CN110386982A - 鼠抗人Siglec-15蛋白单克隆抗体制备及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种鼠抗人Siglec‑15蛋白的单克隆抗体，特异性高、表现稳定且效价高。本发明还涉及上述单克隆抗体在制备用于Siglec‑15蛋白的免疫组化检测工具中的应用。本发明采用免疫组织化学的方法检测肿瘤细胞表面Siglec‑15的表达用于恶性肿瘤治疗方案的选择、疗效与预后。本发明还涉及上述单克隆抗体在制备用于恶性肿瘤免疫治疗的抗体药物中的应用，具有重要应用价值。所用抗体药物可为Siglec‑15单抗全长或部分片段(Fab，F(ab)’2或ScFv)，或Siglec‑15单抗与PD‑L1单抗联合使用。所述的恶性肿瘤主要包括结直肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等。

Description

鼠抗人Siglec-15蛋白单克隆抗体制备及其用途
技术领域
本发明涉及生物技术领域，特别涉及一种鼠抗人Siglec-15蛋白的单克隆抗体，以及该抗体的免疫组化与治疗用途。
背景技术
唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(Sialic acid-binding immunoglobulin-typelectins，Siglecs)是一类位于细胞表面的蛋白质，主要在免疫细胞表面表达，属于I型凝集素。自从1986年被首次报道以来，目前该家族已经发现有17成员。其中Siglec-15最初被发现在生理性骨重组中发挥着重要作用，也参与雌激素缺失导致的病理性的骨损失。最新研究成果表明，在大多数正常人体组织和各种免疫细胞亚群中Siglec-15mRNA只有极少量表达，但在巨噬细胞中表达较高。其在结构方面与T细胞的B7基因家族有超过30％的同源性，在其细胞外结构域包含有免疫球蛋白可变区(IgV)和2型恒定区(IgC2)区，与B7家族成员共享免疫调节功能。2019年3月发表在著名的《Nature Medicine》杂志上的最新研究论文报道，Siglec-15作为一种新型的T细胞活性调节剂，可以通过调节T细胞的生长而抑制T细胞的特异性免疫应答，而阻断Siglec-15的免疫抑制作用可以恢复/提高机体的抗肿瘤免疫反应，使得Siglec-15在即PD-1/PD-L1通路免疫治疗后，另一个重要的肿瘤免疫治疗靶点。因此，研制出一种特异性高、表现稳定的Siglec-15抗体，用于检测肿瘤表面及胞浆内Siglec-15的表达，对于后续是否使用Siglec-15抑制剂进行免疫治疗具有重要意义。
目前，使用PD-1/PD-L1抑制剂/抗体进行肿瘤免疫治疗是基础研究领域的热门课题，也是临床肿瘤治疗的新武器。美国食品药品管理局(FDA)通过的PD-1/PD-L1单抗药物已有四个。虽然针对PD-1/PD-L1通路的免疫治疗在国际范围内已经取得了极大的成功，但目前临床实践已经表明，该方法仅对部分患者，尤其是肿瘤表现PD-L1高表达的患者有效，在PD-L1低表达的患者中反应率明显降低。以目前已经进入肺癌一线治疗的默克公司的Keytruda为例，其有效率只有44.8％。其它类似产品的有效率相对更低。这是由于不同患者其肿瘤实施免疫逃逸的机理和途径不同，那么对于没有PD-L1高表达的患者，如何充分利用当今有力的免疫治疗手段提高反应率甚至治愈呢？Siglec-15作为T细胞调节剂的新秀，有望成为一代新的理想的靶点。研究表明，Siglec-15不仅能够抑制T细胞功能，而且其在肿瘤中的表达与PD-L1体现彼此相斥的特征，即Siglec-15的表达多数被发现于没有PD-L1高表达的肿瘤中，反之亦然。这使得Siglec-15成为在这类患者中可能最重要的免疫治疗新靶点。
国际范围内目前还没有可以用于临床诊断的Siglec-15抗体问世，部分用于科研的抗体都是多抗，因特异性、稳定性等原因不能进入临检应用，因此亟待研发新的性能优异的抗Siglec-15单克隆抗体，填补国内外本行业的空白。本发明成功研制出一种特异性高、表现稳定且效价高的鼠抗人Siglec-15蛋白的单克隆抗体，可用于不同免疫细胞和肿瘤细胞Siglec-15的表达水平研究，疾病发生、进展、预后相关的病理生理研究以及Siglec-15/PD-L1系统调节机体免疫功能的机理研究，具有一定的医学基础研究价值。本发明采用免疫组织化学方法(IHC)检测肿瘤细胞表面Siglec-15的表达，主要包括结直肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌或相关肿瘤，为是否使用Siglec-15抑制剂进行免疫治疗及肿瘤的预后判断提供科学参考，有效改善治疗效果、降低治疗费用，具有重要的应用价值。另外本发明抗体在人源化转化后，将成为理想的免疫治疗药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题为提供一种特异性好、表现稳定且效价高的抗Siglec-15蛋白的单克隆抗体，及该抗体在制备用于检测Siglec-15蛋白的免疫组织化学检测工具中的应用，最后评估开发的抗体作为免疫治疗药物的意义。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种特异性结合人Siglec-15蛋白的单克隆抗体。
