MXPA06010014A

MXPA06010014A - Peptidos derivados de la caseina y usos terapeuticos de los mismos.

Info

Publication number: MXPA06010014A
Application number: MXPA06010014A
Authority: MX
Inventors: Zvi Sidelman
Original assignee: Peptera Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2004-03-01
Filing date: 2005-02-20
Publication date: 2007-03-07
Also published as: US20070203060A1; WO2005081628A2; EP1751179A2; CN101124261A; NO20064388L; BRPI0507822A; ZA200607735B; CA2558155A1; EP1751179A4; AU2005215943A1; JP2008509073A; EA200601575A1; KR20070007128A; WO2005081628A3

Abstract

Peptidos biologicamente activos que se derivan o son similares a secuencias de las fracciones de caseina alfaS1, alfaS2, beta o kappa de caseina de leche. Estos peptidos son capaces de la modulacion inmune y otras actividades terapeuticas, incluyendo pero sin limitarse a la estimulacion y mejora de la respuesta inmune, proteccion contra infeccion viral, normalizacion de los niveles de colesterol en suero y la estimulacion de la hematopoyesis. Los peptidos derivados de la caseina no son toxicos y pueden utilizarse para tratar y prevenir patologias inmunes, diabetes, hipercolesterolemia, trastornos hematologicos y enfermedades relacionadas con virus.

Description

PEPTIDOS DERIVADOS DE LA CASEÍNA Y USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a péptidos biológicamente activos que se derivan o son similares a secuencias de las fracciones de aSl-, aS2-, ß- o ?-caseina de caseína de leche. Estos péptidos son capaces de la modulación inmune y otras actividades terapéuticas, incluyendo pero sin limitarse a estimulación y aumento de la respuesta inmune, protección contra infección viral, normalización de niveles de colesterol en suero y estimulación de la hematopoyesis. Los péptidos derivados de caseína no son tóxicos y pueden utilizarse para tratar y prevenir patologías inmunes, diabetes, hipercolesterolemia, trastornos hematológicos y enfermedades relacionadas con virus.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Moléculas bloactlvas de nutrientes: Además del valor nutricional de muchos alimentos, ciertas fracciones y productos de trayectorias digestivas poseen la capacidad de influenciar los procesos fisiológicos.

Algunos de estos constituyentes "extranutricionales" están presentes en su forma activa en el nutrimento completo, tales - - co o las inmunoglobulinas en leche materna y calostros, fitoestrógenos encontrados en alimentos a base de soya, antioxidantes polifenólicos de frutas y vitaminas. Otros se encriptan dentro de moléculas nutrientes, y se liberan en una forma activa durante la digestión o procesamiento de alimentos, por ejemplo, péptidos antihipertensivos de lactoglobina [Kitts, D. D. (1999), Can. J. Physiol. Pharmacol. 72:4; 423-434]. Actividad biológica en proteínas lácteas: La leche contiene una amplia variedad de proteínas que contribuyen a sus cualidades únicas. Algunas proteínas, tales como lipasa estimulada de sal biliar, amilasa, beta-caseína, lactoferrina, haptocorrina y alfa-antitripsina ayudan en la digestión y utilización de nutrientes derivados de leche. Otras proteínas, tales como inmunoglobulinas, appa-caseí a, lizozima, lactoferrina y lactalbú ina pueden, en la forma parcialmente digerida o intacta, tener actividad inmunomoduladora y antimicrobiana. La caseína, la proteína láctea predominante, se ha definido tradicionalmente como compuesta de tres fracciones, a, ß y ?, de acuerdo a su movilidad electroforética [N. J. Hipp, et al . , (1952), Dairy Sci., 35:272]. A la fecha la caseína se define de acuerdo a las secuencias de aminoácido de cada uno de los subgrupos aSl, aS2, ß y K [W. N. Engel et al . , (1984), J. Daíry Sci. 67: 1599].

- En el curso de la digestión, las proteínas de caseína se someten a separación proteolítica por proteasas acidas tales como quimosina (reni a) , tripsina y pepsina, produciendo péptidos más cortos y causando coagulación y secuestración de calcio por los fragmentos de proteína resultantes. Unos cuantos estudios con compuestos .lácteos demostraron la actividad bactericida relacionada con la caseína. La Patente de E.U. No. 3,764,670 describe digestiones de caseína proteolítica poseyendo propiedades antibióticas contra microorganismos. La Patente de Israel No. 42863 describe un péptido derivado de la caseína que consiste de 23 aminoácidos de la terminal N de caseína, poseyendo actividad anti-bacterial. Shi izu et al . , describen un fragmento de la terminal N corto derivado de hidrolizado péptico de caseína aSl que tiene propiedades emulsionantes, sugiriendo que esto puede de alguna manera ser útil para la industria alimenticia (Shimizu et al . , J of Food Science, 1984;49: 1117-20). Los autores investigaron la composición de aminoácidos del fragmento, su actividad de emulsión in vitro, y observaron que se parece a un fragmento de la terminal N largo de 23 aminoácidos de aS-1, concluyendo que los fragmentos fueron idénticos. Sin embargo, ninguna prueba de identidad se proporcionó, y ninguna actividad biológica se investigó. En otro estudio, Chabance et al . , (Biochimie - 1998;80:155-65) detectaron la presencia de péptidos derivados de caseína y fragmentos de péptido en los estómagos y sangre de humanos después de la ingestión de yogurt y leche. Los autores reportaron la presencia de fragmentos de K-caseína bioactiva (caseinoglicopéptido) y un fragmento de la terminal N de caseína aS-1 teniendo actividad antibacterial, en la sangre después de la digestión. Concluyeron que el paso de estos péptidos, sin alterar, en el plasma sugiere una trayectoria de transporte, común para su absorción duodenal. No se demostró actividad de los fragmentos de péptido. Lahov y Regelson describen una breve digestión de quimosina (30 minutos) de caseína bovina y humana precipitada por ácido, completa, para producir una fracción enriquecida en un péptido de la terminal N de caseína aS-1 (Lahov y Regelson, Fd Chem Toxic 1996;34:131-45), esencialmente duplicando las enseñanzas de la Patente de E.ü. No. 3,764,670 de Katzir-Katchalsky et al . La digestión de quimosina se precipita entonces con TCA, y caracteriza por el análisis centrífugo y métodos de equilibrio de columna corta. Los autores reportan un fragmento de péptido de caseína aS-1 de terminal N, similar a la "isracidina" anti-bacterial reportada por Katzir-Katchalsky et al . Sin embargo, la veracidad de las reivindicaciones del autor para la purificación a homogeneidad son cuestionables, considerando la detección repetida de mezcla de péptidos reportados en - estudios detallados de digestión de quimosina de caseína empleando técnicas analíticas sensibles (ver, por ejemplo, Caries et al . , FEBS Lett. 1985; 115:282-6; McS eeney et al . , J Dairy Res., 1993; 60:401-12, y Yvon, et al . , Int. J. Pept. Prot Res, 1989; 34: 166-76). Además, otras propiedades fisiológicamente activas, tales como actividades similar al factor de crecimiento y opioide se han propuesto para la caseína o sus derivados [Kitts, D.D., (1999), ibid. ] . La actividad de modulación inmune también se ha observado en péptidos de caseína. Coste et al . , [Coste et al . , (1992), Immun. Lett. 33: 41-46)] observaron mejora de la proliferación de linfocito de rata después del tratamiento con un péptido derivado de la terminal C de caseína ß. Las Patentes de E.ü. Nos. 5,506,209, 5,538,952 y 5,707,968 todas de Mukerji et al . , enseñan la administración de caseína ß humana, caseína ß humana recombinante, e hidrolisados de ambas, en una fórmula entérica líquida, para tratar virus sincitial respiratorio, otitis media, H. influenza y otras infecciones en infantes. La caseína ß de bovino se probó, pero se encontró que carece. de actividad inhibidora significativa, conduciendo a los autores a concluir que la "caseína ß de leche humana tiene diferente bioactividad en comparación con la caseína ß de bovino". Las Patentes de E.ü. 5,147,853 y 5,344,820 para - Dosaka, et al . , enseñan la administración de un glicomacropéptido (GMP) derivado de ?-caseína y K-caseína conjugada con ácido siálico de leche de vaca para la prevención de infecciones virales y bacteriales in vitro e in vivo en ratas. La Patente de E.U. No. 5,330,975 para Isoda, et al . , enseña el uso de péptidos de K-caseína y K-caseína de unión de ácido siálico para la neutralización de endotoxinas bacteriales, tal como toxina de cólera. De manera similar, las Patentes de E.U. Nos. 5,712,250 para Mukerji, et al . , y 5,968,901 para Andersson, et al . , enseñan el uso de K-caseína humana, pero no K-caseína de bovino , para la prevención de infección por H. influenza y bacterial. Sin embargo, estas composiciones de caseína enseñadas en la técnica anterior son relativamente crudas, aún después del fraccionamiento voluminoso, y ninguno de estos estudios ha determinado las secuencias específicas en estos péptidos de caseína que confieren sus propiedades "extranutricionales". Los estudios recientes han detectado una correlación entre el consumo de la fracción de ß-caseína Al de leche de bovino y Enfermedad Cardiaca Isquémica (IHD) en muchos países del Oeste (ver, por ejemplo, M. Laugesen, NZ Med J. 2003; 116: U295) , conduciendo a desarrollo de leche libre de ß-caseína Al (Patente de E.U. No. 6,570,060 para McLachlan) . Hematopoyesis en terapia de cáncer: - - Después de la quimioterapia a alta dosis, especialmente después de las dosis mieloablativass de quimioradioterapía soportadas por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) , los pacientes están en alto riesgo debido a pancitopenia. La granulocitopenia puede conducir al desarrollo de complicaciones infecciosas ocasionalmente fatales, serias de agentes bacteriales comunes, virales, fúngicos y parásitos en el periodo post-transplante inmediato. De manera similar, trombocitopenia frecuentemente resulta en tendencia de sangrado y ocasionalmente, en dependencia de plaqueta de larga duración. Cada vez que la resistencia a plaquetas se desarrolla, los episodios de sangrado pueden amenazar la vida y las complicaciones hemorrágicas frecuentemente son letales. El riesgo debido a granulocitopenia puede superarse parcialmente por medidas sustentadoras y más efectivamente por administración de citocinas humanas recombinantes que pueden mejorar la reconstitución de granulocitos, particularmente factor de estimulación de la colonia de granulocito (G-CSF) y factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF) . Estos agentes son extremadamente costosos (aproximadamente $200-400/día/paciente) y de manera infrecuente causan efectos secundarios debido a reacciones de hipersensibilidad, fiebre, dolor óseo y ocasionalmente síndromes de derrame vascular, incluyendo pericarditis y pleuritis. Algunos de los efectos secundarios pueden ser debido a otras citocinas que pueden liberarse de manera intrínseca por estos factores de crecimiento hematopoyético . Además, el uso de estos factores de crecimiento hematopoyético puede ser prohibitivo en pacientes con células tumorales llevando receptores GM-CSF o G-CSF tales como en leucemias de mieloide crónicas y agudas y en síndromes ielodispláticos . Mientras se ha logrado mayor progreso para tratar pacientes en riesgo de pancitopenia a partir del uso de citocinas hematopoyéticas, no se ha hecho progreso en el tratamiento de trombocitopenia. Después de la quimioterapia a alta dosis y especialmente después de ASCT, los pacientes están en riesgo de trombocitopenia que puede durar por muchos meses aún hasta 3 años y algunos pacientes tromboctiopénicos pueden nunca recuperarse. Muchos pacientes previamente tratados con múltiples productos sanguíneos se vuelven resistentes a plaqueta y por lo tanto la trombocitopenia puede ser imposible de superar, aún de manera transitoria, a pesar de las transfusiones de plaquetas intensivas y frecuentes de un donador único. La resistencia a plaquetas y trombocitopenia prolongada representan una causa común de muerte en centros ASCT en todo el mundo. Actualmente, varias citocinas recombinantes nuevas tales como interleuquina-3 humana recombinante (rhIL3) e - - interleuquina-6 humana recombinante (rhIL6) se investigan como agentes potenciales para mejorar megacariocitopoyesis y reconstitución de plaqueta. Desafortunadamente, las pruebas clínicas preliminares mostraron que aunque rhIL3 y rhIL6 pueden mejorar reconstitución de plaqueta, tales efectos son por medios no dramáticos y pueden tomar tiempo considerable. Claramente, trombocitopenia prolongada representa un problema principal en centros clínicosde Transplantes de Médula Ósea a la fecha, para lo cual ninguna solución satisfactoria se ha encontrado. Existe de esta manera una necesidad ampliamente reconocida de, y sería altamente ventajoso tener, un estimulador de hematopoyesis seguro, económico, rápidamente efectivo y bien definido, y específicamente megakariocítopoyesis, desprovisto de las limitaciones anteriores . Trombopoyetina (TPO) en regulación de hematopoyesis y función de plaqueta: TPO parece ser el regulador principal de producción de plaquetas in vivo, aunque el incremento en el factor de crecimiento derivado de hígado y riñon en deficiencias de plaqueta no se causa por adaptación de biosíntesis de TPO en estos órganos. Preferentemente, un "ciclo de retroalimentación" parece existir, en el cual el número de plaquetas circulantes determina cuanto del TPO circulante está disponible para la médula ósea para producción de plaquetas. Además, se ha demostrado que TPO es una citoquina que actúa tempranamente con efectos de multilinaje importantes: TPO solo, o en combinación con otras citocinas que actúan tempranamente, pueden (i) promover la viabilidad y suprimir la apoptosis en células progenitoras; (ii) regular la producción y función de célula germinal hematopoyética; (iii) accionar la división celular de células multipotentes inactivas; (iv) inducir la diferenciación multilinaje y (v) mejorar la formación de colonias de multilinaje conteniendo granulocitos, eritrocitos, macrófagos y megacariocitos (MK, CFU-GEMM) . Además, TPO estimula la producción de progenitores más limitados para colonias de granulocito/monocito, megacariocíto y eitroide, y estimula la adhesión de médula ósea humana primitiva y células megacariocíticas a fibronectina y fibrinógeno. De esta manera, TPO es una citoquina importante para hematologistas clínicos/transplantadores: para la movilización, amplificación y expansión ex vivo de células germinales y células precursoras cometidas para transplante autólogo y alogenéico [von dem Borne, A.E.G.Kr., et al . , (1998) Thrombopoietin: it's role en platelet disorders and as a ne drug in clinical medicine. En Bailliers Clin. Hematol. Junio: 11(2), 427-45]. Además de los efectos de TPO en hematopoyesis, este - - factor de crecimiento potente ceba las plaquetas para varios agonistas y modula las interacciones de matriz extracelular-plaqueta, aunque por si mismo no causa agregación de plaqueta, TPO supraregula agregación inducida por ADP, especialmente en la segunda onda de agregación, supraregula la liberación de granulo (ADP, ATP, serotonina, etc.) y producción de tromboxano B2, incrementa la unión de plaqueta a colágeno y potencia la agregación de plaqueta inducida cortante. TPO también estimula la activación PMN, induciendo la liberación de IL-8 y cebando la producción de metabolito de oxígeno, mejorando probablemente la defensa antimicrobial. Los estudios clínicos siguieren el valor de TPO en el entendimiento y tratamiento de una variedad de condiciones hematológicas. En pacientes con anemia aplásica idiopática (AA) , niveles de TPO elevados persisten aún en remisión después de terapia inmunosupresiva, indicando un defecto hematopoyético. .TPO se eleva en otras formas de trombocitopenia aplásica también, pero no en condiciones de destrucción de plaqueta incrementada. Aparentemente, el incremento reactivo en producción de TPO es insuficiente en casos de trombocitopenia destructiva. De esta manera, TPO no es solamente una opción terapéutica para trombocitopenia aplásica, sino que también destructiva. Los agentes trombopoyéticos son de gran interés clínico, para prevención y/o tratamiento de trombocitopenia - - inducida por tratamiento o patológica, y como un substituto para transfusiones de plaqueta. De las citocinas evaluadas, toda la IL-11 marginalmente potente ha parecido inaceptable para uso clínico. TPO se cree ampliamente que se vuelve la citoquina de elección para tratamiento de trobocitopenia. TPO humano recombinante (Genentech) se ha vuelto recientemente disponible, permitiendo las determinaciones farmacocinéticas exactas y pruebas clínicas. De esta manera, las aplicaciones potenciales de TPO comprenden los reinos de cuidado sustentador (post quimio/radio-terapia, transplante de célula germinal y médula ósea) , enfermedad hematológica (AA, mielodisplasia, trombocitopenia adquirida y congénita) , enfermedades de hígado, transfusión (expansión, recolección, movilización y almacenamiento de plaquetas) y cirugía (incluyendo transplante de hígado) . De particular interés es el uso potencial de cocktail TPO/EPO/G-CSF para mielodisplasia, combinación de TPO y G-CSF para movilización de células germinales periféricas en recolección de células CD 34+ y expansión ex vivo de megacariocitos para reconstitución de plaqueta superior. G-CSF humana recombinante también está disponible (Filgrastim, Amgen, Inc. USA) . Sin embargo, similar a otros agentes hematopoyéticos bajo consideración para aplicación clínica, TPO y G-CSF son costosa y potencialmente antigénicos a niveles terapéuticamente efectivos. De esta manera, sería ventajoso - tener un estimulador de trombopoyesis seguro, económico y fácilmente disponible y granulocitopoyesis capaz de aumentar la actividad de G-CSF y TPO. SARS: El brote en el mundo de síndrome respiratorio agudo severo (SARS), y muertes relacionadas con SARS reportadas en más de 25 países en la primavera de 2003 ha enfocado la atención en el agente infeccioso sospechado, coronavirus SARS-CoV (Rota et al . , Sciencexpress 1 de Mayo de 2003). La evidencia de infección de SARS-CoV se ha documentado en pacientes SARS por todo el mundo, infección de SARS-CoV se ha detectado en especímenes respiratorios, y suero de fase convaleciente de pacientes SARS contiene anticuerpos anti-SARS . Actualmente, ninguna terapia se ha identificado para la prevención o tratamiento de infección de SARS-CoV. En la ausencia de vacunas efectivas o fármacos, SARS actual epidémico amenaza con alcanzar proporciones devastadoras, similar a epidemias de otras enfermedades infecciosas difundidas por vía respiratoria tal como la epidemia de influenza de 1918 y epidemia del sarampión. Como se ha establecido de manera enfática por muchos oficiales de salud, la clave para controlar las epidemias es el bloqueo de la transmisión de infección. De esta manera, además de medidas de salud pública muy necesarias, el desarrollo de métodos para la prevención y/o tratamiento de SARS es de - - primera importancia . Fracciones a, K y ß de caseína: La fracción aSl de caseína puede obtenerse de proteínas lácteas por varios métodos [D. G. Schmidth and T. A. J. Paynes (1963), Biochim., Biophys. Acta, 78:492; M. P. Thompson and C. A. Kiddy (1964), J. Dairy Sci., 47:626; J. C. Mercier, et al . , (1968), Bull. Soc. Chim. Biol.. 50:521] y la secuencia de aminoácidos completa de la fracción aSl de caseína se determina por J. C. Mercier et al . , (1971) (Eur. J. Biochem. 23:41). Las secuencias de codificación y genómicas de fracción aSl de bovino de caseína también se han clonado y secuenciado empleando técnicas de ADN recombinante [D. Koczan, et al . , (1991), Nucí. Acids Res. 19(20): 5591; McKnight, R. A., et al . , (1989), J. Dairy Sci. 72:2464-73]. Identificación y separación proteolítica de fragmentos de la terminal N de la fracción aSl de caseína se ha documentado [J. C. Mercier, et al . , (1970), Eur. J. Biochem. 16:439; P. L. H. McSweeney et al . , (1993), J. Dairy Res., 60:401], ya que tiene la absorción intestinal y apariencia de este fragmento en plasma mamífero después de la ingestión de proteínas lácteas completas [Fiat, A.M., et al . , (1998) Biochimie, 80 (2) : 2155-65] . Meisel, H and Bockelmann, W. [(1999), Antonie Van Leeuwenhoek, 76:207-15] detectó las secuencias de aminoácido de inmunopéptidos, casoquininas y casomorfinas en péptidos liberados por digestiones de bacterias de ácido láctico de fracciones de caseína a y ß. De interés particular es la anti-agregación y actividad trombolítica demostrada para porciones de terminal C de las fracciones de a- K-caseína [Chabance, B. et al . , (1997), Biochem. Mol. Biol. Int. 42(1) 77-84; Fiat AM. et al . , (1993), J. Dairy Sci. 76 (1) : 301-310] . Las secuencias de codificación para aS2-, ß- y K-caseína de bovino también se han clonado (Groenen et al . , Gene 1993; 123:187-93, Ste art, et al . , Mol. Biol Evol. 1987:4:231-41, y Stewart, et al . , Nucí Acids Res 1984;12:3895-907). La secuencia de codificación aS2-caseína tiene numerosas secuencias de retroposon similar a Alu, y, aunque el gen se organiza de manera similar al gen de aSl-caseína, el análisis de secuencia indica que se relaciona de manera más cercana al gen de codificación de ß-caseína. ß-caseína se caracteriza por numerosos grupos de residuos de serina, que, cuando se fosforilan, pueden interactuar y secuestrar el fosfato de calcio (Stewart et al . , Mol Biol Evol. 1987; 4: 231-43). K-caseína es un polipétido más pequeño, la secuencia de nucleótidos y aminoácidos del cual (Alexander et al . , Eu. J. Biochem 1988; 178: 395-401) indica que no se relaciona de manera evolucionada con la familia genética de caseína sensible a calcio. En gota, la ?-caseína se divide en un péptido insoluble (caseína para-kappa) y un glicopéptido hidrofílico soluble (caseinomacropéptido) que se - ha mostrado que es activo en eficiencia de digestión, prevención de hipersensibilidad neonata a proteínas ingeridas, e inhibición de patógenos bacteriales gástricos (Malkoski, et al . , Antimicrob Agents Chemother, 2001; 45: 2309-15) . Los estudios previos han documentado los péptidos bioactivos potenciales encriptados en la aSl caseína de terminal N, aS2-caseína y ß-caseína y en las secuencias de aminoácidos de caseína, pero no se hace mención del uso de estos fragmentos de proteína, secuencias específicas o péptidos sintéticos definidos, solos o en combinación, para mejorar la hematopoyesis, prevenir la infección viral o modular el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La presente invención dirige de manera exitosa las desventajas de la técnica actualmente conocida al proporcionar péptidos, y combinaciones de los mismos para el tratamiento de enfermedad humana, tales péptidos se derivan de la porción de la terminal N de aSl-caseína, aS2-caseína, ß-caseína y K-caseína, sola en combinación, y no posee toxicidad detectable y una alta eficiencia terapéutica en una amplia variedad de indicaciones patológicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o - enfermedad infecciosa o autoinmune, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la condición o enfermedad autoinmune o infecciosa se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad viral, una infección viral, SIDA e infección por VIH. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad sanguínea, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la condición o enfermedad sanguínea se selecciona del grupo que consiste de trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, una condición tratable con eritropoyetina y una condición tratable con trombopoyetina. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para modular la formación de células sanguíneas, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad - lí terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la formación de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de inducir hematopoyesis, inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas, inducir la proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas, inducir megacariocitopoyesis, inducir eritropoyesis, inducir leucocitopoyesis, inducir trombocitopoyesis, inducir proliferación de células de plasma, inducir proliferación de células dendríticas e inducir proliferación de macrófagos. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para mejorar la movilización de la célula germinal periférica, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad metabólica, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de -, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en - modalidades preferidas de la invención descritas abajo la condición o enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de NIDDM, IDDM, glucosuria, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloablativas de quimioradioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) , el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para aumentar el efecto de un factor estimulante de células sanguíneas, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el factor estimulante de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente - invención se proporciona un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, el método efectuado al tratar un donador de las células germinales sanguíneas donadas con una cantidad terapéuticamente efectiva de péptido derivado de -, ß- o K-caseína o combinación de las mismas antes de la donación e implante de las células germinales sanguíneas donadas en el receptor. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo comprendiendo el método además tratar las células sanguíneas donadas con un factor estimulante de células sanguíneas, el factor estimulante de células sanguíneas seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) antes del implante de células germinales sanguíneas en el receptor. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, el método efectuado al tratar las células germinales sanguíneas donadas con una cantidad terapéuticamente efectiva de péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas antes del implante de las células germinales sanguíneas donadas en el receptor. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo comprendiendo el método además tratar al donador con un factor estimulante de células sanguíneas, el factor estimulante de células sanguíneas seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) antes de la donación y el implante de células germinales sanguíneas en el receptor. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en un receptor mieloabladido, el método efectuado al tratar las células germinales sanguíneas con un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas antes del implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo comprendiendo el método además tratar las células germinales sanguíneas con un factor estimulante de células sanguíneas, el factor estimulante de células sanguíneas seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) antes del implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición asociada con un agente infeccioso SARS, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el agente infeccioso SARS es un coronavirus. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el coronavirus es SARS-CoV. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad bacteriana, el método efectuado al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido es un fragmento derivado de la fragmentación de aSl caseína. De acuerdo a aún características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas es un péptido sintético. De acuerdo a todavía características adicionales en - modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-33. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas es una mezcla de péptidos. De acuerdo a aún características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína en enlace covalente. De acuerdo a todavía características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazada de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el método comprende además administrar al sujeto con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un factor estimulante de células sanguíneas, el factor estimulante de células - - sanguíneas seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo comprendiendo el método además administrar al sujeto con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de eritropoyetina trombopoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad infecciosa o autoinmune, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de la porción de la terminal N de caseína aSl y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la condición o enfermedad infecciosa o autoinmune se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad viral, una infección viral, SIDA e infección por VIH. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad sanguínea, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un - - péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la condición o enfermedad sanguínea se selecciona del grupo que consiste de trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, una condición tratable con eritropoyetina, y una condición tratable con trombopoyetina y una condición tratable con factor estimulante de la colonia de granulocito. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para modular la formación de células sanguíneas, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo, la modulación de la formación de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de inducir hematopoyesis, inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas, inducir la proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas, inducir megacariocitopoyesis, inducir eritropoyesis, inducir leucocitopoyesis, inducir trombocitopoyesis, inducir granulocitopoyesis, inducir proliferación de células de plasma, inducir proliferación de células dendríticas e inducir proliferación de macrófagos. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para mejorar la movilización de la célula germinal periférica, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad metabólica, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la condición o enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de NIDDM, IDDM, glucosuria, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloextirpables de quimiradioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) , comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para aumentar el efecto de un factor estimulante de células sanguíneas, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales de modalidades preferidas en la invención descritas abajo, el factor estimulante de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos, un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en - un receptor mieloabladido, comprendiendo la composición farmacéutica como ingredientes activos, un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una indicación seleccionada del grupo que consiste de condición o enfermedad autoinmune, enfermedad viral, infección viral, enfermedad hematológica, deficiencias hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, glucosuria, hiperglicemia, diabetes, SIDA, VIH-1, trastornos de célula T auxiliar, deficiencias de células dendriticas, deficiencias de macrófagos, trastornos de las células germinales hematopoyéticas incluyendo trastornos de plaquetas, linfocitos, células de plasma y neutrófilos, condiciones pre-leucémicas, condiciones leucémicas, trastornos del sistema inmune resultantes de quimioterapia o terapia de radiación, trastornos del sistema inmune humano resultantes de tratamiento de enfermedades de deficiencia inmune e infecciones bacteriales, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una indicación seleccionada del grupo que consiste de enfermedad hematológica, deficiencias hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, deficiencias de células dendriticas, deficiencias de macrófagos, trastornos de las células germinales hematopoyéticas incluyendo trastornos de plaquetas, linfocitos, células de plasma y neutrófilos, condiciones pre-leucémicas, condiciones leucémicas, síndrome mielodisplásico, enfermedades no mieloides, anemia aplásica e insuficiencia de médula ósea, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos, un factor estimulante de células sanguíneas y un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEQ ID NOs: 1-33. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEQ ID NOs: 1-33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un péptido quimérico purificado que comprende - - al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína en enlace covalente. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un péptido quimérico purificado que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína en enlace covalente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo, el péptido quimérico que comprende un primer péptido de aSl caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazada de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. De acuerdo a aún otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un factor estimulante de células sanguíneas, dicho factor estimulante de células sanguíneas seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , en combinación con un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEQ ID NOs: 1-33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición asociada con un agente infeccioso SARS, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el agente infeccioso SARS es un coronavirus. De acuerdo a todavía características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el coronavirus es SARS-CoV. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una infección bacteriana comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido es un fragmento de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. De acuerdo a aún características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas es un péptido sintético.

