCATGAACTTTCTGCTGTCTTGGGTGCATTGGAGCCTTGCCTTGCTGCTCTACCTCCACCATGCCAAGTGGTCCCAGGCTTGAGACGGAGCTTACAGCGCTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGGGTACCGCGGCCGCTTCGAATGAGATCCCCCGACCTCGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTGGTCGAGATCCCTCGGAGATCTCTAGCTAGAGCCCCGCCGCCGGACGAACTAAACCTGACTACGGCATCTCTGCCCCTTCTTCGCGGGGCAGTGCATGTAATCCCTTCAGTTGGTTGGTACAACTTGCCAACTGGGCCCTGTTCCACATGTGACACGGGGGGGGACCAAACACAAAGGGGTTCTCTGACTGTAGTTGACATCCTTATAAATGGATGTGCACATTTGCCAACACTGAGTGGCTTTCATCCTGGAGCAGACTTTGCAGTCTGTGGACTGCAACACAACATTGCCTTTATGTGTAACTCTTGGCTGAAGCTCTTACACCAATGCTGGGGGACATGTACCTCCCAGGGGCCCAGGAAGACTACGGGAGGCTACACCAACGTCAATCAGAGGGGCCTGTGTAGCTACCGATAAGCGGACCCTCAAGAGGGCATTAGCAATAGTGTTTATAAGGCCCCCTTGTTAACCCTAAACGGGTAGCATATGCTTCCCGGGTAGTAGTATATACTATCCAGACTAACCCTAATTCAATAGCATATGTTACCCAACGGGAAGCATATGCTATCGAATTAGGGTTAGTAAAAGGGTCCTAAGGAACAGCGATATCTCCCACCCCATGAGCTGTCACGGTTTTATTTACATGGGGTCAGGATTCCACGAGGGTAGTGAACCATTTTAGTCACAAGGGCAGTGGCTGAAGATCAAGGAGCGGGCAGTGAACTCTCCTGAATCTTCGCCTGCTTCTTCATTCTCCTTCGTTTAGCTAATAGAATAACTGCTGAGTTGTGAACAGTAAGGTGTATGTGAGGTGCTCGAAAACAAGGTTTCAGGTGACGCCCCCAGAATAAAATTTGGACGGGGGGTTCAGTGGTGGCATTGTGCTATGACACCAATATAACCCTCACAAACCCCTTGGGCAATAAATACTAGTGTAGGAATGAAACATTCTGAATATCTTTAACAATAGAAATCCATGGGGTGGGGACAAGCCGTAAAGACTGGATGTCCATCTCACACGAATTTATGGCTATGGGCAACACATAATCCTAGTGCAATATGATACTGGGGTTATTAAGATGTGTCCCAGGCAGGGACCAAGACAGGTGAACCATGTTGTTACACTCTATTTGTAACAAGGGGAAAGAGAGTGGACGCCGACAGCAGCGGACTCCACTGGTTGTCTCTAACACCCCCGAAAATTAAACGGGGCTCCACGCCAATGGGGCCCATAAACAAAGACAAGTGGCCACTCTTTTTTTTGAAATTGTGGAGTGGGGGCACGCGTCAGCCCCCACACGCCGCCCTGCGGTTTTGGACTGTAAAATAAGGGTGTAATAACTTGGCTGATTGTAACCCCGCTAACCACTGCGGTCAAACCACTTGCCCACAAAACCACTAATGGCACCCCGGGGAATACCTGCATAAGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGCGATCTGGAGGACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGTTGTTGGTCCTCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTGCCATGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTAATAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTCACGATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGCAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGGCAGTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGCTATGACCATGATTACGCCAAGCTCTAGCTAGAGGTCGACCAATTCTCATGTTTGACAGCTTATCATCGCAGATCCGGGCAACGTTGTTGCATTGCTGCAGGCGCAGAACTGGTAGGTATGGCAGATCTATACATTGAATCAATATTGGCAATTAGCCATATTAGTCATTGGTTATATAGCATAAATCAATATTGGCTATTGGCCATTGCATACGTTGTATCTATATCATAATATGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAATATGACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTCCGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTACGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCCTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGTTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCGAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGT
SEQ ID NO:132
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTGAAAATGTGCTCACCCAGTCTCC
SEQ ID NO:133
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTGATATTGTGATGACCCAGGCTGC
SEQ ID NO:134
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTCAAATTGTTCTCACCCAGTCTCC
SEQ ID NO:135
ATGCCAAGTGGTCCCAGGCTAGTATTGTGATGACCCAGACTCC
SEQ ID NO:136
GGGAAGATGAAGACAGATGGTGCAGCCACAGC
SEQ ID NO:137
GTAAGCGCTAGCGCCTCAACGAAGGGCCCATCTGTCTTTCCCCTGGCCCC
SEQ ID NO:138
GTAAGCGAATTCACAAGATTTGGGCTCAACTTTCTTG
SEQ ID NO:139
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCAGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGT
SEQ ID NO:140
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSC
SEQ ID NO:141
CTTGAGCCGGCGGATGGTCGAGGTGAGGTGTGGCAGGCTTGAGATCCAGCTGTTGGGGTGAGTACTCCCTCTCAAAAGCGGGCATTACTTCTGCGCTAAGATTGTCAGTTTCCAAAAACGAGGAGGATTTGATATTCACCTGGCCCGATCTGGCCATACACTTGAGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAAGTTTGCCGCCACCATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACTGGCGGAGACGGAGCTTACGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCTCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGACAGTTGAGCGCAAATGTTGTGTCGAGTGCCCACCGTGCCCAGCACCACCTGTGGCAGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCACGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTTGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACACCTCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGATCCCCCGACCTCGACCTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGGACATATGGGAGGGCAAATCATTTGGTCGAGATCCCTCGGAGATCTCTAGCTAGAGCCCCGCCGCCGGACGAACTAAACCTGACTACGGCATCTCTGCCCCTTCTTCGCGGGGCAGTGCATGTAATCCCTTCAGTTGGTTGGTACAACTTGCCAACTGAACCCTAAACGGGTAGCATATGCTTCCCGGGTAGTAGTATATACTATCCAGACTAACCCTAATTCAATAGCATATGTTACCCAACGGGAAGCATATGCTATCGAATTAGGGTTAGTAAAAGGGTCCTAAGGAACAGCGATGTAGGTGGGCGGGCCAAGATAGGGGCGCGATTGCTGCGATCTGGAGGACAAATTACACACACTTGCGCCTGAGCGCCAAGCACAGGGTTGTTGGTCCTCATATTCACGAGGTCGCTGAGAGCACGGTGGGCTAATGTTGCCATGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTAATAGAGATTAGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATATACTACCCAAATATCTGGATAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATTTATATCTGGGTAGCATAGGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGCATATGCTATCCTAATCTATATCTGGGTAGTATATGCTATCCTAATCTGTATCCGGGTAGCATATGCTATCCTCACGATGATAAGCTGTCAAACATGAGAATTAATTCTTGAAGACGAAAGGGCCTCGTGATACGCCTATTTTTATAGGTTAATGTCATGATAATAATGGTTTCTTAGACGTCAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGGGTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTGTTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGCAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCATTGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGTACATTTATATTGGCTCATGTCCAATATGACCGCCATGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTCCGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTACGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACACCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAATAACCCCGCCCCGTTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAGATCCTCACTCTCTTCCGCATCGCTGTCTGCGAGGGCCAGCTGTTGGGCTCGCGGTTGAGGACAAACTCTTCGCGGTCTTTCCAGTACTCTTGGATCGGAAACCCGTCGGCCTCCGAACGGTACTCCGCCACCGAGGGACCTGAGCGAGTCCGCATCGACCGGATCGGAAAACCTCTCGAGAAAGGCGTCTAACCAGTCACAGTCGCAAGGTAGGCTGAGCACCGTGGCGGGCGGCAGCGGGTGGCGGTCGGGGTTGTTTCTGGCGGAGGTGCTGCTGATGATGTAATTAAAGTAGGCGGT
SEQ ID NO:142
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCGAGGTCCAGCTGCAACAATCTGG
SEQ ID NO:143
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCCAGGTCCAAGTGCAGCAGCCTGG
SEQ ID NO:144
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCGAGATCCAGCTGCAGCAGTCTGG
SEQ ID NO:145
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCGAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGG
SEQ ID NO:146
GGGTTCCAGGTTCCACTGGCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGG
SEQ ID NO:147
GGGGCCAGGGGAAAGACAGATGGGCCCTTCGTTGAGGC
SEQ ID NO.:148
RSX1aX2aSLLHSNGX3aTYLY
X1aは中性親水性アミノ酸;
X3aは疎水性アミノ酸またはアスパラギン;
X2aはリジンまたはグルタミン酸。
SEQ ID NO.:149
X1bMSNLAS
X1bは塩基性アミノ酸。
SEQ ID NO.:150
RX1cSNLXxS
X1cはメチオニンまたはスレオニン;
X2cは疎水性アミノ酸。
SEQ ID NO.:151
X1dQX2dLEX3dPX4dT
X1dは疎水性アミノ酸;
X2dは塩基性アミノ酸;
X3dはチロシンまたはロイシン;および
X4dは芳香族アミノ酸。
SEQ ID NO.:152
QQWSSNPX1eT
X1eはプロリンまたはロイシン。
SEQ ID NO.:153
GYTFX1fX2fYX3fMX
X1fはスレオニンまたはアスパラギン;
X2fはスレオニン、アルギニン、セリンまたはアスパラギン酸;
X3fはトリプトファン、アスパラギン、アスパラギン酸またはグルタミン酸;および
X4fはチロシン、ヒスチジン、アスパラギン酸。
SEQ ID NO.:154
GYTFTDYX5fMH
X5fは酸性アミノ酸。
SEQ ID NO.:155
LINPX1gNX2gRX3gN
X1g中性疎水性アミノ酸;
X2gアラニンまたはグリシン;および
X3gプロリンまたはスレオニン。
SEQ ID NO.:156
X1hIDPETGGTA
X1hはアラニンまたはスレオニン。
SEQ ID NO.:157
EIX1iPX2iX3iSX4iX5iN
X1iはアスパラギン酸またはアスパラギン;
X2iはアスパラギン酸またはセリン;
X3iはアスパラギン酸またはセリン;
X4iはチロシンまたはスレオニン;および
X5iはスレオニンまたはイソロイシン。
SEQ ID NO.:158
TX1jFYYX2jX3jX4jNYDVGFAY
X1jは中性親水性アミノ酸;
X2jは中性親水性アミノ酸;
X3jはチロシンまたはヒスチジン;
X4jはチロシンまたはセリン。
SEQ ID NO.:159
GTAAGCGAATTCATGGTGAAAACTAGAAGAGACGC
SEQ ID NO.:160
GTAAGCAAGCTTTTAGCCGTGGAAGCGGAACAGG
SEQ ID NO.:161 (25B02 可変軽鎖DNA)
AACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGTTATTTAGCATGGTATCAACAGAAGCAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTACCAGAAGGTGTGTCAGTAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAACCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATCACTGTCAACATCATTATGGTGTTCCTCTTACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGTTGAAA
SEQ ID NO.:162 (25B02 可変軽鎖アミノ酸)
NIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLPEGVSVRFSGSGSGTQFSLKINNLQPEDFGSYHCQHHYGVPLTFGSGTKLELK
SEQ ID NO.:163 (25B02 可変重鎖DNA)
CAGGTGAAGCTTCAGCAGTCCGGGGCTGAGCTGGCAAGACCTGGGGCTTCAGTGAAGTTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACTAGGAACTGGATACAGTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGGGCTATTTATCCTGGAAATGGTGATAGTAGGTATACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGATAAATCCTCGAACACAGCCTACATGCAACTCAGCGGTTTGGCATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTGGCTGGTAACTACGCTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO.:164 (25B02 可変重鎖アミノ酸)
QVKLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSGLASEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS
SEQ ID NO.:165 (25D11 可変軽鎖DNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGGGAATATTCACAATTATTTAGCATGGTATCAACAGAAGCAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTACCAGAAGGTGTGTCAGTAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAACCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATCACTGTCAACATCATTATGGTGTTCCTCTTACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGTTGAAA
SEQ ID NO.:166 (25D11 可変軽鎖アミノ酸)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLPEGVSVRFSGSGSGTQFSLKINNLQPEDFGSYHCQHHYGVPLTFGSGTKLELK
SEQ ID NO.:167 (25D11 可変重鎖DNA)
CAGGTGAAGCTTCAGCAGTCCGGGGCTGAGCTGGCAAGACCTGGGGCTTCAGTGAAGTTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACTAGGAACTGGATACAGTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGGGCTATTTATCCTGGAAATGGTGATAGTAGGTATACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGATAAATCCTCGAACACAGCCTACATGCAACTCAGCGGTTTGGCATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTGGCTGGTAACTACGCTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO.:168 (25D11 可変重鎖アミノ酸)
QVKLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSGLASEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS
SEQ ID NO.:169 (25E10 可変軽鎖DNA)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGGGAATATTCACAATTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCCTAGCAGATGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGAACACAATATTCTCTCAAGATCAACAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATCATTACGGTGCTCCTCTTACGTTCGGTGCTGGGACCAAGGTGGAGCTGAAA
SEQ ID NO.:170 (25E10 可変軽鎖アミノ酸)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGAPLTFGAGTKVELK
SEQ ID NO.:171 (25E10 可変重鎖DNA)
GATGTGCAGCTGCAACAATCTGGGGCTGAGCTGGCAAGACCTGGGGCTTCAGTGAAGTTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGAACTGGATACAGTGGGTTAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGGGCTGTTTATCCTGGAAATGGTGATAGTAGGTATACTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGCAGATAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAACAGTTTGTCATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGCGCAAGATTGGCTGGTAACTACGCTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA
SEQ ID NO.:172 (25E10 可変重鎖アミノ酸)
DVQLQQSGAELARPGASVKFSCKASGYTFTRNWIQWVKQRPGQGLEWIGAVYPGNGDSRYTQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLNSLSSEDSAVYYCARLAGNYAYYFDYWGQGTALTVSS
SEQ ID NO.:173
RASENIYSYLA
SEQ ID NO.:174
NAKTLPE
SEQ ID NO.:175
QHHYGVPLT
SEQ ID NO.:176
GYTFTRNWIQ
SEQ ID NO.:177
AIYPGNGDSR
SEQ ID NO.:178
ARLAGNYAYYFDY
SEQ ID NO.:179
RASGNIHNYLA
SEQ ID NO.:180
NAKTLPE
SEQ ID NO.:181
QHHYGVPLT
SEQ ID NO.:182
GYTFTRNWIQ
SEQ ID NO.:183
AIYPGNGDSR
SEQ ID NO.:184
ARLAGNYAYYFDY
SEQ ID NO.:185
RASGNIHNYLA
SEQ ID NO.:186
NAKTLAD
SEQ ID NO.:187
QHHYGAPLT
SEQ ID NO.:188
GYTFTRNWIQ
SEQ ID NO.:189
AVYPGNGDSR
SEQ ID NO.:190
ARLAGNYAYYFDY
Claims (92)
- 破骨細胞の分化を促進できるポリペプチドに結合する能力を有し、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン15(Siglec−15;配列番号2)の20番目から259番目までのアミノ酸の領域と少なくとも80%の配列同一性を有する、単離された抗体または抗原結合断片であって、
前記抗体または抗原結合断片は、破骨細胞の分化を阻害する能力、骨再吸収を阻害する能力、またはSiglec−15がシアル酸に結合するのをブロックする能力を有する、単離された抗体または抗原結合断片。 - 前記抗体または抗原結合断片は、破骨細胞前駆細胞が分化した破骨細胞に分化するのを阻害する能力を有する、請求項1に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記単離された抗体または抗原結合断片は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、またはそれらの断片である、請求項2に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 単離された哺乳類細胞から産生されることを特徴とする、請求項3に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記単離された哺乳類細胞がヒトの細胞である、請求項4に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記単離された抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、またはそれらの断片である、請求項5に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- ヒト抗体の定常領域またはその断片のアミノ酸を含むヒト抗体またはキメラ抗体であることを特徴とする、請求項6に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記定常領域またはその断片は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4に由来する、請求項7に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記定常領域が、IgG2に由来する、請求項8に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- ヒト抗体の定常領域またはその断片のアミノ酸を含むヒト抗体またはキメラ抗体であることを特徴とする、請求項3に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記定常領域またはその断片は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4に由来する、請求項10に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記定常領域が、IgG2に由来する、請求項11に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗原結合断片が、FV(scFv)、Fab、Fab’、または(Fab’)2である、請求項2に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記破骨細胞前駆細胞は、ヒト破骨細胞前駆細胞である、請求項2に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記ヒト破骨細胞前駆細胞は、初代ヒト破骨細胞前駆細胞である、請求項8に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記単離された抗体または抗原結合断片は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、またはそれらの断片である、請求項9に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記単離された抗体または抗原結合断片は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、またはそれらの断片である、請求項16に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- ヒト抗体の定常領域またはその断片のアミノ酸を含むヒト抗体またはキメラ抗体であることを特徴とする、請求項17に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記定常領域またはその断片は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4に由来する、請求項18に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記定常領域が、IgG2に由来する、請求項19に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 非変性Siglec−15に結合することを特徴とする請求項1乃至20のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- Siglec−15に特異的に結合し、Siglec−2またはCD33には結合しないことを特徴とする請求項21に記載の抗体または抗原結合断片。
- 1ngの抗体が、500ng未満の配列番号2に結合する能力を有することを特徴とする請求項1乃至22のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号2、または配列番号2の20番目から259番目までのアミノ酸の領域と少なくとも80%の配列同一性を有するその変異体に特異的に結合する能力を有し、かつ卵巣癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、前立腺癌細胞、メラノーマ細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または結腸癌細胞中の前記配列番号2またはその変異体を検出する能力を有する、単離された抗体または抗原結合断片。
- 配列番号2、または配列番号2の20番目から259番目までのアミノ酸の領域と少なくとも80%の配列同一性を有するその変異体に特異的に結合する能力を有し、かつ卵巣癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、前立腺癌細胞、メラノーマ細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または結腸癌細胞の増殖を阻害する能力を有する、単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体が、配列番号38と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号42と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号46と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号50と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号54と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号58と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号62と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号66と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号162と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号166と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、および配列番号170と少なくとも70%の配列同一性を有する配列からなる群から選択された配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1乃至25のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体が、配列番号40と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号44と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号48と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号52と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号56と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号60と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号64と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号68と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号164と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、配列番号168と少なくとも70%の配列同一性を有する配列、および配列番号172と少なくとも70%の配列同一性を有する配列からなる群から選択された配列を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1または26のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- Siglec−15またはその変異体に特異的に結合する能力を有する、単離された抗体または抗原結合断片であって、