本发明所述单克隆抗体的制备方法如下：
(1)免疫源的制备：根据Siglec-15基因(NM_213602.2)序列信息，订购合成N末端带BSA序列(提高多肽的免疫原性)的人类Siglec-15多肽片段(加拿大应用生物材料有限公司，Applied Biological Materials Inc.)，用于免疫实验动物和ELISA筛选阳性克隆。
(2)采用上述合成的Siglec-15多肽免疫BALB/c小鼠，取小鼠脾脏细胞与SP2/0细胞进行融合，有限稀释法获得单克隆，使用Siglec-15多肽预铺的96孔板采用ELISA法筛选阳性杂交瘤细胞，获得能分泌抗Siglec-15特异性抗体的杂交瘤细胞株；制备小鼠腹水，通过protein A柱层析纯化Siglec-15单抗。分别通过Western Blot(结果见图1)和免疫组化实验(结果见图2)验证该单抗的特异性和灵敏度。本发明的目的还在于提供一种上述单克隆抗体在制备用于检测Siglec-15蛋白的免疫组化工具中的应用。
所述免疫检测工具为试剂、试剂盒、芯片或试纸条。
本发明还提供了应用上述单克隆抗体在制备用于检测多种实体肿瘤中Siglec-15表达中的应用。由于Siglec-15通过具有通过调节T细胞生长而抑制免疫活性的功能，且与PD-L1表达相排斥，因此检测Siglec-15在肿瘤细胞表面的表达对于选择适当的免疫检查点抑制剂治疗具有重要的指导意义。
以使用Leica的免疫组化自动染色机BondMax为例，应用该Siglec-15单克隆抗体进行免疫组化染色的条件为：
(1)使用机器自带的IHC protocol F，将过氧化物酶封闭步骤由使用一抗前移至DAB显色前；
(2)抗体使用终浓度为1.0μg/ml，室温孵育30min；
(3)抗原修复使用pH 9.0的抗原修复液(ER2)，100℃加热孵育30min。
使用其他IHC自动染色机或进行手工染色时，请参照上述条件进行。
本发明所述针对Siglec-15的特异性单抗，可与Siglec-15蛋白特异结合，提高了实验的特异性和可靠性，并建立了基于该单克隆抗体的免疫组织化学技术，主要用于对结直肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌或相关肿瘤的免疫抑制剂治疗方案选择和肿瘤的预后判断提供科学参考。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1为本发明单克隆抗体的Western Blot结果：上样样品为转染Siglec-15基因的293T细胞与未转染该基因的293T对照细胞裂解液，由左向右依次为：M泳道为Marker，1和3泳道为转染Siglec-15基因的293T细胞分别经本发明Siglec-15抗体和上样对照β-Actin抗体检测的结果；2和4泳道为未转染Siglec-15基因的293T对照细胞裂解液经本发明Siglec-15和上样对照β-Actin抗体检测的结果。
图2为以本发明鼠抗人Siglec-15单克隆抗体为一抗，免疫组化法检测一例非小细胞肺癌组织连续切片中Siglec-15蛋白的表达染色图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 抗Siglec-15单克隆抗体的制备
一、免疫源的制备：根据Siglec-15基因(NM_213602.2)序列信息，订购合成N末端带BSA序列的人类Siglec-15多肽，用于免疫实验动物和ELISA筛选阳性克隆。
二、动物免疫：上述经过纯化的Siglec-15多肽以完全弗氏佐剂乳化，采用皮下或腹腔注射方法免疫6-8周龄BALB/c小鼠，免疫剂量为50μg/只，间隔两周后进行第二次免疫，以不完全弗氏佐剂乳化，免疫剂量为50μg/只。免疫两次后取尾血以ELISA法梯度稀释测定血清效价；根据结果确定是否加强免疫，选取抗体效价最高的小鼠进行细胞融合。
2、细胞融合：骨髓瘤细胞采用BALB/c来源的SP2/0，融合时处于对数生长期；取上述免疫的小鼠脾脏，制成淋巴细胞单细胞悬液；免疫小鼠脾淋巴细胞与骨髓瘤细胞以1∶5-1∶10混合，滴加37℃的50％PEG(pH 8.0)1ml，加入不完全培养基及其余终止液，离心弃上清后加入HAT培养基悬浮混匀，MC定容到50ml，分装到3.5cm培养皿中，放于湿盒中，置于37℃、5％CO2恒温培养箱中进行培养。