- - De acuerdo a todavía características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-33. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo la combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de -, ß- o ?-caseína en enlace covalente. De acuerdo a aún características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazada de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. De acuerdo a todavía características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo comprendiendo la composición farmacéutica además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, el factor estimulante de células sanguíneas - - seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo comprendiendo la composición farmacéutica además, como un ingrediente activo, trombopoyetina, eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . De acuerdo a todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un método de procesamiento a baja temperatura de hidrolisado proteolítico de caseína, el método efectuado al obtener un hidrolisado proteolítico de caseína comprendiendo enzimas proteolíticas, enfriar el hidrolisado proteolítico de caseína para inactivar las enzimas proteolíticas, ajustar el pH del hidrolisado de proteína de caseína a un pH ácido, filtrar el hidrolisado de proteína de caseína acídico, recolectar el filtrado, y acidificar además el filtrado para precipitar las proteínas derivadas de caseína natural, separar y recolectar el precipitado, ajustar el pH del precipitado a un pH alcalino para inactivar de manera irreversible las enzimas proteolíticas; y ajustar el pH del precipitado a pH 7-9, procesando así el hidrolisado de proteína de caseína a baja temperatura. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención se proporciona un hidrolisado de proteína de caseína procesado a baja temperatura de acuerdo al método arriba mencionado. De acuerdo a características adicionales en modalidades preferidas de la invención descrita abajo, la etapa b comprende enfriar a aproximadamente 10 °C. De acuerdo a todavía características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo ajustar el pH de la etapa c comprende la adición de ácido a 2% (p/v) ácido, y la acidificación adicional del filtrado de la etapa d comprende adición adicional de ácido a aproximadamente 10% (p/v) ácido. De acuerdo a aún características adicionales en modalidades preferidas de la invención descritas abajo el pH alcalino de la etapa f es al menos pH 9. La presente invención dirige de manera exitosa las desventajas de las configuraciones actualmente preferidas al proporcionar péptidos para el tratamiento de enfermedad humana, tales péptidos se derivan de la porción de la terminal N de aSl-caseína, aS2-caseína, ß-caseína y ?~ caseína, solas o en combinación y no poseen toxicidad detectable y alta eficacia terapéutica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención se describe en la presente, a manera de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos - acompañantes. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se subraya que los particulares mostrados son a manera de ejemplo y para propósitos de discusión ilustrativa de las modalidades preferidas de la presente invención solamente, y están presentes en la causa de proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de los principios y aspectos conceptuales de la invención. En este aspecto, no se hace intento de mostrar detalles estructurales de la invención en más detalle de lo que es necesario para un entendimiento fundamental de la invención, la descripción tomada con los dibujos haciendo aparente a aquellos expertos en la materia como las varias formas de la invención pueden ponerse en práctica. En los dibujos: La FIG. 1 representa la estimulación de actividad de célula Asesina Natural (NK) en células de médula ósea de murino cultivadas por péptidos derivados de caseína natural. Lisis de células objetivo YAC marcadas 35S por células de médula ósea de murino cultivadas incubadas en la presencia o ausencia de 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural se expresa como la fracción de radioactividad total liberada de las células YAC en el sobrenadante de cultivo (% Liberación 35S) . La figura 1 representa la actividad de NK en una proporción de efector : célula objetivo de 25:1 y 50:1. Las FIGs. 2a y 2b representan la estimulación de la actividad de célula Asesina Natural (NK) en Células Germinales Sanguíneas Periféricas (PBSC) humanas por péptidos derivados de caseína natural. Lisis de células objetivo K562 marcadas 35S por PBSC humanas de donadores tratados del Factor Estimulante de la Colonia de Granulocito (G-CSF) incubados sin (0 µg) o sin concentración crecientes (5-500 µg por ml) de péptidos derivados de caseína natural se expresa como la fracción de radioactividad total liberada de las células K562 en el sobrenadante de cultivo (% Liberación 35S) . La figura 2a representa la actividad de NK de dos muestras sanguíneas del mismo paciente, incubadas en diferentes proporciones de efector : célula objetivo (100:1 y 50:1). La figura 2b representa actividad de NK de muestras sanguíneas de donadores normales y afectados incubados a una proporción de efector : célula objetivo 100:1. Los cuadrados representan una proporción de efector : célula objetivo de 100:1, los diamantes representan una proporción de efector : célula objetivo de 50:1. Las FIGs. 3a-3c representan la estimulación de proliferación de células Asesinas Naturales (NK) y linfocito (T) de Células Germinales Sanguíneas Periféricas (PBSC) humanas, cultivadas por péptidos derivados de caseína natural. La proliferación de NK y célula T en PBSC humanas donadores tratados de Factor estimulante de colonias de granulocitos incubados con o sin péptidos derivados de - - caseína natural se expresa como el porcentaje (%) de células uniendo el anti-CD3/anticuerpo anti-célula T fluorescente FITC, UCHTi, o el anti-CDse/anticuerpo anti-célula NK fluorescente RPE MOC-1 (DAKO A/S Dinamarca) . Los controles son anticuerpo anti-ratón IgG conjugados con FITC y RPE. La figura 3a representa el porcentaje de PBSC humanas cultivadas uniendo el anticuerpo fluorescente CD56 (5 muestras independientes) después de 10 días de incubación con (péptidos) o sin (control) 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. La figura 3b representa el porcentaje de PBSCs humanas cultivadas uniendo anticuerpo anti-CD3 (célula T) fluorescente, después de 14 días de incubación con (péptidos) o sin (control) 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. La figura 3c representa el porcentaje de PBSCs humanas cultivadas uniendo anticuerpo anti-CD3 (célula T) fluorescente y células uniendo ambos anticuerpos CD3 y CD56 (células similares a T y NK) después de 28 días de incubación con (péptidos) o sin (control) 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. La FIG. 4 representa la estimulación de actividad de célula Asesina Natural (NK) en Células Germinales Sanguíneas Periféricas (PBSC) humanas cultivadas por péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína. Lisis de células objetivo K562 marcadas 35S por PBSC humanas cultivadas (de un paciente con cáncer de mama) incubadas sin (0 µg) o con - concentraciones crecientes (10-500 µg por ml) de péptidos sintéticos derivados de caseína se expresa como la fracción de radioactividad total liberada de las células K562 en el sobrenadante de cultivo (% Liberación) . Los péptidos representan secuencias de la terminal N de 1-10 (la, diamantes) , 1-11 (2a, cuadrados) y 1-12 (3a, triángulos) primeros aminoácidos de la porción de la terminal N de aSl caseína (ver Tabla 3 abajo para secuencias de péptidos sintéticos) . Las FIGs. 5a-5c representan la estimulación de proliferación de células humanas cultivadas de origen diverso por péptidos derivados de caseína natural. La proliferación de las células humanas cultivadas después de 14-24 días de incubación con concentraciones crecientes de los péptidos derivados de caseína natural se expresa como la cantidad de [3H] -timidina incorporada en cada muestra. La figura 5a representa la incorporación de marca en dos muestras (PBSC 1, cuadrados, 15 días de incubación; y PBSC 2, diamantes, 20 días de incubación) de Células Germinales Sanguíneas Periféricas humanas incubadas con o sin (ctrl) 50-600 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. Figura 5b representa la incorporación de [3H] -timidina en células de médula ósea humanas cultivadas después de 21 días de incubación con o sin (ctrl) 50-600 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. La médula ósea se dona por pacientes con cáncer en remisión (BM Auto, cuadrados cerrados, BM 1, triángulos, y BM 2, -cuadrados abiertos-) o voluntarios saludables (BM normal, diamantes) . La figura 5c representa incorporación de [3H] -timidina en células Sanguíneas del Cordón humanas cultivadas después de 14 días de incubación con o sin (ctrl) 50-1000 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. Células sanguíneas del cordón se donan por dos donadores separados (C.B. 1, triángulos, C.B. 2, cuadrados). La FIG. 6 muestra una Tabla representando la proliferación de los progenitores de la célula sanguínea de médula ósea humana y sangre del cordón en respuesta a la incubación con péptidos derivados de caseína natural. El número celular relativo x 104 por ml, reflejando la proliferación de células cultivadas, se determina al contar las células como se describe en la sección de Ejemplos que sigue. La médula ósea de voluntarios saludables (Médula Ósea) y Sangre del Cordón de nacimientos normales (Sangre del Cordón) se incuba por 13 (Sangre del Cordón) o 14 (Médula Ósea) días en la presencia de factores de crecimiento y suero AB, con o sin concentraciones crecientes de péptidos derivados de caseína natural (25-500 µg/ml) . La FIG. 7 muestra una tabla representando el efecto de incubación in vitro con péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína en la distribución relativa de células - Megacariocito, Eritroide, Plasma y Dendríticas (conteo diferencial) en colonias CFÜ-GEMM de células progenitoras de médula ósea de murino. Las células se clasifican en las colonias macroscópicas desarrolladas de células de médula ósea de murino preparadas de manera similar a las colonias CFU-GEMM. Las células se incuban con factores hematopoyéticos, y 25 µg o más de péptidos sintéticos derivados de caseína por 14 días. El conteo diferencial se expresa como el porcentaje de células totales representadas por tipos celulares individuales. La FIG. 8 representa la estimulación de reconstitución de célula sanguínea blanca periférica en ratones con transplante de médula ósea mieloextirpada en respuesta al tratamiento con péptidos derivados de caseína natural. Los conteos celulares representan el número de células sanguíneas blancas (x 104 por ml, como se cuenta en un hemocitómetro) . Los ratones (n=6 por grupo) recibieron irradiación sub-letal y transplante de médula ósea singenéica (106 células por ratón) al siguiente día, y administración intravenosa de 1 mg por péptidos receptores derivados de caseína natural (péptidos: cuadrados) o 1 mg por albúmina de suero humana receptora (CONTROL: diamantes) un día después. La FIG. 9 representa la estimulación de reconstitución de plaqueta en ratones con transplante de médula ósea, mieloextirpada en respuesta al tratamiento con péptidos derivados de caseína natural. Los conteos de plaqueta (PLT) representan el número de trombocitos (x 106 por ml, como se cuenta en un hemocitómetro) . Los ratones (n=7 o 10 por grupo) recibieron irradiación letal y transplante de médula ósea singenéica (106 células por ratón) el día 1, y administración intravenosa de 1 mg por péptidos receptores derivados de caseína natural (Péptidos, diamantes) o 1 mg por albúmina de suero humano receptor (control, cuadrados) . Las FIGs. lOa-lOf representan la penetración y toma nuclear de péptidos conjugados con FITC derivados de caseína natural en células de linfocito T humanas cultivadas, como se registra por microscopía fluorescente. Las células Sup-T? se incuban con 100 µg por ml péptidos conjugados con FITC derivados de caseína natural como se describe en la sección de Ejemplos que sigue. En los tiempos indicados, las células se enjuagan de marca libre, fijan en formalina y preparan para ver y registrar por Microscopía Confocal de Exploración Láser. Las figuras 10a a lOf son imágenes seleccionadas de células de tiempos de incubación consecutivos, demostrando péptidos conjugados con FITC derivados de caseína, natural penetrando la membrana celular Sup-Ti (Figuras 10a, 10b) y concentrando en el núcleo (Figuras lOc-lOf) . La FIG. 11 muestra una Tabla representando la estimulación de proliferación celular de Linfocito Sup-T? en - - respuesta a incubación con péptidos derivados de caseína natural. Las células Sup-T? (5000 por cavidad) se incuban con concentraciones crecientes (50-1000 µg por ml) de péptidos derivados de caseína natural, contados en sus cavidades en los tiempos indicados post cultivo y pulsados con [3H] -timidina por 18 horas. El índice de proliferación es la proporción del promedio de la incorporación de [3H] -timidina en células cultivadas con péptidos derivados de caseína natural (muestras triplicadas) divididas por la incorporación en células cultivadas sin péptidos derivados de caseína natural (control) . La FIG. 12 muestra una Tabla representando la inhibición de infección por VIH-1 de linfocitos CEM por péptidos derivados de caseína natural. Las células CEM se contactan ya sean con virus VIH-1 preincubado 3 horas con péptidos derivados de caseína natural (3 horas) , o se preincuban ellas mismas con concentraciones crecientes (50-1000 µg por cavidad) de péptidos derivados de caseína natural para el número indicado de horas (24 y 48 horas) antes del contacto con virus VIH-1, como se describe en la sección de Ejemplos que sigue. El día 15 post infección, las células se cuentan para números de célula y ensayan para severidad de infección por VIH-1 por el ensayo de antígeno P24, como se describe en la sección de Ejemplos que sigue. Los cultivos de control fueron: células CEM contactadas con virus VIH-1 sin pretratamiento con péptidos derivados de caseína natural, y UIF: células CEM cultivadas bajo condiciones idénticas sin péptidos derivados de caseína natural y sin contacto con virus VIH-1. La FIG. 13 muestra una Tabla representado la inhibición de infección por VIH-1 de linfocitos CEM por péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína. Las células CEM se contactan con virus VIH-1 que se han preincubado con varias concentraciones (10-500 µg por ml) de péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína (1P, 3P y 4P) por 3 horas (en la presencia de los péptidos), como se describe en la sección de Ejemplos que sigue. El día 7 post infección, las células se cuentan para números de células y ensayan para severidad de infección por VIH-1 por el ensayo de antígeno P24, como se describe en la sección de Ejemplos que sigue. Los cultivos de control (IF) fueron células CEM contactadas con virus VIH-1 sin pretratamiento con péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína, y UIF; células CEM cultivadas bajo condiciones idénticas sin péptidos sintéticos derivados de caseína y sin contacto con virus VIH-1. La FIG. 14 representa la prevención por péptidos derivados de caseína natural de Diabetes Tipo I (IDDM) en ratones hembra Diabéticos No Obesos (NOD) . Glucosuria se monitorea en intervalos durante 365 días post tratamiento en ratones hembra NOD recibiendo una inyección semanal una vez - (triángulos) o dos veces (cuadrados) de 100 µg péptidos derivados de caseína natural por 5 semanas (5 o 10 inyecciones total) y controles sin tratar. Todos los controles desarrollaron glucosuria y murieron subsiguientemente. La FIG. 15 representa la reducción por péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína de hipercolesterol/hiperlipidemia inducida por dieta en ratones hembra C57B1/6. Colesterol Total (TC) , Lipoproteínas de Alta Densidad (HDL) y de Baja Densidad (LDL) se ensayaron en sangre agrupada de dos (2) ratones por muestra de ratones hipercolesterol/hiperlipidémicos recibiendo (IP) péptidos derivados de caseína B, C, 2a o 3P o sin tratamiento (control) . Las muestras "normales" representan ratones de control sin alimentar con la dieta aterogénica. La FIG. 16 muestra una Tabla representando la estimulación de la hematopoyesis en pacientes con cáncer en respuesta a inyecciones de péptidos derivados de caseína natural. La sangre periférica de cinco pacientes con cáncer hembra ya sea recibiendo o habiendo recibido quimioterapia, como se describe arriba, se cuenta para Células Sanguíneas Blancas totales (WBC , x 103) , Plaquetas (PLT, x 106) , Eritrocitos (RBC, x 103) y Hemoglobina (gm por di) antes (n) y después (n+ ... ) inyecciones intramusculares con péptidos derivados de caseína natural. El paciente 1 se refiere a G.T.; el paciente 2 se refiere a E.C.; paciente 3 se refiere a E.S.; y paciente 4 se refiere a J.R. y paciente 5 se refiere a D.M. ' La FIG. 17 representa la estimulación de péptidos derivados de caseína natural de trombocitopoyesis en un paciente resistente a plaqueta con Leucemia Mieloide Aguda (M-l) . La reconstitución de trombocito se expresa como el cambio en contenido de plaqueta de sangre periférica (PLT, x 106 por ml) , contado como se describe arriba en los intervalos indicados después de inyección intramuscular (como se describe en la sección de Ejemplos que sigue) de 100 mg péptidos derivados de caseína natural. La FIG. 18 representa la estimulación por péptidos derivados de caseína natural de trombocitopoyesis en un paciente resistente a plaqueta con Leucemia Mieloide Aguda (M-2) . La reconstitución de trombocito se expresa como el cambio en contenido de plaqueta de sangre periférica (PLT, x 106 por ml) , contado como se describe arriba en los intervalos indicados después de inyección intramuscular (como se describe en la sección de Ejemplos que sigue) de 100 mg péptidos derivados de caseína natural. La FIG. 19 muestra una tabla representado el efecto sinergístico de incubación con péptidos sintéticos derivados de aSl-, aS2-, ß- o K-caseína en estimulación de factor hematopoyético de formación de colonia de granulocito o monocito en colonias CFÜ-GM de células progenitoras de médula ósea de murino. Las células se clasifican en las colonias macroscópicas crecidas de células de médula ósea de murino preparadas de manera similar a las colonias CFU-GEMM previamente descritas. Las células se incuban con factores hematopoyéticos citoquina (IL-3) y factor estimulante de colonia (G-CSF) y 25 µg o más de péptidos sintéticos derivados de caseína ( J) , representando aminoácidos 1-22 de a-Sl caseína (SEQ ID No. 21), o 30-4, representando aminoácidos 1-6 de a-Sl caseína (SEQ ID No. 5), para 14 días, individualmente o en combinación. La estimulación de formación de colonia (CFU) se expresa como el número de mieloide por colonias en 105 MNCs en placas. Observe que el incremento sinergístico en formación de mielocito en cultivos expuestos a G-CSF, IL-3 y cualquiera de los péptidos sintéticos derivados de caseína. La FIG. 20 muestra una tabla representando el efecto sinergístico de incubación con péptidos sintéticos derivados de aSl-, aS2-, ß- o ?-caseína en estimulación de factor hematopoyético de formación de colonia de monocito y granulocito en colonias CFU-GM de células progenitoras de médula ósea humana. Las células se clasifican en las colonias macroscópicas crecidas de células de médula ósea humana preparadas de manera similar a las colonias CFü-GEMM previamente descritas. Las células se incuban con factores - - hematopoyéticos (IL-3) y factor estimulante de colonia (G-CSF) , y 25 µg o más de péptidos sintéticos derivados de caseína: péptido J representando aminoácidos 1-22 de a-Sl caseína (SEQ ID No. 21), o ß-caseína representando aminoácidos 193-208 de ß-caseína (SEQ ID No. 28) . Exposición de las células progenitoras de médula ósea humana a péptidos derivados de caseína fue por 14 días. La estimulación de formación de colonia (CFU) se expresa como el número de mieloide por colonias en 105 MNCs en placa. Observe el incremento sinergístico (>50% con 100 µg/ml de péptido J, y >30% con 300 µg/ml de ß-caseína sintética) en formación de mielocito en cultivos expuestos a G-CSF, IL-3 y los péptidos sintéticos derivados de ß-caseína y una porción de la terminal N de a-Sl caseína. La FIG. 21 muestra una tabla representando el efecto de incubación con péptidos sintéticos derivados de aSl-, aS2-, ß- o ?-caseína en Megakariocitopoyesis en colonias CFU-GEMM de células progenitoras de médula ósea de murino. Las células se clasifican en las colonias macroscópicas desarrolladas de células de médula ósea de murino preparadas de manera similar a las colonias CFU-GEMM previamente descritas. Las células se incuban con 25 µg o más de péptidos sintéticos derivados de caseína: ß-caseína sintética (SEQ ID NO: 28), K-caseína sintética (SEQ ID NO: 30) y péptidos sintéticos derivados de caseína representando - - aminoácidos de 1-22 de a-Sl caseína (J) (SEQ ID NO: 21) por 14 días. La estimulación de formación de megacariocito se expresa como el por ciento de egacariocitos (conteo diferencial) . Observe el efecto dramático de los péptidos sintéticos derivados de aSl-, ß- o K-caseína en formación de megacariocito Temprana (E.MK). La FIG. 22 muestra una tabla representando el efecto de incubación in vitro con péptidos derivados de aSl-, aS2-, ß- o K-caseína en el crecimiento de colonias GEMM de células progenitoras de médula ósea de murino. Las células se clasifican en las colonias macroscópicas crecidas de células de médula ósea de murino preparadas de manera similar a las colonias CFU-GEMM previamente descritas. Las células se incuban con factores hematopoyéticos, y 25 µg/ml de ß-caseína sintética (193-208) (SEQ ID NO: 28) o K-caseína sintética (106-127) (SEQ ID NO: 30) o una combinación de ambas sintéticas (ß + K) por 8 días. La estimulación de formación de colonia se expresa como el número de colonias CFU-GEMM en comparación con controles. Observe el efecto significativo de ambos péptidos de ß- sintética y ?-caseína sintética en formación de colonia GEMM, y el efecto sinergístico de ambas, ß- sintética y K-caseína, sintética en combinación. La FIG. 23 muestra una tabla representando la estimulación de reconstitución de plaquetas en ratones con - - transplante de médula ósea, mieloextirpada en respuesta al tratamiento con péptidos sintéticos [ß-caseína (193-208) SEQ ID NO: 28) y K-caseína (106-127) (SEQ ID NO: 30)] y a-Sl caseína sintética [péptido J, (SEQ ID NO: 21) representando aminoácidos 1-22 de a-Sl caseína] . Los conteos de célula representan el número de plaquetas (x 103 por mm3, como se cuenta en un Contador Coulter) . Los ratones (n=5 por grupo) recibieron irradiación subletal y transplante de médula ósea singenéica (3xl06 células por ratón) al siguiente día, y la administración intravenosa de 1 mg por receptor de [ß-caseína sintética; K-caseína sintética, o péptido sintético J (SEQ ID NO: 21) representando aminoácidos 1-22 de a-Sl caseína, o 1 mg por albúmina de suero humano del receptor (CONTROL) un día después. Las plaquetas se miden 10 días después. Observe el fuerte efecto (>25% mejora) de la ß-caseína sintética; K-caseína y péptido sintético J en la reconstitución de plaqueta 10 días post extirpación. La FIG. 24 representa la estimulación de reconstitución de célula sanguínea blanca periférica en ratones con transplante de médula ósea, mioextirpada en respuesta a tratamiento con derivados de péptido de aSl-, ß-o K-caseína. Los conteos de célula representan los valores promedio de células sanguíneas blancas (por ml, como se cuenta en un hemocitómetro) . Los ratones (n=5 por grupo) recibieron irradiación sub-letal y transplante de médula ósea - - singénica (3xl06 células por ratón) al siguiente día, y administración intravenosa de 1 mg por receptor de a-Sl o K péptidos derivados de caseína natural preparada de filtración de gel (a-Sl 1-23 y K 106-169) , péptidos sintéticos derivados de a-Sl caseína (SEQ ID NO: 21) o ß-caseína (193-208, SEQ ID NO: 28), o 1 mg por albúmina de suero humano receptor (CONTROL) un día después. Observe la mejora dramática de reconstitución de célula sanguínea blanca por péptidos derivados de aSl-, ß- o ?-caseína los días 5 y 7 post-reconstitución. La FIG. 25 representa la estimulación de reconstitución de célula sanguínea blanca periférica en ratones con transplante de médula ósea, mieloextirpada en respuesta a tratamiento con una combinación de péptidos derivados de a -, ß- o K-caseína. Los conteos de células representan los valores promedio de células sanguíneas blancas (x 104 unidades . por ml, como se cuenta en un hemocitómetro) . Los ratones (n=5 por grupo) recibieron irradiación subletal y transplante de médula ósea singenéica (106 células por ratón) al siguiente día, y administración intravenosa de 1 mg por receptor de péptidos sintéticos derivados de a-Sl caseína (J, SEQ ID NO: 21) o ß-caseína (193-208, SEQ ID NO: 28), una combinación de las mismas [0.5 mg cada una de a-Sl-(J) y ß-caseína] o salina (Salina) un día después. Observe la mejora dramática de reconstitución de - - célula blanca sanguínea por la combinación de péptidos derivados de aSl- y ß-caseína los días 10 y 12 postreconstitución . Las FIGs. 26a-26i son tablas representando una serie representativa de péptidos quiméricos comprendiendo secuencias de aminoácidos de la secuencia de la terminal N de aSl-caseína (SEQ ID NO: 25) y ß-caseína (SEQ ID NO: 28) .

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención es de péptidos biológicamente activos que se derivan de o son similares a las secuencias de fracciones de aSl-, aS2-, ß- o K-caseína de caseína de leche, composiciones conteniendo las mismas y métodos para utilizar las mismas en, por ejemplo, estimulación y mejora de respuesta inmune, protección contra infección viral, normalización de niveles de colesterol en suero, y estimulación de la hematopoyesis. Los péptidos derivados de caseína no son tóxicos y pueden utilizarse para tratar y prevenir, por ejemplo, patologías inmunes, hipercolesterolemia, trastornos hematológicos y enfermedades relacionadas con virus. Los principios y operación de la presente invención pueden entenderse mejor con referencia a los dibujos y descripciones acompañantes. Antes de explicar al menos una modalidad de la invención en detalle, debe entenderse que la invención no se limita en su aplicación a los detalles establecidos en la siguiente descripción o ejemplificados por los Ejemplos. La invención es capaz de otras modalidades o de practicarse o llevarse a cabo en varias maneras. También, debe entenderse que la fraseología y terminología empleada en la presente es para el propósito de descripción y no debe considerarse como limitante . Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" incluye inhibir substancialmente, disminuir o invertir la progresión de una enfermedad, y/o mejorar substancialmente los síntomas clínicos de una enfermedad. Como se utiliza, el término "prevención" incluye prevenir substancialmente la apariencia de síntomas clínicos de una enfermedad. Como se utiliza en la presente, el término "péptido" incluye péptidos nativos (ya sea productos de degradación, péptidos sintéticamente sintetizados o péptidos recombinantes) e imitaciones de péptido (típicamente, péptidos sintéticamente sintetizados) , tales como peptoides y semipeptoides que son análogos de péptido, que pueden tener, por ejemplo, modificaciones volviendo a los péptidos más estables mientras están en un cuerpo. Tales modificaciones incluyen, pero no se limitan a, ciclización, modificación del término N, modificación del término C, modificación de unión - de péptido, incluyendo, pero no limitándose a, CH2-NH, CH2-S, CH2-S=0, 0=C-NH, CH2-0, CH2-CH2, S=C-NH, CH=CH o CF=CH, modificación de estructura y modificación de residuo. Métodos para preparar compuestos imitadores de péptido se conocen bien en la materia y se especifican, por ejemplo, en Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd. , Capítulo 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992) , que se incorpora para referencia como se establece completamente en la presente. El detalle adicional en este aspecto se proporciona en la presente abajo. De esta manera, un péptido de acuerdo a la presente invención puede ser un péptido cíclico. La ciclización puede obtenerse, por ejemplo, a través de formación de unión de amida, por ejemplo, al incorporar Glu, Asp, Lys, Orn, ácido di-amino butírico (Dab) , ácido di-aminopropiónico (Dap) en varias posiciones en la cadena (enlaces -CO-NH o -NH-CO) . La ciclización de estructura a estructura también puede obtenerse a través de la incorporación de aminoácidos modificados de las fórmulas H-N ( (CH2) n-C00H) -C (R) H-COOH o H-N( (CH2)n-COOH)-C(R)H-NH2, en donde n = 1-4, y además en donde R es cualquier cadena natural o no natural de un aminoácido. La ciclización a través de la formación de enlaces S-S a través de la incorporación de dos residuos Cys también es posible. La ciclización adicional de cadena lateral a cadena lateral puede obtenerse a través de la formación de un - enlace de interacción de la fórmula - (-CH2-) n-S-CH2-C-, en donde n=l o 2, que es posible, por ejemplo, a través de la incorporación de Cys o homoCys y reacción de su grupo SH libre con, por ejemplo, Lys, Orn, Dab o Dap bromoacetilado. Los enlaces de péptido (-CO-NH-) dentro del péptido pueden substituirse, por ejemplo, por enlaces N-metilados (-N(CH3)-CO-), enlaces de éster (-C (R) H-C-0-O-C (R) -N-) , enlaces de cetometileno (-CO-CH2-) , enlaces a-aza (-NH- (R) -C0-) , en donde R es un cualquier alquilo, por ejemplo, metilo, enlaces carba (-CH2-NH-) , enlaces de hidroxietileno (-CH (OH) -CH2-) , enlaces de tioamida (-CS-NH-) , enlaces dobles olefínicos (-CH=CH-) , enlaces amida retro (-NH-CO-) , derivados de péptido (-N (R) -CH-CO-) , en donde R es la cadena lateral "normal", naturalmente presentada en el átomo de carbono. Estas modificaciones pueden ocurrir en cualquiera de los enlaces a lo largo de la cadena de péptido y aún en varias (2-3) al mismo tiempo. Los aminoácidos aromáticos naturales, Trp, Tyr y Phe, pueden substituirse por ácido no natural sintético tal como TIC, naftilelanina (Nol), derivados metilados de anillo de Phe, derivados halogenados de Phe o o-metil-Tyr. Las Tablas 1-2 de abajo enlistan todos los aminoácidos que ocurren de manera natural (Tabla 1) y aminoácidos modificados o no convencionales (Tabla 2 ) - - Tabla 1 - Tabla 2 - - Un péptido de acuerdo a la presente invención puede utilizarse en forma autónoma o ser una parte de porciones tales como proteínas y porciones de despliegue tales como fagos y bacterias de despliegue. Los péptidos de la invención pueden también modificarse químicamente para dar dímeros o multímeros activos, en una cadena de polipéptidos o cadenas covalentemente degradadas. Adicionalmente, un péptido de acuerdo a la presente invención incluye al menos dos, opcionalmente al menos tres, opcionalmente al menos cuatro, opcionalmente al menos cinco, opcionalmente al menos seis, opcionalmente al menos siete, opcionalmente al menos ocho, opcionalmente al menos nueve, - - opcionalmente al menos diez, opcionalmente al menos once, , opcionalmente al menos doce, opcionalmente al menos trece, opcionalmente al menos catorce, opcionalmente al menos quince, opcionalmente al menos dieciséis, opcionalmente al menos diecisiete, opcionalmente al menos dieciocho, opcionalmente al menos diecinueve, opcionalmente al menos veinte, opcionalmente al menos veintiuno, opcionalmente al menos veintidós, opcionalmente al menos veintitrés, opcionalmente al menos veinticuatro, opcionalmente al menos veinticinco, opcionalmente al menos veintiséis, opcionalmente al menos veintisiete y sesenta, o más residuos aminoácidos (también referido en la presente de manera intercambiable como aminoácidos) . De acuerdo con lo anterior, como se utiliza en la presente el término "aminoácido" o "aminoácidos" se entiende incluir los 20 aminoácidos que ocurren de manera natural; aquellos aminoácidos con frecuencia modificados post-translacionalmente in vivo, incluyendo, por ejemplo, hidroxiprolina, fosfoserina y fosfotreonina; y otros aminoácidos inusuales incluyendo, pero no limitándose a, ácido 2-aminoadípico, hidroxilisina, isodesmosina, nor-valina, nor-leucina y ornitina. Además, el término "aminoácido" incluyendo ambos aminoácidos D y L. Como se utiliza en la presente la frase "derivado de a-, ß- o ?-caseína" se refiere a péptidos ya que este término se define en la presente, por ejemplo, productos de separación de a-, ß- o ?-caseína (referidos en la presente como péptidos derivados de caseína natural) , péptidos sintéticos químicamente sintetizados para corresponder a la secuencia de aminoácidos de a-, ß- o ?-caseína (referidas en la presente como péptidos sintéticos derivados de caseína) , péptidos similares (homólogos) a aSl-caseína, aS2-caseína, ß-caseína o K-caseína, por ejemplo, péptidos caracterizados por una o más substituciones de aminoácidos, tal como, pero sin limitarse a, substituciones permisibles, siempre que al menos 70%, preferentemente al menos 80%, más preferentemente al menos 90% de similitud se mantiene, y homólogos funcionales de los mismos. Los términos "homólogos" y "homólogos funcionales" como se utilizan en la presente significan péptidos con cualquier inserción, eliminación y substitución que no afectan la actividad biológica del péptido. Como se utiliza en la presente, la frase "péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína y combinaciones de los mismos" también se refiere a los péptidos arriba mencionados en combinación entre sí. Como se utiliza en la presente, la frase "combinación de los mismos", se define como cualquiera de los péptidos arriba mencionados, derivados de a-, ß- o K-caseína, combinados en una mezcla y/o péptido quimérico con uno o más péptidos no idénticos, adicionales derivados de a-, ß- o ?-caseína. Como se utiliza en la presente, el término - - "mezcla" se define como una combinación no covalente de péptidos existiendo en proporciones variables entre sí, mientras que el término "péptido quimérico" se define como al menos dos péptidos idénticos o no idénticos unidos covalentemente entre sí. Tal unión puede ser cualquier enlace químico adecuado, directo o indirecto, como a través de una unión de péptido, o a través de unión covalente a un elemento enlazador de intervención, tal como un péptido enlazador u otra porción química, tal como un polímero orgánico. Tales péptidos quiméricos pueden enlazarse a través de unión en los términos carboxi (C) o amino (N) de los péptidos, o a través de unión a grupos químicos internos tales como cadenas laterales rectas, ramificadas o cíclicas, átomos de nitrógeno o carbono internos, y lo similar. De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, el péptido quimérico comprende un péptido derivado de una porción de la terminal N de a-Sl caseína como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazada a través de la terminal carboxi (C) con la termina (N) amino de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. SEQ ID NOs: 434-4000 representan todos los péptidos posibles de al menos 2 aminoácidos derivados de los péptidos mayor y menor derivados de caseína natural, como se describe en la presente abajo (SEQ ID NOs: 25 y 27-33) . Se apreciará que, en - modalidades adicionales los péptidos quiméricos de la presente invención pueden comprender todas las permutaciones posibles de cualquiera de los péptidos que tiene una secuencia de aminoácidos como se establece en SEQ ID NOs: 1-33 y 34-4000, enlazada de manera covalente a cualquiera de los péptidos que tiene una secuencia de aminoácidos como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 34-4000. Tales péptidos quiméricos pueden identificarse fácilmente y prepararse por un experto en la materia, utilizando métodos bien conocidos de síntesis de péptido y/o enlace covalente de péptidos, de cualquiera del número grande pero finito de combinaciones de péptidos que tiene una secuencia de aminoácidos como se establece en SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. Los ejemplos no limitantes de tales péptidos quiméricos comprendiendo permutaciones de péptidos derivados de a-Sl caseína, como se establece en SEQ ID NOs: 1-25, covalentemente enlazados a péptidos derivados de ß-caseína, como se establece en SEQ ID NOs: 27 y 28, SEQ ID NOs: 34-33 designadas, se presentan en la figura 26 en la presente aba o . Los péptidos quiméricos de la presente invención pueden producirse por medios recombinantes o pueden sintetizarse químicamente mediante, por ejemplo, la adición por etapas de uno o más residuos de aminoácidos se define utilizando técnicas sintéticas de péptido de fase sólida.