前記抗体は、
a)配列番号38で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号40で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
b)配列番号42で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号44で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
c)配列番号46で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号48で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
d)配列番号50で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号52で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
e)配列番号54で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号56で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
f)配列番号58で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号60で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
g)配列番号62で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号64で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
h)配列番号66で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号68で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
i)配列番号162で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号164で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、
j)配列番号166で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号168で定義された重鎖可変ドメインの3CDRs、および
k)配列番号170で定義された軽鎖可変ドメインの3CDRs、および配列番号172で定義された重鎖可変ドメインの3CDRsを含む、単離された抗体または抗原結合断片。 - Siglec−15またはその変異体に特異的に結合する能力を有する、単離された抗体または抗原結合断片であって、
前記抗体は、
a)配列番号194と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号191と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
b)配列番号195と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号192と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
c)配列番号196と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号193と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
d)配列番号38と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号40と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
e)配列番号42と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号44と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
f)配列番号46と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号48と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
g)配列番号50と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号52と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
h)配列番号54と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号56と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
i)配列番号58と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号60と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
j)配列番号62と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号64と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
k)配列番号66と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号68と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
l)配列番号162と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号164と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、
m)配列番号166と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号168と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン、および
n)配列番号170と少なくとも70%の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、および配列番号172と少なくとも70%の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含む、単離された抗体または抗原結合断片。 - a)配列番号194と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ配列番号148または配列番号201で定義されたCDRL1と、配列番号149で定義されたCDRL2と、配列番号151または配列番号203で定義されたCDRL3とを有する軽鎖可変ドメイン、および
b)配列番号191と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ配列番号153または配列番号205で定義されたCDRH1と、配列番号155または配列番号207で定義されたCDRH2と、配列ARGGDGDYFDYを有するCDRH3とを有する重鎖可変ドメイン、を含むことを特徴とする請求項29に記載の単離された抗体または抗原結合断片。 - 前記CDRL1が、RSSKSLLHSNGITYLY、RSSKSLLHSNGVTYLY、またはRSSESLLHSNGITYLYからなる群から選択される、請求項30に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRL2が、QMSNLASである、請求項29または30に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRL3が、AQNLELPYT、MQHLEYPYT、またはAQNLEYPYTからなる群から選択される、請求項29乃至32のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRH1が、GYTFTSYWMHおよびGYTFTTYWMHからなる群から選択される、請求項29乃至33のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRH2が、LINPTNGRTN、LINPSNARTN、およびLINPSNGRPNからなる群から選択される、請求項29乃至34のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- a)配列番号195と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ配列番号197で定義されたCDRL1と、配列番号198で定義されたCDRL2と、配列番号204で定義されたCDRL3とを有する軽鎖可変ドメイン、および
b)配列番号192と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ配列GYTFTRNWIQを有するCDRH1と、配列番号200で定義されたCDRH2と、配列ARLAGNYAYYFDYを有するCDRH3とを有する重鎖可変ドメイン、を含むことを特徴とする請求項29に記載の単離された抗体または抗原結合断片。 - 前記CDRL1が、RASGNIHNYLAおよびRASENIYSYLAからなる群から選択される、請求項36に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRL2が、NAKTLPEおよびNAKTLADからなる群から選択される、請求項36または37に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRL3が、QHHYGVPLTおよびQHHYGAPLTからなる群から選択される、請求項36乃至38のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRH2が、AIYPGNGDSRおよびAVYPGNGDSRからなる群から選択される、請求項36乃至39のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- a)配列番号196と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ配列番号202で定義されたCDRL1と、配列番号150で定義されたCDRL2と、配列番号151または配列番号203で定義されたCDRL3とを有する軽鎖可変ドメイン、および
b)配列番号193と少なくとも70%の配列同一性を有し、かつ、配列番号154または配列番号208で定義されたCDRH1と、配列番号156または配列番号209で定義されたCDRH2と、配列番号158または配列番号210で定義されたCDRH3とを有する重鎖可変ドメイン、を含むことを特徴とする請求項29に記載の単離された抗体または抗原結合断片。 - 前記CDRL1が、RSSKSLLHSNGNTYLYおよびRSTKSLLHSNGNTYLYからなる群から選択される、請求項41に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRL2が、RMSNLASである、請求項41または42に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRL3が、MQHLEYPFTである、請求項41乃至43のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRH1が、GYTFTDYDMHおよびGYTFTDYEMHからなる群から選択される、請求項41乃至44のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRH2が、TIDPETGGTAおよびAIDPETGGTAからなる群から選択される、請求項41乃至45のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記CDRH3が、TSFYYTYSNYDVGFAY、TSFYYTYYNYDVGFAY、およびTTFYYSHYNYDVGFAYからなる群から選択される、請求項41乃至46のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 請求項1乃至47のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片と競合する能力を有する、単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体は、定常領域またはその断片を含む、請求項1乃至48のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- scFv、Fab、Fab’、または(Fab’)2である、請求項1乃至48のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項1乃至49のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体は、ポリクローナル抗体である、請求項1乃至49のいずれかに記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 前記抗体が、検出可能部分または細胞毒性部分とコンジュゲートしている、請求項1乃至52のいずれかに記載の単離された抗体。
- 請求項26乃至47のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の軽鎖可変ドメインおよび/または重鎖可変ドメインをコードする核酸。
- 請求項54の核酸を含むベクター。
- 前記ベクターが発現ベクターである、請求項55に記載のベクター。
- 請求項54の核酸を含む、単離された細胞。
- 前記細胞は、軽鎖可変ドメインをコードする核酸と、重鎖可変ドメインをコードする核酸とを含む、請求項57に記載の単離された細胞。
- 前記細胞は、抗体またはその抗原結合断片を発現、構築、および/または分泌する能力を有する、請求項58に記載の単離された細胞。
- 請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片を含む、または発現する、単離された細胞。
- 前記細胞は、軽鎖可変ドメインをコードする核酸と、重鎖可変ドメインをコードする核酸とを含む、請求項60に記載の単離された細胞。
- 前記細胞は、抗体またはその抗原結合断片を発現、構築、および/または分泌する能力を有する、請求項61に記載の単離された細胞。
- 請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つと、薬学的に許容される担体、とを含む医薬組成物。
- 請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つと、担体、とを含む医薬組成物。
- 骨量減少の治療における、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つの使用。
- 卵巣癌、腎癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、または結腸癌の治療における、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つの使用。
- 骨量減少または骨疾患の診断における、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つの使用。
- 卵巣癌、腎癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、または結腸癌の診断における、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つの使用。
- 骨量減少の治療方法であって、
治療を必要とする哺乳類に対し、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つを投与する工程を含む、方法。 - 卵巣癌、腎癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、または結腸癌の治療方法であって、
