JP5770411B2 - グリコマクロペプチド由来の血圧降下ペプチド - Google Patents
グリコマクロペプチド由来の血圧降下ペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP5770411B2 JP5770411B2 JP2007556603A JP2007556603A JP5770411B2 JP 5770411 B2 JP5770411 B2 JP 5770411B2 JP 2007556603 A JP2007556603 A JP 2007556603A JP 2007556603 A JP2007556603 A JP 2007556603A JP 5770411 B2 JP5770411 B2 JP 5770411B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ipp
- peptide
- proline
- gmp
- enzyme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 202
- 108010067454 caseinomacropeptide Proteins 0.000 title claims description 103
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title description 7
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 111
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 105
- 101710118538 Protease Proteins 0.000 claims description 94
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 57
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 claims description 45
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 claims description 45
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 27
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 26
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 26
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 26
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 25
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 18
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims description 15
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003264 margarine Substances 0.000 claims description 3
- 102100026819 Inositol polyphosphate 1-phosphatase Human genes 0.000 description 112
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 105
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 105
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 105
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 85
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 73
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 73
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 67
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 67
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 53
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 53
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 45
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 32
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 31
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 235000021246 κ-casein Nutrition 0.000 description 30
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 29
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 28
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 25
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 25
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 24
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 22
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 21
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 19
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 19
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 18
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 17
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 16
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- 102100026358 Lipoma-preferred partner Human genes 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 14
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 108010032563 oligopeptidase Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 108700015930 Prolyl Oligopeptidases Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 10
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 9
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- 101000984728 Chiropsoides quadrigatus Angiotensin-converting enzyme inhibitory peptide Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 230000003241 endoproteolytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 6