3、筛选和克隆：融合7-10天内挑选细胞克隆，使用上述合成的Siglec-15多肽进行ELISA测试，标记细胞株号。对阳性孔细胞进行有限稀释，每次有限稀释后5-6天测定ELISA值，挑取OD280阳性值较高的单克隆孔进行有限稀释，直至ELISA测定96孔板全板结果为阳性。
4、腹水单抗的制备与纯化：10-12周龄的雄性BALB/c小鼠腹腔注射0.5ml降植烷，一周后每只小鼠用1ml注射器腹腔注射经PBS洗涤重悬的单克隆细胞悬液，细胞用量为5×106/只，每株抗体打2只小鼠。待小鼠腹水积聚后收集腹水，离心取上清，protein A柱层析法进行腹水纯化，纯化后的单抗浓度测定、分装、冻存在-20℃。
以本发明单克隆抗体为一抗，对经过Siglec-15基因转染的293T HEK细胞系的蛋白裂解液进行杂交、显色，其结果如图1所示，由图可见：应用本发明抗体，未转染细胞未见明显信号，而转染了Siglec-15基因的样本呈现单一谱带，信号较强，大小为37KD，分子量与Siglec-15相符。
实施例2 以本发明单克隆抗体为一抗的免疫组化实验
1、分别取24种不同类型的癌组织取样制作组织芯片，使用Leica RM2235型组织切片机进行切片，切片厚度为4μm；
2、使用Leica BondMax免疫组化自动染色机对本发明抗体进行免疫组化染色测试，使用机器自带的脱蜡与水化条件，具体步骤为：60℃孵育30min，应用脱蜡溶液(Leica)洗3遍。抗原修复采用抗原修复液2(ER2，Leica)，100℃孵育30min。一抗使用本发明抗体，采用抗体稀释液(Leica)稀释到终浓度为1.0μg/ml，150μl。抗体室温孵育30min。使用配套的二抗(Leica)150μl，室温孵育8min。使用多聚物检测液(Leica)150μl，室温孵育8min。使用内源性过氧化物酶封闭液150μl室温孵育5min。使用DAB显色液(Leica)150μl，室温孵育10min。苏木素复染，室温孵育5min；
3、脱水和透明：去离子水清洗1min，95％乙醇1min，100％乙醇2min x 2次，二甲苯2min x 3次，中性树胶封片；
4、镜检，结果：部分肿瘤显示阳性染色，包括结肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌等，部分肿瘤显示阴性无Siglec-15染色，包括部分乳腺癌、前列腺癌等。其中非小细胞肺癌组织染色如图2所示，可见Siglec-15呈现明显细胞膜染色。
实施例3 本发明单克隆抗体的特异性检测
应用本发明抗体采用ELISA检测无关抗原预铺的96孔板(Her-2)，结果为阴性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种鼠抗人单克隆抗体，其特征在于能够特异性结合人Siglec-15蛋白。
2.权利要求1所述的单克隆抗体在制备用于检测Siglec-15蛋白的免疫组化检测工具中的应用。
3.权利要求1所述的单克隆抗体在制备用于对恶性肿瘤免疫治疗抗体药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述免疫组化检测工具为试剂、试剂盒、芯片或试纸条。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，该免疫组化检测工具可以用于辅助治疗方案选择、肿瘤的预后判断及医学基础研究。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的辅助治疗方案选择可用于包括结直肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌或相关肿瘤。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的医学基础研究可用于对Siglec-15在免疫细胞和肿瘤细胞的表达水平，与疾病发生、进展、疗效预测、预后相关的病理生理研究及Siglec-15/PD-L1免疫检查点调节机体免疫功能的机理研究。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述免疫治疗抗体药物可以为Siglec-15单克隆抗体，或部分抗体片段(如Fab，F(ab)’2，或scFv)。也可以是Siglec-15抗体与PD-L1抗体的联合应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的抗体药物可用于对包括结直肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌或相关肿瘤免疫治疗。
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