- - Donde los péptidos pueden no sintetizarse en combinación con otras proteínas y después aislarse de manera subsiguiente por separación química o alternativamente los péptidos o péptidos polivalentes pueden sintetizarse en múltiples unidades de repetición. Los péptidos pueden comprender residuos de aminoácido que ocurren de manera natural o pueden también contener residuos de aminoácido que no ocurren de manera natural tales como ciertos D-isómeros o residuos que ocurren de manera natural químicamente modificados. Estos últimos residuos pueden requerirse, por ejemplo, para facilitar o proporcionar limitaciones conformacionales y/o limitaciones a los péptidos. La selección de un método para producir los péptidos sujeto dependerá de factores tales como el tipo requerido, cantidad y pureza de los péptidos así como también facilidad de producción y conveniencia. Los péptidos quiméricos de la presente invención pueden requerir primero su modificación química para usarse in vivo . La modificación química de los péptidos sujeto puede ser importante para mejorar su actividad biológica. Tales péptidos quiméricos químicamente modificados se refieren en la presente como "análogos". El término "análogos" se extiende a cualquier equivalente recombinante o químico funcional de los péptidos quiméricos de la presente invención, caracterizado, en una modalidad más preferida, por su posesión de al menos una de las actividades biológicas - - arriba mencionadas. El término "análogo" también se utiliza en la presente para extenderse a cualquier derivado de aminoácido de los péptidos como se describe arriba. Análogos de los péptidos quiméricos contemplados en la presente incluyen, pero no se limitan a, modificaciones a cadenas laterales, incorporación de aminoácidos no naturales y/o sus derivados durante síntesis de péptido y el uso de degradantes y otros métodos que imponen limitaciones conformacionales en los péptidos o sus análogos. Ejemplos de modificaciones de cadena lateral contemplados por la presente invención incluyen modificaciones de grupos amino tales como por alquilación reductiva por reacción con un aldehido seguido por reducción con NaBH4; amidinación con metilacetimidato; acilación con anhídrido acético; carbamoilación de grupos amino con cianato; trinitrobencilación de grupos amino con ácido 2,4,6-trinitrobenceno sulfónico (TNBS) ; acilación de grupos amino con anhídrido succínico y anhídrido tetrahidroeftálico; y piridoxilación de lisina con piridoxal-5' -fosfato seguido por reducción con NaBH4. El grupo guanidina de residuos de arginina puede modificarse por la formación de productos de condensación hetrocíclicos con reactivos tales como 2, 3-butanodiona, fenilglioxal y glioxal . El grupo carboxilo puede modificarse por activación - de carbodiimida a través de formación de O-acilisourea seguida por derivación subsiguiente, por ejemplo, a una amida correspondiente . Los grupos sulfhidrilos pueden modificarse por métodos tales como carboximetilación con ácido yodoacético o yodoacetamida; oxidación de ácido perfórmico a ácido cistéico; formación de un disulfuro mezclado con otros compuestos tiol; reacción con maleimida, anhídrido maléico u otra maleimida substituida; formación de derivados mercuriales utilizando 4-cloromercuribenzoato, ácido 4-cloromercurifenilsulfónico, cloruro de fenilmercurio, 2-cloromercuri-4-nitrofenol y otros mercuriales; carbamoilación con cianurato a pH alcalino. Residuos de triptofan pueden modificarse mediante, por ejemplo, oxidación con N-bromosuccinimida o alquilación del anillo indol con 2-hidroxi-5-nitrobencilbromuro o haluros de sulfenilo. Los residuos de tirosina por el otro lado, pueden alterarse por nitratión con tetranitrometano para formar un derivado de 3-nitrotirosina. Modificación del anillo de imidazola de un residuo de histidina puede realizarse por alquilación con derivados de ácido yodoacético o N-carbotoxilación con dietilpirocarbonato . Ejemplos de incorporación de aminoácidos no naturales y derivados durante síntesis de péptido incluyen, - - pero no se limitan a, uso de norleucina, ácido 4-amino butírico, ácido 4-amino-3-hidroxi-5-fenilpentanóico, ácido 6-aminohexanóico, t-butilglicina, norvalina, fenilglicina, ornitina, sarcosina, ácido 4-amino-3-hidroxi-6-metilheptanóico, alanina 2-tienilo y/o D-isómeros de aminoácidos . Como se utiliza en la presente la frase "derivados de una porción de la terminal N de aSl caseína" se refiere a péptidos como este término se define en la presente, por ejemplo, productos de separación de aSl caseína (referida en la presente como péptidos derivados de caseína natural) , péptidos sintéticos químicamente sintetizados para corresponder a la secuencia de aminoácidos de una porción de la terminal N de una aSl caseína (referida en la presente como péptidos sintéticos derivados de caseína) , péptidos similares (homólogos) a una porción de la terminal N de aSl caseína, por ejemplo, péptidos caracterizados por una o más substituciones de aminoácidos, tales como, pero no limitándose a, substituciones permisibles, siempre que al menos 70%, preferentemente al menos 80%, más preferentemente al menos 90% de similitud se mantiene, y homólogos funcionales de los mismos. Los términos "homólogos" y "homólogos funcionales" como se utiliza en la presente significan péptidos con cualquier inserción, eliminación y substitución que no afectan la actividad biológica del - - péptido. Como se utiliza en la presente la frase "derivados de a-, ß- o ?-caseína" se refiere a péptidos como este término se define en la presente, por ejemplo, productos de separación de a-, ß- o K-caseína (referida en la presente como péptidos derivados de caseína natural) , péptidos sintéticos químicamente sintetizados para corresponder a la secuencia de aminoácidos de a-, ß- o K-caseína (referida en la presente como péptidos sintéticos derivados de a-, ß- o K-caseína) , péptidos similares (homólogos) a a-, ß- o K-caseína, por ejemplo, péptidos caracterizados por una o más substituciones de aminoácido, tal como, pero no limitándose a, substituciones permisibles, siempre que al menos 70%, preferentemente al menos 80%, más preferentemente al menos 90% de similitud se mantiene, y homólogos funcionales de los mismos. Los términos "homólogos" y "homólogos funcionales" como se utilizan en la presente significan péptidos con cualquier inserción, eliminación y substitución que no afectan la actividad biológica del péptido. Como se utiliza en la presente los términos "a-caseína", "ß-caseína" y "?-caseína" se refieren a "aSl caseína", "aS2 caseína", "ß-caseína" y "?-caseína" de un mamífero, incluyendo, pero no limitándose a, mamíferos de ganado (por ejemplo, vacas, ovejas, cabras, yeguas, camellos, venados y búfalos", seres humanos y mamíferos marinos. Lo - - siguiente proporciona una lista de aSl caseínas, ß-caseínas y K-caseínas que tiene una secuencia de aminoácidos conocida, identificada por sus Nos. De Acceso al Banco Genético (NCBI) y fuente: aSl caseínas: CAA26982 ( Ovis aries (oveja)), CAA51022 [ Capra hircus (cabra)), CAA42516 (Bos taurus (bovino)), CAA55185 [Homo sapiens) , CAA38717 ( Sus scrofa (puerco) ) , P09115 (conejo) y 097943 ( Ca elus dromedurius (camello)); ß-caseínas: NP 851351 (Bos taurus (bovino)), NP 058816 (Rattus norvegicus (rata) ) , NP 001882 (Homo sapiens (humano)), NP 034102 (Mus musculus (ratón)), CAB39313 ( Capra hircus (cabra) ) , CAA06535 (Bubalus bubalis (búfalo de agua) ) , CAA38718 ( Sus scrofa (puerco)), BAA95931 ( Canis familiaris (perro)), y CAA34502 ( Ovis aries (oveja)); K-caseínas: NP 776719 (Bos taurus (bovino) ) , NP 113750 (.Rattus norvegicus (rata)), NP 031812 (Mus musculus (ratón)), NP 005203 (Homo sapiens (humano) ) y AAMI12027 ( Capra hircus (cabra) ) . Como se utiliza en la presente, el término "porción de término N" se refiere a aminoácidos M de aSl caseína, en donde M es cualquiera de los números enteros entre 2 y 60 (incluyendo los números enteros 2 y 60) . Preferentemente, el término se refiere a los primeros aminoácidos M de aSl caseína. Los péptidos de la invención pueden obtenerse por extracción de leche como se describe previamente, o por síntesis de péptido de fase sólida, que es un método estándar - conocido por el experto en la materia. La purificación de los péptidos de la invención se realizan por técnicas estándar conocidas por el experto en la materia, tal como cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) , diafiltración en membranas de celulosa rígidas (Milliporo) y filtración de gel. La fragmentación de caseína de leche para obtener los péptidos de la invención pueden efectuarse utilizando varios medios enzimáticos y/o químicos, como se describe en la presente abajo. Como se detalla más en la presente abajo y ejemplifica en la sección de Ejemplos que sigue, los péptidos de la presente invención tienen una variedad de efectos terapéuticos. En la sección de Ejemplos se proporcionan numerosos ensayos con los que cualquiera de los expertos en la materia puede probar un péptido específico designado de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención para un efecto terapéutico específico. Cualquiera de los péptidos descritos en la presente pueden administrarse per se o formularse en una composición farmacéutica que puede utilizarse para tratar o prevenir una enfermedad. Tal composición incluye como un ingrediente activo cualquiera de loso péptidos descritos en la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable . Como se utiliza en la presente, una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de - los péptidos descritos en la presente, con otros componentes químicos tales como excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. En la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o un diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto administrado. Ejemplos, sin limitaciones, de vehículos son: glicol de propileno, salina, emulsiones y mezclas de solventes orgánicos con agua. En la presente el término "excipiente" se refiere a una substancia inerte agregada a una composición farmacéutica para facilitar además la administración de un compuesto. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y glicoles de polietileno. Las técnicas para formulación y administración de fármacos pueden encontrarse en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Las vías adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir suministro oral, rectal, transmucosal, transérmica, intestinal o parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e intramedulares así como - - también inyecciones intratecales, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse por procesos bien conocidos en la materia, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapado o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para usarse de acuerdo con la presente invención de esta manera pueden formularse en manera convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables comprendiendo excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los péptidos activos en preparaciones que, pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los péptidos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en reguladores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o regulador de salina fisiológica con o sin solventes orgánicos tales como glicol de propileno, glicol de polietileno. Para administración transmucosal, los penetrantes se utilizan en la formulación. Tales penetrantes se conocen generalmente en la materia. Para administración oral, los péptidos pueden - formularse fácilmente al combinar los péptidos activos con vehículos farmacéuticamente activos bien conocidos en la materia. Tales vehículos permiten a los péptidos de la invención formularse como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, patas, suspensiones y lo similar, para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral pueden hacerse utilizando un excipiente sólido, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, después de agregar auxiliares adecuados si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, celulosa de metilo, celulosa de hidroxipropilmetilo, carbometilcelulosa de sodio; y/o polímeros fisiológicamente aceptables tal como polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, los agentes densintegrantes pueden agregarse, tal como pirrolidona de polivinil degradado, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas pueden usarse, que pueden - contener opcionalmente goma arábiga, talco, pirrolidona de polivinilo, gel de carbopol, glicol de polietileno, dióxido de titanio, soluciones de laca y solvenes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Materias colorantes o pigmentos pueden agregarse a los revestimientos de tabletas o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas, que pueden usarse oralmente, incluyen cápsulas de empuje-a uste hechas de gelatina así como también cápsulas selladas, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de empu e-ajuste pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. Cápsulas suaves, los péptidos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o glicoles de poletileno líquidos. Además, los estabilizadores pueden agregarse. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para vía elegida de administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en manera convencional.

- Para administración por inhalación, los péptidos de acuerdo a la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío de aerosol de un paquete presurizado o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los péptidos descritos en la presente pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de multidosis con opcionalmente, un conservador agregado. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de la preparación - - activa en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los péptidos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tal como aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener substancias, que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como celulosa de carboximetilo de sodio, sorbitol o dextran. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los péptidos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes de usarse. Los péptidos de la presente invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, utilizando, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tal como manteca de cacao u otros triglicéridos. Las composiciones farmacéuticas en la presente descritas también pueden comprender sólido adecuado de excipientes o vehículos de fase de gel. Ejemplos de tales excipientes o vehículos incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varias azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como glicoles de polietileno. Las personas expertas en la materia pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas y metodología de dosificación de cualquiera de los péptidos de la invención. Para cualquier péptido utilizado de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva, también referida como una dosis terapéuticamente efectiva, que puede estimarse inicialmente de los ensayos de cultivo celular o en ensayos de animal in vivo. Por ejemplo, una dosis puede formularse en modelos animales para lograr un rango de concentración circulante que incluye IC50 o ICioo como se determina en cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determinar de manera más exacta dosis útiles en humanos. Las dosificaciones iniciales también pueden estimarse de datos in vivo . Utilizando estas directrices iniciales alguien experto en la materia podría determinar una dosificación efectiva en humanos. Además, la toxicidad y eficiencia terapéutica de los péptidos descritos en la presente pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo., al determinar LD50 y - ED5o- Los péptidos que muestran altos índices terapéuticos se prefieren. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios animales pueden usarse en la formulación de un rango de dosificación que no es tóxico para uso en humano. La dosificación de tales péptidos yace preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen ED50 con poca o nada de toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, vía de administración y dosificación puede elegirse por el medico individual en vista de la condición del paciente (ver, por ejemplo, Fingí et al . , 1975, En: The Pharmacological Basis of Therapeutics, capítulo 1, página 1) . La cantidad de dosificación e intervalo puede ajustarse de manera individual para proporcionar niveles de plasma del ingrediente activo que son suficientes para mantener el efecto terapéutico. Las dosificaciones de paciente usuales para administración oral varían de aproximadamente 1-1000 mg/kg/administración, comúnmente de aproximadamente 10-500 mg/kg/administración, preferentemente de aproximadamente 20-300 mg/kg/administración y más preferentemente de aproximadamente 50-200 mg/kg/administración. En algunos casos, los niveles de suero terapéuticamente efectivos se lograrán al administrar - - I 1 múltiples dosis cada día. En casos de administración local o toma selectiva, la concentración loca efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración del plasma. Un experto en la materia será capaz de optimizar las dosificaciones locales terapéuticamente efectivas sin experimentación indebida. Dependiendo de la severidad y capacidad de respuesta de la condición a tratarse, la dosificación también puede ser una administración única de una composición de lenta liberación, con curso de tratamiento durando de varios días a varias semanas o hasta que la cura se efectúa o se logra la disminución del estado de enfermedad. La cantidad de una composición a administrarse será, por supuesto, dependiente del sujeto que se trata, la severidad de la aflicción, la manera de administración, el juicio del medico que prescribe, etc. Composiciones de la presente invención pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo distribuidor, tal como equipo aprobado por FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria conteniendo el ingrediente activo. El paquete puede, por ejemplo, comprender hoja de plástico o metal, tal como un paquete de ampolla. El paquete o dispositivo distribuidor puede acompañarse por instrucciones para administración. El paquete o distribuidor puede también acompañarse por una - noticia asociada con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental regulando la fabricación, uso o venta de farmacéuticos, tal noticia refleja la aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o administración veterinaria o humana. Tal noticia, por ejemplo, puede ser una etiqueta aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos de E.U. para fármacos de prescripción o de una inserción de producto aprobado. Las composiciones comprendiendo un péptido de la invención formuladas en un vehículo farmacéuticamente compatible también pueden prepararse, colocarse en un contenedor apropiado, y marcarse para tratamiento o prevención de una inducción o condición indicada de un evento deseado. Los indicios adecuados en la etiqueta pueden incluir tratamiento y/o prevención de una condición o enfermedad autoinmune, enfermedad viral, infección viral, infección bacteriana, enfermedad hematológica, deficiencias hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, una condición tratable con eritropoyetina, una condición tratable con trombopoyetina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, glucosuria, hiperglicemia, diabetes, SIDA, infección con VIH-1, un coronavirus o infección SARS, desórdenes de célula T ayudante, deficiencias de célula dendrítica, deficiencias de macrófago, desórdenes de célula germinal hematopoyética incluyendo plaqueta, linfocito, célula de plasma y desórdenes - de neutrofilo, proliferación de células germinales hematopoyéticas, proliferación y diferenciación de célula germinal hematopoyética, condiciones pre-leucémicas, condiciones leucémicas, trastornos del sistema inmune resultantes de terapia de radiación o quimioterapia, y trastornos del sistema inmune humano resultante de tratamiento de enfermedades de deficiencia inmune. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser útiles para mantener y/o restaurar los constituyentes del sistema sanguíneo, para equilibrar los conteos de célula sanguínea, para equilibrar niveles de metabolitos en la sangre incluyendo azúcar, colesterol, calcio, ácido úrico, urea y enzimas tal como fosfatasa alcalina. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser útiles para inducir proliferación de la célula sanguínea, modulación de los conteos de célula sanguínea roja y/o blanca, particularmente incrementando los conteos de célula sanguínea roja y/o blanca, elevando el nivel de sangre en hemoglobina y para modular los conteos de plaquetas . El término "equilibrio" como se utiliza en la presente con relación a los niveles de ciertos parámetros fisiológicos, significa cambio de los niveles de parámetros preferidos y acercarlos a ios valores normales. Como se utiliza en la presente, el término "modulación", con respecto - a procesos fisiológicos tal como formación de células sanguíneas, se define como efectuando un cambio en la calidad y/o cantidad de dichos procesos, incluyendo, pero no limitándose a, incrementar y reducir la frecuencia, carácter, duración, resultado, magnitud, naturaleza cíclica y lo similar. Ejemplos de tal modulación son mejora de las aSl-caseína y ß-caseína de proliferación de megacariocito, proliferación de células dendríticas, y efecto de G-CSF en crecimiento de colonia CFU-GM, como se describe abajo en la presente. Se apreciará que, en el contexto de una modalidad preferida de la presente invención, tal "equilibrio" y/o "modulación" de parámetros metabólicos y fisiológicos comprende modificación de respuestas biológicas, y como tales, péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína, solas o en combinación con los mismos, pueden ser "modificadores de respuesta biológica". El término "valores normales" como se utiliza en la presente con relación a parámetros fisiológicos, significa valores que están en el rango de valores de humanos o animales saludables. Sin embargo, será apreciado que sujetos nominalmente "saludables", teniendo parámetros fisiológicos dentro o cercanos a los rangos de valores convencionalmente considerados normales, pueden beneficiarse de "equilibrio" y "modulación" adicional de tales parámetros fisiológicos, hacia la optimización de los mismos.