治療を必要とする哺乳類に対し、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つを投与する工程を含む、方法。 - 骨量減少または骨疾患を検出する方法であって、
検出を必要とする哺乳類に対し、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つを投与する工程を含む、方法。 - 卵巣癌、腎癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、または結腸癌の検出方法であって、
検出を必要とする哺乳類に対し、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つを投与する工程を含む、方法。 - 配列番号2、または配列番号2の20番目から259番目までのアミノ酸の領域と少なくとも80%の配列同一性を有する配列番号2の変異体を検出する方法であって、
配列番号2または配列番号2の変異体を発現する細胞、あるいは配列番号2または配列番号2の変異体を含む、または含む疑いがあるサンプルを、請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体または抗原結合断片の少なくとも1つと接触させる工程と、
結合を測定する工程とを含む、方法。 - 前記サンプルが、哺乳類に由来するものである、請求項73に記載の方法。
- 前記哺乳類が、骨量減少を罹患している、または罹患している疑いがある哺乳類である、請求項74に記載の方法。
- 前記哺乳類が、卵巣癌、腎癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、または結腸癌に罹患している、または罹患している疑いがある哺乳類である、請求項74に記載の方法。
- 前記サンプルは、前記哺乳類から採取された血清サンプル、血漿サンプル、または血液サンプルである、請求項73乃至76のいずれかに記載の方法。
- 前記サンプルは、前記哺乳類から採取された組織サンプルである、請求項73乃至76のいずれかに記載の方法。
- 前記サンプルは、細胞培養物上清である、請求項73に記載の方法。
- 配列番号2または配列番号2の変異体に結合した抗体の量を定量する工程を含む、請求項78乃至79のいずれかに記載の方法。
- 請求項1乃至53のいずれかに記載の抗体を含む、キット。
- 骨量減少、卵巣癌、腎癌、中枢神経系の癌、前立腺癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、または結腸癌の診断用または治療用の抗体を製造するための、配列番号2または少なくとも10個のアミノ酸からなるその断片の使用。
- 前記断片は、配列番号2の20番目から259番目までのアミノ酸の領域内の部分から構成される、請求項82に記載の使用。
- 破骨細胞前駆細胞が(分化した破骨細胞に)分化するのを阻害する、または破骨細胞の骨再吸収活性を阻害する能力を有する抗体または抗原結合断片を生成する方法であって、
哺乳類に対し、配列番号2、配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有するその変異体、または少なくとも10個のアミノ酸からなるその断片を投与する工程を含む、方法。 - 前記抗体または抗原結合断片を単離または精製する工程をさらに含む、請求項84に記載の方法。
- 前記断片は、配列番号2の20番目から259番目までのアミノ酸の領域内の部分から構成される、請求項85に記載の使用。
- 卵巣癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、前立腺癌細胞、メラノーマ細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または結腸癌細胞の増殖を阻害する能力を有する化合物を同定する方法であって、
配列番号2の20番目から259番目までのアミノ酸の領域と少なくとも80%の配列同一性を有する領域を含むポリペプチド、または前記ポリペプチドを発現する細胞に対し、候補の化合物を提供する工程と、
前記ポリペプチドの活性または発現を測定する工程であって、前記ポリペプチドの活性または発現の低下により適切な阻害剤化合物が積極的に同定される、方法。 - 前記候補化合物が、前記ポリペプチドに特異的に結合する、請求項87に記載の方法。
- 前記候補化合物は、抗体または抗原結合断片である、請求項88に記載の方法。
- 前記候補化合物は、siRNAまたはアンチセンスである、請求項89に記載の方法。
- 卵巣癌細胞、腎癌細胞、中枢神経系の癌細胞、前立腺癌細胞、メラノーマ細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または結腸癌細胞から選択された癌細胞の増殖を阻害する方法であって、
前記癌細胞に対し、配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチドの発現を減じる能力を有する核酸を提供する工程を含み、
前記癌細胞は、配列番号2と少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチドを発現する、方法。 - 前記核酸は、siRNAまたはアンチセンスである、請求項90に記載の方法。
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---|---|---|---|---|
JP2019536470A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-12-19 | ネクストキュア インコーポレイテッド | シグレック−15に対する抗体及びその使用方法 |
JP2023518153A (ja) * | 2020-03-27 | 2023-04-28 | ビオシオン インコーポレイテッド | 抗体結合Siglec15及びその使用 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8168181B2 (en) | 2006-02-13 | 2012-05-01 | Alethia Biotherapeutics, Inc. | Methods of impairing osteoclast differentiation using antibodies that bind siglec-15 |
ES2397441T5 (es) | 2006-02-13 | 2022-09-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Secuencias polinucleotídicas y polipeptídicas implicadas en el proceso de remodelación ósea |
EP2192109B1 (en) * | 2007-09-28 | 2013-09-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Bicyclic -amino acid derivative |
CA2875310A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody targeting osteoclast-related protein siglec-15 |
ES2635354T3 (es) | 2009-03-26 | 2017-10-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un derivado de ácido gamma-amino bicíclico |
MY152033A (en) | 2009-04-09 | 2014-08-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-siglec-15 antibody |
AU2011313596A1 (en) | 2010-10-05 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody targeting osteoclast-related protein Siglec-15 |
EP2753356B1 (en) | 2011-09-09 | 2021-12-22 | Medimmune Limited | Anti-siglec-15 antibodies and uses thereof |
US9003797B2 (en) * | 2011-11-02 | 2015-04-14 | E L Du Pont De Nemours And Company | Use of compositions comprising 1,1,1,2,3-pentafluoropropane and optionally Z-1,1,1,4,4,4-hexafluoro-2-butene in power cycles |
BR112014024267A8 (pt) * | 2012-03-30 | 2017-07-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | anticorpo ou um fragmento de ligação de antígeno do anticorpo, composição farmacêutica, usos de pelo menos um dos anticorpos ou fragmentos de ligação de antígeno e de uma composição, polinucleotídeo, vetor, e, célula hospedeira transformada |
US9464133B2 (en) * | 2012-03-30 | 2016-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | CDR-modified anti-Siglec-15 antibody |
EP2875051B1 (en) | 2012-07-19 | 2019-02-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-siglec-15 antibodies |
CA2949045C (en) * | 2013-12-20 | 2022-07-05 | Development Center For Biotechnology | Alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy |
US9382331B2 (en) * | 2013-12-27 | 2016-07-05 | Development Center For Biotechnology | Alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy |
EP3157562A4 (en) * | 2014-06-18 | 2017-12-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-siglec-15 antibodies for use in treatment of osteogenesis imperfecta |
FR3024731B1 (fr) * | 2014-08-08 | 2019-06-14 | International - Drug - Development - Biotech | Anticorps anti-ck8 pour utilisation dans le traitement des cancers |
US9616114B1 (en) | 2014-09-18 | 2017-04-11 | David Gordon Bermudes | Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity |
US9527922B2 (en) | 2014-12-31 | 2016-12-27 | Development Center For Biotechnology | Humanized alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy |
CA2972339C (en) * | 2014-12-31 | 2022-06-28 | Development Center For Biotechnology | Humanized alpha-enolase specific antibodies and methods of uses in cancer therapy |
US20180318419A1 (en) * | 2015-11-10 | 2018-11-08 | Yale University | Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers |
CN105367658B (zh) * | 2015-12-02 | 2020-06-16 | 朱进 | 人源抗唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-9的抗体IgG及其应用 |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
US11180535B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-11-23 | David Gordon Bermudes | Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria |
WO2019114793A1 (zh) * | 2017-12-13 | 2019-06-20 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 一种egfr抗体及其制备方法和应用 |
US20220227848A1 (en) * | 2018-02-07 | 2022-07-21 | Nordic Bioscience A/S | Type XXIII Collagen Assay |
JP6544669B1 (ja) | 2018-03-16 | 2019-07-17 | ディヴェロップメント センター フォー バイオテクノロジー | アルファエノラーゼに特異的な抗体及びその使用 |
CN110386982A (zh) * | 2019-04-09 | 2019-10-29 | 广东三九脑科医院 | 鼠抗人Siglec-15蛋白单克隆抗体制备及其用途 |
WO2021142260A1 (en) * | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Dyne Therapeutics, Inc. | Muscle targeting complexes and uses thereof for modulation of acvr1 |
CN111378043B (zh) * | 2020-02-19 | 2021-02-09 | 南京医科大学 | 一种具有中和作用的人鼠嵌合抗Siglec-15全分子IgG及其制备方法和应用 |
CN112521507B (zh) * | 2020-08-10 | 2021-06-08 | 北京鼎成肽源生物技术有限公司 | 抗人c-Met人鼠嵌合单克隆抗体及其应用 |
CN112625132B (zh) * | 2021-01-15 | 2022-08-02 | 沈阳荣欣生物制药科技有限公司 | 纳米抗体及其编码基因、表达载体、宿主细胞和应用 |
BR112023016904A2 (pt) * | 2021-02-23 | 2023-11-07 | Jiangxi Jemincare Group Co Ltd | Preparação da proteína de ligação à siglec-15 e uso da mesma |
CN114957468A (zh) * | 2021-02-25 | 2022-08-30 | 石药集团巨石生物制药有限公司 | 一种抗Siglec15抗体及其用途 |
CN112961217B (zh) * | 2021-03-19 | 2022-11-08 | 江苏元本生物科技有限公司 | 一种靶向Siglec-15的噬菌体多肽 |
CN112979761B (zh) * | 2021-03-19 | 2021-12-10 | 江苏元本生物科技有限公司 | 一种靶向Siglec-15的噬菌体多肽 |
CN117203241A (zh) * | 2021-04-22 | 2023-12-08 | 上海医药集团股份有限公司 | 抗Siglec15抗体及其用途 |
WO2022228183A1 (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | 杭州邦顺制药有限公司 | 抗siglec15抗体及其制备方法和用途 |
CN115947855B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-10-27 | 杭州邦顺制药有限公司 | 抗cd24抗体的制备及其用途 |
GB202209786D0 (en) * | 2022-07-04 | 2022-08-17 | Ucl Business Ltd | B7H3 Binders |
WO2024076514A1 (en) * | 2022-10-02 | 2024-04-11 | Remd Biotherapeutics, Inc. | C-c chemokine receptor type 8 (ccr8) antagonist antibodies |