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UOJPTUWXHXNLDB-UHFFFAOYSA-N linaloyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(C=C)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UOJPTUWXHXNLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 description 6
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 6
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 5
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 5
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 4
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 4
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 101000914103 Bos taurus Chymosin Proteins 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- YWOXKKRKNGWXEG-FQEVSTJZSA-N benzyl n-[2-[(2s)-2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C([C@H]1C(=O)NC2=CC=3OC(=O)C=C(C=3C=C2)C)CCN1C(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWOXKKRKNGWXEG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000011496 sports drink Nutrition 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 240000003444 Paullinia cupana Species 0.000 description 2
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UTXSFKPOIVELPQ-SFHVURJKSA-N benzyl n-[2-[(2s)-2-[(4-nitrophenyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 UTXSFKPOIVELPQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229940021722 caseins Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- -1 enzymes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000011034 membrane dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- VBBFIBMVFSUUBP-MERQFXBCSA-N (2S)-1-(2-aminoacetyl)-N-(4-nitrophenyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VBBFIBMVFSUUBP-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N (2s)-1-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical group ON1CCC[C@H]1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 239000012619 Butyl Sepharose® Substances 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010059081 Cathepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000005572 Cathepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 102100026657 Cathepsin Z Human genes 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 108030001451 Cysteine-type carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000589566 Elizabethkingia meningoseptica Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 108030000089 Metallocarboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000006166 Metallocarboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 231100000757 Microbial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 description 1
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 1
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 1
- 235000000556 Paullinia cupana Nutrition 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108030000574 Serine-type carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000034328 Serine-type carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100030138 Thymus-specific serine protease Human genes 0.000 description 1
- 101710140376 Thymus-specific serine protease Proteins 0.000 description 1
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020167 acidified milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003840 blood vessel health Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 108010055222 clotting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 235000020965 cold beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000008242 dietary patterns Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 108090000212 dipeptidyl peptidase II Proteins 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000015897 energy drink Nutrition 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003721 exogen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000367 exoproteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 235000020278 hot chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- LWFPYLZOVOCBPZ-UHFFFAOYSA-N