- En modalidades específicamente preferidas, los péptidos de la invención se utilizan para tratar o prevenir condiciones o enfermedad sanguínea, y conteos de equilibrio de células sanguíneas rojas, células sanguíneas blancas, plaquetas y nivel de hemoglobina. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse para activar proliferación de célula sanguínea. Además, las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de trastornos de célula germinal hematopoyética, incluyendo, desórdenes de plaqueta, linfocito, célula de plasma, célula dendrítica y neutrofilo, así como también deficiencia y malfuncionamiento en condiciones pre-leucémicas y leucémicas y trombocitopenia. Además, las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse para modular la formación de células sanguíneas, incluyendo el tratamiento y/o prevención de enfermedades proliferativas de célula. En esta conexión, se observa que las composiciones farmacéuticas de la invención son ventajosas en la estimulación de la respuesta inmune durante quimioterapia o tratamientos de radiación, para aliviar los efectos negativos, reduciendo el vomito inducido por irradiación y quimioterapia y promoviendo una recuperación más rápida. Todavía además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse para la estimulación de - respuesta inmune humana durante el tratamiento de enfermedades asociadas con deficiencia inmune, por ejemplo enfermedades autoinmunes y VIH. Las composiciones de la invención también pueden proponerse para uso veterinario. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de, por ejemplo, desórdenes incluyendo niveles anormales de células sanguíneas, trastornos incluyendo producción y diferenciación de células germinales hematopoyéticas, tratamiento de trastornos de eritrocito, plaqueta, linfocito, célula dendrítica, macrófago y/o neutrófilo, para el tratamiento de condiciones pre-leucémicas y leucémicas y para el tratamiento de trombocitopenia. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades proliferativas de célula y enfermedades incluyendo deficiencia inmune, tal como VIH, y de enfermedades autoinmunes. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden utilizarse para modular la respuesta inmune durante quimioterapia o tratamientos de radiación, por ejemplo, para reducir vomito asociado con quimioterapia . Aunque la presente invención se reduce a la práctica, se observa de manera sorprendente que los péptidos de la invención ejercen un efecto sinergístico en - proliferación y diferenciación de célula germinal hematopoyética humana y diferenciación con adición de otros factores de crecimiento hematopoyéticos. De significado notable fue la potenciación de estimulación mediada por eritropoyetina de formación de colonia de eritroides, la potenciación de estimulación mediada por G-CSF de formación de colonia de macrófago de granulocito (CFU-GM) y la mejora dependiente de dosis de inducción de trombopoyetina (TPO) de proliferación de megacariocito por péptidos de la presente invención. G-CSF se utiliza actualmente para movilización de células progenitoras hematopoyéticas de médula ósea en donadores, como un componente de una amplia variedad de tratamientos de cáncer y leucemia (ver, por ejemplo, Patentes de E.U. Nos. 6,624,154 para Benoit et al . , y 6,214,863 para Bissery et al . , ) y como un componente de medio de crecimiento celular para manipulación de célula progenitora y germinal (ver, por ejemplo, Patente de E.U. No. 6,548,299 para Pykett et al . , ) . G-CSF humano recombinante (rh) , vendido como Neupogen (Filgrastin, A gen Inc., USA) se ha aprobado para uso médico para indicaciones relacionadas con neutropenia y granulocitopenia, tal como leucopenia de SIDA y neutropenia febril, infección respiratoria y otra (Kolls et al . , Resp. Res. 2000; 2:9-11) y en procedimientos de quimioterapia para enfermedades sin mieloide. EPO humano recombinante (rh) es actualmente una terapia mejorada para - indicaciones tales como anemia renal, anemia de prematura, anemia asociada con SIDA y cáncer, y para tratamiento quirúrgico pre-electivo (Sowade, B et al . , Int J Mol Med 1998; 1; 305) . De esta manera, en una modalidad preferida, una condición o enfermedad sanguínea tal como trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, una condición tratable con eritropoyetina, una condición tratable con trombopoyetina, o una condición tratable con G-CSF se trata al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para aumentar el efecto de eritropoyetina, tromobopoyetina, o G-CSF, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas. En una modalidad preferida, el método comprende además administrar un factor estimulante de células sanguíneas tal como eritropoyetina, trombopoyetina, y G-CSF. Trombopoyetina es una citoquina que actúa tempranamente con importantes efectos de multilinaje: TPO solo, o en combinación con otras citocinas que actúan tempranamente, pueden (i) promover la viabilidad y suprimir la apoptosis en células progenitoras; (ii) regular la producción y función de célula germinal hematopoyética; (iii) accionar la división celular de células multipotentes inactivas; (iv) inducir la diferenciación multilinaje y (v) mejorar la formación de colonias de multilinaje conteniendo granulocitos, eritrocitos, macrófagos y megacariocitos (MK, CFU-GEMM) . Además, TPO estimula la producción de progenitores más limitados para colonias de granulocito/monocíto, megacariocito y eitroide, estimula la adhesión de médula ósea humana primitiva y células megacariocíticas a fibronectina y fibrinógeno. G-CSF es similar en acción, pero es específica para células de linaje de granulocito, mientras EPO estimula el desarrollo de células sanguíneas rojas y progenitoras de célula sanguínea roja. De esta manera, TPO, EPO y G-CSF son citocinas importantes para hematologistas clínicos/transplantadores: para la movilización, amplificación y expansión ex vivo de células germinales y células precursoras cometidas para transplante autólogo y alogenéico. Además, la administración de TPO y G-CSF a donadores de plaqueta saludables se ha empleado para mejorar las producciones de feresis. Sin embargo, la aplicación clínica de terapia de TPO, EPO y G-CSF se complica por, entre otras consideraciones, costos relativamente altos de la citoquina humana recombinante rhTPO, EPO y G-CSF y la antigenicidad potencial de TPO, EPO, - G-CSF con administración repetida. El tratamiento combinado con tal factor estimulante de células sanguíneas como TPO, EPO y G-CSF, y el péptido de la presente invención, ya sea juntos en una composición farmacéutica que comprende ambos, o por separado, puede proporcionar aumento no tóxico probado, económico de los efectos de citocinas en función y proliferación de célula objetivo. En tal combinación, el péptido de la presente invención puede aplicarse al tratamiento de, además de las condiciones arriba mencionadas, trastornos tales como síndrome mielodisplásico (MDS) , enfermedades no mieloide, anemia aplásica y complicaciones de falla del hígado. El pre-tratamiento de donadores de plaqueta con el péptido de la presente invención, solos o en combinación con TPO y G-CSF, puede aún mejorar además la eficiencia de producciones de feresis . De esta manera, de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad sanguínea, tal como una condición tratable con trombopoyetina, una condición tratable con eritropoyetina, y una condición tratable con G-CSF, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas. Además de acuerdo a la presente invención se - - proporciona un método para aumentar el efecto de trombopoyetina, eritropoyetina, y G-CSF, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para modular la formación de células sanguíneas, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas solas, o en combinación con factores estimulantes de célula sanguínea tales como trombopoyetina, eritropoyetina, y G-CSF, como se describe en la presente arriba. En una modalidad preferida, la modulación de la formación de células sanguíneas incluye inducir hematopoyesis, inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas, inducir la proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas, inducir megacariocitopoyesis, inducir eritropoyesis, inducir leucocitopoyesis, inducir trombocitopoyesis, inducir proliferación de células de plasma, inducir proliferación de células dendríticas e inducir proliferación de macrófagos. En aún una modalidad más preferida, el péptido derivado de a- - - , ß- o K-caseína o una combinación de las mismas es un péptido sintético, solo o en combinación con otros, péptidos no idénticos derivados de a-, ß- o K-caseína, como se describe en la presente arriba. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar una condición o enfermedad sanguínea, tal como una condición tratable con trombopoyetina, una condición tratable con eritropoyetina, y una condición tratable con G-CSF, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para aumentar el efecto de un factor estimulante de células sanguíneas, tal como trombopoyetina, eritropoyetina y G-CSF, comprendiendo la composición farmacéutica como un ingrediente activo un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para modular la formación de células sanguíneas, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, o en - - combinación con factores estimulantes de célula sanguínea tales como trombopoyetina, eritropoyetina y G-CSF, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la modulación de la formación de células sanguíneas incluye inducir hematopoyesis, inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas, inducir la proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas, inducir megacariocitopoyesis, inducir eritropoyesis, inducir leucocitopoyesis, inducir trombocitopoyesis, inducir proliferación de células de plasma, inducir proliferación de células dendríticas e inducir proliferación de macrófagos. Métodos de monitoreo de la modulación de formación de células sanguíneas, tanto in vivo como in vi tro, se conocen bien en la materia, y se describen en detalle en la sección de Ejemplos abajo. La movilización de células germinales de la médula ósea a la circulación periférica se requiere en un número de procedimientos médicos. Por ejemplo, en preparación para tratamiento de radiación o quimioterapéutico de trastornos proliferativos tal como cáncer, las células germinales de pacientes se movilizan primero de la médula ósea, usualmente a través de G-CSF, y recolectan para reconstitución posterior. De manera similar, en reconstitución de célula germinal heteróloga, el donador se trata con factores para - movilizar células germinales a la circulación periférica antes de feresis. Métodos de movilización de células germinales a la circulación periférica se conocen bien en la materia (ver, por ejemplo, Solicitud de Patente de E.U. No: 6,162,427 para Baumann et al . , incorporada en la presente para referencia) . Aunque la presente invención se reduce a la práctica, se descubre que los péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína o una combinación de los mismos mejoraron y estimularon la proliferación de células hematopoyéticas in vivo e in vitro . De esta manera, de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para mejorar la movilización de la célula germinal periférica, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende cantidades efectivas de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas solas, o en combinación con factores estimulantes de célula sanguínea tales como trombopoyetina, eritropoyetina, y G-CSF, como se describe en la presente arriba. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una indicación seleccionada del grupo que consiste de enfermedad hematológica, deficiencias hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, deficiencias - - de célula dendrítica, deficiencias de macrófago, trastornos de células germinales hematopoyéticas incluyendo trastornos de plaqueta, linfocito, célula de plasma y neutrófilo, condiciones pre-leucémicas, condiciones leucémicas, síndrome mielodisplásico, enfermedades sin mieloide, anemia aplásica e insuficiencia de médula ósea, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos, un factor estimulante de células sanguíneas tal como trombopoyetina, eritropoyetina o G-CSF y un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un factor estimulante de células sanguíneas y un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de las SEQ ID NOs: 1-33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, el factor estimulante de células sanguíneas es TPO, EPO o G-CSF. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, el método se efectúa al tratar un donador de las células germinales sanguíneas donadas con un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o combinación de las mismas antes del implante de las células germinales sanguíneas donadas en el - - receptor. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, el método se efectúa al tratar las células germinales sanguíneas donadas con un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o combinación de las mismas antes del implante de las células germinales sanguíneas donadas en el receptor. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en un receptor mieloabladido, el método se efectúa al tratar las células germinales sanguíneas con un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas antes del implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. En una modalidad preferida, el donador de célula germinado sanguínea, o células germinales sanguíneas, o células germinales sanguíneas donadas, se tratan además con un factor estimulante de células sanguíneas tal como trombopoyetina, eritropoyetina o G-CSF, antes de donación e implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. En otra modalidad preferida, el péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas está en combinación co otros péptidos o péptido idénticos o no idénticos derivados de a-, ß- o K-caseína. Además de acuerdo a la presente invención se - proporciona una composición farmacéutica para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en un receptor mieloabladido, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos, un péptido derivado de una a-, ß-o ?-caseína o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica comprende además un factor estimulante de células sanguíneas tal como trombopoyetina, eritropoyetina o G-CSF. En otra modalidad preferida, el péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas está en combinación con un péptido o péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína idénticas o no idénticas. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas anti-bacteriales comprendiendo como ingrediente activo al menos un péptido de la invención y al uso de los péptidos de la invención como agentes anti-bacteriales. Como se detalla en la sección de Ejemplos en la - presente abajo, los péptidos de la invención, y composiciones farmacéuticas comprendiendo como un ingrediente activo un péptido de la invención, pueden utilizarse en el tratamiento y prevención de trastornos de célula sanguínea, enfermedades proliferativas celulares, enfermedades incluyendo deficiencia inmune y enfermedades autoinmunes. De esta manera, de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad infecciosa o autoinmune, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas. En una modalidad, la condición o enfermedad infecciosa o autoinmune es una enfermedad viral, una infección viral, SIDA e infección por VIH. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar trombocitopenia, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar pancitopenia, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas . Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar granulocitopenia, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas. Aunque la presente invención se reduce a la práctica, se descubre de manera sorprendente que la administración de péptidos derivados de una porción de la terminal N de aSl caseína previno efectivamente el inicio de síntomas diabéticos en ratones NOD genéticamente predispuestos, y valores de química sanguínea equilibrados tanto en sujetos humanos teniendo trigliceridemia e hipercolesterolemia familiar como en modelos animales. De esta manera, de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad metabólica, el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas. En modalidades preferidas, la condición o enfermedad metabólica es diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina, glucosuria, hiperglicemia, hiperlipidemia, y/o hipercolesterolemia. Como se utiliza en la presente, el término "condición o enfermedad metabólica" se define como una desviación o desviaciones de equilibrio homeostático de metabolitos en el cuerpo, como se expresa por niveles anormales de ciertos parámetros fisiológicos medibles en el cuerpo. Tales parámetros fisiológicos pueden, por ejemplo, ser niveles de hormona, niveles de electrolito, niveles de glucosa en la sangre, niveles de enzima y lo similar. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloextirpable de quimioradioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) , el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de porción de la terminal N de aSl caseína, sola o en combinación con un factor estimulante de células sanguíneas tal como trombopoyetina, eritropoyetina o G-CSF. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad infecciosa o autoinmune, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K- - - caseína o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la condición o enfermedad es una enfermedad viral, una infección viral, SIDA, y/o infección por VIH. En modalidades preferidas adicionales, el péptido de la invención se administra como una terapia adjunta, en combinación con tratamiento adicional contra infección viral u otra, o para prevenir el inicio, o reducir la severidad de síntomas de enfermedad después de infección viral, como en terapia de SIDA y VIH. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad metabólica, comprendiendo la composición farmacéutica como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la condición o enfermedad matabólico es diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina, glucosuria, hiperglicemia, hiperlipidemia y/o hiercoleterolemia. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloextirpables de quimioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de - médula ósea alogenéica (BMT) , el método se efectúa al administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína, solas o en combinación con un factor estimulante de células sanguíneas tal como trombopoyetina, eritropoyetina o G-CSF. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad infecciosa o autoinmune, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína, solas o en combinación con otros péptidos de a-, ß-o ?-caseína idénticos o no idénticos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la condición o enfermedad es una enfermedad viral, una infección viral, SIDA, y/o infección por VIH. En modalidades preferidas adicionales, el péptido de la invención se administra como una terapia adjunta, en combinación con tratamiento adicional contra infección viral u otra, o para prevenir el inicio, o reducir la severidad de síntomas de enfermedad después de la infección viral, como en terapia de SIDA y VIH. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad metabólica, comprendiendo - - la composición farmacéutica como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína, o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En modalidades preferidas, la condición o enfermedad metabólica es diabetes mellitus no dependiente de insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina, glucosuria, hiperglicemia, hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloextirpables de quimioradioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) , comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína, o una combinación de las mismas y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar una enfermedad autoinmune . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar una enfermedad viral. Además de acuerdo a la presente invención se - - describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir infección viral. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir hematopoyesis . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir megacariocitopoyesis. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir eritropoyesis . Además de acuerdo a la presente invención se - - describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir leucocitopoyesis . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o ?~ caseína o una combinación de las mismas para inducir trombocitopoyesis . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir proliferación de células de plasma. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para inducir proliferación de la célula dendrítica. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o ?~ caseína o una combinación de las mismas para inducir proliferación de macrófagos. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar trombocitopenia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K- - caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar pancitopenia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar granulocitopenia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar hiperlipidemia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar colesteremia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar glucosuria. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar diabetes. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o - tratar SIDA. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar infección por VIH. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloextirpables de quimioradioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para tratar una condición tratable con trombopoyetina. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para aumentar el efecto de trombopoyetina. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para mejorar la movilización de células germinales periféricas. Además de acuerdo a la presente invención se - describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en un receptor mieloabladido . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica, comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar una enfermedad autoinmune. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar una enfermedad viral. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas caseínas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar una infección viral. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir hematopoyesis. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas . Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una - , ß- o K-caseína o una combinación de las - - mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir megacariocitopoyesis. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir eritropoyesis. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir leucocitopoyesis. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir trombocitopoyesis. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para - inducir proliferación de células de plasma. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir proliferación de células dendríticas. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para inducir proliferación de macrófagos. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar trombocitopenia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar pancitopenia.

- Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar granulocitopenia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar hiperlipidemia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar colesteremia. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar glucosuria. Además de acuerdo a la presente invención se - - describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar diabetes. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o ?-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar SIDA. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar infección por VIH. Además de acuerdo a la presente invención se describe el uso de una composición farmacéutica comprendiendo, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una a-, ß- o K-caseína o una combinación de las mismas, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloextirpables de quimioterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea - autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT) . Además de acuerdo a la presente invención se proporciona un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácido seleccionada del grupo que consiste de las SEQ ID NOs: 1-33. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEQ ID NOs: 1-33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere a métodos de tratamiento comprendiendo la administración de, y composiciones farmacéuticas comprendiendo, combinaciones de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína. Aunque se reduce la presente invención a la práctica, se descubrió que combinaciones de péptidos derivados de aSl caseína y péptidos derivados de ß-caseína fueron más efectivos para mejorar la proliferación de leucocito después de la reconstitución de médula ósea en ratones que los péptidos individuales administrados solos (ver Fig. 25) . En una modalidad, la combinación de péptidos comprende una mezcla de péptidos. En una modalidad preferida, la combinación de péptidos comprende péptidos quiméricos enlazados covalentemente como se describe arriba en la presente.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas anti-virales comprendiendo como ingrediente activo al menos un péptido de la invención y al uso de los péptidos de la invención como agentes anti-virales. Aunque se reduce la presente invención a la práctica, se descubrió que los péptidos derivados de caseína natural tienen actividad inmunomoduladora eficiente que está completamente libre de cualquier efecto secundario demostrable. Como se describe en detalle en la sección de Ejemplos en la presente abajo, los péptidos derivados de caseína natural son capaces de estimular la proliferación de varios tipos de células germinales sanguíneas y pueden mejorar de manera efectiva la reconstitución de células sanguíneas blancas y plaquetas aún en pacientes que fueron completamente resistentes a transfusión de plaqueta. Los péptidos derivados de caseína natural son efectivos en pacientes quienes fueron completamente resistentes a otras modalidades conocidas para mejorar potencialmente la reconstitución de plaqueta (incluyendo rhIL-3 y rhIL-6) . Los péptidos derivados caseína natural son un inmunomodulador eficiente capaz mejorar los procesos hematopoyéticos de diferentes células germinales sanguíneas con un efecto poderoso en Células Sanguíneas Blancas (WBC) , reconstitución de plaqueta y estimulación de actividad NK. De esta manera, de acuerdo a un aspecto adicional - - de la presente invención se proporciona un método para tratar o prevenir una condición asociada con un agente infeccioso SARS, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de una porción de la terminal N de una aSl caseína. Además de acuerdo a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición asociada con un agente infeccioso SARS, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de una porción de la terminal N de aSl caseína y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida el agente infeccioso SARS es un coronavirus. En una modalidad más preferida el coronavirus es SARS-CoV. Se apreciará por el experto en la materia, que la eficacia de composiciones de péptidos derivados de caseína natural para prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con agente infeccioso SARS puede evaluarse tanto in vitro como en pruebas clínicas. Recientemente, Rota et al . , (Sciencexprees, 1 de Mayo de 2003, ver www.sciencexpress.org) reportaron la caracterización del virus SARS-CoV, y aislamiento y crecimiento in vitro exitoso de SARS-CoV en células Vero. De esta manera, por ejemplo, como se describe en la presente abajo para VIH-1, las células Vero pueden - - exponerse a composiciones de péptidos derivados de caseína natural tanto antes como después de la exposición a un agente infeccioso SARS, y los niveles de infección pueden determinarse, por ejemplo, a través de medición de transcripciones específicas virales, productos de proteína o producción de virión utilizando métodos bien conocidos en la materia. Como se detalla en la presente arriba, se ha mostrado que las fracciones de aS2, ß o K-caseína contienen péptidos teniendo propiedades biológicas ventajosas. Se apreciará que las combinaciones de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína, y otros péptidos derivados de caseína no idénticos o idénticos (tales como aS2-, ß- o K-caseína) pueden tener un efecto sinergístico en la modulación y mejora de procesos hematopoyéticos, inmunológicos, mediados por EPO, TPO, G-CSF, anti-virales y otros para los cuales los péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína se han mostrado en la presente como siendo efectivos. De esta manera, de acuerdo además a la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína en combinación con otros péptidos no idénticos o idénticos derivados de a-, ß- o K-caseína, en donde dicha combinación es una mezcla de péptidos o un péptido quimérico. Aunque la presente invención se reduce a la práctica, un método a baja temperatura para procesar - hidrolisado de caseína a bajas temperaturas se concibe. Este nuevo método para la inactivación y retiro de la proteasa después de la digestión de la caseína, es superior en rapidez y facilidad, y sin las desventajas indeseables de métodos tradicionales utilizando inactivación de calor. Al reemplazar la etapa de inactivación a alto calor (>75°C) con enfriamiento y alcalinización, la inactivación efectiva y absoluta de las proteasas, sin peligro para los péptidos, se logra. De esta manera, de acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método de procesamiento a baja temperatura de hidrolisado proteolítico de caseína, el método se efectúa al obtener un hidroliato proteolítico de caseína comprendiendo enzimas proteolíticas, enfriar el hidrolisado proteolítico de caseína para inactivar las enzimas proteolíticas, ajustar el pH del hidrolisado de proteína de caseína a un pH ácido, filtrar el hidrolisado de proteína de caseína acídico y recolectar el filtrado. Métodos para enfriamiento por grupo del hidrolisado de caseína después de la digestión proteolítica, se conocen bien en la materia (ver, por ejemplo, sistemas de control de temperatura del bioreactor y fermentador industrial de BioGenTek, New Delhi, India) y en la industria de productos lácteos (sistemas de intercambio de calor adecuados para aplicaciones de volumen grande y pequeño están ampliamente disponibles de manera comercial) . El filtrado se acidifica entonces además para precipitar las proteínas derivadas de caseína natural, separa y recolecta, y después el pH del precipitado se ajusta a un pH alcalino con una base tal como NaOH, para inactivar de manera irreversible las enzimas proteolíticas. Después de la inactivación de las enzimas proteolíticas, el pH del precipitado se reajusta con ácido, tal como HCl, a pH 7-9, procesando así el hidrolisado de proteína de caseína a baja temperatura. En una modalidad preferida, el hidrolisado de caseína se enfría a aproximadamente 10 °C, más preferentemente a 8-10 °C. La temperatura se mantiene a 10 °C por adición de TCA frío, y centrifugación a una temperatura menor a 10 °C. En una modalidad adicional, el pH se ajusta a pH ácido por adición de ácido a 2% (p/v) y acidificación adicional del filtrado se efectúa por adición adicional de ácido a aproximadamente 10% (p/v) ácido. En una modalidad preferida, el pH alcalino del precipitado se ajusta con una base a al menos pH 9, preferentemente pH 10, más preferentemente pH 13. En una modalidad preferida, pH alcalino se mantiene por más de 15 minutos, más preferido por más de 30 minutos, y en una modalidad más preferida por más de 1 hora. El monitoreo de la actividad proteolítica residual después de enfriamiento y tratamiento alcalino, puede usarse para determinar el rango óptimo de tratamiento - - alcalino. Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" se define como el rango comprendiendo de 20% más a 20% menos del valor indicado. De esta manera, la frase "aproximadamente 10 °C", como se utiliza en la presente, incluye el rango de temperaturas de 8°C a 12 °C. De manera similar, la frase "aproximadamente 10% (p/v) ácido" incluye el rango de contenido ácido de 8% w/v a 12% w/v. La presente invención dirige de manera exitosa las desventajas de las configuraciones actualmente conocidas al proporcionar péptidos para el tratamiento de enfermedad humana, tales péptidos se derivan de una a-, ß- o K-caseína, sola o en combinación con otros péptidos no idénticos o idénticos derivados de a-, ß- o ?-caseína, y no poseen toxicidad detectable y alta eficacia terapéutica. Objetos adicionales, ventajas y nuevas características de la presente invención serán aparentes para un experto ordinario en la materia en la examinación de los siguientes ejemplos, que no se propone para ser limitantes. Adicionalmente, cada una de las diversas modalidades y aspectos de la presente invención como se delinea arriba en la presente y como se reivindica en la sección de reivindicaciones a bajo, encuentra soporte experimental en los siguientes ejemplos.

- EJEMPLOS Se hace ahora referencia a los siguientes ejemplos, los cuales junto con las descripciones anteriores, ilustran la invención en una manera no limitante. MATERIALES Y MÉTODOS EXPERIMENTALES Preparación de péptidos derivados de caseína natural : La fracción de caseína de leche de vaca se aisla como se describe por Hipp et al . , (1952), ibid, o se proporciona como caseína comercial, y somete a digestión proteolítica exhaustiva con quimosina (también conocida como renina) (20 ng por ml) a 30°C. En la terminación de la reacción, la solución se calienta para inactivar la enzima, y la digestión se precipita como paracaseinato por acidificación con un ácido orgánico, ácido acético o tricloroacético. Paracaseinato se separa por centrifugación, y la fracción sobrenadante, conteniendo los fragmentos de péptido de interés, se re-precipita como caseicidina por concentraciones acidas más altas. La caseicidina resultante, después de la re-suspensión, diálisis y neutralización se liofiliza. La preparación en polvo resultante se ensaya para actividad biológica como se describe abajo, y separa por HPLC para análisis de péptido. Alternativamente, la caseicidina puede prepararse por enfriamiento y tratamiento alcalino. Después de la digestión de la caseína, la mezcla de reacción se enfría - inmediatamente por debajo de 10 °C y TCA frío (ácido Tri-cloro acético) se agrega para obtener un 2% solución TCA. La solución se separa por centrifugación a 137OXg, a una temperatura menor a 10 °C. El sobrenadante se remueve y filtra. TCA frío adicional se agrega para obtener un 10%-12.5% solución TCA. La solución se centrífuga a 1370xg, a una temperatura por debajo de 10°C. El precipitado se remueve y disuelve en H20 y se hace alcalino por una base fuerte, tal como, por ejemplo, NaOH, para incrementar el pH del hidrolisado a pH 9-13. La solución se mantiene a pH básico entre 15 min a 1 hora. Subsiguientemente, la solución se acidifica a pH 7-9 por adición de un ácido tal como HCl. La mezcla resultante de péptidos se fracciona además y purifica por filtración de gel en una columna dextran (tal como Sphadex) , como se describe en la presente, o por diafiltración en una serie de membranas rígidas, por ejemplo, utilizando un primer aparato de diafiltración con un corte de 10 kDa, y un segundo aparato de diafiltración con un corte de 3 kDa (Millpore, Billerica, MA, USA) . Análisis HPLC de péptidos derivados de caseína natural : Péptidos derivados de caseína natural como se describen arriba se analizan por HPLC en dos etapas. Inicialmente, las digestiones de caseína liofilizada se separan utilizando una fase inversa C 18 con un gradiente - - 0.1% ácido trifluoroacético de agua (w/w) -acetonitrilo. La detección fue de acuerdo a la absorción UV a 214 nm. Después de esto las muestras se analizan por HPLC-Espectrometria de Masa (MS) equipada con una fuente de electrorocío. Cálculos de masa representan la masa de las muestras de péptido ionizadas, como se deriva de los tiempos de retención. Después de la separación, la composición aminoácida de los péptidos se determina con un microsecuenciador de fase de gas (Applied Biosystems 470A) . Análisis de algunas preparaciones de péptidos derivados de caseína natural produjo los siguientes resultados: ocho picos de péptido se observaron típicamente, de los cuales 3 fueron picos mayores teniendo valores Rt de 17.79, 19.7, 23.02 y 5 picos menores teniendo valores Rt de 12.68, 14.96, 16.50, 21.9 y 25.1, tales valores Rt representan masa molecular de 2764, 6788, 1880, 2616, 3217, 2333, 6708 y 6676 Da, respectivamente. A Rt de 17.79 (correspondiente a 2,764 Da) un pico mayor de un péptido de 23 aminoácidos representando aminoácidos 1-23 de aSl caseína, teniendo la secuencia RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRF (SEQ ID NO: 22, ver McSweeny et al . , 1993, ibid, para la secuencia completa de aSl caseína) . Otros péptidos fueron de posiciones 208-224 de precursor de caseína similar a ß, posiciones 16-37 de aSl caseína y posiciones 197-222 de precursor de caseína similar a aS2. Otros péptidos también están presentes. Los péptidos - - derivados de caseína natural se analizaron además con HPLC-MS (resina C-18) y secuenciaron utilizando MS/MS y degradación Edman. La columna utilizada fue Vydac C-18, y la elución se lleva a cabo con un gradiente iniciando con 2% CH3CN, 0.1% TFA y continúa al incrementar eí modificador (2% H20, 0.1% TFA en CH3CN) hasta 80% a 80 min. Espectrometría de Masa se lleva a cabo con Qtof2 (Micromass, Inglaterra) , utilizando una unión de nanorocío. Degradación Edman se lleva a cabo utilizando un sistema Microsecuenciador Perkin Elmer (Applied Biosystems División) 492 (preciso) . Además HPLC-MS se lleva a cabo utilizando una resina C-12. Análisis de péptidos derivados de caseína natural revelaron tres componentes principales: i) un péptido representando una porción de la terminal N de aSl caseína, coordenadas de aminoácido 1-23 del péptido procesado (SEQ ID No: 22) . Masa molecular es 2764 daltones . ii) un péptido representando coordenadas de aminoácido 193-209 de ß caseína (SEQ ID No. 27) . Masa molecular es 1880 daltones. iii) un péptido representando coordenadas de aminoácido 106-169 de K caseína (SEQ ID No. 29) . Masa molecular es 6708 daltones. La K caseína se encuentra en dos formas: una forma fosforilada, y una forma no fosforilada. La masa molecular del péptido fosforilado es 6789 daltones.