CN117903311A (zh) * | 2024-03-20 | 2024-04-19 | 湖南卓润生物科技有限公司 | sST2特异性结合蛋白及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007020403A (ja) * | 2005-07-12 | 2007-02-01 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 新規糖鎖認識蛋白質及びその遺伝子 |
WO2009048072A1 (ja) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 破骨細胞関連蛋白質Siglec-15を標的とした抗体 |
JP2009525730A (ja) * | 2006-02-13 | 2009-07-16 | アレシア・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | 骨リモデリングのプロセスと関係があるポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列 |
WO2010117011A1 (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | 第一三共株式会社 | 抗Siglec-15抗体 |
Family Cites Families (216)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6018030A (en) | 1986-11-04 | 2000-01-25 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Peptides comprising repetitive units of amino acids and DNA sequences encoding the same |
US5589458A (en) | 1992-11-13 | 1996-12-31 | Thomas Jefferson University | Compounds that inhibit T cell proliferation and methods for using the same |
US5817303A (en) | 1995-05-05 | 1998-10-06 | Protein Polymer Technologies, Inc. | Bonding together tissue with adhesive containing polyfunctional crosslinking agent and protein polymer |
US5712127A (en) | 1996-04-29 | 1998-01-27 | Genescape Inc. | Subtractive amplification |
US6617434B1 (en) | 1996-05-31 | 2003-09-09 | North Shore Long Island Jewish Research Institute | Identificiaton of differentially methylated and mutated nucleic acids |
US5871917A (en) | 1996-05-31 | 1999-02-16 | North Shore University Hospital Research Corp. | Identification of differentially methylated and mutated nucleic acids |
US7411051B2 (en) | 1997-03-07 | 2008-08-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to HDPPA04 polypeptide |
US6057098A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
RU2238949C2 (ru) | 1997-04-15 | 2004-10-27 | Санкио Компани Лимитед | Белок, специфически связывающийся с ингибирующим остеокластогенез фактором (ocif) (варианты), днк его кодирующая (варианты), днк в качестве зонда (варианты), способ получения белка (варианты), способ скрининга вещества (варианты), антитело (варианты), способ получения поликлонального антитела, гибридома (варианты), способ получения моноклонального антитела, способ измерения ocif-связывающего белка, фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство (варианты) |
FR2767337B1 (fr) | 1997-08-14 | 2002-07-05 | Pasteur Institut | Sequences nucleiques de polypeptides exportes de mycobacteri es, vecteurs les comprenant et applications au diagnostic et a la prevention de la tuberculose |
CN1249226C (zh) | 1998-03-04 | 2006-04-05 | 金克克国际有限公司 | 支链淀粉酶的修饰形式 |
US6472367B1 (en) | 1998-05-05 | 2002-10-29 | Adherex Technologies, Inc. | Compounds and methods for modulating OB-cadherin mediated cell adhesion |
US7060433B1 (en) | 1999-11-12 | 2006-06-13 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for screening using diphtheria toxin constructs |
US7090976B2 (en) | 1999-11-10 | 2006-08-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions comprising Renilla GFP |
US7534579B2 (en) | 1998-06-30 | 2009-05-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 14273 receptor, a novel G-protein coupled receptor |
US7662409B2 (en) | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
US7488590B2 (en) | 1998-10-23 | 2009-02-10 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US20030104526A1 (en) | 1999-03-24 | 2003-06-05 | Qiang Liu | Position dependent recognition of GNN nucleotide triplets by zinc fingers |
US6943235B1 (en) | 1999-04-12 | 2005-09-13 | Agensys, Inc. | Transmembrane protein expressed in prostate cancer |
US6942981B1 (en) | 1999-05-14 | 2005-09-13 | Arbor Vita Corporation | Method of determining interactions with PDZ-domain polypeptides |
US20090175821A1 (en) | 1999-05-17 | 2009-07-09 | Bridon Dominique P | Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo |
WO2001021189A1 (en) | 1999-07-19 | 2001-03-29 | Epimmune Inc. | Inducing cellular immune responses to hepatitis c virus using peptide and nucleic acid compositions |
AU3797301A (en) | 2000-01-26 | 2001-08-07 | Urogenesys Inc | 84p2a9: a prostate and testis specific protein highly expressed in prostate cancer |
US7585839B2 (en) | 2000-02-23 | 2009-09-08 | Zealand Pharma A/S | Medical uses of intercellular communication facilitating compounds |
US7378248B2 (en) | 2000-03-06 | 2008-05-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | In vivo production of cyclic peptides for inhibiting protein-protein interaction |
US7358330B2 (en) | 2001-03-29 | 2008-04-15 | Biotempt B.V. | Immunoregulatory compositions |
EP1300418A1 (en) | 2001-10-04 | 2003-04-09 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Gene regulation by oligopeptides |
TWI318983B (en) | 2000-05-02 | 2010-01-01 | Uab Research Foundation | An antibody selective for a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor and uses thereof |
AU2001294520A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Clonex Development, Inc. | Methods and compositions for increasing protein yield from a cell culture |
US7358353B2 (en) | 2000-08-22 | 2008-04-15 | Agensys, Inc. | Nucleic acid and corresponding protein named 158P1D7 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers |
PT1322755E (pt) | 2000-09-08 | 2010-11-19 | Univ Texas | Péptidos de direccionamento humanos e de murganho identificados por apresentação em fagos |
US7608704B2 (en) | 2000-11-08 | 2009-10-27 | Incyte Corporation | Secreted proteins |
EP1341812A2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-10 | Incyte Genomics, Inc. | Secreted proteins |
AU2002222747A1 (en) | 2000-12-12 | 2002-06-24 | Angiolab, Inc. | Composition comprising melissa leaf extract for anti-angiogenic and matrix metalloproteinase inhibitory activity |
US7459539B2 (en) | 2000-12-15 | 2008-12-02 | Agensys, Inc. | Antibody that binds zinc transporter protein 108P5H8 |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CA2439129A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cellular adhesion molecule of activated leukocyte |
ES2389285T3 (es) | 2001-03-28 | 2012-10-24 | Helix Biomedix, Inc. | Péptidos bioactivos cortos y procedimientos para su uso |
AU2002318112B2 (en) | 2001-04-10 | 2007-12-06 | Agensys, Inc. | Nucleic acids and corresponding proteins useful in the detection and treatment of various cancers |
US6967021B2 (en) | 2001-04-27 | 2005-11-22 | Trustees Of Tufts College | Use of Galectin-3 to promote the re-epithelialization of wounds |
ATE389022T1 (de) | 2001-05-07 | 2008-03-15 | Ca Nat Research Council | Verstärkte herstellung rekombinanter proteine mittels transienter transfektion von in suspension wachsenden säugerzellen |
CA2449978A1 (en) | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Johns Hopkins Singapore Pte Ltd | Biofunctional fibers |
MXPA04000134A (es) | 2001-06-26 | 2005-06-06 | Abgenix Inc | Anticuerpos para ligandos de osteoprotegerina. |
US7033991B2 (en) | 2001-07-16 | 2006-04-25 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agriculture And Mechanical College | Inhibiting furin with polybasic peptides |
DE60230927D1 (de) | 2001-07-16 | 2009-03-05 | Caprotec Bioanalytics Gmbh | Fangverbindungen, ihre entnahme und verfahren zur analysierung des proteoms und von komplexen zusammensetzungen |
US20090075377A1 (en) | 2001-08-03 | 2009-03-19 | Arbor Vita Corporation | Molecular interactions in cells |
US7402664B2 (en) | 2002-09-03 | 2008-07-22 | Genencor International, Inc. | Nucleic acids and expression vectors comprising carotenoid binding peptides |
JP4120778B2 (ja) | 2001-09-26 | 2008-07-16 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 骨代謝異常疾患マーカー及びその利用 |
EP1456655A2 (en) | 2001-11-13 | 2004-09-15 | Incyte Genomics, Inc. | Receptors and membrane-associated proteins |
JP2003210166A (ja) | 2001-11-16 | 2003-07-29 | Sanyo Chem Ind Ltd | 変温動物由来細胞の細胞接着基材 |