hydrindantin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1(O)C1(O)C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LWFPYLZOVOCBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010565 inoculated fermentation Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 235000021539 instant coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000020344 instant tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010057284 lysosomal Pro-X carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- CDUFCUKTJFSWPL-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O CDUFCUKTJFSWPL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011140 membrane chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 235000020772 multivitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229940108461 rennet Drugs 0.000 description 1
- 108010058314 rennet Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035910 sensory benefits Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011524 similarity measure Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- AIDBEARHLBRLMO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;2-morpholin-4-ylethanesulfonic acid Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)CCN1CCOCC1.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O AIDBEARHLBRLMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 108010039189 tripeptidyl-peptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 235000021249 α-casein Nutrition 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/06—Preparation of peptides or proteins produced by the hydrolysis of a peptide bond, e.g. hydrolysate products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、IPPの生成に関する。
高血圧症は、ヒトにおける比較的一般的な病状であり、心臓血管疾患、腎不全および脳卒中の、流行性の危険因子を引き起こす。カルシウム遮断薬、β遮断薬、利尿薬、α遮断薬、中心的なαアンタゴニスト、アンジオテンシンIIアンタゴニストおよびACE阻害薬等の多くの医薬品の利用可能性は、高血圧症の基礎にある生理学的機序が多面的であることを示す。
科学文献において、多くの種々のペプチドおよび加水分解物が、血圧降下効果と相関があった。さらに、多くの生理学的機序が、血圧調節に関係することが公知である。本発明によると、関係するペプチドおよび生理学的機序は、加水分解の後に主な血圧降下成分としてIPPを有するペプチド画分を生じる、適したタンパク質基質を選択することによって、最小限になる。本発明者らは、かかるペプチド画分であるκカゼイン、より好ましくはκカゼイン由来のグリコマクロペプチド(GMP)が、好ましい出発点を形成することを見出した。このようにして生じた血圧降下ペプチド混合物または画分において、特にIPPが重要な役割を果たす。IPP、VPPおよび多くの他の製剤的な生物活性ペプチドの混合物を生じる従来技術の加水分解方法と対照的に、本方法は、IPPの生成を対象とし、それによって、例えばVPPの生成を防ぐ。本発明によると、好ましくは、それらのアミノ酸配列中に−I−P−P−配列を含む、20kDa未満、好ましくは10kDa未満の分子量のタンパク質が、出発タンパク質として使用される。上述のように、GMPは、好ましい基質タンパク質である。GMPは、κ−カゼインから、後述のように得ることができる。牛乳が、κ−カゼインの好ましい起源である。κカゼイン分子のGMP部分が−IPP−配列を含む場合、他の哺乳動物由来の乳、例えばヤギ由来の乳もまた、使用することができる。全てのκカゼインをウシキモシンによって切断することができるわけではないので、GMP部分を得ることは、より適当な凝固酵素の使用を必要とする場合がある。
本発明は、ペプチドIPPが、好ましくは−V−P−P−と比較して多量の−I−P−P−をそのアミノ酸配列中に有する低分子量タンパク質から、高収量で生じる方法に関する。好ましくは、κカゼイン、より好ましくはκ−カゼインのGMP画分が使用される。方法は、好ましくは、単一の酵素インキュベーション工程を含む。本発明による方法は、使用されるタンパク質基質に対して高度に特異的であるが、種々のタンパク質分解酵素調製物を使用して、血圧降下活性を比較的純粋な状態で得ることができる。単一の酵素から複雑な酵素混合物までの範囲にわたる、適したタンパク質分解酵素調製物を使用することができる。好ましくは、プロリンのカルボキシ末端で切断する単一の酵素が使用され、好ましくは、この酵素はプロリン特異的プロテアーゼまたはプロリン特異的オリゴペプチダーゼである。好ましくは、基質分子は、−A−I−P−P−または−P−I−P−P−配列を組み込む。プロリン特異的エンドプロテアーゼもまた、適したアミノペプチダーゼと組み合わせて、使用することができる。後者の場合、GMP含有画分は、好ましくは、まず、好ましくは中性に近い条件下、例えばpH5〜8で、アミノペプチダーゼとともにインキュベートされる。このアプローチはまた、Xが任意のアミノ酸残基を表すことができる−X−I−P−P−配列を組み込む基質の使用を可能にする。好ましくは、アミノペプチダーゼのインキュベーション後またはアミノペプチダーゼの活性がないpH条件下で、N末端がトランケートされたGMP分子が、プロリン特異的プロテアーゼとともにインキュベートされる。好ましくは、プロリン特異的エンドプロテアーゼ等の、プロリンのカルボキシ末端で切断するプロテアーゼ、ならびにアミノペプチダーゼ活性は、いかなるエンドプロテアーゼ活性の混入もない。好ましくは、プロリン特異的エンドプロテアーゼ等の、プロリンのカルボキシ末端で切断するプロテアーゼ、ならびにアミノペプチダーゼ活性は、カルボキシペプチダーゼ活性の混入がない。エンドプロテアーゼ活性の混入のないプロリン特異的エンドプロテアーゼは、好ましくは、1より大きい、より好ましくは100より大きいプロリン特異的活性/エンド比を有する酵素調製物である。エンドプロテアーゼ活性の混入のないアミノペプチダーゼ活性は、好ましくは、少なくとも0.1、より好ましくは少なくとも0.5、最も好ましくは少なくとも1のAP/エンド比を有する酵素調製物である。
1〜5mg IPP/gの間(乾物またはタンパク質に基づく)、または20〜50mg IPP/gの間(乾物またはタンパク質に基づく)を含むペプチド組成物、ならびに
少なくとも20mg IPP/g(乾物またはタンパク質に基づく)、好ましくは20〜100mg IPP/g(乾物またはタンパク質に基づく)を含む15〜90%(乾物重量)のペプチドを含む、ペプチド組成物
を開示する。
HTTP://www.chem.qmw/ac.uk/iubmb/enzyme/EC3/4/11/