Además se identifica una variante conocida de K caseína, cuya masa molecular es 6676 Da (no fosforilada) . Tres componentes menores se identifican: i) un péptido representando una porción de la terminal N de aSl caseína, coordenadas de aminoácido 1-22 del péptido procesado (SEQ ID No: 21) . Masa molecular es 2616 daltones . íi) un péptido representando coordenadas de aminoácido 165-199 de aSl caseína (SEQ ID No. 31) . Masa molecular es 3918 daltones. iii) un péptido representando coordenadas de aminoácido 182-207 de aS2 caseína (SEQ ID No. 32) . Masa molecular es 3217 daltones. iv) un péptido representando coordenadas de aminoácido 189-207 de aSl caseína (SEQ ID No. 31) . Masa molecular es 2333 daltones. Los péptidos menores representando porciones de la terminal N de ß caseína, y otras porciones de caseína de bovino también se detectan. Filtración de gel de péptidos derivados de caseína natural : Péptidos derivados de caseína natural, preparados como se describen en la presente arriba, se separan de acuerdo a masa molecular por filtración de gel utilizando columna de filtración de Gel Superdex75 por Pharmacia. El - regulador de elución utilizado para la separación preparativa fue NH4HC03, pH = 8. Las siguientes fracciones purificadas se obtienen: un péptido representando posiciones de aminoácido 1-23 de la terminal N de aSl caseína (SEQ ID No. 22) y un segundo péptido representando posiciones de aminoácido 106-169 de K-caseína (SEQ ID No. 29). Sin desear limitarse por hipótesis única, una explicación de la discrepancia aparente entre los análisis de los péptidos derivados de caseína natural por métodos HPLC, HPLC MS y filtración de gel es la tendencia de filtración de gel para retardar los componentes específicos de una mezcla de péptidos. Péptidos sintéticos derivados de caseína: Péptidos de longitudes crecientes correspondientes a aminoácidos 2-26 de la terminal N de aSl caseína se sintetizar por NoVetide Ltd., Haifa, Israel, con pureza de >95% (HPLC). Control de calidad incluyó: HPLC, Espectrometría de Masa (El) , análisis de aminoácido y contenido de péptido. Tabla 3 de abajo proporciona la secuencia de estos péptidos. Tabla 3 Identificación Secuencia (término N-término C) No. de SEQ ID aminoácidos NO: 74 RP 2 1 1 P RPK 3 2 2P RPKH 4 3 3P RPKHP 5 4 - 4P RPKHPI 6 5 5P RPKHPIK 7 6 Y RPKHPIKH 8 7 X RPKHPIKHQ 9 8 1 a RPKHPIKHQG 10 9 2a RPKHPIKHQGL 1 1 10 3a RPKHPIKHQGLP 12 1 1 A RPKHPIKHQGLPQ 13 12 B RPKHPIKHQGLPQE 14 13 C RPKHPIKHQGLPQEV 15 14 D RPKHPIKHQGLPQEVL 16 15 E RPKHPIKHQGLPQEVLN 17 16 F RPKHPIKHQGLPQEVLNE 18 17 G RPKHPIKHQGLPQEVLNEN 19 18 H RPKHPIKHQGLPQEVLNENL 20 19 I RPKHPIKHQGLPQEVLNENLL 21 20 J RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLR 22 21 K RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRF 23 22 L RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRFF 24 23 M RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRFFV 25 24 N RPKHPIKHQGLPQEVLNENLLRFFVA 26 25 ß 193-208 YQEPVLGPVRGPFPII 16 28 K 106-127 MAIPPKKNQDKTEIPTINTIAS 22 30 Diabetes juvenil (Tipo I, TDTM) en ratones diabéticos no . obesos (NOD) : Péptidos derivados de caseína natural : Ratones NOD son un modelo comúnmente utilizado para investigación de enfermedad autoinmune y Diabetes Juvenil humana. Ratones NOD hembra de seis semanas de edad recibieron ya sea una o dos inyecciones por semana de 100 µg de péptidos derivados de caseína natural, para un total de 5 o 10 tratamientos. Los ratones de control no recibieron tratamiento. La severidad de la enfermedad se determina de acuerdo a glucosuria, que se mide utilizando palos de prueba Combi [Gross, D.J. et al . , (1994), Diabetology, 37:1195]. Los resultados se expresan como el por ciento de ratones libres de glucosuria en cada muestra durante un periodo de 365 días. Péptidos sintéticos derivados de caseína: En otro experimento, ratones NOD hembra de seis semanas de edad recibieron dos inyecciones por semana de 100 µg de péptidos Sintéticos derivados de caseína para un total de 10 tratamientos, o tres inyecciones de 1 mg cada una, 3 días de distancia, para un total de 3 tratamientos. Los ratones de control no recibieron tratamiento. Los resultados se expresan como el número de ratones saludables en los diversos grupos tratados . Prueba de Tolerancia de Glucosa Intraperitoneal (IPGTT) : La prueba de tolerancia a glucosa es el método definitivo para investigar el metabolismo de glucosa y - tendencias diabéticas en mamíferos. Veinticinco (25) semanas después de recibir péptidos Sintéticos derivados de caseína, la respuesta a una carga de glucosa se valora con una prueba de tolerancia a glucosa intraperitoneal. La inyección de glucosa consistió de Ig/kg de peso corporal. Los valores glicémicos se determinan de sangre extraída antes de la prueba (10 minutos) y 60 minutos después de la carga. Los niveles de glucosa en plasma se determinan con Analizador de Glucosa 2 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) y expresan como mmol/L. Los valores normales no exceden 140 mmol/L. Estimulación de proliferación de células Asesinas Naturales (NK) : De Células Germinales Periféricas (PBSC) humanas : PBSC de sujetos tratados con G-CSF se separan en un gradiente FICOLL, enjuagan dos veces con medio RPMI-1640 conteniendo 10% FSC y glutamina, y siembran en cavidades de 1.5 ml con o sin péptidos derivados de caseína natural o péptidos sintéticos derivados de caseína, como se indica (0-500 µg ml) . Después de dos días incubación las células se ensayan para actividad Asesina Natural al medior la radioactividad liberada de células objetivo K562 marcadas con 35S (NEG-709A, 185.00 MBq, 2.00 mCi EASYTAGth Metionina, L-[35S] 43.48 TBq por mmol, 1175.0 Ci por mmol, 0.488 ml, Boston, USA). Dos concentraciones de células efectoras (2.5 x 105 y 5 x 105 células por cavidad) se incuban con 5 x 103 células objetivo - - por cavidad (proporciones efectoras: objetivo de 50:1 y 100:1, respectivamente) en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades de fondo en U. Las células se incuban por 5 horas a 37 °C en 5% C02, 95% aire y precipitan por centrifugación 5 minutos a 1000 rpm. Liberación 35S se mide en muestras de 50 µl del líquido sobrenadante. De células de Médula Ósea (EM) de murino : La médula ósea se recolecta de 4 ratones sin tratar BALB/c y C57B/6. La médula ósea se recolecta de los huesos largos de limbos frontal y posterior de los ratones por inyección de medio utilizando una aguja de calibre 25. Las células aspiradas se enjuagan con RPMI 1640, cuentan en un hemocitómetro y se colorean por vital (20 µl de células en 380 µl de ácido acético/azul tripan) , después se siembran en botellas de cultivo a 2-5 x 106 células por ml en RMPI-1640 conteniendo 10% Suero de Bovino Fetal, antibióticos y glutamina con o sin 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural. Los cultivos de célula se incubaron en 5% C02, 95% aire por 12-15 días a 37 °C, recolectaron por centrifugación 10 minutos a 1500 rpm, cuentan y siembran en cavidades de fondo en U con 51Cr (Cromo-51, 740 MBq, actividad 2.00 mCi) o 35S (NEG-709A, 185.00 MBq, 2.00 Ci EASYTAGth Metionina, L-[35S] 43.48 TBq por mmol, 1175.0 Ci por mmol, 0.488 ml, Boston, USA) células de linfoma de murino (YAC) marcadas en ya sea proporción 25:1 o 50:1 efector : célula objetivo. La actividad NK se expresa - como el por ciento de radioactividad en los sobrenadantes libres de célula. Proliferación de células humanas en cultivo: Sangre periférica (PB) se recolecta de pacientes saludables y afectados. Los pacientes afectados no recibieron tratamiento diferente a suplemento con G-CSF antes de plasmaferesis. Las células de médula ósea (BM) se recolectan de pacientes saludables con consentimiento o pacientes afectados en remisión después de quimioterapia por aspiración. La sangre del cordón umbilical se recolecta durante nacimientos normales. Las células humanas de los diversos orígenes se separan en un gradiente FICOLL, enjuagan dos veces con medio RPMI-1640, y siembran en cavidades de cultivo de fondo plano de 0.2 ml en las concentraciones indicadas con o sin péptidos derivados de caseína natural o con o sin péptidos sintéticos derivados de caseína, como se indica. Todos los tratamientos, incluyendo controles, se repiten por triplicado. La proliferación celular se mide por incorporación 3H : timidina radioactiva se agrega [timidina (metil-3H] ) actividad específica 5 Ci por ml 37 MBq por ml, ICN Corp.] después de incubación por el número indicado de días. Las células se incuban entonces 16-20 horas con la etiqueta, recolectan y enjuagan con medio. La radioactividad incorporada se mide en un contador de centelleo ß. Proliferación de estirpes de célula de cáncer y - colón y leucemia K562: Colón y K562 son líneas establecidas de células de cáncer desarrolladas en cultivo. Ambas estirpes de célula se desarrollan en botellas de cultivo en 5% C02, 95% aire a 37 °C, recolectan y enjuagan con medio antes de sembrar en cavidades de cultivo de tejido a 4 x 105 células (K562) o 3 x 103 células (Colón) por cavidad. Los péptidos derivados de caseína natural se agregan a las cavidades, en las concentraciones indicadas, y después de 9 (K562) o 3 (Colón) días de incubación, timidina marcada se agrega como se describe arriba. Recolección y medición de toma radioactiva fue como se describe arriba. Detección de anticuerpo fluorescente de NK y proliferación de célula T en Células Germinales Sanguíneas Periféricas (PBSC) humanas Las células Germinales Sanguíneas Periféricas (PBSC) de sujetos humanos que reciben tratamiento con G-CSF se recolectan por plasmaferesis, separan en un gradiente FICOLL, enjuagan dos veces con medio RPMI-1640 conteniendo 10% Suero de Bovino Fetal e incuban en botellas de cultivo a 37 °C en 5% C02, 95% aire con o sin péptidos derivados de caseína natural en las concentraciones indicadas. Después de 10, 14, o 28 días de incubación con péptidos derivados de caseína natural, la presencia de células T (antígeno de superficie CD3) y células NK (antígeno de superficie CD56) se detectan por inmunofluorescencia directa utilizando anticuerpo fluorescente anti-CD3 (CD3/clon FITC UCHTi) , anticuerpo fluorescente anti-CD56 (CD56/clon RPE MOC-1) (DAKO A/S, Dinamarca) y anticuerpos IgGl/RPE e IgGl/FITC de ratón como un control. La detección de células fluorescentemente marcadas se realiza utilizando clasificación celular activada por fluorescencia (FACS) . Estimulación de la hematopoyesis de células de Médula Ósea (EM) en cultivo: Proliferación de megacariocitos en colonias ppiltipotenciales (CFU-GEMM) de células de Médula Ósea de marino: Células de médula ósea primaras (1 x 105 ml) de ratones C3H/HeJ de 8-12 semanas de edad se desarrollan en medio IMDM-celulosa de metilo libre de suero por 8-9 días a 5% C02, 95% aire, a 37 °C. El medio, apropiado para el crecimiento de colonias multipotenciales (CFU-GEMM) , contuvieron 1% BSA (Sigma), 10~4 M tioglicerol (Sigma), 2.8 x 10"4 M transferrina humana (TF, Biological Industries, Israel) , 10% WEHI-CM como una fuente de IL-3 y 2 unidades por ml eritropoyetina (rhEPO, R & D Systems, Minneapolis) . Las colonias se clasifican después de 8-9 días utilizando microscopio de campo obscuro Olympus. Se recogen con una micropipeta, citocentrifugan y colorean con May-Grunwald-Giemsa para conteos diferenciales. Al menos 700 células se cuentan para cada preparación. Proliferación de células dendríticas en CFÜ-GEMM: Colonias multipotentes (CFU-GEMM) desarrolladas de células de médula ósea primarias como se describe para el ensayo de proliferación de megacariocito arriba se recolectan, colorean y cuentan para células dendríticas. Al menos 700 células se cuentan para cada preparación. Proliferación de células de Plasma en CFÜ-GEMM: Colonias multipotentes (CFU-GEMM) desarrolladas de células de médula ósea primarias como se describe para el ensayo de proliferación de megacariocito arriba se recolectan, colorean y cuentan para células de plasma. Al menos 700 células se cuentan para cada preparación. Proliferación de células de Macrófago en CFÜ-GEMM: Colonias multipotentes (CFU-GEMM) desarrolladas de células de médula ósea primarias como se describe para el ensayo de proliferación de megacariocito arriba se recolectan, colorean y cuentan para células de macrófago. Al menos 700 células se cuentan para cada preparación. Proliferación de células Sanguíneas Rojas en CFÜ-GEMM: Colonias multipotentes (CFU-GEMM) desarrolladas de células de médula ósea primarias como se describe para el ensayo de proliferación de megacariocito arriba se recolectan, colorean y cuentan para células sanguíneas rojas. Al menos 700 células se cuentan para cada preparación. Proliferación de células Pol i morfonucleares (PMN) en CFU-GEMM: Colonias multipotentes (CFU-GEMM) desarrolladas - de células de médula ósea primarias como se describe para el ensayo de proliferación de megacariocito arriba se recolectan, colorean y cuentan para células polimorfonucleares . Al menos 700 células se cuentan para cada preparación. Proliferación de células formadoras de eritroide y megacariocito de células de sangre del cordón y médula ósea humana: Una muestra de médula ósea de un ser humano aparentemente saludable se procesa por separación de gradiente de densidad utilizando Histopaque-107 (Sigma Diagnostics) para obtener una población purificada de células mononucleares (MNC) . Los ensayos de colonia se realizan en un medio de colocación en placas conteniendo concentraciones finales de 0.92% celulosa de metilo (polvo 4000 centripase, Sigma Diagnostic) , rehidratan en medio de Dulbecco modificado por Iscoves conteniendo 36 mM bicarbonato de sodio (Gibco) , 30% suero de bovino fetal (FBS) (Hyclone), 0.292 mg/ml glutamina, 100 unidades por ml penicilina y 0.01 mg por ml estreptomicina (Biological Industries, Beit Haemek) . La sangre del cordón de nacimientos normales se recolecta y preparada como se menciona arriba. El medio de ensayo de colonia conteniendo 105 MNC por ml se coloca en placas en cavidades triplicadas dentro de una placa de cultivo de tejido de 24 cavidades (Greiner) , 0.33 mi por cavidad. Los cultivos se incuban a 37 °C en 5% C02, 95% aire y 55% humedad relativa con o sin péptidos derivados de caseína natural o péptidos sintéticos derivados de caseína, en las concentraciones indicadas. Las placas se clasifican después de 14 días para colonias conteniendo más de 50 células. Megacariocitos se identifican por inmunofluorescencia indirecta utilizando un anticuerpo de conejo altamente específico reconociendo glicoproteínas de plaqueta humanas, y un IgG anti-conejo de cabra conjugado con FITC. Factores de crecimiento agregados incluyeron 15 ng por ml leucomax (GM-CSF) (Sandoz Pharma), y 5% vol. por vol. medio acondicionado inducido por fito-hemaglutinina-m humana (Difco Lab) (CM) para inducir el desarrollo de colonias de macrófago de granulocito (CFÜ-GM) . 2 unidades/ml de eritropoyetina (EPO) se utilizan para inducir formulación de colonias de eritroides (unidad formadora de rotura-eritroíde-BFU-E) . Alternativamente, las células de médula ósea humana de donadores voluntarios con consentimiento o pacientes experimentando transplante de médula ósea autólogo se precultivan en medio conteniendo 10-1000 µg por ml péptidos derivados de caseína natural, desarrollan en agar semi-sólido y clasifican para colonias hematopoyéticas de granulocito-macrófago (GM-CFü) a 7 o 14 días post tratamiento. Megacariocitopoyesis se mide en células de médula ósea normales de donadores humanos con consentimiento - saludables mediante, ya sea, clasificación del número de megacariocitos en muestras de cultivo líquido (RPMI-1640 más 10% suero AB humano, glutamina y antibióticos) con o sin 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural, o en un ensayo de metilcelulosa para valorar la formación de colonia. 2 x 105 células de médula ósea se siembran en la presencia de una combinación del factor de crecimiento estándar con o sin péptidos derivados de caseína natural. En el ensayo de metilcelulosa megacariocitos se cuentan con un microscopio invertido los días 12-14 después de la siembra. Pruebas clínicas utilizando péptidos derivados de caseína natural: En una serie de pruebas, una dosis única conteniendo 50 mg péptidos deri?^ados de caseína natural se administra intramuscularmente a sujetos humanos en 3 depósitos, durante un periodo de 2 horas. Los parámetros clínicos se monitorean en los intervalos indicados. En otras pruebas, los pacientes en varias etapas de tratamiento para y/o remisión de cáncer y enfermedad metastática recibieron péptidos derivados de caseína natural una vez o dos veces, y se monitorean por cambios en el conteo celular de sangre periférica, Inhibición de infección por VIH in vitro de células de linfocito humano: Péptidos: Péptidos (ya sea péptidos derivados de caseína natural o péptidos sintéticos derivados de caseína - (2-26 aminoácidos en longitud, ver Tabla 3) suministrados como polvo liofilizado se resuspenden en medio completo RPMI y agregan a cultivos celulares a concentraciones finales de 50 a 1000 µg por ml . Células : Varios tipos de células humanas recientemente aisladas (células primarias) y estirpes de célula se conocen por ser susceptibles a infección por VIH-1 in vitro, aunque esencialmente cualquier célula desplegando niveles de superficie bajo uniformes de la molécula CD4 pueden considerarse un objetivo potencial para infección por VIH-1. Dos estirpes de célula humanas comúnmente utilizadas que son altamente sensibles para infección por VIH-1 se eligen, CEM y Sup-Tl. CEM es una estirpe de célula T4-linfoblastoide humana inicialmente derivada por G. E. Foley et al . , [(1965), Cáncer 18:522] de revestimiento alisado sanguíneo periférico de una mujer caucásica de 4 años de edad con leucemia linfoblástica aguda. Estas células se mantienen de manera continua en suspensión en medio, y se han utilizado ampliamente para análisis de infectividad, agentes antivirales y anticuerpos neutralizantes. Sup-Tl es una estirpe de célula T-linfoblastoide humana aislada de una efusión pleural de un hombre de 8 años de edad con linfoma de célula T No Hodgkin [Smith, S. D. et al . , [(1984) Cáncer Research 44:5657). Esta célula expresa - - altos niveles de superficie CD4 y es útil en estudios de fusión celular, efecto citopático e infectividad de VIH-1. Células Sup-Tl se desarrollan en suspensión en medio enriquecido. Medio: Las células se desarrollan en medio completo RPMI-1640 enriquecido con 10% suero de bovino fetal, 2 mM glutamina y 2 M penicilina-estreptomicina (GIBCO) . Virus : La cepa de virus VIH empleada fue VIH-1IIIB, originalmente designada HTLV-IIIB. Los fluidos de cultivo concentrados de sangre periférica de varios pacientes con SIDA o enfermedades relacionadas se utilizan para establecer una infección productiva permanente en células H-9. Este virus de subtipo B tiene alta capacidad de réplica en estirpes de célula T humanas. Concentración viral fue 5.38 ng por ml en solución de serva. Péptidos marcados con FITC: FITC F-1300 (isotiocianato de fluoresceína, isómero 1, Sigma (F25o-2) St.

Louis, MI, USA) teniendo excitación/emisión máxima de aproximadamente 494/520 nm, respectivamente, se emplea. El derivado de fluoresceína reactiva con amina es probablemente el reactivo de derivación fluorescente más común para proteínas covalentemente marcadas. Péptidos conjugados con FITC derivados de caseína natural se preparan por unión covalente de FITC a los grupos amina de lisina. Ensayo de captura de antígeno P24 VIH-1 : Un kit de - ensayo de captura de antígeno VIH-1 P24 empleado se diseña para cuantificar el antígeno de núcleo P24 VIH-1, que se relaciona proporcionalmente con el grado de producción viral en células. Este equipo se compra del programa de Vacunas de SIDA del Instituto de Investigación del Cáncer SAIC-NCI-Frederick, P.O. Nox B, Frederick, M.D. 21702, USA e incluye placas de 96 cavidades revestidas con anticuerpo monoclonal a P24 VIH-1, suero P24 anti-VIH de anticuerpo de conejo primario, anticuerpo conjugado con peroxidasa anti-conejo-IgH anticuerpo de cabra (H+L) , sistema de substrato de peroxidasa TMB y estándar de P24 VIH-1 lisado. El ensayo de captura de antígeno P24 VIH-1 se analiza por el lector Organon-Technical ELISA en 450 nm con una referencia a 650 nm, ELISA de captura de antígeno P24 VTH-1 : Infección por VIH se mide con un inmunoensayo de enzima indirecta que detecta antígenos de núcleo P24 VIH-1 en medio de cultivo de tejido. El sobrenadante de cultivo de tejido se reacciona con antígeno P24 anti-VIH-1 de conejo primario y visualiza por IgG anti conejo de cabra conjugado por peroxidasa. La reacción se termina al agregar 4N H2S0 , en donde la intensidad del color desarrollado es proporcional a la cantidad de antígeno VIH-1 presente en el sobrenadante de cultivo de tejido. Laboratorio del nivel 3 de peligro biológico (BL-3) : Toda la infección y aislamiento de la producción de - - virus, cultivo de tejido de células infectadas por VIH-1 antígeno P24 conteniendo recolección de sobrenadante y ELISA de captura de antígeno P24, se realizan en instalación BL-3 y fueron de acuerdo con las prácticas de bioseguridad establecidas por NIH y CDC (USA) . Cita etría de flujo: Un clasificador de células FACSort (Becton & Dickinson, San José, CA. , USA) se utiliza para (i) determinar el porcentaje de grupos de células sup-Tl y CEM positivo CD antes de la infección con VIH-1 para asegurar el mismo grado de infección en cada experimento; y (ii) detectar las células T que alojan péptidos conjugados FITC derivados de caseína natural en ya sea citoplasma o núcleo. Incubador de C02: Para células de producción de cultivo viral con VIH-1, las células y virus pretratados con péptidos derivados de caseína natural y células que se incuban además con VIH-1, se mantienen en incubador de C02 humectado por la duración del experimento. Infección por VIH de células CD4 cultivadas humanas: Para incubaciones más largas, las células (CEM, Sup-Tl) se preincuban con varias concentraciones crecientes de péptidos derivados de caseína natural (50-1000 µg por ml) o péptidos sintéticos derivados de caseína (10-500 µg por ml) por 24 (para péptidos sintéticos y naturales) y 48 (solamente para péptidos naturales) horas y VIH-1IIIB (45 pg por ml - concentración final) se agrega a cada cavidad después. Para las incubación más cortas (3 horas) , VIH-1IIIB se preincuba con los péptidos por 3 horas y después se agrega a células (5000 células/cavidad) en placas de cultivo de tejido. Controles fueron IF (Infectadas, células cultivadas con VIH-1 y sin péptidos) , UIF (No Infectadas, células cultivadas sin VIH-1 y sin péptidos) y UIF + Ch (No Infectadas + péptidos derivados de caseína natural, células cultivadas en la presencia de péptidos derivados de caseína natural {50-1000 µg por ml}) para probar el efecto de péptidos derivados de caseína natural y péptidos sintéticos derivados de caseína en crecimiento y viabilidad celular. Las células se cuentan para velocidad de proliferación y viabilidad el día 7, 10 y 14 post infección (el día de recolección de sobrenadante de cultivo de antígeno P24) . Los sobrenadantes de cultivo y tejido celular (medios) se recolectan y lisan inmediatamente en 1/10 volumen de 10% Tritón X-100. Estas muestras se incuban además a 37 °C por 1 hora y mantienen a -80 °C hasta que se prueba para antígeno P24. Microscopía conf ocal: Un sistema de exploración láser confocal Zeiss LSM 410 unido a un microscopio invertido TW Zeiss Axiovert 135M, empleando técnica de microscopía confocal de exploración láser, se utiliza para detectar penetración de péptidos conjugados con FITC en células. Las células T se incuban con péptidos conjugados con FITC - - derivados de caseína natural en un incubador de 5% C02, 95% aire, 37 °C, después de lo cual las células se enjuagan 3 veces con salina regulada de fosfato (PBS) para remover péptidos FITC sin unir. Las células se fijan con 3.8% formalina por 10 minutos, enjuagan dos veces con PBS y resuspenden en 50-100 µ PBS antes de ver las células bajo el microscopio. Las imágenes seleccionadas de células de diferentes puntos de tiempo de incubación (15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1.5 hora y 3 horas) desplegando varias cantidades de péptidos FITC derivados de caseína natural en sus citoplasma y núcleos se almacenan en Zip drive 3.5" (230 MB) y procesan para imágenes utilizando software Photoshop. Prueba de incorporación de [3H] -timidina: Para probar el efecto de los péptidos derivados de caseína natural en proliferación de célula T, varias concentraciones de péptidos derivados de caseína natural (10 mg/ml reserva en RPMI) se agregan a cultivos celulares Sup-Tl en placa de 96 microcavidades de fondo plano (5000 células/cavidad) , como se describe para infección por VIH-1 en células Sup-Tl. Las células se cuentan y su viabilidad se determina por exclusión de tinte azul tripan. Se impulsan con [3H] -timidina en cada punto de tiempo (3, 7, 10 y 14 días) por 18 horas (durante la noche) y recolectan en filtros de fibra de vidrio para lectura de radioactividad (Incorporación de [3H] -timidina en ADN celular es proporcional al grado de proliferación celular) . Toxicidad de péptidos derivados de caseína natural en conejillos de India y ratones receptores de transplante y mieloabladidos , normales: inyecciones intravenosas o intramusculares de hasta 5,000 mg péptidos derivados de caseína natural por kg animal se administrar en una dosis única, o en tres dosis para animales normales. Una variedad de cepas se emplean, incluyendo ratones BALB/c, C3H/HeJ y Diabéticas No Obesas (NOD) . Los ratones ya sea se monitorean por 10 meses antes del sacrificio y examinación post-mortem (ensayo de toxicidad) o se observan por 200 días (tasa de supervivencia) . Los conejillos de India recibieron una inyección intramuscular única de 20 mg péptidos derivados de caseína natural por animal. Quince días después que sacrificaron y examinaron por patología. Reconstitución de plaqueta y leucocito en ratones receptores de transplante de médula ósea: Ratones BALB/c se irradian sub-letalmente en una fuente a distancia de piel de 70 cm, dosificación de 50 cGy por minuto, por un total de 600 cGy. Los ratones irradiados se reconstituyen con médula ósea singenéica como se describe arriba e inyectan intravenosamente 24 horas después con 1 mg por ml péptidos derivados de caseína natural, péptidos sintéticos derivados de caseína (13-26 aminoácidos, ver Tabla 3 arriba) , o albúmina de suero humano (controles) , después de un procedimiento doble ciego. La reconstitución de leucocito se determina de acuerdo al conteo celular en sangre periférica recolectada en intervalos indicados de 6 a 12 días post tratamiento. La reconstitución de plaqueta se determina por conteo celular en sangre concentrada del plexus retro orbital, en frascos conteniendo EDTA, en intervalos indicados del día 6 al día 15 post tratamiento. En una serie adicional de experimentos, ratones CBA se irradian letalmente (900 cGy) , reconstituyen con células BM y tratan con péptidos derivados de caseína natural o albúmina de suero humano como se describe arriba. La reconstitución de plaqueta se ensaya como se menciona arriba. En una tercer serie de experimentos, los ratones se irradian (800 cGy) , reconstituyen e inyectan intraperitonealmente con 1.0 mg péptidos sintéticos derivados de caseína (péptidos 3a y 4P, representando los primeros 6 y 12 aminoácidos de la terminal N de aSl caseína, respectivamente, ver Tabla 3 arriba) diariamente, los días 4, 5, 6 y 7 post transplante. La reconstitución de plaqueta se ensaya los días 10 y 12 post transplante. En una cuarta serie de experimentos, los ratones Fl se irradian (750 cGy) , reconstituyen con médula ósea singenéica, e inyectan intravenosamente 24 horas después con 1 mg por ratón de péptidos sintéticos derivados de caseína representando aminoácidos 193-208 de ß-caseína y aminoácidos 1-22 de la terminal N de aSl caseína. Además, 2 (dos) grupos de ratones se tratan cada uno con una fracción natural de aSl caseína posición 1-23, y una fracción de péptidos derivados de K-caseína natural, representando coordenadas de aminoácido 106-169 de ?-caseína (SEQ ID No. 30) . Conteos WBC se conducen los días 5, 7, 10 y 12 post transplante. Reconstitución de ratones receptores de transplantes de médula ósea y mejora de proliferación de célula de médula ósea en ratones donadores: Ratones C57B1/6 se irradiaron letalmente en una fuente a distancia de piel de 70 cm, dosificación de 50 cGy por minuto, para un total de 900 cGy. Los ratones irradiados se reconstituyen con células de médula ósea singenéicas de ratones que ya sea se tratan un día antes de la recolección de médula ósea con 1 mg por péptidos de animal derivados de caseína natural o con salina (controles) , siguiendo un procedimiento doble ciego. En un experimento la supervivencia de ratones se monitorea por 18 días. En otro experimento los ratones se sacrifican después de 8 días y la colonización del bazo se monitorea. Péptidos sintéticos derivados de caseína reducen de manera significativa niveles de colesterol: La capacidad de péptidos derivados de caseína sintéticos para reducir niveles de colesterol en ratones C57B1/6J hembra de 7 semanas de edad se valora después de la - alimentación de una dieta aterogénica. Los ratones se dividen en grupos de 8. Un grupo de control se alimenta con dieta normal. Un segundo grupo de control se alimenta con dieta Thomas Hartrof modificada conteniendo colato (#TD 88051: Teklda, Madison, Wl) [Gerber, D. W. et al . , Journal of Lipid Reserach. 42, 2001] . Los grupos restantes experimentales se alimentan con dieta Thomas Hartroft modificada. Después de una emana en la dieta, los valores de colesterol en suero incrementaron significativamente y los péptidos sintéticos derivados de caseína se inyectan intraperitonealmente, 1 mg por ratón, seguido por una segunda inyección de 0.1 mg una semana después. Los niveles colesterol en sangre se determinan de acuerdo a Ensayo de Colesterol Roche en base a método enzimático Roeschlou & Allin (Roche, Inc., Alemania). RESULTADOS EXPERIMENTALES Péptidos derivados de caseína natural : Originándose de la observación de que la lecha coagulada ocasionalmente falla en soportar crecimiento bacterial, un fragmento de caseína poseyendo propiedades bactericidas se aisla de proteínas lácteas (Patente de Estados Unidos No. 3,764,670 para Katzirkatchalsky, et al . , ) . Los péptidos crudos derivados por proteolisis de caseína natural se preparan por preparación acida de la fracción soluble de la digestión proteolítica de caseína, diálisis y liofilización. Cuando se - - prueban por actividad biológica después de almacenamiento extendido, se observa que esta preparación cruda, cuando se liofiliza y almacena a 4°C, permaneció activa ( in vi tro e in vivo) por al menos 24 meses. Péptidos Procesados a Baja Tempera tura de caseína natural : Preparación dei hidrolisado de caseína de acuerdo a métodos tradicionales, tales como aquellos descritos por Hill et al . , requiere inactivación a alta temperatura (>75°C) de las enzimas proteolíticas, un proceso que consume tiempo resultando en desnaturalización irreversible de las grandes cantidades de enzimas proteolíticas requeridas para la producción de Péptidos de caseína natural, y efectos desconocidos potenciales en el hidrolisado por sí mismo. Aunque la presente invención se reduce a la práctica, se descubrió sorprendentemente que el proceso proteolítico produciendo péptidos de caseína natural pueden terminarse más eficientemente, por un nuevo método simplificado, comprendiendo enfriamiento, tratamiento alcalino, y acidificación subsiguiente. En una preparación representativa, y para comparar Procesamiento a Baja Temperatura con el tratamiento de calor convencional, un 1.7% solución de caseína preparada como se describe en la presente arriba se somete a digestión proteolítica con una enzima proteolítica (por ejemplo, quimosina (conocida también como renina) ya sea como renina - - cristalina o quimosina comercial de fuente no animal. Otras enzimas proteolíticas, como pepsina, también pueden utilizarse) . 20 ng de la enzima se agrega por cada ml del 1.7% solución de caseína. Digestión proteolítica de la caseína se completa después de 14.5 horas a 30 °C. En la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfría inmediatamente por debajo de 10 °C, hecho con 2% con TCA frío (ácido tri-cloro acético) , y mantiene por debajo de 10°C. Después del retiro y filtración del sobrenadante resultante, que también contiene la mayoría de los péptidos derivados de caseína natural, el sobrenadante se hace 10-12.5% en TCA frío, y centrífuga a 1370xg por debajo de 10°C. El precipitado resultante comprendiendo péptidos derivados de caseína natural se remueve y disuelve en H20 y se hace fuertemente básico (pH 9-13) con una solución alcalina. La solución se mantiene en este pH básico entre 15 minutos a 1 hora, y después se acidifica con HCl, a un pH final de entre pH 7-9. Purificación adicional de péptidos se realiza por filtración de gel o diafiltración, como se describe en la presente arriba. Sorprendentemente, se observa que mantener la solución a un pH alcalino (entre pH 9-13) por tiempo suficiente (de 15 minutos a 1 hora) , terminó la actividad - - enzimática completamente, y causó una desnaturalización irreversible de la misma. Con objeto de identificar los péptidos activos contenidos en los péptidos derivados de caseína natural la preparación liofilizada se fracciona utilizando cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) como se describe en la presente arriba. Todas las muestras liofilizadas analizadas demostraron perfiles de tiempo de retención similares, con contenidos como se describe arriba. De esta manera, los componentes principales de los péptidos crudos derivados de preparación de caseína natural son el fragmento de la terminal N de aSl caseína, un péptido representando un fragmento de ß caseína (SEQ ID No. 27) y un péptido representando un fragmento de K caseína (SEQ ID No. 30) . Los componentes menores identificados son un fragmento de la porción de la terminal N de aSl caseína, un péptido representando un fragmento distinto adicional de aSl caseína (SEQ ID No. 31) , un péptido representando un fragmento de aS2 caseína (SEQ ID No. 32) y un péptido representado un fragmento distinto adicional de aS2 caseína (SEQ ID No. 33) . Péptidos derivados de caseína natural no son tóxicos en roedores y humanos : Investigación extensiva de los efectos a largo y corto plazo de altas dosis de péptidos derivados de caseína natural en ratones, ratas, conejillos de India y voluntarios humanos confirmó la ausencia de toxicidad, teratogenicidad o efectos secundarios adversos de la preparación. En una serie de pruebas, dosis únicas representando 7,000 veces la dosis efectiva estimada de péptidos derivados de caseína natural se administran intramuscularmente a ratones. Examinación de patología post-mortem estándar de los ratones 14 días post tratamiento revelo efectos no tóxicos en órganos internos u otras anormalidades. Pruebas de toxicidad similares en conejillos de India no revelaron anormalidades dos semanas después de las dosis únicas de 20 mg intramusculares de péptidos derivados de caseína natural. En otra serie de experimentos, altas dosis de péptidos derivados de caseína natural administrados a ratones saludables no tuvieron efecto en varios parámetros hematológicos medidos dos semanas después, incluyendo células sanguíneas blancas (WBC) , células sanguíneas rojas (RBC) , hemoglobina (HGB) , electrolitos, glucosa y otros. Una tercer serie de experimentos probados repitieron alta dosis de 100 mg por kg peso corporal en ratones y ratas por dos semanas, revelando respuestas no alérgicas, cutáneas retrasadas o anafilácticas y efectos no patológicos en la examinación post mortem. Cuando los péptidos derivados de caseína natural se prueban por su efecto en la supervivencia a largo plazo de ratones BALB/c y C3H/HeJ reconstituidos de médula ósea, irradiados, la supervivencia de los ratones tratados (18 de 27 BALB/c y - C3H/HeJ; 66%) excedió claramente las tasas de supervivencia de los controles tratados con albúmina (4 de 26 BALB/c y C3H/HeJ; 15%) . Pruebas de teratogenicidad estándar [para detalles ver, por ejemplo, Drug Safety in Pregnancy, Folb and Dakes, p. 336, Elsevier; Ámsterdam, New York, Oxford (1990)] en ratones tratados con péptidos derivados de caseína natural revelaron ningún efecto de los péptidos en ningún parámetro de desarrollo. Similar a esta falta de toxicidad o efectos secundarios cuando se prueban en roedores, los péptidos derivados de caseína natural fueron seguros cuando se administran a humanos también. La comparación de muestras de sangre y orina de siete voluntarios humanos saludables antes, durante y 7 días después de inyección intramuscular de péptidos derivados de caseína natural no revelaron cambios en ninguno de los parámetros clínicos. No se observan otros efectos negativos. De esta manera, tratamiento extendido y alta dosis de roedores con péptidos derivados de caseína natural no revelaron efectos tóxicos aparentes, patológicos, hipersensibilidad, teratogénica, serológica o cualquier otro efecto negativo. Además, los péptidos derivados de administración de caseína natural a ratones irradiados, en riesgo de complicaciones a corto y largo plazo, confieriron una ventaja de supervivencia significativa durante 200-300 - días. Estos, y la ausencia de cualquier efecto indeseable en voluntarios humanos saludables recibiendo péptidos derivados de caseína natural a través de inyecciones demuestran claramente la seguridad del péptido en administración parenteral. Reconstitución de médula ósea en ratones receptores de transplante: Cuando los ratones C57B1/6 se irradian letalmente y reconstituyen con médula ósea singenéica de ratones que ya sea se tratan un día antes de la recolección con médula ósea con 1 mg por péptidos de animal derivados de caseína natural o no tratados, la supervivencia de ratones irradiados que recibieron médula ósea de ratones tratados exceden por mucho aquella de ratones irradiados que recibieron médula ósea de ratones no tratados (supervivencia de ratones irradiados que recibieron médula ósea de ratones tratados fue 15 fuera de 18, 10 días post irradiación; mientras que la supervivencia de ratones irradiados que recibieron células de médula ósea de ratones de control tratados con salina fue 4 fuera de 17, 10 días post irradiación) . Los bazos derivados de ratones irradiados que recibieron médula ósea de ratones tratados incluyeron aproximadamente dos veces a tres veces tanta colonias por bazo, en comparación con bazos de ratones irradiados que recibieron células de médula ósea de ratones de control tratados con salina (1-5 colonias en comparación con 0-3 - colonias) . Péptidos derivados de caseína natural estimulan la proliferación de linfocitos: Células T citotóxicas y Asesinas Naturales (NK) son cruciales para la capacidad del sistema inmune para proteger contra la invasión por tanto patógenos infecciosos como células de cáncer, por tanto citotoxicidad activa y la secreción de linfoquinas inmunoreguladoras. El compromiso inmune, tal como en SIDA o después de quimioterapia, resulta en actividad de célula T o NK debilitada, anormal. Cuando las células de médula ósea de murino normales de ratones BALB/c y C57B1/6 se cultivan en la presencia de 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural, un claro incremento en actividad NK se observa en ambos grupos de proporción efector: célula objetivo. Además, la comparación entre los dos grupos reveló una relación de respuesta a dosis clara. En la proporción efector : célula objetivo 25:1 la actividad de NK promedio se eleva de 13.93% a 30.77% y en la proporción de efector : célula objetivo 50:1 la actividad de NK promedio se eleva de 13.68% a 44.05% (Figura 1) . Los experimentos similares utilizando Células Germinales de Sangre Periférica de donadores tratados con Factor estimulante de colonias de granulocitos demostraron una estimulación dependiente de concentración, aún más significativa en lisis celular objetivo por péptidos derivados de caseína natural.