US20080242837A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Peptide compositions |
US7560433B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-07-14 | Biotempt B.V. | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
US20080318871A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-12-25 | Khan Nisar A | Treatment of neurological disorders |
US7501391B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-03-10 | Biotempt B.V. | Treatment of transplant survival |
US20080194489A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-08-14 | Khan Nisar A | Treatment of iatrogenic disease |
US20080242618A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-10-02 | Khan Nisar A | Stratification |
US7786084B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-08-31 | Biotempt B.V. | Treatment of burns |
JP2005525096A (ja) | 2002-01-09 | 2005-08-25 | ユニバーシティ オブ ローザンヌ | Jnkシグナル伝達経路の細胞浸透性ペプチドインヒビター |
US7514407B2 (en) | 2002-03-04 | 2009-04-07 | Nymox Corporation | Spheron component peptides and pharmaceutical compositions |
US8298606B2 (en) | 2002-03-08 | 2012-10-30 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for stabilizing the myocardium |
AU2003210054A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-08 | Komed Co., Ltd. | Anti-rank monoclonal antibodies and pharmaceutical composition containing the same |
US7193069B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-03-20 | Research Association For Biotechnology | Full-length cDNA |
AU2003243139B2 (en) | 2002-04-05 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors |
US20040102608A1 (en) | 2002-05-13 | 2004-05-27 | Cornell Research Foundation, Inc. | Multiblock copolymers having improved mechanical properties |
WO2003096990A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Montana State University | Protein cages for the delivery of medical imaging and therapy |
EP2275544A3 (en) | 2002-06-06 | 2011-03-30 | Oncotherapy Science, Inc. | Genes and polypeptides relating to human colon cancers |
DE60312684T2 (de) | 2002-06-28 | 2007-12-06 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw. | Plazenta-wachstumsfaktor als target für die behandlung von osteoporose |
WO2004013172A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Innogenetics N.V. | Fragments of beta-amyloid as targets for vaccination against alzheimer disease |
CA2502304C (en) | 2002-10-08 | 2013-10-01 | Genencor International, Inc. | Phenolic binding peptides |
CN1732014B (zh) | 2002-11-01 | 2013-05-22 | 塔夫茨大学理事会 | 模板天然丝近晶状凝胶 |
JP4485367B2 (ja) | 2002-12-03 | 2010-06-23 | パソゲン リムーバル アンド ダイアグノスティック テクノロジーズ インコーポレイテッド | プリオンタンパク質リガンドおよび使用方法 |
JP2004189848A (ja) | 2002-12-10 | 2004-07-08 | Giken:Kk | 炭化処理方法および炭化処理システム |
JP4741458B2 (ja) | 2003-01-16 | 2011-08-03 | カプロテック・バイオアナリティクス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 捕獲化合物、その収集物ならびにプロテオームおよび複合組成物を分析するための方法 |
JP3906924B2 (ja) | 2003-02-28 | 2007-04-18 | 独立行政法人農業生物資源研究所 | 絹タンパクから細胞生育ペプチドの抽出と利用 |
WO2004085650A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | The University Of Hong Kong | A high-troughput diagnostic assay for the human virus causing severe acute respiratory syndrome (sars) |
US7375202B2 (en) | 2003-03-24 | 2008-05-20 | The University Of Hong Kong | Human virus causing severe acute respiratory syndrome (SARS) and uses thereof |
US7517529B2 (en) | 2003-04-08 | 2009-04-14 | Biotempt B.V. | Treatment of type I diabetes |
EP1613796B1 (en) | 2003-04-10 | 2017-03-22 | Tufts University | Concentrated aqueous silk fibroin solution and use thereof |
EP1627062A1 (en) | 2003-05-14 | 2006-02-22 | Domantis Limited | A process for recovering polypeptides that unfold reversibly from a polypeptide repertoire |
JP3915983B2 (ja) | 2003-05-27 | 2007-05-16 | ゼライス株式会社 | プロテアーゼ、このプロテアーゼをコードするdna、プロテアーゼの製造方法 |
AU2004246909B2 (en) | 2003-06-19 | 2010-08-19 | Yeda Research & Development Co. Ltd. | Antimicrobial and anticancer lipopeptides |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
FR2860237B1 (fr) | 2003-09-30 | 2006-03-10 | Centre Nat Rech Scient | Polypeptide d'interaction comprenant un motif heptapeptidique et un domaine de penetration cellulaire |
US20050118625A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-06-02 | Mounts William M. | Nucleic acid arrays for detecting gene expression associated with human osteoarthritis and human proteases |
US20090226374A1 (en) | 2003-10-27 | 2009-09-10 | Health Aide, Inc. | Anaphylatoxins for detecting clinical conditions |
US20050153333A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-07-14 | Sooknanan Roy R. | Selective terminal tagging of nucleic acids |
AT412785B (de) | 2003-12-04 | 2005-07-25 | Kungl Andreas J Dr | Gag-bindungsproteine |
EP1544215A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-06-22 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Human anti-idiotypic antibody fragments that mimic HER-2/neu |
US20090227505A1 (en) | 2004-01-07 | 2009-09-10 | Biotempt B.V. | Methods and uses for protein breakdown products |
US20090169520A1 (en) | 2004-01-09 | 2009-07-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compounds, Pharmaceutical Compositions and Therapeutic Methods of Preventing and Treating Diseases and Disorders Associated With Amyloid Fibril Formation |
WO2005072392A2 (en) | 2004-01-28 | 2005-08-11 | John Hopkins University | Methods for making and using molecular switches involving circular permutation |
TWI359026B (en) | 2004-02-12 | 2012-03-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for the osteoclast rela |
US20060122377A1 (en) | 2004-02-19 | 2006-06-08 | Genentech, Inc. | CDR-repaired antibodies |
MXPA06010014A (es) | 2004-03-01 | 2007-03-07 | Peptera Pharmaceuticals Ltd | Peptidos derivados de la caseina y usos terapeuticos de los mismos. |
WO2005098043A2 (en) | 2004-03-30 | 2005-10-20 | The President And Fellows Of Harvard College | Ligand-dependent protein splicing |
US7253273B2 (en) | 2004-04-08 | 2007-08-07 | Sangamo Biosciences, Inc. | Treatment of neuropathic pain with zinc finger proteins |
US7189697B2 (en) | 2004-04-13 | 2007-03-13 | Trustees Of Tufts College | Compositions and uses of a galectin for treatment of dry eye syndrome |
WO2005109158A2 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and systems for generating peptides |
MX2007000216A (es) | 2004-07-08 | 2007-03-15 | Amgen Inc | Peptidos terapeuticos. |
CA2573293A1 (en) | 2004-07-10 | 2006-02-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods for discovering antibodies specific to cancer cells and antibodies discovered thereby |
AT413946B (de) | 2004-07-13 | 2006-07-15 | Mattner Frank Dr | Impfstoff gegen die alzheimer-krankheit |
CA2575548A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-07-27 | John L. Telford | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
AU2005267734A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Sopherion Therapeutics, Inc. | Anti-angiogenic peptides and methods of use thereof |
JP2006068378A (ja) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Terumo Corp | 血管内留置物 |
US7265092B2 (en) | 2004-09-30 | 2007-09-04 | Kai Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation |
NZ553889A (en) | 2004-10-13 | 2009-11-27 | Crucell Holland Bv | Replication-defective adenovirus comprising a chimeric hexon protein and replaced hypervariable ragions HVR1-7 |
EP1812030A4 (en) | 2004-10-14 | 2009-01-14 | Sopherion Therapeutics Inc | ANTI-ANGIOGENIC PEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF |
JP5948627B2 (ja) | 2004-10-29 | 2016-07-20 | レイショファーム ゲーエムベーハー | 線維芽細胞成長因子(fgf)のリモデリングと糖質ペグ化 |
EP1824976A4 (en) | 2004-11-12 | 2008-07-09 | Univ British Columbia | ANTIMICROBIAL PEPTIDES |
WO2007046818A2 (en) | 2004-11-16 | 2007-04-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods related to synchronous selection of homing peptides for multiple tissues by in vivo phage display |