で見ることができる。このシステムにおいて、酵素は、それらが単一の反応を触媒することによって定義される。これは、いくつかの異なるタンパク質が全て同じ酵素として記載されているという重要な意味を有し、1つより多い反応を触媒するタンパク質は、1つより多い酵素によって処理される。システムは、プロテアーゼをエンドプロテアーゼおよびエキソプロテアーゼに分類する。エンドプロテアーゼは、内部のペプチド結合を加水分解する酵素であり、エキソプロテアーゼは、末端のα−アミノ基に隣接するペプチド結合(「アミノペプチダーゼ」)または末端のカルボキシ基と末端から2番目のアミノ酸との間のペプチド結合(「カルボキシペプチダーゼ」)を加水分解する。エンドプロテアーゼは、触媒機序に基づいて、サブサブクラスに分けられる。セリンエンドプロテアーゼ(EC3.4.21)、システインエンドプロテアーゼ(EC3.4.22)、アスパラギン酸エンドプロテアーゼ(EC3.4.23)、メタロエンドプロテアーゼ(EC3.4.24)およびスレオニンエンドプロテアーゼ(EC3.4.25)のサブサブクラスがある。
IPP:0.005〜70g/日(それぞれ)
タンパク質加水分解物:0.07〜210g/日
加水分解されていないタンパク質:0.07〜210g/日
炭化水素:0.1〜490g/日
栄養飲料は、使用者にエネルギーの奮発を生じさせるよう意図された、(適法の)刺激物、ビタミン(特にビタミンB)およびミネラルを含む飲料である。一般的な成分としては、カフェイン、ガラナ(ガラナ植物から得られるカフェイン)、タウリン、種々の形態の朝鮮人参、マルトデキストリン、イノシトール、カルニチン、クレアチン、グルクロノラクトンおよびイチョウ(ginkgo biloba)が挙げられる。高レベルの糖、またはグルコースを含むものもある。多くのかかる飲料は、風味付けおよび/または着色されている。(出典:http://en.wikipedia.org/wiki/Energy_drink)
(a)配列番号2のアミノ酸1〜526またはその断片と、少なくとも40%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(b)(i)60ヌクレオチドにわたって、好ましくは100ヌクレオチドにわたって、少なくとも80%または90%同一な、より好ましくは200ヌクレオチドにわたって少なくとも90%同一な、配列番号1の核酸配列もしくはその断片、または(ii)配列番号1の核酸配列に相補的な核酸配列と低ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドからなる群より選択される、プロリン特異的エンド型タンパク質分解活性を有するポリペプチドである。配列番号1および配列番号2は、国際公開第02/45524号パンフレットに示されている通りである。好ましくは、ポリペプチドは、単離された形態である。
食用カゼイン酸ナトリウムおよびカゼイン酸カリウムスプレー(88%)を、オランダのDMVインターナショナル(DMV International)から入手した。GMPを、デンマークのアルラ(Arla)から入手した(ラクプロダン(Lacprodan)CGMP−10、ロット番号P340205)。合成色素形成ペプチドを、オランダのペップスキャンシステムズ(Pepscan Systems)B.V.またはスイスのバッヘム(Bachem)から入手した。フレーバーザイム(Flavourzyme)1000LバッチHPN00218を、ノボザイム(Novozyme)(デンマーク)から入手し、スミチーム(Sumizyme)FPを新日本(日本)から入手し、コロラーゼ(Corolase)LAP Ch.:4123をABエンザイムス(AB Enzymes)(英国)から入手した。
黒色アスペルギルス(Aspergillus niger)由来のプロリン特異的エンドプロテアーゼの過剰産生を、国際公開第02/45524号パンフレットに記載されているように達成した。クエン酸塩/二リン酸ナトリウムバッファーpH4.6中、37℃で、合成ペプチドZ−Gly−Pro−pNAに関して、酵素の活性を試験した。反応生成物を、405nMで、分光光度計によってモニタリングした。単位を、これらの試験条件下および0.37mM Z−Gly−Pro−pNAの基質濃度で1分あたり1μmolのp−ニトロアニリドを遊離させる酵素の量として定義する。
過剰産生している黒色アスペルギルス(A.niger)株から得られた培養ブロスを、混入している任意のエンド型およびエキソ型タンパク質分解活性を除去するための、プロテアーゼのクロマトグラフィーによる精製に使用した。そのため、発酵ブロスをまず遠心分離して、真菌の塊の大部分を除去し、次いで上清を、減少していく孔サイズを有するいくつかのフィルターに通過させて、全ての細胞断片を除去した。最後に、得られた限外ろ過液を20mmol/lの酢酸ナトリウムpH5.1中で10倍希釈し、Q−セファロース(Q−Sepharose)FFカラムに加えた。20mmol/lの酢酸ナトリウムpH5.1中、0〜0.4mol/lのNaClのグラジエントでタンパク質を溶出させた。ワールド・ジャーナル・オブ・マイクロバイオロジー・アンド・バイオテクノロジー(World Journal of Microbiology & Biotechnology)11、209〜212頁(1995年)に記載されているプロトコールに従うがわずかに改変したアッセイ条件下で、Z−Gly−Pro−pNAの切断に対する活性を示していたピーク画分を収集し、貯蔵した。黒色アスペルギルス(A.niger)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼの酸性の最適pHを考慮して、酵素アッセイを、37℃で、クエン酸塩/二リン酸塩バッファー中、pH4.6で行った。活性画分の貯蔵と、それに続く濃縮によって、最終的に、SDS−PAGEの単一のバンドおよびHP−SECでの1つのピークのみを示す調製物を生じた。疎水性相互作用クロマトグラフィーによるさらなる分析によって、得られた酵素調製物の純度を確認した。
フローインジェクション分析によって、全体的なケルダール窒素を測定した。TKN法カセット5000−040を備えたテカター(Tecator)FIASTAR5000フローインジェクションシステム、SOFIAソフトウエアを有するペンティアム(Pentium)4コンピュータ、およびテカター(Tecator)5027オートサンプラーを使用して、タンパク質含有溶液から放出されたアンモニアを590nmで定量した。方法のダイナミックレンジ(0.5〜20mgのN/l)に対応する試料の量を、95〜97%硫酸およびケルタブとともに消化チューブに入れ、200℃で30分間と、それに続く360℃で90分間の消化プログラムに供する。FIASTAR5000システムへの注入の後、測定されたタンパク質の量を推定することができる窒素ピークを測定する。
正確に計量したタンパク質性物質の試料を希酸中で希釈し、エッペンドルフ(Eppendorf)遠心分離機による遠心分離によって沈殿を除去した。ウォーターズ(Waters)(米国マサチューセッツ州ミルフォード)のアミノ酸分析システムの操作手引きで特定されているようなピコタグ(PipcoTag)法に従って、透明な上清でアミノ酸分析を行った。そのため、適した試料を液体から得、次いで、乾燥させ、気相酸加水分解に供し、フェニルイソチオシアネートを用いて誘導体化した。存在する、種々の誘導体化されたアミノ酸を、HPLC法を用いて定量し、合計して、計量された試料中の、誘導体化Ileを含む遊離アミノ酸の総レベルを計算した。アミノ酸CysおよびTrpは、この分析で得られるデータに含まれない。
本発明の酵素混合物によって生成された、酵素によるタンパク質加水分解物中の、目的のペプチド、中でもトリペプチドIPP、LPPおよびVPPの定量において、P4000ポンプ(サーモクエスト(Thermoquest)(登録商標)、オランダ、ブレダ)に結合させたイオントラップ質量分析計(サーモクエスト(Thermoquest)(登録商標)、オランダ、ブレダ)を用いたHPLCを使用した。形成されたペプチドを、溶出のためのミリQ(Milli Q)水(ミリポア(Millipore)、米国マサチューセッツ州ベッドフォード)中の0.1%ギ酸(溶液A)およびアセトニトリル中の0.1%ギ酸(溶液B)のグラジエントと組み合わせたイナートシル(Inertsil)3ODS3、3mm、150*2.1mm(バリアン・ベルジウム(Varian Belgium)、ベルギー)カラムを用いて分離した。グラジエントは溶液Aの100%で開始し、それを5分間維持し、10分で5%Bに線形に増大させ、続いて30分で溶液Bの45%に線形に増大させ、直ちに開始時の条件にし、それを15分間安定化のために維持した。使用した注射体積は50μlであり、流速は200μl/分であり、カラム温度は55℃で維持した。注射した試料のタンパク質濃度は、およそ50μg/mlであった。
黒色アスペルギルス(A.niger)から得られた酵素は、新しいクラスのプロリン特異的酵素を表す。