- - En el primer conjunto de experimentos (Figura 2a), la actividad de NK se mide en muestras sanguíneas tomadas de un paciente e incuban en dos proporciones efector : célula objetivo con péptidos crecientes derivados de concentración de caseína natural. Solamente 4% liberación 35S se mide en el cultivo PBSC sin tratar, control. Casi el mismo por ciento de radioactividad (4%) se encuentra en la concentración de péptido más baja (5 µg por ml) . Sin embargo, a concentraciones de péptido más altas, en el rango de 10 µg por ml hasta 100 µg por ml, una liberación de 10.8-14.9% 35S se mide para proporciones efector : célula objetivo de 100:1 y 8.3-14.5% 35S para proporciones efector : célula objetivo de 50:1 (Figura 2a) . Cuando las células PBS de donadores humanos normal (paciente 1) y afectado (paciente 2-6) se incuban con concentraciones crecientes de los péptidos derivados de caseína natural, una mejora significativa de actividad de célula NK de pacientes afectados podría medirse. De esta manera, aunque los péptidos derivados de caseína natural tuvieron un efecto mínimo en la actividad NK del paciente normal (incrementada de 13-15% liberación 35S, paciente 1) , las células PBS de tanto pacientes con cáncer de mama y Linfoma No Hodgkin (pacientes 3 y 4, por ejemplo) mostraron incrementos dependientes de dosis, dramáticos en actividad NK (3.5 a 10.8% 35S; 12.2 a 19.1% 35S, respectivamente) (Figura - - 2b) . Péptidos derivados de caseína natural estimulan la proliferación de células (NK) positivas de antígeno de superficie CD56: En otras series de experimentos las Células Germinales Sanguíneas Periféricas (PBSC) de 5 donadores humanos recibiendo tratamiento G-CSF se incuban con péptidos derivados de caseína natural por 10, 14 y 28 días, después se ensayan para presencia del antígeno CD56. Un incremento algunas veces dramático en detección de antígeno CD56 se observa en las células tratadas con péptido de todos los donadores excepto uno (paciente 1) . Una respuesta representativa se muestra en la Figura 3a: Después de 10 días de incubación con o sin péptidos derivados de caseína natural, la presencia de células (NK) positivas de antígeno de superficie CD56 se detecta por coloración inmunofluorescente directa. En resumen, la incubación con péptidos derivados de caseína natural aumento el porcentaje promedio de las células positivamente coloreadas para CD56 de 0.64% en el grupo de control a 2.0% después de tratamiento (Figura 3a) . Péptidos derivados de caseína natural estimulan la proliferación de células (T) positivas de antígeno de superficie CD3: El efecto de péptidos derivados de caseína natural en la proliferación de células (T) positivas de antígeno de superficie CD3 en células PBS de 5 sujetos se - ensaya por inmunofluoresencia directa. En todos excepto un paciente (paciente A ) , la incubación por 14 días con péptidos derivados de caseína natural aumentó de manera significativa la proliferación de célula T, hasta más de 5 veces en algunos. Tomados juntos, el porcentaje promedio de las células coloreó de manera positiva CD3 incrementando de 19.45% en el grupo de control a 35.54% en el grupo tratado (Figura 3b) . Péptidos derivados de caseína natural estimulan la proliferación de células positivas (células NK/T) CD3 y CD56: En un experimento adicional PBSCs de 7 pacientes se incuban con péptidos derivados de caseína natural por 28 días, y el efecto en proliferación de células NK/T (positivas de antígeno de superficie CD56 y CD3) se detecta por inmunofluorescencia directa. Incubación con péptidos derivados de caseína natural estimuló la proliferación de célula T más de 5 veces en algunos casos (paciente 6) , mientras que el porcentaje promedio de las células (T) positivas CD3 incrementó de 2.08% en el grupo de control a 6.49% en el grupo tratado. El número de ambas células (NK/T) se incrementa de 1.1% en el control a 4.3% en el grupo tratado (Figura 3c) . De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural estimulan la proliferación de ambos linfocitos T y células Asesinas Naturales de progenitores de célula sanguínea humana y de murino normales. De manera - significativa, el mayor efecto inmunoestimulador de los péptidos derivados de caseína natural se observa en donadores humanos teniendo niveles de célula NK y T inicialmente bajos (Figuras 3a-c) . Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan proliferación de linfocito humano in vitro: Cuando los péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros 3 a 26 residuos de aSl caseína se incuban con PBSCs humano de pacientes saludables y con cáncer (ver abajo), un incremento significativo en actividad de célula NK se observa. La lisis de célula objetivo fue mayor (de 3 a más de 5 veces que los controles) en cultivos PBSC del paciente con Cáncer de Mama y Linfoma No Hodgkin después de dos días de incubación con tan poco como 10 µg por ml de péptidos conteniendo los primeros 9 o más residuos de aSl caseína (Figura 4) . Bajo condiciones idénticas, ninguno de los péptidos probados tuvo un efecto significativo en actividad NK en cultivos PBSC de donadores humanos saludables. De esta manera, bajas concentraciones uniformes de péptidos conteniendo los primeros 10 residuos de la secuencia de la terminal N de aSl caseína son capaces de estimular selectivamente proliferación de linfocito in vitro en células de pacientes con cáncer. La estimulación similar de actividad celular NK se observa cuando células PBS de donadores humanos con - enfermedad hematopoyética se incuban con péptidos Sintéticos derivados de caseína representando los primeros 3 residuos aminoácido de aSl caseína. Incubación de las células PBS con los péptidos aumentó la lisis de célula objetivo de 2 a más de 8 veces que de los controles sin tratar. De los 5 pacientes probados, tres (3) respondieron a 25 µg/ml de concentración de péptido, uno (1) respondió a 100 µg/ml de concentración de péptido y uno (1) a 250 µg/ml. Tres de los cinco (5) pacientes respondieron a 25 µg/ml. Ningún efecto significativo en actividad NK en cultivos PBSC de donadores humanos saludables tratados con el péptido sintético representando los primeros 3 aminoácidos de aSl caseína, se observa, confirmando la naturaleza selectiva de las propiedades estimulantes de linfocito humano de péptidos derivados de caseína. Estimulación de la hematopoyesis en progenitores de célula sanguínea humana: Los progrenitores de célula sanguínea se diferencian en una variedad de células sanguíneas: macrófagos, monocitos, granulocitos, linfocitos, eritrocitos y megacariocitos. Las células progenitoras son abundantes en médula ósea, pero también se encuentran en sangre periférica después del tratamiento con el Factor estimulante de colonias de granulocitos (PBSCs) y Sangre de Cordón fresca. Cuando las concentraciones crecientes (50-600 µg por ml) de péptidos - derivados de caseína natural se agregan a los cultivos de Médula Ósea humana, PBSC y Sangre de Cordón, un incremento en la proliferación celular, como se mide por incorporación de [3H] -timidina se observa (Figuras 5a-5c) . La proliferación de PBSC humana se efectúa más grandemente por 300 µg por ml (Figura 5a) después de 15 días en cultivo. Un efecto mayor uniforme se observa para células Sanguíneas de Cordón en cultivo (3 a 4 veces de incremento en incorporación de [3H]-timidina) después de 14 días de incubación (pero no después de 7 días) con péptidos derivados de caseína natural (600 µg por ml, Figura 5c) . Las células de médula ósea humana cultivadas de tres de cuatro donadores también se reaccionan fuertemente (3 a 5 veces de incremento en incorporación) a péptidos derivados de caseína natural (300 µg por ml) después de 21 días de incubación (Figura 5b) . De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural estimulan proliferación de progenitores de célula sanguínea humana de médula ósea así como también otras fuentes. De manera interesante, la incubación de estirpes de célula (cáncer de Colón) de Colón y K562 humano (Leucemia Mieloide Crónica) cultivadas con altas concentraciones (hasta 500 µg por ml) de péptidos derivados de caseína natural bajo condiciones similares no tuvo efecto en incorporación de [3H] -timidina . De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural estimulan proliferación de progenitores de célula sanguínea humana pero no se desarrollan de células cancerosas in vi tro. Estimulación de megacariocitopoyesis por péptidos derivados de caseína: Péptidos derivados de caseína natural estimulan proliferación de progenitor megacariocito en células de médula ósea de murino cultivadas: Megacariocitos multinucleados desarrollados en la médula ósea de células germinales primitivas, maduran a células gigantes y dan origen a cientos de trombocitos por megacariocito. Trombocitos son cruciales para formación de coagulo y trombocitopenia es un interés principal en condiciones mieloextirpables (después de quimioterapia o radioterapia) . Los cultivos de célula de médula ósea primaria pueden inducirse para formar colonias CFU-GM (Granulocito y Monocito) y colonias CFU-GEMM (Granulocito, Eritroide, Macrófago y Megacariocito) , conteniendo tipos de célula sanguínea adicionales. Los conteos de colonia reflejan expansión de progenitores específicos, números celulares reflejan velocidades proliferación y conteos celulares diferenciales reflejan que linajes de célula específicos se han desarrollado [Patenkin, D. et al . , (1990), Mol. Cel. Biol. 10, 6046-50]. En células de médula ósea de murino cultivadas incubadas con eritropoyetina e IL-3, adición de 25 µg por ml péptidos derivados de caseína natural por 8 días aumentó el número de CFU-GEMM dos y una mitad de vez sobre - los controles, estimulando un incremento de tres veces en números celulares relativos por colonia en CFU-GEMM. En una serie similar de experimentos, la adición de péptidos derivados de caseína natural a células de médula ósea incubadas con eritropoyetina y medio acondicionado (ver Materiales y Métodos Experimentales) estimuló un incremento dependiente de concentración en el porcentaje de megacariocitos tempranos y posteriores (15% megacariocitos sin péptidos, a 50% con 500 µg por ml péptidos derivados de caseína natural) . De esta manera, 8 días de tratamiento con péptidos derivados de caseína natural estimuló un incremento significativo en formación y desarrollo de megacariocito en cultivos de médula ósea de murino primarios. En una serie similar de experimentos, aSl-, aSl-, ß- o ?-caseína sintética, solas o en combinación, estimularon la proliferación de colonias GEMM en células de médula ósea de murino primarias cultivadas. El número de colonias GEMM clasificadas en células de médula ósea de murino preparadas como arriba y expuestas a 25 µg por ml de péptidos sintéticos derivados de ß- (SEQ ID NO: 28) y ?-(SEQ ID NO: 30) caseína, mejoró grandemente (>100%) en incubación por 8 días en comparación con colonias de control sin tratar (0 µg por ml) (Fig. 22) . De manera sorprendente, los dos péptidos en combinación ejercen un efecto mayor uniforme en formación de colonia GEMM. Exposición de las células de médula ósea primarias de murino a una combinación de concentraciones óptimas de péptidos derivados de ß- (SEQ ID NO: 28) y ?-(SEQ ID NO: 30) caseína (ß+?) resultó inesperadamente en un efecto fuertemente mejorado en proliferación GEMM (>350%, Fig. 22) . De esta manera, los péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína son más efectivos para estimular proliferación GEMM en combinación que cada una sola. Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan proliferación progenitora de megacariocito en células de médula ósea de marino cultivadas: Similar a lo anterior y bajo condiciones experimentales similares, los péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros 5 a 24 aminoácidos de aSl caseína aumentan el porcentaje de megacariocitos tempranos y posteriores de 15% sin el péptido sintético a más del 40% con 25 µg por ml de péptidos sintéticos (figura 7) . De esta manera, tratamiento de 8 días con péptidos derivados de caseína representando los primeros 5, 6, 11, 12, 17, 18, 19, 20, 21 y 24 aminoácido estimuló un incremento significativo en formación y desarrollo de megacariocito en cultivo de médula ósea de murino primaria. De alguna manera la estimulación más suave, aún apreciable, se observa con otros péptidos sintéticos derivados de aSl caseína. En un régimen experimental similar, los péptidos sintéticos representando aminoácidos 193-208 de ß-caseína - - (SEQ ID NO. 28), aminoácidos 106-127 de K-caseína (SEQ ID NO. 30) y aminoácidos 1-22 de aSl-caseína (SEQ ID NO. 21) estimularon todos un incremento en formación y desarrollo megacariocito posterior y total en cultivos de médula ósea de murino primarios. Un incremento en proliferación de megacariocito total de 21%, 32% y 57% sobre controles se observa en células complementadas con K-caseína sintética (SEQ ID NO. 30), ß-caseína (SEQ ID NO. 28), y aSl-caseína (SEQ ID NO. 21), respectivamente (Figura 21). Péptidos derivados de caseína natural estimulan Megacariocitopoyesis en células de médula ósea humanas cultivadas: Cuando 100 µg por ml péptidos derivados de caseína natural se agregan bajo condiciones similares a cultivos de célula de médula ósea humana de donadores saludables, formación de colonia CFÜ-GM se incrementa con o sin factores de estimulación adicionales (GM-CSF, CM) . Los péptidos derivados de caseína natural también estimularon colonias de formación de célula eritroide estimulada en la presencia de eritropoyetina. Tratamiento de las células de médula ósea humana con trombopoyetina (TPO) estimula formación de colonia de megacariocito (MK) . Adición de 300 µg por ml péptidos derivados de caseína natural a células tratadas con TPO estimula un incremento de más de dos veces (16 colonias por 2 x 105 células sin péptidos, 35 colonias por 2 x 105 con péptidos derivados de caseína natural) en - - proliferación de colonia MK. En la presencia de factores hematopoyéticos adicionales, tales como eritropoyetina, IL-3 humana, hSCF y suero AB, incubación por 14 días con péptidos derivados de caseína natural estimuló un incremento casi de tres veces en colonias CFU-GEMM de células de médula ósea humana (158 colonias con 500 µg por ml péptidos derivados de caseína natural, 68 colonias con los factores solos) , pero tuvo un efecto más pequeño (una y una mitad de vez) en formación CFÜ-GEMM de sangre de cordón cultivado. Los conteos de número celular relativo en colonias de sangre de cordón y médula ósea humana cultivadas reflejan proliferación de célula de megacariocito en respuesta a la adición de 25 µg por ml péptidos derivados de caseína natural (ver Tabla mostrada en la Figura 6) . De esta manera, la incubación de células sanguíneas de cordón y médula ósea humana cultivadas con péptidos derivados de caseína natural estimula el desarrollo y proliferación de ambas colonias de célula de eritroide y megacariocito. De manera significativa, la sinergia observada entre TPO y péptidos derivados de caseína natural para estimular megacariocitopoyesis indica un papel probable para este factor de crecimiento hematopoyético potente en el mecanismo de péptidos derivados de propiedades estimuladoras de caseína, y además sugiere la probabilidad de aumento similar de un amplio rango de efectos mediados por TPO por - péptidos derivados de caseína natural. Péptidos derivados de caseína natural y péptidos sintéticos derivados de caseína natural potencial el efecto de Eritropoyetina (EPO) en células de médula ósea humanas: El efecto de péptidos sintéticos y naturales derivados de caseína en proliferación de célula eritroide en células de médula ósea de humano cultivadas se valora bajo las mismas condiciones señaladas en la presente arriba para megacariocitopoyesis. Cuando se agregan en la presencia de EPO, 50-300 µg/ml péptidos derivados de caseína natural, o 100 µg/ml péptidos Sintéticos derivados de caseína (F, Tabla 3, SEQ ID NO: 18) estimularon una proliferación de una y una mitad • de vez (péptido sintético) a cuatro veces de precursores de célula eritroide (apariencia de colonias BFU) en comparación con las células de médula ósea tratadas con EPO solo. De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural y derivados sintéticos de la misma actúan para potenciar los efectos estimulantes eritropoyéticos de EPO, y como tales pueden utilizarse para aumentar un amplio rango de efectos mediados por EPO clínicamente importantes. Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan proliferación de células dendríticas en CFU-GEMM marino: El efecto de péptidos Sintéticos derivados de caseína en proliferación de célula dendrítica en células de médula ósea primarias de murino se valora bajo las mismas condiciones - subrayadas para la estimulación de megacariocitos. Los péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros: 2, 3, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 16, 23, 24 y 26 aminoácidos de aSl caseína estimularon la proliferación de células dendríticas, de 2.2% y hasta 23% de células totales en comparación con 0.1-0.2% células dendríticas en las muestras de célula incubadas sin péptidos Sintéticos derivados de caseína (Figura 7) . Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan la proliferación de la célula de plasma en CFU-GEMM de murino: El efecto de péptidos Sintéticos derivados de caseína en proliferación de células de plasma en células de médula ósea primarias de murino se demuestra bajo las mismas condiciones subrayadas para la estimulación de megacariocitos. Los péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros: 2, 3, 5, 7, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 y 26 aminoácidos de aSl caseína, significativamente estimularon la proliferación de células de plasma, de 1.5% y hasta 12.3% de conteo celular total, en comparación con 0.3% del total sin péptidos sintéticos derivados de caseína (Figura 7) . Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan la proliferación de Macrófago en CFU-GEMM: El efecto de péptidos Sintéticos derivados de caseína en proliferación de macrófago en células de médula ósea primarias de murino se - - demuestra bajo las mismas condiciones subrayadas para la estimulación de megacariocitos. La incubación de células con péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros: 7, 9, 16 y 23 aminoácidos de aSl caseína, significativamente estimuló la proliferación de macrófagos, de aproximadamente 17% de conteo celular total en controles, a casi 30% del total en células incubadas con péptidos sintéticos derivados de caseína (Figura 7) . Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan la proliferación de Células Sanguíneas Rojas en CFU-GEMM: El efecto de péptidos Sintéticos derivados de caseína en proliferación de célula sanguínea roja en células de médula posea primarias de murino se demuestra bajo las mismas condiciones subrayadas para la estimulación de megacariocitos. La incubación de células con péptidos Sintéticos derivados de caseína representando los primeros 4 aminoácidos de la terminal N de aSl caseína (SEQ ID NO: 3) estimuló significativamente la proliferación de células sanguíneas rojas, de 53% de conteo celular total en controles, a 71% de total en células incubadas con el péptido sintético derivado de caseína (Figura 7) . Péptidos sintéticos derivados de caseína estimulan proliferación de célula Pol i morfonuclear (PMN) en CFU-GEMM: El efecto de péptidos sintéticos derivados de caseína en la proliferación de células polimorfonucleares (PMN) en células - - de médula ósea primarias de murino se demuestra bajo las mismas condiciones subrayadas para la estimulación de megacariocitos. La incubación de células con péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros: 3, 6, 7, 9, 16 y más, hasta e incluyendo 26 aminoácidos de aSl caseína estimuló significativamente la proliferación de PMNs, de 1.6% de conteo celular total en controles no incubados, a entre 2.9% y 14.9% de total en células incubadas con péptidos Sintéticos derivados de caseína (Figura 7) . Péptidos sintéticos derivados de a- , ß-, o K-caseína estimulan proliferación de célula Granulopoyética (GM) en CFO-GM: Como se menciona en la presente anteriormente, la formación y expansión de colonias CFU-GM (Granulocito y Monocito) y colonias CFU-GEMM (Granulocito, Eritroide, Macrófago y Megacariocito) constituyen uno de los eventos tempranos en la diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea. El efecto de péptidos sintéticos derivados de a-, ß-, o ?-caseína en la proliferación de granulocitos y macrófagos en células de médula ósea primarias de murino se demuestra bajo las mismas condiciones subrayadas para la estimulación de megacariocitos, con la adición de IL-3 de citoquina y factor estimulante de célula de granulocito (G-CSF) . La incubación de células progenitoras de médula ósea de murino con péptidos sintéticos derivados de a-, ß-, o ?-caseína representando - aminoácidos 1-22 (J, SEQ ID No. 21) e 1-6 (30-4, SEQ ID No. 5) , sola o en combinación (Fig. 19) estimuló significativamente la proliferación de granulocitos cuando se agregan junto con G-CSF (18% y 25% incremento de "30-4" y "J", respectivamente, en la presencia de G-CSF) (Fig. 19) . Un efecto similar de péptidos sintéticos derivados de a-, ß-, o ?-caseína se observa en la proliferación de granulocitos y macrófagos de células progenitoras de médula ósea de humano. De manera sorprendente, la administración de péptidos sintéticos derivados de a-caseína ("J", SEQ ID NO: 21) o ß-caseína (SEQ ID NO: 28) mejora los efectos estimulantes granulopoyéticos de G-CSF por >50% (100 µg "J") y 30% (300 µg " ß") , respectivamente (Fig. 20) . De esta manera, los péptidos sintéticos derivados de aSl-, aS2-, ß-, o K-caseína o combinaciones de los mismos son efectivos para aumentar el efecto de factores granulopoyéticos tal como G-CSF en expansión y diferenciación de célula progenitora hematopoyética de médula ósea. Péptidos derivados de caseína natural estimulan hematopoyesis in vivo después de irradiación y transplante de médula ósea: La terapia mieloextirpable puede conducir a reducción de la amenaza de vida en trombocitos y leucocitos, que pueden persistir a pesar de la administración de células sanguíneas y factores de crecimiento. Lo siguiente demuestra el efecto de péptidos derivados de caseína natural después de - - irradiación y transplante de médula ósea. Péptidos derivados de caseína natural mejoran reconstitución de plaqueta y leucocito después de transplante de médula ósea singenéica en ratones: Cuando los ratones BALB/c reconstituidos con médula ósea de manera mínima, sub-letalmente irradiados (600 cGy) , (n=12) recibieron 1 mg por péptidos de ratón derivados de caseína natural a través de inyección intravenosa un día después de la reconstitución de célula de médula ósea, incrementos significativos en conteos de célula sanguínea blanca periférica los días 4, 6 y 15 postratamiento se notaron, en comparación con controles recibiendo albúmina de suero humano (Figura 8) . Los conteos de plaqueta en la sangre periférica de tanto los ratones con transplante de médula ósea, tratadas e irradiados de control, se disminuyeron igualmente hasta 8 días post tratamiento. Sin embargo, por el día 30 una ventaja clara se observa para los ratones tratados con los péptidos derivados de caseína natural, demostrando un incremento significativo sobre los controles tratados con albúmina de suero humano que se vuelven aún más pronunciados por el día 15 (Figura 9) . De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural mejoran la reconstitución de leucocito y plaqueta después del transplante con número limitantes de células de médula ósea. Se espera que este efecto se incrementará más en reconstitución con números óptimos, en lugar de limitantes de - - células de médula ósea. Además, en otras seríes de experimentos similares, se observa que una preparación parcialmente purificada (diafiltración con una membrana de corte 1 kDa) de péptidos derivados de caseína natural, comprendiendo péptidos derivados de aSl- y ß-caseína, significativamente mejoró la reconstitución de plaquetas (por aprox. 25% sobre controles) en ratones con transplante de médula ósea, irradiados. Péptidos sintéticos derivados de caseína mejoran reconstitución de leucocito después del transplante de médula ósea singenéica en ratones: Cuando los ratones BALB/c reconstituidos con médula ósea de manera mínima, sub-letal ente irradiados (600 cGy) , (n=5 por péptido sintético, n=10 en el grupo control) recibieron 1 mg por péptidos sintéticos de ratón (13-26 aminoácidos en longitud, ver Tabla 3) derivados de caseína a través de una inyección intraperitoneal un día después de transplante de médula ósea, una mejora clara de reconstitución de leucocito se observa. Incrementos significativos en conteos de célula sanguínea blanca periférica durante un periodo de 10 a 14 días se observaron con péptidos teniendo 15 (día 10:1.72 x 106 células por ml; día 12: 6.54 x 106 células por ml) y 22 (día 10: 2.74 células x 106 por ml; día 12: 5.20 x 10s células por ml) aminoácidos (ver Tabla 3) , en comparación con controles recibiendo albúmina de suero humano (día 10: 1.67 x 106 - células por ml; día 12: 4.64 x 106 células por ml) . De esta manera, los péptidos sintéticos derivados de caseína mejoran reconstitución de leucocito después del transplante con números limitantes de células de médula ósea. En una serie de experimentos similares, ratones Fl (n=5 ratones por grupo) que se han irradiado sub-letalmente (750 cGy) y reconstituidos con médula ósea, como se describe arriba, recibieron administración intravenosa de 1 mg de péptidos sintéticos derivados de aSl- (SEQ ID NO. 21), ß- (SEQ ID NO. 28), o K-caseína (SEQ ID NO: 434), solas o en combinación, o péptidos derivados de aSl-, o ?-caseína natural, un día después de reconstitución. Los conteos de célula sanguínea blanca periférica (Fig. 24) demuestran claramente la fuerte estimulación de reconstitución de leucocito temprana (5 y 7 días post-transplante) con ambos péptidos derivados de aSl-,y ?-caseína natural, y péptidos sintéticos derivados de aSl-, ß-, o K-caseína. Aunque la presente invención se reduce a la práctica, se descubrió que una combinación de péptidos derivados de a-, ß-, o ?-caseína es significativamente más efectiva que la misma cantidad de péptidos individuales. Los ratones tratados con una combinación de dosis óptimas de péptidos sintéticos derivados de aSl- (SEQ ID NO. 21), y ß-caseína (SEQ ID NO. 28), estimularon reconstitución de leucocito a un grado significativamente mayor que los péptidos sintéticos de componente individual derivados de aSl- o ß-caseína solas (Fig. 25) . Péptidos sintéticos derivados de caseína aumentan la reconstitución de plaqueta después del transplante de médula ósea singenéica en ratones: Para confirmar la capacidad observada de péptidos sintéticos derivados de caseína para mejorar proliferación de megacariocito en cultivos de célula germinal hematopoyética (ver Figuras 6 y 7), los efectos de los péptidos en reconstitución de plaqueta in vivo se investiga. Cuando ratones reconstituidos con médula ósea de manera mínima, sub-letalmente irradiados (800 cGy) (n=5 por grupo) recibieron 100 µg por péptidos sintéticos de ratón 4P y 3a (6 y 12 aminoácidos en longitud, respectivamente - ver Tabla 3) en 4 inyecciones intraperitoneales diarias (4-7 días post-transplante), una mejora clara de reconstitución de plaqueta sobre controles sin tratar se observa. Incrementos significativos en conteos de plaqueta en 10 y 12 días post transplante se observan para ambos péptidos. El tratamiento con conteos incrementados 4P de péptido por 29% (872 x 103/ml en comparación con 676 x 103/ml en el grupo de control) en 12 días post transplante mientras el tratamiento con conteos incrementados 3a de péptido por hasta 35.5% (229 x 103/ml en comparación con 169 x 103/ml en el grupo de control) en 10 días, y hasta 13.5% (622 x 103/ml en comparación con 461 x 103/ml en el grupo de - - control) en 12 días post transplante. De esta manera, los mismos péptidos sintéticos derivados de caseína mejoran proliferación de megacariocito in vitro y reconstitución de plaqueta después del transplante de médula ósea in vivo. En una serie adicional de experimentos similares, ratones Fl sub-letalmente arriados (750 cGy) y reconstituidos de médula ósea de manera mínima (3 x 106 células) que recibieron administración intravenosa de 1 mg de péptidos sintéticos derivados de caseína demostraron un incremento significativo en conteos de plaqueta. Los ratones recibiendo un péptido sintético representando aminoácidos 193-208 de ß-caseína (SEQ ID No. 28) y el péptido sintético representando aminoácidos 106-127 de K-caseína (SEQ ID NO. 30) tuvieron conteos de plaqueta mejorados de 32% y 26% mayor, respectivamente, en comparación con aquellos de ratones de control sin tratar en 10 días post-transplante. Los ratones receptores de médula ósea, tratados con péptido sintético representando aminoácidos 1-22 de aSl-caseína (SEQ ID NO. 21) ("J") , mostraron mejora similar de reconstitución de plaqueta en 10 días post transplante (Figura 23) . Péptidos derivados de caseína natural inhiben infección in vitro de estirpes de célula T linfocíticas por virus VH1-1 Penetración de péptidos derivados de caseína natural en células T linfocíticas: Para investigar los - mecanismos de efectos anti-virales y estimuladores inmunes de péptidos derivados de caseína natural, células T de humano cultivadas CEM y Sup-Tl susceptibles se tratan con péptidos derivados de caseína natural antes de infección in vitro con virus VIH-1. Microscopía fluorescente reveló que péptidos conjugados con FITC derivados de caseína natural (100 µg por ml) penetró las células Sup-Tl cuando se incuban con las mismas como se describe arriba (Figura lOa-f) . Una pequeña cantidad de marca se observa en el citoplasma de las células después de 15 minutos (Figuras lOa-b) . En 30 minutos (Figuras lOc-d) más marca se observa en el citoplasma, con toma nuclear limitada. A partir de incubación de 1 hora y en (Figuras lOe-f) , péptidos marcados con FITC derivados de caseína natural se observan en el citoplasma, pero mayormente se concentran en el núcleo de célula. El análisis de las células Sup-Tl por citometría de flujo confirmó toma creciente de los péptidos marcados derivados de caseína natural de 5 minutos post incubación. Péptidos derivados de caseína natural mejoran proliferación de linfocito humano: La presencia de péptidos derivados de caseína natural en el medio de cultivo resultó en conteos celulares Sup-Tl incrementados durante un periodo de 14 días. Los mayores incrementos en números celulares en 7 días se observa para 50 µg por ml péptidos derivados de caseína natural (42%), para 1000 µg en 10 días (30%) y para - - 600 µg (32%) en 14 días de incubación (datos no mostrados) . La medición de incorporación de [3H] -timidina por las células cultivadas, proporcionando un índice de proliferación, reflejo el incremento en número celular, con la mayoría de efecto significativo observado para 600 µg por ml péptidos derivados de caseína natural el día 10 y 50 µg por ml en día 14 (Figura 11) . Los índices de proliferación reducida en 14 días reflejan probablemente el sobrecrecimiento celular y eliminación de nutrientes. Péptidos sintéticos derivados de caseína mejoran proliferación de linfocito humano: La presencia de péptidos sintéticos derivados de caseína (todos los péptidos enlistados en la Tabla 3) en el medio de cultivo resultó en conteos celulares Sup-Tl incrementados durante un periodo de 10 días. Ei incremento fue similar para todos los péptidos sintéticos. Los mayores crecimientos en número de célula de linfocito en células infectadas se observan para 250 µg y 500 µg por ml de péptido representando los primeros 9 aminoácidos (80% y 33%, respectivamente) (datos no mostrados) . Péptidos derivados de caseína natural inhiben infección de VIH-1 en células de linfocito humano : Células de linfocito CEM susceptible pretratadas con péptidos derivaos de caseína natural (50-1000 µg por ml) 24 o 48 horas antes de incubación con VIH-1, o expuestas a VIH-1 pretratadas 3 horas con péptidos de caseína natural, mostraron proliferación celular y niveles reducidos de infección viral en comparación con controles sin tratar. Los conteos celulares y ensayo de antígeno P24 VIH-1 en 15 días post infección revelaron 100% inhibición de infección viral después de 3 horas de incubación de virus con 600-1000 µg por ml péptidos derivados de caseína natural y 98% y 99% inhibición después de 24 horas incubación de células con 50 y 600 µg por ml péptidos, respectivamente (comparando números celulares con controles no infectados UIF) . Los tiempos de incubación más largos no se encuentran que sean más efectivos (Figura 12) . Aunque concentraciones crecientes de péptidos derivados de caseína natural mejoran proliferación celular en 3 y 24 horas post infección, la infección viral es más significativamente inhibida en estos cultivos de rápido crecimiento. Aún una mejora más dramática de proliferación celular e inhibición de infección por VIH-1 se observa en células Sup-Tl pretratadas con péptidos derivados de caseína natural antes de infección por VIH-1 (inhibición promedio de infección viral de 96.7%, 88.7% y 95.7% por 3 horas pretratamiento de virus, y 24 horas y 48 horas pretratamiento de células, respectivamente) (no mostrada) . De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural penetran células de linfocito cultivadas de humano y sus núcleos, mejorar el crecimiento celular, y reducen significativamente la susceptibilidad de células CD4 a infección por VIH-1. Como tales, péptidos derivados de - caseína natural se esperan que sean útiles tanto para prevenir infección por VIH y para tratamiento post infección de pacientes con SIDA o infectados por VIH. Péptidos sintéticos derivados de caseína inhiben infección por VIH-1 en células de linfocito de humano: La capacidad de péptidos sintéticos derivados de caseína para inhibir infección por VIH-1 en células de linfocito humano se demuestra utilizando células CEM-linfocito bajo las mismas condiciones subrayadas arriba. Células CEM-linfocito susceptibles pretratadas con péptidos sintéticos derivados de aSl-caseína (50-1000 µh por ml) 24 o 48 horas antes de incubación con VIH-1, o expuestas a VIH-1 pretratadas 3 horas con péptidos sintéticos de aSl-caseína, mostraron proliferación de célula mejorada y niveles recudidos de infección viral en comparación con controles no tratados, 24 o 48 horas de incubación con péptidos sintéticos representando los primeros 3 aminoácidos de aSl caseína confirió grado de resistencia significativo a infección después de incubación con VIH-1. Los números celulares de linfocito fueron 1.29 x 106 (100 µg por ml) y 2.01 x 106 (500 µg por ml) en las células tratadas en comparación con control de VIH-1 infectado de 1.06 x 10° (Figura 13). Niveles de infección por VIH-1 en las mismas células, medidos por el ensayo de antígeno P24 VIH en 7 días post infección, se reducen significativamente en las células tratadas con - péptidos (0.17 y 0.14 ng P24 Antígeno/ l con 100 µg/ml y 500 µg/ml, respectivamente) , en comparación con los controles sin tratar (0.52 ng P24 Ag/ml) . Del mismo modo, la inhibición significativa de infección por VIH-1 se observa en las células CEM expuestas a virus que se han tratado (3 horas) con el péptido derivado de caseína sintética representando los primeros 5 aminoácidos de aSl caseína. Conteos celulares en los cultivos incubados con 10 y 25 µg péptido 3P por ml fueron 1.17 x 106 y 1.26 x 106 respectivamente, en comparación con el control VIH-1 infectado de 1.06 x 106. Ensayo de antígeno P24 VIH-1 en 7 días post infección, reveló reducción significativa en niveles de infección por VIH-1 en cultivos tratados (0.26 y 0.18 ng P24 Ag por ml para 10 y 25 µg por ml respectivamente, en comparación con el control de 0.52 ng P24 Ag por ml) . Del mismo modo, 3 horas preincubación del virus con el péptido sintético derivado de caseína 4P, representando los primeros 6 aminoácidos de aSl caseína tuvo un efecto significativo en la susceptibilidad de células de linfocito CEM a infección con VIH-1. Los números celulares se afectan más en concentraciones de 25 y 250 µg por ml (1.26 x 106, y 1.59 x 106 respectivamente, en comparación con el valor de control - infectado de 1.06 xlO6) . Ensayos para antígeno P24 VIH-1 en 7 días post infección, revelaron una reducción dependiente de dosis en partículas virales en comparación con cultivos de control no infectados, no tratados (Figura 13) . De esta manera, la penetración de infección por VIH-1 proporcionó células de linfocito por los péptidos derivados de caseína natural se retiene en péptidos sintéticos derivados de caseína representando tan pocos como los primeros cinco aminoácidos de la terminal N de aS-1 caseína. Péptidos derivados de caseína natural previenen el desarrollo de glucosuria en ratones Diabéticos No Obesos (NOD) : Ratones Diabéticos No Obesos (NOD) desarrollan de manera espontánea Diabetes Juvenil (Tipo 1, IDDM) , una condición autoinmune causando inflamación en las células ß pancreáticas y terminando en enfermedad y muerte. Los ratones NOD hembra son extremadamente susceptibles, demostrando evidencia de invasión de macrófago de la matriz intersticial de isleta pancreática tan temprano como 5 semanas de edad. Una inyección semanal una vez o dos veces de 100 µg péptidos derivados de caseína natural por 5 semanas (5 o 10 inyecciones total) fue completamente efectiva para prevenir la glucosuria asociada con el inicio y curso de la enfermedad. Por 200 días, 100% de los ratones de control sin tratar (n = 5) se han vuelto diabéticos, y subsiguientemente - murieron, mientras que los ratones tratados (n=10) permanecieron 100% euglicémicos, aún sobreviviendo 365 días (Figura 14) . De esta manera, los péptidos derivados de caseína natural protegieron de manera efectiva a los ratones genéticamente susceptibles contra el inicio de esta condición inflamatoria autoinmune . Péptidos sintéticos derivados de caseína previenen desarrollo de glucosuria en ratones Diabéticos No Obesos (NOD) : El efecto preventivo de péptidos sintéticos derivados de caseína en el desarrollo de glucosuria en ratones NOD se demuestra bajo las mismas condiciones subrayadas arriba, excepto que los ratones se inyectan solamente dos veces semanalmente por (5) semanas con 100 µg de péptidos sintéticos derivados de caseína. Los resultados de estos experimentos se presentan en la Tabla 4 de abajo: TABLA 4 El efecto de péptidos sintéticos en IDDM en ratones NOD - - Sangre se extrae de plexus paraorbital en 0 min y 60 min después de inyección intraperitoneal de glucosa 1 g/kg peso corporal. Niveles de glucosa en plasma se determinan con un Analizador de Glucosa 2 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) y expresan como mmol/L. * Saludables y bien = Azúcar no detecta en orina Glucosuria = > 1000 mg/dL. IPGTT realizada con 6 ratones de control hembra saludables: 0 min-110 mmol/L; 60 min-106 mmol/L glucosa en la sangre. Los péptidos sintéticos derivados de caseína representando los primeros 9 aminoácidos (X) (SEQ ID NO. 8), 11 (2a) (SEQ ID NO. 10) y 13 (3a) (SEQ ID NO. 11) y longitud de cadena más larga de aSl caseína, fueron altamente efectivos para prevenir glucosuria asociada con el inicio y curso de la enfermedad. Efecto de tratamiento con péptidos sintéticos derivados de caseína se evalúa después de 25 semanas. En ese tiempo, todos los 5 ratones en el grupo de control sin tratar (n=5) se han vuelto diabéticos, como se indica por la presencia de gluosuria libre (>1000 mg/dl) (Tabla 4): No se detecta glucosuria en tres de los cinco (3/5) ratones NNOD tratados con el péptido sintético representando los primeros nueve (9) aminoácidos de la terminal N de aSl - caseína. Del grupo inyectado con el péptido sintético de once (11) aminoácidos de la terminal N de aSl caseína, no se detecta glucosuria en cuatro de cinco (4/5) de los ratones NOD. En los grupos de ratones tratados con péptido en los cuales se detecta glucosuria, el inicio generalmente se retrasa significativamente (por 3-5 semanas) relativo al inicio de glucosuria en controles sin tratar (datos no mostrados) , indicando un efecto claramente protector de los péptidos aún cuando está incompleto. Los efectos protectores de péptidos sintéticos más cortos derivados de caseína se han estudiado en ratones NOD. En una serie adicional de experimentos similares a la administración arriba mencionada de péptidos representando los primeros 3 aminoácidos (1P) y 4 (2P) de la terminal N de aSl caseína previnieron de manera efectiva el inicio de glucosuria en los ratones tratados (ensayados en la semana 16) , mientras los controles sin tratar todos se volvieron diabéticos (100% glucosuria) (datos no mostrados) . La prueba de tolerancia de glucosa (IPGT) realizada después de 25 semanas con los ratones NOD saludables y bien, del grupo inyectados con el péptido derivado de caseína sintética de los primeros 9 aminoácidos (SEQ ID NO. 8) , no mostró evidencia de metabolismo de glucosa anormal (valores glicémicos normales pre- y 60 minutos de carga post-glucosa) .