US8022040B2 (en) | 2004-11-29 | 2011-09-20 | The Regents Of The University Of California | Hydroxyapatite-binding peptides for bone growth and inhibition |
WO2006063462A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in the process of bone remodeling |
EP1846015A4 (en) | 2005-01-19 | 2009-08-12 | Mathew Mark Zuckerman | METHOD, COMPOSITIONS AND CLASSIFICATION FOR TUMOR DIAGNOSIS AND TREATMENT |
EP1844074B1 (en) | 2005-02-03 | 2013-04-24 | Antitope Limited | Human antibodies and proteins |
PL1853620T3 (pl) | 2005-02-09 | 2012-07-31 | Helix Biomedix Inc | Heksapeptydy przeciwdrobnoustrojowe |
CA2578908C (en) | 2005-03-17 | 2020-05-26 | Yves Durocher | Expression vectors for enhanced transient gene expression and mammalian cells expressing them |
US9162005B2 (en) | 2005-04-25 | 2015-10-20 | Arch Biosurgery, Inc. | Compositions for prevention of adhesions and other barrier applications |
CA2605931A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Karyon-Ctt Ltd | Diagnostic and therapeutic agents |
US7964200B2 (en) | 2005-05-18 | 2011-06-21 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Methods and compositions for immunizing against Chlamydia infection |
US8227573B2 (en) | 2005-05-20 | 2012-07-24 | University Of Kentucky Research Foundation | Utility of phylloplanins as antibiotics, selective fungicides and for enhancing microbial resistance in plants |
US7528232B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-05-05 | The University Of Kentucky Research Foundation | Utility of phylloplanins as antibiotics, selective fungicides and for enhancing microbial resistance in crop plants |
WO2007004869A2 (en) | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Biotempt B.V. | Treatment of tumors |
JP2009504156A (ja) | 2005-08-11 | 2009-02-05 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | Cnnに対するジンクフィンガー結合ドメイン |
EP1945656A2 (en) | 2005-08-22 | 2008-07-23 | Genencor International, Inc. | Nanocomposites of repeat sequence proteins and phyllosilicate clays and their preparation |
WO2007027954A2 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Methods for identifying an epitope of a polypeptide, chlamydial antigenic polypeptides identified thereby, and methods of use thereof |
AU2006293421A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Yeda Research And Development Co. Ltd., At The Weizmann Institute Of Science | Diastereomeric peptides for modulating T cell immunity |
AU2006294663B2 (en) | 2005-09-26 | 2012-03-22 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to CD70 |
US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
US20090099031A1 (en) | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
JP5389442B2 (ja) | 2005-09-29 | 2014-01-15 | メディミューン,エルエルシー | 膜Ig特異的抗体を同定する方法および免疫グロブリンを生成する前駆体細胞を標的化するための使用 |
CN101291952B (zh) | 2005-10-13 | 2016-02-03 | 拜奥康有限公司 | 制备胰岛素缀合物的方法 |
US7575876B2 (en) | 2005-10-27 | 2009-08-18 | The University Of Washington | Biomarkers for neurodegenerative disorders |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
WO2007055116A1 (ja) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Tohoku University | 質量分析計を使った膜タンパク質の定量方法 |
WO2007145659A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-12-21 | The Regents Of The University Of California | Synthetic ldl as targeted drug delivery vehicle |
EP1963499A4 (en) | 2005-11-28 | 2009-04-08 | Scripps Research Inst | ZINCFINGER BINDING DOMAIN FOR TNN |
GB0524313D0 (en) | 2005-11-29 | 2006-01-04 | Imp College Innovations Ltd | Particles |
DE602006014519D1 (de) | 2005-12-16 | 2010-07-08 | Nat Cancer Ct | Peptide zur transglutaminase-hemmung |
US8168181B2 (en) | 2006-02-13 | 2012-05-01 | Alethia Biotherapeutics, Inc. | Methods of impairing osteoclast differentiation using antibodies that bind siglec-15 |
WO2007100524A2 (en) | 2006-02-23 | 2007-09-07 | Genencor International, Inc. | Repeat sequence protein polymer nanoparticles optionally containing active agents and their preparation |
US8183432B2 (en) | 2006-02-28 | 2012-05-22 | Japan Science And Technology Agency | Plant having reduced lignin and cellulose contents without reducing glucan content, method of producing the same and utilization thereof |
US7501557B1 (en) | 2006-02-28 | 2009-03-10 | University Of Kentucky Research Foundation | Method utilizing the tobacco phylloplanin promoter for expression of nucleic acids as gene products directed to aerial surfaces of plants |
EP2002036A4 (en) | 2006-03-09 | 2010-01-27 | Univ Texas | COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO THE PROFILING OF MULTIPLE CELL LINES ON PEPTIDE BONDING BASIS |
WO2007108205A1 (ja) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Sanyo Chemical Industries, Ltd. | 細胞培養用担体 |
US8816050B2 (en) | 2006-03-22 | 2014-08-26 | The Scripps Research Institute | Method of preparing glycopeptides |
EP1999149A4 (en) | 2006-03-28 | 2010-01-20 | Biogen Idec Inc | ANTI-IGF-1R ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US9283260B2 (en) | 2006-04-21 | 2016-03-15 | Amgen Inc. | Lyophilized therapeutic peptibody formulations |
CA2900402C (en) | 2006-05-08 | 2018-01-16 | Adaerata, Limited Partnership | Pcsk9 polypeptide, ligand to said polypeptide, kits and methods using said ligands |
FR2900826B1 (fr) | 2006-05-12 | 2008-08-15 | Soc Extraction Principes Actif | Utilisation de peptides en tant que principes actifs amincissants. |
WO2007147014A2 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Fmc Biopolymer As | Method and systems for using biopolymer-based beads and hydrogels |
CN101484462A (zh) | 2006-07-05 | 2009-07-15 | 斯克利普斯研究院 | 通过定向进化产生催化优化的嵌合锌指重组酶 |
WO2008008708A2 (en) | 2006-07-08 | 2008-01-17 | University Of Kentucky Research Foundation | Lung cancer diagnostic assay |
US8586006B2 (en) | 2006-08-09 | 2013-11-19 | Institute For Systems Biology | Organ-specific proteins and methods of their use |
CL2007002502A1 (es) | 2006-08-31 | 2008-05-30 | Hoffmann La Roche | Variantes del factor de crecimiento similar a insulina-1 humano (igf-1) pegilados en lisina; metodo de produccion; proteina de fusion que la comprende; y su uso para tratar la enfermedad de alzheimer. |
JP2008094822A (ja) | 2006-09-15 | 2008-04-24 | Univ Of Tokyo | セルロース結合性ペプチドおよびその製造方法 |
US8771714B2 (en) | 2006-10-31 | 2014-07-08 | Musc Foundation For Research Development | Systems and methods for in vivo measurement of interstitial biological activity, processes and/or compositions |
CN101636175A (zh) | 2006-11-01 | 2010-01-27 | 乔治梅森知识产权公司 | 用于神经病况的生物标记 |
ITTO20060852A1 (it) | 2006-11-30 | 2008-06-01 | Univ Degli Studi Torino | Peptidi metastasi-specifici e loro applicazioni diagnostiche e terapeutiche |
CN101675067B (zh) | 2007-01-19 | 2013-09-11 | 凯制药公司 | 肽组合物的修饰以提高稳定性和递送效率 |
US9175422B2 (en) | 2007-01-22 | 2015-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Polymer-micelle complex as an aid to electrospinning |
WO2008093982A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Procell Therapeutics Inc. | Novel macromolecule transduction domains and methods for identification and uses thereof |
CL2008000493A1 (es) | 2007-02-16 | 2008-06-27 | Genentech Inc | Polipeptido que se une especificamente a un dominio pdz de la proteina htra1; polinucleotido que lo codifica; metodo de produccion; anticuerpo que se une a el; y su uso para tratar patologias relacionadas con la proteina htra1. |
CA2680824C (en) | 2007-03-14 | 2018-06-26 | Arch Therapeutics, Inc. | Treatment of leaky or damaged tight junctions and enhancing extracellular matrix |
US20080299601A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-12-04 | Invitrogen Corporation | Adhering Surfaces |
WO2008113185A1 (en) | 2007-03-19 | 2008-09-25 | National Research Counsil Of Canada | Antagonists of ligands and uses thereof |
EP2361930A3 (en) | 2007-03-26 | 2011-10-26 | Dako Denmark A/S | Multimers of MHC-peptide complexes and uses thereof in Borrelia infectious diseases |