国際公開第02/45524号パンフレットに提供されている黒色アスペルギルス(A.niger)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼのコード配列全体から、526アミノ酸のタンパク質配列を決定することができる。酵素の新規性は、スイスプロット(SwissProt)、PIRおよびtrEMBL等のデータベースのBLASTサーチによって確認した。本発明者らが驚いたことに、黒色アスペルギルス(A.niger)酵素と公知のプロリルオリゴペプチダーゼとの間に、明らかな相同性は検出できなかった。しかしながら、アミノ酸配列の、より密接な観察から、Pro−Xカルボキシペプチダーゼ(EC3.4.16.2)、ジペプチジルアミノペプチダーゼI(EC3.4.14.2)、および胸腺特異的セリンプロテアーゼに対する、低いが有意な相同性が明らかになった。これらの酵素の全ては、セリンペプチダーゼのファミリーS28に割り振られている(ハンドブック・オブ・プロテオリティック・エンザイムス(Handbook of Proteolytic Enzymes)、バレ(Barret),A.J.、ローリングス(Rawlings),N.D.、ウォスナー(Woessner),J.F.編、アカデミック・プレス(Academic Press)、英国ロンドン、1998年、369〜415頁)。また、活性部位セリンの周りのGxSYxG配置は、これらの酵素と黒色アスペルギルス(A.niger)由来エンドプロテアーゼとの間で保存されている。また、ファミリーS28のメンバーは、酸性の最適pHを有し、プロリン残基のカルボキシ末端側で切断する特異性を有し、シグナル配列、およびちょうど黒色アスペルギルス(A.niger)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼ等のプロペプチドとともに、合成される。また、黒色アスペルギルス(A.niger)酵素のサイズは、ファミリーS28のメンバーのものと類似している。したがって、黒色アスペルギルス(A.niger)プロリン特異的エンドプロテアーゼは、フラボバクテリウム・メニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)から得られる酵素を含むほとんどの細胞性プロリルオリゴペプチダーゼがグループ分けされているS9ファミリーよりむしろ、セリンプロテアーゼのファミリーS28のメンバーであるようである。これらの構造的および生理学的特性に基づいて、本発明者らは、黒色アスペルギルス(A.niger)酵素が、セリンプロテアーゼのS9ファミリーよりむしろ、S28に属すると結論付けた。黒色アスペルギルス(A.niger)由来酵素を、S9ファミリーに属するプロリルオリゴペプチダーゼから識別するさらなる特性は、前者のファミリーに属する細胞質プロリルエンドプロテアーゼとは異なり、新しく同定された黒色アスペルギルス(A.niger)酵素は、増殖培地中に分泌されることである。これは、低級真核生物由来の、ファミリーS28のメンバーの単離および特徴付けに関する、最初の報告である。
黒色アスペルギルス(A.niger)プロリン特異的エンドプロテアーゼおよびF.メニンゴセプチカム(F.meningosepticum)由来のプロリン特異的オリゴペプチダーゼのpH活性スペクトル
アスペルギルス(Aspergillus)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼとフラボバクテリウム・メニンゴセプチカム(Flavobacterium meningosepticum)由来のプロリン特異的オリゴペプチダーゼとの間に存在する最適pHの差を実証するために、本発明者らは、それらの活性を、種々のpH条件下で測定した。アスペルギルス(Aspergillus)由来エンドプロテアーゼを、材料および方法の項に記載されているように得た。フラボバクテリウム由来オリゴペプチダーゼを、ICNバイオメディカルス(ICN Biomedicals)から購入した(35単位/mg、カタログ番号32082、米国オハイオ州)。
黒色アスペルギルス(A.niger)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼの特異性
複数コピーの発現カセットを含む、黒色アスペルギルス(A.niger)株から得られた、そのまま、ならびにクロマトグラフィーによって精製された酵素試料(国際公開第02/45524号パンフレット参照)を、色素形成ペプチド基質の収集に対して試験して、コードされるエンドプロテアーゼの特異性を確立した。酵素のエンド型タンパク質分解活性をAAXpNA基質に関して試験した。「pNA」(p−ニトロアニリド)基質は、X−pNAペプチド結合が切断されると、色の変化を引き起こす。「X」は、種々の天然アミノ酸残基を表す。AAX−pNA基質のストック溶液(150mmol/l)を、20 CaCl2を含有する0.1M酢酸塩バッファーpH4.0中で100倍希釈した。TECAN ゲニオス(Genios)MTPリーダー(ウィーン、ザルツブルグ)において、405nmで、40℃で10分間の運動測定によって、エクセルでのデータ処理によって図2に示される画像を生じる、光学密度の増大が記録された。結果から、黒色アスペルギルス(A.niger)由来エンドプロテアーゼが、アラニル結合に対する副活性ありで、プロリルペプチド結合に対して高度に特異的であることが明らかである。そのまま、およびクロマトグラフィーによって精製された調製物は、同様の活性プロフィールを示した。黒色アスペルギルス(A.niger)由来エンドプロテアーゼの、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼまたは非プロリン特異的エンドプロテアーゼでの混入は、有意でないと示すことができた(実施例5参照)。
黒色アスペルギルス(A.niger)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼは、大きいタンパク質ならびに小さいペプチドを加水分解することができ、したがって真のエンドプロテアーゼである。
特異的な構造上の特性のために、S9ファミリーに属するプロリルオリゴペプチダーゼは、30アミノ酸より大きいペプチドを消化することができない。この制限は、種々のタンパク質を可能な限り迅速かつ効率的に加水分解しなければならない酵素にとって明らかな欠点である。黒色アスペルギルス(A.niger)由来プロリン特異的エンドプロテアーゼが、基質分子の大きさに関して同じ制限を示すかどうかを調べるために、本発明者らは、黒色アスペルギルス(A.niger)由来の、クロマトグラフィーによって精製したプロリルエンドペプチダーゼを、小さい合成ペプチドとともに、および大きいオボアルブミン分子とともにインキュベートし、形成された加水分解産物をSDS−PAGEによって分析した。
血圧降下ペプチドの生成における、望ましい、および混入している酵素活性の定量。
本発明によると、GMPからIPPを回収することによって、比較的純粋なIPPを、単純な一段階プロセスで得ることができる。種々の異なる酵素調製物によって、IPP含有画分を、GMPから得ることができる。例えば、GMPを、(GMPを、オリゴペプチダーゼに対する改善された基質を形成する、より小さい断片に切断するために)サブチリシンもしくはメタロプロテアーゼ等の極微量の別の純粋なエンドペプチダーゼと組み合わせて、純粋なプロリン特異的エンドプロテアーゼ、もしくは純粋なプロリン特異的エンドプロテアーゼ+純粋なアミノペプチダーゼ、もしくは純粋なプロリン特異的オリゴペプチダーゼのいずれかとともに、またはプロリン特異的トリペプチジルアミノペプチダーゼ(日本の天野の商業的な「ウマミザイム(Umamizyme)」調製物中に存在するような)と組み合わせて、純粋なアミノペプチダーゼとともに、または種々の種類のタンパク質分解活性を含む複雑な酵素調製物とともにインキュベートすることによって。この実施例において、3つの商業的酵素調製物を、それらの種々のタンパク質分解活性について試験した。すなわち、フレーバーザイム(Flavourzyme)1000LバッチHPN00218(ノボザイム(Novozyme)、スミチーム(Sumizyme)FP(新日本(Shin Nihon)、日本)およびコロラーゼ(Corolase)LAP Ch.:4123(ABエンザイムス(AB Enzymes)、英国)。フレーバーザイム(Flavourzyme)およびスミチーム(Sumizyme)FPの両方とも、非特異的エンド型タンパク質分解およびカルボキシペプチド分解活性の他に、いくつかのアミノペプチド分解酵素活性を含む、複雑な酵素調製物として公知である。コロラーゼ(Corolase)LAPは、アスペルギルス(Aspergillus)由来の、比較的純粋な、クローニングおよび過剰発現された、ロイシンアミノペプチダーゼ活性を表す。