- - En el grupo tratado con el péptido sintético derivado de caseína representando los primeros 11 aminoácidos de la terminal N de aSl caseína (2a) (SEQ ID NO. 10), los niveles de glucosa en plasma restantes de alguna manera se elevaron en dos de los cinco ratones (215 y 159 mmol/L) y permanecieron suavemente elevados a (183 y 204 mmol/L) 60 minutos post carga, indicando suaves tendencias diabéticas. Los otros dos ratones permanecieron dentro del rango glicémico normal a través de la prueba (Tabla 4) . En otro conjunto de experimentos, bajo substancialmente las mismas condiciones, los ratones recibieron tres inyecciones de 1 mg cada una, 3 días de separación, del péptido sintético derivado de caseína representando los primeros 15 aminoácidos de la terminal N de aSl caseína (C) (SEQ ID NO. 14) o los primeros 19 aminoácidos de la terminal N de aSl caseína (G) (SEQ ID NO. 18) o control PBS. En los ratones tratados con péptido C (SEQ ID NO. 14) en 25 semanas, no se detecta glucosuria en 3 de 5 ratones, y en respuesta a una carga de glucosa (prueba IPTG) , los valores de glucosa en la sangre fueron normales (<120; 101, 113, 102) . En el grupo tratado con péptido G (SEQ ID NO. 18) no se detecta glucosuria en dos de 5 ratones, y en respuesta a una carga de glucosa (IPTG) , valores sanguíneos permanecieron por debajo de 120. En general, los resultados normales de IPGTT reflejaron la ausencia de glucosuria en - - I ratones tratados con péptidos sobrevivientes, saludables (Tabla 4) . De esta manera, los péptidos sintéticos representando solamente unos pocos aminoácidos de la terminal N de aSl caseína, así como péptidos derivados de caseína nativa reducen dramáticamente la susceptibilidad de ratones NOD genéticamente predispuestos al inicio de enfermedad diabética autoinmune. Péptidos derivados de caseína sintética reducen significativamente los niveles sanguíneos de colesterol total (TC) , Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) y Lip proteína de Alta Densidad (HDL) : La administración intraperitoneal de péptidos Sintéticos derivados de caseína causó una reducción significativa en los valores de íípido sanguíneo (HDL, LDL y TC) en ratones experimentalmente hipercolesterolémicos. Después de una semana de la dieta Thomas Hartroft aterogénica, los niveles de colesterol en la sangre de los ratones se elevaron a los niveles de 318 mg/dl. una semana post-tratamiento con 1 mg de péptidos sintéticos derivados de caseína por ratón, el grupo tratado con los péptidos Sintéticos derivados de caseína representando los primeros 5 aminoácidos (3P) (SEQ ID NO. 4) y 11 (2a) (SEQ ID NO. 10) de aSl caseína, tuvo valores TC, HDL y LDL significativamente reducidos, en comparación con aquellos del grupo de control [TC: 308 y 279 mg/dl respectivamente; HDL: 42.5 mg/dl y 41 mg/dl respectivamente y - - LDL: 247 mg/dl y 221 mg/dl respectivamente en comparación con 393 mg/dl (TC) , 54.5 mg/dl (HDL) y 326 mg/dl (LDL) en el grupo de control de hipercolesterol/hiperlipidémico inducido por dieta] (Figura 15) . De esta manera, los péptidos sintéticos representando los primeros poco aminoácidos de la terminal N de aSl caseína efectivamente reducidos, indujeron de manera experimental hiperlipidemia e hipercolesterolemia dentro de 1 semana después de una administración intraperitoneal, única. Pruebas clínicas con péptidos derivados de caseína natural : Los pacientes recibieron una serie de una, dos o tres inyecciones intramusculares de 50 mg péptidos derivados de caseína natural cada una, divididas en tres depósitos cada tratamiento, como se indica. Péptidos derivados de caseína natural estimula hemotopoyesis en pacientes con cáncer: Los perfiles de hematología de seis pacientes con cáncer quienes recibieron o estaban recibiendo quimioterapia se examinan antes y después de la administración de péptidos derivados de caseína natural, como se indica. Atención especial se pone a cambios en los valores de Plaqueta (PLT) , Leucocito (WBC) , Eritrocito (RBC) y Hemoglobina (HGB) , representando trombocitopoyesis, leucocitopoyesis y eritrqcitopoyesis, respectivamente. G. T. , (Paciente Mujer, Paciente 1) : El paciente - tuvo cáncer ovárico, experimento una histerectomía seguida por quimioterapia. Recibió dos inyecciones intramusculares de péptidos derivados de caseína natural en dos y después dos y medio meses post operación. No se administra quimioterapia entre la primer y segunda administración de péptidos derivados de caseína natural. Las pruebas de sangre de 6 días post la primer inyección 7, y 13 días post la segunda inyección reflejan un incremento considerable en componentes WBC y plaqueta, así como también RBC incrementando (Figura 16) . E. C. , (Paciente mujer, Paciente 2) ; Paciente experimento una mastectomia radical para carcinoma lobular en 1983, y seis años después sufrió de metástasis gástrica. Tres días antes del comienzo de quimioterapia, recibió una inyección intramuscular (en tres depósitos) de péptidos derivados de caseína natural por inyección, y una segunda 10 días después de la quimioterapia. Aunque los conteos sanguíneos de 10 a 16 días post quimioterapia indicaron una atenuación del perfil hematológico disminuido usualmente encontradas después de quimioterapia, los efectos más significativos de péptidos derivados de caseína natural se observan 3 días después de la primer inyección, antes de la quimioterapia (Figura 16) . E. S. , (Paciente mujer, Paciente 3) : Paciente padece de diseminación metastática difundida de un carcinoma de - mamama descubierto por primera vez en 1987. Dos años después, recibió una primer inyección intramuscular de péptidos derivados de caseína natural, y una segunda 23 días después. No se administra terapia adicional durante este periodo. Las pruebas de sangre indican una mejora fuerte de PLT siete días después del primer tratamiento y un incremento significativo en RBC y WBS siete días después del segundo tratamiento (Figura 16) . J.R. , (Paciente mujer, Paciente 4) : El diagnóstico del paciente es cáncer de mama con metástasis ósea. Recibió una inyección intramuscular de péptidos derivados de caseína natural 8 días antes de comenzar la quimioterapia, y otros 14 días después. El efecto más significativo se observa claramente en el rápido retorno de niveles WBC después de depresión inducida por quimioterapia (Figura 16) : D.M. , (Paciente mujer, Paciente 3) : Paciente que padece de cáncer hepático con diseminación metastática difundida. Recibió tres inyecciones intramusculares de péptidos derivados de caseína natural en 10, 8 y 6 días antes de recibir quimioterapia. Una segunda serie de inyecciones se inicia 10, 12 y 14 días después del tratamiento de quimioterapia. Aunque un efecto significativo en el perfil hematológico se observa después de la primer serie de inyección y antes de quimioterapia, las mejoras más dramáticas se observan en el rápido regreso de valores post-quimioterapia disminuidos a conteos celulares normalizados después de la segunda serie de péptidos derivados de inyecciones de caseína natural (Figura 16) . De esta manera, la administración de péptidos derivados de caseína natural a pacientes con cáncer resulta en perfiles hematológicos mejorados, eritropoyesis específicamente mejorada, leucocitopoyesis y trombocitopoyesis, y es capaz de moderar y acortar la duración de depresión inducida por quimioterapia de componentes sanguíneos. Péptidos derivados de caseína natural estimula trombocitopoyesis en receptores de transplante con trombocitopenia resistente: Trombocitoponea resistente a transfusión prolongada con episodios de sangrado severo, puede ser una complicación que amenaza la vida de transplante de médula ósea, especialmente donde las terapias tradicionales son inefectivas. Dos pacientes con trombocitopenia resistente severa se tratan con péptidos derivados de caseína natural. M-l (Paciente mujer) : paciente de 32 años que padece de Leucemia Mieloide Aguda en remisión completa, después del transplante de célula germinal autóloga. Ha experimentando dos episodios de sangrado que amenazan la vida, incluyendo hemorragia pulmonar y un hematoma grande obstructivo en la placa suave. En más de 114 días post - - transplante, los conteos de plaqueta son refractarios a rhlL-3, rhIL-6, globulina gamma intravenosa, y eritropoyetina recombínate. Después de dos tratamientos intramusculares de 50 mg péptidos derivados de caseína natural (cada tratamiento dividido en tres depósitos) , su condición mejoró inmediatamente. Junto con el rápido retorno de conteos de plaqueta normales (Figura 17), su sangrando de limbo distal con selección y petequia subsistió, fue capaz de resumir el caminado, y regresarse a su hogar en el extranjero sin complicaciones o efectos secundarios. M-2 (Pacientes hombres) : paciente de 30 años de edad que padece de Leucemia Mieloide Aguda en una segunda completa remisión después de transplante de célula germinal autóloga, mostrando conteos de plaqueta totalmente resistentes y episodios de sangrado gastrointestinales. Ha requerido transfusiones diarias de células empaquetadas, ha desarrollado hipoalbúmina, y fallo en responder a terapia extensiva con rhIL-3, rhIL-6 y globulina gamma. Después de dos tratamientos intramusculares, cada uno de los 50 mg péptidos derivados de caseína natural en tres depósitos 86 días post transplante, reconstitución de plaqueta rápida (Figura 18) y discontinuación gradual del sangrado se observa. Ningún tratamiento se requiere, y el paciente está actualmente asintomático con conteo de plaquetas normales. De esta manera, un curso de dos inyecciones intramusculares de péptidos derivados de caseína natural a 0.7-1.0 mg por kg peso corporal, cada una dividida en tres depósitos, fue efectivo en conteos de plaqueta rápidamente reconstituyentes y disminuyendo síntomas clínicos asociados en pacientes padeciendo de trombocitopenia resistente a transfusión, prolongada con episodios de sangrado que amenazan la vida. Péptidos derivados de caseína natural reduce triglicéridos y Colesterol Total en hiperlipidemia familiar: M. S. (Paciente Mujer) : el paciente es una mujer de 38 años con historia familiar de hiperlipidemia. Antes del tratamiento con péptidos derivados de caseína natural, perfil de química sanguínea reveló colesterol total elevado (321 mg por di) , triglicéridos (213 mg por di, rango normal 45-185 mg por di) y LDL-colesterol elevado (236.4 mg por di; rango normal 75-174 mg por di) . Un mes después de una administración única de 50 mg péptidos derivados de caseína natural (en tres depósitos intramusculares) la hiperlipidemia se estabiliza: colesterol total se reduce a 270 mg por di, triglicéridos fueron 165 mg por di y LDL-colesterol fue 201 mg di, aún más alta que el rango normal pero significativamente reducida del valor de pretratamiento. No se administra tratamiento adicional. De esta manera, el tratamiento con péptidos derivados de caseína natural es efectivo en traer rápidamente una reducción significativa en - hiperlipidemia de otro modo no tratada en humanos. Péptidos derivados de caseína natural estimulan normoglobinemia en un caso de sangrado oculto: D. G. (Paciente Hombre) : Paciente es un hombre de 75 años de edad que padece de anemia e hipoglobinemia (RBC, HGB, HCT, MCH y MCHC disminuidos) asociados con sangrado oculto extensivo. Un mes después de recibir una inyección intramuscular de 50 mg péptidos derivados de caseína natural (en tres depósitos) , una reducción significativa de la anemia se observa. Después de dos meses, RBC se aproximó a los valores normales (4.32 en lugar de 3.44 M por µl) , HGB aumentó (11.3 en lugar de 8.9 g por di) y HCT, MCH y MCHC todos mejoraron a valores casi normales, a pesar de la persistencia de sangrado oculto. De esta manera, una inyección de péptidos derivados de caseína natural pareció ser capaz de estimular eritropoyesis y reducir anemia asociada con pérdida sanguínea en humanos. Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen para claridad en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una modalidad única. De manera conversa, varias características de la invención, que, se describe, para brevedad en el contexto de una modalidad única, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

- - Aunque la invención se ha descrito junto con modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán aparentes para aquellos expertos en la materia. De acuerdo con lo anterior, se propone incluir tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance amplio de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patentes y secuencias identificadas por un número de acceso, mencionadas en esta especificación se incorporan entonces en su totalidad para referencia a la especificación, al mismo grado que si cada publicación individual, patente, solicitud de patente o secuencia fuera específica e individualmente indicada para incorporarse en la presente para referencia. Además, citación o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe construirse como una admisión de que tal referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención.

INCORPORACIÓN PARA REFERENCIA Contenido CD-ROM: El siguiente CD-ROM se une con la misma: la información se proporciona como: nombre de archivo/tamaño de bytes/fecha de creación/sistema operativo/formato de la máquina . - - 1. SEQU?NCE LISTING/1.04 Mbytes/Enero 12 2005/MS-WINDOWS XP/PC.