JP2008263955A (ja) | 2007-03-29 | 2008-11-06 | Sanyo Chem Ind Ltd | 無血清培地 |
US20080306001A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-12-11 | Anzelika Liik | Transcriptional modulation of extracellular matrix (ecm) of dermal fibroblasts |
US20090142839A1 (en) | 2007-05-04 | 2009-06-04 | Shiloh Laboratories, Inc. | Inducing Premature Senescence to Stabilize Stem Cell Feeder Layer Cells |
US8097581B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-01-17 | Grant Industries Inc. | Anti-wrinkle cosmetic composition |
US20100093554A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-04-15 | Keting Chu | Methods for identifying biomarkers, autoantibody signatures, and stratifying subject groups using peptide arrays |
EP2009023A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-31 | Rentschler Beteiligungs GmbH | Novel peptides and their use for the treatment of edema |
AU2008266060B2 (en) | 2007-06-13 | 2013-08-29 | Fmc Corporation | Alginate coated, polysaccharide gel-containing foam composite, preparative methods, and uses thereof |
US20090017460A1 (en) | 2007-06-15 | 2009-01-15 | Wyeth | Differential expression profiling analysis of cell culture phenotypes and uses thereof |
US20090099066A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-04-16 | Avi Biopharma, Inc. | Tissue specific peptide conjugates and methods |
US20100016215A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
WO2009008727A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Prosensa Technologies B.V. | Molecules for targeting compounds to various selected organs or tissues |
EP2474557B1 (en) | 2007-07-16 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
JP5099138B2 (ja) | 2007-08-06 | 2012-12-12 | 国立大学法人 筑波大学 | 花の形態が改変された植物体の生産方法 |
WO2009023125A1 (en) | 2007-08-14 | 2009-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Neuronostatin and its uses |
AU2008287340A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
US8809521B2 (en) | 2007-08-28 | 2014-08-19 | Fmc Biopolymer As | Delayed self-gelling alginate systems and uses thereof |
KR101192860B1 (ko) | 2007-09-04 | 2012-11-15 | 주식회사 프로셀제약 | 세포투과성 Nm23 재조합 단백질, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 전이 억제용 조성물 |
KR100887266B1 (ko) | 2007-09-04 | 2009-03-06 | 주식회사 프로셀제약 | 세포투과성 p18 재조합 단백질, 이를 코딩하는폴리뉴클레오티드 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암조성물 |
JP5000439B2 (ja) | 2007-09-19 | 2012-08-15 | 三洋化成工業株式会社 | 細胞培養用担体 |
KR20100075483A (ko) | 2007-09-20 | 2010-07-02 | 더 제이. 데이비드 글래드스톤 인스티튜트 | 장산재 핵 요소 폴리펩티드 조성물 및 그것의 사용방법 |
WO2009039854A2 (en) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Dako Denmark A/S | Mhc multimers in tuberculosis diagnostics, vaccine and therapeutics |
GB0720156D0 (en) | 2007-10-15 | 2007-11-28 | Univ Nottingham Trent | Breast cancer associated antigen |
PL2205623T3 (pl) | 2007-10-29 | 2016-09-30 | Ochronne tetrapeptydy do pielęgnacji skóry | |
EP2208073B1 (en) | 2007-11-05 | 2020-01-15 | Nordic Bioscience A/S | Biochemical markers for cvd risk assessment |
US7923253B2 (en) | 2007-11-05 | 2011-04-12 | Battelle Memorial Institute | Method for identifying type I diabetes mellitus in humans |
KR20100093523A (ko) | 2007-11-06 | 2010-08-25 | 주식회사 프로셀제약 | 세포투과성 runx3 재조합 단백질, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암 조성물 |
EP2217614A4 (en) | 2007-11-07 | 2011-12-07 | Dynamic Microbials Ltd | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS, FORMULATIONS AND APPLICATIONS THEREOF |
WO2009061890A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia |
DK2220116T3 (da) | 2007-11-12 | 2012-11-26 | Theraclone Sciences Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til terapien og diagnosticeringen af influenza |
FR2925500B1 (fr) | 2007-12-21 | 2011-05-06 | Vincience | Peptide derive d'une proteine de la famille des aquaporines et composition cosmetique et/ou pharmaceutique le contenant |
FR2925501B1 (fr) | 2007-12-21 | 2012-12-14 | Vincience | Peptide activateur de la synthese des aquaporines et composition cosmetique et/ou pharmaceutique le contenant |
WO2009090651A2 (en) | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Major histocompatibility complex hla-b2705 ligands useful for therapy and diagnosis |
WO2009108261A2 (en) | 2008-01-23 | 2009-09-03 | Dana Farber Cancer Institute | Compositions and methods for the treatment of viral infections |
AU2009215426B2 (en) | 2008-02-21 | 2015-06-11 | Burnham Institute For Medical Research | Methods and compositions related to peptides and proteins with C-terminal elements |
US20090298707A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-12-03 | The Regents Of The University Of California | Sparse matrix system and method for identification of specific ligands or targets |
WO2009146179A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-12-03 | University Of Iowa Research Foundation | Zinc finger nuclease for the cftr gene and methods of use thereof |
EP2113255A1 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-04 | f-star Biotechnologische Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. | Cytotoxic immunoglobulin |
US20090281038A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Phylloplanins Inhibition of Microbial Growth on Organic Materials |
KR20110016867A (ko) | 2008-05-16 | 2011-02-18 | 주식회사 프로셀제약 | 세포투과성 p27 재조합 단백질, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암 조성물 |
BRPI0914602A2 (pt) | 2008-07-04 | 2015-12-15 | Basf Plant Science Gmbh | método para intensificar características relacionadas a rendimento em plantas em relação a plantas de controle, e para a produção de uma planta transgênica, molécula de ácido nucleico isolada, polipeptídeo isolado, construção, usos de uma construção e de um ácido nucleico, planta, partes de uma planta ou célula de planta, partes colhíveis de uma plantas ,e , produtos. |
JP5785493B2 (ja) | 2008-09-17 | 2015-09-30 | ゼンコア インコーポレイテッド | IgE媒介性疾患を治療するための新規組成物および方法 |
JP5299956B2 (ja) | 2008-09-29 | 2013-09-25 | 国立大学法人東北大学 | 質量分析装置を用いた代謝酵素群の一斉タンパク質定量に用いるペプチド |
EP2337795A2 (en) | 2008-10-01 | 2011-06-29 | Dako Denmark A/S | Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring |
HUE034196T2 (en) | 2009-03-05 | 2018-02-28 | Squibb & Sons Llc | Fully human antibodies specific for CADM1 |
ES2566602T3 (es) | 2010-04-09 | 2016-04-14 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Anticuerpos anti-ErbB3 |
AU2011313596A1 (en) | 2010-10-05 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody targeting osteoclast-related protein Siglec-15 |
US9464133B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | CDR-modified anti-Siglec-15 antibody |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007020403A (ja) * | 2005-07-12 | 2007-02-01 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 新規糖鎖認識蛋白質及びその遺伝子 |
JP2009525730A (ja) * | 2006-02-13 | 2009-07-16 | アレシア・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | 骨リモデリングのプロセスと関係があるポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列 |
WO2009048072A1 (ja) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 破骨細胞関連蛋白質Siglec-15を標的とした抗体 |
WO2010117011A1 (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | 第一三共株式会社 | 抗Siglec-15抗体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6008055222; Glycobiology,Aug.2007,Vol.17,No.8,p.838-846 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019536470A (ja) * | 2016-09-21 | 2019-12-19 | ネクストキュア インコーポレイテッド | シグレック−15に対する抗体及びその使用方法 |
JP7069177B2 (ja) | 2016-09-21 | 2022-05-17 | ネクストキュア インコーポレイテッド | シグレック-15に対する抗体及びその使用方法 |
JP2022126630A (ja) * | 2016-09-21 | 2022-08-30 | ネクストキュア インコーポレイテッド | シグレック-15に対する抗体及びその使用方法 |
JP7382444B2 (ja) | 2016-09-21 | 2023-11-16 | ネクストキュア インコーポレイテッド | シグレック-15に対する抗体及びその使用方法 |
JP2023518153A (ja) * | 2020-03-27 | 2023-04-28 | ビオシオン インコーポレイテッド | 抗体結合Siglec15及びその使用 |
JP7364315B2 (ja) | 2020-03-27 | 2023-10-18 | ビオシオン インコーポレイテッド | 抗体結合Siglec15及びその使用 |
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