100%DMSO中の150mmol/lのV−pNAおよびQ−pNAのストック溶液を、0.1M BisTrisバッファーpH6中で80倍希釈して、V−pNAおよびQ−pNAを1:1の比で含有する3.75mmol/l V−pNA+Q−pNA基質溶液を作製した。このアミノペプチダーゼ基質溶液の200μlのアリコートを、マイクロタイタープレート(MTP)の別々のウェルにピペットで入れた。MTPを、マゼラン(Magellan)4ソフトウエアで稼動しているテカン・ゲニオス(Tecan Genios)MTP(ウィーン、ザルツブルグ)中、40℃でプレインキュベートした。3mMの基質濃度でインキュベーションが起こるように、50μlの適当な酵素溶液を加えることによって反応を開始させた。典型的には、液体酵素試料、フレーバーザイム(Flavourzyme)、コロラーゼ(Corolase)LAPおよびプロリン特異的エンドプロテアーゼの1:50希釈を使用した。乾燥スミチーム(Sumizyme)FP製品のうち、1%溶液を使用した。アミノ酸−pNA結合の切断の結果として発生する、テカン・ゲニオス(Tecan Genios)MTPによって405nmで測定した黄色を、少なくとも20運動サイクルの間(約10分間)追跡した。ソフトウエアから、OD405/分として得られるデータを生じた。
測定を、アミノペプチダーゼアッセイと本質的に同じように行ったが、この場合は、Z−AAAP−pNAを唯一の基質として、3mmol/lの終濃度で使用した。懸濁液をpH6バッファー中50〜55℃で加熱することによって、この基質を可溶化させ、室温で透明な溶液を生じた。測定を40℃で行った。典型的には、液体酵素試料フレーバーザイム(Flavourzyme)およびコロラーゼ(Corolase)LAPの1:50希釈を使用した。スミチーム(Sumizyme)FPは1%溶液で使用した。プロリン特異的エンドプロテアーゼは、典型的には、1:5000期尺で使用した。
ソフトウエアから、OD405/分としてデータを生じた。
この測定も、アミノペプチダーゼアッセイについて記載されているのと本質的に同じように行ったが、この試験においては、Z−AAAF−pNAおよびZ−AAAR−pNAを1:1の比および3mmol/lの終濃度で基質として使用した。基質Z−AAAF−pNAは、使用したpH6.0試験条件下で可溶性が乏しいことがわかったが、サブチリシンと試験インキュベーションは、pNA放出と同時の、基質の迅速な可溶化を生じた。測定は、40℃で行った。しかしながら、この乏しい可溶性を補償するために、MTPリーダーをプログラムして、運動サイクルの間で振とうさせた。
カルボキシペプチダーゼ活性を測定するための感度の高い色素形成ペプチドが入手できないので、カルボキシペプチダーゼCの定量のためのベーリンガープロトコールに基づいて、方法を使用した。
本発明による方法のための種々の酵素調製物の適合性を確立するために、関連性のある酵素活性の比率を計算した。MTPリーダーベースのアッセイにおいて、酵素活性は、経時的なpNA放出によって、すなわちΔOD405/分として、特徴付けられる。MTPリーダーによって得られた酵素活性の比率を、単純に同一の量の酵素で得られたΔOD/分値で割ることによって計算した。
カゼイン塩からのGMPおよびIPPの単離
市販のGMPを、チーズホエーから得る。この方法において、乳をキモシンとともにインキュベートして、水溶性GMP部分をκ−カゼインから放出させる。その結果、カゼイン塩が沈殿してカードを形成し、それによってGMP部分が最後に、種々の方法によって単離することができるチーズホエーになる。この実施例において、本発明者らは、GMPの単離のための代替的経路、すなわち、市販のカゼイン塩からの単離を記載する。この経路の利点は、GMPの選択的除去の後、残ったカゼイン塩画分を代替的用途に使用することができる点である。本方法によると、当該分野で公知の方法に従って(脱脂)乳を酸性化して、カゼイン画分を選択的に沈殿させる。沈殿した画分は全てのカゼイン、すなわち、α、β、κ(GMP部分を含む)およびγ−カゼインを組み込む。この、形成されたカゼインカードを、「甘味ホエー」画分から分離し、洗浄して、残りのホエー成分および酸性化プロセスによって生じたイオンを除去する。脱水後、例えばKOHを用いた中和によって、カゼインカードを再溶解させて、関連性のある「カゼイン塩」を生じる。
単一のインキュベーション工程でのGMPからのIPPの遊離
一連のインキュベーションを行って、黒色アスペルギルス(A.niger)由来のプロリン特異的エンドプロテアーゼおよびスミチーム(Sumizyme)FPが、血圧降下トリペプチドIPPをGMPから遊離させるのに適していることを実証した。この実験において、市販のGMP調製物を使用した(デンマークのアルラ(Arla)からのラクプロダン(Lacprodan)CGMP−10、ロット番号P340205)。その規格によると、得られた粉末は、(存在するタンパク質の)約80%のGMP含有量で、およそ85%のタンパク質を含み、すなわち、1gのラクプロダン(Lacprodan)CGMP−10粉末は、およそ0.85×0.8=0.7gの純粋なGMPを含む。
GMPから得られるIPP含有加水分解物の官能上の利点を実証するために、試験実験を行った。この実験において、3つの異なる基質、すなわち、GMP、カゼイン酸カリウムおよび脱脂乳を、黒色アスペルギルス(A.niger)由来のプロリン特異的エンドプロテアーゼとともにインキュベートした。この純粋な酵素を用いて、κカゼイン中に存在するIPPのみを切除することができる(国際公開第2006/005757号パンフレット参照)。3つ全てのインキュベーションは、3.5%(w/w)のタンパク質の、同じタンパク質濃度を含み、同じ量の酵素、すなわち、4単位/gタンパク質を含んでいた。カゼインの沈殿を防ぐために、溶液のpHを6.2に調節した。インキュベーションを3時間進行させ、次いで、短い熱処理によって終了させた。
発酵による、GMPからのIPPの遊離
発酵乳製品の乏しい嗜好性、および発酵ブロスからのACE阻害ペプチドの回収の間に遭遇する多くの処理の難点は、米国特許第6,428,812号明細書に記載されている。この実施例において、本発明者らは、GMP分子がまた、発酵によるIPPの生成のための適した基質であることを実証する。
Claims (7)
- アミノペプチダーゼおよびプロリン特異的エンドプロテアーゼとのグリコマクロペプチド(GMP)のインキュベーションを含み、GMPがまずアミノペプチダーゼとともにインキュベートされ、その後プロリン特異的エンドプロテアーゼとともにインキュベートされる、GMPからIPP含有組成物を生成する方法。
- 前記プロリン特異的エンドプロテアーゼが加えられた場合に前記アミノペプチダーゼに活性がない、請求項1に記載の方法。
- GMPをプロリン特異的エンドプロテアーゼとともにインキュベートする間に形成される、IPPを含む可溶性ペプチドが、分離される、請求項1または2に記載の方法。
- GMPをプロリン特異的エンドプロテアーゼとともにインキュベートする間に形成される、IPPを含む可溶性ペプチドが、分離され、乾燥される、請求項1または2に記載の方法。
- (a)請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法により、IPP含有組成物を生成する工程、および
(b)前記IPP含有組成物を、食品、飲料または栄養補助食品へ組み込む工程を含む、食品、飲料または栄養補助食品を調製する方法。 - 前記食品、飲料または栄養補助食品が、マーガリン、スプレッド、バター、乳製品及びホエー含有飲料からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記食品、飲料または栄養補助食品が、ヨーグルトまたは乳ベースの製品である、請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05101417 | 2005-02-24 | ||
EP05101417.3 | 2005-02-24 | ||
EP05110236.6 | 2005-11-01 | ||
EP05110236 | 2005-11-01 | ||
PCT/EP2006/060198 WO2006089921A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-02-23 | Blood pressure lowering peptides from glycomacropeptide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008537476A JP2008537476A (ja) | 2008-09-18 |
JP5770411B2 true JP5770411B2 (ja) | 2015-08-26 |
Family
ID=36061583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007556603A Expired - Fee Related JP5770411B2 (ja) | 2005-02-24 | 2006-02-23 | グリコマクロペプチド由来の血圧降下ペプチド |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8088597B2 (ja) |
EP (1) | EP1851323B1 (ja) |
JP (1) | JP5770411B2 (ja) |
KR (1) | KR101244995B1 (ja) |