Claims

- - REIVINDICACIONES 1. Un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad infecciosa o autoinmune, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, JJ- o K-caseína o combinación de ios mismos. \ 2.'-"""El método de la reivindicación __1— en donde dicha condición o enfermedad infecciosa o autoinmune se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad viral, una infección viral, SIDA, e infección por VIH. 3.--^ El método de la reivindicación 1, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. \ 4. A EX método de la reivindicación 1,• en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína es un péptido sintético. 5. El método de la reivindicación __j~ en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs:_l-33. 6.. El método de la reivindicación 1, en donde dicha combinación de péptidos derivados de ct- , - o ?-caseína es una mezcla de péptidos. [ 7. El método de la reivindicación 1, en donde dicha combinación de péptidos derivados es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína en enlace covalente. El método de la reivindicaci-Ó?-AZ-- en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de J SJL-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs : 1-33 y 34-_áJlüü.1 9 Un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad sanguínea, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de _o¿, JA_ o K-caseína o combinación de los mismos . 10. El método de la reivindicación 9, en donde dicha condición o enfermedad sanguínea se selecciona del grupo que consiste de trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia,, una condición tratable con eritropoyetina, y una condición tratable con tr ?x>j?a3¿etina . A 11. El método de la reivindicación .9, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la tenninalJL*. «1 c.eina p r fragmenta i6n ^ caseinaj 12. El método de la reivindicación 9, en donde dicho péptido derivado de a- , _ß=_ o K-caseína es un péptido sintético. / 13. El método de la en donde dicho péptido derivado de _a-, - o j^caseina tiene una - - secuencia como se establece en una de las SEQ, ID 14. El método de la reivindicación 9, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, JA^ o K-caseina es una mezcla de péptidos. 15. El método de la reivindicación 9, . en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o_?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína en enlace covalente.\ 16. El método de la reivindicación 15, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID__NOs : 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las _SEQ_ ID NOs: _l_-33 y 434-4000. 17. El método de la reivindicación 9, que comprende además administrar a dicho sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un factor estimulante de células sanguíneas,, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de grjanulocitos 18. Un m todo para modular la formación de células sanguíneas, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o - - combinación de los mismos, 19. Agí método de la reivindicación 18, en donde dicha modulación de la formación de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de inducir inducir proliferación de células germinales hematopoyéticas, inducir la proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas , inducir megacariocitopoyes_is, inducir eritropj3_y_e_sis , inducir leucocitop_oy_gjLs , inducir t om_gALtjap_oy_esis, inducir proliferación de células de plasma, inducir proliferación de células dendríticjs e inducir proliferación de macrófagos. 20. El método de la reivindicación 18, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. 21. El método de la reivindicación _1_8, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína es un péptido sintético. V 22. El método de la reivindicación 18, en donde dicho péptido derivado de a-, _J3- o _?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las_SEQ_Iß_Nfís,: 1X2CX^ 23. El método de la reivindicación 18, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a^ z_X K-caseína es una mezcla de péptidos 24. El método de la reivindicación JL8, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a , ß- o K-caseína - es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o -caseína en enlace covalente. \ 25. El método de la reivindicación 24, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de_QkSJ-~ caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ^___ID__JSiQ_s-.^ JA25. enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 26. El método de la reivindicación _18, que comprende además administrar a dicho sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) 27. Un método para mejorar la movilización de células germinales periféricas, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de_a-, ß- o ?-caseína o combinación de los mismos. 28. El método de la reivindicación 27, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal__N_ de_.QC.SJL caseína por fragmentación de aSl caseína.) 29. El método de la reivindicación 27, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína es un péptido - - sintético. \ ^ 30/ El método de la reivindicación _27_( en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-33. 31. El método de la reivindicación _27, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, JA__o ?-caseína es una mezcla de péptidos. I 32. El método de la reivindicación _27_, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o teaseína en enlace covalente. \ 33.AE1 método de la reivindicación 32, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-ca-seína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de cas.eína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ_ID NOs: 1-33, y 434-40 0. I 3 s AEl método de la reivindicación CL+—, que comprende además administrar a dicho sujeto con necesidad del mismo una cantidad, efectiva, de un factor *• estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina, er tropoyetina y factor estimulante de colonias de grivulocit.o.s (G-CSF) . ,3-5- Un método para prevenir o tratar una condición - o enfermedad metabólica, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de_a-, _ß- o ?-caseína o combinación de los mismos. V 36. --Eir método de la reivindicación 35, en donde dicha condición o enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de NIDDM, IDDM, glucosuria, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia.1 37,A'El método de la reivindicación 35, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína, i 38A El método de la reivindicación _3L_ en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína es un péptido sintético./ '39. /?l método de la reivindicación 35, en donde dicho péptido derivado de _ t^, _ßz. ° K-caseína, tiene una secuencia como/se establece en una de las SEQ, ICL,NOs_A^3-3-. 40. El método de la reivindicación 35, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß o K-caseína es una mezcla de péptidos. 41. El método de la reivindicación 35, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de JX , 3- o K-caseína en enlace covalente 42. El método de la reivindicación 41, en donde - dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como ?se establece en cualquiera de las J3EQ _ID NOs 1-33 y 434-4_Q£Q. 43. Un método para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloablativas de quimioradiotßrapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica- o médula ósea autóloga (ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BMT., comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de los mismos. 44. El método de la reivindicación 43, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína ? 45. El método de la reivindicación 43, en donde dicho péptido derivado dé - _ ß- o K-caseína es un péptido sintétic 46. El método de la reivindicación 43, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ^ID NOs: 1-33 47. El método de la reivindicación 43, en donde dicha combinación ,de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es una mezcla de péptidos: - - 48/ El método de la reivindicación _43_^ en donde dicha combinación de péptidos derivados de _a^, _J3 o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína en enlace covalente.] 49. El método de la reivindicación 48, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl- caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ O NOs : 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ_IJ_ 2§_ JL= »y 43L--AQ Q • 50/ El método de la reivindicación 43, que comprende además administrar a dicho sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombcjgoyetJJ?g,, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de 51. Un método para aumentar el efecto de un factor estimulante de células sanguíneas, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de _a-, ß- o o combinación de los mismos. ] 52. El método de la reivindicación .51 , en donde dicho factor estimulante de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y - factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . 53. El método de la reivindicación 51, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de xSJL caseína^ _5J-=- El método de la reivindicación J U. en donde dicho péptido derivado de a-, J3- o K-caseína es un péptido sintético. \ 55. El método de la reivindicación 51, en donde dicho péptido derivado de jX -j. ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-33. *\ 56. El método de la reivindicación _51, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ßn__p_?^caseína es una mezcla de péptidos. ( 57. El método de la reivindicación 51, en donde dicha combinación de péptidos derivados de_ a-, JA__o jc-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de 58/ E1 método de la reivindicación___57, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. ) 59_. El método de la reivindicación 51, que comprende además administrar a dicho sujeto con necesidad del - - células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, comprendiendo el método tratar un donador de dichas células germinales sanguíneas donadas con una cantidad terapéuticamente efectiva de péptido derivado de_a^,_ JA_ o K-caseína o combinación de los mismos antes de la donación e implante de las células germinales sanguíneas donadas en el 61.AÉ1 método de la reivindicación 60, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseLna. I 62. x método de la reivindicación 60, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína es un péptido sintéticoA 63- El método de la reí vi ndi C.? C? ón ...60,... en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ _IE QáAL¿3„. 64. El método de la reivindicación 60, en donde X dicha combinación de péptidos derivados de_a^,__ßn oj^iia-se-ína es una la reivindicación 60, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína en enlace covalente. I 66. El método de la reivindicación 65, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de %Sl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y 434-4000. 67. El método de la reivindicación _60, que comprende además tratar dicho donador con un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (_G-CSJ) antes de la donación e implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. 68. Un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, comprendiendo el método tratar dichas células germinales sanguíneas ^donadas con una cantidad terapéuticamente efectiva de péptido derivado de a-, ß- o K-, caseína o combinación de los mismos antes del implante de las células germinales sanguíneas donadas en el receptor? 69. El método de la reivindicación 68, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. 70. El método de la reivindicación 68, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína es un péptido sintético. I _ZjA El método de la reivindicación 68, en donde dicho péptido derivado de a-, _ß- o _?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID_NOs : 1-3.3,.. / J72 . El método de la reivindicación _?_68_/ en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o jc-caseína es una mezcla de péptidos_. \ 73. El método de la reivindicación 68, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína en enlace covalente. \ 1J . *EX método de la reivindicación 73, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID_ÜOs :_.1-33 y 434-4000. 15_. El método de la reivindicación _£&*», que comprende además tratar dichas células sanguíneas donadas con un factor estimulante de células sanguí eas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopqyetina, eritropoyetd,na y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) antes del implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. - - 76. Un método para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en un receptor mieloabladido, comprendiendo el método tratar dichas células germinales sanguíneas con un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de los mismos antes del implante de las células germinales sanguíneas en E1 metodo en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal_N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. \ XX-* El método de la reivindicación 76, en donde dicho péptido derivado de _a-, ß- o K-caseína es un péptido sintético. .22.A El método de la reivindicación 16 ,- en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SgQ, ID NOs : 1-33. 80.A*E1 método de la reivindicación 76, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos_J 81. El método de la reivindicación 76, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína en enlace covalenteV 82. El método de la reivindicación 81 , en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de _aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de - las SE.Q ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las _S Q?ID_ Ost 1-33 y 434-4000. 83. El método de la reivindicación 76, que comprende además tratar dichas células germinales sanguíneas con un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina; eritropoyetina y factor estimulante de colonias de qranulocitos ¿¿ £§?} antes del implante de las células germinales sanguíneas en el receptor. 84. Un método para prevenir o tratar una condición asociada con un agente infeccioso SARS,, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de oc-, J$- o K-caseína o combinación de los mismos.! 85. El método de la reivindicación 84, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. 86. El método de la reivindicación 84,. en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K^caseína es un péptido sintético. | 87. El método de la reivindicación 84, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs : 1-33. 88. El método de la reivindicación 84, en donde dicha combinación de péptidos derivados de_a^_, 3^_ o ?-caseína es una mezcla de péptidos ? 89. El método de la reivindicación 84_t_ en donde dicha combinación de péptidos derivados de__a^., ¡A_ o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína en enlace covalente.I _9£. El método de la reivindicación 89, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de _aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SE ID_ NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SET¿__lD_NQs.:, 1-33 y CXX ClOO^ j 91. El método de la reivindicación 84, en donde dicho agente infeccioso SA S es un coronavirus . 92. El método de la reivindicación .91, en donde dicho coronavirus es SARS-Co •VV.. 93. Un método para prevenir o tratar una condición o enfermedad bacteriana, comprendiendo el método administrar a un sujeto con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de los- mismos. \ 94._ El método de la reivindicación 93.¿_ en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína, 9¿--—El método de la reivindicación 93¿_^ en donde - dicho péptido derivado de oc~, ß- o K-caseína es un péptido sintético^ 96..... El método de la reivindicación ^3¿ en donde dicho péptido derivado de a-, ß- o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs : 1-33. 97. El método de la reivindicación 94, en donde dicha combinación de péptidos derivados de^-,^ ß- o c^caseína es una mezcla de péptidos ? 98. El método de la reivindicación 94, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de_ar^ ß- o K-caseína en enlace covalente.\ 99. El método de la reivindicación 98, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de^aSJ-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ _ID NOs; 1.-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: _l-33 y l3^4000_ 100. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad infecciosa o autoinmune, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de x-, ß- o ?-caseína o combinación de los mismos y un vehículo f rmacéuticamente aceptable. 101. La composición farmacéutica de la - reivindicación ..100—, en donde dicha condición o enfermedad infecciosa o autoinmune se selecciona del grupo que consiste de una enfermedad viral, una infección viral, SIDA, e infección por VIH. \ ,102. La composición farmacéutica de la reivindicación 100.., en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de xSl caseína por fragmentación de^cxSl__ caseína. 103. La composición farmacéutica de la reivindicación 1Q£ en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o ?-caseína es un péptido sintético! 104. La composición farmacéutica de la reivindicación 100/ en donde dicho péptido derivado de_a-, ß-o ?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs : 1-33. \ 105. La composición farmacéutica de la reivindicación 100, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a- , r~ o K-caseína es una mezcla de péptidos .\ 106. La composición farmacéutica de la reivindicación 100, en donde dicha combinación de péptidos derivados de^r, ß o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína en enlace covalente.^ 107. La composición farmacéutica de la reivindicación 106, en donde dicho péptido quimérico - comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID. NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y S±X OOO 108. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad sanguínea, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 109. La composición farmacéutica de la reivindicación ,_10JL en donde dicha condición o enfermedad sanguínea se selecciona del grupo que consiste de granulpcitgpenia, una condición tratable con y una condición tratable con tromboppyetina y una condición _ tratable con factor estimulante de colonias de sranulocitos . ÜJÜL, La composición farmacéutica de la reivindicación !££., en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de_jx£ caseína. 11.1. La composición farmacéutica de la reivindicación 108, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o K-caseína es un péptido sintético ? 112. La composición farmacéutica de la reivindicación 108, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de 113. La composición farmacéutica de la reivindicación LOJ? en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, JX o K-caseína es una mezcla de 114,. La composición farmacéutica de la reivindicación 108, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de___a JA °.„,?~, caseína en enlace 115_. La composición farmacéutica de la reivindicación _114, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de 116. La composición farmacéutica de la reivindicación 108, que comprende además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de ^ trombop^^tAga^, e^i^^popyeti a y factor estimulante de colonias de gra?n¿locAfcñS (G-CSF). 117. Una composición farmacéutica para modular la - formación de células sanguíneas, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptables 118. La composición farmacéutica de la reivindicación 117, en donde dicha modulación de la formación de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de inducir hematopoyesis, inducir proliferación de células germinales XS XC¡.9^S^^?£SX, r inducir la proliferación y diferenciación de células germinales hematopoyéticas, inducir meqac a?2J3£Ú £ p&ifi&s s, inducir eritropoyesis , inducir leucocitppcjyes s , inducir trombo^ito oyesis , inducir inducir proliferación de células de plasma, inducir proliferación de células dndjríticas e inducir proliferación de macrófagos. | 119. La composición farmacéutica de la reivindicación 117, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de _aSl caseína por fragmentación de_aSl caseína. ^ 120. La composición farmacéutica de la reivindicación 117..,. en donde dicho péptido derivado de_ a-, ß-o ?-caseína es un péptido sintético, i _121. La composición farmacéutica de la reivindicación X LL en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o jc-caseína tiene una secuencia como se establece en una de - 122. La composición farmacéutica de la reivindicación 117, en donde dicha combinación de péptidos derivados de__a:, J3- o K^caseína es una mezcla de péptidos . JL23..,. La composición farmacéutica de la reivindicación 117, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, J^ o j^paseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, _ß- o_ K-caseína en enlace covalenteA^ 124. La composición farmacéutica de la reivindicación 123, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ I2. NQs: JL¿2 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las E ID JTOs: 434-40a0_Ch S \25. La composición farmacéutica de la reivindicación 117, que comprende además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombop yetina,, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . / 12?An Una composición farmacéutica para mejorar la movilización de células germinales periféricas, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, una - - cantidad terapéuticamente efectiva de un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.] 127. La composición farmacéutica de la reivindicación 126, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína.I 128._ La composición farmacéutica de la reivindicación .126, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o ?-caseína es un péptido sintético .\ ,129.. La composición farmacéutica de la reivindicación..126,., en donde dicho péptido derivado de cx-, ß-o_jc^ßaseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-33. I Ji3j2-r La composición farmacéutica de la reivindicación 126, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es una mezcla de péptidos .\ 131. La composición farmacéutica de la reivindicación ^¿gj en donde dicha combinación de péptidos derivados dejx-, JA_ o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de _a^ ß- o K-caseína en enlace covalente. V 132. La composición farmacéutica de la reivindicación 131, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una - - secuencia como se establece en una de las Sgj . ID NOs 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEp_ ID NOs: 1-33 y 434-4000. 133.. La composición farmacéutica de la reivindicación 126¿ que comprende además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) . \ 134. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición o enfermedad metabólica, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a- 3^. o j^cjgeína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable A^ 135_ALa composición farmacéutica de la reivindicación . 13 j, en donde dicha condición o enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste de NIDDM, hiperqJ±aeroia, hiperlipidem a. e 136. La composición farmacéutica de la reivindicación _s?j134?Í en donde dicho péptido derivado de __aSl_ caseína es un péptido X3C **, La composición farmacéutica de la reivindicaciónALSi-/- n donde dicho péptido derivado de_oo^, S^ - - o ?-caseína es un péptido sintético. \ 138. La composición farmacéutica de la reivindicación 134.., en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o ?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de .139.. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos A 140. La composición farmacéutica de la reivindicación 135, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, |J^ o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a^, _Jb-~», ° ?~ caseína en enlace covalente. \ 141. La composición farmacéutica de la reivindicación 140, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1-33 y AM^A000_. \ 142. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones asociadas con dosis mieloablativas de quimioradAterapia soportada por transplante de célula germinal sanguínea periférica o médula ósea autóloga , ASCT) o transplante de médula ósea alogenéica (BM comprendiendo la - composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o ?-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, v Í4..,, La composición farmacéutica de la reivindicación 142, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. \ JlL , La composición farmacéutica de la reivindicación 142, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o K-caseína es un péptido sintético.1 La composición farmacéutica de la reivindicación 142, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de 146. La composición farmacéutica de la reivindicación 142, en donde dicha combinación de péptidos derivados de _a-, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos . ^I .. La composición farmacéutica de la reivindicación 142, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K^ caseína en enlace 148. La composición farmacéutica de la reivindicación l.AJ f en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de ^Sl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ IDJTOs,: L-33 y_ ¿¿ 4?9O-r| 14 - La composición farmacéutica de la reivindicación 142, que comprende además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyetina, eritropoyetina. y factor estimulante de colonias de granulocitos G^CS ) . i JajQ». Una composición farmacéutica para aumentar el efecto de un factor estimulante de células sanguíneas, comprendiendo - la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.! 151. La composición farmacéutica de la reivindicación 15.0, en donde dicho factor estimulante de células sanguíneas se selecciona dei grupo que consiste de y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) ? 152. La composición farmacéutica de la reivindicación 150, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. - 153. La composición farmacéutica de la reivindicación 150, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o ^.caseína es un péptido sintético. t 154. La composición farmacéutica de la reivindicación 150, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- se establece en una de .. La composición farmacéutica de la reivindicación 150, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, 3; o K-caseína es una mezcla de péptidosl 156. La composición farmacéutica de la reivindicación 150, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, ß- o K- caseína en enlace covalente I 157_. La composición farmacéutica de la reivindicación 156, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de _aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: .1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs: 1^33 y 3 , OO?? 158.. La composición farmacéutica de la reivindicación 150, que comprende además, como un ingrediente activo, trombopoyetina, o factor estimulante - de colonias de granulocitos (G-CSF) 159. Una composición far Amacéutica para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas donadas en un receptor mieloabladido, comprendiendo la composición farmacéutica., como ingredientes activos, un péptido derivado de a-, ß- o ?-c¿aseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptableA 16ß^_.La composición farmacéutica de la reivindicación 159, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína.! 161. La composición farmacéutica de la reivindicación 159, en donde dicho péptido derivado de a-, ß- _ o K-^aseína es un péptido sintético. 162. La composición farmacéutica de la reivindicación 159, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o ?-caseína tiene una secuencia co o se establece en una de 163. La composición farmacéutica de la reivindicación .159, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es una mezcla de péptidos ? 164. La composición farmacéutica de la reivindicación 159, en donde dicha combinación de péptídos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a~, ß- o K- - caseína en enlace covalente. 165. La composición farmacéutica de la reivindicación 164, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de _aSJ-:caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NQs : .1 -2 — enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de 166. La composición farmacéutica de la reivindicación 159, que comprende además, como un ingrediente activo, trombopoyetina, ejXX^ siQQVgtXiµa o factor estimulante 167. Una composición farmacéutica para mejorar la colonización de células germinales sanguíneas en un receptor mieloabladido, comprendiendo la composición farmacéutica como ingredientes activos, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.\ 168. La composición farmacéutica de la reivindicación 167, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. | 169. La composición farmacéutica de la reivindicación 167, en donde dicho péptido derivado de a^, ß-o ?-caseína es un péptido sintético.! - - 170. La composición farmacéutica de la reivindicación 167, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de 171. La composición farmacéutica de la reivindicación 167 ( en donde dicha combinación de péptidos derivados de_xr, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos 172. La composición farmacéutica de la reivindicación 162, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, _J3_- o K-caseína en enlace covalente . 173. La composición farmacéutica de la c ~ reivindicación 172, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs : 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de 17 X La composición farmacéutica de la reivindicación 167, que comprende además, como un ingrediente activo trombopoyetina, eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) .1 175. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una indicación seleccionada del grupo que consiste de condición o enfermedad autoinmune, enfermedad viral, infección viral, enfermedad hematológica, deficiencias hematológicas, trombocitopenia, pancitopenia, granulocitopenia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, glucosuria, hiperglicemia, diabetes., SIDA-, VIH-1, trastornos de célula T auxiliar, deficiencias de células dendriticas, deficiencias de macrófagos, trastornos de las células germinales hematopoyéticas incluyendo trastornos de plaquetaa, linfocitos, células de plasma y neutrófilos, condiciones pre-leucémicas, condiciones leucémicas, trastornos del sistema inmune resultantes de quimioterapia o terapia de radiación, trastornos del sistema inmune humano resultantes de tratamiento de enfermedades de deficiencia inmune e infecciones bacteriales, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a¿¿., K-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. ] 176. La composición farmacéutica de la reivindicación 175, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porci terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl 177. La composición farmacéutica de la reivindicación 175, en donde dicho péptido derivado de a-,_ß_-o K-caseína es un péptido sintético. 178._ La composición farmacéutica de la - reivindicación 175, en donde dicho péptído derivado de a-, ß-o ?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de 179- La composición farmacéutica de la reivindicación 175, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos. _18.0. La composición farmacéutica de la reivindicación 175,, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, JA o _?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, _ ß- o K-caseína en 181. La composición farmacéutica de la reivindicación 180.,. en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las _SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de 182. La composición farmacéutica de la reivindicación 175, que comprende además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de trombopoyeAna, y factor estimulante de colonias de granulocit.os jG-CSF) . 183 .. Una composición farmacéutica para tratar o - - prevenir una indicación seleccionada del grupo que consiste de enfermedad hematológica, deficiencias hemato1ógicas , trombocitopenia, pancitopenia, granulocj-togenia, deficiencias de células dendritica.s, deficiencias de macrófagos, trastornos de las células germinales hematopoyéticas incluyendo trastornos de plaquetas, linfocitos, células de plasma y neutrófilos, condiciones pre-lejac^micas, condiciones leucémicas, síndrome mielodis£lásico, enfermedades no mieloides, anemia aplásica e insuficiencia de médula ósea, comprendiendo la composición farmacéutica, como ingredientes activos, un factor estimulante de células sanguíneas y un péptido derivado de a-, ß^_o ?-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 184. La composición farmacéutica de la reivindicación _18_3_, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal, N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. | 185. La composición farmacéutica de la reivindicación 183, en donde dicho péptido derivado o K-caseína es un péptido sintético. 186. La composición farmacéutica de la reivindicación 183, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o K-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ, J^^ l;J33^ 187. La composición farmacéutica de la - - reivindicación 183,. en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es una mezcla de péptidos. i 188rfaTOLa composición farmacéutica de la reivindicación 183, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, JA o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de ; caseína en enlace covalepXßX 189. La composición farmacéutica de la reivindicación 188, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de ,,,_ocSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las ^J?O^ JJP__N0s : 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID. NOs: 1-33 y 434-4000. \ 190. La composición farmacéutica de la reivindicación 183, en donde dicho factor estimulante de células sanguíneas se selecciona del grupo que consiste de y factor estimulante de colonias de granulocitos XXh££F ) . j .191. ün péptido purificado que tiene una secuencia y de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las SEQ. ID NOs: 1-33. 192. Un péptido quimérico purificado que comprende al menos dos péptidos derivados de _a=_^. ß- o jc-caseína en enlace covalentj - - 193. El péptido quimérico de la reivindicación 192 que comprende un primer péptido de xSj^caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SE . ID JIOs : 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID__NOs: -= 3_y xk&O L.-- 194. Una composición farmacéutica que comprende un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las S.EQ_ IIL NOs 1-33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. \ 195... Una composición farmacéutica que comprende un péptido quimérico purificado, comprendiendo dicho péptido quimérico al menos dos péptidos derivados de^ x^,__ß-. o—?=. caseína en enlace covalente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable^ 196. La composición farmacéutica de la reivindicación 19J _. en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs : .1-33 y 434-4000. 197.._ Una composición farmacéutica que comprende un factor estimulante de células sanguíneas, dicho factor estimulante de células sanguíneas seleccionado del grupo que - consiste de trombopoyetina, e J^ropnyeJ i.na. y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) , en combinación con un péptido purificado que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de las .SEQ ID NOs: 1-33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. J ¿9 - Una composición farmacéutica que comprende un factor estimulante de células sanguíneas, dicho factor estimulante de células sanguíneas seleccionado del grupo que consiste de trombopoyetina. eritropo?etina y factor estimulante de colonias de granulocitos LQxQß X , en combinación con un quimérico purificado que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, en enlace _19_9-. La composición farmacéutica de la reivindicación 198, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de _ aSl-caseina que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ ID NOs : L-33 y 3X &&SL. í _ 2XX^ Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una condición asociada con un agente infeccioso__SARS, comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o K-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente - aceptable. 201,. La composición farmacéutica de la reivindicación 20C . en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminaAJ-Ae Sl. _caseína por fragmentación de 202. La composición farmacéutica de la reivindicación 200, en donde dicho péptido derivado de. a-, ß-o jeteaseina es un péptido sintético. \ 203. La composición farmacéutica de la reivindicación 200, en donde dicho péptido derivado de a-, _ß-o j^caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID_ NOs: 1-33, 204 La- '—' composición farmacéutica de la reivindicación 200^ en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es una mezcla de péptidos. .205. La composición farmacéutica de la reivindicación 200, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a-, _ß- o ?- _ caseína en enlace covalente ._( 206. La composición farmacéutica de la reivindicación ^205, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de __aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las „S_E£ XLJ Os ..1.-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína - que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ_ID NO_s¿_ 1-33—v 34-40.0.0. I 207. La composición farmacéutica! de la reivindicación _2_QA- que comprende además, como un ingrediente activo, un factor estimulante de células sanguíneas, seleccionado dicho factor estimulante de células sanguíneas del grupo que consiste de ¿rombopoyeting., eritropq? j,ijaa y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) .! 208,. La composición farmacéutica de la reivindicación .200., en donde dicho agente infeccioso SARS es 209. La composición farmacéutica de la reivindicació ,.208 , en donde dicho coronavirus es SARS-CoV. 210. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una infección bacteriana., comprendiendo la composición farmacéutica, como un ingrediente activo, un péptido derivado de a-, ß- o __?-caseína o combinación de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. \ 211. La composición farmacéutica de la reivindicación 210, en donde dicho péptido es un fragmento derivado de la porción de la terminal N de aSl caseína por fragmentación de aSl caseína. \ 212. La composición farmacéutica de la reivindicación 210, en donde dicho 'péptido derivado de a-, ß-o K-caseína es un péptido sintético. V - .213. La composición farmacéutica de la reivindicación .210, en donde dicho péptido derivado de a-, ß-o ?-caseína tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-33. .,214., La composición farmacéutica de la reivindicación 210, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o ?-caseína es una mezcla de péptidos .\ —215... La composición farmacéutica de la reivindicación 210, en donde dicha combinación de péptidos derivados de a-, ß- o K-caseína es un péptido quimérico que comprende al menos dos péptidos derivados de a^, JA_j3 K-caseína en enlace covalente. \ 216. La composición farmacéutica de la reivindicación 215, en donde dicho péptido quimérico comprende un primer péptido de aSl-caseína que tiene una secuencia como se establece en una de las SEQ ID NOs: 1-25 enlazado de manera covalente a un segundo péptido de caseína que tiene una secuencia como se establece en cualquiera de las SEQ IDJjips: 1^33 y 434-4000. 217. Un método para procesar a baja temperatura un hidrolisado ..proteolítico de caseína, comprendiendo el método: a) obtener un hidrolisado proteolítico de caseína que comprende enzimas proteolíticas; enfriar dicho hidrolisado proteolítico de caseína para inactivar dichas enzimas proteolíticas; - c) ajustar el de dicho hidrolisado de proteína de caseína a un pH ácido¿ dA filtrar dicho hidrolisado de proteína de caseína acídico,. recolectando el filtrado, y además acidificando dicho filtrado para precipitar las proteínas derivadas de caseína natural^ j=A separar y recolectar dicho precipitado \ fL~. ajustar el pH de dicho precipitado a un pH alcalino para inactivar de manera irreversible dichas enzimas proteolíticas; y gA_ ajustar el JD£L de dicho precipitado a pH, 1^3.; procesando así dicho hidrolisado de proteína de caseína a baja temperatura. I 218. El método de la reivindicación .217, en donde la etapa b comprende enfriamiento a aproximadamente 10 °C. 219. El método de la reivindicación 217, en donde dicho ajuste de dicho pH de la etapa c comprende la adición de ácido a 2% (p/v) de ácido, y mientras que dicha acidificación adicional de dicho filtrado de la etapa d^ comprende la adición adicional de ácido a aproximadamente _lü%_ (p/v) de ácido. | .220. El método de la reivindicación 217 en donde dicho JDH alcalino de la etapa f es al menos pH 9. 221. ün hidrolisado de proteína de caseína procesado a baja temperatura de acuerdo al método de la - reivindicación 217. ^—™-