CN (2) | CN101128596B (ja) |
AU (1) | AU2006217901B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0608273B8 (ja) |
EA (1) | EA016396B1 (ja) |
ES (1) | ES2599859T3 (ja) |
NZ (1) | NZ560601A (ja) |
PL (1) | PL1851323T3 (ja) |
WO (1) | WO2006089921A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA200507880B (en) | 2003-05-05 | 2006-12-27 | Unilever Plc | Hydrolysed casein product comprising tripeptides IPP and/or VPP |
CN101084004A (zh) * | 2004-12-22 | 2007-12-05 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 单个酶促步骤中的血压降低寡肽 |
EP1874129A1 (en) * | 2005-04-28 | 2008-01-09 | Unilever PLC | Peptides having an ace inhibiting effect |
WO2009057725A1 (ja) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Ito En, Ltd. | 蛋白質分解酵素処理モロヘイヤ抽出物組成物とその製造方法及び該組成物を含む血圧降下剤又は飲食物 |
NZ571856A (en) * | 2008-10-09 | 2011-02-25 | Fonterra Corporate Res And Dev Ltd | Use of a phospholipid and ganglioside composition for the treatment or prevention of gout |
CA2784944A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois | Synergic action of a prolyl protease and tripeptidyl proteases |
ES2791891T3 (es) * | 2014-10-24 | 2020-11-06 | Dupont Nutrition Biosci Aps | Uso de tripeptidil peptidasas tolerantes a la prolina en composiciones de aditivo para piensos |
EP3397078A1 (en) | 2015-12-28 | 2018-11-07 | Abbott Laboratories | Nutritional compositions comprising hydrolyzed protein and a modified fat system and uses thereof |
JP6967404B2 (ja) * | 2017-08-31 | 2021-11-17 | 雪印メグミルク株式会社 | アッカーマンシア・ムシニフィラ増加促進用組成物 |
JP6993142B2 (ja) * | 2017-08-31 | 2022-01-13 | 雪印メグミルク株式会社 | アッカーマンシア・ムシニフィラ増加促進用組成物 |
CN109380728B (zh) * | 2018-10-17 | 2022-03-22 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种具有辅助降血压功效的组合物及保健食品 |
US11825860B1 (en) | 2023-01-13 | 2023-11-28 | Leprino Foods Company | Denatured milk proteins and methods of making them |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3311051A1 (de) * | 1983-03-25 | 1984-09-27 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Flexibles heizelement in bandform, das aus elektrisch leitfaehigen koernchen aus ptc-material und einem organischen isolierenden kunststoff als bindemittel besteht, und verfahren zur herstellung des flexiblen heizelementes |
JP2622686B2 (ja) * | 1987-05-15 | 1997-06-18 | 雪印乳業株式会社 | k−カゼイングリコマクロペプチドの製造法 |
JPH01291795A (ja) * | 1988-05-18 | 1989-11-24 | Takara Shuzo Co Ltd | プロリン残基特異的ペプチダーゼの製造方法 |
JP2673828B2 (ja) * | 1989-04-19 | 1997-11-05 | 雪印乳業株式会社 | κ―カゼイングリコマクロペプチドの製造法 |
JP2920427B2 (ja) * | 1991-01-21 | 1999-07-19 | 雪印乳業株式会社 | κ−カゼイングリコマクロペプチドの製造法 |
DK8892D0 (da) * | 1992-01-23 | 1992-01-23 | Symbicom Ab | Humant proteingen |
US5391497A (en) * | 1992-10-13 | 1995-02-21 | University Of Colorado Foundation, Inc. | Human k-casein |
JPH06345664A (ja) * | 1993-06-11 | 1994-12-20 | Takako Tomita | 新規な血圧上昇抑制用組成物 |
JP3567012B2 (ja) * | 1995-03-28 | 2004-09-15 | 雪印乳業株式会社 | 新規ペプチド及びその利用 |
JPH09164A (ja) * | 1995-06-22 | 1997-01-07 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 加水分解蛋白質の製造方法 |
JPH1033115A (ja) * | 1996-07-24 | 1998-02-10 | Nouchikusangiyou Shinko Jigyodan | ホエー飲料とその製造法 |
WO1998014071A1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-04-09 | John Stephen Ayers | Process for isolating glycomacropeptide from dairy products with a phenylalanine impurity of 0.5 %w/w |
US6323008B1 (en) * | 1997-08-14 | 2001-11-27 | Neose Technologies, Inc. | Methods for producing sialyloligosaccharides in a dairy source |
JP4727770B2 (ja) * | 1997-09-26 | 2011-07-20 | カルピス株式会社 | 尿中カテコールアミン低下、尿中ノルアドレナリン低下、尿中ドーパミン低下及びFischer比低下の少なくとも1つの軽減剤 |
US5968586A (en) * | 1997-10-09 | 1999-10-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Production of κ-casein macropeptide for nutraceutical uses |
US6168823B1 (en) * | 1997-10-09 | 2001-01-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Production of substantially pure kappa casein macropeptide |
FI113741B (fi) * | 1999-11-01 | 2004-06-15 | Valio Oy | Menetelmä verenpainetta alentavia peptidejä sisältävän tuotteen valmistamiseksi |
JP4633876B2 (ja) * | 1999-11-11 | 2011-02-16 | カルピス株式会社 | トリペプチドの製造方法 |
KR20030085112A (ko) | 2000-12-07 | 2003-11-03 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 카르복시 말단 프롤린 잔기를 갖는 펩티드가 풍부한단백질 가수분해물 |
JP4815568B2 (ja) * | 2001-01-05 | 2011-11-16 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 好熱性プロリルエンドペプチダーゼ |
DE10149668A1 (de) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Numico Res B V | Insulinmimetische Aminosäuresequenzen |
EP1509609B1 (en) * | 2002-06-04 | 2015-04-22 | DSM IP Assets B.V. | Protein hydrolysate rich in tripeptides |
ZA200507880B (en) * | 2003-05-05 | 2006-12-27 | Unilever Plc | Hydrolysed casein product comprising tripeptides IPP and/or VPP |
EP1669463B1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-15 | Calpis Co., Ltd. | Casein hydrolyzate, process for producing the same and use thereof |
CA2558155A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Zvi Sidelman | Casein derived peptides and therapeutic uses thereof |
WO2006005757A2 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Dsm Ip Assets B.V. | Blood pressure lowering oligopeptides |
-
2006
- 2006-02-23 JP JP2007556603A patent/JP5770411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-23 US US11/884,448 patent/US8088597B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-23 EA EA200701778A patent/EA016396B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 BR BRPI0608273A patent/BRPI0608273B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-23 WO PCT/EP2006/060198 patent/WO2006089921A1/en active Application Filing
- 2006-02-23 ES ES06708461.6T patent/ES2599859T3/es active Active
- 2006-02-23 CN CN200680006116.XA patent/CN101128596B/zh active Active
- 2006-02-23 EP EP06708461.6A patent/EP1851323B1/en active Active
- 2006-02-23 CN CN201310272306.8A patent/CN103463615B/zh active Active
- 2006-02-23 PL PL06708461T patent/PL1851323T3/pl unknown
- 2006-02-23 AU AU2006217901A patent/AU2006217901B2/en active Active
- 2006-02-23 NZ NZ560601A patent/NZ560601A/en unknown
- 2006-02-23 KR KR1020077019369A patent/KR101244995B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006089921A1 (en) | 2006-08-31 |
US20080161227A1 (en) | 2008-07-03 |
EA200701778A1 (ru) | 2008-02-28 |
AU2006217901B2 (en) | 2011-09-29 |
ES2599859T3 (es) | 2017-02-03 |
BRPI0608273B8 (pt) | 2021-07-27 |
CN101128596B (zh) | 2014-07-23 |
KR101244995B1 (ko) | 2013-03-18 |
AU2006217901A1 (en) | 2006-08-31 |
PL1851323T3 (pl) | 2017-02-28 |
EP1851323B1 (en) | 2016-09-28 |
JP2008537476A (ja) | 2008-09-18 |
BRPI0608273B1 (pt) | 2017-04-04 |
NZ560601A (en) | 2009-09-25 |
CN101128596A (zh) | 2008-02-20 |
CN103463615B (zh) | 2016-09-07 |
US8088597B2 (en) | 2012-01-03 |
EP1851323A1 (en) | 2007-11-07 |
CN103463615A (zh) | 2013-12-25 |
BRPI0608273A2 (pt) | 2009-12-15 |
EA016396B1 (ru) | 2012-04-30 |
KR20070114141A (ko) | 2007-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5770411B2 (ja) | グリコマクロペプチド由来の血圧降下ペプチド | |
US20070207944A1 (en) | Blood Pressure Lowering Oligopeptides | |
JP5580273B2 (ja) | 単一の酵素工程における血圧降下ペプチド | |
EP2222835A1 (en) | Improved bioactive peptide production | |
US20090131331A1 (en) | Novel Nutraceutical Compositions | |
JP2008539204A (ja) | 血圧降下タンパク質加水分解物 | |
US20090143311A1 (en) | Compositions comprising tripeptides inhibiting ace |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110614 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120904 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130514 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130913 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130924 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140226 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20140328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150421 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150625 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5770411 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |